PL183615B1 - Tabletka do dostarczania lekarstwa i sposób wytwarzania tabletek do dostarczania lekarstwa - Google Patents

Abstract

1. Tabletka do dostarczania lekarstwa, przeznaczona do kontrolowanego insitu wytwarzania i uw alniania zaw ie- siny zaw ierajacej czynnik aktyw ny farmakologicznie, skladajaca sie ze sprasowanego rdzenia, który m a przynaj- mniej dwie warstwy, z których przynajmniej jedna war- stwa zawiera mieszanine skutecznej terapeutycznie ilosci farm akologicznie aktywnego czynnika i polimeru, który po uwodnieniu tworzy m ikroskopijne zelatynow e grudki, a przynajm niej jedna nastepna warstwa zawiera polimer, który po uw odnieniu tw orzy m ikroskopijne zelaty n o - we grudki oraz nalozonej na ten rdzen powloki, która otacza i przylega do rdzenia, przy czym ta powloka ma otworki, odslaniajace od okolo 5 do okolo 75% powierzchni rdzenia, znam ienna tym , ze powloke rdzenia stanowi nierozpu- szczalna w wodzie i nieprzepuszczalna dla wody powloka polimerowa. 20. Sposób w ytw arzania tabletki do dostarczania le- karstw a, przeznaczonej do kontrolow anego w ytw arzania i uwalniania zawiesiny zawierajacej czynnik aktywny far- makologicznie, polegajacy na tym, ze przygotowuje sie od- dzielne przynajmniej dwie warstwy rdzenia przez mieszanie na sucho lub granulowanie na wilgotno polimeru, który po uwodnieniu tworzy zelatynowe, mikroskopijne grudki i roz- czynników granulujacych oraz przez mieszanie na sucho lub gran u lo w an ie na w ilg o tn o czy n n ik a aktyw nego farm akologicznie z polim erem , który po uw odnieniu tw o- rzy mikroskopijne, zelatynowe grudki.................................... ............ znam ienny tym, ze jako powloke rdzenia stosuje sie nierozpuszczalna w wodzie i nieprzepuszczalna dla wody powloke polimerowa. F IG .1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest tabletka do dostarczania lekarstwa, przeznaczona do kontrolowanego in situ wytwarzania i uwalniania zawiesiny lekarstwa do środowiska stosowania i sposób wytwarzania takich tabletek. W szczególności wynalazek dotyczy tabletki nadającej się do dostarczania czynnika aktywnego farmakologicznie w sposób kontrolowany z szybkością bliską zerowej.

W środowisku stosowania, płyn biologiczny kontaktuje się z odsłoniętymi częściami powierzchni rdzenia tam, gdzie następuje uwodnienie odsłoniętego polimeru. Ponieważ cząsteczki polimeru przy odsłoniętej powierzchni absorbują wodę, zatem powstają mikroskopijne grudki żelu. Jeżeli odsłonięta część rdzenia zawiera zarówno czynnik aktywny farmakologicznie jak i polimer tworzący mikroskopijne grudki żelu, wówczas gdy polimer pęcznieje i przesuwa się do środowiska stosowania, to wraz z nim jest unoszony farmakologicznie aktywny czynnik. Jeżeli odsłonięta część rdzenia zawiera tylko polimer, wówczas jedynie polimer przedostaje się do środowiska stosowania.

Kontrolowanie szybkości uwalniania polimeru i tym samym szybkości dostarczania odsłoniętych składników rdzenia do środowiska stosowania jest realizowane przez zastosowanie dziurek lub otworków w powłoce. Te otworki lub dziurki odsłaniająnieciągłe, wstępnie określone odcinki powierzchni rdzenia. Ponieważ odsłonięta część powierzchni rdzenia jest ograniczona ze wszystkich stron poprzez powłokę, zatem uwodnienie polimeru występuje jedynie przy wstępnie wybranej, odsłoniętej powierzchni rdzenia. Otrzymywana zawiesina mikroskopijnych grudek żelu przedostaje się do środowiska stosowania.

183 615

Szybkość uwalniania czynnika aktywnego farmakologicznie nie zależy od rozpuszczalności korzystnego czynnika w płynie biologicznym. Ta szybkość uwalniania zależy raczej od szybkości, z którą tworzą się mikroskopijne grudki żelatynowe przy odsłoniętej powierzchni tabletki i wydostają się z niej, przenosząc korzystny czynnik i jakiekolwiek inne występujące w rdzeniu substancje. Z tego względu, szybkość uwalniania może być kontrolowana przez kontrolowanie wielkości i ilości otworków, które odsłaniają powierzchnię rdzenia względem środowiska.

Szybkość dostarczania czynnika aktywnego farmakologicznie j est ponadto zależna od kompozycji warstwy rdzenia odsłoniętej przy powierzchni, w danym czasie. W ten sposób, można uzyskać opóźnione lub przerywane dostarczanie przez zastosowanie warstwy rdzenia, która nie zawiera czynnika aktywnego farmakologicznie, przy jednoczesnym zapewnieniu całkowitego dostarczania tego aktywnego czynnika.

Istnieje potrzeba opracowania tabletki, która może dostarczać zarówno rozpuszczalne jak i nierozpuszczalne czynniki aktywne farmakologicznie, ze stałą szybkością, w przeciągu 4 do 24 godzin. Ponadto, istniej e potrzeba opracowania tabletki maj ącej zaprogramowane, opóźnione rozpoczęcie dostarczania.

Proponowano kilka rozwiązań tego problemu. Istniejąca technologia polega głównie na układach z kontrolowaną dyfuzją, które są skuteczne jedynie wówczas, gdy dozowane są rozpuszczalne składniki czynne. Dalsze ograniczenie układów osmotycznych polega na wymaganiu aby czynnik osmotyczny rozpuszczał się w obecności pęczniejącego polimeru, zaś jakiekolwiek nieodłączne współdziałanie pomiędzy czynnikiem osmotycznym a polimerem może powodować nieprzewidzianą zmianę w szybkości uwalniania farmakologicznie aktywnego czynnika.

Ujawniono również postaci dawek, które wymagają zastosowania dodatkowej nadbudowy tabletki. Jednakże mogą one ulegać uszkodzeniu podczas przejścia in vivo, przykładowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Jeżeli części nadbudowy odrywają się, wówczas zostaje odsłonięta większa powierzchnią względem środowiska stosowania niż powierzchnia pożądana i może nastąpić nieprzewidziane uwolnienie czynnika aktywnego.

Z opisu patentowego Stanów Zj ednoczonych Ameryki nr 4 814 182 j est znane zastosowanie pręcików lub pałeczek wstępnie uwodnionego i napęczniałego hydrożelu tlenku polietylenu. Polimer ten jest nasycony biologicznie aktywnym czynnikiem podczas procedury uwadniania. Uwodniony polimer jest następnie osuszony i częściowo powleczony nieprzepuszczalnym, nierozpuszczalnym materiałem. Po umieszczeniu w środowisku wodnym, polimer pęcznieje, jednakże nie rozpuszcza się ani nie rozpada. Uwięziony czynnik aktywny jest uwalniany z polimeru poprzez dyfuzję. Mechanizm uwolnienia jest oparty na zdolności do dyfuzji rozpuszczalnego lekarstwa poprzez ponownie uwodniony hydrożel i przedostania się do środowiska wodnego.

Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 839117jest znane zastosowanie hydrożeli sprasowanych do określonych postaci geometrycznych tabletki, które są domieszane biologicznie aktywnymi czynnikami składnikami, przy czym część tabletki jest przytwierdzona do “platformy podporowej” wytworzonej z nierozpuszczalnego materiału polimerowego. Po uwodnieniu, pęczniejący i podlegający żelatynizacji hydrożel rozszerza się poza tabletkę i ustanawia nadbudowę, z której czynnik aktywny jest uwalniany poprzez dyfuzje, jeżeli czynnik aktywny jest rozpuszczalny, lub poprzez erozję jeżeli czynnik aktywny jest nierozpuszczalny. O sukcesie funkcjonowania takiej tabletki decyduje wytworzenie i utrzymanie nadbudowy.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 971 790jest ujawniona tabletka do dozowania osmotycznego, w której stosuje się półprzepuszczalną ścianę zawierającąprzynajmniej jeden “środek wylotowy” który przechodzi przez ścianę, otaczający rdzeń zawierający czynnik osmotyczny, obojętny i. podlegający jonizacji hydrożel i składnik aktywny. Powłoka takiej tabletki jest przepuszczalna dla wody pochodzącej ze środowiska stosowania. Woda przechodzi do rdzenia poprzez półprzepuszczalną membranę. Gdy znajdzie się wewnątrz tabletki, wówczas woda rozpuszcza czynnik osmotyczny i jonizowalny hydrożel. Wewnątrz tabletki narasta ciśnienie w wyniku jonizacji czynnika osmotycznego. Równocześnie, rozpuszczony i jonizowalny hydrożel, zawierający czynnik korzystny, obojętny hydrożel i inne składniki zostają wypompowane z rdzenia poprzez środek wylotowy do środowiska stosowania.

183 615

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 915 954 ujawnia tabletkę mającą dwie warstwy rdzenia. Jedna warstwa jest szybciej uwalniana niż druga i jest zbudowana głównie z mieszaniny celulozy hydroksypropylowej i celulozy hydroksypropylometylowej. Wolniejsza warstwa może również być wykonana z polimerów celulozowych jednakże o rozmaitych lub większych ciężarach molekularnych. Ta powolniejsza warstwa może również zawierać hydrożel, korzystnie tlenek polietylenowy. Tabletka taka wymaga stosowania półprzepuszczalnej ściany. W przykładzie 4 i na fig. 7 tej publikacji pokazano potrzebę kontrolowania grubości ściany (lub ciężaru ściany) ijej wpływu na przepuszczalność i wnastępstwie na uwolnienie zawartości. Kontrolowanie grubości ściany jest jedną z głównych negatywnych cech tabletek aplikacyjnych kontrolowanych osmotycznie.

Europejskie zgłoszenie nr 0 378 404 A2 ujawnia mikroporowatą powłokę na hydrożelowym rdzeniu osmotycznym. Tabletka taka zawiera powłokę, przez którą może przechodzić farmakologicznie aktywny czynnik, gdy tabletka jest wystawiona na oddziaływanie środowiska wodnego. Podobnie jak inne rozważane tabletki, aby mogły one funkcjonować konieczne jest nawilżenie, uwodnienie lub rozpuszczenie materiału rdzenia przez wchłonięcie płynu poprzez powłokę.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 366 738 ujawnia tabletkę, która składa się z jednorodnego, sprasowanego rdzenia wytworzonego z mieszaniny zawierającej skuteczną terapeutycznie ilość czynnika aktywnego farmakologicznie i polimer, który tworzy mikroskopijne żelatynowe grudki po uwodnieniu. Rdzeńtenjest powleczony powłokąpolimerową, która otacza i przylega do rdzenia, przy czym powłoka ta ma liczne otworki.

Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 946 686 i 4 210 139 są znane tabletki do kontrolowanego uwalniania leku, zbudowane ze sprasowanego rdzenia, który ma przynajmniej dwie warstwy, z których przynajmniej jedna warstwa zawiera mieszaninę skutecznej terapeutycznie ilości farmakologicznie aktywnego czynnika i polimeru, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne żelatynowe grudki, a przynajmniej jedna następna warstwa zawiera polimer, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne żelatynowe grudki oraz nałożonej na ten rdzeń powłoki, która otacza i przylega do rdzenia, przy czym ta powłoka ma otworki, odsłaniające od około 5 do około 75% powierzchni rdzenia.

Jakkolwiek taka postać tabletki umożliwia kontrolowane uwalnianie nierozpuszczalnego, farmakologicznie aktywnego czynnika, to jednak nie otrzymuje się opóźnionego dostarczania.

Przydatność powyższych tabletek można zwiększyć, jeżeli będą mogły polepszać uwalnianie farmakologicznie aktywnych czynników ze stałą szybkością i jeżeli możliwe będzie zastosowanie w nich środka do opóźnionego uwalniania czynnika aktywnego farmakologicznie. Dalsze ulepszenie takich tabletek można uzyskać, jeżeli opracuje się takąpostać dozowania, która umożliwi przerywane dostarczanie czynnika aktywnego farmakologicznie.

Tabletka do dostarczania lekarstwa, przeznaczona do kontrolowanego in situ wytwarzania i uwalniania zawiesiny zawierającej czynnik aktywny farmakologicznie, składająca się ze sprasowanego rdzenia, który ma przynajmniej dwie warstwy, z których przynajmniej jedna warstwa zawiera mieszaninę skutecznej terapeutycznie ilości farmakologicznie aktywnego czynnika i polimeru, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne żelatynowe grudki, a przynajmniej jedna następna warstwa zawiera polimer, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne żelatynowe grudki oraz nałożonej na ten rdzeń powłoki, która otacza i przylega do rdzenia, przy czym ta powłoka ma otworki, odsłaniające od około 5 do około 75% powierzchni rdzenia, według wynalazku charakteryzuje się tym, że powłokę rdzenia stanowi nierozpuszczalna w wodzie i nieprzepuszczalna dla wody powłoka polimerowa.

Polimer korzystnie jest wybrany z grupy akrylanów sodu, akrylanów i eterów alilowych polikarboksymetylenów wytworzonych z kwasu akrylowego poprzecznie usieciowanego eterami alilowymi sacharozy, względnie pentaerytrytolu i jego soli.

Ilość czynnika aktywnego farmakologicznie w rdzeniu wynosi od około 1 % do około 75% wagowo mieszaniny rdzenia.

183 615

Czynnikiem aktywnym farmakologicznie w rdzeniu korzystnie jest inhibitor reduktazy HMGCoA.

Czynnik aktywny farmakologicznie korzystnie jest wybrany z grupy składającej się z lowastatyny, prowastatyny i simwastatyny.

Czynnikiem aktywnym farmakologicznie w rdzeniu jest lowastatyna lub nifedypina.

Ilość polimeru, który po uwodnieniu wytwarza żelatynowe mikroskopijne grudki w rdzeniu, wynosi od około 75% do około 10% wag. mieszaniny rdzenia.

Mieszanina rdzenia zawiera ponadto czynnik modulujący uwodnienie polimeru, wybrany z grupy składającej się z kwasów, zasad, soli, cukrów, środków powierzchniowo czynnych i rozpuszczalnych polimerów.

Czynnik modulujący uwodnienie polimeru jest wybrany z grupy składającej się z cytrynianu sodu, chlorowodorku betaminowego, kwaśnego węglanu sodowego, węglanu sodowego i argininy.

Materiał nierozpuszczalnej, nieprzepuszczalnej powłoki jest wybrany z grupy poli(chlorku winylu), octanu celulozy, octano-maślanu celulozy i etylocelulozy.

Średnice otworków w powłoce są w zakresie od około 0,5 mm do około 2 mm.

Otworki sąułożone według nieregularnego wzoru wokół powierzchni powłoki tej tabletki, i korzystnie odsłaniają pomiędzy około 10% i około 75% powierzchni sprasowanego rdzenia, który ma dwie warstwy.

Polimer stanowi polikarboksymetylen wytworzony z kwasu akrylowego poprzecznie usieciowanego eterami alilowymi sacharozy, względnie pentaerytrytolu.

Nierozpuszczalna w wodzie i nieprzepuszczalna dla wody powloką polimerowa korzystnie zawiera octano-maślan celulozy i cytrynian trietylu.

Powłoka ma postać dwuwypukłą, przy czym każda wypukła strona powłoki tabletki jest jej powierzchnią czołową i obydwie powierzchnie czołowe mają przynajmniej dwa otworki, przewiercone przez powłokę, względnie jedna powierzchnia czołowa zawiera przewiercone przez powłokę otworki, korzystnie w ilości od około 10 do około 60 otworków.

Sposób wytwarzania tabletki do dostarczania lekarstwa, przeznaczonej do kontrolowanego wytwarzania i uwalniania zawiesiny zawierającej czynnik aktywny farmakologicznie, polegający na tym, że przygotowuje się oddzielne przynajmniej dwie warstwy rdzenia przez mieszanie na sucho lub granulowanie na wilgotno polimeru, który po uwodnieniu tworzy żelatynowe, mikroskopijne grudki i rozczynników granulujących oraz przez mieszanie na sucho lub granulowanie na wilgotno czynnika aktywnego farmakologicznie z polimerem, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne, żelatynowe grudki i z potrzebnymi rozczynnikami, następnie sprasowywuje się te mieszaniny w odpowiednio uwarstwowany rdzeń, nakłada się powłokę przez zanurzanie lub natryskiwanie całego rdzenia zawiesiną materiału powłokowego i przewierca się otworki poprzez te powłokę, odsłaniające od około 5 do około 75% powierzchni rdzenia, według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako powłokę rdzenia stosuje się nierozpuszczalną w wodzie i nieprzepuszczalną dla wody powłokę polimerową.

Jako farmaceutycznie aktywny składnik rdzenia korzystnie stosuje się nifedypinę, lowastatynę albo simwastatynę.

Przedmiot wynalazku jest uwidoczniony w przykładzie wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia tabletkę według wynalazku w widoku perspektywicznym, fig. 2 i 3 - drugie rozwiązanie rdzenia tabletki według wynalazku, fig. 4 - schemat zalecanego rozwiązania dwuwarstwowego rdzenia tabletki według wynalazku, a fig. 5 - wykres uwolnienia czynnika aktywnego farmakologicznie z rdzenia jednowarstwowego i dwuwarstwowego.

Na figurze 1 przedstawiono schematycznie pierwsze rozwiązanie tabletki według wynalazku. Nieprzepuszczalna, nierozpuszczalna powłoka 10 całkowicie otacza tabletkę. Otworki 11 utworzone są w określonych miejscach, gdzie następuje uwodnienie powierzchni rdzenia, gdy tylko tabletka zostanie umieszczona w środowisku stosowania. Rdzeń jest zbudowany ze środkowej warstwy 14 i dwóch warstw zewnętrznych 13. Środkowa warstwa 14 zawiera zarówno czynnik aktywny farmakologicznie 15 jak i polimer 16, który po uwodnieniu pęcznieje i tworzy

183 615 żelatynowe grudki. Zewnętrzne warstwy rdzenia 13 zawierają polimer 16, jednakże są pozbawione czynnika aktywnego farmakologicznie.

Figury 2 i 3 stanowią schematyczne ilustracje dodatkowego rozwiązania rdzenia tabletki według wynalazku, w którym tabletka 20 zawierająca czynnik aktywny farmakologicznie 15 i polimer 16, który po uwodnieniu pęcznieje i tworzy żelatynowe grudki, jest sprasowana wewnątrz powłoki 21 z materiału obojętnego, który zawiera polimer 16.

Figura 4 stanowi schemat zalecanego rozwiązania rdzenia tabletki według wynalazku, w którym stosuje się dwie warstwy rdzenia. W tym rozwiązaniu jedna warstwa rdzenia zawiera zarówno czynnik aktywny farmakologicznie 15 jak i polimer 16, zaś druga warstwa rdzenia zawiera polimer 16.

Figura 5 stanowi wykres uwalniania czynnika aktywnego farmakologicznie czynnego z dwóch konfiguracji tabletki według wynalazku w porównaniu do uwalniania z jednorodnej tabletki mającej tę samą ilość otworków w powłoce.

Podczas pracy, wodny roztwór pochodzący ze środowiska stosowania kontaktuje się z powierzchnią rdzenia, która jest odsłonięta w obrębie otworków 11. Udostępniona woda rozpoczyna uwadnianie polimeru 16 tworzącego mikroskopijne grudki żelu przy powierzchni rdzenia. Czynnik modulujący uwodnienie polimeru (nie pokazany), jeżeli występuje, przy odsłoniętej powierzchni rdzenia, podlega rozpuszczaniu i ustanawia środowisko wymagane dla kontrolowanego uwodnienia polimeru.

Gdy polimer 16 zostanie uwodniony, wówczas wydobywa się z powierzchni mikroskopijnych żelatynowych grudek. Jednocześnie, uwodnienie środkowej warstwy 14 powoduje, że warstwa ta występuje przy powierzchni, gdzie cząsteczki czynnika 15 aktywnego farmakologicznie są odciągane z otaczającej powierzchni. Te cząsteczki czynnika 15 poruszają się z powierzchni rdzenia do środowiska stosowania w zawiesinie z mikroskopijnymi żelatynowymi grudkami uwodnionego polimeru 16.

Jeżeli otworki są nawiercone w obydwu bokach lub powierzchniach tabletki, wówczas uwodnienie może następować równocześnie z każdego boku. W rozwiązaniu alternatywnym, jeżeli otworki są nawiercone tylko z jednej strony lub na powierzchni tabletki, wówczas uwodnienie następuje najpierw w zewnętrznej warstwie najbliższej tych otworków, następnie w środkowej warstwie 14 i ostatecznie przy zewnętrznej warstwie, usytuowanej najdalej od otworków. Gdy nastąpi uwodnienie tej warstwy, wówczas żelatynowe grudki polimeru wydobywają się z tabletki poprzez otworki i w ten sposób zbierają pozostałą zawartość środkowej warstwy 14 z rdzenia do środowiska stosowania. Ten efekt zbierania powoduje przedłużenie powolnego dostarczania i umożliwia skuteczne dostarczanie czynnika aktywnego farmakologicznie.

Figury 2,3 i 4 są wyjaśnione dokładniej poniżej. Fig. 5 stanowi wykres farmakologicznie aktywnego czynnika uwalnianego w funkcji czasu z dwóch konfiguracji tabletki według wynalazku oraz porównanie do standardowego, jednorodnego urządzenia rdzeniowego o tej samej konfiguracji otworków.

Nowa tabletka według wynalazku do aplikowania lekarstwa umożliwia kontrolowane wytwarzanie in situ i uwalnianie zawiesiny zawierającej czynnik korzystny i zawiera A sprasowany rdzeń, który zawiera przynajmniej dwie warstwy, przy czym przynajmniej jedna warstwa zawiera mieszaninę terapeutycznie skutecznej ilości farmakologicznie aktywnego czynnika i polimer, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne żelatynowe grudki oraz przynajmniej jedną następną warstwę zawierającą polimer, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne żelatynowe grudki oraz B nierozpuszczalną w wodzie, nieprzepuszczalną dla wody powłokę polimerową, która otacza i przylega do rdzenia, przy czym powłoka ta ma otworki, odsłaniające pomiędzy około 5 i około 75% powierzchni rdzenia.

Poprzez “tabletkę aplikującą lekarstwo” rozumie się tabletkę do wygodnego aplikowania czynnika aktywnego farmakologicznie lub lekarstwa przez potrzebujący go podmiot. Podmiot ten może stanowić istotę ludzką lub dowolne zwierzę, wymagające zastosowania tego rodzaju czynnika. Tabletka jest zaprojektowana tak, aby nadawała się do dostarczania farmakologicznie

183 615 aktywnego czynnika przez wdychiwanie, utrzymywanie wewnątrz jamy ustnej aż do rozproszenia czynnika korzystnego lub połknięcie.

Szybkość uwalniania farmakologicznie aktywnego czynnika do środowiska stosowania następuje według wstępnie określonego przebiegu. Tak więc, można dozować stosunkowo stale lub w sposób przewidywalny zmienne ilości czynnika korzystnego w określonym odcinku cza su,

Poprzez “czynnik farmakologicznie aktywny” należy rozumieć dowolny związek, określany powszechnie jako “lekarstwo” i jego ekwiwalenty, który zawiera jakąkolwiek fizjologicznie lub farmakologicznie aktywną substancję która wytwarza zlokalizowane lub systemowe efekty w istotach żywych. Określenie “istota żywa” obejmuje ssaki, ludzi i zwierzęta, takie jak zwierzęta domowe, przydomowe, sportowe lub gospodarcze, takie jak owce, kozy, bydło, konie i świnie, zwierzęta laboratoryjne, takie jak myszy, szczury i świnki morskie, ryby, ptaki, gady i zwierzęta zoologiczne.

Farmakologicznie aktywne czynniki, które mogą być dostarczane przez tabletkę według wynalazku, obejmują związki nieorganiczne i organiczne, łącznie z lekarstwami które oddziały wuj ą na nerwy obwodowe, receptory adrenergiczne, receptory cholinergiczne, układ nerwowy, mięśnie szkieletowe, układ sercowo-naczyniowy, mięśnie gładkie, układ krążenia krwi, miejsca synaptyczne, złącza neuroefektorowe, układy wydzielania wewnętrznego i hormonów, układ imunologiczny, układ rozrodczy, układy szkieletowe, układy autokoidalne, układ pokarmowy i wydalniczy, układ hamujący i histaminowy i substancje oddziaływujące na centralny układ nerwowy, takie jak środki nasenne i uspokające.

Przykłady farmakologicznie aktywnych czynników są ujawnione w Remington’s Pharmaceutical Sciences, wyd. 16,1980, opublikowane przezMackPublishing CO., Eaton, Pa., i w Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman i Gilman, wyd. 6, 1980, opublikowane przez MacMillan Company, Londyn i w The Morek Index, wyd. 11,1989, opublikowane przez Merck i CO., Rahway, NJ. Rozpuszczone lekarstwo może być przenoszone w rozmaitych postaciach, takich jak molekuły załadowane lekarstwem, kompleksy molekularne załadowane lekarstwem lub jonizo walne sole. Odpowiednie sole korzystnie stanowią chlorowodorki, chlorobromki, siarczany, lauryniany, palmityniany, fosforany, azotany, borany, octany, maleiniany, jabłezany, trimetaminy, winiany, oleiniany, salicyniany, sole metali oraz aminy lub kationy organiczne, przykładowo czwartorzędowe sole amoniaku.

Pochodne farmakologicznie aktywnych czynników takie jak estry, etery i amidy bez uwzględnienia ich jonizacji i właściwości rozpuszczalności mogą być stosowane samodzielnie lub zmieszane z innymi składnikami. Farmakologicznie aktywny czynnik może być stosowany w postaci, która po uwolnieniu z tabletki jest przekształcana przez enzymy, hydrolizowane przez odczyn pH lub inne procesy metaboliczne do postaci oryginalnej lub do postaci biologicznie aktywnej. Tak więc, w obrębie definicji czynników aktywnych farmakologicznie są w szczególności zawarte substancje o własnościach leczniczych.

Szczególnie przydatne do stosowania przykłady farmakologicznie aktywnych czynników stanowią barbiturany takie jak pentobarbital sodu, fenobarbital, secobarbital, tiopental i ich mieszaniny, heterocykliczne środki nasenne takie jak pochodne dioskypiperydyny i glutarimidu, środki nasenne i uspokajające takie jak amidy i pochodne mocznika, na przykład amid kwasu dietyloizowalerianowego i a-bromo-izowalerianian mocznika, uretany i disulfany o właściwościach nasennych i uspokajających, środki psychostymulujące, takie jak izokarboksazyd, nialamid, imipramina, chlorowodorek amitryptyliny, pargylen i chlorowodorek protryptyliny, środki uspokajające takie jak chloropromazyna, promazyna, flufenazyna, rezerpina, dezerpidyna i meprobamat, benzodiazepiny takie jak diezepam i chlordiazepoksyd, środki przeciwdrgawkowe takie jak primidon, fenytoina i etosuksymid, środki rozkurczające mięśnie i przeciwparkinsonowskie takie jak mefenyzyna, metokarbomal, chlorowodorek cyklobenzapryny, chlorowodorek triheksylofenidylu, lewodopa/karbidopa i biperiden, leki przeciwnadciśnieniowe takie jak α-metyldopa i ester piwaloiloksyetylowy α-metyldopy, blokery kanałów wapniowych takie jak nifedypina, chlorowodorek diitiazemu, maleinian diltiazemu i chlorowodorek werapamilu, środki przeciwbólowe takie jak siarczan morfiny, siarczan kodeiny, meperydyna i nalorfina, środki

183 615 przeciwgorączkowe i przeciwzapalne takie jak aspiryna, indometacyna, ibuprofen, trójwodzian indometacyny sodu, salicylamid, naproksen, kolchicyna, fenoprofen, sulindac, diflunizal, diklofenac, indoprofen i salicylamid sodu, środki miejscowo znieczulające takie jak prokaina, lidokaina, tetrakaina i dibukaina, środki spazmolityczne i miorelaksacyjne takie jak atropina, skopolamina, methscopolamina, oksyfenonium, papaweryna, prostaglandyny takie jak PGE_b PGG₂, PGF_2a, środki przeciwbakteryjne i przeciwpasożytnicze takie jak penicylina, tetracyclina, oksytetracyklina, chlorotetracyklina, chloram-fenikol, tiabendazol, iwermektyna i sulfonamidy, środki przeciwzimnicze takie jak pochodne 4-aminochinolonu, 4-aminochinolonu i pirymetamina, środki hormonalne i steroidowe takie jak daksametazon, prednizolon, kortyzon, kortyzol i triamcynolon, steroidy androgenne takie jak metylotestosteron, steroidy estrogenowe takie jak 17 a-estradiol, α-estradiol, estriol, 3-benzoesan α-estradiolu i 3-metyloeter 17-etynylo estradiolu, steroidy progestagonowe takie jak progesteron, leki sympatykomimetyczne takie jak epinefryna, chlorowodorek fenylopropanolaminy, amfetamina, efedryna i norepinefryna, środki hipotensyjne takie jak hydralazyna, leki sercowo-naczyniowe takie jak chlorowodorek prokainamidu, azotyn amylu, nitrogliceryna, dipyrydamil, azotan sodu i azotan mannitolu, środki moczopędne takie jak chlorotiazyd, acetazoiamid, metazolamid, hydrochlorotiazyd, chlorowodorek amylorydu i flumetazyd, etakrynian sodowy i furosemid, środki przeciwpasożytnicze takie jak befenium, hydrok-synaftoleiniam, dichlorofen i dapson, środki przeciwnowotworowe takie jak mechloretamina, musztarda uracylowa, 5-fluorouracyl, 6-tioguaniny i prokarbazyna, β-adrenolityki takie jak pindolol, propranolol, metoprolol, oksyprenolol, maleinian tymololu, atenolol, środki przeciwcukrzycowe takie jak insulina, insulina izofanowa, zawiesina insuliny pro tarnino wo-cynkowej, insulina globinowo-cynkowa, zawiesina wzmocnionej insuliny cynkowej, tolbutamid, acetoheksamid, toazamid i chlorpropamid, leki przeciwwrzodowe takie jak cymetydyna, ranitydyna, famotydyna i omeprazol, środki odżywcze takie jak kwas askorbinowy, niacyna, amid kwasu nikotynowego, kwas foliowy, cholina, biotyna, kwas pantotenowy, niezbędne aminokwasy, niezbędne tłuszcze, leki okulistyczne takie jak maleinian tymololu, azotan pilokarpiny, chlorowodorek pilokarpiny, siarczan atropiny, skopolamina, elektrolity takie jak glukonian wapnia, mleczan wapnia, chlorek potasu, siarczan potasu, fluorek boru, mleczan żelaza, glukonian żelaza, siarczan żelaza, fumuran żelaza i mleczan sodu oraz leki które działają na receptory α-adrenergiczne takie jak chlorowodorek klonidyny, leki przeciwbólowe takie jak acetaminofen, oksykodon, hydrokodon i propoksyfen, leki przeciwhipercholesterolemiczne takie jak simwastatyna, prawastatyna, lowatatyna i genfibrozil, leki przeciwinfekcyjne takie jak cefoksytyna, cefazolina, cefotaksim, ciprofloksacyna, cefaleksyna, norfioksacyna, amprolium, ampicylina, amoksycylina, cefacklor, erytromycyna, nitrofurantoina, minocyklina, doksycyklina, cefadroksyl, mikonazol, klotrimazol, fenazopirydyna, klorsulon, nudalanina, pentyzydon, ciiastyna, fosfonomycyna, imipenem, leki żołądkowo-jelitowe takie jak betanochol, clidinium, dicyklomina, meklizyna, prochlorperyzyna, timetobenzamin, loperamid, difenoksylat i metoklopramid, środki przeciwzakrzepowe takie jak warfaryna, fenindion i anizidiion oraz inne leki takie jak trientyn, kambwendazol, ronidazol, rafoksynid, daktynomycyna, asparaginaza, nalorfina, ryfamycyna, karbamazepina, dwuwinian metaraminolu, allopurynol, probenecyd, dietylopropion, alkaloidy dihydroergoetaminowe, nystatyna, pentazocyna, fenylopropanolamina, fenylefryna, pseudoefedryna, trimetoprym i iwermektyna.

Powyższa lista lekarstw nie jest pełna. Tabletka według wynalazku może zawierać wiele innych lekarstw.

Określenie “sprasowany rdzeń, który zawiera przynajmniej dwie warstwy” oznacza, że przynajmniej jedna warstwa rdzenia składa się z mieszaniny składników, która zawiera czynnik korzystny farmakologicznie, polimer który wytwarza mikroskopijne grudki żelu po uwodnieniu i inne składniki maj ące wpływ na szybkość wytwarzania zawiesiny, stabilność komponentów postaci dozowania i właściwości mieszania lub ściskania mieszaniny, które to składniki po zmieszaniu dają jednorodny produkt, który jest następnie sprasowywany wewnątrz matrycy dla utworzenia pożądanej postaci tabletki, zaś druga warstwa zawiera mieszaninę składników zawierających polimer, który po uwodnieniu wytwarza mikroskopijne grudki żelu i innych składników

183 615 mających wpływ na szybkość wytwarzania zawiesiny, stabilność komponentów postaci dozowania i własności mieszania lub ściskania mieszaniny, które to składniki po zmieszaniu tworząjednorodny produkt. Ton jednorodny produkt jest następnie prasowany wewnątrz matrycy dla wytworzenia pożądanej postaci tabletki.

Sprasowany rdzeń zawierający przynajmniej dwie warstwy może być wytworzony ręcznie lub za pomocą wyposażenia zautomatyzowanego, jak opisano poniżej, z zastosowaniem prasy do tabletek wielowarstwowych, takiej jak produkowana przez Manesty Machines Limited.

“Sprasowany rdzeń” tabletki może mieć więcej niż dwie warstwy. W rozwiązaniu według wynalazku, sprasowany rdzeń jest wytworzony z trzech warstw. Środkowa warstwa zawiera zarówno czynnik aktywny farmakologicznie jak i polimer, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne żelatynowe grudki, jak również inne rozczynniki przydatne do wytwarzania, rozpuszczania i dozowania warstwy. Górna i dolna warstwa, które są w sąsiedztwie i powyżej i poniżej warstwy środkowej, zawierają polimer, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne grudki żelatynowe, j ak również inne rozczynniki przydatne do wytwarzania, rozpuszczania i dostarczania warstwy.

W tej konfiguracji, zarówno góra jak i spód rdzenia, które są również określone jako górna lub dolna powierzchnia rdzenia, są identyczne. W rezultacie, w rozwiązaniu zalecanym, otworki są nawiercone tylko w jednym boku rdzenia, a wówczas nie ma potrzeby uzyskiwania dokładnego ukierunkowania rdzenia, ponieważ zarówno góra jak i dół rdzenia są identyczne, zatem otworki można nawiercić w każdej powierzchni bez względu na ukierunkowanie tabletki. Powoduje to szybsze wytwarzanie tabletki podczas procesu wiercenia jak również pozwala na wprowadzanie zaprogramowanego czasu zwłoki w dostarczaniu farmaceutycznie aktywnego czynnika.

Sprasowany rdzeń zawiera skuteczną terapeutycznie ilość korzystnego czynnika i polimer, który po uwodnieniu powoduje powstawanie mikroskopijnych grudek żelu. Określenie “skuteczna terapeutycznie ilość” oznacza, że ilość czynnika aktywnego farmaceutycznie jest wystarczająca dla indukowania pożądanego efektu podczas badań z wykorzystaniem tego czynnika.

W warstwach rdzenia mogą również występować inne rozczynniki takie jak laktoza, stearynian magnezowy, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, kwas stearynowy, fosforan wapnia, monostearynian glicerolowy, sacharoza, poliwinylopirolidon, żelatyna, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, sorbitol, mannitol, glikol polietylenowy i inne rozczynniki, powszechnie stosowane jako czynniki stabilizujące lub wspomagające wytwarzanie tabletek.

Farmakologicznie aktywny czynnik może być w warstwie rdzenia w postaci rozproszonej, granulatu lub proszku. Tak samo, farmakologicznie aktywny czynnik może być zmieszany z lepiszczem, środkiem rozpraszającym, emulgatorem lub czynnikiem zwilżającym i barwnikami.

Farmakologicznie aktywny czynnik może zawierać od około 0,01% do około 75% wagi rdzenia. W ogólności, tabletka aplikacyjna może mieścić w sobie od około 0,05 ng do około 5 gramów czynnika aktywnego lub więcej, zaś poszczególne tabletki zawierająprzykładowo 25 ng, 1 mg, 5 mg, 250 mg, 500 mg, 1,5 g lub podobnie.

“Polimer który po uwodnieniu tworzy żelatynowe mikrogrudki”, stosowany w tabletce według wynalazku, obejmuje w szerokim zakresie dowolny polimer, który po uwodnieniu nadaj e się do wytworzenia nieciągłych, mikroskopijnych grudek żelu, które podpierają zawiesinę, zawierającą czynnik korzystny. Zastosowany polimer tworzący żel musi również wy do- bywać się z powierzchni rdzenia w taki sposób, że jest przenoszony do środowiska stosowania. Po uwodnieniu, żelatynowe mikrogrudki muszą mieć zdolność do opuszczenia powierzchni, pobierając wraz z wodą lekarstwo. Zapewnia to stałą powierzchnię, odsłoniętą na oddziaływanie rozpuszczalnika w środowisku stosowania, przy utrzymaniu odpowiedniej szybkości uwalniania.

“Mikroskopijne żelatynowe grudki” sązbudowane z nieciągłych cząstek uwodnionego polimeru. Zarówno wielkość jak i szybkość uwodnienia tych mikroskopijnych grudek żelu są charakterystyczne dla poszczególnych polimerów. Przykładem ilustrującym ten rodzaj polimeru jest “AQUAKEEP J-550”, ”AQUAKEEP J-400”, które stanowią nazwy handlowe polimeru akrylanu sodowego, wytwarzanego przez Seitetsu Kagaku CO., Ltd., Hyogo, Japonia. “Polimery AUQAKEEP” są opisane w patencie USA nr 4 340 706. Ilustracją tego rodzaju polimerów są również karboksypolimetyleny wytworzone z kwasu akrylowego poprzecznie usieciowanego

183 615 eterami alilowymi sacharozy lub pentaerytrytolu i sprzedawane pod nazwami handlowymi “CARBOPOL 934P” i “CARBOPOL 974P”, które są nazwami handlowymi dwóch polimerów typukarbamer, wytwarzanych przez B. F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio. Polimery karbamer są opisane w ogólności w opisie patentowym USA 2 909 462.

W stanie suchym, cząsteczki “CARBOPOL 974P” i “CARBOPOL 934P” są w zakresie od 2 do 7 mikronów. Gdy cząstki te zostaną uwodnione, wówczas wytwarzane są mikroskopijne grudki żelu w zakresie 20 mikronów. Jeżeli zostaną uwodnione cząstki “AOUAKEEP J-550 lub ”AUOAKEEP J-400, wówczas średnica mikroskopijnych próbek żelu może być w zakresie od 100 do 1000 mikronów.

“Modulator uwodnienia polimeru”, przydatny w tabletce według wynalazku, obejmuje w szerokim zakresie dowolny rozpuszczalny w wodzie związek, który może zahamować lub zwiększyć szybkość uwodnienia polimeru tworzącego żel w rdzeniu. Spośród grup związków, które mogą wywierać ten efekt występują kwasy, zasady i sole kwasów i zasad takie jak kwas adypinowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, węglan sodu, kwaśny węglan sodu, chlorowodorek betaminowy, cytrynian sodowy, arginina, melamina, octan sodowy, fosforany sodowe, fosforany potasowe, fosforan wapniowy, fosforan amonu, tlenek magnezu, wodorotlenek magnezu, winian sodowy i trometamina. Inne związki, które mogą być stosowane jako modyfikatory uwodnienia polimerów obejmują cukry takie jak laktoza, sacharoza, mannitol, sorbitol, pentaerytrytol, glukoza i dekstroza. Do modulowania uwodnienia polimerów można również stosować polimery takie jak celuloza mikrokrystaliczna i glikol polietylenowy jak również środki powierzchniowo czynne i inne organiczne i nieorganiczne sole.

Czynniki modulujące uwodnienie sąrozpuszczane przez media wodne w środowisku i ustanawiają środowisko takie, że wartość pH, siłajonowa lub charakter hydrofilowy sąodpo Wiednie do pożądanej szybkości uwodnienia mikroskopijnych grudek żelu. Przykładowo, te czynniki modulujące uwodnienie mogą zwiększyć lub opóźnić zobojętnienie kwasowych grup funkcjonalnych na polimerze, co ma wpływ na szybkość uwodnienia.

Komora rdzenia zawierająca lekarstwo, modulator uwodnienia i polimer w postaci mikroskopijnych grudek żelu, są zwykle w postaci stałej konwencjonalnej tabletki. Warstwy rdzenia mogą zawierać pomocnicze środki ściskające i rozcieńczające takie jak laktoza, która współdziała w wytwarzaniu sprasowanych tabletek. Warstwy rdzenia mogą stanowić mieszaninę czynników połączonych dla otrzymania pożądanej właściwości wytwarzania i dostarczania. Ilość czynników, które mogą być połączone dla wytworzenia rdzenia jest zasadniczo nieograniczona, zaś dolna granica wynosi 2 elementy: mianowicie polimer tworzący żel i czynnik aktywny farmakologicznie.

Poniżej zostaną zestawione zalecane specyfikacje warstwy rdzenia zawierającej czynnik aktywny farmakologicznie.

1. Załadowanie lekarstwem rdzenia (wielkość): 0,01% do 75% wagowo całkowitej masy rdzenia lub 0,05 nanograma to 5 gramów lub więcej (obejmuje postaci dozowania dla ludzi i zwierząt).

2. Modulator Uwodnienia Polimeru: 0% do 75% wagowo całkowitej masy rdzenia.

3. Polimer Tworzący Żel: 5 do 75% wagowo całkowitej masy rdzenia.

Zalecane szczegóły warstwy nie zawierającej farmaceutycznie aktywnego składnika sąnastępujące.

1. Polimer Tworzący Żel: 5 do 75% wagowo całkowitej masy rdzenia.

2. Modulator Uwodnienia Polimeru: 0% do 75% wagowo całkowitej masy rdzenia.

Winnym zalecanym rozwiązaniu tabletki według wynalazku, tabletka zawierająca czynnik aktywny farmakologicznie i polimer tworzący żel, jest najpierw sprasowana, a następnie włożona do większej zewnętrznej obojętnej tabletki, która zawiera polimer tworzący żel, ale nie zawiera farmakologicznie aktywnego czynnika. Otrzymuje się tym samym tabletkę, która zawiera wewnętrzną tabletkę sprasowaną w obojętnej otoczce z polimeru tworzącego żel, odsłaniającego jedną powierzchnię wewnętrznej tabletki. Rozwiązanie to jest pokazane na fig. 2 i 3.

Na figurze 2 pokazano widok z góry gotowej postaci dozowania, w której wewnętrzna tabletka 20 zawierająca zarówno czynnik aktywny farmakologicznie jak i polimer tworzący żel,

183 615 znajduje się w większej, obojętnej, zewnętrznej otoczce 21 tabletki. Na fig. 3 pokazano widok z boku tego samego rozwiązania, w którym jedna powierzchnia 22 wewnętrznej tabletki 20 jest odsłonięta na oddziaływanie otaczającego środowiska, zaś krawędzie 23 i pozostała powierzchnia 24 wewnętrznej tabletki 20 są otoczone większą obojętną zewnętrzną tabletką 21.

Tego rodzaju inkrustowane tabletki mogą być wytwarzane ręcznie przez sprasowywanie tabletki, która zawiera zarówno czynnik aktywny farmakologicznie jak i polimer tworzący żel, i umieszczenie jej w matrycy, która zawiera granulację większej, zewnętrznej tabletki obojętnej, a następnie ponowne sprasowywanie. W praktyce, matryca stosowana do wytworzenia końcowych inkrustowanych tabletek musi mieć średnicę przynajmniej 2,4 mm większą niż matryca stosowana do wytworzenia wewnętrznej tabletki. W ogólności matryca stosowana do sprasowy wania finalnego rdzenia ma średnicę większą od około 0,8 mm do około 4 mm niż matryca stosowana do wytworzenia wewnętrznej tabletki.

Dla wytworzenia takich tabletek można zastosować wyposażenie zautomatyzowane, takie jak Manesty Drycoater. Wyposażenie to jest dostępne z firmy Thomas Engineering, Hoflman Estates, IL 60195 lub Manesty Machines Limited, Evans Road, Speke, Liverpool L249LQ, Anglia.

Po wytworzeniu rdzenia może on zostać powleczony i nawiercony w opisany sposób. W zależności od szybkości i pożądanego profilu dostarczania farmakologicznie aktywnego czynnika, otworki mogą być umieszczone w obydwu powierzchniach tabletki lub tylko z jednej strony. Podobnie, może być pożądane nawiercenie otworków tak, że odsłonięte są tylko części powierzchni wewnętrznej tabletki.

W najbardziej zalecanym rozwiązaniu rdzenia tabletki według wynalazku, stosowany jest rdzeń dwuwarstwowy. W takim rozwiązaniu, które jest pokazane na fig. 4, jedna warstwa 3 zawiera farmakologicznie aktywny czynnik i polimer tworzący żel, zaś obojętna warstwa 31 zawiera polimer tworzący żel i żadnego czynnika aktywnego farmakologicznie. Rdzenie te mogą być przygotowane przez ręczne wypełnienie matrycy granulatem zawierającym czynnik aktywny, ręczne ubicie warstwy za pomocąpłaskiego ubijaka lub standardowego wklęsłego ubijaka o sile sprasowywania korzystnie nie więcej niż 227 kg, z zastosowaniem prasy laboratoryjnej model C lub z zastosowaniem prasy model Stokes F Press Model 519-2. Następnie, matryca jest napełniana obojętnym granulatem na wierzch warstwy, która zawiera farmakologicznie aktywny czynnik i podlega sprasowaniu wystarczającemu dla utworzenia twardego rdzenia, który następnie zostaje powleczony z zastosowaniem poniższej procedury.

Wytworzone w ten sposób dwuwarstwowe rdzenie mogą być powlekane i nawiercane z zastosowaniem dowolnej z opisanych procedur. Jednakże jeżeli pożądane jest otrzymanie otworków na tylko jednej powierzchni tabletki, wówczas należy zastosować środek identyfikacyjny tak, aby odróżnić powierzchnię zawierającą czynnik aktywny podczas operacji przewiercania.

Powierzchnie te są najłatwiej rozróżniane poprzez kompozycję lub zabarwienie, przez co umożliwia się identyfikację za pomocą detektora właściwej powierzchni dla wykonania nawiercenia. Tego rodzaju detektory dla tego celu mogą pracować w oparciu o zasadę spektroskopii fotoakustycznej, spektroskopii podczerwieni i bliskiej podczerwieni, spektroskopii UV i promieniowania widzialnego, spektroskopii fluoroscencyjnej, magnetometrii lub za pomocą jakiejkolwiek innej dowolnej techniki znanej fachowcom z dziedziny chemii analitycznej.

W przypadku gdy czynnik aktywny farmakologicznie, polimer tworzący żel i czynnik modulujący uwodnienie polimeru wykazują pożądaną szybkość uwalniania, stabilność i właściwości wytwarzania, wówczas nie nakłada się żadnych krytycznych górnych lub dolnych granic odnośnie ilości czynnika aktywnego farmakologicznie, który może być wprowadzony do warstwy rdzenia. Stosunek lekarstwa do rozczynnikajest narzucany przez pożądany zakres czasowy i profil uwalniania, a także aktywność farmakologiczną lekarstwa.

W ogólności, warstwa rdzenia zawierająca czynnik aktywny farmakologicznie zawiera około 1% do około 50% wagowo czynnika korzystnego, domieszanego z innymi substancjami rozpuszczonymi. Kompozycje reprezentatywne, które mogą być uwalniane z tabletki i mogą funkcjonować jako substancja rozpuszczona stanowią kompozycje jak opisano powyżej.

183 615

Powłoka, nałożona na rdzeń tabletki według wynalazku stanowi materiał, który jest nieprzepuszczalny i nierozpuszczalny w środowisku stosowania, może tworzyć folię i nie oddziaływuje ujemnie na czynnik aktywny farmakologicznie lub organizm żywy. Powłoka jest nieprzepuszczalna dla wody jak również dla wybranego produktu, lekarstw, czynników modulujących uwodnienie polimeru lub względem innych związków w tabletce. Nieprzepuszczalny materiał powłoki jest nierozpuszczalny w płynach ciała i nie podlega erozji lub bioerozji po wstępnie określonym okresie, przy czym bioerozj a rozpoczyna się po zakończeniu okresu uwalniania aktywnego lekarstwa. W każdym przypadku jest on nieprzepuszczalny dla rozpuszczalnika i rozpuszczonych substancji, obecnych w środowisku stosowania.

Powłoka polimerowa jest nakładana i przylega do całej powierzchni rdzenia. Otworki są wycinane w powłoce dla odsłonięcia rdzenia, z zastosowaniem wiertła mechanicznego lub laserowego.

Otworki umożliwiają kontakt roztworu jedynie z odsłoniętymi częściami rdzenia podczas stosowania. Liczba, wielkość i konfiguracja otworków jest tak dobrana, aby otrzymać szybkość uwalniania pożądaną do dopasowania do zbadanych farmakologicznie wymagań, ponieważ uwodnienie polimeru będzie następowało jedynie wówczas, gdy otworki umożliwiątego rodzaju kontakt rdzenia z rozpuszczalnikiem.

Powłoka może być nakładana przez zanurzanie rdzeni w odpowiednim roztworze polimeru lub przez powlekania natryskowe rdzeni roztworem polimerowym. Spośród polimerów, które dostarczają tego rodzaju ochrony należy wymienić octano-maślan celulozy i polichlorek winylu. Ponadto, do powłoki można dołączyć inne materiały takie jak plastyfikatory, dla zwiększenia jej stabilności, oprawy koloru, elastyczności, łatwości nakładania lub ni eprzezroczystości, jeżeli tylko składniki te nie będą redukowały nieprzepuszczalności lub nierozpuszczalności powłoki. Podobnie, do powłoki można dodać związki takie jak trietylocytrynian.

Powłoka jest nakładana na grubość od około 1 do około 1000 mikronów, ale korzystniej od około 10 do około 500 mikronów, jakkolwiek w obrębie wynalazku mieszczą się cieńsze i grubsze powłoki.

Określenie “otworek” oznacza kanaliki poprzez powłokę, które odsłaniają powierzchnię rdzenia względem środowiska. Wielkość i liczba otworków jest tak dobrana, aby powodować pożądaną szybkość uwalniania. Przy określaniu wielkości i liczby otworków należy rozważyć rodzaj i stężenie czynnika modulującego uwodnienie polimeru, stosowanego w rdzeniu i zdolność czynnika korzystnego do wytwarzania jonów. Otworki są generalnie umieszczone według wzoru regularnego na obydwu powierzchniach tabletki, jakkolwiek można je umieścić gdziekolwiek na rdzeniu, łącznie z krawędziami lub jak opisano powyżej, na jednej powierzchni. Otworki są w ogólności okrągłe, ale mogą mieć dowolny kształt, który zapewnia właściwą szybkość uwalniania. Gdy otworki są okrągłe, wówczas ich średnica mieści się w zakresie od około 0,1 mm do około 5 mm, przy czym typowe są średnice około 0,3 do około 3,5 mm.

Jedno z zalecanych rozwiązań nieprzepuszczalnej powłoki zawiera mieszaninę ośmiu części wagowych octano-maślanu celulozy, dwóch części wagowych octanu celulozy i jednej części wagowej ftalanu dietylu. Mieszanina ta jest rozpuszczona w roztworze chlorku metylenu i metanolu (w stosunku objętościowym 3:1) i natryskiwana na rdzenie do grubości około 250 mikronów. Inna zalecana powłoka składa się z pięciu części wagowych octano-maślanu celulozy i jednej części wagowej cytrynianu trietylowego, rozpuszczonych w mieszaninie acetonu i metanolu (w stosunku objętościowym 3:1). Mieszanina ta jest natryskiwana na rdzeń lub też rdzenie są zanurzane w mieszaninie tak, że nałożona zostaje powłoka około 100 mikronów.

W korzystnym rozwiązaniu nieprzepuszczalnej powłoki, stosowana jest mieszanina dziesięciu części wagowych octano-maślanu celulozy i jednej części wagowej trietylocytrynianu. Mieszanina ta jest rozpuszczona w stosunku wagowym 3% w roztworze acetonu i etanolu (o stosunku objętościowym 3:1) lub w roztworze chlorku metylenu i metanolu (o stosunku wagowym 3:1) i jest natryskiwana na rdzenie do grubości około 100 mikronów.

Opisane tu polimery stosowane do powlekania są znane w technice lub mogą być wytworzone według procedury podanej w Encyclopedia of Polymer Science and Technology, tom 3, opubli

183 615 kowanej przez Interscience Publishers, Inc., New York oraz w Handbook of Common Polymers, autorstwa Scotta, J.R. i Roffa, W. J., 1971, opublikowanym przez CRC Press, Cleveland, Ohio.

Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie tabletki według wynalazku i kontrolowane uwalnianie jednego lub więcej terapeutycznie aktywnych czynników do środowiska stosowania.

Przykład 1.

Zbadano dwuwarstwowe rdzenie, w których jedna warstwa zawierała farmakologicznie aktywny czynnik i polimer, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne żelatynowe grudki, a druga warstwa nie zawierała farmakologicznie aktywnego czynnika, oceniając je pod względem polepszania zasięgu dostarczania pojedynczo warstwowego rdzenia, który zawierał farmakologicznie aktywny czynnik i polimer. Warstwa zawierająca czynnik aktywny farmakologicznie była dwukrotnie cięższa niż warstwa obojętna. Warstwa czynnika aktywnego farmakologicznie zawierała lowastatynę (40 mg/warstwa), CARBOPOL 974P (16 mg/warstwa), cytrynian trisodowy (32 mg/warstwa), laktozę (16 mg/warstwa). Warstwa obojętna zwierała AVICECL PU101 (20 mg/warstwa), CARBOPOL 974P (8 mg/warstwa), cytrynian trisodowy (16 mg/warstwa) i laktozę (8 mg/warstwa). Rdzenie zostały pokryte nieprzepuszczalną powłoką z mieszaniny dwudziestu części wagowych octano-maślanu celulozy i trzech części wagowych trietylocytrynianu. Mieszanina ta została rozpuszczona w 3% stosunku wagowym w roztworze acetonu i etanolu (o stosunku objętościowym 3:1) i natryśnięta na rdzenie na grubość około 100 mikronów z zastosowaniem powlekarki Freaund Model HCT-Mini Hi-Coater.

Oceniano dwie konfiguracje otworków: otworki 39 x 0,5 mm nawiercone w powierzchni tabletki (patrz fig. 5, # 53), które umożliwiały odsłonięcie warstwy rdzenia zawierającej farmakologicznie aktywny czynnik i otworki 22 x 0,5 mm w powierzchni tabletki (patrz fig. 5, # 51) w sąsiedztwie warstwy, która zawierała farmakologicznie aktywny czynnik.

Zmierzono szybkość uwalniania in vitro obydwu tych tabletek przy 37°C w izotonicznym buforze fosforanowym przy pH 7,4 zawierającym 0,4% dodecylosiarczanu sodowego, z zastosowaniem urządzenia USPII pracującego zprędkością50 obrotów na minutę. Na fig. 5 pokazano łączny procent uwalnianej lowastatyny w funkcji czasu z tabletek zawierających rdzeń dwuwarstwowy i jednowarstwowy, mających otworki 39 x 0,5 mm (fig. 5, #52) i otworki 22 x 0,5 mm (fig. 5, # 51) jako standardy. Jak pokazano na fig. 5, profile uwalniania dla tabletek z rdzeniem dwuwarstwowym były znacznie polepszone w stosunku do tabletek z rdzeniem jednowarstwowym, ponieważ ostatnie 20% lowastatyny było uwalniane z bardziej stałą szybkością i więcej niż 95% zawartości lowastatyny było uwalniane w czasie krótszym niż 20 godzin. Stanowi to 10-15% polepszenia łącznego procentu czynnika uwalnianego w stosunku do tabletki z rdzeniem j edno warstwo wy m.

Przykład 2.

Składniki: Warstwa aktywna mg/warstwa

Zmikronizowana nifedypina33 “CARBOPOL 974P”15

Wodorofosforan sodu (bezwodny), USP37,5

Uwodniona laktoza NF (osuszona natryskowo)7,5

Povidon, USP K-902,5

Stearynian magnezu, NF0,5

96,0

Składniki: Warstwa nieaktywna mg/warstwa

AVICEL, PH10133 “CARBOPOL 974P”, NF15

Dwuwodzian cytrynianu sodu, USP37,5

Uwodniona laktoza, NF (niewyczuwalna)7,5

Povidon, USP K-909,5

Stearynian magnezu, NF0,5

96,0

183 615

Zmikronizowana nifedypina była połączona z wodorofosforanem sodu, C ARBOPOL'em, laktozą i poliwinylopyrolidonem, zmieszana dokładnie, a następnie granulowana z zastosowaniem wodnej alkoholowej mieszanki rozpuszczalnika (10% objętościowo wody). Rozpuszczona masa została przepuszczona przez sito #20, następnie osuszona początkowo w temperaturze 60°C przez dwie do czterech godzin, a następnie 40°C przez całą noc. Ponad osuszonym granulatem przesiano stearynian magnezowy i całkowitą mieszaninę przepuszczono przez sito #40. Tę samąprocedurę zastosowano dla przygotowania nieaktywnego granulatu, przy czym nifedypinę zastąpiono środkiem AVICEL. Aktywny granulat napełniono do standardowej wklęsłej matrycy o głębokości 7 mm i sprasowano z siłą91 -364 kg, a następnie na lekko sprasowaną warstwę aktywną nałożono nieaktywny granulat i te dwie warstwy sprasowano razem z siłą 681-908 kg. Otrzymana grubość wynosiła 4,3 mm, a twardość wynosiła 18 kg. Tabletki powleczono na grubość 100 mikronów powłoką o poniższym składzie, z zastosowaniem powlekarki natryskowej zawierającej kolumnę złoża zfluidyzowanego Uniglat.

Składniki powłoki Ilość

Octano-maślan celulozy (Eastman 381 -20) 140g

Cytrynian trietylowy NF 14g

Chlorek metylenu 3000ml

Alkohol USP 1000ml

Tabletki przewiercono mechanicznie, tak że otrzymano otworki o średnicy 16 x 0,45 mm przechodzące poprzez powłokę na powierzchni aktywnej.

Przeprowadzono in vitro testy uwalniania przy 37°C z zastosowaniem urządzenia USP 2 w buforze fosforanowym o pH 7,4, zawierającym 2% dodecylosiarczanu sodowego, przy 100 obrotów/min. Przepływ uwalnianego lekarstwa był monitorowany za pomocą spektrofotometrii UV przy 340 nm. Rezultaty tego badania sąpokazane na fig. 6. Do żelatynowej kapsułki można wprowadzić dwie lub trzy tabletki dla otrzymania dawek 60 lub 90 mg.

183 615

PCTENCSh· W PRCC£NT UWI/M

100

C^A5fgoc/s)

FIG.5

CŁRs (Gota)

FIG.6

183 615

FIG.3

FIG.4

183 615

FIG.1

FIG.2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (23)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Tabletka do dostarczania lekarstwa, przeznaczona do kontrolowanego in situ wytwarzania i uwalniania zawiesiny zawierającej czynnik aktywny farmakologicznie, składająca się ze sprasowanego rdzenia, który ma przynajmniej dwie warstwy, z których przynajmniej jedna warstwa zawiera mieszaninę skutecznej terapeutycznie ilości farmakologicznie aktywnego czynnika i polimeru, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne żelatynowe grudki, a przynajmniej jedna następna warstwa zawiera polimer, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne żelatynowe grudki oraz nałożonej na ten rdzeń powłoki, która otacza i przylega do rdzenia, przy czym ta powłoka ma otworki, odsłaniające od około 5 do około 75% powierzchni rdzenia, znamienna tym, że powłokę rdzenia stanowi nierozpuszczalna w wodzie i nieprzepuszczalna dla wody powłoka polimerowa.
2. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że polimer jest wybrany z grupy akrylanów sodu, akrylanów i eterów alkilowych polikarboksymetylenów wytworzonych z kwasu akrylowego poprzecznie usieciowanego eterami alilowymi sacharozy, względnie pentaerytrytolu i jego soli.
3. 3. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość czynnika aktywnego farmakologicznie w rdzeniu wynosi od około 1% do około 75% wagowo mieszaniny rdzenia.
4. 4. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że czynnikiem aktywnym farmakologicznie w rdzeniu jest inhibitor reduktazy HMGCoA.
5. 5. Tabletka według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że czynnik aktywny farmakologicznie jest wybrany z grupy składającej się z lowastatyny, prowastatyny i simwastatyny.
6. 6. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że czynnikiem aktywnym farmakologicznie w rdzeniu jest lowastatyna.
7. 7. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że czynnikiem aktywnym farmakologicznie w rdzeniu jest nifedypina.
8. 8. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość polimeru, który po uwodnieniu wytwarza żelatynowe mikroskopijne grudki w rdzeniu, wynosi od około 75% do około 10% wag. mieszaniny rdzenia.
9. 9. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszanina rdzenia zawiera ponadto czynnik modulujący uwodnienie polimeru, wybrany z grupy składającej się z kwasów, zasad, soli, cukrów, środków powierzchniowo czynnych i rozpuszczalnych polimerów.
10. 10. Tabletka według zastrz. 9, znamienna tym, że czynnik modulujący uwodnienie polimeru jest wybrany z grupy składającej się z cytrynianu sodu, chlorowodorku betaminowego, kwaśnego węglanu sodowego, węglanu sodowego i argininy.
11. 11. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że nierozpuszczalna, nieprzepuszczalna powłoka jest wybrana z grupy poli(chlorku winylu), octanu celulozy, octano-maślanu celulozy i etylocelulozy.
12. 12. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że średnice otworków w powłoce sąwzakresie od około 0,5 mm do około 2 mm.
13. 13. Tabletka według zastrz. 12, znamienna tym, że otworki sąułożone według nieregularnego wzoru wokół powierzchni tej tabletki.
14. 14. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że otworki w powłoce odsłaniająpomiędzy około 10% i około 75% powierzchni sprasowanego rdzenia, który ma dwie warstwy.
15. 15. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że polimer stanowi polikarboksymetylen wytworzony z kwasu akrylowego poprzecznie usieciowanego eterami alilowymi sacharozy, względnie pentaerytrytolu.

    183 615
16. 16. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że nierozpuszczalna w wodzie i nieprzepuszczalna dla wody powłoka polimerowa zawiera octano-maślan celulozy i cytrynian trietylu.
17. 17. Tabletka według zastrz. 14, znamienna tym, że powłoka ma postać dwuwypukłą, przy czym każda wypukła strona powłoki tabletki jest jej powierzchnią czołowa, przy czym obydwie powierzchnie czołowe mają przynajmniej dwa otworki, przewiercone przez powłokę.
18. 18. Tabletka według zastrz. 14, znamienna tym, że powłoka ma postać dwuwypukłą, przy czym każda wypukła strona powłoki tabletki j est j ej powierzchnią czołową, aj edna powierzchnia czołowa zawiera przewiercone przez powłokę otworki.
19. 19. Tabletka według zastrz. 18, znamienne tym, że jedna powierzchnia czołowa ma od około 10 do około 60 otworków.
20. 20. Sposób wytwarzania tabletki do dostarczania lekarstwa, przeznaczonej do kontrolowanego wytwarzania i uwalniania zawiesiny zawierającej czynnik aktywny farmakologicznie, polegający na tym, że przygotowuje się oddzielne przynajmniej dwie warstwy rdzenia przez mieszanie na sucho lub granulowanie na wilgotno polimeru, który po uwodnieniu tworzy żelatynowe, mikroskopijne grudki i rozczynników granulujących oraz przez mieszanie na sucho lub granulowanie na wilgotno czynnika aktywnego farmakologicznie z polimerem, który po uwodnieniu tworzy mikroskopijne, żelatynowe grudki i z potrzebnymi rozczynnikami, następnie sprasowywuje się te mieszaniny w odpowiednio uwarstwowany rdzeń, nakłada się powłokę przez zanurzanie lub natryskiwanie całego rdzenia zawiesiną materiału powłokowego i przewierca się otworki poprzez tę powłokę, odsłaniające od około 75% powierzchni rdzenia, znamienny tym, że jako powłokę rdzenia stosuje się nierozpuszczalną w wodzie i nieprzepuszczalną dla wody powłokę polimerową.
21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako farmaceutycznie aktywny składnik rdzenia stosuje się nifedypinę.
22. 22. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako farmaceutycznie aktywny składnik rdzenia stosuje się lowastatynę.
23. 23. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako farmaceutycznie aktywny składnik rdzenia stosuje się simwastatynę.

    * * *