CZ1998A3

CZ1998A3 - Biologicky aktivní přípravek obsahující cyklosporin

Info

Publication number: CZ1998A3
Application number: CZ9819A
Authority: CZ
Inventors: Káre Larsson; Helena Ljusberg-Wahren
Original assignee: Gs Development Ab
Priority date: 1995-07-06
Filing date: 1996-07-02
Publication date: 1998-06-17
Also published as: JPH11508592A; AU6374596A; DE873133T1; NO980032L; NO980032D0; SE9502472L; CA2226219A1; SE9502472D0; BR9609332A; EP0873133A1; DE69619700T2; ES2123477T1; EP0873133B1; ATE213951T1; DE69619700D1; WO1997002042A1; SE504582C2; ES2123477T3

Description

Biologicky aktivní přípravek obsahující cyklosporin.

Oblast techniky

Vynález se týká nového biologicky aktivního přípravku na bázi L-2 fáze, přesněji takového přípravku, který obsahuje specifickou skupinu biologicky aktivních látek, jmenovitě cyklosporinů. Neočekávaně bylo zjištěno, že při perorálním podávání uvedených aktivních látek lze dosáhnout značné výhody ve srovnání s jinými podobnými aktivními látkami v L-2 fázi.

Vynález se dále týká způsobu přípravy uvedeného přípravku a jeho použití jako přípravku pro perorální podávání.

Dosavadní stav techniky

L-2 fáze typu, kterého se týká tento vynález, jsou podrobně popsány v evropském patentovém nároku číslo 0 314 689. Možnost použití L-2 fází zejména pro lékařské účely je tedy detailně popsána v uvedeném patentovém nároku, což znamená, že tyto informace lze nalézt tamtéž. Avšak tento vynález je založen na neočekávaném objevu, že použití uvedeného druhu L-2 fáze výrazně zvyšuje perorální absorpci cyklosporinů jako aktivní substance těchto přípravcích. Toto není ani uvedeno ani předpokládáno uvedeném patentovém nároku.

Farmaceutické přípravky obsahující cyklosporin glyceridovým nosičem jsou rovněž známé per se, jmenovitě patentů US-A-4 388 307 a EP-A2-0 539 319, ale uvedené nosiče mají odlišné složení od specifického nosiče, na němž je přípravek podle tohoto vynálezu založen. Dále je velmi důležité poznamenat, ·· ·· • · 4 4 4 4 4*4*

4 44 · 4 4 44 • 444 > 44 4444 4

44 4444 444 *4*4 4« ·· *· 4* *· • 9 *4*4 že známé přípravky jsou konvenční L-l přípravky a nikoli L-2 přípravky, jako v tomto případě, a nebylo zjištěno, že tyto

přípravky	mají Výhodné vlastnosti přípravku podle tohoto
vynálezu,	zejména velice reprodukovatelné a selektivní

vstřebávání v tenkém střevě, v porovnání se vstřebáváním ostatních peptidů, které mohou vyvolávat imunologické reakce.

Podstata vynálezu

Jinými slovy je tento vynález založen na tomtéž typu L-2 fáze, která je popsána v EP-A-O 314 689, ale zde obsahuje novou specifickou třídu biologicky aktivních látek, jmenovitě cyklosporiny.

Cyklosporiny představují skupinu sloučenin, chemickým složením cyklických peptidů, a mnoho z nich má imunosupresivní účinky. Cyklosporin, který se stal bezesporu nejdůležitějším, je cyklosporin A, a tuto sloučeninu mají často odborníci na mysli, když hovoří o cyklosporinech obecně.

Cyklosporin A je silný imunosupresivní prostředek, který byl popsán per se v literatuře. Jeto cyklický peptid, obsahující 11 aminokyselin s molekulovou hmotností přibližně 1.2 kDa. Mnoho aminokyselin v něm přítomných má neobvyklou strukturu a silně hydrofobní vlastnosti. Hydrofobicita cyklosporínu A je dále zvýšena tím, že sedm uvedených aminokyselin je N-methylováno.

Podle tohoto vynálezu bylo neočekávaně zjištěno, že L-2 fáze vyvolává výrazně zvýšenou absorpci cyklosporínu střevní stěnou, které se ukazuje být jevem dobře reprodukovatelným, ve srovnání s podobnými sloučeninami, jako jsou ostatní peptidy.

Pokud je nám známo, v literatuře neexistují žádná data, ·· ·· ·· · · · · ···· • · ··· · · ·· • ··· · · 4 ···· · • · · · · · · ··· «««9 ·· ♦· «· ·· ·· ·*·· • · ·· · · která by svědčila pro to, že absorpce peptidů ve střevním traktu může být zvýšena jejich začleněním do uvedeného typu L-2 fáze. Avšak ve shodě s vynálezem bylo zjištěno, že cyklosporin A rozpuštěný v L-2 fázi, je velmi účinně vstřebáván v tenkém střevě, jak vyplývá z testů na potkanech, které jsou popsány níže. Normálně nesmějí být peptidy ve střevním traktu vstřebávány, protože by mohly vyvolat imunologické reakce. Provedli jsme také srovnání s ostatními peptidy, např. DDAVP, ale nezjistili jsme tak vysokou absorpci jako byla pozorována pro cyklosporin A.

Specifičtěji se tento vynález týká biologicky aktivního přípravku na bázi A) L-2 fáze obsahující (a) alespoň jeden monoglycerid nenasycené mastné kyseliny obsahující 16 až 22 atomů uhlíku nebo rostlinný či živočišný olej převedený na takový monoglycerid, (b) alespoň jeden triglycerid nenasycené mastné kyseliny obsahující 16 až 22 atomů uhlíku nebo rostlinný či živočišný olej obsahující takový triglycerid, a (c) alespoň jednu polární kapalinu vybranou ze skupiny obsahující vodu, glycerol, etylenglykol nebo propylenglykol, s hmotnostním poměrem monoglyceridu ku triglyceridu v rozmezí od 1:1 do 1:3, a na bázi

B) biologicky aktivní látky rozpuštěné nebo dispergované v uvedené L-2 fázi, přičemž charakteristickou vlastností přípravku je to, že biologicky aktivní látkou je cyklosporin.

Přípravek podle tohoto vynálezu obsahuje libovolný cyklosporin, ale přednost je podle tohoto vynálezu dávána cyklosporinu A. Další cyklosporin s výhodnými vlastnostmi pro použití v tomto vynálezu je cyklosporin G. Další příklady cyklosporinů uváděné v souvislosti s tímto vynálezem jsou cyklosporin C, dihydrocyklosporin C, cyklosporin D, •9 ····

9· ·99 9

99 • · · 9 9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99 99

9 9 9 9 99 9999 9

99 9999 999

9999 99 99 99 99 99 dihydrocyklosporin D a izocyklosporin D.

Další výhodné provedení přípravku podle tohoto vynálezu je reprezentováno případem, kdy přípravek je uzpůsoben jako farmaceutický přípravek, zvláště pro perorální podávání. Ukázalo se totiž, že uvedený způsob podávání zajišťuje neočekávaně vysokou absorpci aktivní složky, což nemohlo být teoreticky předvídáno.

Dalším zajímavým pozorování v souvislosti s tímto vynálezem je skutečnost, že při měnící se koncentraci cyklosporinu v L-2 fázi, výsledná absorpce není úměrná koncentraci. Jinými slovy, zvláště výhodných výsledků lze dosáhnout při zvyšujících se nebo vyšších koncentracích.

Obecně lze použít cyklosporin od tak nízkých dávek jako je 0.1 hmotnostního % až do jeho saturační koncentrace, v závislosti na celkové hmotnosti přípravku, ale v praxi je nejnižší hranice alespoň 1 nebo 2 hmotnostní %. Výhodné rozmezí představuje hodnota 2 až 20 hmotnostních %, výhodněji 5 až 20 hmotnostních % a nejvýhodněji 8 až 15 hmotnostních %.

Jinak vyjádřeno, lze říci, že zvláště výhodné provedení vynálezu představuje rozmezí od nejméně 8 hmotnostních % až do saturační koncentrace, což je založeno na skutečnosti, že absorpce aktivní složky byla zjištěna vyšší u vyšších koncentrací, tj., že její zvýšení je vyšší, než je hodnota úměrná koncentraci.

Jak již bylo zmíněno výše, L-2 fáze per se je podrobně popsána v EP-A-0 314 689. To znamená, že podrobnou informaci lze nalézt v uvedeném dokumentu. Některé výhody L-2 fáze a výhodná provedení vynálezu lze shrnout následovně.

L-2 fáze je výhodná inter alia v tom, že je termodynamicky

ΦΦ φφ φφ φ φφ φ φφφφ φφ φφφ φφφφ • φφφ φ φφ φφφφ φ φφφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφ φφφφ stabilní a proto nemá tendenci k separaci fází v čase, a rovněž v tom, že má výrazné hydrofilní a hydrofobní domény, které umožňují rozpuštění (solubilizaci) nebo dispergaci látek ve vodě rozpustných i ve vodě nerozpustných.

Výrazné organizovanou strukturu, která omezuje difúzi přidané látky, což lze výhodně využít pro řízené uvolňování této látky.

Tedy rychlost uvolňování bioaktivní látky je určena vnějším povrchem fáze vzhledem k okolnímu médiu a poměrem mezi hydrofilními a hydrofobními doménami uvnitř fáze.

zmíněno, L-2 fáze, použitá ve shodě s tímto vynálezem, zahrnuje nebo obsahuje aspoň jeden specifický tekutý monoglycerid, alespoň jeden specifický tekutý triglycerid a aspoň kapalinu. Za předpokladu, že pro specifikovány tyto tři složky, přesné složení odpovídající L-2 fáze lze nalézt v předchozím stavu techniky, například v ternárním fázového diagramu.

Příklad takového fázového diagramu, jmenovitě pro systém monoglycerid slunečnicového oleje/sojový olej/voda při 40 a 90 stupních Celsia, lze nalézt

689, který je uveden výše.

Obecně takovým monoglyceridem je monoglycerid nenasycené kyseliny mající v molekule 16 až 22 atomů uhlíku. Často však není nutné, nebo je dokonce výhodnější použít uvedený monoglycerid v čisté formě. Spíše je výhodně použit ve formě přírodního produktu transformovaného do podoby takového monoglyceridu, jako je například rostlinný nebo živočišný olej transformovaný do podoby vhodného monoglyceridu.

Transformace oleje uvedeného typu do takové podoby, že obsahuje vysoký obsah monoglyceridu, je již dříve známý způsob a nemusí zde být podrobně popisován.

•4 4444 *4 4444

44 • 4 4 ·· 4 ΦΦΦΦ • Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ

Φ · · Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ φ ~ ΦΦ4Φ4ΦΦ ΦΦΦ Ο φφφφ φφ 4 4 φ· φφφφ

V principu se jedná ο reesterifikační nebo transesterifikační reakci oleje s nadbytkem glycerolu.

V tomto kontextu lze rovněž dodat, že separaci druhů saturovaného monoglyceridu frakcionací celkové monoglyceridové směsi lze provést, abychom se vyhnuli krystalizaci konečného přípravku L2 během jeho skladování při teplotě v lednici. Jestliže například použijeme monoglyceridy slunečnicového oleje, lze obsah monopalmitinu výrazně snížit ochlazením ethanolového roztoku na 10 až 12 stupňů Celsia a separací krystalů při uvedené nízké teplotě.

Podle výhodného provedení tohoto vynálezu, monoglycerid představuje monoglycerid nenasycené mastné kyseliny, která má 18 atomů uhlíku, nebo rostlinný či živočišný olej, který je příslušně transformován. Zvlášť výhodným monoglyceridem z této skupiny je monoolein nebo monolinolein nebo odpovídající transformovaný rostlinný nebo živočišný olej.

Použitý triglycerid je triglycerid alespoň jedné nenasycené kyseliny, která má 16 až 22 atomů uhlíku, avšak rovněž v tomto případě, lze tento produkt nahradit přírodním produktem obsahujícím uvedený triglycerid, jako například rostlinným nebo živočišným olejem obsahujícím požadovaný triglycerid.

Výhodné provedení tohoto vynálezu je představováno případem, kde triglycerid je triglyceridem alespoň jedné nenasycené mastné kyseliny, která má 18 atomů uhlíku, nebo rostlinný či živočišný olej obsahující obdobnou látku. Zvláště výhodným olejem jé sojový olej.

Polární kapalina používaná v přípravku, který je předmětem vynálezu, je libovolná uvedená kapalina nebo lépe jejich směs, která je výhodná z hlediska kontroly absorpce biologicky

•9···· •9

99

999999 aktivního materiálu z L2 fáze při orální aplikaci. Jinými slovy, různé polární kapaliny nebo různé poměry mezi polárními kapalinami lze použít ke kontrole absorpce aktivní látky při orální aplikaci. Výhodnou směsí v této souvislosti je směs propylenglykolu a glycerolu. Pro nastavení vhodné absorpce při orální aplikaci lze použít i obyčejné soli jako je NaCL.

Jak již bylo zmíněno výše, přesné složení specifické fáze L2 lze určit podle fázového diagramu, jestliže vezmeme v úvahu požadovanou absorpci aktivní složky, v tomto případě cyklosporinu, při orální aplikaci. Tato rychlost absorpce je stanovena odborníkem v oboru pomocí jednoduchých testů s použitím zvířat. Obecně však je hmotnostní poměr monoglyceridu ku triglyceridu v rozsahu 1:1 až 3:1, výhodnější hmotnostní poměr je 2:1 až 2,5:1, a ještě výhodnější 7:3.

Obsah polární kapaliny je obecně diktován maximálním obsahem kapaliny v oblasti L2 fáze, který typicky nepřekračuje 12 až 14 hmotnostních %. Správný obsah kapaliny je v rozsahu 4 až 12, lépe 5 až 10 hmotnostních %.

Jak bylo již zmíněno výše, přípravek podle tohoto vynálezu je zvláště zajímavý jako farmaceutický přípravek, a zejména jako přípravek pro orální aplikací. Proto je zvlášť výhodné provedení podle tohoto vynálezu představováno přípravkem obsahujícím farmaceuticky přijatelný nosič přizpůsobený pro orální aplikaci.

Podle dalšího aspektu tento vynález zahrnuje způsob přípravy výše definovaného přípravku. Uvedený způsob je charakterizován vznikem směsi uvedeného monoglyceridu a triglyceridu používaných v takových množstvích, že v okamžiku, kdy dojde ke kontaktu uvedené směsi s polární kapalinou, dochází k tvorbě L2 fáze, a přidáním cyklosporinu před, během nebo po vytvoření L2 fáze

Φ· ···· • Φ ····

Φ φ • · • φ φ ΦΦΦΦ φ φ ·· ·· • φ φ φ φ φφ ·φ· · • · φφ ·· dochází k jeho rozpuštění či dispergaci v uvedené L2 fázi.

To obecně znamená, že cyklosporin se přidává k L2 fázi poté, co se tato fáze vytvořila, ale cyklosporin lze rovněž přidat například k polární kapalině předtím, než se vytvořila L2 fáze.

Předtím, než popíšeme některá provedení způsobu podle tohoto vynálezu, je třeba poznamenat následující. Tekuté agregáty L2 fáze nebo mezífázová zóna mezi hydrofilními a hydrofobními oblastmi fáze poskytují místa absorpce aktivní složky rozpuštěné v této fázi při orální aplikaci. V případě velmi nízké rozpustnosti aktivní složky v této fázi, lze složku dispergovat v této fázi. L2 fáze má velmi nízké mezifázové napětí směrem k vnější fázi polární kapaliny a je proto snadno emulsifikována v polární kapalině.

Poněvadž cyklosporiny jsou relativně citlivou skupinou látek, výhodné provedení způsobu podle tohoto vynálezu zahrnuje nejprve rozpuštění cyklosporinu v polární kapalině. Teprve poté je získaný roztok vmíchán do směsi monoglycerid-triglycerid. Vmíchání je s výhodou provedeno přidáváním kapaliny monoglycerid-triglycerid po kapkách k roztoku cyklosporinu.

Takto je nejlépe ochráněna a udržena nativní struktura peptidu. Jestliže jsou kapky přidávány k roztoku cyklosporinu v intervalu přibližně 1 sekundy, tvořící se 1,2 fáze nabobtná tak, jak je maximálně možné vzhledem k přítomnosti vody, před přidáním další kapky. Tímto způsobem si cyklosporin podrží potřebné vodní prostředí během celé přípravy.

S odkazem na způsob podle tohoto vynálezu je třeba dodat, že výhodné provedení podle tohoto vynálezu odpovídá těm výhodným provedením, která jsou popsána výše v souvislosti s přípravkem samotným. Z tohoto důvodu tato provedení zde není třeba opakovat.

·· ··♦· ι· ···· • Φ φφ ·· φ · φ φ φφφφ φφ φφφ φφφφ φ φφφ φ φφφφφφ φ _Λ φ φ φ φ φ φ φ φφφ y φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ

V poslední řadě se vynález týká využití výše zmíněné L2 fáze pro enkapsulaci cyklosporinu při výrobě přípravku, který vykazuje vynikající a kontrolovatelný profil absorpce aktivní složky. Uvedený přípravek je s výhodou přípravek, který lze podávat perorálně a zejména jako imunosupresivní agens.

Příklady provedení vynálezu

Některá provedení tohoto vynálezu nyní budou popsána detailněji v následujících příkladech, které nijak neomezují nároky patentové přihlášky.

Příklad 1

L2 pro tvrdé želatinové tablety

L2 fáze se 2, 6, 10 a 15 hmotnostními % cyklosporinu A byla připravena rozpuštěním cyklosporinu ve směsi obsahující 63 % glycerylmonooleátu, 27 % glyceryltrioleátu, 7,5 % propylenglykolu a 2,5 % vody. Tento cyklosporinový přípravek je čirá tekutina o nízké viskozitě, kterou lze plnit do tvrdých želatinových tablet bez jakéhokoli vylepšení vlastností těchto tablet po 10 dnech. V této souvislosti je třeba poznamenat, že jestliže odpovídající L2 fáze, která obsahuje vodu jako jedinou polární kapalinu, je naplněna do tablet, uvedené tablety se stanou lepkavými a deformovanými po uplynutí 10 dnů.

Příklad 2

Variace absorpce cyklosporinu mezi jednotlivými zvířaty u potkanů v případě použití L2 fáze

Byly studovány rozdíly mezi jednotlivými zvířaty z hlediska ·* ···· · · ··

9 · · · · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99 ·· ···· z Příkladu po podání žaludeční sondou potkanům.

Souhrnné výsledky jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedená tabulka ukazuje varianci hodnot

ADC* u 8 potkanů. Tabulka ukazuje, že nejvyšší koncentrace je nejlepší, jelikož ukazuje nejnižší hodnotu variance.

Koncentrace cyklosporinu % variance

2	%	39
6	%	20
10	%	14

* = oblast pod křivkou

Příklad 3

L2 cyklosporinový přípravek, který se sám emulsifikuje

Tento příklad ukazuje, že absorpce cyklosporinu ze směsi tuků mající L2 strukturu je nezávislé na přidání emulsifikačního potravinářského agens (kasein). Byla připravena L2 směs obsahující 2 % cyklosporinu, 62 % glycerylmonooleátu, 26 % glyceryltrioleátu a 10 % vody. Tato směs byla použita buď bez další úpravy nebo po jejím dispergování v roztoku 1,1 % kaseinu.

Hodnoty absorpce uvedených přípravků byly studovány u potkanů po podání žaludeční sondou a souhrnné výsledky jsou uvedeny v přiloženém obrázku. Graf A ukazuje absorpci cyklosporinu po podání Sandimmunu pomocí žaludeční sondy. Grafy B a C ukazují absorpci cyklosporinu po podání L2 směsi nebo L2 fáze dispergované v kaseinovém roztoku.

fo)

Podle informace, kterou máme, je Sandimmun Ciclosporin

• 4» · • ·· • · · ··

99

9999 v nosiči obsahujícím etanol, kukuřičný olej a neionický surfaktant.

Příklad 4

L2 cyklosporinový preparát připravený při tělesné teplotě

L2 fáze obsahující 10 % cyklosporin byla připravena rozpuštěním cyklosporinů pomocí míchání do dosažení koncentrace 90 % L2 fáze při poněkud zvýšené teplotě. Přípravek L2 fáze obsahoval 63 % glycerylmonooleátu, 27 % glyceryltrioleátu, 7,5 % propylenglykolu a 2,5 % glycerolu.

Homogenní přípravek byl zmrazen při teplotě -18 stupňů Celsia, kdy směs lipidů krystalizovala. Při teplotě místnosti je směs stále převážně krystalická a netekutá, ale při 37 stupních Celsia je směs L2 fází o nízké viskozitě.

N.B

Glycerylmonooleát a glyceryltrioleát, které jsou uvedeny výše, jsou technické kvality. Glycerylmonooleát byl připraven z terpentýnového borového oleje o vysokém obsahu kyseliny olejové, zatímco glyceryltrioleát byl připraven ze slunečnicového oleje.

Průmyslová využitelnost

Vynález se týká nového biologicky aktivního přípravku na bázi L·—2 fáze, který obsahuje specifickou skupinu biologicky aktivních látek cyklosporinů. Cyklosporiny představují skupinu sloučenin, chemickým složením cyklických peptidu, z nichž řada má imunosupresivní účinky. Cyklosporin, který se stal bezesporu ·« ···« ·« ··«· ♦ < ·· • 9 · · · · · · · · • · ··· · · · · « · · · · · « e · · · · „ _ ·«····· ··· ···· ·♦ ·· ·· ♦· ·· nejdůležitějším, je cyklosporin A, a tuto sloučeninu mají často odborníci na mysli, když hovoří o cyklosporinech obecně. Vynález se týká biologicky aktivního přípravku na bázi na L2 fáze obsahující specifický monoglycerid, specifický triglycerid a specifickou polární kapalinu, přičemž cyklosporin je rozpuštěn nebo dispergován v uvedené L2 fázi jako biologicky aktivní látka. Cyklosporin je přidán do 1.2 fáze před, během nebo po jejím vytvoření. L2 fáze je použita pro enkapsulaci cyklosporinu pro výrobu přípravku pro perorální aplikaci, který je používán jako imunosupresivní agens.

1. Biologicky aktivní přípravek, vy značující se t í m, že je založen A) na L2 fázi obsahující (a) alespoň jeden monoglycerid nenasycené mastné kyseliny mající 16 až 22

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ·· ··«· atomů uhlíku nebo rostlinný či živočišný olej transformovaný na takový monoglycerid, (b) alespoň jeden triglycerid nenasycené mastné kyseliny mající 16 až 22 atomů uhlíku nebo rostlinný či živočišný olej obsahující takový triglycerid, a (c) alespoň jednu polární kapalinu vybranou ze skupiny obsahující vodu, glycerol, etylenglykol a propylenglykol, přičemž hmotnostní poměr monoglyceridu ku triglyceridu je v rozsahu 1:1 až

3:1, a B) na biologicky aktivní látce rozpuštěné nebo di spergované v uvedené L2 fázi a charakterizované tím, že uvedená biologicky aktivní látka je cyklosporin.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený cyklosporin je cyklosporin A.
3. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že uvedený cyklosporin je přítomen v množství od 1 hmotnostního % do saturační koncentrace, vypočteném na základě hmotnosti biologicky aktivního přípravku.
4. Přípravek podle nároku 3, vyznačující se tí m, že uvedené množství cyklosporinu je 2 až 20 hmotnostních %, výhodněji 5 až 20 hmotnostních %, nejvýhodněji 8 až 15 ·· ···· ·· ····, ·£, *)ř, • · · · · · ♦ · ·- '♦ • o · · · · · ·· • · · · · · · ···· · ··· · · · · · ·' · ···· ·· · · e · · · · · hmotnostních %.
5. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedený monoglycerid je monoglycerid nenasycené mastné kyseliny mající 18 atomů uhlíku nebo rostlinný či živočišný olej, který je na takový monoglycerid transformován.
6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedený monoglycerid je vybrán ze skupiny zahrnující monoolein, monolinolein nebo rostlinný či živočišný olej transformovaný na monoolein či monolinolein.
7. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že uvedený triglycerid je triglycerid nenasycené mastné kyseliny mající 18 atomů uhlíku nebo rostlinný či živočišný olej, který tento triglycerid obsahuje.
8. Přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedený triglycerid je sójový olej.
9. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se t í m, že hmotnostní poměr monoglyceridu ku triglyceridu je v rozsahu 2:1 až 2,5:1, výhodně 7:3.
10. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se t í m, že uvedená polární kapalina je směsí glycerolu a propylenglykolu.

• · · · · · • · 9 · · ·
11. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vy z n ač u j í c í se t í m, že obsahuje uvedenou polární kapalinu v množství 4 až 12 hmotnostních %, výhodněji 5 až 10 hmotnostních %.
12. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že je používán jako farmaceutický přípravek pro perorální aplikaci a obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, který se používá pro perorální aplikaci.
13. Přípravek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje chlorid sodný jako agens pro modifikaci absorpce aktivní látky při perorální aplikaci.
14. Způsob přípravy biologicky aktivního přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vyznačující se t í m, že se vytvoří směs uvedeného monoglyceridu a triglyceridů při použití takových množství těchto látek, že při kontaktu uvedené směsi s polární kapalinou se tvoří L2 fáze a přidává se cyklosporin tak, aby se rozpustil nebo dispergoval v uvedené L2 fázi, přičemž cyklosporin se přidává před, během nebo po vytvoření L2 fáze.
15. Způsob podle nároku 14, vy z naču j ící se tím, že se vytvoří směs monoglyceridu a triglyceridů, cyklosporin se rozpustí v polární kapalině, nejlépe ve vodě, a směs monoglycerid-triglycerid se přidává po kapkách • » · · · · • · · · · · k roztoku cyklosporinu v polární kapalině.
16. Použití L2 fáze, tak jak je definována v kterémkoli z nároků

1 až 13, k enkapsulaci cyklosporinu pro výrobu přípravku pro perorální aplikaci používaného jako imúnosupresivní agens.