CZ20001155A3 - Způsob přípravy protirakovinových sloučenin a meziprodukty tohoto způsobu přípravy - Google Patents

Způsob přípravy protirakovinových sloučenin a meziprodukty tohoto způsobu přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ20001155A3
CZ20001155A3 CZ20001155A CZ20001155A CZ20001155A3 CZ 20001155 A3 CZ20001155 A3 CZ 20001155A3 CZ 20001155 A CZ20001155 A CZ 20001155A CZ 20001155 A CZ20001155 A CZ 20001155A CZ 20001155 A3 CZ20001155 A3 CZ 20001155A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
hydroxide
aryl
formula
Prior art date
Application number
CZ20001155A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299426B6 (cs
Inventor
Richard Shelton Lehner
Timothy Norris
Dinos Paul Santafianos
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20001155A3 publication Critical patent/CZ20001155A3/cs
Publication of CZ299426B6 publication Critical patent/CZ299426B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B15/00—Obtaining copper
    • C22B15/0002—Preliminary treatment
    • C22B15/0004—Preliminary treatment without modification of the copper constituent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B15/00—Obtaining copper
    • C22B15/0063—Hydrometallurgy
    • C22B15/0065—Leaching or slurrying
    • C22B15/0067—Leaching or slurrying with acids or salts thereof
    • C22B15/0071—Leaching or slurrying with acids or salts thereof containing sulfur
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P10/00—Technologies related to metal processing
    • Y02P10/20—Recycling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin, které lze použít při léčení hyperproliferačních chorob, například rakoviny, u savců.
Dosavadní stav techniky
Patent US 5,747,498, který byl vydán 5. května 1998 a je zde zabudován formou odkazů, se týká nové řady chinazolinových derivátů zahrnujících [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl)amin-hydrochlorid, které představují inhibitory erbB rodiny onkogenních a protoonkogenních proteintyrosinkináz, například receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a které tedy mohou být použity při léčení proliferačních chorob, například rakoviny u lidí. Patentová přihláška US s názvem N-(3ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine Mesylate Anhydrate And Monohydrate podaná 29. dubna 1998, ve které jsou jako vynálezci označeni T. Norris, D. Santafianos, D.J.M. Allen, R.M. Shanker a J.W. Raggon (Attorney docket PC 10074) a která je zde uvedena formou odkazů, se týká N-(3-ethinylfenylamino)-6,7bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-mesylátu v bezvodé formě a ve formě hydrátu, které mají stejné využití při léčbě rakoviny jako výše uvedená hydrochloridová sůl. Vynález se týká způsobů přípravy protirakovinových sloučenin uváděných ve výše zmíněném patentu US a patentové přihlášce US a meziproduktů tohoto způsobu přípravy.
01-0478-00-Ma • · · · · • · · · · ·· ·· > · · *
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce #·
H
X· a farmaceuticky přijatelných solí a solvátů těchto sloučenin, ve kterých:
R1 a R2 se každý nezávisle zvolí z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jak alkylová skupina tak alkoxyskupina jsou případně substituovány maximálně 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
R15 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo - (CH2) q (Cg-Cioaryl), ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 4;
který zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 2
• ·
01-0478-00-Ma ve kterém R15, R1 a R2 mají výše definované významy a G znamená blokační skupinu zvolenou z -C(OH)R3R4 a -SiR3R4R5;
R3, R4 a R5 znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
buď (a) alkalickým kovem nebo hydroxidem alkalického kovu v rozpouštědle obsahujícím alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, pokud G znamená -C(OH)R3R4, nebo (b) tetra (Ci-C6alykl)amoniumfluoridovou sloučeninou v aprotickém rozpouštědle, pokud G znamená -SiR3R4R5.
U výhodného provedení, kde G znamená -C(OH)R3R4 je rozpouštědlem sekundární alkohol, například 2-butanol nebo isopropanol a alkalický kov nebo hydroxid alkalického kovu se zvolí z hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu česného, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hořečnatého a hydroxidu draselného, přičemž nejvýhodnějším je hydroxid sodný.
U dalšího výhodného provedení, kde G znamená -SiR3R4R5, je tetra (Ci-Cgalkyl) amoniumfluoridovou sloučeninou tetra(nbutyl)amoniumfluorid a aprotické rozpouštědlo se zvolí z tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethoxyethanu, toluenu, dichloromethanu, chloroformu a směsí dvou nebo více těchto rozpouštědel, přičemž nejvýhodnější je tetrahydrofuran.
Vynález se rovněž týká přípravy sloučeniny obecného vzorce 2, který byl definován výše, přičemž tento způsob zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 3
01-0478-00-Ma • · • · · · · · • · · · · ·· · · ·· ve kterém R1 a R2 mají výše definovaný význam, sloučeninou obecného vzorce 4
ve kterém mají G a R15 významy definované pro sloučeninu obecného vzorce 2.
U výhodného provedení výše popsaného způsobu se sloučenina obecného vzorce 3 ošetří sloučeninou obecného vzorce 4 v organickém rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel, přičemž výhodnějším rozpouštědlem je acetonitril.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce 3, který byl definován výše, přičemž tento způsob zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 5
thionylchloridem v bezvodém dichloromethanu.
U výhodných provedení každé z výše popsaných reakcí, R1 a R2 oba znamenají 2-methoxyethoxyskupinu a R15 znamená atom vodíku.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce 6 a 7
01-0478-00-Ma
4444 · · · · • 4 4 ·4 · • 4 · 4 4 «4 44 44
a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, ve kterých R15 má výše definovaný význam, R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo - (CH2) mO (CH2) nCH3;
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, přičemž obě tyto skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny, trifluoromethoxyskupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku a arylsulfonylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku;
každé m znamená nezávisle celé číslo od 1 do 6 a n znamená celé číslo od 0 do 3;
přičemž tento způsob zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 8
01-0478-00-Ma • · ve kterém G1 znamená -C(OH)R3R4 a R15, R6, R3 a R4 mají výše definovaný význam, primárním nebo sekundárním alkoholem R7-OH, ve kterém má R7 výše definovaný význam, v přítomnosti alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu, jakým je například hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid česný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a hydroxid draselný, přičemž nejvýhodnějším je hydroxid sodný.
U výhodného provedení výše popsané reakce znamená R6 2-methoxyethoxyskupinu a alkohol obecného vzorce R7-OH výhodně znamená sekundární alkohol.
Vynález se rovněž týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce 9
a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátu, ve kterých má R15, R6 a R7 výše definovaný význam;
R8, R9 a R10 se každý nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny, difluoromethoxyskupiny, trifluoromethoxyskupiny, azidoskupiny, -OR11, -C(O)Rn, -CÍOJOR11, -NR12C (O) OR14, -OC(O)Rn, -NR12SO2R14, -SO2NR11R12, -NR12C (O) R11, -C(O)NRuR12, -NR11R12, —S (O) j (CH2)q(C6-Cioaryl) , -S (O) j (Ci-C6alkyl) , ve kterých j znamená celé číslo od 0 do 2, - (CH2) q (Cg-Cioaryl) ,
01-0478-00-Ma ·· ····
-O (CH2) q (C6-Ci0aryl) , -NR12 (CH2) q (C6-Ci0aryl) a -(CH2)q(4- až 10-členný heterockylus) , ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 4; uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z atomu kyslíku, -S(O)j-, ve kterém j znamená celé číslo od 0 do 2, a -N(R12)- pod podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry na sebe nejsou přímo navázány; arylové a heterockylické skupiny jsou případně kondenzované na arylové skupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo 4- až 10-členné heterocyklické skupině; a alkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny, difluoromethoxyskupiny, trifluoromethoxyskupiny, azidoskupmy,
-NR12SO2R14,
-so2nr1:1r12,
-C(O)Rn, -C(O)OR
-OC(O)RU,
-NR12C(O)ORu,
-NR12C(O)Ru,
-C (0) NRUR12, -NRnR12,
-OR alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, - (CH2) q(C6-CiOaryl) a — (CH2)q(4 — až 10-členný heterockylus), ve kterých q znamená celé číslo od 0 do 4;
každý R11 se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, - (CH2) q (C6-C10aryl) a — (CH2)q(4 — až 10-členný heterockylus), ve kterých q znamená celé číslo od 0 do 4; přičemž alkylová skupina případně zahrnuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z atomu kyslíku, -S(O) j-, ve kterém j znamená celé číslo od 0 do 2, a -N(R12)- pod podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry na sebe nejsou přímo navázány; arylové a heterockylické skupiny R11 jsou případně kondenzované na arylové skupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo 4- až 10-členné heterocyklické skupině; a výše zmíněné substituenty R11, s výjimkou atomu vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z
Λ ···· ·· t ♦
01-0478-00-Ma • · · halogenoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny, difluoromethoxyskupiny, trifluoromethoxyskupiny, azidoskupiny, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR12C(O)R13, -C (0) NR12R13, -NR12R13, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
každý R12 a R13 znamená nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
R14 se zvolí ze substituentů poskytnutých v definici R11 s tou výjimkou, že R14 neznamená atom vodíku;
přičemž tento způsob zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 10
ve kterém mají R15, R6, R8, R9 a R10 výše definované významy; primárním nebo sekundárním alkoholem obecného “7 *7 vzorce R -OH, ve kterém má R výše definovaný význam, výhodně primárním alkoholem, v přítomnosti alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu, jakým je například hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid česný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a hydroxid draselný, přičemž nejvýhodnějším je hydroxid sodný.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce 1, 6, 7 a 9 jsou použitelné při léčení hyperproliferačních chorob, například rakoviny, u savců.
A
01-0478-00-Ma
Φ · ·
Vynález se rovněž týká meziproduktů obecného vzorce 2, které byly popsány výše, v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce 1.
Výraz „halogenoskupina, jak je zde uveden, označuje, není-li stanoveno jinak, fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu nebo jodoskupinu. Výhodnými halogenoskupinami jsou fluoroskupina, chloroskupina a bromoskupina.
Výraz „alkylová skupina, jak je zde uveden, označuje, není-li stanoveno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové radikály, které mají přímé, větvené nebo cyklické části nebo kombinaci těchto částí. Je zřejmé, že pro alkylovou skupinu, která má zahrnovat cyklické části, je žádoucí, aby obsahovala alespoň 3 atomy uhlíku.
Výraz „arylová skupina, jak je zde uveden, označuje, není-li stanoveno jinak, organický radikál odvozený z aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, například fenylový nebo naftylový radikál.
Výraz „4- až 10-členný heterocyklus, jak je zde uveden, označuje, není-li stanoveno jinak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom, který se zvolí z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, přičemž každá heterockylická skupina má ve svém heterocyklickém systému 4 až 10 atomů. Nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují skupiny, které mají ve svém kruhovém systému pouze 4 atomy, ale aromatické heterocyklické skupiny musí mít ve svém kruhovém systému alespoň 5 atomů. Heterocyklické skupiny zahrnují kondenzované kruhové systémy s benzenovými jádry a kruhové systémy substituované jednou nebo více oxoskupinami. Příkladem 4-členné heterocyklické skupiny je azetidinylová skupina (odvozená z azetidinu). Příkladem 5-členné heterocyklické skupiny je thiazolylová skupina a příkladem
01-0478-00-Ma • φ thietanylovou oxepanylovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu,
10-členné heterocyklické skupiny je chinolinylová skupina. Příklady nearomatických heterocyklických skupin zahrnují pyrroli-dinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetra-hydrothienylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, thioxanylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, oxetanylovou skupinu, homopiperidinylovou skupinu, thiepanylovou skupinu, oxazepinylovou skupinu, diazepinylovou skupinu, hiazepinylovou skupinu, 1,2,3,6-tetrahydropyridinylovou skupinu, 2-pyrrolinylovou skupinu, 3pyrrolinylovou skupinu, indolinylovou skupinu, 2Hpyranylovou skupinu, 4H-pyranylovlou skupinu, dioxanylovou skupinu, 1,3-dioxalanylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, dithionylovou skupinu, dithiolanylovou skupinu, dihydropyra-nylovou skupinu, dihydrohtienylovou skupinu, dihydrofura-nylovou skupinu, pyrazolidinylovou imidazoli-nylovou skupinu, imidazolidinylovou
3-azabickylo[3.1.0]hexanylovou skupinu, 3-azabicyklo[4.1.0]-heptanylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu a chinolizinylovou skupinu. Příklady aromatických heterocyklických skupin zahrnují pyridinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, purinylovou
01-0478-00-Ma titi ti·· · skupinu, oxadiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu, benzofurazanylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, naftyridinylovou skupinu a furopyridinylovou skupinu. Tyto skupiny mohou být, kde je to možné, navázány přes uhlík nebo přes dusík. Například sloučeninou odvozenou z pyrrolu může být 1-pyrrolylová skupina (navázaná přes dusík) nebo 3-pyrrolylová skupina (navázaná přes uhlík).
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl (soli), jak je zde použit, označuje, není-li stanoveno jinak, soli kyselých nebo zásaditých skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny připravené podle vynálezu, které mají bazickou povahu, jsou schopny tvořit široké spektrum solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyselinami, které lze použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí těchto bazických sloučenin, jsou sloučeniny tvořící netoxické kyselinové adiční soli, tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, isonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, vinan, pantothenát, kyselý vinan, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukuronát, glukarát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát, tj . 1,1'-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoátové)soli. Sloučeniny připravené podle vynálezu, které zahrnují bazickou část, například aminoskupinu, mohou kromě výše uvedeného výčtu kyselin s různými aminokyselinami tvořit farmaceuticky přijatelné soli.
01-0478-00-Ma
... ·· · · ·· i ··· ··« · · · · ·· « » · · »·· * · · . .. ......· · · ·« ·· ·· ·· ·» ··
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména vápenaté, hořečnaté, sodné a draselné soli sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají asymetrické středy a existují tedy v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Tento vynález se týká všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin připravených podle vynálezu a jejich směsí. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou rovněž existovat jako tautomery. Tento vynález se týká použití všech těchto tautomerů a jejich směsí.
Předmět vynálezu rovněž zahrnuje isotopicky značené sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou identické s již citovanými v souvislosti s obecným vzorcem 1, ale s tím, že se vezme v úvahu skutečnost, že je jeden nebo více atomů nahrazeno atomem, který má atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla, které má zpravidla přírodní forma. Příklady isotopů, které lze zabudovat do sloučenin podle vynálezu, zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jakými jsou například 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F a 36C1. Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu, jejich prekurzory a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo zmíněných prekurzorů, které obsahují výše jmenované isotopy a/nebo další isotopy jiných atomů, spadají do rozsahu vynálezu. Určité isotopicky značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny, ve kterých jsou zabudovány radioaktivní isotopy, jakými jsou 3H a 14C, jsou použitelné při testování léčiv a/nebo distribuce v tkáňovém substrátu. Tritium, tj.
• t 4444
01-0478-00-Ma • · • ·
4 · 3H, a isotop uhlíku 14C jsou zvláště výhodné pro svou snadnou přípravu a detekovatelnost. Kromě toho substituce těžšími isotopy, například deuteriem, tj . 2H, může nabídnout určité terapeutické výhody plynoucí z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu rozkladu in vivo, nebo snížení dávkových požadavků, což může být za určitých okolností výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu a jejich prekurzory lze zpravidla připravit, postupy popsanými v reakčních schématech a/nebo příkladové části přihlášky vynálezu, nahrazením neisotopicky značeného reakčního činidla, snadno dostupným isotopicky značeným reakčním činidlem.
01-0478-00-Ma • · ♦ · · * ····
01-0478-00-Ma ···· »· *· ···
01-0478-00-Ma
Φφφφ ·Φ • * · β φ φ φ φ φ · • · · 9
ΦΦ ··
Φ
Φ
Reakční schéma 3
• Φ MM
ΦΦ
ΦΦ • · ·
Φ Φ Φ
Φ · ·
Φ Φ Φ
ΦΦ ·Φ ···· ··
01-0478-00-Ma • · · • » *· ····
»* 94 • · * · * · · · • · · · • · ♦ * ·« ·*
Způsoby podle vynálezu znázorňují reakční schémata 1 až 3. Všechny reakce uvedené v těchto reakčních schématech a popsané níže, nejsou-li specifikovány jiné podmínky, se provádějí za atmosférického tlaku a při pokojové teplotě (přibližně 20 až 25 °C) . Rovněž substituenty R1 až R10, R15, G a G1 mají, není-li stanoveno jinak, výše definované významy.
Podle reakčního schématu 1 lze sloučeniny obecného vzorce 1 připravit ošetřením výchozí sloučeniny obecného vzorce 5, kterou lze připravit způsoby známými odborníkům v daném oboru, thionylchloridem v bezvodém dichloromethanu, při refluxní teplotě (přibližně 38 až 42 °C při atmosférickém tlaku), které poskytne sloučeninu obecného vzorce 3. Sloučeninu obecného vzorce 2 lze získat ošetřením sloučeniny obecného vzorce 3 sloučeninou obecného vzorce 4 v organickém rozpouštědle, například dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel, výhodně v acetonitrilu, při teplotě, která se pohybuje v rozmezí od 50 °C do refluxní teploty a výhodně při refluxní teplotě. Sloučeninu obecného vzorce 1 lze potom připravit ošetřením sloučeniny obecného vzorce 2 alkalickým kovem nebo hydroxidem alkalického kovu v rozpouštědle obsahujícím alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou alespoň jednou hydoxyskupinou v případě, že G znamená -C(OH)R3R4, nebo tetraalkylamoniumfluoridovou sloučeninou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích v přítomnosti aprotického rozpouštědla v případě, že G znamená -SiR3R4R5. Pokud G znamená -C(OH)R3R4, potom je rozpouštědlem výhodně sekundární alkohol, například 2-butanol, nebo isopropanol a alkalický kov nebo hydroxid alkalického kovu se zvolí z hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu česného, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hořečnatého a hydroxidu
01-0478-00-Ma draselného, přičemž výhodně se použije hydroxid sodný a reakce se provádí při teplotě přibližně 100 °C až 150 °C. Pokud G znamená -SiR3R4R5, potom je tetraalkylamoniumfluoridovou sloučeninou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích výhodně tetra (n-butyl)amoniumfluorid, aprotické rozpouštědlo lze zvolit z tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethoxymethanu, toluenu, dichloromethanu, chloroformu a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel, přičemž výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran a reakce se výhodně provádí při teplotě, která se pohybuje v rozmezí od pokojové teploty do přibližně 70 °C. Protirakovinové sloučeniny obecného vzorce 1 lze převést níže popsaným způsobem na farmaceuticky přijatelné soli.
Podle reakčního schématu 2 lze protirakovinové sloučeniny obecného vzorce 6 a 7 připravit ošetřením meziproduktu 8 primárním nebo sekundárním alkoholem obecného vzorce R7-OH, ve kterém R7 má výše definovaný význam, v přítomnosti alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu, jakým je například hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid česný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a hydroxid draselný, výhodně v přítomnosti hydroxidu sodného při teplotě, která se pohybuje přibližně od 100 °C do 150 °C. Použití sekundárního alkoholu obecného vzorce R7-OH bude minimalizovat konverzi na asymetrický analog obecného vzorce 7, zatímco použití primárního alkoholu obecného vzorce R7-OH zvýší relativní koncentraci asymetrického analogu obecného vzorce 7. V závislosti na tom, který analog je výhodný, může být výhodný sekundární nebo primární alkohol. Sloučeniny obecného vzorce 6 a 7 lze oddělit různými způsoby, které jsou odborníkům v daném oboru dobře známy, například chromatograficky. Sloučeniny obecného vzorce 6 a 7 lze níže popsaným způsobem převést na farmaceuticky přijatelné soli.
• 4 • ·
01-0478-00-Ma ··· · · · ···· ·· · · · · 4 4 4 ·· · • 4 4 · · ·· · · ·· · • 4 44 4 · · · · · · ·
Podle reakčního schématu 3 lze sloučeniny obecného vzorce 9 připravit ošetřením sloučenin obecného vzorce 10 primárním nebo sekundárním alkoholem obecného vzorce R7-OH způsobem popsaným v reakčním schématu 2. Protože cílem reakce popsané v reakčním schématu 3 je příprava asymetrického analogu, bude výhodné použití primárního alkoholu obecného vzorce R7-OH. Sloučeniny obecného vzorce 9 lze převést níže popsaným způsobem na farmaceuticky přijatelné soli.
Některé výše popsané sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mohou mít asymetrické atomy uhlíku. Sloučeniny, které mají na jednom nebo více středech směs isomerů, budou existovat jako diastereomerní směsi, z nichž lze jednotlivé diastereomery izolovat na základě jejich fyzikálně-chemických odlišností metodami, které jsou odborníkům v daném oboru známé, například pomocí chromatografie nebo frakční krystalizace. Všechny tyto isomery včetně směsí diastereomerů spadají do rozsahu vynálezu.
Výše uvedené sloučeniny, které mají bazickou povahu, jsou schopny s různými anorganickými a organickými kyselinami tvořit celou řadu různých solí. Ačkoli tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné, pro podání savcům v praxi je často žádoucí nejprve z reakční směsi izolovat sloučeninu podle vynálezu ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a tu jednoduše převést zpět pomocí alkalického reakčního činidla na volnou bazickou formu a tuto formu následně převést na farmaceuticky přijatelnou kyselinovou adiční sůl. Kyselinové adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu se snadno připraví ošetřením bazické sloučeniny v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle,
01-0478-00-Ma • · 4
4 4 například methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl. Požadovanou kyselinovou sůl lze rovněž vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přidáním roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Výše uvedené sloučeniny, které mají kyselý charakter, jsou schopné s různými farmakologicky přijatelnými kationty tvořit bazické soli. Příklady takových solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se připraví běžnými technikami. Chemickými bázemi, které lze použít jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle vynálezu, jsou ty, které tvoří netoxické bazické soli s kyselými sloučeninami podle vynálezu. Tyto netoxické bazické soli zahrnují soli odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů, jakými jsou kationt sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku atd. Tyto soli lze snadno připravit ošetřením odpovídajících kyselých sloučenin vodným roztokem obsahujícím požadovaný alkoxid alkalického kovu nebo kovový hydroxid a následným odpařením výsledného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně lze tyto soli připravit smísením nižších alkanolových roztoků kyselých sloučenin s požadovaným alkoxidem alkalického kovu nebo kovového hydroxidu a následným odpařením výsledného roztoku dosucha. V obou případech se výhodně použijí stechiometrická množství reakčních činidel, čímž se zajistí kompletní průběh reakce a maximální výtěžky požadovaného finálního produktu.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
• · · · • · * ·
01-0478-00-Ma
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-[(trimethylsilyl)ethinyl]nitrobenzenu
Směs l-bromo-3-nitrobenzenu (10,0 g, 49,45 mmol) a trimethylsilylacetylenu triethylaminem (33 ml) sraženiny. Výsledná (8,4 ml, 59,34 mmol) se ošetřila za vzniku malého množství bílé směs se ošetřila dichlorobis(trifenylfosfon)palladiem II (7 mg, 0,01 mmol) a jodidem měďným (8,5 mg, 0,04 mmol), ohřála na 80 až 85 °C (teplota olejové lázně) a při této teplotě se udržovala 4 hodiny. Výsledná, jasně žlutá směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu a pevná látka se odstranila filtrací pomocí triethylaminu (33 ml). Čirý, žlutý roztok se zahustil odpařováním a po sušení ve vakuu, které se provádělo přes noc při pokojové teplotě, poskytl titulní produkt (11,11 g, 102% výtěžek) ve formě tmavě hnědého oleje. Plynová chromatografíe/hmotová spektroskopie naznačily, že finální sloučenina má 100% čistotu m/e 219 (M+H)+.
Příklad 2
Příprava 3-[(trimethylsilyl)ethinyl]anilinu
Výše popsaným způsobem připravená směs nitrosloučeniny 3-[(trimethylsilyl)ethinyl]nitrobenzenu (0,86 g, 3,92 mmol) ve 2-propanolu (30 ml) se odplynila dusíkem a ošetřila 5 % platiny na alumině (268 mg) . Směs se 22 hodin protřepávala pod vodíkovou atmosférou (0,21 MPa) na protřepávacím přístroji Parr. Reakční směs se přefiltrovala přes nízký polštářek Celíte (diatomová zemina) a po zahuštění odpařováním poskytla olej, který se sušil přes • ·
01-0478-00-Ma noc ve vakuu a poskytl produkt (692 mg, 93% výtěžek) ve formě žlutohnědého oleje.
δΗ (300 MHz; CDC13) 0,24 (9H, s) , 3,56 (2H, bs) , 6,62 (1H, ddd, J = 1,0, 2,3 & 8,0), 6,78 (1H, t, J = 2,2), 6,87 (1H, dt, J = 7,7 & 1,2), 7,07 (1H, t, J = 7,8);
dc (75,5 MHz; CDC13) 93,4, 105,4, 115,6, 118,2, 122,4,
123, 8, 129,2, 146,2; m/e 190 (M+H)+.
Přiklad 3
Příprava monohydrochloridu 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-N-[3[(trimethylsilyl)ethinyl]fenyl]-4-chinazolinaminu
4-Chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (942 mg, 3,01 mmol) se ošetřil roztokem anilinu (645 mg, 3,41 mmol) ve 2-propanolu (14 ml) a 2,5 hodiny vařil pod zpětným chladičem. Směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu a 1 hodinu se míchala. Pevná látka se shromáždila filtrací, propláchla 2-propanolem (5 ml) a po vysušení ve vakuu, které se provádělo přes noc, poskytla titulní produkt (1,33 g, 88% výtěžek) ve formě bílé, pevné látky.
δΗ (400 MHz; CDCI3) 0,21 (9H, s) , 3,38 (3H, s) , 3,41 (3H, s), 3,72 (2H, m) , 3,77 (2H, m) , 4,10 (2H, s) , 4,53 (2H, s) 7,20 (1H, t, J = 7,8), 7,23-7,28 (2H, m) , 7,75 (1H, d, J = 7,8), 7,88 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,42 (1H, s); m/e 466 (M+H)+.
01-0478-00-Ma ···· ···· · · · · • · · 1 · ·
Příklad 4
Příprava monohydrochloridu N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
Výše popsaným způsobem připravená suspenze silylové sloučeniny monohydrochloridu 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-N-[3[(trimethylsilyl)ethinyl]fenyl]-4-chinazolinaminu (1,22 g, 2,43 mmol) v tetrahydrofuranu (6,1 ml) se ošetřila 1M roztokem tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (2,6 ml, 2,55 mmol) a míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Roztok se ošetřil 2-propanolem (12,2 ml) a zahustil odpařováním. Olej ve 2-propanolu (20 ml) se ošetřil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,2 ml) a poskytl sraženinu. Směs se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě. Pevná látka se shromáždila filtrací, propláchla 2propanolem (2 ml) a po vysušení ve vakuu poskytla titulní produkt (747 mg, 72% výtěžek) ve formě ne zcela bílé, pevné látky (teplota tání 226-229 °C).
δΗ (300 MHz; d6-DMSO) ; 4,30 (1H, s), 7,39 (1H, s) (1H, t, J = 7,9), 7,79 (1H, (1,H, s), 8,86 (1H, s), d6-DMSO) 58,4, 58,5, 68,7,
100,3, 105,2, 107,2, 121,E
135,2, 137,7, 148,3, 149,2, ,36 (6H, s), 3,77-3,80 (4H, m)
, 7,41 (1H, d, J = 7,8), 7,50
d, J = 8,1) , 7,88 (1H, s), 8,40
11,48 (1H, bs) ; Óc (100 MHz;
69,2, 69,7, 67,0, 81,3, 83,0,
, 125,4, 127,6, 128,9, 129,2,
155,4, 158,0; m/e 394 (M+H)+.
• · · · ·· ·* ··· · · 9 * · · ♦ ··· · · · 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
01-0478-00-Ma
Příklad 5
Příprava monohydrochloridu 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)4-chinazolinyl]amino]fenyl]-2-methyl-3-butin-2-olu
4-Chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (15 g, 48 mmol), 4-(3-aminofenyl)-2-methyl-3-butin-2-ol (9,2 g, 52,8 mmol) a acetonitril (225 ml) se 5 hodin vařily pod zpětným chladičem. Směs se ochladila na 5 až 10 °C a jednu hodinu míchala. Pevná látka se shromáždila filtrací, propláchla acetonitrilem (15 ml) a po vysušení ve vakuu, které se provádělo přes noc, poskytla titulní produkt (23,4 g, 100% výtěžek) ve formě bílé, pevné látky.
δΗ (400 MHz; d6-DMSO) 1,44 (6H, s) , 3,31-3,32 (6H, m) , 3,69-3, 75 (4H, m) , 4,24-4,30 (2H, m) , 4,35-4,37 (2H, m) , 7,25 (IH, m) , 7,39 (2H, m) , 7,72-7,74 (2H, m) , 8,47 (IH, s), 8,79 (IH, s), 11,64 (IH, s); m/e 452 (M+H)+.
Příklad 6
Příprava 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]fenyl]-2-methyl-3-butin-2-olu
Výše popsaným způsobem připravený monohydrochlorid 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]fenyl]-2-methyl-3-butin-2-olu (19,0 g, 39,7 mmol), voda (95 ml) a ethylacetát (380 ml) se společně míchaly při pokojové teplotě za vzniku směsi. Hodnota pH směsi se nastavila pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného na 10 až 12 a směs se rozdělila do dvou vrstev. Organická vrstva se po separaci z vodné vrstvy zahustila za vakua do konečného objemu přibližně 190 ml. Po periodě granulace v ledové lázni se vytvořily krystaly titulního produktu,
01-0478-00-Ma • 0· 0 · 0 0 00 0 · 0 · 000
0000 0000 0 • 0 · · 0· ·0 které po odfiltrování a vysušení poskytly 15,13 g produktu (86% výtěžek).
δΗ (400 MHz; CDC13) 1,56 (6H, s) , 3,35 (3H, s) , 3,37 (3H, s), 3,7-3,71 (4H, m), 4,13-4,19 (4H, m), 7,0 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m) , 7,3 (1H, m) , 7,6 (2H, m), 8,55 (1H, s); m/e 452 (M+H)+.
Příklad 7
Příprava monohydrochloridu N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
pokoj ové teplotě za
nastavila pomocí 50%
10 až 12 a směs se
vrstva se oddělila
Výše popsaným způsobem připravený monohydrochlorid 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]-amino]fenyl]-2-methyl-3-butin-2-olu (32,34 g, 66,3 mmol), voda (300 ml) a 1-butanol (600 ml) se společně míchaly při vzniku směsi. Hodnota pH směsi se zodného roztoku hydroxidu sodného na rozdělila do dvou vrstev. Organická od vodné vrstvy a zahustila za atmosférického tlaku tak, že se z 1-butanolového roztoku azeotropním způsobem odstranila voda. Konečný objem 1butanolového roztoku byl přibližně 300 ml. Bezvodý, pevný hydroxid sodný (0,13 g, 3,3 mmol) se přidal do azeotropním způsobem vysušeného 1-butanolového roztoku a výsledná směs se ohřála pod zpětným chladičem na 115 až 120 °C a při této teplotě se udržovala 24 hodin. 1-Butanol (150 ml) se odstranil destilací a koncentrovaná reakční směs se ochladila na 15 až 25 °C. Do ochlazeného koncentrátu se přidala koncentrovaná kyselina chloro-vodíková (6,1 ml) a 1-butanol (60 ml) a směs se přes noc granulovala při teplotě 20 až 25 °C a při této teplotě došlo ke krystalizaci. Krystaly titulního produktu se izolovaly ··· ·· φ· ···· 99 ·· • · · · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · 9 · 9
9 9 9 9· · · · · 9 9
01-0478-00-Ma filtrací a za vakua při 45 až 50 °C zbavily odpařováním 1butanolu. Tímto způsobem se získalo 21,0 g titulního produktu (73,7% výtěžek) s 96,5% čistotou (HPLC).
Příklad 8
Příprava N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinaminu, soli kyseliny methansulfonové
Výše popsaným způsobem připravený monohydrochlorid 4[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinyl]amino]fenyl]2-methyl-3-butin-2-olu (32,34 g, 66,3 mmol), voda (300 ml) a 1-butanol (600 ml) se společně míchaly při pokojové teplotě za vzniku směsi. Hodnota pH směsi se nastavila pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného na 10 až 12 a směs se rozdělila do dvou vrstev. Organická vrstva se oddělila od vodné vrstvy a zahustila za atmosférického tlaku tak, že se z 1-butanolového roztoku azeotropním způsobem odstranila voda. Konečný objem 1-butanolového roztoku byl přibližně 300 mi. Bezvodý, pevný hydroxid sodný (0,13 g, 3,3 mmol) se přidal do azeotropním způsobem vysušeného 1-butanolového roztoku a výsledná směs se ohřála pod zpětným chladičem na 115 až 120 °C a při této teplotě se udržovala 24 hodin. Reakční směs se ochladila na 15 až 25 °C, do ochlazeného koncentrátu se přidala kyselina methansulfonová (4,6 ml) a směs se přes noc granulovala při teplotě 20 až 25 °C a při této teplotě došlo ke krystalizací. Krystaly titulního produktu se izolovaly filtrací, promyly 1-butanolem (25 ml) a za vakua při 45 až 50 °C zbavily odpařováním 1-butanolu. Tímto způsobem se získalo 29,16 g titulního produktu (90% výtěžek) s 96,7% čistotou (HPLC).
• * · 9 • · · ·· 9 9 · 9 9 «99 · 9 9 9999
999 9 999 99 9
99 9 9 9 9 9 9 99 9
01-0478-00-Ma
Příklad 9
Příprava monohydrochloridu N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
Výše připravený 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinyl]amino]-fenyl]-2-methyl-3-butin-2-ol (20,0 g,
44,3 mmol), bezvodý, pevný hydroxid sodný (0,09 g, 2,2 mmol) a 2-butanol (400 ml) se smíchaly a pod zpětným chladičem ohřály na teplotu 100 až 102 °C, při které se udržovaly 36 hodin. Reakční směs se ochladila na 15 až 25 °C a do takto ochlazené směsi se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,1 ml). Výsledná směs se granulovala přes noc při teplotě 20 až 25 °C a při této teplotě došlo ke krystalizaci. Krystaly titulního produktu se izolovaly filtrací, promyly 2-butanolem (25 ml) , vysušily za vakua při 45 až 50 °C a po odstranění 2butanolu poskytly 17,7 g produktu (93% výtěžek) s 99,1% čistotou (HPLC).
Příklad 10
Příprava monohydrochloridu N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
Výše připravený 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinyl]amino]-fenyl]-2-methyl-3-butin-2-ol (20,0 g,
44,3 mmol), bezvodý, pevný hydroxid sodný (260 mg, 6,5 mmol) a 2-propanol (200 ml) se smíchaly v tlakové nádobě ohřály na 135 až 140 °C a při této teplotě se udržovaly 23 hodin. Reakční směs se ochladila na 60 až 65 °C a do takto ochlazené směsi se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,8 ml). Výsledná směs se granulovala přes noc při teplotě 20 až 25 °C a při této
01-0478-00-Ma
444 44 4 4 4 · 4
444 44 4 4444
444 4 444 44 4
44 4 444 4 4 44 4
44 44 44 44 «4
4444 teplotě došlo ke krystalizací. Směs se ošetřila vodou (10 ml) a 21 hodin míchala při teplotě 58 až 68 °C, ochladila na 15 až 20 °C a po dobu 2 hodin granulovala. Krystaly titulního produktu se izolovaly filtrací, promyly 2-propanolem (2 x 30 ml), vysušily za vakua při 45 až 50 °C a po odstranění 2-propanolu poskytly 17,6 g produktu (92% výtěžek).
Příklad 11
Příprava monohydrochloridu N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
Výše připravený 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinyl]amino]-fenyl]-2-methyl-3-butin-2-ol (5,0 g, 11 mmol), bezvodý, pevný hydroxid sodný (44 mg, 11 mmol) a 2-methoxyethanol (50 ml) se smíchaly a pod zpětným chladičem vařily 47 hodin. Reakční směs se ochladila na 20 až 25 °C a do takto ochlazené směsi se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,1 ml). Výsledná směs se granulovala po dobu 1 hodiny při teplotě 20 až 25 °C a při této teplotě došlo ke krystalizací. Krystaly titulního produktu se izolovaly filtrací, promyly 2methoxyethanolem (10 ml), vysušily za vakua při 45 až 50 °C a po odstranění 2-methoxyethanolu poskytly 3,73 g produktu (78% výtěžek).
• flfl· ····
01-0478-00-Ma • fl ·· • fl* flfl fl flflflfl flflfl flfl · flflflfl • fl flflfl · flflfl flfl fl • flflfl flfl·· flflflfl •fl flfl flfl ·· ·· flfl
Příklad 12
Příprava N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinaminu, soli kyseliny methansulfonové
Výše připravený 4-[3-[[6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinyl]amino]-fenyl]-2-methyl-3-butin-2-ol (20,0 g,
44,3 mmol), bezvodý, pevný hydroxid sodný (0,09 g, 2,2 mmol) a 2-butanol (400 ml) se smíchaly a pod zpětným chladičem ohřály na teplotu 100 až 102 °C, při které se udržovaly 36 hodin. Reakční směs se ochladila na 15 až 25 °C a do takto ochlazené směsi se přidala kyselina methansulfonové (5,1 g, 53,2 mmol). Výsledná směs se granulovala přes noc při teplotě 20 až 25 °C a při této teplotě došlo ke krystalizaci. Krystaly titulního produktu se izolovaly filtrací, promyly 2-butanolem (25 ml), vysušily za vakua při 45 až 50 °C a po odstranění 2-butanolu poskytly 19,45 g produktu (90% výtěžek) s 98,5% čistotou (HPLC).
Příklad 13
Příprava N-(3-ethylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinaminu
4-Chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (50 g,
160 mmol) , 3-ethylanilin (21,34 g, 3 .7 6 mmol) a 2-propanol
(500 ml) se ohřály na teplotu 78 až 82 °C a při této
teplotě se udržovaly 16 hodin. Směs se ochladila na 5 až
10 °C a 1 hodinu míchala. Pevná látka se shromáždila
filtrací a smísila s vodou (200 ml) a ethylacetátem
(500 ml) . Hodnota pH směsi se pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného nastavila na 10 až 12 a směs se rozdělila do vrstev. Organická vrstva se oddělila a promyla vodou
01-0478-00-Ma »4 44« 4 • 4 · · 4· • » • · • 4 4 4 • 4 44
44
4 « 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 444 44 4
4» 4 4 44 4
44 44 44 (200 ml), solankou (200 ml) a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila na olej. Olej se nechal ztuhnout a po vysušení za vakua při 20 až 25 °C poskytl titulní produkt (57,2 g, 90% výtěžek) ve formě bílé, pevné látky s teplotou tání 72 až 74 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 1,16 (3H, t, J = 7,6), 2,58 (2H, q,
J = 7,6), 3,32 (3H, s), 3,34 (3H, s), 2,01-2,47 (2H, m) ,
2,08 -2,54 (2H, m) , 4,07-4,12 (4H, m) , 6,91 (1H, d, J =
7,6) , 7,11 (1H, s), 7,21 (1H, t, J = 7,8), 7,35 (1H, s),
7,42 (1H, s), 7 ,48 (1H, d, J = 8,0 ), 8,13 (1H, bs), 8,58
(1H, s); 6C (75,5 MHz; CDC13) 15,4, 28,8, 59, 1, 68,2, 68,9,
70,4, 70,8, 103,0, 108,3, 109,3, 119,7, 121,7, 123,9,
128,8, 138,6, 145,1, 147,0, 148,6, 153,6, 154,4, 156, 9;
vmax (KBr) cm-1 3136 (s), 1624 (s), 1575 (s), 1535 (s) , 1487
(s); m/z 398 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C22H27N3O4.0,25 H2O: C, 65,73 %; H, 6,90 %; N, 10,45 %; nalezeno C, 65,64 %; H, 6,96 %; N, 10,32 %.
Příklad 14
Příprava N-(3-ethylfenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-benzyloxy4-chinazolinaminu
Výše popsaným způsobem připravený N-(3-ethylfenyl)6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin (4,0 g, 10 mmol), pevný, bezvodý hydroxid sodný (104 mg, 2,6 mmol) a benzylalkohol (20 ml) se ohřály na teplotu 150 až 152 °C a při této teplotě se udržovaly 23 hodin. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu a purifikovala sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití gradienční eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem a poskytla bílou, pevnou látku, která po vysušení za vakua
01-0478-00-Ma 31 • 444 44 • 4 4 • · 4 • · 4 · 4 4 « 4 ·· 44 44 44*4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4« <»4 44 4 4 4 «4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 »4
při 45 až 50 °C poskytla titulní produkt (2,52 g, 58%
výtěžek) s teplotou tání 156 až 157 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 1,17 (3H, t, J = 7,6) , 2,58 (2H, q,
J = 7,6), 3,33 (3H, s), 3,65-3,68 (2H, m) , 4,07-4,11 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,93 (1H, d, J=7,7), 7,18-7,29 (5H, m) , 7,35-7,42 (4H, m) , 7,50 (1H, d, J = 8,0), 8,20 (1H, bs), 8,61 (1H, s); óc (75,5 MHz; CDC13) 14,2, 15, 4, 28,8, 59,2, 69,2, 70,7, 70,8, 103,2, 109,1, 109,4, 119,7, 121,7, 124,0, 127,3, 128,1, 128,5, 128,8, 135,8, 138,6, 145,1, 147,0,
148,9, 153,7, 154,2, 156, 9; vmax (KBr) cm-1 1625, 1611, 1576; m/z 430 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C26H27N3O3: C, 72,70 %; H, 6,34 %; N, 9,78 %; nalezeno C, 71,42 %; H, 6,50 %; N, 9,48 %.
Příklad 15
Příprava N-(3-ethylfenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-butyloxy-4chinazolinaminu
Výše připravený N-(3-ethylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin (4,0 g, 10 mmol), pevný, bezvodý hydroxid sodný (94 mg, 2,36 mmol) a 1-butanol (20 ml) se 12 dní vařily pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu, purifikovala sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití gradienční éluční soustavy tvořené ethyacetátem a hexanem a poskytla bílou, pevnou látku, která po vysušení za vakua při 45 až 50 °C poskytla titulní produkt (2,57 g, 65% výtěžek) s teplotou tání 90 až 92 °C.
δΗ (300 MHz; CDCI3) 0,93 (3H, t, J = 7,4), 1,19 (3H, t, J = 7,6), 1,45 (2H, sextet, J = 7,5), 1,79 (2H, pentet, J =
01-0478-00-Ma ·· ···· ··** «φ • · · · · * »·· · φ · « · · · • · · · β » v · · · · * • · * 9 · · · 9 9 9 9
99 99 49 99 99
6,9), 2,61 (2Η, q, J = 7,6), 3,39 (3H, s) , 3, 70-3,74 (2H,
m) , 4,00 (2H, t, J = 6,6), 4,12-4,15 (2H, m) , 6,94 (1H, d, J = 7,7), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, t, J = 7,8), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,0), 7,95 (1H, bs) , 8,60 (1H, s) ; óc (75,5 MHz; CDC13) 13,8, 15,4, 19,2, 28,8, 30,8, 59,3, 68,7, 69,3, 70,9, 103,2, 108,2, 108,9, 119,6,
121,6, 124,0, 128,9, 138,6, 145,2, 147,2, 148,8, 153,6,
154,9, 156, 8; vmax (KBr) cm-1 1618, 1576, 1519; m/z 396 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C23H29N3O3: C, 69, 85 %; H, 7,39 %; N, 10,63 %; nalezeno C, 70,90 %; H, 7,56 %; N, 10,66 %.
Příklad 16
Příprava N-(4-methoxyfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinaminu
4-Chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (25 g,
79,9 mmol), 4-anisidin (9,8 g, 79,9 mmol) a 2-propanol (250 ml) se ohřály na teplotu 78 až 82 °C a při této teplotě se udržovaly 16 hodin. Směs se ochladila na teplotu 5 až 10 °C a míchala 1 hodinu. Pevná látka se shromáždila filtrací a propláchla 2-propanolem (25 ml). Izolovaná pevná látka se rekrystalizovala ze směsi ethanolu a vody a po celonočním sušení ve vakuové peci při 40 až 45 °C se smíchala s vodou (100 ml) a ethylacetátem (250 ml). Hodnota pH směsi se pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného nastavila na 10 až 12 a směs se rozdělila do dvou vrstev. Organická vrstva se oddělila a propláchla vodou (200 ml) , solankou (200 ml) , vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a po zahuštění poskytla pevnou, bílou látku, která se sušila za vakua při 40 až 45 °C a
01-0478-00-Ma poskytla požadovaný produkt (20,86 g, 65% výtěžek) s teplotou tání 186 až 187 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 3,31 (3H, s) , 3,35 (3H, s) , 3,623,65 (2H, m), 3,70-3,72 (2H, m) , 3,74 (3H, s), 4,04-4,11 (4H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,0), 7,09 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 9,0), 8,12 (1H, bs) , 1H, s) ; δ0 (75,5 MHz; CDC13) 55,4, 59,2, 68,2, 69,0, 70,4, 70,8, 103,1, 108,3, 109,1, 114,2, 124,7, 131,4, 146,8, 148,6, 153,7, 154,3,
156, 7, 157,3; vmax (KBr) cm'1 1619, 1590, 1582, 1511; m/z 400 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C21H25N3O5: C, 63,42 %; H, 6,31 %; N, 10,52 %; nalezeno C, 63,30 %; H, 6,37 %; N, 10,47 %.
Příklad 17
Příprava N-(4-methoxyfenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-benzyloxy-4-chinazolinaminu
Výše připravený N-(4-methoxyfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazo-linamin (2,0 g, 4,6 mmol), pevný, bezvodý hydroxid sodný (104 mg, 2,6 mmol) a benzylalkohol (20 ml) se ohřály na teplotu 145 až 150 °C a při této teplotě se udržovaly 18 hodin. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu, purifikovala sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití gradienční eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem a poskytla bílou, pevnou látku, která po vysušení za vakua při 45 až 50 °C poskytla titulní produkt (0,915 g, 42% výtěžek) s teplotou tání 208 až 209 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 3,34 (3H, s) , 3,91 (2H, t, J = 4,2), 3,74 (3H, s), 4,10 (2H, bs), 5,13 (2H, s), 6,83 (2H,
01-0478-00-Ma d, J = 8,9), 7,20-7,30 (5H, m) , 7,36-7,38 (3H, m) , 7,47 (2H, d, J = 8,9), 8,10 (1H, bs) , 8,54 (1H, s) ; Sc (75,5 MHz; CDC13) 55,5, 59, 3, 69,2, 70,7, 70,9, 103,3,
109,0, 109,1, 114,2, 124,6, 127,3, 128,1, 128,5, 131,3,
135, 8, 146, 8, 148,8, 153,7, 154,2, 154,2, 156, 8, 157,2; vmax (KBr) cm'1 1619, 1580, 1511; m/z 432 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C25H25N3O4: C, 69, 59 %; H, 5,84 %; N, 9,74 %; nalezeno C, 69, 48 %; H, 5,85 %; N, 9,68 %.
Příklad 18
Příprava N-fenyl-N-methyl-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu
4-Chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (10 g,
31,97 mmol), N-methylanilin (3,5 ml, 31,97 mmol) a acetonitril (100 ml) se ohřály na teplotu 78 až 82 °C a při této teplotě se udržovaly 24 hodin. Směs se ochladila na teplotu 5 až 10 °C a míchala 0,5 hodiny. Pevná látka se shromáždila filtrací a sušila 5 hodin ve vakuové peci při 50 až 55 °C. Izolovaná pevná látka se smíchala s vodou (50 ml) a ethylacetátem (200 ml). Hodnota pH směsi se pomocí 50% vodného roztoku hydroxidu sodného nastavila na 10 až 12 a směs se rozdělila do dvou vrstev. Organická vrstva se oddělila, propláchla vodou (50 ml), solankou (50 ml) , vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a po zahuštění poskytla pevnou, bílou látku, která se sušila za vakua při 50 až 55 °C a poskytla požadovaný produkt (8,55 g, 70% výtěžek) s teplotou tání 109 až 111 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 3,33 (3H, s) , 3,39 (3H, s) , 3,423,45 (2H, m) , 3,48-3,51 (2H, m) , 3,58 (3H, s) , 3,74-3,78
01-0478-00-Ma ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · · · · • · ··· · · · · · · · ···· · · · · · · · · (2H, m) , 4,16-4,20 (2H, m) , 6,33 (1H, s) , 7,11-7,20 (4H,
m), 7,83 (2H, t, J = 7,8), 8,68 (1H, s) ; 8C (75,5 MHz; CDC13) 42,0, 59,2, 59, 3, 67,6, 68,2, 70,3, 70,4, 106, 5,
107,9, 110,9, 125,8, 126,0, 129,9, 147,0, 148,4, 148,7, 153, 0, 153, 4, 160,4; vmax (KBr) cm'1 1615, 1571, 1497; m/z
384 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C21H25N3O4: C, 65, 78 %; H, 6,57 %; N, 10,96 %; nalezeno C, 65,85 %; H, 6,52 %; N, 11,01 %.
Příklad 19
Příprava N-fenyl-N-methyl-6-(2-methoxyethoxy)-7-butyloxy-4chinazolinaminu
Výše popsaným způsobem připravený N-methyl-N-fenyl6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin (1,0 g,
2,61 mmol), pevný, bezvodý hydroxid sodný (97,5 mg, 2,43 mmol) a 1-butanol (10 ml) se vařily 24 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu a purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradienční eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem a poskytla bílou, pevnou látku, která po vysušení za vakua při 45 až 50 °C poskytla titulní produkt (517 mg, 52% výtěžek) s teplotou tání 62 až 63 °C.
δΗ (300 MHz; CDC13) 0,93 (3H, t, J = 7,4), 1,45 (2H,
sextet, J = 7,4), 1,80 (2H, pentet, J = 6,7), 3,35 (3H, s),
3,44-3,52 (4H, m: ), 3,59 (3H, s), 4,05 (2H, t, J = 6,7),
6,34 (1H, s) , 7, 12-7,21 (4H, m) , 7,34 (2H, t, J = 7,7),
8,69 (1H, s) ; 5c (75,5 MHz; CDC13) 13,8 , 19,2, 30, 7, 42,0,
59,2,
67,8, 68,6, 70,4, 106,5, 107,7, 110,6, 125,8, 125,9,
01-0478-00-Ma 36 • · ti ti · · ti ti ti ti • ti • titi • ti ti · • ti titititi titi titi • titi ti ···· • titi ti ···· ti·· ti ··· titi ti • titititi titititi • ti titi ·· titi
129, 9, 147,0, 148,6, 153,0, 153,8 , 160,4; Vmax (KBr) cm-1
1616, 1572, 1543; m/z 382 (M+H)+;
elementární analýza: vypočteno pro C22H27N3O3: C, 69,27 %; H,
7,14 %; N, 11,02 %; nalezeno C, 69,39 %; H, 7,38 %; N,
10,86 %.
• · · · • · • · · · • * · ·
01-0478-00-Ma • · ·· φ · · · · • · ··· · · · · · · · • · · · ·· · · ·· ·

Claims (1)

  1. NÁROKY nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny, ve kterých:
    R1 a R2 se každý nezávisle zvolí z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jak alkylová skupina tak alkoxyskupina jsou případně substituovány maximálně 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R15 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo - (CH2) q (Cg-Cioaryl) , ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 4; .
    vyznačený tím, že zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 2 • · · · · · • *
    01-0478-00-Ma ve kterém R15, R1 a R2 mají výše definované významy a G znamená blokační skupinu zvolenou z -C(OH)R3R4 a -SiR3R4R5 *;
    R3, R4 a R5 znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    buď (a) alkalickým kovem nebo hydroxidem alkalického kovu v rozpouštědle obsahujícím alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, pokud G znamená -C(OH)R3R4, nebo (b) tetra (Ci-Csalykl) amoniumfluoridovou sloučeninou v aprotickém rozpouštědle, pokud G znamená -SiR3R4R5.
    2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že G znamená -C(OH)R3R4, rozpouštědlem je sekundární alkohol a alkalický kov nebo hydroxid alkalického kovu se zvolí z hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu česného, hydroxidu vápenatého, hydroxidu horečnatého a hydroxidu draselného.
    3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že rozpouštědlem je 2-butanol nebo isopropanol nebo směs těchto dvou rozpouštědel a alkalickým kovem nebo hydroxidem alkalického kovu je hydroxid sodný.
    4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že G znamená -SiR3R4R5, tetra (Ci-Cgalkyl) amoniumf luoridovou sloučeninou je tetra(n-butyl)amoniumfluorid a aprotické rozpouštědlo se zvolí z tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethoxyethanu, toluenu, dichloromethanu, chloroformu a směsí dvou nebo více těchto rozpouštědel.
    • ♦ · · · · * ·
    01-0478-00-Ma φ · · φ φ · φφφφ • · · · » · φφφφ ·· ··· · · φ · · · · φφφφ φφφφ φφφφ
    5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že jak R1 tak R2 znamená 2-methoxyethoxyskupinu a R15 znamená atom vodíku.
    6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 2 připraví ošetřením sloučeniny obecného vzorce 3 ve kterém R1 a R2 mají význam definovaný v nároku 1, sloučeninou obecného vzorce 4 7 * * * *
    7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 3 ošetří sloučeninou obecného vzorce 4 v organickém rozpouštědle zvoleném z dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
    • · • · · ·
    01-0478-00-Ma • ·
    8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že rozpouštědlem je acetonitril, jak R1 tak R2 znamená 2methoxyethoxyskupinu a R15 znamená atom vodíku.
    9. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 3 připraví ošetřením sloučeniny obecného vzorce 5 thionylchloridem v bezvodém dichloromethanu.
    10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že jak R1 tak R2 znamená 2-methoxyethoxyskupinu.
    11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 6 nebo 7 • » · · · ·
    01-0478-00-Ma • · • * • · ·♦ ·· • · · · · • · · · » ♦ · · · · · • · · · · nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, ve kterých R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo - (CH2) mO (CH2) nCH3;
    R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, přičemž obě tyto skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny, trifluoromethoxyskupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku a arylsulfonylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku;
    každé m znamená nezávisle celé číslo od 1 do 6 a n znamená celé číslo od 0 do 3;
    R15 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo - (CH2)q(Cfí-Cioaryl), ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 4;
    vyznačený tím, že zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 8 ve kterém R6 a R15 mají výše definovaný význam;
    G1 znamená -C(OH)R3R4 a R3 a R4 každý nezávisle znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    • · 4 4 4 4
    01-0478-00-Ma • 4 4 ·· · · 4 4 · • 44 ·· 4 444* • 4 444 4 ··· 44 · • 44 4 4 44 4 4 44 4 primárním nebo sekundárním alkoholem R7-OH, ve kterém R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a tyto R7 skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny, trifluoromethoxyskupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku a arylsulfonylové skupiny se δ až 10 atomy uhlíku;
    v přítomnosti alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu.
    12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že se alkalický kov nebo hydroxid alkalického kovu zvolí z hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu česného, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hořečnatého a hydroxidu draselného.
    13. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že alkalickým kovem nebo hydroxidem alkalického kovu je hydroxid sodný, R6 znamená 2-methoxyethoxyskupinu, R13 * 15 znamená atom vodíku a alkoholem obecného vzorce R7-OH je sekundární alkohol.
    • · 0000
    01-0478-00-Ma • ·· · 0000
    000 00 0 ·0·0
    000 0 000 00 0 • 00 0 · · · · 0 0 0 0 • 0 00 00 0· ·· 00 • ••0 00 • ·
    14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, ve kterých R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo - (CH2) mO (CH2) nCH3;
    R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a tyto R7 skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny, trifluoromethoxyskupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku a arylsulfonylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku;
    každé m nezávisle znamená celé číslo od 1 do 6 a n znamená celé číslo od 0 do 3;
    R8, R9 a R10 se každý nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny, difluoromethoxyskupiny, trifluoromethoxyskupiny, azidoskupiny, -OR11, -C(O)RU, -C(O)OR1X, -NR12C (O) OR14, -OC(O)Rn, -NR12SO2R14, -SO2NR11R12, -NR12C(O)Ru, -C (O) NRnR12, -NRnR12,
    -S (O) j (CH2) q (C6-Ci0aryl), -S (O) j (Ci~C6alkyl), ve kterých j znamená celé číslo od 0 do 2, - (CH2) q(C6-Ci0aryl) ,
    01-0478-00-Ma titititi titi ♦ · ti··· titi ·· • ti · ti · ti titititi ··· · · ti titi·· • ti ti·· ti ··· titi ti titititi titititi titititi • ti ·· titi titi titi titi ti
    -O(CH2)q(C6-C10aryl) , -NR12 (CH2) q (C6-Ci0aryl) a -(CH2)q(4- až
    10-členný heterockylus) , ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 4; uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z atomu kyslíku, -S(O)j~, ve kterém j znamená celé číslo od 0 do 2, a -N(R12)- pod podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry na sebe nejsou přímo navázány; arylové a heterockylické skupiny jsou případně kondenzované na arylové skupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo 4- až 10-členné heterocyklické skupině; a alkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny, difluoromethoxyskupiny, trifluoromethoxyskupiny, azidoskupiny, -NR12SO2R14, -SO2NRnR12, -C(O)Rn, -CÍOJOR11, -OC(O)Rn, -NR12C (O) OR14, -NR12C (O) R11, -C (O) NRnR12, -NRUR12, -OR11, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, - (CH2) q (C6-Ci0aryl) a — (CH2)q(4— až 10-členný heterockylus), ve kterých q znamená celé číslo od 0 do 4;
    každý R11 se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, - (CH2) q (C6-Ci0aryl) a -(CH2)q(4- až 10-členný heterockylus), ve kterých q znamená celé číslo od 0 do 4; přičemž alkylová skupina případně zahrnuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené z atomu kyslíku, -S(O)j-, ve kterém j znamená celé číslo od 0 do 2, a -N(R12)- pod podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry na sebe nejsou přímo navázány; arylové a heterockylické skupiny R11 jsou případně kondenzované na arylové skupině se 6 až 10 atomy uhlíku, nasycené cyklické skupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo 4- až 10-členné heterocyklické skupině; a výše zmíněné substituenty R11 s výjimkou atomu vodíku jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z
    01-0478-00-Ma ·«*· 99
    9999
    99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 99 99 halogenoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny, difluoromethoxyskupiny, trifluoromethoxyskupiny, azidoskupiny, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12R13, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
    každý R12 a R13 znamená nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R14 se zvolí ze substituentů poskytnutých v definici R11 s tou výjimkou, že R14 neznamená atom vodíku;
    R15 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo - (CH2) q (Cg-Cioaryl) , ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 4;
    vyznačený tím, že zahrnuje ošetření sloučeniny obecného vzorce 10 ve kterém mají R15, R6, R8, R9 a R10 výše definované významy;
    primárním nebo sekundárním alkoholem obecného vzorce R7-0H, ve kterém R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a tyto R7 skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 ·· ···9
    01-0478-00-Ma
    9999 99
    9 9
    9 9
    9 9
    9 9 9
    99
    9 9
    9 9
    9 9
    9 9 9
    99 • 9 99
    9 9 9
    9 9 ·
    9 9 9 9
    9 9 9
    99 substituenty nezávisle zvolenými z halogenoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny, trifluoromethoxyskupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až
    10 atomy uhlíku a arylsulfonylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; v alkalická přítomnosti alkalického 2ho kovu. kovu nebo hydroxidu 15. Způsob podle nároku 14, v y značený tím, že se alkalický kov nebo hydroxid alkalického kovu zvolí z hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, hydroxidu česného, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hořečnatého a
    hydroxidu draselného.
    16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že uvedeným alkalickým kovem nebo hydroxidem alkalického kovu je hydroxid sodný a alkoholem obecného vzorce R7-OH je primární alkohol.
    01-0478-00-Ma «·»· ·»
    4994
    9 4 4 9 9 9 4 9 9
    4 9 9 9 4 4 9 4 9
    9 4 9 9 4 4 9 4 4 4 9
    4 9 9 4 4 4 9 4 4 9 9
    94 94 49 94 44
    4Ί ve kterém se R1 a R2 každý nezávisle zvolí z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jak alkylová skupina tak alkoxyskupina jsou případně substituované maximálně 2 substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
    G znamená blokační skupinu zvolenou z -C(OH)R3R4 a -SiR3R4R5;
    R3, R4 a R5 každý nezávisle znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    R15 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo - (CH2) q (C6-Cioaryl) , ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 4.
    Zastupuje:
CZ20001155A 1999-03-31 2000-03-30 Zpusob prípravy protirakovinových sloucenin a meziprodukty tohoto zpusobu prípravy CZ299426B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12707299P 1999-03-31 1999-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001155A3 true CZ20001155A3 (cs) 2001-03-14
CZ299426B6 CZ299426B6 (cs) 2008-07-23

Family

ID=22428179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001155A CZ299426B6 (cs) 1999-03-31 2000-03-30 Zpusob prípravy protirakovinových sloucenin a meziprodukty tohoto zpusobu prípravy

Country Status (49)

Country Link
US (1) US6476040B1 (cs)
EP (1) EP1044969B1 (cs)
JP (2) JP3420549B2 (cs)
KR (2) KR100430210B1 (cs)
CN (2) CN100351242C (cs)
AP (2) AP1655A (cs)
AR (1) AR018705A1 (cs)
AT (1) ATE348098T1 (cs)
AU (2) AU781402B2 (cs)
BG (1) BG65194B1 (cs)
BR (1) BRPI0001486B8 (cs)
CA (2) CA2427221C (cs)
CO (1) CO5160273A1 (cs)
CR (1) CR6165A (cs)
CZ (1) CZ299426B6 (cs)
DE (1) DE60032275T2 (cs)
DK (1) DK1044969T3 (cs)
DZ (1) DZ3030A1 (cs)
EA (3) EA004654B1 (cs)
EE (1) EE04589B1 (cs)
EG (1) EG22506A (cs)
ES (1) ES2278578T3 (cs)
GE (1) GEP20022653B (cs)
GT (1) GT200000037A (cs)
HR (1) HRP20000182B1 (cs)
HU (1) HU227698B1 (cs)
ID (1) ID25427A (cs)
IL (2) IL168036A (cs)
IS (1) IS2468B (cs)
MA (1) MA25087A1 (cs)
MY (1) MY136270A (cs)
NO (2) NO321952B1 (cs)
NZ (2) NZ503683A (cs)
OA (1) OA11335A (cs)
PA (1) PA8491901A1 (cs)
PE (1) PE20001599A1 (cs)
PL (1) PL339330A1 (cs)
PT (1) PT1044969E (cs)
RS (1) RS49836B (cs)
SG (2) SG115536A1 (cs)
SK (1) SK287339B6 (cs)
SV (1) SV2002000047A (cs)
TN (1) TNSN00064A1 (cs)
TR (1) TR200000837A2 (cs)
TW (1) TW553939B (cs)
UA (2) UA80955C2 (cs)
UY (1) UY26086A1 (cs)
YU (1) YU13200A (cs)
ZA (1) ZA200001586B (cs)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) * 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU9598601A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US7576074B2 (en) 2002-07-15 2009-08-18 Rice Kenneth D Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7148231B2 (en) 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
ATE508747T1 (de) 2003-03-10 2011-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd C-kit kinase-hemmer
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AU2004253967B2 (en) 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
ATE395346T1 (de) 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
KR20080095915A (ko) * 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US7625911B2 (en) * 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
SI1859793T1 (sl) * 2005-02-28 2011-08-31 Eisai R&D Man Co Ltd Nova kombinirana uporaba sulfonamidne spojine za zdravljenje raka
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
AU2006309551B2 (en) 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
EP1964837A4 (en) * 2005-11-22 2010-12-22 Eisai R&D Man Co Ltd Antitumor agent against multiple myeloma
CN104706637A (zh) * 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
JPWO2008001956A1 (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝線維症治療剤
CA2659307A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
WO2008026748A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US8372856B2 (en) * 2006-10-27 2013-02-12 Synthon Bv Hydrates of erlotinib hydrochloride
JPWO2008088088A1 (ja) 2007-01-19 2010-05-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 膵癌治療用組成物
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
ES2573931T3 (es) * 2007-02-21 2016-06-13 Natco Pharma Limited Nuevos polimorfismos de clorhidrato de erlotinib y método de preparación
CA2682013C (en) 2007-04-04 2015-06-30 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
US20090012295A1 (en) * 2007-06-25 2009-01-08 Ales Gavenda Amorphous Erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of Erlotinib
ES2492645T3 (es) 2007-07-11 2014-09-10 Hetero Drugs Limited Un procedimiento mejorado para la preparación de hidrocloruro de erlotinib
US20090124642A1 (en) * 2007-08-23 2009-05-14 Augusto Canavesi Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof
TW200925151A (en) * 2007-08-23 2009-06-16 Plus Chemicals S A Stable formulations of crystalline erlotinib HCL
US20090076042A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched erlotinib
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
KR101506062B1 (ko) * 2008-01-29 2015-03-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 저해 물질과 탁산의 병용
CN102083801A (zh) * 2008-03-28 2011-06-01 康瑟特制药公司 喹唑啉衍生物和治疗方法
US20100004449A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-07 Plus Chemicals Sa Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl
KR101132937B1 (ko) 2008-10-01 2012-04-06 주식회사종근당 Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염
WO2010040212A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride
NZ779754A (en) 2009-01-16 2023-04-28 Exelixis Inc Malate salt of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl] oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
CN102438995B (zh) 2009-03-26 2014-12-17 兰贝克赛实验室有限公司 厄洛替尼或其药学上可接受的盐的制备工艺
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
MY162940A (en) 2009-08-19 2017-07-31 Eisai R&D Man Co Ltd Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
EP2499118A2 (en) 2009-11-12 2012-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b
WO2011068404A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
EP2595629A1 (en) 2010-07-23 2013-05-29 Generics [UK] Limited Pure erlotinib
IT1402029B1 (it) 2010-10-14 2013-08-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la preparazione di erlotinib
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
CN102267952B (zh) * 2011-06-21 2013-12-11 天津市汉康医药生物技术有限公司 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途
CN103420924B (zh) * 2012-05-25 2016-08-31 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
WO2014037961A1 (en) 2012-09-04 2014-03-13 Shilpa Medicare Limited Crystalline erlotinib hydrochloride process
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN103333124B (zh) * 2013-05-28 2015-03-25 埃斯特维华义制药有限公司 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
CA2908441A1 (en) 2014-10-28 2016-04-28 Cerbios-Pharma Sa Process for the preparation of erlotinib
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
CN105884653A (zh) * 2016-06-08 2016-08-24 浙江汇能生物股份有限公司 一种埃罗替尼衍生物及其制备方法
CN106279585A (zh) * 2016-08-26 2017-01-04 宁波圣达精工智能科技有限公司 一种阻燃智能密集书架的制备方法
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
RU2019134940A (ru) 2017-05-16 2021-06-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Лечение гепатоцеллюлярной карциномы

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4747498A (en) * 1986-06-27 1988-05-31 Sunbeam Plastics Corporation Safety dispensing closure-container package
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
DE69536015D1 (de) * 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
DE69720965T2 (de) 1996-02-13 2004-02-05 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225499B1 (en) 1997-07-14 2001-05-01 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing aminoarylacetylenes
JP4652569B2 (ja) 1998-04-29 2011-03-16 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド Ｎ−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートの無水物及び一水和物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1044969B1 (en) 2006-12-13
AU2005201494A1 (en) 2005-05-05
KR100430209B1 (ko) 2004-05-03
SV2002000047A (es) 2002-01-23
UY26086A1 (es) 2000-10-31
PE20001599A1 (es) 2001-01-18
SG121687A1 (en) 2006-05-26
NZ503683A (en) 2001-09-28
MA25087A1 (fr) 2000-10-01
KR20010014658A (ko) 2001-02-26
NO324745B1 (no) 2007-12-03
TNSN00064A1 (fr) 2005-11-10
TR200000837A2 (tr) 2000-11-21
EA200201244A1 (ru) 2003-04-24
EG22506A (en) 2003-03-31
GEP20022653B (en) 2002-03-25
CA2302965A1 (en) 2000-09-30
NO321952B1 (no) 2006-07-24
NO20054715L (no) 2000-10-02
EA200000274A3 (ru) 2003-02-27
BRPI0001486B8 (pt) 2021-05-25
BR0001486A (pt) 2001-05-02
BG104278A (en) 2001-08-31
KR100430210B1 (ko) 2004-05-03
UA80955C2 (en) 2007-11-26
HU227698B1 (en) 2011-12-28
AP2000001778A0 (en) 2000-03-31
AU2262000A (en) 2000-10-05
PT1044969E (pt) 2007-05-31
AP1655A (en) 2006-09-01
KR20020084903A (ko) 2002-11-13
CN1276370A (zh) 2000-12-13
HUP0001353A3 (en) 2002-01-28
EP1044969A2 (en) 2000-10-18
PA8491901A1 (es) 2001-12-14
DK1044969T3 (da) 2007-04-23
IS2468B (is) 2008-12-15
DZ3030A1 (fr) 2004-03-27
JP2000290262A (ja) 2000-10-17
ID25427A (id) 2000-10-05
EA005561B1 (ru) 2005-04-28
HK1029790A1 (en) 2001-04-12
EA200201245A1 (ru) 2003-04-24
AR018705A1 (es) 2001-11-28
CN100351242C (zh) 2007-11-28
OA11335A (en) 2003-12-10
ATE348098T1 (de) 2007-01-15
CR6165A (es) 2008-10-10
CN1699350A (zh) 2005-11-23
CA2427221C (en) 2008-09-16
DE60032275D1 (de) 2007-01-25
MY136270A (en) 2008-09-30
CA2427221A1 (en) 2000-09-30
EA200000274A2 (ru) 2000-10-30
GT200000037A (es) 2001-09-21
US6476040B1 (en) 2002-11-05
HU0001353D0 (en) 2000-06-28
BG65194B1 (bg) 2007-06-29
EE04589B1 (et) 2006-02-15
BRPI0001486B1 (pt) 2019-01-29
JP2003176274A (ja) 2003-06-24
JP3420549B2 (ja) 2003-06-23
IS5411A (is) 2000-10-02
ZA200001586B (en) 2001-10-01
EP1044969A3 (en) 2000-11-29
IL135245A0 (en) 2001-05-20
SK4442000A3 (en) 2000-10-09
YU13200A (sh) 2002-10-18
SG115536A1 (en) 2005-10-28
CA2302965C (en) 2004-02-17
NO20001648D0 (no) 2000-03-30
JP4074509B2 (ja) 2008-04-09
CZ299426B6 (cs) 2008-07-23
HRP20000182B1 (en) 2007-10-31
IL168036A (en) 2006-12-10
AP1265A (en) 2004-03-26
AU2005201494B2 (en) 2008-02-07
EA005892B1 (ru) 2005-06-30
CO5160273A1 (es) 2002-05-30
EA004654B1 (ru) 2004-06-24
ES2278578T3 (es) 2007-08-16
SK287339B6 (sk) 2010-07-07
AU781402B2 (en) 2005-05-19
NZ512818A (en) 2003-01-31
RS49836B (sr) 2008-08-07
PL339330A1 (en) 2000-10-09
DE60032275T2 (de) 2007-07-12
CN1215061C (zh) 2005-08-17
HRP20000182A2 (en) 2001-04-30
TW553939B (en) 2003-09-21
UA70928C2 (uk) 2004-11-15
HUP0001353A2 (hu) 2001-05-28
EE200000255A (et) 2000-12-15
NO20001648L (no) 2000-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20001155A3 (cs) Způsob přípravy protirakovinových sloučenin a meziprodukty tohoto způsobu přípravy
CN111372925B (zh) 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物
CA2599328C (en) Quinazoline derivative having tyrosine kinase inhibitory activity
KR20110103438A (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
CN113583003A (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
JPS61140568A (ja) キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
HK1029790B (en) Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds
MXPA00003184A (en) Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds
CN112480083A (zh) 一种含炔基的azd9291衍生物及其制备方法和应用
BR122025013614A2 (pt) Processo para preparar um inibidor de jak, seus intermediários e formas cristalinas

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110330