CZ20001962A3 - Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001962A3 CZ20001962A3 CZ20001962A CZ20001962A CZ20001962A3 CZ 20001962 A3 CZ20001962 A3 CZ 20001962A3 CZ 20001962 A CZ20001962 A CZ 20001962A CZ 20001962 A CZ20001962 A CZ 20001962A CZ 20001962 A3 CZ20001962 A3 CZ 20001962A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- chloro
- acid
- benzothieno
- methoxybenzylamino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 3-chloro-4-methoxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 163
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- YQMWOWKVXYJNFX-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=NC=CC=N1 YQMWOWKVXYJNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 abstract 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 35
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 18
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical group CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCCC1 UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ZCMILLAOXOEWPJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC=N1 ZCMILLAOXOEWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKWKUSYHHPFML-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=NC=CC=N1 LIKWKUSYHHPFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVZUQVEOQWGMP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylheptanoic acid Chemical compound N1=C(N=CC=C1)C(C(=O)O)CCCCC OTVZUQVEOQWGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJDNRQVMZKVDBY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)c1ncccn1 ZJDNRQVMZKVDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- OFMBPHSYWIXKKK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 OFMBPHSYWIXKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- XYPWTGYIINWLFL-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=C=CN=C[CH]1 XYPWTGYIINWLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGJAHBNONYXIQS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCCC(O)=O)=N2)C)=C1 OGJAHBNONYXIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPVIUFADGVCWFW-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(N=C3SC(Cl)=CC3=2)CCCCCCC(=O)O)=C1 OPVIUFADGVCWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYIIUJPXFDZLK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C(C)=C(C)S2 IHYIIUJPXFDZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZSYFAAUREHQE-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCCCC(O)=O)N=C2SC(CC)=CC2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 IPZSYFAAUREHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZGWAXCMWLUURN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 RZGWAXCMWLUURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMIRUCHRBBYVHZ-UHFFFAOYSA-N 7-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 QMIRUCHRBBYVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBXPSDNRROQMT-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)CCCC(=O)O)SC(=C3)C)C=CC1OC Chemical compound C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)CCCC(=O)O)SC(=C3)C)C=CC1OC PTBXPSDNRROQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241001125862 Tinca tinca Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N gamma-methylpyridine Natural products CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DKYYKIHEIOOWRB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylate Chemical compound C1CCCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OC DKYYKIHEIOOWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMELTKSLWXJXNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dinitrosalicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O UMELTKSLWXJXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOJVGGNXTPHJOA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=NC(Cl)=C2C=C(C)SC2=N1 JOJVGGNXTPHJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanopropanoate Chemical compound COC(=O)CCC#N BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGABDUQGMPSQQR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butanoate Chemical compound COC(=O)CCCC1=NC(Cl)=C2C=C(C)SC2=N1 DGABDUQGMPSQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGPLCBIPUVHOFO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC1=NC(Cl)=C2C=C(C)SC2=N1 NGPLCBIPUVHOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu thienopyrimidinu obecného vzorce I
( 1) kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo Hal, a jeden ze symbolů R1 a R2 má vždy jiný význam než atom vodíku a
R1 a R2 také spolu dohromady znamenají alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, 0A nebo Hal,
R3 a R4 také spolu dohromady znamenají alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, nebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinu R5 nebo Ró substituovanou skupinou R7,
R5 alkylenovou skupinu se 1 až 10 atomy uhlíku s lineár• · · · • · • · · · ním nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jedna nebo dvě methylenově skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou -CH=CH- nebo znamená skupinu - C<&íi4 - ( CH2) m - ,
R° cykloalkylalkylenovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,
R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0N(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu se 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m číslo 1 nebo 2 a n číslo 0, 1. 2 nebo 3 a a jeho fyziologicky přijatelné soli.
Dosavadn í stav techniky
Deriváty pyrimidinu isou známy patentového spisu číslo EP 201188 nebo ho spisu číslo WO 93/06104.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které výrobu léčiv.
např i k1 ad z ze světového evropského patentové sloučeniny s hodnotnými by se mohly použít pro
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I a jejích soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologickyé vlastnosti.
Obzvláště vykazují specifickou inhibici cGMP-fosfodiesterasy (PDE V).
Chinazoliny vykazující aktivitu brzdící cGMP-fosfodiesterázu jsou v literatuře popsány (například J. Med. Chem. 36. str. 3765, 1993 a tamzéž 37, str. 2106, 1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může doložit způsoby, které jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se posuzuje pod jejich zjištěné hodnoty ICso (koncentrace inhibitoru potřebná pro dosažení 50% inhibice enzymatické aktivity).
Pro stanovení se používá o sobě známými způsoby izolovaných enzymů (například W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provádění testů se může používat modifikovaného přetržitého způsobu (batch způsobu), který popsal W.J. Thompson a MM. Appelman (Biochem, 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny jsou vhodné pro ošetřování nemocí srdečního krevního oběhu, zvláště pro ošetřování nedostatečnosti srdce a pro ošetřování a/nebo terapii poruch potence (erekční dysfunkce ) .
Použití substituovaných pyrazo1opyrimidinonů pro ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo W0 94/28902.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozené kontrakce zaječích corpus cavernosum preparátů. Toto biologické působení lze doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol., 150, str. 1310 až 1315, 1993). Inhibice kontrkce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
• · • ·
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako účinné látky léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jako meziprodukty pro výrobu dalších farmaceuticky účinných látek.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, ze
a) se sloučenina obecného vzorce II
kde R1 , R3 a X maj i shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu SCH3 nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
uvedený význam, kde R3, R4 a n mají shora nebo
b) se ve sloučenině obecného vzorce I převádí skupina symbolu X na jinou skupinu symbolu X tím, že se například esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH- nebo se skupina COOHpřevádí na amidovou skupinu nebo na kyanoskupinu a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
• · · · • ·
Jednotlivé symboly R1, R2 , R3, R4 , R&, R6, R7 , X, Lan v obecných vzorcích I, II a III mají vědy níže uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.
V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku s výhodou s nerozvětveným řetězcem, která má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, a s výhodou znamená skupinu methylovou ethylovou nebo propylovou, dále s výhodou skupinu isopropy1ovou, butylovou, isobuty1ovou, sek.-butylovou terč.-buty1ovou. avšak také skupinu n-pentylovou, neopentylovou, isopenty1ovou nebo hexylovou skupinu.
Symbol X skupinu nebo Ro substituovanou skupinou R7 .
Symbol R5 znamená alkylenovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, s výhodou s 1 aš 8 atomy uhlíku, jako jsou s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová. isopropylenová, butyienová, isobutylenová, sek.-butyienová, pentylenová. 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová, 1,1-, 1.2- nebo 2,2-di methylpropylenová, 1-ebhylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylenová, 1,1-, 1.2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3, 3-dimethylbuty1enová, 1nebo 2-ethylbutylenová, 1 - ethyl - 1 -methy1propylenová, 1-ethyl2-methyipropylenová. 1,1,2- nebo 1,2, 2-trimethy1propylenová, lineární nebo rozvětvená skupina heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová. Symbol R5 znamená dále například skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-eny1enovou.
Symbol R° znamená cykloalkylalkylenovou skupinu se 6 aš 12 atomy uhlíku, jsou jsou s výhodou například skupina cyklopentylmethylenová, cyklohexylmethylenová, cyklohexylethylenová, cyklohexylpropylenová a cyk1ohexylbuty1enová skupina.
Ze symbolu R1 a R2 znamená jeden s výhodou atom vodíku a druhý s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, zvláště s výhodou však skupinu ethylovou nebo methylovou. Dále znamenají R1 a R2 také spolu dohromady skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Symboly R3 a R4 znamenají vědy stejnou nebo odlišnou skupinu s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového jádra. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo také spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také alkoxyskupinu například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupi nu.
Symbol R‘z znamená s výhodou například skupinu COOH. COOCH3, COOCzYte, COÍIHs, COH(CH3>2 CONCH3 nebo CN.
Pokud se některý symbol vyskytuje v obecném vzorci několikrát. má takový symbol na sobě nezávisle stejný nebo odlišný význam.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolu má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Id, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
Ia) X skupinou COOH nebo COOA substituovanou skupinu R5 nebo Ró '>
Ib) R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo Hal, • · přičemž jeden ze symbolů R1 a R2 má vědy jiný význam než atom vodíku a
R3 a R4 spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, nebo
-O-CH2-CH2-O- a
X skupinou COOH nebo COOA substituovanou skupinu R5 nebo R°;
Ic) R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo Hal, přičemž jeden ze symbolů R1 a R2 má vždy jiný význam než atom vodíku a
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A. OA nebo Hal nebo ,
R3 a R4 spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, nebo
-O-CH2-CH2-O-,
X skupinou COOH nebo COOA substituovanou skupinu R5 nebo R° a n číslo 1 nebo 2;
Id) R1 a R2
R1 a R2
R3 a R4
R3 a R4 X
R5
R7
A
Hal na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo Hal, přičemž jeden ze symbolů R1 a R2 má vědy jiný význam než atom vodíku nebo spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady také skupinu -O-CH3-O-, skupinou R7 substituovanou skupinu R5, alkylenovou skupinu se 1 až 10 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem nebo skupinu -C6H4-CH2-,
COOH nebo COOA, alkylovou skupinu se 1 až 6 atomy uhlíku atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
I · · · · « «číslo 1 a číslo 1 nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II a III mají R1 , R2 , R3, R4 . X a n shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud znamená L reaktivně obměněnou esterifi kovanou hydroxylovou skupinu, je to s výhodou a1ky1 sulfony1oxyskupi na s 1 az 6 atomy uhlíku (s výhodou meLhy1 sulřonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfony1oxyskupina nebo p-to 1ylsulfony1oxyskupina, dále také 2-nafta 1ensu1fony1oxyskupi na) .
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou s výhodou získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je však také možné reakci provádět postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou například připravovat reakcí s oxychloridem fosforečným ze sloučenin, které jsou · · • · · · · · < • · · · · • « · · · · · • · · » · · vybudovány z thiofenových derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med.
Chem. 23, str. 453. 1988).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou při teplotě 20 až 100 C.
Příznivé múze být také přidání činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu. uhličitanu nebo hydrogenuh1 iči tanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo cesia, nebo organické zásady, jako je tr i e t hy 1 am i η, dimethy1ami η, pyridin nebo chínolin, nebo použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan. chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, ísopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč. -butanol; ethery jako diethylether, di isopropy1 ether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglyko1monomethylether nebo ethy1englyko1monoethylether (methylglykol nebo ethy1g1yko1), ethy1eng1ykoldimethy1 ether (diglyme): ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethy1acetamid, N-methylpyrrolidon, dimethy1formamid (DMF); nitrily jako acetonitril: sulfoxidy jako dimethy1 sul fox id (DMSO); nitros1oučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X tím, že se například esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na sku10 ·pinu COOH-. Esterová skupina se může zmýdelňovat například roztokem hydroxidu sodného nebo draselného ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan při teplotě 0 až 100 C. Karboxylové kyseliny se mohou například thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, které se mohou převádět na amidy karboxylové kyseliny. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonítri 1y.
Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady, které poskytují fysiologicky přijatelné soli. Kyselina obecného vzorce I se převádí zásadou (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný) na odpovídající kovovou sůl, zvláště na sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniovou sůl. Pro takovou reakci přicházejí v úvahu také organické zásady, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. například ethanolamin.
Naopak se zásada obecného vzorce I může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fysiologicky přijatelné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sul farní nová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumaro• · · · ι - · · • · · · ···· · · ·· vá, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisuifonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištěni sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich ťysiologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků. zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí jakožto léčiv k brzdění fosfod iesterázy V.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň gednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fysiologicky přijatelnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (.například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alky1eng1yko1y, polyethylenglykoly, g1ycerintri acetát, želatina, uhlohydráty. jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro paren12 terální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofili2ovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kováte 1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedia, emulgátory, soli k ovlivněni osmotického tlaku, pufry. barviva, chuťové přísady a/nebo ještě několik dalších účinných látek, taminy.
ještě jednu další nebo jako jsou například viSloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou podávat pro boj s nemocemi, při kterých vede zvýšeni hladiny cGhP (cyk1oguanosinmonofosfátu) k brzdění nebo ke snížení zánětů a k uvolnění svalového napětí. Obzvláště se sloučeniny podle vynálezu používají k ošetřování nemocí srdečního oběhu a k ošetřováni a/nebo k terapii poruch potence
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg. zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 aš 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamšiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění, které se léčí. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená: ® · ·· ·· ···· ♦ - ® · ··* · · · · ···· · · · · · · ·· · ·· ··· · · · · · · · • · · ·· · · · · · ···· · · ·· · 9 · ·· · ·
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografi i na silikagelu a/nebo krystalizací,
Hmotová spektrometrie (MS): £1 (elektronový ráz-ioni2ace)t1 +
FAB (bombardování rychlým atomem ) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Př í k1 ad 1
Míchá se 1,9 g methylesteru 3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-1 1J-benzothi eno-[2,3-d]-pyr imídin-2-yl)-propi onové kyše 1 i ny [získatelné cyklizací methylesteru 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-3-karboxy1ové kyseliny methyl esterem 3-kyanpropionové kyseliny a následnou chlorací systémem oxychlorid fosforečný/ di methylaminJ a 2,3 g ch1or-4-methoxybenzy1arai nu (A) ve 20 ml N-methylpyrrolidonu po dobu pěti hodin pří teplotě o
110 C. Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 2,6 g methylesteru 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-Letrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-dl-pyri midin-2-y1]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
Obdobně se získá reakcí (A) s methyl esterem 3-(4-chlor-5,6-cyk1openteno-[11-benzothieno[2,3-d]-pyr imidin-2-yl)propi onové kyše 1 i ny methylester 3-14-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyklορθή t eno- [1]-benzoth i eno-12,3-d]-pyr imidin-2-yl]prop i onové kyseliny, s methy1esterem 3-(4-chlor-5,6-cyklohepeteno-[1]-benzothieno12,3-d]-pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny
14.·methylester 3-14-(3-chlor-4-methoxybensy1ami no)- 5. 6-cyklohepteno-[1]-benzothieno-t 2,3-d]-pyri m idi n-2-y1]propi onové kyše 1 i ny, s methy1 esterem 3-(4-chlor-6-methy1thieno-[2,3-d]-pyriraidin-2 y1)propionové kyseliny methylester 3-[4-(3-chlor- 4-methoxybensy1ami no)- 6-methy1 th í eno-12,3-dJ-pyr imidin-2-yl]propionové kyše 1 i ny.
s methy1 esterem 3-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1)propionové kyseliny methylester 3-[4-(3-ch1or- 4-methoxybenzy1am i no)- 5,6-d i met hy 1 thi eno-[2.3-d]-pyr imidin-2-yl]prop i onové kyše 1 i ny, s methy1 esterem 3-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl)propionové kyseliny methylester 3-[4-(3-chlor-4-me Lhoxybenzy1ami no)- o- ethyl thieno-[ 2,3-d]-pyr imidín-2-ylJ propi onové kyše I i ny, s methy1 esterem 3-(4,6-dichlorthieno-[2, 3-d]-pyrimidin-2-y1)propionové kyseliny methyl ester 3-t 4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1ami no)-6-chlorth i eno-[2,3-d]-pyr imidin-2-yl]propi onové kyše1 i ny, s methy1 esterem 3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno [2,3-d]-pyr imidin-2-yl)octové kyše 1 i ny methyl ester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8tetrahydro-t1]-bensothi eno-[2,3-dl -pyr imidin-2-yl]octové kyše 1 i ny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendíoxybenzylaminu s methy1 esterem 3-(4-chlor-5,6,7,8 -tetrahydro-[1]-benzothieno [ 2, 3-d]-pyr imidin-2-yl)propi onové kyše 1 i ny methylester 3-L 4-(3,4-methy1endi oxybenzy1am ino)-5,6,7,8« · • · · · tetrahydro-[11-benzolh ieno-12.3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny, s methyl esterem 3-(4-chlor-5,6-cyklopenbeno-[1]-bensothieno[2,3-d1 -pyrimidin-2-yl)prop i onové kyše 1 i ny methy1 ester 3-L 4-( 3,4-methy1end i oxybenzylamí no)- 5.6cyk1openteno-Cl]-benzothi eno-L 2,3-dJ-pyr imidin-2-yl]propionové kyseliny, s methylesterem 3-(4-chlor-5,6. -cyk1ohepteno-11]-benzothieno[ 2,3 - dl - pyr imidin-2-yl ) prop i onové kyše líny methylester 3-14-(3,4-methy1endioxybenzy1amincd - 5,6. cyk1ohepteno-l1J-benzothi eno-12,3- dl -pyr imidin-2-yl1 propionové kyseliny, s methy1 esterem 3-( 4-chlor-6-methy 1 thi eno-t 2. 3-d] - pyr i ta idi n2-y1)propionové kyseliny methylester 3-14-(3,4-methy1endioxybenzylam i no) -6-methyl thieno-12.3-dj-pyr imidin-2-yi1prop i onové kyše 1 i ny, s methy1 esterem 3-(4-chlor-5,fc-dimethylthieno-12. 3-d] pyr i m í din- 2-y i)propionové kyše 1 i ny methylester 3-14-(3,4-methy1endi oxybenzy1ami no)- 5.6-dímethyl thieno-L2.3-dl-pyrimidin-2-ylIprop i onové kyše 1 i ny, s methy1 esterem 3-(4-ch1or-6-ethy1thieno-12,3-dl-pyrimidin2-y1)-propionové kyseliny methylester 3-14-(3,4 - methylendi oxybenzylam i no)- 6- ethyl th i eno-[2,3-dJ-pyr imidin-2-ylj propionové kyše 1 i ny, s methy1 esterem 3-(4,6-dich1orthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1)propionové kyseliny methy1 ester 3-14-(3,4-methy1end i oxybenzylami no)-6-cnlorthi eno-12,3-d]-pyri m idin-2-yl]propionové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí (A) s methy1 esterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-terahydro-[1]-bensothieno[2.3-d]-pyr imidin-2-ylJ máse1 né kyše 1 i ny methy 1 ester 4-14-( 3- ch 1 or-4-methoxybenzy 1 am i no) -5,6,7,8te trahydro-LIJ-benzothieno-[2,3-dJ-pyr imidin-2-yl]máse1 né kyše 1 i ny, s methy1 esterem 4- ( 4-chlor-5,6-cyk1openteno-[13-benzothieno[2,3-dJ-pyr i mi d i n- 2-y1]máse1 né kyše líny methy iesLet' 4-14-(3 - chlor - 4-me thoxybenzy 1 ai« i no) -5.6- cyk 1 openteno-LIJ-benzoth i eno-[2,3-dJ-pyr imídin-2-yl1máse1 né kyše 1 i ny.
s neLhy1 esterem 4-( 4-ch1or-5,6-cyk1ohepteno-[11 -benzothienot 2,3-d J-pyr ini din-2-yl1máse i né kyše 1 i ny methyl ester 4-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyklohepteno- 1 1J-benzothi eno-L 2,3 -d1 -pyr imidin-2-yi1máse1 né kyše 1 iny, s methy1 esterem 4-í4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimídin2-yiJmáselné kyseliny methy1 ester 4-[4-i 3-chlor- 4-methoxybenzy1ami no)-6-methyl th i eno-12,3- dl -pyr imidin-2-ylJ máse1 né kyše 1 i ny, s methy1 esterem 4-(4-chlor-5,6-d i methy1th i eno-[2,3-d]-pyr i mi di n 2-yl]másel né kyseliny methy1 ester 4-14-( 3-chlor-4-methoxybenzylaraino)-5,6-dimethyl thieno-12,3-dJ-pyr imidin-2-ylJ máse1 né kyše 1 i ny, s methy1 esterem 4-(4-chlor-6-ethy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]máselné kyseliny methylester 4-[4-(3-ch1or- 4-methoxybenzy1am i no)- 6-ethy1 thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJmásel né kyseliny, s methy1 esterem 4-(4,6-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]máselné kyseliny • 4 • - · · · • « · · · methy1 ester 4-14-(3-chlor- 4-methoxybensy1am i no)- 6 -chlorthleno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyše 1 iny.
Obdobně se síská reakcí 3, 4-methylendtoxybensylammu s methyl esterem 4 - ( 4 - chl or-5. 6, 7,8- terahydro- [13- benzol, h i enoÍ2, 3-dl - pyr imidin-2-yl 1 máse 1 né kyše 1 lny methylester 4-14-(3,4-methy1endi oxybensylamí no)- 5, 6, 7,8 tetrahydro-til-benzothieno-[2,3-dl-pyr imidin-2-yl]máse1 né kyše I i ny, s methy1 esterem 4-(4-chlor-5,6-cyk1openteno-t1]-bensothieno12.3 - dl -pyrimidin-2-yl1máse1 né kyše 1 i ny methy1 ester 4-14-(3,4-methy1end i oxybensy1 am i no)-5,6-cyk1 openteno-l 1J-benzothieno-[2,3-dJ-pyr imidin-2-yl1 máse1 né kyše 1 iny, s methy1 esterem 4-(4-ch1or-5,6-cyk1ohepteno-[1]-bensothieno[2.3- dl -pyrimidin-2-yllmáse1 né kyše 11ny methylester 4-14-(3,4-methy i end i oxybensy1am i no)- 5, 6-cykI ohepteno-111-bensothieno-[2,3-dl -pyrimidin-2-y11máse lné kyše 1 i ny, s methy1 esterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-12,3-dJ-pyrimidin2-yI1máse1 né kyseliny methy1 ester 4-14-(3,4-methy1end i oxybensy1ami no)- 6-methyl thí eno-[2, 3-dl-pyri m idin-2-yllmásel né kysel i ny, s methy1 esterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-12.3-d]-pyrimidin 2-yl]máselné kyseliny methy1 ester 4-14-(3,4-methy1endi oxybensy1am i no)- 5,6-dimethyl thieno-[2, 3-d]-pyrimidin-2-yl1máselné kyseliny, s methy1 esterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-dl-pyrimidin2-yl]máselné kyseliny methyl ester 4 - t 4 - ( 3. 4- tne thy i end i oxybensy 1 ara i no) - 6 - ethyl thi eno-12,3-dl-pyr imidin-2-yl]máse1 né kyše1 i ny, s methylesterem 4-(4,6-dichlorthieno-12,3-d]-pyrimidin2-y11 másel né kyseliny methyl ester 4-14-(3,4-methylend i oxybensy1ami no)-6-chlorthieno-[2,3-dl -pyr im idi n-2-y11 máse1 né kysel i ny.
Obdobně se získá reakcí (A) s methylesterem 5-(4-chlor-5,6,7,8-terahydro-111-benzothieno[2,3-dl -pyrimidin-2-yllvalerove kyše 1iny methyl ester 5-14-( 3- chl or - 4-methoxybenzy1 am i no) - 5, 6, 7. S tetrahydro-11]-benzothi eno- 12,3-d]-pyr imidin-2-yl1va1erové kyše 1 i ny.
s methylesterem 5-(4-ch1or-5,6-cyk1openteno-11]-benzothieno12,3-dl -pyr ímidin-2-yl3 va1erové kyše1 i ny methylester 5-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1ami no)-5,6-cyk1 openteno- 111-benzothieno-12,3-dJ-pyrimidin-2-yl1va1erové kyše 1iny, s methylesterem 5-(4-chlor-5,6-cyklohepteno-11]-benzothieno12,3-dl -pyr imidin-2-yl1va1erové kyše líny methyl ester 5-14-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyklohepteno-111-benzothi eno-[2,3-dl-pyr imidin-2-yl1 valerové kyše 1 i ny, s methylesterem 5-(4-chlor-6-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl1valerové kyseliny methy1ester 5-14-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-6-methyl thi eno-12,3-dl -pyr imidin-2-yllvalerové kysel i ny, s methylesterem 5-(4-chlor-5,6-dimethy1thieno-[2,3-dl-pyrimidin 2-yl1 valerové kyseliny • · · · » «
19« methylester 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-5,6-di methyl thieno-12, 3-d] - pyr i m i d i n - 2 - y 1 1 valerové kyše 1 i ny, s methy1 esterem 5-( 4-chlor-6-ethy1thieno-12,3-d]-pyrimidin2-ylívalerové kyseliny methylester 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 6-ethy1 thieno-12.3-dj-pyr i m idin-2-yllvalerové kyše 1 i ny, s methy1 esterem 5-( 4, 6-dichlorthieno-12, 3-d]-pyrimidin2-y1]va1erové kyseliny methy1 ester 5-14-(3 - chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 6 -chlorthieno-12,3-d]-pyr imidin-2-yl] va 1erové kyše 1 i ny.
Obdobně se získá reakcí 3, 4-methy1endioxybenzy1ami nu s methy1 esterem 5-(4-ch1or-5.6,7,8-tetrahydro-113-benzothieno[2,3-d]-pyr imidin-2-yl)va1erové kyše 1 iny methyl ester 5-14-(3,4 - methylend i oxybenzy1am i no)-5,6.7,8tetrahydro-11]-benzoth i eno- 12,3-d]-pyr imidin-2-yl]valerové kyseliny, s methy1 esterem 5-(4-chlor-5,6, -cyklopenteno-11]-benzothieno12.3 -d]-pyr imidin-2-yl)va1erové kyše 1 i ny methyl ester 5-14-(3, 4-methy1end i oxybenzy1ami no)-5,6cyk1openteno-11]-benzoth i eno-12,3-d]-pyr imidin-2-yl]valerové kyseliny, s methy1 esterem 5-(4-chlor-5,6, -cyk1ohepteno- 113-benzothieno12.3-d]-pyr imidin-2-yl)valerové kyše 1 i ny methylester 5-14-(3, 4-methy1endioxybenzy1ami no)- 5,6cyklohepteno-11]-benzothieno-12,3-d]-pyrimidin-2-y1]valerové kyseliny, s methy1 esterem 5-( 4-chlor-6-methy1thieno-12,3-d]-pyrimidin2-yl)valerové kyseliny methylester 5-14-(3, 4-methylendioxybenzylam i no)-6-methyl - 20«-*’ ···· ·· tt ··· ·· ·* thieno-[2,3-d]-pyr imidin-2-yl]valerové kyše 1 i ny.
s methylesterem 5-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2.3-dlpyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methyl ester 5-14-(3,4 - methylendi oxybenzy1am i no)-5,6 -d i met hy1thieno-12,3-dl -pyr imidxn-2-yl]valerové kyše 1 i ny, s methylesterem 5-(4-chlor-6-ethyithíeno-l2,3-d]-pyrimidin2-yl)valerové kyseliny sie thy lester 5-14-(3.4 - methyl end i oxybenzy1 am i no) - 6 - e thy 1 thieno-12,3-d]-pyr imidin-2-yl]valerové kyše 1 i ny, s methylesterem 5-(4.6-dichlcrthieno-12,3-d]-pyrimidin-2-y1) valerové kyseliny methytester 5-14-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 6-chlor thieno-12,3-d]-pyr imidin-2-yi]va1erové kyše líny.
Obdobně se získá reakcí (A) s methylesterem 7-(4-chlor-5,6,7,8-terahydro-11]-benzothieno[2,3-d]-pyr imidin-2-yl]-heptanové kyše 1 i ny methyl ester 7-14-(3-ch1or- 4-methoxybenzy1ami no)-5.6,7,3te trahydro-111-benzothi eno-12,3-dl -pyr imidin-2-yl1 -heptanové kyše 1 i ny, s methylesterem 7-(4-chlor-5,6-cyklopenteno-11]-benzothieno12.3- d]-pyr imidin-2-yl]heptanové kyše 1 i ny methylester 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 5,6-cyklopenteno-11]-benzothi eno-12,3-d]-pyr imidin-2-yl]heptanové kyše 1 i ny, s methylesterem 7-( 4-chlor-5,6-cyklohepteno-11]-benzothieno12.3- d]-pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methy1 ester 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5, 6-cyklohepteno- 11]-benzothieno-12,3-d]-pyrimidin-2-y1]heptanové kyše 1 i ny,
«· « * « · « ' • · ·· • * • · · »
- 21 s methyl esterem 7-(4-chlor-6-methy1thieno-[ 2,3-d]-pyrimidin2-yl]heptanové kyseliny methyl ester 7-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 6-methyl thieno-(2,3-dl-pyr imidín-2-yl]heptanové kyše 1 i ny, s methyl esterem 7-(4-chlor-5.6-dimethy1thieno-[2,3-dl-pyrimιό i n - 2-y 1 J heptanové kyseliny methyl ester 7-[4-(3-chlor- 4-me thoxybensy1am ino)-5.6-di methyl th i eno-[2,3-dl -pyr imidin-2-yl1heptanové kyše 1 i ny, s metný1 esterem 7-(4-chlor-6-ethy1thieno-i 2,3-dl-pyriraidin2-yl]heptanové kyseliny methyl ester 7 - [ 4 - ( 3 - ch 1 or - 4- tne thoxybe nzy 1 am i no) - 6 - ethyl thieno-[2,3-d]-pyr imidin-2-yl1heptanové kyše 1 i ny.
s methyl esterem 7-(4,6-dichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]heptanové kyseliny methyl ester 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorth i eno-12,3-d]-pyr imidin-2-ylJ heptanové kyše 1 iny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methylesterem 7-(4-chlor-5,6,7.8-terahydro-[11-benzothienoC 2,3-dl -pyr ímidin-2-yl]heptanové kyše 1 i ny methylester 7-(4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6,7,8tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyr imidin-2-yl]heptanové kyše 1 i ny, s methy1 esterem 7-(4-chlor-5,6-cyk1openteno-[1]-benzolhienot 2,3-dl -pyri m idin-2-yllheptanové kyše1 i ny methyl ester 7-[4-(3,4-methy1endioxybenzy1ami no)-5,6-cyk1 ορθή t eno- (13-benzothieno-[2,3-d]-pyr imidin-2-yllheptanové kyše 1 i ny, s methy1esterem 7-(4-chlor-5,6-cyklohepteno-[11-benzothienooo ·· ··
- 0- · · • · ·· ··· · ··«
00 • · · 0 • í * · ···· 00 • 0 000 • * ·· [2,3-d]-pyr imidín-2-yl3 neplánové kysel i ny methyl ester 7-14-(3,4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 5, 6-cyk1ohepteno-111-benzoth i eno-12,3-d]-pyr imidm-2-yl]heptanové kyše 1 i ny, s methylesterem 7-(4-chlor-6-methy1thieno-12,3-dl-pyrimidin2-y1]heptanove kyseliny methyl ester 7-14-(3,4- methy1endi oxybenzylanino)-6-methyl th i eno-[2, 3- dl -pyr imidin-2-yl1heptanové kyše 1 i ny, s methylesterem 7-(4-chlor-5,6-dimethy1thieno-12,3-dl - pyrimidin
2-yl3heptanové kyseliny methylester 7-14-(3,4 - methyl end i oxybenzy1am i no)-5, 6-d i aet hy 1 thieno-12, 3-dl-pyr imidín-2-yl3 heptanové kyše 1 i ny, s methylesterem 7-( 4-ch1or-ethy1thieno-12,3-dl-pyri midin2-yl3heptanové kyseliny methy1 ester 7-14-(3,4-me thy1end i oxybenzy1amí no)- 6- ethyl thieno-L 2, 3-d3-pyr imidin-2-yl3 heptanové kyše 1 i ny, s methylesterem 7-(4.6-dichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidir!2-yl3heptanové kyseliny methyl ester 7-14-(3,4-me thy1endi oxybenzy1am i no) -6-chlorthi eno-1 2,3 - dl -pyrimidin-2-yl3 heptanové kyše1 i ny.
Obdobně se získá reakcí (A) s methylesterem 2-(4-(4-chlor-5,6.7,8-terahydro-113-benzothieno-12,3-dl-pyr imidin-2-yl)cyklohexy1 - 1-y1]octové kyše 1 i ny methylester 2-(4-14-(3-ch1or- 4-methoxybenzy1am i no) - 5, 6,7, S tetrahydro-111 -benzothi eno-12,3-dl -pyr ímidin-2-yl3 -cyk1ohexy1 - 1 -yloctové kyseliny, s methylesterem 2-14-(4-chlor-6-ethy1thieno-12,3-dl-pyrimidin-2 y1)cyk1ohexy1 - 1 -y13 octové kyše 1 i ny
* · • · · · · • · · 4 methyl ester 2-14-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)-6- ethyl thieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl- 1 -y1}octové kyše1 i ny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methy1endioxybenzy1ami nu s methy1 esterem 2-L4-(4-ch1or-5,6,7,3-terahydro-11]-benzothieno [ 2,3 - d 3 -pyrimidin-2-yl)cyk1ohexy1 - 1 -y11 octové kyše 1 i ny methy1ester 2-14-14-(3,4-methy i endioxybenzy1amino) -5,6.7,8 tetrahydro-í 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyriraidin-2-y1]cyklohexyll-yl)octové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí benzylaminu s methyi esterem 3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno[2.3-d]-pyrimidin-2-yl]prop i onové kyše 1 i ny methyl ester 3-14-benzy1am i no)-5.6,7,S-tetrahydro - [11benzoth i eno-[2,3-d]-pyr iraidin-2-yl3 prop i onové kyše líny.
s methy1 esterem 4-1 4-ch1or-5,6,7,8-tetrahydro-[13-benzothieno12.3-d3-pyr imídin-2-yl]máse1 né kyše 1 i ny methylester 4-14-benzy1am i no)-5.6,7,8-tetrahydro- [ 1 ]benzothieno-t 2,3-d]-pyr imidin-2-yl]máse1 né kysel i ny, s methytesterem 5-(4-ch1or-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno[2,3-dl -pyr imidin-2-yl]valerové kyše 1 i ny methylester 5-14-benzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydro - [11benzoth i eno-[2,3-dl -pyr imidin-2-yl3 valerové kyše 1 i ny.
s methy1 esterem 4-(4-ch1or-6-methy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl3máselné kyseliny methyl ester. 4-[4-benzylam i no-6-methylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y11máse1 né kyseliny, s methy1 esterem 5-(4-chlor-6-ethy1thieno-[2,3-d]-pyrimidin• · · · • · · · • · · ·
- 2M ·2-yl]valerové kyseliny methyl ester 5-[4-benzy1am i no-ó-ethylthieno-[2,3-dl-pyr i midi n - 2-yl ] va 1 erové kyseliny.
Příklad 2
Rozpustí se 2,2 g methylesteru 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy lamino)-5,6,7,8 -te trahydro-LIJ-benzoth i eno-[2,3-d]-pyr i midin-2-yl1propionové kyseliny ve 20 ml ethy1eng1yko1 monomethyletheru a po přidání 10 ml 32% roztoku hydroxidu sodného se mícha po dobu pěti hodin při teplotě 110 C. Po přidání 20% kyseliny chlorovodíkové se směs extrahuje dichlormethanem. Přísadou petroletheru se získá 2,0 g 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy 1 am i no)- 5,6,7,8 -te trahydro-til-benzothi eno-[2,3-d]-pyr i o midin-2-y11propionové kyseliny o teplotě tání 229 C. Vysrášené krystaly se rozpustí ve 30 ml isopropanolu a nechají se reagovat s 0,5 g ethanolaminu. Po vykrysta1 ování se získá 1,35 g ethanolam i nové soli 3-[4-(3-chlcr-4-me thoxybensylamino) -5,ó,7 8 - t e trahydro -11] - benzoth i eno - [2. 3-d] - pyr imidin-2-yl 1 prop i onovekyseliny o teplotě tání 135 C.
Obdobně se získají z esterů uvedených v příkladu i následující karboxylové kyseliny:
3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6-cvklopenteno-[1]benzothi eno-12,3-dJ-pyr imidin-2-yl1propi onová Ryselina,
3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-5,6-cyklohepteno-[ 1 ] benzothieno-[ 2,3-d]-pyr imidin-2-yl]propionová kyše 1 i na,
3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-methylthi eno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylIpropionová kyselina,
3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5, 6-methylthieno-
• · [2, 3-dl -pyrimidin-2-yl]propionová kyše lina,
3-14-(3-ch1or- 4-mebhoxybenzy1am i no)- 6-ethylthi eno-12,3-d]pyrimidin-2-yl]prop i onová . kyše lina,
3-14-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 6-chlorthi eno-12, 3-d]pyrimidin-2-ylIpropionová kyselina, ethanolami nová sůl 3-ί4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1ami no)5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-12,3-d]-pyr i m i di n - 2 - y 1] octové kyseliny, o teplotě tání 126 C,
3-14-(3, 4-me LhyIend i oxybenzy1am i no)-5,6,7,8-te trahydro-Lil benzothieno-12,3-dJ-pyrimidin-2-yl1propi onova kyše 1 i na
3-14-(3, 4-meLhy1end i oxybenzylamino)-5,6, -cyk1openteno-11]be rizot h i eno - 1 2, 3- dl - pyr imidin-2-yl 1 propionová kyše 1 ina,
- 1 4 - ( 3 . 4-me Lhy1end i oxybenzy1am i no)-5,6, -cykIohepteno-11]benzothi eno - [ 2, 3 - dl - pyr iiaidin-2-yl ] propionová kyše 1 i nA.
3-14-(3, 4-methylend i oxybenzy1am i no)-6-methyi thi eno-12,3-dl pyr ircidin-2-yl1prop i onová kyše 1 i na.
3-14-(3, 4-methy1end i oxybenzy1am i no) -5,6-di me Lhy1th i eno12, 3-dl -pyr imidin-2-yl1prop i onová kyše 1 i na,
3-14-(3, 4-methy1endi oxybenzy1am i no)- 6-ethylthieno-12,3-d]pyr imidin-2-yl]propi onová kyše lina,
3- 14-(3, 4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-chlorthi eno-12, 3-dl pyr imidin-2-yl1prop i onová kyše lina,
4- 14-( 3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydro-11] benzothi eno-12,3-d]-pyr im idi n-2-y1]-máselná kyše lina,
4-14-( 3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-5, 6-cyk1openteno-11]bensoth i eno- t 2. 3- dl - pyr imidin-2-yl ] Hláse 1 ná kyše 1 i na,
4- [ 4- ( 3-chlor- 4- methoxybenzy 1 asi i no) - 5, 6- cyk 1 ohepteno -11]bensothi eno-[2,3-d] -pyr imidin-2-yl!máse1ná kyše lina.
ethano 1 ais i nová sůl 4-[4-<3-chior-4-methoxybensy1ami no)-6me thyi th i eno-[2,3-dl -pyr imidin-2-yl]máse1 né kyše 1 i ny, o teplotě tání 142 C,
4-[4-í3-chlor-4-methoxybensy1ami no)- 5,6-methylth i eno12, 3 - dl - pyr imidm-2-yl 1 Hláse 1 ná kyše 1 i na, etha.no 1 am i nová sůl 4- 1 4-( 3 - ch l or - 4-me thoxybensy 1 am i no) - 6ethylthieno-l2,3-dl-pyr imidin-2-yl1máse1 né kyše 1 i ny. o teplotě tání 170
4-[4-(3-chlor-4-methoxybensylamino)- 6-chlorth i eno- 12,3-d]pyrimidin-2-y1Jmáse1ná kyselina.
ethanolaainová sůl 4-14-(3,4-methylendioxybensylamino)5,6,7.8-tetrahydro-[1]-bensoth i eno - [ 2, 3-d]-pyr imidin-2-yl] máseíné kyseliny, o teplotě táni 114 C
4-14-(3, 4-me thy1endi oxybenzylam i no)-5,6-cyk1openteno-11]bensoth i eno-12,3- dl -pyr imidin-2-yl]máse1ná kyše I i na,
4-14-(3. 4-methylendi oxybenzy1am i no) - 5, 6-cyk1ohepteno-[1]benzothí eno-[2,3-d]-pyr imidin-2-yl]máse1ná kyše 1 i na.
ethanol am i nová sůl 4-[ 4-( 3, 4-methylendioxybenzylamino)-6methy1thieno-12,3-d]-pyr imídin-2-yl]máse1 né kyše 1 i ny, o teplotě táni 170 C,
4-14-(3,4-methylend i oxybenzy1ami no)-5.6-d i methy1thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]máse1ná kyselina, • · · ·
- 2*7 * · · · · « ···« · ·· 9 • « · · · · ·
4-[4-(3,4-methylendi oxybenzy1am i no)- 6-ethylthi eno-t 2,3-dl pyrimidin-2-y1]máse1ná kyselina,
4- 14-(3,4-rnethy1end i oxybenzy1am i no)- 6-chlorthi eno-[2,3-dl pyrimidin-2-y1]máse1ná kyselina,
5- 14-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-5, 6, 7, 8 -tetrahydro- 113 benzothieno-12,3-d]-pyr imidin-2-yl]valerová kyše 1 i na, o teplotě tání 165 C, e lháno 1 am i nová sůl o teplotě tání o
í 1 2 C,
5-L 4-(3-chlor-4-me thoxybenzy1am i no)-5,6-cyk1openteno-113benzot hieno- 12,3 -d3 -pyr imidin-2-yl3 va1erová kyše 1 i na
5-l4-(3 -ch1or- 4-me thoxybenzylamino)- 5, 6-cyk1ohepteno-113 benzothieno- 12.3-d3 -pyrimidin-2-yl3 va1erová kyše 1 i na, e tha.no 1 am i no vá sůl 5 - 14-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)- 6rnethy11hi eno-[2.3-d] pyrimidin-2-yl3 va1erové kyše 1iny. o teplotě táni 156 C.
5-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 5,6-di methylthi eno12.3-d]-pyr imidin-2-yl]va1erová kyše 1 i na, ethano1ami nová sůl 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-6ethy1th i eno-12,3- dl -pyr imidin-2-yl1va1erové kyše 1 i ny, o
o teplotě tání 156 C,
5-14-(3-chlor-4-me thoxybenzy1am i no)- 6-chlorth i eno-12,3-dl pyr imídín-2-yl3 va1erová kyše 1 i na,
5-14-(3,4-rnethy1endi oxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydro-113 benzothi eno-12,3-dj-pyr imidin-2-yl]valerová kyše lina, • ·
5-[4-(3,4-nethylendi oxybenzy1am i no) - o,6-cyk1openteno-[1]bsnzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valerová kyše lina.
5-14-(3,4-methylendi ozybenzy1am i no) -5,6-cyk1ohepteno-[11benzothi eno-[ 2,3-d]-pyr iiftidin-2-yl]va1erová kyše 1 i na.
ethanolami nová sůl 5-[4-(3,4-methylendíoxybenzy1ami no)-6methy1thi eno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]va1erové kyše 1 i ny, o teplotě táni í67 C,
5-(4-(3,4-methylend i oxybenzylamino)-5,6-d i methylth i eno[2,3-d]-pyr imidin-2-yl]va1erová kyše 1 i na,
5-(4-(3,4- methylend i oxybenzy1am i no)-6ethylth i eno-[2,3-d]-pyr ímidin-2-yl]vaIerové kyše 1 i ny
5-(4-(3,4- sne t hy 1 end i oxybenzy 1 am i no) - 6 - chlor th i eno - ( 2, 3-d] pyr imidin-2-yl]-va1erová kyše 1 i na, ethanolami nová sůl 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzyiami no)5.6.7,8-tetrahydro-[1]-benzoth i eno-[2,3-dl-pyr iEidin-2-yl]heptanové kyseliny, o teplotě tání 130 C,
7-(4-(3 - chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 5,6-cyk1openteno-[13benzothieno-[2.3-d]-pyrimidin-2-yl]heptanová kyše 1 ina,
7-(4-(3-ch1or- 4-methoxybenzy1am i no)- 5,6-cyk1ohepteno-[13benzothi eno-[2,3-d]-pyr imidin-2-yl]heptanová kysel i na,
7-(4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1am i no)- 6-methy1th i eno-[2, 3-d] pyrimidin-2-yl]heptanová kyšelina,
7-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]-pyr imidin-2-yl]heptanová kyše lina.
• ·
7-(4-(3- chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy1thieno-[2, 3 - dlpyrimidin-2-y1Iheptanová kyselina,
7-[4-(3-chlor-4-me thoxybensy1amino!- 6-chlortni eno-[2.3-d]pyr imidin-2-yl]heptanová kyše lina, ethano1ami nová sůl 7-(4-(3,4-meLny1endioxybenzy1ami no) 5,6,7.8-tetrahydro-(13 benzoth i eno-[2. 3-d]-pyr imidin-2-yl]heptanová kyseliny, o teplotě tání 137 C.
7-(4-(3.4-met hy1end i oxybenzy1am i no)-5,6-cyk1openteno-£13benzothieno-(2,3-d3-pyrimidin- 2-y13heptanová kyše3 iny,
7-(4-(3.4 - methylend i oxybenzylamino) - 5,6 - cyklohepteno-[l3 benzothi eno-[2, 3-d 3 - pyr imidin-2-yl 3 lieptanová kyše lina
7-(4-(3,4- raethy1end i oxybenzy1am i no)-6-me thy11h i eno-(2,3-d]pyrimidin-2-yi3 va1erová kyše lina,
7-(4-(3.4- methylend i oxybenzyIam ino)- 5, 6 -d i methy1th ieno(2.3-d3 -pyr imidin-2-yl3 heptanová Ryse lina.
7-(4-(3,4 - methylendi oxybenzy1am ino)-6-ethylthieno-(2,3-dl pyrimidin-2-yl3 heptanová kyše 1ina.
7-(4-(3.4-methylend i oxybenzy1am i no)- 6-chlorthi eno-(2.3-d]pyr imidin-2-yl3 heptanová kyše lina.
2-(4-(4-(3-chlor- 4-methoxybensy1am i no) - 5, 6, 7, 8 -tetrahydro[1]-benzoth i eno-(2,3-d]-pyr imidin-2-yl3 cyk1ohexy1)octová kyše 1 i na,
2-(4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)- 6-ethylthieno-[2,3-d] pyr imidin-2-yl3 cyk1ohexy1 - 1 -y13 octová kyše1 i na, • · · • ·
30*.-.·· • · · ·
2-Í4-E4-13, 4-methy1endioxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydro[ 1]-benzoth i eno-[2,3-d]-pyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1 - 1 -y1)octová kyselina, ethano1ami nová sůl 3-(4-benzy1ami no)-5, 6, 7,8-tetrahydro-[ 1]benzothieno-E 2,3-d]-pyrimidin- 2-y1Jpropionové kyseliny. o teplotě tání 126 C, ethanolaminová sůl 4-(4-benzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydro-E11 benzoth i eno-12,3-d]-pyr imidín-2-ylj mase 1 né kyše 1iny.
o teplotě tání 133 C, ethano1ami nová benzoth i eno- E 2 o teplotě t án i sůl 5-(4-benzy1amino)- 5.6,7,8-tetrahyd 3-dj-pyr ímidin-2-ylJvalerové kyše 1 i ny
135
C, ethano 1ami nová sůl 4-í4-benzylam?no)-6-ffiebhylthieno-[2.3-d]pyrimidin-2-y1]máse1 né kyseliny, o teplotě táni 165 C, ethanolaminová sůl 5-[ 4-benzy 1 asn i no-6-e thy 1 th i eno-C 2, 3-d] pyrimidin-2-y1]ve 1erové kyseliny, o teplotě táni 162 C.
Př i k1 ad 3
Ekvivalent 3-[4-(3-chlor- 4-methoxybenzy1arai no)-5,6.7.8tetrahydro-[1]-benzoth i eno-E 2,3-d]-pyr imidin-2- yl]-propi onové kyseliny a 1,2 ekvivalentu thi ony1chloridu se míchá po dobu dvou hodin v dichlormethanu, rozpouštědlo se odstraní a tak se získá chlorid 3-E4-( 3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6,7, 8-tet rahydro-El]-benzoth i eno-t 2,3-d]-pyr imidín-2-yl]-prop i onové kyseliny. Směs se přenese do vodného amoniaku a míchá se po dobu jedné hodiny a po obvyklém zpracování se získá amid 3-[4-(3chlor-4-methoxybenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothi e no - [ 2, 3-d]pyrimidin-2-yljpropionové kyseliny.
• ·
Příklad 4
Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformámidu a 1 ekvivalent c
oxalylchloridu při teplotě 0 C v aceIon itri 1u. Přidá se amid 3-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-5.6,7,8-tetrahydro-LI]-ben sothieno-1 2, 3-d] pyr inndin-2-y i 3 propionové kyseliny. Směs se míchá po dobu další jedné hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 3-14- 3 - chl or - 4- aethoxybenzy lamino) - 5.6.7, 8 - tetrahydro í i 3 -benzothieno-12,3-d 3pyr imidin-2-yl3propi on itri 1 .
Příklad 5
Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získají následující sloučen i ny '
6-[4- ( 3-ch1or- 4-me thoxybenzyiam i no) -5,6,7,8-tetrahydro-El]benzothieno-i 2.3-tíJpyr n»idin-2-yl3hexanová kyše lina o teplotě tání 165 C, ethanolamí nová sů1 2-14-(3-ch1or- 4-aethoxybenzylamino- 5.6,7, 8 - te trahydro- til- benzo t h i eno - í 2, 3-d] pyr imidin-2-yl 3 o propionové kyseliny o teplotě tání 150 C, ethanolaminová sůl 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)-5. 6, 7.8 te trahydro-11j-benzot hi eno-[2,3-d3 pyr imidin-2-yl3-2, 2-dimethyl a
máselné kyseliny o teplotě tání 130 C.
ethanolaminová sůl 4-14-(3,4-methy1endioxybenzy1ami no) 5,6,7,8-tetrahydro-[13-benzoth i eno-12,3-d3 pyr imidin-2-yl3 o
2,2-dimethy1máse1 né kyseliny o teplotě tání 126 C,
5-14-(3-chlor- 4-hydroxybenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydro-Cilbenzothieno-[2, 3-d3-pyrimidin-2-yl]valerová kyselina o teplotě tání 179 C, eLháno1aminová sůl 5- 14-(3,4-dich1obenzy1ami no)-5,6,7,8 tetrahydro-[ 1 ] -benzoth i eno-12.3-d]pyr imidin-2-yl1 va 1erové □ kyseliny o teplotě tání 136 C, ethanoiami nová sůl 5-14-(3-chlor-4-isopropy1oxybsnzy1ami no)5.6.7.8- Letrahydro-Lil-benzoth ieno-12, 3-d]pyr imidin-2-yl]valerové kyseliny o teplotě tání 118 C, ethano1ami nová sůl 2-l 4-< 4-( 3-c’nlor-4-methoxybenzy lam i no) 5.6.7.8- Letrahydro-LIJ-benzothieno-[ 2. 3-d]pyr imidin-2-yl]fenyloctové kyseliny o teplotě tání 119 C,
2-14-(4-(3,4-me thy1endioxybenzylamí no) - 5,6,7.8 -tetrahydro-Cl]benzcthieno- L2,3-d]pyrimidin-2-yi]feny1 octová kyselina o teplotě tání 214 C.
Následující příklady objasňuji farmaceutické prostředky.
Přiklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriuiiihydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plni se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá infekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
C í pky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
3*3*.
Př i k 1 ad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,33 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinat se 12 molekulami vody a O.1 g benzalkom3 dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku ie možno používat jakožto očních kapek.
v i umhydrogenf osfátu n i ume h 1 or i clu v 940
Příklad D
Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek,
Př í klad E směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktókg bramborového škrobu, 0.2 kg mastku a 0, 1 kg stea
Z, ο3λ .
Tah lety 2e zy, 1,2 rétu horečnatého se obvyklým způsobem vy i ;u i tablety, že každá tableta obsahuje 10 my účinné látky.
Příklad F
Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
• · rř ί k 1 ad G
Kaps1e
O sobe známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce i tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Př i k1 ad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plni se do aupulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Přiklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 i ísotonického roztoků chloridů sodného a plni se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát thienopyrimidi nu a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a poruch potence.
Claims (9)
- PATENTOVÉ N A R O Κ Y1. Derivát thienopyrinidinu obecného vzorce I kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo Hal, a jeden ze symbolů R1 a ft2 má vždy jiný význam než atom vodíku aR 1 a R2 také spolu dohromady znamenají alkylenovou skupinu so 3 až 5 atomy uhlíku,R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A. OA nebo Hal,R3 a ft4 také spolu dohromady znamenat i alkylenovou skupinu se 3 az 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CK2-, -O-CH2-O-, nebo - 0 -CH2 * CH3 Ό-,X skupinu Rs nebo RD substituovanou skupinou R7 ,R° alkylenovou skupinu se 1 až 10 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny skupinou -CH=CH- nebo znamená skupinu -C6H4-<CH3)m-,Ró cykloalkylaikylenovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, • ·R7 skupinu COOH. COOA, COHHs, CONHA. CON(A)s nebo CN.alkylovou skupinu se t až 6 atomy uhlíku.Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.číslo 1 nebo 2 a číslo 0, 1, 2 nebo 3 a je ho fyziologicky přijatelné soli.
- 2.1 ,a)b)c)d)y)h)Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku kterým je
- 3- í 4-(3-chlor- 4-methoxybenzylamino) -5,6,7,8 -tetrahydro-11]benzot-hieno-12.3-dJ pyr iraidin-2-yl1 pro?i onová kyše lina.
- 4- 14-(3,4 -me thyIendioxybenzy1ami no)-5.6,78-tatrahydro-11]benzolhieno-12.3-dlpyr imidin-2-ylJ aásslna kyše 1 i na.7-14-(3, 4-me thy1end i oxybenzylamino)-5. 6,7,8 -tetrahydro-£13benzothieno-t 2,3-djpyr imjdin-2-yIJheptanové kyše i i na,7- 1 4- ( 3-ch i or- 4-me t hoxybenzylamino) - 5,6,7.3 -tetrahydro-[1]benzothieno-12,3-dJpyrimidin-2-ylJheptanové kyše 1 i na.
- 5- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino) - 5,6,7,8 -tetrahydro- 1 líben zotnieno-L2,3-dlpyr imidin-2-yl1v a1erová kyše 1 i na.5-14-13-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-6-methylthieno-E 2.3-dlpyr imidin-2-yl lva 1 erová kyše 1 i r>.a,4- [4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)- 6- methylthieno-12,3-dlpyr imidin-2-yl1 mase 1ná kyše 1 i na,4 - 14-(3,4-me thy1endi oxybenzy1am i no)- 6-methy1thi eno-12,3-dlpyrimidin-2-ylJmáselná kyselina,2-14-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7.8-tetrahydro111-benzoth i eno-12,3-d]pyr imidin-2-yl1cyk1ohexy1 - 1 -y1)octová kyše lina,5- 14-(3, 4-methylendioxybenzylami no)-6-methylthieno-12,3-dlk)3ŤV.pyrimidin-2-ylJvalerová kyselina a jeho fyziologicky přijatelné soli3. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce not li ve symboly Ifiaii shora uvedený význam, podle jejích ťarmaceuLicky přijatelných solí, v y s n aI, kde nároku č u j j ed1 a c í se t τα, že či) se sloučenina obecného vzorce li kde K1, R3 a X mají shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu SCH3 nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIH2N'R ( Π1) kde R3, R4 a n mají shora uvedený význam, nebob) se ve sloučenině obecného vzorce I převádí skupina symbolu X na jinou skupinu symbolu X tím, že se například esterové skupina hydrolyzuje na skupinu COOH- nebo se skupina COOHpřevádí na amidovou skupinu nebo na kyanoskupinu a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.9 9 99 994. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačující se tím. ze se zpracovává sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její faziologicky přijatelné soli s alespoň ;jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í ra. že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fysiologicky přijatelnou su 1 .
- 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly máji v nároku 1 uvedený význam, a jejich fyziologicky vhodné soli pro ošetřování oběhových onemocnění srdce a pro ošetřováni a/nebo terapii poruch potence.
- 7 Léčiva podle nároku l obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich fyziologicky přijatelné přijatelné soli jakožto látky brzdící fosfodissterázu V.
- 8. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejích fysiologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv.
- 9, Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejích fysiologicky přijatelných soli pro léčení nemocí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752952A DE19752952A1 (de) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Thienopyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001962A3 true CZ20001962A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ291068B6 CZ291068B6 (cs) | 2002-12-11 |
Family
ID=7850200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001962A CZ291068B6 (cs) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6420368B1 (cs) |
| EP (1) | EP1036078B1 (cs) |
| JP (1) | JP4314341B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010032445A (cs) |
| CN (1) | CN1138780C (cs) |
| AR (1) | AR010962A1 (cs) |
| AT (1) | ATE361926T1 (cs) |
| AU (1) | AU742433B2 (cs) |
| BR (1) | BR9815409A (cs) |
| CA (1) | CA2311922C (cs) |
| CO (1) | CO4980884A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291068B6 (cs) |
| DE (2) | DE19752952A1 (cs) |
| ES (1) | ES2285796T3 (cs) |
| HK (1) | HK1038924A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0100488A3 (cs) |
| ID (1) | ID24571A (cs) |
| NO (1) | NO20002702D0 (cs) |
| PL (1) | PL341156A1 (cs) |
| RU (1) | RU2217431C2 (cs) |
| SK (1) | SK7772000A3 (cs) |
| TW (1) | TW472059B (cs) |
| WO (1) | WO1999028325A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810845B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| CN1346358A (zh) | 1999-03-30 | 2002-04-24 | 日本曹达株式会社 | 噻吩并嘧啶化合物及其盐和制备方法 |
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| US20020006926A1 (en) | 2000-04-19 | 2002-01-17 | Roylance H. H. | Use of cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease |
| DE10031585A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| DE10031584A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DE10042997A1 (de) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| CA2423981A1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-03-28 | Kimiko Ichikawa | Thienopyrimidine compounds and salts thereof and process for the preparation of the same |
| DE10058663A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| AU2002227957A1 (en) * | 2000-12-19 | 2002-07-01 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical formulation containing thienopyrimidines and antithrombotics, calcium antagonists, prostaglandins or prostaglandin derivatives |
| DE10064994A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-07-04 | Merck Patent Gmbh | Sulfamidothienopyrimidine |
| DE10103647A1 (de) | 2001-01-27 | 2002-08-01 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates |
| HUP0302987A2 (hu) * | 2001-01-31 | 2003-12-29 | Merck Patent Gmbh | Pirazolo [4,3-d] pirimidinszármazékokat vagy tienopirimidinszármazékokat és nitrátvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| MXPA03009925A (es) * | 2001-04-30 | 2004-06-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevas tiofeno [2,3-d]pirimidinas 4-amino-5,6-sustituidas. |
| DE10148883A1 (de) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| JPWO2003035653A1 (ja) * | 2001-10-26 | 2005-02-10 | 日本曹達株式会社 | ピリドチエノピリミジン化合物およびその塩 |
| OA13050A (en) | 2003-04-29 | 2006-11-10 | Pfizer Ltd | 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension. |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| CA2562251C (en) | 2004-04-07 | 2009-04-28 | Pfizer Inc. | Pyrazolo'4,3-d pyrimidines |
| GB0420719D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| ES2259891B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| ES2259892B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| AR088218A1 (es) | 2011-07-19 | 2014-05-21 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k |
| CN109297923A (zh) * | 2018-09-19 | 2019-02-01 | 南通出入境检验检疫局检验检疫综合技术中心 | 纺织品中微量含氟整理剂的测定方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE245666C (cs) | ||||
| DD245666A1 (de) * | 1985-09-20 | 1987-05-13 | Univ Halle Wittenberg | Verfahren zur herstellung von 4-aminosubstituierten thieno 2,3-d-pyrimidin-2-ylessigsaeureestern |
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
1997
- 1997-11-28 DE DE19752952A patent/DE19752952A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-19 HU HU0100488A patent/HUP0100488A3/hu unknown
- 1998-11-19 RU RU2000116899/04A patent/RU2217431C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 HK HK02100600.0A patent/HK1038924A1/zh unknown
- 1998-11-19 BR BR9815409-5A patent/BR9815409A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 KR KR1020007005686A patent/KR20010032445A/ko not_active Abandoned
- 1998-11-19 ID IDW20000942A patent/ID24571A/id unknown
- 1998-11-19 CA CA002311922A patent/CA2311922C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 ES ES98964411T patent/ES2285796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 AU AU19625/99A patent/AU742433B2/en not_active Ceased
- 1998-11-19 CN CNB988113767A patent/CN1138780C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 SK SK777-2000A patent/SK7772000A3/sk unknown
- 1998-11-19 DE DE59814003T patent/DE59814003D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 PL PL98341156A patent/PL341156A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 WO PCT/EP1998/007436 patent/WO1999028325A1/de not_active Ceased
- 1998-11-19 JP JP2000523217A patent/JP4314341B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 EP EP98964411A patent/EP1036078B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 CZ CZ20001962A patent/CZ291068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 US US09/555,210 patent/US6420368B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 AT AT98964411T patent/ATE361926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 TW TW087119650A patent/TW472059B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 ZA ZA9810845A patent/ZA9810845B/xx unknown
- 1998-11-27 CO CO98070308A patent/CO4980884A1/es unknown
- 1998-11-27 AR ARP980106028A patent/AR010962A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-26 NO NO20002702A patent/NO20002702D0/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-16 US US10/146,028 patent/US6495554B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59814003D1 (en) | 2007-06-21 |
| WO1999028325A1 (de) | 1999-06-10 |
| ES2285796T3 (es) | 2007-11-16 |
| ZA9810845B (en) | 1999-05-26 |
| CZ291068B6 (cs) | 2002-12-11 |
| ID24571A (id) | 2000-07-27 |
| CN1306534A (zh) | 2001-08-01 |
| CA2311922C (en) | 2009-09-29 |
| JP2001525325A (ja) | 2001-12-11 |
| NO20002702L (no) | 2000-05-26 |
| RU2217431C2 (ru) | 2003-11-27 |
| CO4980884A1 (es) | 2000-11-27 |
| JP4314341B2 (ja) | 2009-08-12 |
| PL341156A1 (en) | 2001-03-26 |
| HUP0100488A3 (en) | 2003-03-28 |
| EP1036078B1 (de) | 2007-05-09 |
| HK1038924A1 (zh) | 2002-04-04 |
| AU1962599A (en) | 1999-06-16 |
| DE19752952A1 (de) | 1999-06-02 |
| SK7772000A3 (en) | 2000-12-11 |
| EP1036078A1 (de) | 2000-09-20 |
| CA2311922A1 (en) | 1999-06-10 |
| TW472059B (en) | 2002-01-11 |
| AR010962A1 (es) | 2000-07-12 |
| HUP0100488A2 (hu) | 2001-09-28 |
| AU742433B2 (en) | 2002-01-03 |
| KR20010032445A (ko) | 2001-04-25 |
| NO20002702D0 (no) | 2000-05-26 |
| US6420368B1 (en) | 2002-07-16 |
| ATE361926T1 (de) | 2007-06-15 |
| BR9815409A (pt) | 2000-10-24 |
| US20020132818A1 (en) | 2002-09-19 |
| CN1138780C (zh) | 2004-02-18 |
| US6495554B2 (en) | 2002-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20001962A3 (cs) | Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US20040034040A1 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| RU2224760C2 (ru) | Конденсированные тиенопиримидины с ингибирующим фосфодиэстеразу V действием, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US6787548B1 (en) | Thienopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors | |
| CZ294587B6 (cs) | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ20032339A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty | |
| CZ20031668A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| US20040023991A1 (en) | Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines | |
| AU2001237379B2 (en) | Use of benzothieno-2,3-D-pyrimidines with PDE V inhibitory effect for the treatment of erectile dysfunction | |
| AU2001293719B2 (en) | Thienopyrimidine | |
| CZ2002818A3 (cs) | Pouľití thienopyrimidinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061119 |