CZ195097A3 - Process for preparing cephotaxim and a sodium salt thereof - Google Patents
Process for preparing cephotaxim and a sodium salt thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ195097A3 CZ195097A3 CZ971950A CZ195097A CZ195097A3 CZ 195097 A3 CZ195097 A3 CZ 195097A3 CZ 971950 A CZ971950 A CZ 971950A CZ 195097 A CZ195097 A CZ 195097A CZ 195097 A3 CZ195097 A3 CZ 195097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cefotaxime
- formula
- sodium
- acetone
- compound
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 113
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 claims abstract description 95
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims abstract description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 229960002727 cefotaxime sodium Drugs 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229940088530 claforan Drugs 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- WRTVTCFELAEIEQ-YVLHZVERSA-N o-(1,3-benzothiazol-2-yl) (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoethanethioate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1OC(=S)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 WRTVTCFELAEIEQ-YVLHZVERSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- -1 2-aminothiazolyl function Chemical group 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOZFFPVXJMTMKL-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C)C(C(=O)O)CC Chemical compound [Na].C(C)C(C(=O)O)CC FOZFFPVXJMTMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-QSWIMTSFSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paper (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy cefalosporinu, konkrétně cefotaximu vzorce I
H2N
N-OCH,
II c—cII o
ch2-o-co-ch3 :n
Dosavadní stav techniky
Cefotaxim je širokospektrý cefalosporin třetí generace a je jedním z nejdůležitějších parenterálně aplikovaných antibiotik. Obecně se podává ve formě sodné soli.
Podle způsobů přípravy cefotaximu, které jsou známé, lze do 7-aminocefalosporanové kyseliny (známé pod zkratkou
7-ACA)
ch2-o-co-ch3 (II) zavést odpovídající postranní řetězec, ve kterém může být aminoskupina v chráněné nebo nechráněné formě.
Cefotaxim ve formě volně kyseliny lze převést na odpovídající sodnou sůl v dalším stupni, za použití zdroje sodných iontů.
Vysoce účinným způsobem zavedení podstranního řetězce do 7-aminocefalosporanové kyseliny je její reakce s reaktiv2 (III) ním thioesterem vzorce III
zkratkou MAEM.
Sloučenina vzorce III je známá pod
Podle popsaného způsobu reakce není nutné . chránit aminoskupinu 2-aminothiazolylové funkce, a acylační reakce poskytuje vysoké výtěžky aniž by docházelo k významným sekundárním reakcím. Tento postup využívající aktivního esteru byl poprvé popsán v EP-0 037 380.
Podle příkladů 1 a 2 EP-0 037 380 se příprava cefotaximu ve formě volné kyseliny provádí tak, že se
a) silyluje 7-aminocefalosporanová kyselina (7-ACA) vzorce
II N,O-bistrimethylsilylacetamidem,
b) silylovaná 7-ACA se acyluje MAEM vzorce III v dichlórméthanu,
c) provede se extrakce směsí vody a hydrogenuhličitanu draselného,
d) cefotaxim se reextrahuje ve formě volné kyseliny do směsi ethylacetátu a butanolu, a
e) organická fáze obsahující cefotaxim se vysuší a odpaří a produkt se promyje diethyletherem.
Tento postup je ekonomicky přijatelný, nicméně v průmyslovém měřítku je z ekologických důvodů obtížné používat dichlormethan, zejména při výrobě léčiv, a diethyletheru je třeba se vyhnout z důvodů technologické bezpečnosti. Zpracování reakční směsi podle EP-0 037 380 je komplikované.
Cefotaxim ve formě volné kyseliny má vysokou tendenci vázat rozpouštědla a tvořit solváty, jak je popsáno například
| v US 5 336 | 776 nebo US 4 224 | 371. | |||
| Při | přípravě sodné | soli | cefotaximu | ze | solvátu |
| cefotaximu | se rozpouštědlo, | které | je obsaženo | v | solvátu, |
| přenáší dc | > stupně vytváření | sodné | soli. To má | za | následek |
| nežádoucí | kontaminaci sodné | soli | rozpouštědly | použitými v | |
| acylačním | stupni a problémy | při zpětném získání | rozpouštědel |
použitých ve stupni vytváření soli.
Podstata vynálezu
Nyní byl s překvapením nalezen zjednodušený, ekologicky příznivý a ekonomický způsob přípravy cefotaximu, který překonává nevýhody způsobů známých z dosavadního stavu techniky a kterým se získá cefotaxim a jeho sodná sůl ve výborné čistotě, stabilitě a s vysokými výtěžky.
Podle jednoho provedení vynález popisuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I N-OCH, cII o
T) h2n
CH--O-CO-CH, reakcí sloučeniny vzorce II
CH.-O-CO-CH, (II) se sloučeninou vzorce III
H2N
Ν—γ 71 s
n-och3 — c
II o
(III) v acetonu.
Způsob podle vynálezu lze provést následovně:
Sloučenina vzorce II se acyluje sloučeninou vzorce III za použití acetonu jako rozpouštědla. Ppřitom může být přítomná voda a výhodně se použije směs acetonu a vody. Koncentrace reaktantů v acylační reakční směsi obecně nemá žádný vliv na reakci jako takovou. Bylo však s překvapením zjištěno, že výtěžky mohou záviset na koncentraci reaktantů v použité vodě a acetonu, ačkoli je o cefotaximu známo, že je téměž nerozpustný ve vodě nebo/a acetonu. Výtěžky se mohou snižovat s ředěním reakční směsi. Reakci lze tudíž provádět ve vysokých koncentracích. Optimálních výsledků lze dosáhnout pokud se na 1 gram 7-ACA použije zhruba 3 - 6 ml, například 3 - 5 ml, jako 3,1 až 4,5 ml acetonu a zhruba 0,1 až 0,3 ml, například 0,1 až 0,25 ml, jako 0,13 až 0,18 ml vody.
Poměr vody a acetonu může být takový, že se za přítomnosti báze získá roztok, například může činit zhruba 8 : 1 až zhruba 45 : 1, například 10 : 1 až zhruba 35 : 1.
Acylaci lze provádět obvyklým způsobem.
Podle jednoho provedení vynálezu lze 7-ACA vzorce II suspendovat ve směsi acetonu a vody za přítomnosti MAEM vzorce III a za přítomnosti báze. Mezi vhodné báze patří trialkylaminy s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, například triethylamin nebo N-ethyldimethylamin, pikolin, N-substituovaný morfolin, nebo anorganické báze jako je hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný nebo jejich draselné analogy. Poměr báze a sloučenina vzorce
II může činit zhruba 1 : 1 až 1 : 2, například 1 : 1, 1 : 1,2 nebo 1 : 1,5. Poměr sloučeniny vzorce II a sloučeniny vzorce
III může být takový, jako je popsán v EP-0 037 380. Teplota není rozhodující a může být například mezi 0 a 50° C, jako mezi 10 a 20° C. Po dokončení reakce, které lze zjistit běžným způsobem, například chromatograficky, se přidá kyselina. Mezi vhodné kyseliny patři anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, nebo organické kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová. Získá se krystalický cefotaxim ve formě volné kyseliny vzorce I. Pokud je to žádoucí, například pro usnadnění míchání, lze k suspenzi krystalů před izolací cefotaximu přidat další aceton nebo směs acetonu a vody.
Podle dalšího provedení vynález popisuje použití výše popsaného způsobu k přípravě sodné soli sloučeniny vzorce I jak je definována výše, například způsob přípravy sodné soli sloučeniny vzorce I jak je definována výše, který zahrnuje
i) reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III v acetonu, a ii) přeměnu sloučeniny vzorce I získané ve stupni i) za přítomnosti zdroje sodných iontů v acetonu.
Sloučeninu vzorce I získanou ve stupni i) je možné izolovat.
Podle dalšího provedení vynález popisuje způsob přípravy natrium-cefotaximu vzorce Ia
H2N
ch2-o-co-ch3
Ia) při kterém se podrobí reakci 7-aminocefalosporanová kyselina vzorce II se sloučeninou vzorce III v rozpouštědlové směsi tvořené acetonem a vodou za přítomnosti báze a sloučenina vzorce I definovaná výše se přemění na sloučeninu vzorce Ia v rozpouštědlové směsi tvořené acetonem a vodou za přítomnosti zdroje sodných iontů.
Přeměnu na sodnou sůl lze provádět běžným způsobem. Podle jednoho provedení vynálezu se tato přeměna provádí ve stejném rozpouštědle jako bylo použito pro přípravu sloučeniny vzorce I, t.j. cefotaxim ve formě volné kyseliny je možné suspendovat v acetonu, například ve směsi acetonu a vody, za přítomnosti zdroje sodných iontů. Poměr acetonu a vody není pro vytváření soli jako takové rozhodující.
Mezi zdroje sodných iontů patří například sodné soli karboxylových kyselin, jako je natriumacetát, sodná sůl diethyloctové kyseliny nebo natrium-2-ethylhexanoát, nebo anorganické zdroje sodíku, jako je hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný. Sodné ionty lze přidávat v ekvivalentním množství vzhledem ke karboxylové skupině cefotaximu nebo v nadbytku, například v poměru 1 : 1 až 1 : 2, jako 1 : 1 nebo 1 : 1,5 nebo 1 : 1,2. Po případné filtraci reakční směsi lze přidat zárodečné krystaly. Pro dokončení krystalizace lze přidat další aceton. Reakční teplota není rozhodující. Krystalizací lze provádět například při teplotách mezi 0 a 50° C. Pro dokončení krystalizace lze krystalovou suspenzi před izolací produktu dále ochladit. Izolaci sodné soli cefotaximu lze provést běžným způsobem.
Výhody tohoto způsobu ve srovnání s EP-0 037 380 jsou následuj ící:
Přípravu cefotaximu a přípravu sodné soli cefotaximu lze provádět ve stejném rozpouštědle.
Stopy acetonu v sodné soli cefotaximu jsou fyziologicky přijatelné.
Lze se vyhnout silylaci.
Neprovádí se extrakce.
Způsob podle vynálezu je tudíž jednoduchým způsobem přípravy sodné soli cefotaximu vzorce I bez používání chránících skupin a bez extrakce; krystalizací cefotaximu lze tedy provádět přímo v reakčni nádobě. Je nutné pouze jediné organické rozpouštědlo - aceton - který lze snadno zpětně izolovat. Kromě toho jsou cefotaxim a sodná sůl cefotaximu připravené způsobem podle vynálezu velmi kvalitní. Způsob podle vynálezu je tudíž velmi vhodný pro použití v průmyslovém měřítku.
S překvapením bylo zjištěno, že sodnou sůl cefotaximu získatelnou způsobem podle vynálezu lze vykrystalovat ve formě různých (makroskopických) krystalů. Primární krystaly vznikají ve formě tenkých jehliček. Sodná sůl cefotaximu může být po dokončení krystalizace ve formě:
a) zaoblených aglomerátů,
b) pravidelně vytvořených jehliček, nebo
c) směsi jehliček a zaoblených aglomerátů.
Forma krystalů může záviset na podmínkách krystalizace, jako je doba přidávání acetonu v krystalizačním stupni (zkrácená doba přidávání může vést ke vzniku zaoblených aglomerátů), poměr acetonu a vody (snížení množství vody může vést ke vzniku zaoblených aglomerátů), množství zárodečných krystalů (snížení množství zárodečných krystalů může vést ke vzniku směsi malých jehliček a malých zaoblených aglomerátů), forma zárodečných krystalů (použití jehliček jako zárodečných krystalů může neočekávaně vést ke vzniku sodné soli cefotaximu ve formě zaoblených aglomerátů; použití krystalů známých z dosavadního stavu techniky, jako jsou například krystaly známé pod ochrannou známkou Claforan, jako zárodečných krystalů, může neočekávaně vést ke vzniku sodné soli cefotaximu ve formě jehliček). Za podmínek uvedených například v příkladu 7 se sodná sůl cefotaximu získá v podstatě ve formě zaoblených aglomerátů a za podmínek uvedených například v příkladu 8 se sodná sůl cefotaximu získá v podstatě ve formě jehliček. Zdá se, že dříve známé krystaly sodné soli cefotaximu, například dostupné na trhu pod ochrannou známkou Claforan, jsou směsí primárních krystalů (hlavně ve formě fragmentů), které se liší od tenkých jehliček, a aglomerátů s ostrými hranami. Forma krystalů se stanoví fotografováním pod světelným mikroskopem.
Sodná sůl cefotaximu ve formě zaoblených aglomerátů, nebo ve formě jehliček, nebo ve formě směsi zaoblených aglomerátů a jehliček, je nová a výhodná.
Vynález tudíž zahrnuje podle dalšího provedení sodnou sůl cefotaximu, t.j. sodnou sůl sloučeniny vzorce I, ve formě zaoblených aglomerátů a podle ještě dalšího provedení sodnou sůl cefotaximu, t.j. sodnou sůl sloučeniny vzorce I, ve formě jehliček.
Zdánlivá hustota zaoblených aglomerátů získatelných podle vynálezu (stanovená podle European Pharmacopeia) se může lišit, například od 0,23 do 0,5 g/ml (Claforan: 0,46 g/ml). Jejich hustota po setřesení činí výhodně více než 0,2 g/ml a méně než 0,65 g/ml, zejména méně než 0,6 g/ml, zvláště méně než 0,55 g/ml. Hustota po setřesení krystalů z dosavadního stavu techniky, například dodávaných pod ochrannou známkou Claforan, činí 0,68 g/ml.
Hustota po setřesení se stanoví podle metody uvedené v European Pharmacopeia po 2500 setřásáních vzorku o hmotnosti například 10 g. Hustota se zvyšuje, ale ustálí se po přibližně 2500 setřásáních.
Vynález zahrnuje podle dalšího provedení sodnou sůl cefotaximu, t.j. sodnou sůl sloučeniny vzorce I, ve formě zaoblených aglomerátů s hustotou po setřesení 0,2 g/ml až 0,6 g/ml.
Sodnou sůl cefotaximu získatelnou podle vynálezu lze použít stejným způsobem a podávat ve stejných dávkách a stejným způsobem jako sodnou sůl cefotaximu podle dosavadního stavu techniky.
Sodná sůl cefotaximu ve formě zaoblených aglómerátů a ve formě jehliček vykazuje lepší tekutost než krystaly podle dosavadního stavu techniky, například krystaly získatelné pod ochrannou známkou Claforan. Krystaly dosavadního stavu techniky, například krystaly získatelné pod ochrannou známkou Claforan, se obecně přilepují na stěnu skleněné nádoby, zaoblené aglomeráty a jehličky získatelné podle vynálezu to nedělaj í.
Následující příklady blíže ilustruji vynález, aniž by však v jakémkoli směru omezovaly jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
V příkladech se používají následující zkratky:
7-ACA: sloučenina vzorce II
MAEM: sloučenina vzorce III cefotaxim: (Z)-(6R,7R)-3-(acetoxymethyl)-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (sloučenina vzorce I) sodná sůl cefotaximu: sodná sůl (Z)-(6R,7R)-3-(acetoxymethyl) -7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Obsah cefotaximu nebo sodné soli cefotaximu se stanovuje HPLC (vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií).
Příklad 1
Příprava cefotaximu
54,4 g 7-ACA se suspenduje ve směsi 20 ml vody a 60 ml acetonu. Při teplotě místnosti se v průběhu přibližně 10 minut přidá 30,7 ml tríethylaminu. Během zhruba 30 minut se získá roztok. Přidá se 72,7 g MAEM a dalších 120 ml acetonu. Po uplynutí 1,5 hodiny není detekován žádný zbývající výchozí materiál. V průběhu zhruba 10 minut se přidá celkem 18,3 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Po zhruba 5 minutách vykrystaluje cefotaxim ve formě volné kyseliny. Suspenze krystalů se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a hodnota pH se upraví na 3,5 za použití další kyseliny chlorovodíkové.
V průběhu 30 minut se po kapkách přidá 400 ml acetonu a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Krystalický cefotaxim ve formě volné kyseliny se oddělí filtrací a suší se přes noc ve vakuové sušicí komoře. Výtěžek činí 71,6 g, obsah cefotaximu je 93,5 %. Zbytkovými rozpouštědly jsou aceton, který tvoří
6,2 %, a voda, která tvoří 0,6 %.
Příklad 2
Příprava sodné soli cefotaximu g cefotaximu ve formě volné kyseliny se suspenduje ve směsi 40 ml vody a 60 ml acetonu. Přidá se 12 g trihydrátu octanu sodného. Získá se roztok, který se zfiltruje. Filtrační lože se promyje směsí 3 ml vody a 15 ml acetonu, rozdělenou na dvě části. Při teplotě 25° C se ke smíchaným filtrátům přidá 0,4 g zárodečných krystalů a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Pomalu krystalizuje sodná sůl cefotaximu. Během 3 hodin se po kapkách přidá 60 0 ml acetonu a suspenze se míchá po dobu dalších 30 minut při výše uvedené teplotě. Krystalická sodná sůl cefotaximu se oddělí filtrací, promyje se acetonem a suší se přes noc ve vakuové sušicí komoře při teplotě 40° C. Výtěžek činí 36,6 g, obsah sodné soli cefotaximu je 95,9 %, obsah vody 3,8 *
Příklad 3
Příprava cefotaximu
228,3 g 7-ACA se suspenduje v 720 ml acetonu. Suspenze se smíchá s 30 ml vody a ochladí se na teplotu 0 až 2° C. V průběhu zhruba 2 minut se přidá 112,4 ml N-ethyldimethylaminu. Směs se míchá při výše uvedené teplotě až se získá čirý roztok (přibližně po dobu 30 minut) . Přidá se 296,5 g MAEM, reakční směs se zahřeje na teplotu 15° Ca při této teplotě se míchá. Po zhruba 30 minutách se získá roztok a po uplynutí 2,5 hodiny není detekován žádný zbývající výchozí materiál. V průběhu 5 minut se po kapkách přidá roztok 207,7 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny ve 300 ml acetonu. Reakční směs se naočkuje 1 g zárodečných krystalů a zahřeje se na teplotu 20° C. Výsledná suspenze krystalů se míchá při této teplotě po dobu dalších 3 hodin. Krystalický cefotaxim ve formě volné kyseliny se oddělí filtrací, promyje se acetonem a vysuší se ve vakuové sušicí komoře při teplotě 40° C. Výtěžek činí 301,0 g, obsah cefotaximu je 91,7 %. Zbytkovým rozpouštědlem je aceton, který tvoří 7,8 %.
Příklad 4
Příprava cefotaximu
228,3 g 7-ACA se suspenduje v 720 ml acetonu. Suspenze se smíchá s 30 ml vody a ochladí se na teplotu 0 až 2° C. V průběhu zhruba 2 minut se přidá 134 ml triethylaminu. Směs se míchá při výše uvedené teplotě až se získá čirý roztok (přibližně po dobu 30 minut). Přidá se 296,5 g MAEM, reakční směs se zahřeje na teplotu 15° C a při této teplotě se míchá. Po zhruba 30 minutách se získá roztok a po uplynutí 4 hodin není detekován žádný zbývající výchozí materiál. V průběhu zhruba 5 minut se po částech přidá 191,7 g pevného monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Vnitřní teplota se zvýší na 20° C a směs se dále míchá. Během zhruba 10 minut přejde veškerá p-toluensulfonová kyselina do roztoku. K roztoku se přidají 2 g zárodečných krystalů a směs se míchá při výše uvedené teplotě po dobu 2 hodin. Suspenze krystalů se ochladí na teplotu 10° Ca míchá se při ní přes noc. Produkt se oddělí filtrací, promyje se acetonem a vysuší se ve vakuové sušicí komoře při teplotě 40° C. Výtěžek činí 341,4 g, obsah cefotaximu je 94,1 %. Zbytkovými rozpouštědly jsou aceton, který tvoří 6,6 %, a voda, která tvoří 0,5 %.
Příklad 5
Příprava cefotaximu
Reakce se provede analogicky jako v příkladu 4, místo
191.7 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové se však použije 177,2 g benzensulfonové kyseliny. Výtěžek činí
308.8 g, obsah cefotaximnu je 93,6 %. Zbytkovým rozpouštědlem je aceton, který tvoří 7,2 %.
Příklad 6
Příprava cefotaximu
Reakce se provede analogicky jako v příkladu 4, místo
191,7 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové se však použije 92,3 g methansulfonové kyseliny. Výtěžek činí
323.9 g, obsah cefotaximnu je 93,7 %. Zbytkovými rozpouštědly jsou aceton, který tvoří 7,7 %, a voda, která tvoří 0,6 %.
Příklad 7
Příprava sodné soli cefotaximu g trihydrátu octanu sodného se rozpustí ve 30 ml vody. K míchanému roztoku se přidá 150 ml acetonu a 40 g cefotaximu ve formě volné kyseliny. Po přibližně 10 minutách se získá roztok. Tento roztok se zfíltruje přes filtrační lože a poté přes sterilní filtr. Filtry se promyjí směsí, kterou tvoří celkem 6 ml vody a 30 ml acetonu. Teplota filtrátu se upraví na 20° C, filtrát se naočkuje 0,4 g zárodečných krystalů a míchá se po dobu 30 minut. Sodná sůl cefotaximu částečně vykrystaluje. Pro dokončení krystalizace se v průběhu 3 hodin po kapkách přidá 55 0 ml acetonu a směs se míchá po dobu dalších 30 minut při teplotě 20° C. Sodná sůl cefotaximu se oddělí filtrací, promyje se acetonem a suší se přes noc ve vakuové sušicí komoře při teplotě 40° C. Získá se krystalický natrium-cefotaxim v podstatě ve formě zaoblených aglomerátů vykazující dobrou tekutost s hustotou po setřesení nižší než 0,68 g/ml. Výtěžek činí 38,8 g, obsah sodně soli cefotaximu je 95,9 %. Zbytkovými rozpouštědly jsou aceton, který tvoří 0,4 %, a voda, která tvoří 4,0 %.
Příklad 8
Příprava sodné soli cefotaximu g trihydrátu octanu sodného se rozpustí ve 20 ml vody. K míchanému roztoku se přidá 4 0 ml acetonu a 2 0 g cefotaximu ve formě volné kyseliny. Směs se ochladí na teplotu 0° Ca během 2-5 minut se získá roztok. Tento roztok se zfíltruje přes filtrační lože a poté přes sterilní filtr. Filtry se promyjí zchlazenou směsí 3 ml vody a 15 ml acetonu. Filtrát se naočkuje 0,2 g zárodečných krystalů (Claforan) a zahřeje se na teplotu 20° C. Směs se míchá po dobu 60 minut. Sodná sůl cefotaximu částečně vykrystaluje. Pro dokončení krystalizace se v průběhu 3 hodin po kapkách přidá 300 ml acetonu a směs se míchá po dobu dalších 30 minut při teplotě 20° C. Sodná sůl cefotaximu se oddělí filtrací, promyje se acetonem a suší se přes noc ve vakuové sušicí komoře při teplotě 40° C a po dobu 1,5 hodiny v proudu suchého plynného dusíku při teplotě 70° C. Získá se krystalický natrium-cefotaxim v podstatě ve formě jehliček. Výtěžek činí 18,7 g, obsah sodné soli cefotaximu je 97,9 %. Zbytkovými rozpouštědly jsou aceton, který tvoří 0,36 %, a voda, která tvoří 1,4 %.
Claims (11)
1. Způsob přípravy cefotaximu vzorce I ch2-o-co-ch3 (I) vyznačující se tím sloučenina vzorce II že se podrobí reakci ch2-o-co-ch3 (II) se sloučeninou vzorce III v acetonu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti vody.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že se reakce provádí za přítomnosti báze.
4. Použití způsobu podle nároku 1 k přípravě sodné soli cefotaximu vzorce I definovaného v nároku 1.
5. Způsob přípravy sodné soli cefotaximu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
i) sloučenina vzorce II podrobí reakci se sloučeninou vzorce III v acetonu, a ii) cefotaxim vzorce Γ získaný ve stupni i) se přemění za přítomnosti zdroje sodných iontů v acetonu.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se provádí za přítomnosti vody.
7. Způsob přípravy natrium-cefotaximu vzorce la ch2-o-co-ch3 (la) vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II ch2-o-co-ch3 (II) podrobí reakci se sloučeninou vzorce III (III) v rozpouštědlové směsi tvořené acetonem a vodou za přítomnosti báze a cefotaxim vzorce I podle nároku 1 se přemění na natrium-cefotaxim vzorce la definovaný výše v rozpouštědlové směsi tvořené acetonem a vodou za přítomnosti zdroje sodíku.
8. Způsob přípravy sodné soli cefotaximu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
a) sloučenina vzorce II podrobí reakci se sloučeninou vzorce III za přítomnosti anorganické báze nebo trialkylaminu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, ve směsi acetonu a vody,
b) izoluje se cefotaxim vzorce I,
c) cefotaxim vzorce I se podrobí reakci se zdrojem sodných iontů ve směsi acetonu a vody, a
d) izoluje se sodná sůl cefotaximu vzorce I.
9. Sodná sůl cefotaximu vzorce I podle nároku 1 ve formě zaoblených aglomerátů.
10. Sodná sůl cefotaximu vzorce I podle nároku 1 ve formě zaoblených aglomerátů s hustotou po setřesení 0,2 g/ml až 0,6 g/ml.
11. Sodná sůl cefotaximu vzorce I podle nároku 1 ve formě jehliček.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0239794A AT402928B (de) | 1994-12-23 | 1994-12-23 | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| PCT/EP1995/005088 WO1996020198A1 (en) | 1994-12-23 | 1995-12-22 | Production of cefotaxime and new sodium salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ195097A3 true CZ195097A3 (en) | 1997-10-15 |
Family
ID=3533604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971950A CZ195097A3 (en) | 1994-12-23 | 1995-12-22 | Process for preparing cephotaxim and a sodium salt thereof |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5831086A (cs) |
| EP (1) | EP0799232A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511377A (cs) |
| CN (1) | CN1171110A (cs) |
| AT (1) | AT402928B (cs) |
| AU (1) | AU711228B2 (cs) |
| BR (1) | BR9510426A (cs) |
| CA (1) | CA2206518A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ195097A3 (cs) |
| FI (1) | FI972265L (cs) |
| HU (1) | HUT77700A (cs) |
| NO (1) | NO972921L (cs) |
| NZ (1) | NZ298410A (cs) |
| PL (1) | PL320699A1 (cs) |
| RU (1) | RU2169150C2 (cs) |
| SK (1) | SK81597A3 (cs) |
| TW (1) | TW475932B (cs) |
| WO (1) | WO1996020198A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1286494B1 (it) * | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Hichem Pharma S P A | Procedimento per la preparazione di derivati cefalosporanici |
| KR100361828B1 (ko) * | 1997-04-16 | 2005-08-12 | 주식회사 엘지생명과학 | 반응성 유기산 유도체로 부터 세포탁심을 제조하는방법 |
| IT1295935B1 (it) * | 1997-10-30 | 1999-05-28 | Acs Dobfar Spa | Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici |
| WO2004063203A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cefotaxime sodium |
| US7363525B2 (en) * | 2004-10-07 | 2008-04-22 | Cisco Technology, Inc. | Bidirectional inline power port |
| WO2011042776A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Nectar Lifesciences Ltd. | Process for preparation of cefotaxime acid and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2011042775A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Nectar Lifesciences Ltd. | Process for preparation of cefotaxime acid |
| CN102702230B (zh) * | 2012-05-30 | 2014-09-10 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢噻肟酸的制备方法 |
| CN103319504A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-25 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢噻肟钠的结晶方法 |
| CN105646535B (zh) * | 2016-01-24 | 2018-01-23 | 哈尔滨合佳制药有限公司 | 头孢噻肟钠的合成方法 |
| CN111647006B (zh) * | 2020-04-25 | 2021-06-08 | 广东金城金素制药有限公司 | 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染适应症 |
| CN117417352A (zh) * | 2023-09-28 | 2024-01-19 | 湖北凌晟药业股份有限公司 | 一种头孢泊肟酯杂质e的制备方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE311519B (cs) * | 1962-12-14 | 1969-06-16 | Astra Ab | |
| US4138555A (en) * | 1971-05-14 | 1979-02-06 | Glaxo Laboratories, Limited | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides |
| US4093803A (en) * | 1971-05-14 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-, furyl- or pyridylacetamido)] cephalosporins |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4196205A (en) * | 1976-01-23 | 1980-04-01 | Roussel Uclaf | 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives |
| US5079369A (en) * | 1976-04-12 | 1992-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| DE2760484C2 (cs) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2400519A1 (fr) * | 1977-08-17 | 1979-03-16 | Roussel Uclaf | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| CY1365A (en) * | 1980-03-28 | 1987-08-07 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| EP0137227B1 (en) * | 1980-09-02 | 1987-12-16 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of cephalosporin derivatives using novel thioesters |
| EP0075104A3 (de) * | 1981-09-23 | 1984-11-28 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate |
| DE3377061D1 (en) * | 1982-06-03 | 1988-07-21 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
| US4652651A (en) * | 1983-05-31 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage |
| IT8448798A0 (it) * | 1983-09-12 | 1984-09-05 | Biochemie Gmbh | Procedimento per la preparazione di antibiotici del tipo cefalosporina |
| EP0185220A3 (de) * | 1984-12-19 | 1987-09-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen |
| DE3539901A1 (de) * | 1985-11-11 | 1987-05-14 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT383810B (de) * | 1985-11-20 | 1987-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
| EP0231845B1 (de) * | 1986-02-07 | 1992-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden |
| IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
| PL154046B1 (pl) * | 1987-12-07 | 1991-06-28 | Os Bad Rozwojowy Biotechnologi | SPOSÓB WYTWARZANIA 7 - [2-/2-AMINOTIAZOL -4-IL0/-2-/Z/-UET0KSYnCN0-ACBTAM IDq] -POCHODHYCH 3-P0DSTAW10NE00 KWASU 3-CEFB4O-4-KARBOKSYŁOWBOO |
| CH674645A5 (cs) * | 1987-12-23 | 1990-06-29 | Lonza Ag | |
| ES2006988A6 (es) * | 1988-06-20 | 1989-05-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparar hidrocloruro cloruro-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetil-sulfito-dimetilformiminio y procedimiento de utilizacion del mismo para obtencion de amidas. |
| WO1992007840A1 (fr) * | 1990-11-02 | 1992-05-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de thioester de thiazole |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
-
1994
- 1994-12-23 AT AT0239794A patent/AT402928B/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-22 BR BR9510426A patent/BR9510426A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 CN CN95196966A patent/CN1171110A/zh active Pending
- 1995-12-22 EP EP95942724A patent/EP0799232A1/en not_active Ceased
- 1995-12-22 TW TW084113745A patent/TW475932B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 US US08/849,974 patent/US5831086A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 FI FI972265A patent/FI972265L/fi unknown
- 1995-12-22 SK SK815-97A patent/SK81597A3/sk unknown
- 1995-12-22 HU HU9800680A patent/HUT77700A/hu unknown
- 1995-12-22 CZ CZ971950A patent/CZ195097A3/cs unknown
- 1995-12-22 AU AU43890/96A patent/AU711228B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 JP JP8520197A patent/JPH10511377A/ja active Pending
- 1995-12-22 PL PL95320699A patent/PL320699A1/xx unknown
- 1995-12-22 WO PCT/EP1995/005088 patent/WO1996020198A1/en not_active Ceased
- 1995-12-22 NZ NZ298410A patent/NZ298410A/en unknown
- 1995-12-22 CA CA002206518A patent/CA2206518A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-22 RU RU97112145/04A patent/RU2169150C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-20 NO NO972921A patent/NO972921L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI972265A7 (fi) | 1997-08-15 |
| NZ298410A (en) | 1998-11-25 |
| JPH10511377A (ja) | 1998-11-04 |
| ATA239794A (de) | 1997-02-15 |
| MX9704641A (es) | 1997-09-30 |
| EP0799232A1 (en) | 1997-10-08 |
| CN1171110A (zh) | 1998-01-21 |
| TW475932B (en) | 2002-02-11 |
| HUT77700A (hu) | 1998-07-28 |
| SK81597A3 (en) | 1997-10-08 |
| RU2169150C2 (ru) | 2001-06-20 |
| NO972921D0 (no) | 1997-06-20 |
| AU4389096A (en) | 1996-07-19 |
| US5831086A (en) | 1998-11-03 |
| NO972921L (no) | 1997-08-25 |
| BR9510426A (pt) | 1998-07-07 |
| FI972265L (fi) | 1997-08-15 |
| AT402928B (de) | 1997-09-25 |
| CA2206518A1 (en) | 1996-07-04 |
| AU711228B2 (en) | 1999-10-07 |
| WO1996020198A1 (en) | 1996-07-04 |
| FI972265A0 (fi) | 1997-05-28 |
| PL320699A1 (en) | 1997-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| US5831086A (en) | Production of cefotaxime and new sodium salts | |
| US20080207912A1 (en) | Method for manufacture of ceftiofur | |
| EP0302145B1 (en) | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate | |
| CS262674B2 (en) | Process for preparing heat stable crystalline cephalosporines | |
| EP0556768B1 (en) | Process for the production of ceftriaxone | |
| EP0581220B1 (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| CZ282602B6 (cs) | Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika | |
| IL94701A (en) | Saffam crystalline acid adsorption salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CZ282160B6 (cs) | Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika | |
| KR940009793B1 (ko) | 카복실산 아미드의 제조방법 | |
| CZ154792A3 (en) | Crystalline acid addition salts of diastereomerically pure 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethyl esters of 3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JPH064641B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体の製造方法 | |
| GB2195334A (en) | 1-Methanesulfonyloxy-6-trifluoromethyl-1H-benzotriazole and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
| MXPA97004641A (en) | Production of cefotaxima and new social salts | |
| KR100293728B1 (ko) | 결정성세피롬황산염의제조방법 | |
| GB2193213A (en) | 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazol-1-yl diphenylphosphate and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
| RU2030403C1 (ru) | Способ совместного получения тиоэфиров и амидов карбоновых кислот | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR890001285B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0061162A2 (en) | Cephalosporin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and production thereof | |
| EP0257275A2 (en) | Cephalosporin and penicillin derivatives | |
| JPH04244088A (ja) | セファロスポリン誘導体 | |
| JPH0133107B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |