CZ290802B6 - Prostředek pro podávání léčiva - Google Patents

Abstract

Prost°edek pro pod v n l iva pro ° zenou produkci in situ a uvol ov n suspenze obsahuj c farmaceuticky · innou l tku sest v ze: (A) slisovan ho j dra, kter obsahuje nejm n dv vrstvy, kde nejm n jedna vrstva obsahuje sm s farmaceuticky · inn ho mno stv farmaceuticky · inn l tky a polymeru, kter² b hem hydratace tvo° mikroskopick elatinov kuli ky; a nejm n jedna dal vrstva obsahuje polymer zvolen² z akryl tu sodn ho a karboxypolymethylen , p°ipraven²ch z kyseliny akrylov , zes t n allylethery sachar zy nebo pentaerythritolem a jejich farmaceuticky p°ijateln²ch sol , kter² b hem hydratace tvo° mikroskopick elatinov kuli ky; a (B) ve vod nerozpustn ho, pro vodu nepropustn ho polymern ho povlaku, nanesen ho na j dro, kter² obklopuje j dro a lne k n mu, a polymern povlak m otvory, exponuj c mezi 5 a 75 % povrchu j dra.\

Description

Prostředek pro podávání léčiva

Oblast techniky

Vynález se týká vhodných a nových prostředků pro uvolňování farmaceuticky účinných látek pro podávání do prostředí použití. Zejména se vynález týká systému schopného podávání farmaceuticky účinné látky řízeným postupem, při rychlosti blízké nulovému stavu. Dávková forma sestává z jádra obklopeného nepropustným polymemím povlakem, přičemž povlak má otvory, čímž se vystavují vybrané oblasti jádra okolnímu prostředí. Složení polymemího povlaku je takové, že khydrataci složek jádra dochází pouze při exponování částí jádra. Jádro je složeno z nejméně dvou vrstev. Jedna z nich obsahuje farmaceuticky účinnou látku. Dále je přítomna nejméně jedna další vrstva, která neobsahuje farmaceuticky účinnou látku. Do každé vrstvy jádra je včleněn nejméně jeden polymer, který bobtná a tvoří během hydratace kuličky podobné gelu.

Dosavadní stav techniky

Potřeba systémů, které mohou uvolnit rozpustné i nerozpustné farmaceuticky účinné látky konstantní rychlostí v periodě od čtyř do dvaceti čtyř hodin, je dobře známa. Dále je rovněž dobře známa potřeba prostředku, který je schopný programového, zpožděného začátku uvolňování.

Byla navržena řada řešení tohoto problému. Současná technologie převážně spočívá v systémech řízených difúzí, které jsou účinné pouze tehdy, pokud jsou podávány rozpustné farmaceuticky účinné látky. Další omezení osmotických systémů tkví v požadavku, aby osmotické činidlo rozpouštělo za přítomnosti bobtnavého polymeru, a jakákoliv nezřejmá interakce mezi osmotickým činidlem a polymerem může mít za následek nepředvídanou změnu rychlosti uvolňování farmaceuticky účinné látky.

Rovněž byly popsány dávkové formy, které spočívají ve vytvoření zvláštního superstruktumího zařízení.To však může být při přenosu in vivo poškozeno, například v gastrointestinálním traktu. Pokud se odlomí části superstruktury, jsou potom vystaveny okolnímu prostředí větší plochy povrchu, než je žádoucí, a může nastat nepředvídané uvolňování farmaceuticky účinné látky.

Americký patent US 4 814 182 popisuje použití prutů nebo tabulí předem hydratovaného a nabobtnaného polyethylenoxidového hydrogelu. Polymer je impregnován farmaceuticky účinnou látkou během hydratace. Hydratovaný polymer se potom usuší a částečně povléká nepropustným nerozpustným materiálem. Při vložení do vodného prostředí polymer bobtná, ale nerozpouští se ani nerozpadá. Uzavřená farmaceuticky účinná látka se z polymeru uvolňuje difúzí. Mechanismus uvolňování je založen na schopnosti rozpustné farmaceuticky účinné látky difundovat přes hydratovaný hydrogel a přejít do vodného okolního prostředí.

US patent 4 839 177 popisuje použití hydrogelů slisovaných do definovaných geometrických forem, které jsou smíseny s farmaceuticky účinnými látkami, kde je část prostředku upevněna na „nosičovou platformu“, vytvořenou z nerozpustného polymemího materiálu. Po hydrataci expanduje bobtnatelný zgelovatelný hydrogel mimo prostředek a vytváří superstrukturu, z níž se farmaceuticky účinná látka uvolňuje buď difúzí, pokud je farmaceuticky účinná látka rozpustná, nebo erozí, pokud je farmaceuticky účinná látka nerozpustná. Vytvoření a udržení superstruktury je důležité pro úspěšnost tohoto prostředku.

Osmotická dávková forma, která využívá semipermeabilní stěnu obsahující nejméně jeden „výstupní prostředek“, který prochází stěnou, obklopující jádro obsahující osmotické činidlo, neutrální a ionizovatelný hydrogel a farmaceuticky účinnou látku, je popsána v US patentu 4 971 790. Povlak tohoto prostředkuje propustný pro vodu z okolního prostředí použití. Voda přechází do jádra přes semipermeabilní membránu. Uvnitř prostředku solubilizuje voda osmotické činidlo a ionizovatelný hydrogel. Tlak uvnitř prostředku vzrůstá díky ionizaci

-1 CZ 290802 B6 osmotického činidla. Konečně, solubilizovaný ionizovatelný hydrogel, obsahující farmaceuticky účinnou látku, neutrální hydrogel a další excipienty jádra, je odčerpán z jádra přes „výstupní prostředky“a do prostředí použití.

US patent 4 915 954 popisuje prostředek se dvěma vrstvami jádra. Jedna vrstva uvolňuje rychleji než druhá a primárně je složena se směsi hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy. Pomalejší vrstva může být rovněž vytvořena z celulózových polymerů, ale s odlišnou nebo vyšší molekulovou hmotností.Tato pomalejší vrstva může rovněž obsahovat hydrogel, přednostně polyethylenoxid. Tento prostředek vyžaduje semipermeabilní stěnu. Potřeba řízení tloušťky stěny (nebo hmotnosti stěny) a její vliv na propustnost a následně na uvolňování je uvedena v příkladu 4 a na obrázku 7 popisu. Řízení tloušťky stěny je jedním z hlavních negativních znaků osmoticky řízených dávkovačích prostředků.

Evropský patentový spis EP 0 378 404 popisuje mikroporézní povlaky na hydrogelovém osmotickém jádru. Tento prostředek obsahuje povlak, přes nějž může farmaceuticky účinná látka procházet, když je prostředek vystaven vodnému okolnímu prostředí. Stejně jako u ostatních uvedených prostředků, aby byl tento prostředek funkční, musí nastat zvlhčování, hydratace nebo solubilizace materiálu jádra nasákáváním kapaliny přes povlak.

US patent 5 366738 popisuje prostředek, který v podstatě sestává z homogenního slisovaného jádra připraveného ze směsi obsahující farmaceuticky účinné množství farmaceuticky účinné látky a polymer, který tvoří během hydratace mikroskopické želatinové kuličky. Toto jádro je povlečeno ve vodě nerozpustným, vodu nepropustným polymemím povlakem, který obklopuje jádro a lne kjádru, přičemž povlak má mnoho otvorů, které vystavují vlivům 5 a 75 % povrchu jádra. Ačkoliv tyto dávkové formy poskytují způsoby řízeného uvolňování nerozpustné farmaceuticky účinné látky, zpožděné uvolňování není předpokládáno.

Využitelnost výše popsaných prostředků může být zvýšena, pokud jsou prostředek a postup určeny ke zlepšení uvolňování farmaceuticky účinných látek, při konstantní iychlosti, a pokud jsou rovněž možné způsoby zpožděného uvolňování farmaceuticky účinné látky. Dalšího zlepšení může být dosaženo tehdy, pokud je dávková forma provedena tak, že poskytuje přerušované dodávání farmaceuticky účinné látky.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří prostředek pro podávání léčiva pro řízenou produkci in sítu a uvolňování suspenze obsahující farmaceuticky účinnou látku, který sestává ze:

(A) slisovaného jádra, které obsahuje nejméně dvě vrstvy, kde nejméně jedna vrstva obsahuje směs farmaceuticky účinného množství farmaceuticky účinné látky a polymeru, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky; a nejméně jedna další vrstva obsahuje polymer zvolený z akrylátu sodného a karboxypolymethylenů, připravených z kyseliny akrylové, zesítěné allylethery sacharózy nebo pentaerythritolem a jejich farmaceuticky přijatelných solí, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky; a (B) ve vodě nerozpustného, pro vodu nerozpustného polymemího povlaku, naneseného na jádro, který obklopuje jádro a lne k němu, a polymemí povlak má otvory, exponující mezi 5 a 75 % povrchu jádra.

Obsah farmaceuticky účinné látky v jádra je 0,01 až 75 % hmotnostních směsi jádra. Farmaceuticky účinnou látkou může být například inhibitor reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A, lovastatin, pravastatin, simvastatin nebo nifedipin.

-2CZ 290802 B6

Obsah polymeru, který během hydratace produkuje želatinové mikroskopické kuličky v jádru je % až 75 % hmotnostních směsi jádra. Ve výhodném provedení směs jádra obsahuje dále modulační činidlo hydratace polymeru vybrané ze skupiny sestávající z kyselin, bází, solí, cukrů, povrchově aktivních činidel a rozpustných polymerů.

Podle dalšího výhodného provedení modulační činidlo hydratace polymeruje vybráno ze skupiny sestávající z citrátu sodného, betaminhydrochloridu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného a argininu. Další provedení spočívá v tom, že nepropustný polymemí povlak je vybrán z polyvinylchloridu, acetátu celulózy, acetátbutyrátu celulózy nebo ethylcelulózy. Otvoiy v nepropustném polymemím povlaku mají průměr od 0,1 mm do 5 mm a jsou uspořádány v pravidelném vzoru na povrchu prostředku. Podle dalšího výhodného provedení polymemí povlak obsahuje karboxypolymethylen nebo acetátbutyrát celulózy a triethylcitrát.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob přípravy prostředku pro řízené uvolňování farmaceuticky účinné látky, při němž:

(A) se odděleně připraví vrstvy jádra suchým míšením nebo vlhkou granulací polymeru, který během hydratace poskytuje želatinové mikroporézní kuličky, a granulačních excipientů, a suchým míšením nebo vlhkou granulací farmaceuticky účinné látky s polymerem, který během hydratace poskytuje želatinové mikroporézní kuličky, a požadovaného excipientů;

(B) směsi se slisují do příslušných vrstevných jader;

(C) nanese se nerozpustný polymemí povlak buď ponořením celého jádra nebo povlékáním celého jádra postřikem suspenzí z povlakového materiálu; a (D) v nerozpustném polymemím povlaku se vytvoří otvory, aby se exponovala požadovaná plocha povrchu jádra.

V prostředí použití kontaktuje biologická tekutina exponované části povrchu jádra, kde dochází khydrataci exponovaného polymeru. Jak částice polymeru na exponovaném povrchu absorbují vodu, vznikají mikroskopické kuličky gelu. Když exponovaná část jádra obsahuje jak farmaceuticky účinnou látku, tak polymer tvořící mikroskopické kuličky gelu, potom, jak se polymer bobtná a pohybuje se do prostředí použití, je farmaceuticky účinná látka nesena s ním. Pokud exponovaná část jádra obsahuje pouze polymer, potom pouze polymer přechází do okolního prostředí použití.

Řízení rychlosti hydratace polymeru a tedy rychlosti složek z exponovaného jádra do prostředí použití se dosahuje včleněním otvorů nebo ok do pro vodu nepropustného, nerozpustného polymemiho povlaku. Tyto otvory nebo apertury exponují vymezené, předem stanovené úseky povrchu jádra. Jelikož je vystavená část povrchu jádra vázána na všech stranách polymemím povlakem, dochází khydrataci polymeru pouze na předem vybraném, exponovaném povrchu jádra. Výsledné mikroskopické gelové kuličky suspenze přecházejí do okolního prostředí použití.

Rychlost uvolňování farmaceuticky účinné látky není závislá na rozpustnosti farmaceuticky účinné látky v biologické tekutině. Přesněji, rychlost uvolňování je v podstatě závislá na rychlosti, kterou se mikroskopicky želatinové kuličky tvoří na exponovaném povrchu prostředku a vycházejí z prostředku, přičemž nesou farmaceuticky účinnou látku a jakékoliv další přítomné nesené materiály jádra. Dále může být rychlost uvolňování řízena řízením velikosti a počtu otvorů, které vystavují povrch jádra okolnímu prostředí.

Rychlost uvolňování farmaceuticky účinné látky je dále závislá na složení vrstvy jádra exponované na povrchu, v daném čase. V tomto případě může být dosaženo zpožděného uvolňování nebo přerušovaného uvolňování použitím vrstvy jádra, která neobsahuje

-3CZ 290802 B6 farmaceuticky účinnou látku, přičemž současně zajišťuje úplné uvolňování farmaceuticky účinné látky.

„Prostředkem pro podávání léčiva“ se míní dávková forma, která poskytuje běžným způsobem dávku farmaceuticky účinné látky nebo léčiva subjektu, který jej potřebuje. Subjektem může být člověk nebo jakýkoliv živočich, který tuto farmaceuticky účinnou látku potřebuje. Prostředek je označen za vhodný pro podávání farmaceuticky účinné látky jakýmkoliv farmaceuticky přijatelným způsobem jako je polykání, setrvání v ústech, dokud se farmaceuticky účinná látka nerozpustí, vložení do ústní dutiny a podobně.

„Řízená produkce in šitu“ znamená, že rychlost uvolňování farmaceuticky účinné látky, což je množství farmaceuticky účinné látky uvolňované z prostředku do prostředí použití, sleduje předem stanovený model. Takto mohou být relativně konstantní nebo předem stanovená množství farmaceuticky účinné látky podávána v konkrétní časové periodě.

„Farmaceuticky účinnou látkou“ se míní jakákoliv látka, běžně označovaná jako „léčivo“ nebo jeho ekvivalenty, které zahrnují fyziologicky a farmaceuticky účinnou látku, která poskytuje lokalizovaný nebo systémový účinek nebo účinky u živočichů. Termín „živočich“ zahrnuje savce, lidi, primáty, jako jsou domestikovaná zvířata, domácí zvířata, sportovní i hospodářská zvířata, jako jsou ovce, kozy, dobytek, koně a prasata, laboratorní zvířata, jako myši, krysy a morčata, ryby, ptáky, plazy a zvířata v ZOO.

Farmaceuticky účinné látky, které mohou být podávány novým prostředkem podle vynálezu, včetně anorganických a organických sloučenin bez omezení, zahrnují léčiva, která působí na periferní nervy, adrenergické receptoiy, cholinergické receptory, nervový systém, kosterní svaly, kardiovaskulární systém, hladké svalstvo, krevní oběh, synaptická místa, neuroefektorová spojující místa, endokrinní a hormonální systémy, imunologické systémy, reprodukční systém, kosterní systém, autokoidní systém, výživové a vyměšovací systémy, inhibiční a histaminové systémy, a ty materiály, které působí na centrální nervový systém, jsou jako hypnotika a sedativa.

Příklady farmaceuticky účinných látek jsou popsány v „Remingtonů Pharmaceutical Sciences“,

16. ed., 1980, publikováno Mack Publishing Co., Eaton, Pa, a v „The Pharmacological Basis of Therapeutics“, od Goodmana a Gilmana, 6. ed., 1980, publikováno Mac Millan Company, Londýn, a v „The Měrek Index“, 11. ed., 1989, publikováno Měrek & Co., Rahway, N. J. Rozpuštěné léčivo může být v různých formách, jako nabité molekuly, nabité molekulární komplexy nebo ionizovatelné soli. Přijatelné soli zahrnují, ale neomezují se na hydrochloridy, hydrobromid, síran, laurát, palminát, fosforečnan, dusičnan, borát, acetáty, maleát, maleát, tromethamin, vínan, oleát, salicylát, soli kovů, a aminy nebo organické kationty, například kvartémí amoniový kation.

Deriváty farmaceuticky účinných látek, jako jsou estery, ethery a amidy bez ohledu na jejich ionizační a solubilizační charakteristiky mohou být použity samotné nebo smísené s dalšími sloučeninami. Také může být použita farmaceuticky účinná látka ve formě, která se během uvolňování z prostředku přeměňuje pomocí enzymů, hydrolyzuje podle pH organismu nebo jinými metabolickými postupy na původní formu nebo na biologicky aktivní formu. To znamená, že prekurzory jsou konkrétně zahrnuty v definici farmaceuticky účinných látek.

Konkrétní příklady farmaceuticky účinných látek, které mohou být uzpůsobeny pro použití, zahrnují barbituráty, jako je pentobarbital sodný, phenobarbital, secobarbital, thiopental a jejich směsi; heterocyklická hypnotika, jako dioxopiperidiny a glutarimidy; hypnotika a sedativa, jako jsou amidy a močoviny, příkladně diethylizovaleramid a a-brom-izovalerylmočovina; hypnotické a sedativní urethany a disulfany; psychotonika, jako je izokarboxazid, nialamid, imipramin, amitryptylin hydrochlorid, pargylen a protryptylin hydrochlorid, sedativa, jako je chlorpromazin, promazin, flufenzain, reserpin, deserpidin, a mepromabát, benzodiazepiny, jako je diazepam a chlordiazepoxid, antikonvulzíva, jako je primidon, fenytoin a ethosuximid, svalová

-4CZ 290802 B6 relaxans a antiparkinsonové prostředky, jako je mephenesin, methokarbomal, cyklobenzaprin hydrochlorid, trihexylfenidyl hydrochlorid, levodopa/carbidopa, a biperiden,; antihypertonika, jako je α-methyldopa a pivaloyloxyethylester α-methyldopy; blokátory vápníkových kanálů, jako je nifedipin, diltiaZem hydrochlorid, diltiazem malát a verapamil hydrochlorid; analgetika, jako je morfínsulfát, kodeinsulfát, meperidin a nalorfin; antipyretika a protizánětlivá činidla, jako je aspirin, indomethacin, ibuprofen, trihydrát indomethacinu sodného, salicylamid, naproxen, kolchicin, fenopren, sulindac, diflunisal, diclofenac, indoprofen a salicylamid sodný; lokální anestetika, jako je prokain lidokain, tetrakain a dibukain; protikřečové látky a látky, uvolňující svaly jako je atropin, skopolamin, methskopolamin, oxyphenonium, papaverin; prostaglandiny jako je PGEi PGE₂, PGE_2a; antimikrobiální a antiparazitové látky jako je penicilín, tetracyklin, oxytetracyklin, chlortetracyklin, chloramfenikol, thiabendazol, ivermectin, a sulfonamidy; antimalarika jako 4-aminochinoliny, 8-aminochinoliny a pyrimethamin; hormonální a steroidní látky jako dexamethason, prednisol, kortizon, kortisol a triamcinolon; androgenní steroidy jako methyltestosteron; estrogenní steroidy jako 17a-estradiol, a-estradiol, α-estradiol 3-benzoát, a 17-ethynylestradiol-3-methylether; progestatinové steroidy jako progesteron; sympatomimetická léčiva jako epinefrin, fenylpropanolamin hydrochlorid, amfetamin, efedrin a norepinefrin; hypotenzní léčiva jako hydralazin; kardiovaskulární léčiva jako prokainamid hydrochlorid, amylnitrit, nitroglycerin, dipyridamol, dusičnan sodný a mannitolnitrát; diuretika jako chlorthiazid, acetazolamid, methazolamid, hydrochlorothiazid, amilorid hydrochlorid a flumethiazid, ethakrynát sodný, a furosemid; antiparazitika jako je bephenium, hydroxynaftoát, dichlorophen a dapson; antineoplastika jako mechlorethamin, uráčil hořčice, 5-fluoruracil, 6thioguanin a prokarbazin; beta-blokátory jako pindolol, propranolol, oxprenolol, timolol maleát, atenolol; hypoglykemická léčiva jako inzulín, izofan inzulínu; suspenze protamin zinečnatého inzulínu, globin zinečnatý inzulín, rozšířená inzulínová suspenze zinku, tolbutamid, acetohexamid, tolazamid a chlorpropamid; protivředová léčiva jako cimetidin, ranitidin, famotidin a omeprazol, nutriční činidla jako kyselina askorbová, niacin, nikotinamid, kyselina listová, cholin, biotin, kyselina pantothenová; esenciální aminokyseliny; esenciální tuky; oftalmická léčiva jako timolol maleát, pilokarpin nitrát, pilokarpin hydrochlorid, atropinsulfát, skopolamin; elektrolyty jako glukonát vápenatý, laktát vápenatý, chlorid draselný, síran draselný, fliorid sodný, laktát železnatý, glukonát železnatý, síran železnatý, íumarát železnatý a laktát sodný; a léčiva, která působí jako alfa-adrenergické receptory jako clonidin hydrochlorid; analgetika jako acetaminofen, oxykodon, hydrokodon, a propoxyfen; antihypercholesterolemická léčiva typu inhibitorů reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A, jako simvastatin, pravastatin, lovastatin a genfibrozil; antiinfekční léčiva jako cefoxitin, cefazolin, ciprofloxacin, cefalexin, norfloxacin, amprolium, ampicilin, amoxicilin, cefacloi, erytromycin,nitrofurantoin, minocyklin, deoxycylin, cefadroxil, miconazol, klotrimazol, fenazopyririn, clorsulon, fludalanin, pentizidon, cilastin, fosfonomycin, imipenem; gastrointestinální léčiva jako je bethanechol, clidinium, dicyklomin, meclizin, prochlorperizin, trimethobenzamid, loperamid, difenoxylát a metoklopramid; antikoagulační léčiva jako warfarin, fenindion, a anisindion; a další léčiva jako trientin, kambendazol, ronidazol, rafoxinid, daktinomycin, asparagináza, nalorfin, rifamycin, karbamezepin, metaraminol bitartarát, allopurinol, probenecid, diethylpropion, dihydrogenované námelové alkaloidy, nystatin, pentazocin, fenylpropanolamid, fenylefrin, pseudoefedrin, trimethoprim, a ivermektin.

Výše uvedený seznam léčiv není míněn jako vyčerpávající. Řada dalších léčiv bude samozřejmě zpracována podle vynálezu.

„Slisovaným jádrem, které obsahuje nejméně dvě vrstvy“ se míní, že směs složek obsahující:farmaceuticky účinnou látku, polymer, který vytváří při hydrataci mikroskopické gelové kuličky, a další přísady, které mohou ovlivňovat (1) rychlost výroby suspenze, (2) stabilitu složek dávkové formy nebo (3) charakteristiku míšení nebo lisování směsi, se smísí takovým způsobem, že vznikne jednotný produkt. Tento jednotný produkt se potom lisuje, za vzniku požadované formy, běžně tvaru tablet. Slisovaný produkt se skládá z nejméně jedné vrstvy slisovaného jádra.

-5CZ 290802 B6

Další druhá směs přísad obsahující polymer, který vytváří mikroskopické gelové kuličky při hydrataci, a další přísady, které mohou ovlivňovat (1) rychlost výroby suspenze, (2) stabilitu složek dávkové formy nebo (3) charakteristicky míšení nebo lisování směsi, se smísí takovým způsobem, že vznikne jednotný produkt. Tento jednotný produkt se potom lisuje za vzniku požadované formy, běžně tvaru tablety. Tento slisovaný produkt se skládá z nejméně jedné přídavné vrstvy slisovaného jádra.

„Slisované jádro, které obsahuje nejméně dvě vrstvy“ může být vyrobeno ručně nebo použitím automatického zařízení, zde popsaného.

Dále „slisované jádro, které obsahuje nejméně dvě vrstvy“ může být vyrobeno použitím lisu pro vícevrstevné tablety, (Manesty Machines Limited).

„Slisované jádro“ může mít více než dvě vrstvy .V provedení podle tohoto vynálezu je slisované jádro vyrobeno ze tří vrstev. Střední vrstva obsahuje farmaceuticky účinnou látku a polymer, který tvoří během hydratace mikroskopické želatinové kuličky, stejně jako další excipienty vhodné pro výrobu, rozpouštění a podávání vrstvy. Horní a spodní vrstva, které sousedí nad a pod se střední vrstvou, obsahují každá polymer, který tvoří během hydratace mikroskopické želatinové kuličky, stejně jako další excipienty vhodné pro výrobu, rozpouštění a podávání z vrstvy, jsou rovněž ve výhodném provedení přítomny.

V této konfiguraci jsou horní i dolní část jádra, které jsou rovněž známy jako horní a dolní plocha jádra, identické. Výsledkem je, že jako je to ve výhodném provedení, apertury nebo otvory jsou tvořeny pouze na jedné straně jádra, a přesnou orientaci jádra není nutné zvažovat. Jelikož jsou horní i dolní část jádra identické, mohou být otvory tvořeny v kterékoliv z obou ploch, bez ohledu na orientaci tablety. To má za následek rychlejší provoz zařízení při děrování a také zavedení programované doby zpoždění v dávkování farmaceuticky účinné látky.

Slisované jádro obsahuje „farmaceuticky účinné množství“ a polymer, výsledkem jehož hydratace jsou mikroskopické gelové kuličky. „Farmaceuticky účinným množství“ se míní množství farmaceuticky účinné látky, která je doložena jako výhodná k vyvolání požadovaného účinku během studií používání sloučeniny.

Ve vrstvách jádra mohou být použity i jiné excipienty, jako laktóza, stearát hořečnatý, mikrokrystalická celulóza, škrob, kyselina stearová, fosforečnan vápenatý, glycerolmonostearát, sacharóza; polyvinylpyrrolidon, želatina, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, sorbitol, mannitol, polyethylenglykol a další přísady běžně používané jako stabilizační činidla nebo pomocné látky při výrobě tablet.

Farmaceuticky účinná látka může být ve vrstvě jádra jako disperze, částice, granule nebo prášek. Dále může být farmaceuticky účinná látka míšena s pojivém, dispergačním činidlem, emulgátorem nebo zvlhčovacím činidlem a barvivy.Farmaceuticky účinná látka může tvořit 0,01% až 75 = hmotnosti jádra. Obecně dávkovači forma poskytuje 0,05 ng až 5 gramů farmaceuticky účinné látky nebo více, s jednotlivým prostředkem obsahujícím například 25 ng, 1 mg, 5 mg, 250 mg, 500 mg, 1,5 g, nebo podobně.

„Polymer, který během hydratace tvoří želatinové mikrokuličky“ vhodný v novém prostředku podle vynálezu, definuje široce jakýkoliv polymer, který je během hydratace schopný produkovat diskrétní mikroskopické gelové kuličky, které tvoří suspenzi, zahrnující farmaceuticky účinnou látku a tvoří je. Použitý polymer tvořící gel se musí rovněž vypuzovat z povrchu jádra takovým způsobem, že farmaceuticky účinná látka je odváděna, do prostředí použití. Během hydratace musí být želatinové mikrokuličky způsobilé opustit povrch a vzít farmaceuticky účinnou látku s sebou. To zajišťuje konstantní plocha povrchu vystavená působení rozpouštědla prostředí použití a udržuje příslušnou rychlost uvolňování.

-6CZ 290802 B6 „Mikroskopické želatinové kuličky“ jsou složeny z diskrétních částic hydratovaného polymeru. Jak velikost, tak rychlost hydratace těchto mikroskopických gelových kuliček jsou charakteristikami jednotlivých polymerů. Ukázkami tohoto typu polymeru jsou „AQUAKEEP J550“, „AQUAKEEP J-400, což jsou obchodní jména akrylátového polymeru akrylátu sodného vyráběného Seitestu Kagaku Co., Ltd., Elyogo, Japonsko. „AQUAKEEP“ polymery jsou genericky popsány v patentu US 4 340 706. Příkladným typem tohoto typu polymerů jsou také karboxypolymethyleny připravené z kyseliny akrylové zesítěné allylethery sacharózy nebo pentaerythritolu a prodávané pod obchodními názvy „CARBOPOL 934P“ a „CARBOPOL 974P“, což jsou obchodní jména dvou polymerů karbamerového typu vyráběných B. F. Goodrich Chemical Company, Kleveland, Ohio. Karbamerpolymery jsou genericky popsány v patentu US 2 909 462 a vNational Formulary XVII vd. 1911, CAS registračním čísle 9003—01—4. Všechny předchozí odkazy jsou zde začleněny jako reference.

V suchém stavu jsou částice „CARBOPOLu 974P“ a „CARBOPOLu 934P“ v rozmezí velikostí od 2 do 7 mikrometrů. Když se tyto částice hydratují, připraví se mikroskopické gelové částice v rozmezí 20 mikrometrů. Když se částice AQUAKEEP J-550“ nebo ,AQUAKEEP J-400“ hydratují, leží průměrná velikost mikroskopických gelových částic v rozmezí od 100 do 1 000 mikrometrů.

„Modulační prostředek hydratace polymeru“ používaný v novém prostředku podle tohoto vynálezu zahrnuje široce jakoukoliv ve vodě rozpustnou sloučeninu, která může inhibovat nebo zvyšovat rychlost hydratace polymeru jádra tvořícího gel. Do skupiny sloučenin, které vykazují tento účinek, patří kyseliny, zásady a soli kyselin a zásad, jako jsou kyselina adipová, kyselina citrónová, kyselina fumerová, kyselina vinná, kyselina jantarová, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, betamin hydrochlorid, citrát sodný, arginin, meglamin, acetát sodný, fosforečnan sodný, fosforečnan draselný, fosforečnan vápenatý, fosforečnan amonný, oxid hořečnatý, hydroxid hořečnatý, vínan sodný a tromethamin. Další sloučeniny, které mohou být použity jako modifikátory hydratace polymeru, zahrnují cukry, jako laktózu, sacharózu, mannitol, sorbitol, pentaerythritol, glukózu a dextrózu. Polymery, jako je mikrikrystalická celulóza a polyethylenglykol, stejně jako povrchově aktivní činidla a jiné organické a anorganické soli mohou být rovněž použity k modulování hydratace polymeru.

Modulační činidla hydratace jsou solubilizována vodným prostředím a vytvářejí prostředí, jako je pH, iontová síla nebo hydrofilní charakter, vhodné pro požadovanou rychlost hydratace mikroskopických gelových kuliček polymeru. Například mohou tato modulační činidla hydratace zvýšit nebo zpomalit neutralizaci kyselých funkčních skupin polymeru, čímž ovlivní rychlost hydratace.

Část jádra, obsahující farmaceuticky účinnou látku, modulátor hydratace a polymemí mikroskopické gelové kuličky, jak jsou zde popsány, je typicky ve formě pevné běžné tablety. Vrstvy jádra mohou obsahovat lisovací pomocné prostředky a ředidla, jako je laktóza, které napomáhají při výrobě slisovaných tablet. Vrstvy jádra mohou být složeny ze směsi činidel, kombinovaných tak, aby se získaly potřebné výrobní i dávkovači charakteristiky. Počet činidel, které mohou být kombinovány při vzniku jádra, je v podstatě bez horního omezení, a s dolním omezením odpovídajícím dvěma složkám: polymeru tvořícímu gel a farmaceuticky účinné látce.

Výhodné specifikace jaderné vrstvy, obsahující farmaceuticky účinnou látku, jsou shrnuty následovně:

1. Plnění jádra (velikost): 0,01 = až 75% hmotnosti z celkové hmoty jádra nebo 0,05 nanogramu až 5 gramů nebo více (zahrnuje dávkovou formu pro lidi i jiné živočichy).

2. Modulátor hydratace polymeru: 0 % až 75 % hmotnosti celkové hmoty jádra.

3. Polymer tvořící gel: 5 až 75 % hmotnosti celkové hmoty jádra.

-7CZ 290802 B6

Výhodné specifikace pro vrstvu neobsahující farmaceuticky účinnou látku, jsou shrnuty následovně:

1. Polymer tvořící gel: 5 až 75 % hmotnosti celkové hmoty jádra.

2. Modulátor hydratace polymeru: 0 až 75 % hmotnosti celkové hmoty jádra.

Vynález bude dále podrobně popsán v souvislosti s přiloženými výkresy.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 schematicky znázorňuje jedno z provedení prostředku podle vynálezu.

Na obr. 2 a 3 je schematicky znázorněno další provedení prostředku podle vynálezu.

Na obr. 4 je schematicky znázorněno výhodné provedení prostředku podle vynálezu.

Obr. 5 a 6 je grafické znázornění uvolňování farmaceuticky účinné látky z prostředku podle vynálezu.

Na obr. 1 nepropustný, nerozpustný polymemí povlak 10 zcela obklopuje prostředek. Otvory 11 jsou vytvořené pro definovaná místa, kde nastane hydratace povrchu jádra, když se dávková forma vloží do prostředí použití. Jádro je složeno ze střední vrstvy 14 a dvou okolních vrstev 13. Střední vrstva 14 obsahuje farmaceuticky účinnou látku 15 a polymer 16, který během hydratace bobtná a tvoří želatinové kuličky. Vnější vrstva jádra 13 obsahují polymer 16, ale nikoliv farmaceuticky účinnou látku.

V pracovním vodném roztoku, v prostředí použití, se uvádí do kontaktu povrch jádra, který je exponován prostřednictvím otvorů 11. Dostupná voda začíná hydratovat polymer 16 tvořící mikroskopické gelové kuličky na povrchu jádra. Pokud je přítomno, je modulační činidlo hydratace polymeru (není zobrazeno) na exponovaném povrchu jádra solubilizováno a zajišťuje prostředí vyžadované pro řízenou hydrataci polymeru.

Jak polymer 16 hydratuje, opouští povrch jako mikroskopické želatinové kuličky. Konečně hydratace střední vrstvy 14 má za následek, že je tato vrstva přítomna na povrchu, kde se částice farmaceuticky účinného činidla 15 dostávají z obklopujícího povrchu. Tyto částice farmaceuticky účinného činidla 15 se stěhují z povrchu jádra do prostředí použití v suspenzi s mikroskopickými želatinovými kuličkami hydratovaného polymeru 16.

Pokud jsou otvory vytvořeny na obou stranách nebo plochách prostředku, může hydratace pokračovat současně z každé strany. Naopak, pokud jsou otvory vytvořeny pouze na jedné straně nebo ploše prostředku, dochází k hydrataci nejprve ve vnější vrstvě nejblíže otvorům, potom ve střední vrstvě 14 a nakonec ve vnější vrstvě nejdále od otvorů. Když dojde k hydrataci této vrstvy, želatinové kuličky polymeru vycházejí otvory z prostředku a takto strhávají zbývající obsah střední vrstvy 14 z jádra do prostředí použití. Tento strhávací efekt má za následek rozšíření z nulové rychlosti dávkování a umožňuje účinné dávkování farmaceuticky účinné složky.

Na obr. 2 a 3 je tableta 20, která obsahuje farmaceuticky účinnou látku 15 a polymer 16, který během hydratace bobtná a tvoří želatinové kuličky, slisována s obalem 21 z inertní materiálu, který obsahuje polymer 16.

Obr. 2 je horním pohledem ukončené dávkové formy, kde je zobrazena vnitřní tableta 20, která obsahuje farmaceuticky účinnou látku i polymer tvořící gel, a větší interní vnější obal tablety 21. Obr. 3 zobrazuje boční pohled stejného provedení, a lze vidět, že jedna čelní plocha 22 vnitřní

-8CZ 290802 B6 tablety 20 je vystavena okolnímu prostředí, zatímco okraje 23 a zbývající plocha 24 vnitřní tablety 20 jsou obklopeny větší inertní tabletou 21.

Na obr. 4 je použito dvouvrstvé jádro. V tomto provedení obsahuje jedna vrstva jádra farmaceuticky účinnou složku 15 a polymer 16, zatímco druhá vrstva jádra obsahuje polymer 16.

V nej výhodnějším provedení jádra podle tohoto vynálezu se použije dvouvrstvé jádro. V tomto provedení, které je zobrazeno na obr. 4, obsahuje jedna vrstva 30 farmaceuticky účinnou složku a gel tvořící polymer, zatímco inertní vrstva 31 obsahuje polymer tvořící gel a žádnou farmaceuticky účinnou složku. Tato jádra mohou být připravena ručním plněním formy granulátem obsahujícím farmaceuticky účinnou složku, ručním pěchováním této vrstvy průbojníkem s plochou stranou nebo standardním konkávním průbojníkem s přednostně ne větší lisovací silou než 2,2 kN, použitím řezače Laboratory Press Model C nebo použitím Stokes F Press Model 519-2. Další inertní granulát se plní do formy navrch vrstvy, která obsahuje farmaceuticky účinnou složku a je bezprostředně slisován za vzniku pevného jádra, které je potom potaženo následujícím postupem.

Obr. 5 je grafické znázornění uvolňování farmaceuticky účinné složky z dvou uspořádání předloženého vynálezu a srovnání uvolňování z prostředku s homogenním jádrem, který má stejný počet otvorů v polymemím povlaku.

V dalším výhodném provedení jádra podle tohoto vynálezu je tableta, která obsahuje farmaceuticky účinnou látku a polymer tvořící gel, nejprve slisována a potom je vložena do větší vnější inertní tablety, která obsahuje polymer tvořící gel, ale nikoliv farmaceuticky účinné látky. Tím se získá prostředek, který obsahuje vnitřní tabletu slisovanou od inertního obalu z gel tvořícího polymeru, exponujícího jednu čelní plochu vnitřní tablety.

Vložené tablety tohoto typu mohou být vyráběny ručně lisováním tablety, která obsahuje farmaceuticky účinnou látku a gel tvořící polymer, umístěním do formy, která obsahuje granulát větší vnější inertní tablety, a opětovným slisováním. V praxi musí být forma použitá pro výrobu finálních vložených tablet v průměru nejméně o 2,38 mm větší, než forma použitá pro výrobu vnitřní tablety. Obecně forma použitá pro lisování finálního jádra je v průměru o od 0,793 mm do 3,969 mm větší, než je forma použitá pro výrobu vnitřní tablety.

Pro výrobu těchto tablet lze použít automatické zařízení, jako je Manestry Drycoater. Toto zařízení je dostupné od Thomas Engineering, Hoffman Estates, IL 60195 nebo Manesty Machines Limited, Evans Road, Speke, Liverpool L 249 LQ Anglie.

Když se připraví jádro, může být opatřeno polymemím povlakem nebo vrtáno popsaným způsobem. V závislosti na rychlosti a požadovaného profilu uvolňování farmaceuticky účinné látky jsou otvory umístěny na obou čelních plochách prostředku nebo pouze na jedné straně. Obdobně může být žádoucí vytvořit otvory tak, že jsou pouze části čelní plochy vnitřní tablety exponovány.

Takto vyrobená dvouvrstvá jádra mohou být povlečena a děrována jakýmikoliv popsanými postupy. Pokud je však požadováno, aby byly otvory pouze na jedné čelní ploše prostředku, je třeba použít určitý identifikační mechanismus tak, aby plocha, která obsahuje farmaceuticky účinnou látku, byla během děrování rozlišitelná.

Čelní plochy jsou nej snadněji rozlišitelné složením nebo zbarvením, čímž se umožní, aby detektor identifikoval správnou čelní plochu pro děrování. Takové detektory pro dané použití mohou využívat fotoakustickou spektroskopii, infračervenou spektroskopii a hodnoty spektra blížící se infračervené spektroskopii, UV a viditelnou spektroskopii, fluorescenční spektroskopii, magnetometrii nebo jakoukoliv jinou vhodnou techniku známou odborníkovi v oblasti analytické chemie.

-9CZ 290802 B6

V případech, kdy farmaceuticky účinná látka, polymer tvořící gel a modulační činidlo hydratace vykazují požadovanou rychlost uvolňování, stabilitu a výrobní charakteristiky, není žádné kritické horní nebo spodní omezení množství, jako množství farmaceuticky účinné látky, které může být zavedeno do vrstvy jádra. Poměr léčiva k excipientu je určen požadovaným časovým rozpětím a profilem uvolňování, a farmakologickou aktivitou farmaceuticky účinné látky.

Obecně obsahuje vrstva jádra obsahující farmaceuticky účinnou látku 1 = až 50 % hmotn. farmaceuticky účinné látky, smísené s jinou rozpuštěnou látkou (látkami). Příkladem složení látek, které mohou být uvolňovány z prostředku a mají funkci jako rozpuštěná látka, jsou, bez omezení, ty sloučeniny, které jsou svrchu popsány.

Polymemím povlakem, naneseným na jádro podle vynálezu, je materiál, který je nepropustný a nerozpustný v prostředí použití, může tvořit filmy, a nepůsobí nepříznivě na farmaceuticky účinnou látku, tělo živočicha nebo hostitele. Polymemí povlak je nepropustný pro vodu a také nepropustný pro vybrané produkty, léčiva, modulační činidla hydratace polymeru, nebo další sloučeniny v prostředku. Tento nepropustný materiál je nerozpustný v tělesných tekutinách a není erodovatelný, nebo může být biologicky erodovatelný po předem stanoveném období bioeroze, po níž následuje konec aktivní periody uvolňování farmaceuticky účinné látky. V každém případě je nerozpustný pro rozpouštědlo a rozpuštěnou látku (látky), které se nacházejí v prostředí použití ajsou vhodné pro stavbu prostředku.

Polymemí povlak se nanese a přilepí k vnějšímu povrchu jádra. Do polymemího povlaku se vyřežou otvory, aby mohlo být jádro vystaveno prostředí (exponováno), použitím buď mechanického nebo laserového vrtáku, jádrového zařízení nebo nějakými jinými farmaceuticky přijatelnými způsoby. V jednom provedení se pro výrobu otvorů používá mechanický vrták.

V druhém provedení se pro vytvoření otvorů použije laser.

Otvory umožňují roztoku, aby byl při použití v kontaktu pouze s exponovanou částí jádra. Počet, velikost a uspořádání otvorů je zvoleno tak, aby poskytovaly požadovanou rychlost uvolňování, která vyhovuje farmakologicky stanoveným požadavkům, neboť khydrataci polymeru dochází pouze tehdy, když otvory umožní takovýto kontakt jádro-rozpouštědlo.

Polymemí povlak může být nanesen ponořováním jader do vhodného roztoku polymeru, nebo postřikem roztoku na jádro. Mezi polymery, které poskytují tento typ ochrany, patří acetátbutyrát celulózy a polyvinylchlorid. Přídavně mohou být s polymemím povlakem vneseny i jiné materiály, jako jsou změkčovadla, ke zlepšení jeho stability, barvy, elasticity, snadného nanášení nebo opacity, stou podmínkou, že tyto složky nesnižují nepropustnost nebo nerozpustnost polymemího povlaku. Obdobně mohou být přidány do polymemího povlaku sloučeniny jako je triethylcitrát.

Polymemí povlak je nanesen v tloušťce od asi 1 do asi 1000 mikrometrů, ale výhodně asi 10 až asi 500 mikrometrů, ředidlo a tloušťka polymemího povlaku leží v rozsahu vynálezu.

Výraz „otvory (apertury)“, jak se zde používá, označuje průchody polymemím povlakem, které vystavují povrch jádra okolnímu prostředí. Velikost a počet otvorů je zvolen podle požadované rychlosti uvolňování. Při stanovení velikosti otvorů a počtu musí být zvažována rychlost hydratace polymeru tvořícího gel, typ a koncentrace modulačního činidla hydratace polymeru použitého v jádru, a schopnost farmaceuticky účinné látky tvořit ionty. Otvory jsou obvykle umístěny v pravidelném uspořádání na obou čelních plochách prostředku, ačkoliv mohou být rozmístěny kdekoliv na jádru, včetně hran nebo, jak již bylo dříve uvedeno, na čelní ploše. Otvory jsou obvykle kruhové, ale mohou mít jakýkoliv tvar, který umožní vhodnou rychlost uvolňování. Pokud jsou otvory kruhové, je jejich průměr v průměru 0,1 mm až 5 mm, typicky 0,3 až 3,5 mm.

-10CZ 290802 B6

Jedno provedení nepropustné stěny zahrnuje směs osmi dílů hmotnostních acetátbutyrátu celulózy, dva díly hmotnostní acetátu celulózy a jeden díl hmotnostní diethylftalátu. Tato směs se rozpustí v roztoku methylenchloridu a metanolu (3:1 obj./obj.) a nanese se postřikem na jádro na tloušťku asi 250 mikrometrů. Jiný výhodný polymemí povlak sestává z pěti dílů hmotnostních acetátbutyrátu celulózy a jednoho dílu hmotnostního triethylcitrátu, rozpuštěných ve směsi acetonu s methanolem (3:1 obj./obj). Tato směs se nanese postřikem tak, že se získá polymemí povlak o přibližně 100 mikrometrech.

Ve výhodném provedení nepropustné stěny se použije směs deseti dílů hmotnostních acetátbutyrátu celulózy a jeden díl hmotnostní triethylcitrátu. Tato směs 3 - hmotn./obj. se rozpustí v roztoku acetonu a ethanolu (3:1 obj./obj.) nebo methylenchloridu a methanolu (3:1 obj./obj.) a nanese se postřikem na jádro na tloušťku asi 100 mikrometrů.

Polymery použité pro polymemí povlaky, které jsou zde popsány, jsou známé ze stavu techniky nebo mohou být připraveny podle postupů z „Encyclopedia of Polymer Science and Technology“, vol. 3, publikováno Interscience Publishers, lne., New York, z „Handbook of Common Polymers“ od Scotta, J. R. a Roffa, W. J., 1971, publikováno CRC Press, Kleveland, Ohio.

Následující příklady dokládají přípravu prostředku pro podávání léčiva podle vynálezu a jeho řízené uvolňování z jedné nebo více farmaceuticky účinných látek do prostředí použití, a jako takové nemají být považovány za omezující vynález, uvedených v připojených patentových nárocích.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Dvouvrstvá jádra, kde jedna vrstva obsahuje farmaceuticky účinnou látku a polymer, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky, a druhá vrstva, která neobsahuje farmaceuticky účinnou látku, byla zkoumána jako prostředky ke zlepšení rozsahu podávání z jednotlivé vrstvy jádra, která obsahuje farmaceuticky účinnou látku a polymer. Vrstva, která obsahovala farmaceuticky účinnou látku, byla dvakrát těžší než inertní vrstva. Vrstva farmaceuticky účinné látky obsahovala lovastanin (40 mg/vrstvu), CARBOPOL 974 P (16 mg/vrstvu), citrát sodný (32 mg/vrstvu), laktózu (16 mg/vrstvu). Inertní vrstva obsahovala AVICEL PH 101 (20 mg/vrstvu), CARBOPOL 974 P (8 mg/vrstvu), citrát sodný (16 mg/vrstvu) a laktózu (8 mg/vrstvu). Jádra byla potažena nepropustnou stěnou směsi dvaceti dílů hmotnostních acetátbutyrátu celulózy a tří dílů hmotnostních triethylcitrátu. Tato směs při 3 % hmotn./obj. byla rozpuštěna v roztoku acetonu a ethanolu (3:1 obj./obj.) a postřikem nanesena na jádra v tloušťce asi 100 mikrometrů použitím pánve (Freund Modelu HCT-Mini Hi-Coater).

Byla vyhodnocena dvě uspořádání otvorů: otvory 39 x 0,5 mm vytvořené na ploše prostředku (viz obr. 5, křivka 53), které vystavují působení vrstvu jádra, která obsahuje farmaceuticky účinnou látku a otvory 22 x 0,5 mm na ploše prostředku (viz obr. 5, křivka 51) přiléhající k vrstvě, která obsahuje farmaceuticky účinnou látku.

In vitro rychlost uvolňování z obou skupin prostředků byla měřena při 37 °C v izotonickém fosfátovém pufru při pH 7,4 obsahujícím 0,4 % hmotn./hmotn. dodecylsulfátu použitím USP zařízení Π při 50 otáčkách/minutu. Kumulativní procenta uvolněného lovastatinu byla nanesena do grafu proti času, jak je zobrazeno na obr. 5, použitím jediného složení jádra prostředku s otvory 39 x 0,5 mm (obr. 5, křivka 52) a otvory 22 x 0,5 mm (obr. 5, křivka 51) jako standardu. Jak je uvedeno na obr. 5, profily uvolňování u dvouvrstvého prostředku byly výrazně zlepšeny oproti jedinému složení jádra v tom, že posledních 20 % lovastatinu bylo uvolněno mnohem

-11CZ 290802 B6

stálejší rychlostí a více než 95 % obsahu lovastatinu bylo uvolněno za méně než 20 hodin. To znamená 10 až 15 % zlepšení uvolnění v kumulativních procentech oproti prostředku s jediným
složením jádra.
Příklad 2
Tablety s řízeným uvolňováním nifedipinu byly připraveny z následujícího složení:
Složky: Účinná vrstva	mg/vrstvu
Mikronizovaný nifedipin	33
„CARBOPOL 974 P“NF	15
Dihydrogenfosforečnan sodný (bezvodý) USP	37,5
Laktóza obs. vodu NF (sušená postřikem)	7,5
Polyvinylpyrrolidon USP K-90	2,5
Stearát hořečnatý NF	0,5
	96,0
Složky: Neaktivní vrstva	mg/vrstvu
AVICELPH101	33
„CARBOPOL 974“ NF	15
Dihydrát citrátu sodného USP	37,5
Laktóza obs. vodu NF (velmi jemná)	7,5
Polyvinylpyrrolidon USP K-90	2,5
Stearát hořečnatý NF	0,5
	96,0
Mikronizovaný nifedipin se spojí s dihydrogenfosforečnanem sodným, CARBOPOLEM,
laktózou a polyvinylpyrrolidonem, promísí se,	potom se granuluje použitím směsi vody a
alkoholu jako rozpouštědla (10 % objemu vody). Solvatovaná hmota projde přes síto č. 20, potom se suší nejprve při 60 °C po 2 až 4 hodiny, potom při 40 °C přes noc. Stearát hořečnatý se prosívá přes suchý granulát a celá směs projde přes síto č. 40. Stejný postup se použije při
přípravě neaktivního granulátu sAVICELEM,	který nahradí nifedipin. Aktivní granulát se
nejprve plní do standardní duté kruhové formy s	průměrem 7,144 mm a slisuje se silou přibližně
890 až 3 560 N, potom se neaktivní granulát plní	na lehce slisovanou účinnou vrstvu a dvě vrstvy
se slisují dohromady silou přibližně 6,7 až 8,9 kN). Výsledná tloušťka je 4,3 mm a pevnost 18 kg. Tablety se povlékají následujícím složením polymemího povlaku na tloušťku 100 mikrometrů
použitím postřikového zařízení Uniglat s kolonou	s fluidní vrstvou.
Složky polymemího povlaku	množství
Acetátbutyrát celulózy (Eastman 381-20)	140 g
Triethylcitrát NF	14 g
Methylenchlorid	3000 ml
Alkohol USP	1000 ml

Tablety se mechanicky proděrují přes polymerní povlak otvory o průměru 16 x 0,45 mm na aktivní plochu.

In vitro se testy uvolňování provádějí při 37 °C použitím USP zařízení 2 v fosfátovém pufru pH 7,4 obsahujícím 2 % dodecylsulfát sodný při 100 otáčkách za minutu. Uvolňování léčiva se zaznamenává průtokem UV spektrofotometrem při 340 nm. Výsledky této studie jsou zobrazeny na obr. 6. Dvě nebo tři tablety lze vložit do želatinové kapsle a vytvořit 60 nebo 90 mg dávkování.

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Prostředek pro podávání léčiva pro řízenou produkci in šitu a uvolňování suspenze obsahující farmaceuticky účinnou látku, vyznačující se tím, že sestává ze:

   (A) slisovaného jádra, které obsahuje nejméně dvě vrstvy, kde nejméně jedna vrstva obsahuje směs farmaceuticky účinného množství farmaceuticky účinné látky a polymeru, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky; a nejméně jedna další vrstva obsahuje polymer zvolený z akrylátu sodného a karboxypolymethylenů, připravených z kyseliny akrylové, zesítěné allylethery sacharózy nebo pentaerythritolem a jejich farmaceuticky přijatelných solí, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky; a (B) ve vodě nerozpustného, pro vodu nepropustného polymemího povlaku, naneseného na jádro, který obklopuje jádro a lne k němu, a polymemí povlak má otvory, exponující mezi 5 a 75 % povrchu jádra.
2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah farmaceuticky účinné látky v jádru je od 0,01 % do 75 % hmotnostních směsi jádra.
3. 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že farmaceuticky účinnou látkou je inhibitor reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A.
4. 4. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná látka je vybrána ze skupiny sestávající z lovastatinu, pravastatinu a simvastatinu.
5. 5. Prostředek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že farmaceuticky účinnou látkou je lovastatin.
6. 6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinnou látkou je nifedipin.
7. 7. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsah polymeru, který během hydratace produkuje želatinové mikroskopické kuličky v jádru je 10% až 75% hmotnostních směsi jádra.
8. 8. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se tí m , že směs jádra obsahuje modulační činidlo hydratace polymeru vybrané ze skupiny sestávající z kyselin, bází, solí, cukrů, povrchově aktivních činidel a rozpustných polymerů.
9. 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že modulační činidlo hydratace polymeru je vybráno ze skupiny sestávající z citrátu sodného, betaminhydrochloridu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného a argininu.
10. 10. Prostředek podle nároku 1, vy z n ač uj í c i se t í m, že nepropustný polymemí povlak je vybrán z polyvinylchloridu, acetátu celulózy, acetátbutyrátu celulózy nebo ethylcelulózy.
11. 11. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že otvory v nepropustném polymemím povlaku mají průměr od 0,1 mm do 5 mm.
12. 12. Prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že otvory jsou uspořádány v pravidelném vzoru na povrchu prostředku.

    -13CZ 290802 B6
13. 13. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 1, pro řízenou produkci in šitu a uvolňování suspenze obsahující nifedipin, vyznačující se tím, že sestává ze:

    (A) slisovaného jádra obsahujícího první vrstvu a druhou vrstvu, kde první vrstva obsahuje farmaceuticky účinné množství, které je potřebné, farmaceuticky účinné látky a polymeru, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky; a druhá vrstva obsahuje polymer, kteiý během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky; a (B) ve vodě nerozpustného, pro vodu nepropustného polymemího povlaku, který obklopuje jádro a lne k němu, a obsahuje otvory, které exponují mezi 10 % až 75 % povrchu jádra.
14. 14. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 13, vyznačující se tím, že polymerem je karboxypolymethylen.
15. 15. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 13, vyznačující se tím, že nepropustný polymemí povlak obsahuje acetátbutyrát celulózy a triethylcitrát.
16. 16. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 13, vyznačující se tím, že je ve formě bikonvexních tablet, kdy každá konvexní strana tablety je lícní plocha, každá lícní plocha má nejméně dva otvory vyvrtané nepropustným polymemím povlakem, aby se vystavila část povrchu j ádra prostředí použití.
17. 17. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 13, vyznačující se tím, že jde o bikonvexní tabletu, přičemž otvory jsou vytvořeny pouze na jedné konvexní lícní ploše.
18. 18. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 17, vyznačující se tím, že na jedné lícní ploše je vytvořeno 10 až 60 otvorů.
19. 19. Způsob přípravy prostředku podle nároku 1 pro řízené uvolňování farmaceuticky účinné látky, vyznačující se tím, že:

    (A) se odděleně připraví vrstvy jádra suchým míšením nebo vlhkou granulací polymeru, který během hydratace poskytuje želatinové mikroporézní kuličky, a granulačních excipientů, a suchým míšením nebo vlhkou granulací farmaceuticky účinné látky s polymerem, který během hydratace poskytuje želatinové mikroporézní kuličky, a požadovaného excipientů;

    (B) směsi se slisují do příslušných vrstevných jader;

    (C) nanese se nepropustný polymemí povlak buď ponořením celého jádra nebo povlékáním celého jádra postřikem suspenzí z povlakového materiálu; a (D) v nepropustném polymemím povlaku se vytvoří otvory, aby se exponovala požadovaná plocha povrchu jádra.
20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se jako farmaceuticky účinná látka užije nifedipin.
21. 21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se jako farmaceuticky účinná látka užije lovastatin.
22. 22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se jako farmaceuticky účinná látka užije simvastatin.