BRPI0001486B1 - processos e intermediários para preparar compostos anticancerígenos - Google Patents

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BRPI0001486B1
BRPI0001486B1 BRPI0001486-9A BR0001486A BRPI0001486B1 BR PI0001486 B1 BRPI0001486 B1 BR PI0001486B1 BR 0001486 A BR0001486 A BR 0001486A BR PI0001486 B1 BRPI0001486 B1 BR PI0001486B1
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Abstract

patente de invenção: <b>"processos e intermediários para preparar compostos anticancerígenos"<d>. a presente invenção refere-se a métodos e intermediários para preparação de compostos de fórmula <mu>1<mv> e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos resultantes, bem como a compostos estruturalmente relacionados, em que r¹, r² e r^ 15^ são como aqui definidos. os compostos precedentes são úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativas, tais como cânceres, em mamíferos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS PARA PREPARAR COMPOSTOS ANTICAN-CERÍGENOS".
Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a processos e intermediários para a preparação de compostos que são úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos, tais como cânceres, em mamíferos. A patente dos Estados Unidos 5.747.498, que foi publicada em 5 de maio de 1998 e está aqui incorporada por referência na sua integridade, refere-se a novas séries de derivados de quinazolina, incluindo clo-ridrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-il]-(3-etilfenil)amina que são inibidores da família erbB das proteínas de tirosina cinase oncogênicas e protooncogênicas, tal como o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e são por isso úteis para o tratamento de distúrbios proliferativos, tais como cânceres, em seres humanos. O pedido de patente provisório dos Estados Unidos intitulado "N-(3-ehynilphenylamino)-6,7-bis(2-methoxy-ethoxy)-4-quinazolinamine Mesylate Anhydrate And Monohydrate", de 29 de Abril de 1998, que nomeou os inventores T. Norris, D. Santafianos, D. J. M. Allen, R. M. Shanker, e J. W. Raggon, Registro do Procurador PC 10074, que é incorporada aqui por referência na sua integridade, refere-se a formas de mesilato anidrato e mono-hidrato de N-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina que possuem a mesma utilidade anticâncer que o sal cloridrato correspondente referido acima. A presente invenção refere-se a métodos e intermediários para preparar compostos antican-cerígenos referidos na patente dos Estados Unidos e no pedido de patente referido acima.
Sumário da Invenção A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de compostos da fórmula 1_ e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, em que: R1 e R2 são cada um independentemente selecionados de C1-C10 alquila e C1-C10 alcóxi em que a referida alquila e alcóxi são opcionalmente substituídas por até 2 substituintes independentemente selecionados de hidróxi e Ci-C6 alcóxi; R15 é H, C1-C10 alquila, ou -(CH2)q(C6-C10 arila), em que q é um nú- mero inteiro de 0 a 4; que compreende o tratamento de um composto de fórmula 2 em que R15, R1 e R2 são como definidos acima, e G é um grupo protetor selecionado de -C(OH)R3R4 e -SiR3R4R5; R3, R4 e R5 são cada um independentemente Ci-C6 alquila; com quer (a) um metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino em um solvente compreendendo C1-C10 alquila substituída com hidróxi em que G é -C(OH)R3R4, ou (b) um composto de fluoreto de tetra-^-Ce alquil)-amônio em um solvente aprótico em que G é -SiR3R4Rs.
Em uma modalidade preferida, em que G é -C(OH)R3R4, o solvente referido é um álcool secundário, tal como butan-2-ol ou isopropanol, e o referido metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino é selecionado entre hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio, mais preferencialmente hidróxido de sódio.
Em outra modalidade preferida, em que G é -SiR3R4R5, o referido composto fluoreto de tetra-(Ci-C6 alquil)-amônio é fluoreto de tetra-(n-butil)-amônio e o referido solvente aprótico é selecionado de tetrahidrofura-no (THF), dietil éter, dimetoxietano (DME), tolueno, diclorometano, clorofórmio, e misturas de dois ou mais dos solventes precedentes, mais preferencialmente THF. A presente invenção também refere-se à preparação de um composto de fórmula 2, como descrito acima, que compreende o tratamento de um composto de fórmula 3 em que R1 e R2 são como definidos acima, com um composto de fórmula 4 em que G e R15 são como definidos para o referido composto de fórmula 2.
Em uma modalidade preferida do método acima, o composto de fórmula 3 é tratado com o composto de fórmula 4 em um solvente orgânico tal como a dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DEMO), THF, acetonitrila (MeCN), ou uma mistura de dois ou mais dos solventes precedentes, mais preferencialmnente acetonitrila. A presente invenção também refere-se à preparação do composto de fórmula 3, como definido acima, que compreende o tratamento do composto de fórmula 5 com cloreto de tionilo em diclorometano anidro.
Em uma modalidade preferida de cada uma das reações des- critas acima, R1 e R2 são ambos 2-metoxietóxi e R15 é H. A presente invenção também refere-se à preparação de com- postos de fórmula 6 e 7 e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R15 é como definido acima, R6 é C1-C10 alquila, ou -(CH2)mO(CH2)n CH3; R7 é Ci-C10 alquila ou -(Ci-C6 alquila) (C6-Cw arila) em que os gru- pos R7 precedentes são opcionalmente, substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, -(C^-Ce alquil)sulfonila, C1-C6 alquila, C^Ce alcóxi, C6-Ci0 arilóxi e C6-C10 arilsulfonila; cada m é independentemente um número inteiro de 1 a 6, e n é um número inteiro de 0 a 3; que compreende o tratamento de um composto de fórmula 8 em que G é -C(OH)R3R4, e R15, R6 e R3 e R4 são como definidos acima, com um álcool primário ou secundário de fórmula R7-OH em que R7 é como definido acima, na presença de um metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio, mais preferencialmente hidróxido de sódio.
Em uma modalidade preferida da reação acima descrita, R6 é 2-metoxietóxi e o referido álcool de fórmula R7-OH é preferencialmente um álcool secundário. A presente invenção também refere-se a um método para preparar compostos da fórmula 9 e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R15, R6 e R7 são como definidos acima; R8, R9 e R10 são cada um independentemente selecionados de H, C1-C10 alquila, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, tri-fluorometóxi, azido, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, NR12C(O)OR14, - O(C)OR11, -NR12SO2R4, -SO2NR11R12, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, NR11R12, -S(O)j(CH2)q(C6-Ci0 arila), -SíO^CrCe alquila), em que j é um número inteiro de 0 a 2, -(CH2)q(C6-Cio arila), O(CH2)q(C6-Ci0 arila), -NRi2(CH2)q(C6-C10 arila), e -(CH2)q(heterocíclico de 4-10 membros), em que q é um número inteiro de 0 a 4; o referido grupo alquila contém opcionalmente 1 a 2 porções hetero selecionados de O, -S(O)r em que j é um „ ... ..número inteiro de 0 a 2, e -N(R12)- com a condição de dois áto- mos de O, dois átomos de ou um átomo de O e um átomo de S não estão ligados diretamente um ao outro; os referidos grupos arila e heterocíclico são opcionalmente fundidos em um grupo C6-Cio arila, um grupo cíclico saturado C5-C8, ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; e os referidos grupos alquila, arila, e heterocíclico são opcionalmente substituídos por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR12SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, NR12C(O)OR14, -NR12C(O)R11, -C(O)NR11R12, -nr11r12, -or11, C1-C10 alquila, -(CH2)q(C6-Ci0 arila), e -(CH2)q(heterocíclico de 4-10 membros), em que q é um número inteiro de 0 a 4; cada R11 é independentemente selecionado de H, é C1-C10 al- quila, -(CH2)q(C6-Cio arila), e -(CH2)q(heterocíclico de 4-10 membros), em que q é um número inteiro no intervalo de 0 a 4; o referido grupo alquila inclui opcionalmente 1 ou 2 porções hetero selecionadas de O, -S(O)j- em que j é um número inteiro de 0 a 2, e -N(R12)- com a condição de dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de O ou átomo de S não estarem ligados diretamente entre si, os referidos grupos R11 arílo e heterocíclico são opcionalmente fundidos em um grupo arila C6-Ci0, um grupo cíclico saturado C5-C8, ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; e os substituintes Rn precedentes, excepto H, são opcionalmente substituídos por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12R13, hidroxi, Ci-C6 alquila, e C^Ce alcóxi; cada R12 e R13 é independentemente H ou C^-Ce alquila; e, R14 é selecionado a partir dos substituintes desde que na definição de R11 excepto R14 não é H; que compreende o tratamento de um composto da fórmula 10 em que R15, R6, R8, R9, e R10 são como definidos acima; com um álcool primário ou secundário de fórmula R7-OH em que R7 é como definido acima, na presença de um metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio, mais preferencialmente hidróxido de sódio.
Os compostos acima de fórmulas 1, 6, 7 e 9 são úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos, tais como cânceres, em mamíferos. A presente invenção também refere-se a intermediários de fórmula 2 como descrito acima com referência à preparação dos compostos de fórmula 1. O termo "halogênio" , tal como usado aqui, a não ser que de outro modo indicado, inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Grupos halogênio preferidos são o flúor, cloro e bromo. O termo "alquila", tal como usado aqui, a não ser que de outro modo indicado, inclui radicais monovalentes hidrocarbonetos saturados tendo porções retas, cíclicas ou ramificadas, ou uma combinação das porções precedentes. É entendido que para o referido grupo alquila incluir porções cíclicas são necessários pelo menos três átomos de carbono no referido grupo alquila. O termo "arila", tal como usado aqui, a não ser que de outro modo indicado, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogênio, tal como fenila ou naftila. O termo "heterocíclico de 4-10 membros", tal como usado aqui, a não ser que de outro modo indicado, inclui grupos de heterocíclico aromático ou não-aromático contendo um ou mais heteroátomos cada um selecionado de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico tem entre 4-10 átomos no seu sistema de anel. Grupos heterocíclicos não-aromáticos incluem grupos tendo apenas 4 átomos no seu sistema de anel, mas os grupos heterocíclicos aromáticos devem ter pelo menos 5 átomos no seu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzo-fundido e sistemas de anel substituídos com uma ou mais porções oxo. Um exemplo de um grupo heterocíclico de 4 membros é a azetidinila (derivado da azetidina). Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5 membros é a tiazolila e um exemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros é a quino-linila. Exemplos de grupos heterocíclicos não-aromáticos são pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, di-azepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetrahidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, dihidropiranila, dihidrotienila, dihidrofuranila, pirazolid-inila, imidazolinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolilo e quinolizinilo. Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetra-zolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, qui-nolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piradazinila, triazinila, isoindolila, pterid-inila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzo-tiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftirid-inila, e furopiridinilo. Os grupos precedentes, tal como derivados dos compostos listados acima, podem ser C-ligado ou N-ligado onde tal seja possível. Por exemplo, um grupo derivado do pirrol pode ser pirrol-1 -ila (N-ligado) ou pirrol-3-ila (C-ligado). A frase "sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)", tal com usada aqui, a não ser que de outro modo indicado, inclui sais de grupos básicos ou ácidos que podem estar presentes nos compostos da presente invenção. Os compostos preparados de acordo com a presente invenção que são por natureza básicos são capazes de formar um larga variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição não-tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como sais de cloridrato, bromi-drato, iodrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, pantotenato, bitar-tarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glu-curonato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, eta-nossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato [isto é, 1,T-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Os compostos preparados de acordo com a presente invenção que incluem uma porção básica, tal como um grupo amina, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, em adição aos ácidos mencionados acima.
Aqueles compostos preparados de acordo com a presente invenção que são acídicos na sua natureza são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, e particularmente os sais de cálcio, magnésio, sódio e de potássio dos compostos da presente invenção.
Os compostos preparados de acordo com a presente invenção têm centros assimétricos e por isso existem em diferentes formas enan-cioméricas e diastereoméricas. Esta invenção relaciona-se com todos os isômeros ópticos e estereoisômeros dos compostos preparados de acordo com a presente invenção, e misturas resultantes. Os compostos de fórmula 1 podem existir também como tautômeros. Esta invenção refere-se ao uso de todos tais tautômeros e misturas resultantes. O assunto desta invenção também inclui compostos marcados isotopicamente preparados de acordo com a presente invenção, e os sais farmaceuticamente aceitáveis derivados, que são idênticos aos referidos na . FórmulaA, mas..para o facto de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa habitualmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção.incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, 18O, 17O, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Compostos preparados de acordo com a presente invenção, pró-drogas derivadas, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou das referidas pró-drogas, que contêm os isótopos anteriormente descritos, e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo aqueles em que isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis nas determinações de distribuição de drogas e/ou distribuição nos tecidos. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e de carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos pela sua fácil preparação e fácil detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H pode conduzir a certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade terapêutica, por exemplo tempo de meia-vida aumentado ou requisitos de dosagem diminuídos e, consequentemente, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos marcados isotopicamente de Fórmula 1 desta invenção e pró-drogas derivadas podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, por substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não-marcado isotopicamente.
Descrição Detalhada da Invenção Esquema 1 Os métodos da presente invenção podem ser descritos através de referência aos Esquemas 1 a 3 acima. Nas reações descritas abaixo, todas as reações são conduzidas à pressão atmosférica e à temperatura ambiente (cerca de 20 a 25°C) a não ser que outras condições sejam especificadas. Além disso, a não ser que de outro modo referido, os substituintes R1-R10, R15 G e G1 são como descritos acima.
No Esquema 1, os compostos de fórmula 1 podem ser preparados tratando primeiro o composto de partida de fórmula 5, que pode ser preparado de acordo com métodos familiares aos versados na técnica, com cloreto de tionila em diclorometano anidro à temperatura de refluxo (cerca de 38-42°C à pressão atmosférica) para obter o composto de fórmula 3. O composto de fórmula 2 pode ser obtido por tratamento do composto de fórmula 3 com o composto de fórmula 4 em um solvente orgânico, tal como DMF, e DEMO, THF, MeCN, ou uma mistura de dois ou mais dos solventes precedentes, preferencialmente MeCN, a uma temperatura oscilando entre 50°C até ao refluxo, preferencialmente ao refluxo. Os acrônimos precedentes são como referidos no Sumário da Invenção, citados acima. O composto de fórmula 1 pode ser preparado por tratamento do composto de fórmula 2 com um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso em um solvente compreendendo alquilos Ci-C10 substituída por pelo menos um grupo hidroxi em que G é -C(OH)R3R4, ou com um composto tetrafluoreto de (Ci-C6 alquil)amônio em um solvente aprótico em que G é -SiR3R4R5. Onde G seja -C(OH)R3R4, o solvente é preferencialmente um álcool secundário, tal como butan-2-ol ou isopropanol, e o referido hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso pode ser selecionado de hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio, preferencialmente hidróxido de sódio, e a reação é preferencialmente realizada a uma temperatura oscilando entre 100aC a cerca de 150°C. Onde G é -SiR3R4R5, o composto tetrafluoreto de (Ci-C6 alquil)amônio é preferencialmente fluoreto de tetra-(n-butil)-amônio, o solvente aprótico pode ser selecionado de THF, dietil éter, DME, tolueno, diclorometano, clorofórmio, e uma mistura de dois ou mais dos solventes . precedentes, preferencialmente THF, e a reação é conduzida preferencialmente a uma temperatura oscilando entre próximo da temperatura ambiente a cerca de 70°C. Os compostos anticancer de fórmula 1 podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis como descrito abaixo.
No Esquema 2, compostos anticancer de fórmulas 6 e 7 podem ser preparados por tratamento do intermediário de fórmula 8 com um álcool primário ou secundário de fórmula R7-OH, em que R7 é como definido acima, na presença de um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio, preferencialmente hidróxido de sódio, a uma temperatura oscilando entre cerca de 100°C a cerca de 150°C. O uso de um álcool secundário de fórmula R7-OH irá minimizar a conversão ao análogo assimétrico de fórmula 7, enquanto o uso de um álcool primário de fórmula R7-OH aumentará a concentração relativa do análogo assimétrico de fórmula 7. Assim, dependendo do análogo que for preferido, um álcool secundário ou primário pode ser preferido. Os compostos de fórmula 6 e 7 podem ser preparados por diversos métodos, tais como cromatografia, que são familiares para os versados na técnica. Os compostos de fórmula 6 e 7 podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis como descrito abaixo.
No Esquema 3, compostos de fórmula 9 podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula 10 com um álcool primário ou secundário de fórmula R7-OH como descrito acima na referência ao Esquema 2. Uma vez que o objetivo da reação do Esquema 3 é a preparação do análogo assimétrico, é preferido o uso de um álcool primário de fórmula R7-OH. Os compostos de fórmula 9 podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis como descrito abaixo.
Certos compostos preparados de acrodo com a presente invenção referidos acima podem ter átomos de carbono assimétricos. Compostos tendo uma mistura de isômeros em um ou mais centros existirão como misturas diastereoméricas, que podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas propriedades físico-químicas idênticas por métodos conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, por cromatografia ou por cristalização fracionada. Todos tais isômeros, in- cluindo misturas diastereoméricas, são considerados como parte desta invenção.
Os compostos referidos acima que são de natureza básica são capazes de formar uma larga variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais possam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a mamíferos, é freqüentemente desejável na prática isolar inicialmente o composto da presente invenção a partir da mistura reacional como um sal farmaceuticamente inaceitável e então simplesmente converter o último de volta ao composto base livre por tratamento com um reagente alcalino e convertendo subsequentemente a última base livre em um um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos desta invenção são prontamente preparados por tratamento do composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido orgânico ou mineral escolhido em um meio de solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Após evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é prontamente obtido. O sal ácido desejado pode também ser precipitado a partir de uma solução de base livre em um solvente orgânico após adição à solução de um ácido mineral ou orgânico apropriado.
Os compostos acima referidos que são de natureza acídica, são capazes de formar sais de bases com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais de matais alcalinos ou alcalino-terrosos e particularmente, sais de sódio e de potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar sais de bases farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que forma sais de base não-tóxicos com os compostos acídicos da presente invenção. Tais sais de base não-tóxicos incluem aqueles derivados de cátions farmacologicamente aceitáveis tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais po-. dem ser facilmente preparados por tratamento dos_ correspondentes compostos acídicos com uma solução aquosa contendo o alcóxido do metal al- calino desejado ou o hidróxido de metal desejado, evaporando de seguida a solução resultante até à secura, preferencialmente a pressão reduzida. Alternativamente, eles também podem ser preparados por misturas de soluções de alcanóis baixos dos compostos acídicos juntamente com o al-cóxido de metal alcalino desejado ou o hidróxido de metal, e depois evaporando a solução resultante até à secura da mesma maneira que a descrita anteriormente. Em qualquer caso, as quantidads estequiométricas de reagentes são preferencialmente empregues em uma ordem tal de modo a garantir que a reação é completa bem como com os rendimentos máximos do produto final desejado.
Os exemplos fornecidos a seguir exemplificam mais além os métodos e intermediários da presente invenção, embora seja compreendido que o escopo da presente invenção não está limitado aos exemplos seguintes.
Exemplo 1 Preparação de 3-[(trimetilsilil)etininnitrobenzeno Uma mistura de 1-bromo-3-nitrobenzeno (10,0 g, 49,45 mmoles) e trimetilsililacetileno (8,4 mL, 59,34 mmoles) foi tratada com trietilamina (33 mL), dando uma pequena quantidade de precipitado branco. A mistura resultante foi tratada com diclorobis(trifenilfosfono)paládio II (7 mg, 0,01 mmol) e iodeto de cobre (I) (8,5 mg, 0,04 mmol) e aquecida a 80-85°C (temperatura de banho de óleo) durante 4 horas. A mistura resultante amarelo brilhante foi deixada resfriar à temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtração com a ajuda de trietilamina (33 mL). A solução de cor amarela clara foi concentrada por evaporação e seca in vacuo à temperatura ambiente durante a noite para dar o produto do título (11,11 g, 102%) como um óleo castanho escuro. Espectroscopia GC/EM indicou que o composto final era 100% puro, m/z 219 (M+H)+.
Exemplo 2 Preparação de 3-í(trimetilsilil)etininanilina Uma mistura do composto nitro, 3-[(trimetilsilil)etinil]nitro- . benzeno, preparado como descrito acima (0,86 g, 3,92 mmoles) em 2- propanol (30 mL) foi desarejado com nitrogênio e tratado com 5% de platina sobre alumina (268 mg). A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio 0,21 mPa (30 psi) em um aparelho agitador Parr durante 22 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma camada curta de Celite™ (terra de dia-tomáceas) e concentrada por evaporação para dar um óleo que foi seco in vacuo durante a noite para dar o produto do título (692 mg, 93%) como um óleo castanho amarelado. dH (300 MHz; CDCI3) 0,24 (9H, s), 3,56 (2H, bs), 6,62 (1H, ddd, J=1,0, 2,3 & 8,0), 6,78 (1H, t, J=2,2), 6,87 (1H, dt, 3=7,7 & 1,2), 7,07 (1H, t, J=7,8); dc (75,5 MHz; CDCI3), 93,4, 105,4, 115,6, 118,2, 122,4, 123,8, 129,2, 146,2,; m/z 190 (M+H).+ Exemplo 3 Preparação de monocloridrato de 6,7-bis(2-metoxietoxi)-N-f3-f(trimetilsilil) etinilIfenilM-quinazolinamina 4-Cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina (942 mg, 3,01 mmo-les) foi tratado com uma solução da anilina (645 mg, 3,41 mmoles) em 2-propanol (14 mL) e aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com 2-propanol (5 mL) e seco in vacuo durante a noite para dar o produto do título (1,33 g, 88%) como um sólido branco. Ôh (400 MHz; CDCI3) 0,21 (9H, s), 3,38 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,72 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,10 (2H, s); 4,53 (2H; s), 7,20 (1H, t, J=7,8), 7,23-7,28 (2H, m), 7,75 (1H, d, J=7,8), 7,88 (1 H,s), 8,20 (1H, s), 8,42 (1H,s); m/z 466 (M+Hf.
Exemplo 4 Preparação de monocloridrato de 6,7-bisf2-metoxietoxi)-N-í3-fetinilfeniH-4-quinazolinamina Uma pasta fluida do composto silila, monocloridrato de 6,7-bis(2-metoxietoxi)-N-[3-[(trimetilsilil)etinil]fenil]-4-quinazolinamina, preparado anteriormente (1,22 g, 2,43 mmoles) em tetrahidrofurano (6,1 ml) foi tratado com uma solução 1M de fluoreto de tetra-n-butilamônio em tetrahidrofurano (2,Q mL, 2,55 mmoles) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi tratada com 2-propanol (12,2 mL) e concentrada por evaporação. O óleo em 2-propanol (20 mL) foi tratado com ácido clorídrico concentrado (0,2 mL) dando um precipitado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com 2-propanol (2 mL) e seco in vacuo para produzir o produto do título (747 mg, 72%) como um sólido quase branco (p.f. 226-229°C). δΗ (300 MHz; d6- DEMO) 3,36 (6H, s), 3,77-3,80 (4H, m), 4,30 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=7,8), 7,50 (1H, t, J=7,9); 7,79 (1H, d, J=8,1); 7,88 (1H,s), 8,40 (1H, s), 8,86 (1H,s), 11,48 (1H, bs); ôc (100 MHz; d6- DEMO), 58,4, 58,5, 68,7, 69,2, 69,7, 67,0, 81,3, 83,0, 100,3, 105,2, 107,2, 121,9, 125,4, 127,6, 128,9, 129,2, 135,2, 137,7, 148,3, 149,2, 155,4, 158,0; m/z 395 (M+H).+ Exemplo 5 Preparação de monocloridrato de 4-í3-f[6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazoliniH amino1feniH-2-metil-3-butin-2-ol 4-Cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina (15 g, 48 mmoles), 4-(3-aminofenil)-2-metil-3-butin-2-ol (9,2 g, 52,8 mmoles) e acetonitrila (225 mL) foram aquecidos ao refluxo durante 5 horas. A mistura foi resfriada a 5-10°C e agitada durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com acetonitrila (15 mL) e seco in vacuo durante a noite para dar o produto do título (23,4 g, 100%) como um sólido branco. δκ (400 MHz; ds- DEMO) 1,44 (6H, s), 3,31-3,32 (6H, m), 3,69-3,75 (4H, m), 4,24-4,30 (2H, m), 4,35-4,37 (2H, m), 7,25 (1H, m); 7,39 (2H; m), 7,72-7,74 (2H, m)ijio, 8,47 (1H, s), 8,79 (1H, s), 11,64 (1H,s); m/z 452 (M+H)+.
Exemplo 6 Preparação de 4-í3-íí6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil1amino1fenill-2-me-til-3-butin-2-ol Monocloridrato de 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil] amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol, (19,0 g, 39,7 mmoles) preparado anteriormente, água (95 mL) e acetato de etila (380 mL) foram agitados em conjunto à temperatura ambiente para formar uma mistura. O pH da mistura foi ajustado ao pH 10-12 com solução de hidróxido de sódio aquoso a 50% para dar duas camadas transparentes. A camada orgânica foi separada da camada aquosa e concentrada sob vácuo até um volume de -190 mL. Após um período de granulação em um banho de gelo formaram-se cristais do produto do título, que foram filtrados e secos para originar o produto final (15,13 g, 86%). Ôh (400 MHz; CDCI3) 1,56 (6H, s), 3,35 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,7-3,71 (4H, m), 4,13-4,19 (4H, m), 7,0 (1H, m); 7,13-7,17 (2H; m), 7,3 (1H, m), 7,6 (2H, m) 8,55 (1 H,s); m/z 452 (M+H)+.
Exemplo 7 Preparação de monocloridrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina Monocloridrato de 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil] amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol, preparado como descrito anteriormente (32,34 g, 66,3 mmol), água (300 mL) e butan-1-ol (600 mL) foram agitados em conjunto à temperatura ambiente para formar uma mistura. O pH da mistura foi agitado ao pH 10-12 com solução de hidróxido de sódio aquosa a 50% para dar duas camadas claras. A camada orgânica foi separada da camada aquosa e concentrada sob pressão atmosférica, de modo que a água fosse removida azeotropicamente da solução de butan-1-ol. O volume final da solução de butan-1-ol era de -300 mL. Hidróxido de sódio sólido anidro (0,13 g, 3,3 mmoles) foi adicionada à solução azeotropicamente seca de butan-1-ol e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo a 115-120°C durante 24 horas. Butan-1-ol (150 mL) foi removido por destilação e a mistura reacional concentrada foi resfriada a 15-25’C. Ácido clorídrico concentrado (6,1 mL) e butan-1-ol (60 mL) foram adicionados ao concentrado resfriado e a mistura foi granulada durante a noite a 20-25°C para estabelecer a cristalização. Os cristais do produto do título foram isolados por filtração e secos no vácuo a 45-50°C para remover butan-1-ol. Rendimento (21,0 g, 73,7%). Pureza por HPLC 96,5%.
Exemplo 8 Preparação de sal de ácido metanossulfõnico de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina Monocloridrato de 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil] amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol, preparado como descrito anteriormente (32,34 g, 66,3 mmole), água (300 mL) e butan-1-ol (600 mL) foram agitados em conjunto à temperatura ambiente para formar uma mistura. O pH da mistura foi ajustado a pH 10-12 com solução de hidróxido de sódio aquosa para dar duas camadas transparentes. A camada orgânica foi separada da camada aquosa e concentrada sob pressão atmosférica, de modo a poder remover a água azeotropicamente a partir da solução de butan-1-ol. O volume final de solução de butan-1-ol era -300 mL. Hidróxido de sódio sólido anidro (0,13 g, 3,3 mmole) foi adicionado à solução de butan-1-ol azeotropicamente seca e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo a 115-120°C durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada a 15-25°C e adicionou-se ácido metassulfônico (4,6 mL) e depois a mistura foi granulada durante a noite a 20-25°C para estabelecer cristalização. Os cristais do produto do título foram isolados por filtração, lavados com butan-1-ol (25 mL) e secos no vácuo a 45-50°C para remover butan-1-ol. Rendimento (29,16 g, 90%). Pureza por HPLC 96,7%.
Exemplo 9 Preparação de monocloridrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol preparado como descrito anteriormente (20,0 g, 44,3 mmoles), hidróxido de sódio sólido anidro (0,09 g, 2,2 mmole) e butan-2-ol (400 mL) foram agitados em conjunto e aquecidos sob refluxo a 100-102°C durante 36 horas. A mistura reacional foi resfriada a 15-25°C e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (4,1 mL). A mistura resultante foi granulada durante a noite a 20-25°C para estabelecer a cristalização. Os cristais do produto do título foramúsolados por filtração, lavados com butan-2-ol (25 mL) e secos no vácuo a 45-50°C para remover butan-2-ol. Rendimento (17,7 g, 93%).
Pureza por HPLC 99,1%.
Exemplo 10 Preparação de monocloridrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol preparado como descrito anteriormente (20,0 g, 44,3 mmoles), hidróxido de sódio sólido anidro (260 mg, 6,5 mmoles) e propan-2-ol (200 mL) foram agitados em conjunto e aquecidos na veia de pressão a 135-140°C durante 23 horas. A mistura reacional foi resfriada a 60-65°C e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (4,8 mL). A mistura resultante foi granulada durante a noite a 20-25°C para estabelecer a cristalização. A mistura foi tratada com água (10 mL) e agitada a 58-60°C durante 21 horas, resfriada a 15-20°C e granulada durante 2 horas. Os cristais do produto do título foram isolados por filtração, lavados com propan-2-ol (2x30 mL) e secos no vácuo a 45-50°C para remover propan-2-ol. Rendimento (17,6 g, 92%).
Exemplo 11 Preparação de monocloridrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3-butin-2-ol preparado como descrito anteriormente (5,0 g, 11 mmole), hidróxido de sódio sólido anidro (44 mg, 11 mmole) 2-metoxietanol (50 mL) foram agitados em conjunto e aquecidos ao refluxo durante 47 horas. A mistura reacional foi resfriada a 20-25°C e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (1,1 mL). A mistura reacional foi granulada a 20-25°C durante 1 hora para estabelecer cristalização. Os cristais do produto do título foram isolados por filtração, lavados com 2-metoxietanol (10 mL) e secos sob vácuo a 45-50°C para remover 2-metoxietanol. Rendimento (3,73 g, 78%). Exemplo 12 Preparação de sal de ácido metanossulfônico de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-[3-[[6,7-Bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinil]amino]fenil]-2-metil-3- butin-2-ol preparado como descrito anteriormente (20,0 g, 44,3 mmoles), hidróxido de sódio sólido anidro (0,09 g, 2,2 mmoles) e butan-2-ol (400 mL) foram agitados em conjunto e aquecidos ao refluxo a 100-102°C durante 36 horas. A mistura reacional foi resfriada a 15-25°C e adicionou-se ácido metanossulfônico (5,1 g, 53,2 mmoles). A mistura resultante foi granulada durante a noite a 20-25°C para estabelecer a cristalização. Os cristais do produto do título foram isolados por filtração, lavados com butan-2-ol (25 mL) e secos no vácuo a 45-50°C para remover butan-2-ol. Rendimento (19,45 g, 90%). Pureza por HPLC 99,1%.
Exemplo 13 Preparação de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-Cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolina (50 g, 160 mmoles) 3-etilanilina (21,34 g, 176 mmoles) e propan-2-ol (500 mL) foram aquecidos a 78-82°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada a 5-10°C e agitada durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração, e misturado com água (200 mL) e acetato de etila (500 mL). A mistura foi agitada ao pH 10-12 com solução de hidróxido de sódio aquosa a 50% para dar duas camadas transparentes. A camada orgânica foi separada e lavada com água (200 mL), salmoura (200 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada até um óleo. O óleo foi deixado a solidificar e seco sob vácuo a 20-25°C para dar o produto do título (57,2 g, 90%) como um sólido branco. p.f. 72-74°C; δΗ (300 MHz; CDCI3) 1,16 (3H, t, J=7,6), 2,58 (2H, q, J=7,6); 3,32 (3H,s), 3,34 (3H, s), 2,01-2,47 (2H,m), 2,08-2,54 (2H, m); 4,07-4,12 (4H, m ), 6,91 (1H, d, J=7,6), 7,11 (1H, s), 7,21 (1H, t, J=7,8), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, s); 7,48 (1H; d, J=8,0), 8,13 (1H, bs), 8,58 (1H, s); ôc (75,5 MHz; CDCI3), 15,4, 28,8, 59,1, 68,2, 68,9, 70,4, 70,8, 103,0, 108,3, 109,3, 119,7, 121,7, 123,9, 128,8, 138,6, 145,1, 147,0, 148,6, 153,6, 154,4, 156,9; umáx (KBr) cm"1 3136 (s), 1624 (f), 1575 (f), 1535 (f), 1487 (f); m/z 398 (M+H)+ (Encontrado: C, 65,64; H, 6,96; N, 10,32. C22H27N3O4.0,25H2O requer C, 65,73; H, 6,90; N, 10,45%).
Exemplo 14 Preparação de N-(3-etinilfenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-benziloxi-4-quinazolina-mina Uma mistura de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, preparada como descrita acima (4,0 g, 10 mmoles), hidróxido de sódio anidro sólido (104 mg, 2,6 mmoles) e álcool benzílico (20 mL) foi aquecida a 150-152°C durante 23 horas. Deixou-se a mistura reacional resfriar à temperatura ambiente e purificou-se por cromatografia em coluna de silica gel usando um sistema gradiente com acetato de etila/hexano como eluente para dar um sólido branco que foi seco sob vácuo a 45-50°C para dar o produto do título (2,52 g, 58%), p.f. 156-157°C. Ôh (300 MHz; CDCI3) 1,17 (3H, t, J 7,6), 2,58 (2H, q, J 7,6); 3,33 (3H,s), 3,65-3,68 (2H,m), 4,07-4,11 (2H, m ), 5,11 (2H,s), 6,93 (1H, d, J 7,7), 7,18-7,29 (5H, m), 7,35-7,42 (4H, m), 7,50 (1H, d, J 8,0), 8,20 (1H, bs), 8,61 (1H, s); dc (75,5 MHz; CDCI3), 14,2, 15,4, 28,8, 59,2, 69,2, 70,7, 70,8, 103,2, 109.1, 109,4, 119,7, 121,7, 124,0, 127,3, 128,1, 128,5, 128,8, 135,8, 138,6, 145.1, 147,0, 148,9, 153,7, 154,2, 156,9; umax (KBr) cm'1 1625, 1611, 1576; m/z 430 (M+H)+ (Encontrado: C, 71,42; H, 6,50; N, 9,48. C26H27N3O3. requer C, 72,70; H, 6,34; N, 9,78%).
Exemplo 15 Preparação de N-(3-etinilfenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-butiloxi-4-quinazolina-mina Uma mistura de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quina-zolinamina, preparada como descrita acima (4,0 g, 10 mmoles), hidróxido de sódio anidro sólido (94 mg, 2,36 mmoles) e butan-1-ol (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 12 dias. Deixou-se a mistura reacional resfriar à temperatura ambiente e purificou-se por cromatografia em coluna de silica gel usando um sistema gradiente com acetato de etila/hexano como eluente para dar um sólido branco que foi seco sob vácuo a 45-50°C para dar o produto do título (2,57 g, 65%), p.f. 90-92°C. . .. Ôh (300 MHz; CDCI3) 0,93 (3H, t, J 7,4), 1,19 (3H, t,. J 7,6); 4,45 (2H, sexteto, J 7,5), 1,79 (2H,penteto, J 6,9), 2,61 (2H, q, J 7,6), 3,39 (3H, s), 3,70-3,74 (2H, m), 4,00 (2H, t, J 6,6), 4,12-4,15 (2H, m), 6,94 (1H, d, J 7,7), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, t, J 7,8), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,0), 7,95 (1H, bs), 8,60 (1H, s); ôc (75,5 MHz; CDCI3), 13,8, 15,4, 19,2, 28,8, 30,8, 59,3, 68,7, 69,3, 70,9, 103,2, 108,2, 108,9, 119,6, 121,6, 124,0, 128,9, 138,6, 145,2, 147,2, 148,8, 153,6, 154,9, 156,8; umàx (KBr) cm’1 1618, 1576, 1519; m/z 396 (M+H)+ (Encontrado: C, 70,90; H, 7,56; N, 10,66. C23H29N3O3 requer C, 69,85; H, 7,39; N, 10,63 %).
Exemplo 16 Preparação de N-(4-metoxifenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, (25 g, 79,9 mmole), 4-anisidina (9,8 g, 79,9 mmoles) e propan-2-ol (250 mL) foi aquecida a 78-82°C durante 16 horas. Deixou-se a mistura reacional resfriar a 5-10°C e e agitou-se durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração, e lavado com propan-2-ol (25 mL). O sólido isolado foi recristalizado de etanol/água e seco durante a noite em uma estufa de vácuo a 40-45°C. O sólido recristalizado foi misturado com água (100 mL) e acetato de etilo (250mL). O) pH da mistura foi ajustado a 10-12 com hidróxido de sódio aquoso a 50% para dar duas camadas transparentes. A camada orgânica foi separada e lavada com água (200 mL), salmoura (200 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco, que foi seco sob vácuo a 45-50°C para dar o produto (20,86 g, 65%), p.f. 186-187°C. ôh (300 MHz; CDCI3) 3,31 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,62-3,65 (2H, m), 3,70-3,72 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,40-4,11 (4H, m), 6,83 (2H, d, J=9,0); 7,09 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=9,0), 8,12 (1H, bs); ôc (75,5 MHz; CDCI3), 55,5, 59,2, 68,2, 69,0, 70,4, 70,8, 103,1, 108,3, 109,1, 114,2, 124,7, 131,4, 146,8, 148,6, 153,7, 154,3, 156,7, 157,3; umáx (KBr) cm'1 1619, 1590, 1582, 151.1; m/z 400 (M+H)+ (Encontrado: C, 63,30; H, 6,37; N, 10,47. C21H25N3O5 requer C, 63,42; H, 6,31; N, 10,52 %).
Exemplo 17 Preparação de N-(4-metoxifenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-benziloxi-4-quinazolina-mina N-(4-metoxifenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, preparada como descrita acima (2,0 g, 4,6 mmoles), hidróxido de sódio anidro sólido (104 mg, 2,6 mmoles) e álcool benzílico (20 mL) foi aquecida a 145-150°C durante 18 horas. Deixou-se a mistura reacional resfriar à temperatura ambiente e purificou-se por cromatografia em coluna de silica gel usando um sistema gradiente com acetato de etila/hexano como eluente para dar um sólido branco que foi seco sob vácuo a 45-50°C para dar o produto (0,915 g, 42%), p.f. 208-209°C. δΗ (300 MHz; CDCI3) 3,34 (3H, s), 3,91 (2H, t, J=4,2); 3,74 (3H,s), 4,10 (2H,bs), 5,13 (2H, s), 6,83 (2H,d, J=8,9), 7,20-7,30 (5H, m), 7,36-7,38 (3H, m), 7,47 (2H, d, J=8,9), 8,54 (1H, s); Ôc (75,5 MHz; CDCI3) 55.5, 59,3, 69,2, 70,7, 70,9, 103,3, 109,0, 109,1, 114,2, 124,6, 127,3, 128,1, 128.5, 131,3, 135,8, 146,8, 148,8, 153,7, 154,2, 156,8, 157,2; Omáx (KBr) cm'1 1619, 1580, 1511; m/z 432 (M+H)+ (Encontrado: C, 69,48; H, 5,85; N, 9,68. C25H25N3O4 requer C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74%).
Exemplo 18 Preparação de N-fenil-N-metil-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina, (10 g, 31,97 mmoles), N-metilanilina (3,5 mL, 31,97 mmoles) e acetonitrila (100 mL) foi aquecida a 78-82°C durante 24 horas. Deixou-se a mistura reacional resfriar a 5-10°C e e agitou-se durante 0,5 hora. O sólido foi recolhido por filtração e seco durante 5 horas em uma estufa a vácuo a 50-55°C. O sólido isolado foi misturado com água (50 mL) e acetato de etila (200 mL). O pH da mistura foi ajustado a 10-12 com hidróxido de sódio aquoso a 50% para dar duas camadas transparente. A camada orgânica foi separada e lavada com água (50mL), salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco, que foi seco no vácuo a 50-55°C para dar o produto (8,55 g, 70%), p.f. 109-111 °C. δΗ (300 MHz; CDCI3) 3,33 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,42-3,45 (2H, m), 3,48-3,51 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,74-3,78 (2H, m), 4,16-4,20 (2H, m), 6,33 (1H, s), 7,11-7,20 (4H, m), 7,83 (2H, t, J 7,8); 8,68 (1H, s); ôc (75,5 MHz; CDCI3), 42,mO, 59,2, 59,3, 67,6, 68,2, 70,3, 70,4, 106,4, 107,9, 110,9, 125,8, 126,0, 129,9, 147,0, 148,4, 148,7, 153,0, 153,4, 160,4; umáx (KBr) cm'1 1615, 1571, 1497; m/z 384 (M+H)+ (Encontrado: C, 65,85; H, 6,52; N, 11,01. C21H25N3O4 requer C, 65,78; H, 6,57; N, 10,96 %).
Exemplo 19 Preparação de N-fenil-N-metil-6-(2-metoxietoxi)-7-butiloxi-4-quinazolinamina N-metil-N-fenil-6,7-bis-(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina (1,0 g, 2,61 mmoles), hidróxido de sódio anidro sólido (97,5 mg, 2,43 mmoles) e butan-1-ol (10 mL) foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. Deixou-se a mistura reacional resfriar à temperatura ambiente e purificou-se por cromatografia em coluna usando como gradiente um sistema com acetato de etila/hexano como eluente para dar um sólido branco que foi seco a vácuo a 45-50°C para dar o produto 517 mg, 52%, p.f. 62-63°C. Ôh (300 MHz; CDCI3) 0,93 (3H, t, J 7,4), 1,45 (2H, sexteto, J 7,4), 1,80 (2H, penteto, J 6,7), 3,35 (3H, s), 3,44-3,52 (4H, m), 3,59 (3H, s), 4,05 (2H, t, J 6,7), 6,34 (1H, s), 7,12-7,21 (4H, m), 7,34 (2H, t, J 7,7), 8,69 (1H, s); ôc (75,5 MHz; CDCI3), 13,8, 19,2, 30,7, 42,0, 59,2, 67,8, 68,6, 70,4, 106,5 , 107,7, 110,6, 125,8, 125,9, 129,9, 147,0, 148,6, 153,0, 153,8, 160,4; umáx (KBr) cm’1 1616, 1572, 1543; m/z 382 (M+H)+ (Encontrado: C, 69,39; H, 7,38; N, 10,86. C22H27N3O3 requer C, 69,27; H, 7,14; N, 11,02 %).
REIVINDICAÇÕES

Claims (12)

1. Método para preparar um composto de fórmula 1: ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, em que: R1 e R2 são cada um independentemente C1-C10 alcóxi opcionalmente substituído por um outro grupo C1-C6 alcóxi; R15 éH; caracterizado pelo fato de que compreende o tratamento de um composto de fórmula 2: em que: R15, R1 e R2 são como definidos acima, e G é um grupo protetor selecionado de -C(OH)R3R4; R3 e R4 são cada um independentemente C1-C6 alquila; com um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino terroso em um solvente compreendendo C1-C10 alquila substituída por hidroxi.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 referido solvente é um álcool secundário, e o referido hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso é selecionado de hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido solvente é butan-2-ol ou isopropanol, ou uma mistura dos dois solventes, e o referido hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso é hidróxido de sódio.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ambos R1 e R2 são 2-metoxietóxi e R15 é H.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula 2, como definido na reivindicação 1, é preparado por tratamento de um composto de fórmula 3: em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, com um composto da fórmula 4: em que R15 e G são como definidos na reivindicação 1.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 3, como definido na reivindicação 5, é tratado com o composto de fórmula 4, como definido na reivindicação 5, em um solvente orgânico selecionado de dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo, e uma mistura de dois ou mais dos solventes precedentes.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido solvente é acetonitrila, tanto R1 como R2 são 2-metoxietoxi, e R15 é H.
8. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 3, como definido na reivindicação 5, é preparado por tratamento de um composto de fórmula 5: com cloreto de tionila em diclorometano anidro.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são ambos 2-metoxietoxi.
10. Método para preparar um composto de fórmula 6 ou 7: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é C1-C10 alquila, ou -(CH2)mO(CH2)nCH3; R7 é C-i-C-ιο alquila ou -(Ci-C6 alquila) (C6-C10 arila) em que os gru- pos R7 precedentes são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, (Ci-C6 alquil)sulfonila, Ci-C6 alquila, (Á-C/ alcóxi, C6-C10 arilóxi e C6-C10 arilsulfonila; cada m é independentemente um número inteiro de 1 a 6, e n é um número inteiro de 0 a 3; R15 é H, C-i-C-ιο alquila, ou -(CH2)q(C6-Cio arila), em que q é um nú- mero inteiro de 0 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende o tratamento de um composto de fórmula 8: em que R6 e R15 são como definidos acima, G1 é -C(OH)R3R4, e R3 e R4 são cada um independentemente Cr Cw alquila; com um álcool primário de fórmula R7-OH em que R7 é Ci-C10 alquila ou -(C1-C6 alquila) (C6-Ci0 arila) e os grupos R7 precedentes são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi, (C-|-C6 alquil) sulfonila, Ci-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-Ci0 arilóxi e C6-Cw arilsulfonila; na presença de um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso é selecionado de hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e hidróxido de potássio.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que 0 referido hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso é hidróxido de sódio, R6 é 2-metoxietoxi, R15 é H, e o referido álcool de fórmula R7-OH é um álcool secundário.
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YU (1) YU13200A (pt)
ZA (1) ZA200001586B (pt)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) * 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
US7148231B2 (en) * 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
WO2005003100A2 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
DK1667991T3 (da) 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
CA2744997A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
AP2204A (en) * 2004-05-06 2011-02-07 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides.
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US7625911B2 (en) * 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
JPWO2006090930A1 (ja) * 2005-02-28 2008-07-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド化合物の新規併用
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
WO2007136103A1 (ja) * 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CA2659307A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
US8372856B2 (en) 2006-10-27 2013-02-12 Synthon Bv Hydrates of erlotinib hydrochloride
KR20090108086A (ko) 2007-01-19 2009-10-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 췌장암 치료용 조성물
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
EP2170844B1 (en) * 2007-02-21 2016-05-04 Natco Pharma Limited Novel polymorphs of erlotinib hydrochloride and method of preparation
WO2008122776A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009002538A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Plus Chemicals S.A. Amorphous erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of erlotinib
WO2009007984A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Hetero Drugs Limited An improved process for erlotinib hydrochloride
WO2009025876A2 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Plus Chemicals, S.A. Crystalline forms of erlotinib hcl and formulations thereof
US20090124642A1 (en) * 2007-08-23 2009-05-14 Augusto Canavesi Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof
US20090076042A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched erlotinib
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
US20100324087A1 (en) * 2008-01-29 2010-12-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
JP2011516426A (ja) * 2008-03-28 2011-05-26 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナゾリン誘導体および治療方法
KR20110017907A (ko) * 2008-07-07 2011-02-22 플러스 케미칼스, 에스.에이. 엘로티닙 염기 및 엘로티닙 ｈｃｌ의 결정형
KR101132937B1 (ko) 2008-10-01 2012-04-06 주식회사종근당 Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염
WO2010040212A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride
EA038195B1 (ru) 2009-01-16 2021-07-22 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее применение для лечения рака почек и печени
EP2411373B1 (en) 2009-03-26 2015-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112012003592B8 (pt) 2009-08-19 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica contendo derivado de quinolina
EP2499118A2 (en) 2009-11-12 2012-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b
WO2011068404A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
EP2595629A1 (en) 2010-07-23 2013-05-29 Generics [UK] Limited Pure erlotinib
IT1402029B1 (it) * 2010-10-14 2013-08-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la preparazione di erlotinib
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102267952B (zh) * 2011-06-21 2013-12-11 天津市汉康医药生物技术有限公司 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途
CN103420924B (zh) * 2012-05-25 2016-08-31 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
US9593083B2 (en) 2012-09-04 2017-03-14 Shilpa Medicare Limited Crystalline erlotinib hydrochloride process
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
CN103333124B (zh) * 2013-05-28 2015-03-25 埃斯特维华义制药有限公司 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法
CA2957005C (en) 2014-08-28 2021-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
CA2908441A1 (en) 2014-10-28 2016-04-28 Cerbios-Pharma Sa Process for the preparation of erlotinib
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
CN105884653A (zh) * 2016-06-08 2016-08-24 浙江汇能生物股份有限公司 一种埃罗替尼衍生物及其制备方法
CN106279585A (zh) * 2016-08-26 2017-01-04 宁波圣达精工智能科技有限公司 一种阻燃智能密集书架的制备方法
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4747498A (en) * 1986-06-27 1988-05-31 Sunbeam Plastics Corporation Safety dispensing closure-container package
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
DE69536015D1 (de) * 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
WO1997030035A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225499B1 (en) 1997-07-14 2001-05-01 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing aminoarylacetylenes
IL139172A0 (en) 1998-04-29 2001-11-25 Osi Pharm Inc N- (3-ethynylphenylamino) -6, 7-bis (2-methoxyethoxy) -4- quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate

Also Published As

Publication number Publication date
IS5411A (is) 2000-10-02
KR20010014658A (ko) 2001-02-26
CA2302965A1 (en) 2000-09-30
GEP20022653B (en) 2002-03-25
EA200000274A3 (ru) 2003-02-27
EP1044969A3 (en) 2000-11-29
CZ20001155A3 (cs) 2001-03-14
NO321952B1 (no) 2006-07-24
JP4074509B2 (ja) 2008-04-09
JP3420549B2 (ja) 2003-06-23
NO20054715L (no) 2000-10-02
EP1044969B1 (en) 2006-12-13
TR200000837A2 (tr) 2000-11-21
CN1215061C (zh) 2005-08-17
AP1655A (en) 2006-09-01
TW553939B (en) 2003-09-21
EA200000274A2 (ru) 2000-10-30
HRP20000182B1 (en) 2007-10-31
IL168036A (en) 2006-12-10
HRP20000182A2 (en) 2001-04-30
AU2005201494A1 (en) 2005-05-05
AP1265A (en) 2004-03-26
BG104278A (en) 2001-08-31
ZA200001586B (en) 2001-10-01
NO20001648D0 (no) 2000-03-30
BRPI0001486B8 (pt) 2021-05-25
SG115536A1 (en) 2005-10-28
MY136270A (en) 2008-09-30
HK1029790A1 (en) 2001-04-12
EG22506A (en) 2003-03-31
EP1044969A2 (en) 2000-10-18
NO20001648L (no) 2000-10-02
DE60032275D1 (de) 2007-01-25
AU2005201494B2 (en) 2008-02-07
KR100430210B1 (ko) 2004-05-03
HUP0001353A3 (en) 2002-01-28
CA2302965C (en) 2004-02-17
CR6165A (es) 2008-10-10
EE04589B1 (et) 2006-02-15
PL339330A1 (en) 2000-10-09
CA2427221A1 (en) 2000-09-30
KR100430209B1 (ko) 2004-05-03
CO5160273A1 (es) 2002-05-30
DK1044969T3 (da) 2007-04-23
ATE348098T1 (de) 2007-01-15
ID25427A (id) 2000-10-05
RS49836B (sr) 2008-08-07
US6476040B1 (en) 2002-11-05
EE200000255A (et) 2000-12-15
YU13200A (sh) 2002-10-18
CN1276370A (zh) 2000-12-13
NO324745B1 (no) 2007-12-03
TNSN00064A1 (fr) 2005-11-10
EA200201245A1 (ru) 2003-04-24
EA004654B1 (ru) 2004-06-24
PT1044969E (pt) 2007-05-31
ES2278578T3 (es) 2007-08-16
CZ299426B6 (cs) 2008-07-23
HU227698B1 (en) 2011-12-28
JP2003176274A (ja) 2003-06-24
BG65194B1 (bg) 2007-06-29
DE60032275T2 (de) 2007-07-12
EA005561B1 (ru) 2005-04-28
AU781402B2 (en) 2005-05-19
AP2000001778A0 (en) 2000-03-31
AU2262000A (en) 2000-10-05
CA2427221C (en) 2008-09-16
PE20001599A1 (es) 2001-01-18
EA005892B1 (ru) 2005-06-30
BR0001486A (pt) 2001-05-02
CN1699350A (zh) 2005-11-23
OA11335A (en) 2003-12-10
CN100351242C (zh) 2007-11-28
UA80955C2 (en) 2007-11-26
EA200201244A1 (ru) 2003-04-24
SK287339B6 (sk) 2010-07-07
DZ3030A1 (fr) 2004-03-27
IL135245A0 (en) 2001-05-20
HUP0001353A2 (hu) 2001-05-28
SK4442000A3 (en) 2000-10-09
JP2000290262A (ja) 2000-10-17
NZ503683A (en) 2001-09-28
NZ512818A (en) 2003-01-31
SV2002000047A (es) 2002-01-23
GT200000037A (es) 2001-09-21
UA70928C2 (uk) 2004-11-15
PA8491901A1 (es) 2001-12-14
HU0001353D0 (en) 2000-06-28
AR018705A1 (es) 2001-11-28
UY26086A1 (es) 2000-10-31
SG121687A1 (en) 2006-05-26
KR20020084903A (ko) 2002-11-13
IS2468B (is) 2008-12-15
MA25087A1 (fr) 2000-10-01

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Free format text: REFERENTE A 12A ANUIDADE. PAGAR RESTAURACAO.

B08H Application fees: decision cancelled [chapter 8.8 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 NA RPI 2256 NA DATA 01/04/2014.

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/01/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/03/2000 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 27/03/2020