CZ20002456A3 - Erythromycinové deriváty, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení - Google Patents
Erythromycinové deriváty, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002456A3 CZ20002456A3 CZ20002456A CZ20002456A CZ20002456A3 CZ 20002456 A3 CZ20002456 A3 CZ 20002456A3 CZ 20002456 A CZ20002456 A CZ 20002456A CZ 20002456 A CZ20002456 A CZ 20002456A CZ 20002456 A3 CZ20002456 A3 CZ 20002456A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- compounds
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 450
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 14
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims abstract description 12
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 542
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 539
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 372
- -1 alkanoyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 249
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 235
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 174
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 153
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 142
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 137
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 123
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 119
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 116
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 107
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 105
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 104
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 102
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 98
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 93
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 86
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 65
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 65
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 64
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 50
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 50
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 36
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 33
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 33
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 33
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 32
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 32
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 32
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 16
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 claims description 16
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OXBFBRZWBIXFGO-UHFFFAOYSA-N trichloro(isocyanato)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)N=C=O OXBFBRZWBIXFGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical group OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 28
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 108010030975 Polyketide Synthases Proteins 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 29
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 12
- 102000011802 Beta-ketoacyl synthases Human genes 0.000 description 11
- 108050002233 Beta-ketoacyl synthases Proteins 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 9
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 9
- 241000187559 Saccharopolyspora erythraea Species 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 6
- 101100119095 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) ermB gene Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 6
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 6
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 5
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 5
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 5
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150103244 ACT1 gene Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTIKDEXOEJDMJP-UHFFFAOYSA-N Actinorhodine Natural products CC1OC(CC(=O)O)CC2=C1C(=O)c3c(O)c(cc(O)c3C2=O)c4cc(O)c5C(=O)C6=C(C(C)OC(CC(=O)O)C6)C(=O)c5c4O VTIKDEXOEJDMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100129922 Caenorhabditis elegans pig-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 101100520057 Drosophila melanogaster Pig1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTIKDEXOEJDMJP-WYUUTHIRSA-N actinorhodin Chemical compound C([C@@H](CC(O)=O)O[C@@H]1C)C(C(C2=C(O)C=3)=O)=C1C(=O)C2=C(O)C=3C(C(=C1C2=O)O)=CC(O)=C1C(=O)C1=C2[C@@H](C)O[C@H](CC(O)=O)C1 VTIKDEXOEJDMJP-WYUUTHIRSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108091008053 gene clusters Proteins 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 3
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 3
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229920003258 poly(methylsilmethylene) Polymers 0.000 description 3
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQZOLNNEQAKEHT-UHFFFAOYSA-N (3R,4S,5R,6S,7S,9R,11R,12S,13R,14R)-14-ethyl-4,6,12-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyloxacyclotetradecane-2,10-dione Natural products CCC1OC(=O)C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C1C HQZOLNNEQAKEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- 101710146995 Acyl carrier protein Proteins 0.000 description 2
- 108700037654 Acyl carrier protein (ACP) Proteins 0.000 description 2
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 2
- 241000187432 Streptomyces coelicolor Species 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000013061 process characterization study Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- XZJAKURZQBNKKX-QFQDJZPHSA-N (3e)-3-[(2s)-1-hydroxy-2-[(1s,2s,6r)-2-[(e)-3-hydroxy-2-[(2r,3r,6s)-6-[(e,3s)-3-[(2r,3s,5r)-5-[(1s)-1-methoxyethyl]-3-methyloxolan-2-yl]but-1-enyl]-3-methyloxan-2-yl]prop-1-enyl]-6-methylcyclohexyl]propylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound O1[C@@H]([C@H](C)OC)C[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)\C=C\[C@H]1O[C@@H](C(\CO)=C\[C@@H]2[C@H]([C@H](C)CCC2)[C@H](C)C(\O)=C\2C(OCC/2=O)=O)[C@H](C)CC1 XZJAKURZQBNKKX-QFQDJZPHSA-N 0.000 description 1
- ZUGIGWIPEYNYJV-FZWPAWTOSA-N (3r,4s,5r,6s,7s,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ZUGIGWIPEYNYJV-FZWPAWTOSA-N 0.000 description 1
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 2-methylbutyrate Chemical compound CCC(C)C([O-])=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-4-ylpropanal Chemical compound C1=CC=C2C(CCC=O)=CC=NC2=C1 SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)CC2=C1 AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HQZOLNNEQAKEHT-IBBGRPSASA-N 6-deoxyerythronolide B Chemical compound CC[C@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C HQZOLNNEQAKEHT-IBBGRPSASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 102000048456 Acyl carrier protein (ACP) Human genes 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 206010061591 Borrelia infection Diseases 0.000 description 1
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051226 Campylobacter infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101710134389 Carboxy-terminal domain RNA polymerase II polypeptide A small phosphatase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000035086 Chlamydophila Infections Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N Cyclohex-1-enecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCCCC1 NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000833492 Homo sapiens Jouberin Proteins 0.000 description 1
- 101000651236 Homo sapiens NCK-interacting protein with SH3 domain Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024407 Jouberin Human genes 0.000 description 1
- 101150111320 KS gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 description 1
- 101001110310 Lentilactobacillus kefiri NADP-dependent (R)-specific alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000187723 Micromonospora sp. Species 0.000 description 1
- 101001014220 Monascus pilosus Dehydrogenase mokE Proteins 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100240347 Mus musculus Nectin2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000187681 Nocardia sp. Species 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 101000573542 Penicillium citrinum Compactin nonaketide synthase, enoyl reductase component Proteins 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102100029437 Serine/threonine-protein kinase A-Raf Human genes 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 241000186988 Streptomyces antibioticus Species 0.000 description 1
- 241000936710 Streptomyces griseoplanus Species 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 101000691656 Streptomyces venezuelae Narbonolide/10-deoxymethynolide synthase PikA1, modules 1 and 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000691655 Streptomyces venezuelae Narbonolide/10-deoxymethynolide synthase PikA2, modules 3 and 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000691658 Streptomyces venezuelae Narbonolide/10-deoxymethynolide synthase PikA3, module 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001125873 Streptomyces venezuelae Narbonolide/10-deoxymethynolide synthase PikA4, module 6 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102100036236 Synaptonemal complex protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011482 antibacterial activity assay Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 101150036080 at gene Proteins 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical group O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNFJZXAWCAEGNI-UHFFFAOYSA-N cycloheptene-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCCCCC1 FNFJZXAWCAEGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930193775 erythronolide Natural products 0.000 description 1
- ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N erythronolide-B Natural products CCC1OC(=O)C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C1C ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000019867 fractionated palm kernal oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229930013918 macrolide polyketide Natural products 0.000 description 1
- 125000000585 macrolide polyketide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000022155 mycobacterium avium complex disease Diseases 0.000 description 1
- SDYVWPDOURNSRC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCSSCCN SDYVWPDOURNSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N shikimic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@@H](O)[C@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N shikimic acid Natural products O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@H](O)[C@@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical class [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M sodium rifomycin sv Chemical compound [Na+].OC1=C(C(O)=C2C)C3=C([O-])C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002881 tetronasin Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Erythromycinové deriváty, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení
Oblast techniky
Vynález se týká nových erythromycinových derivátů, které jsou užitečné jako antibakteriální a antiprotozoální činidla a při jiných aplikacích (například jako protirakovinová, činidla, antiatherosklerotická činidla a činidla snižující motilitu žaludku apod.) u savců, včetně člověka, jakož i u ryb a ptáků. Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a způsobů léčení bakteriálních a protozoálních infekcí u savců, ryb a ptáků. Vynález se také týká způsobů výroby takových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že makrolidová antibiotika jsou užitečná při léčení širokého spektra bakteriálních a protozoálních infekcí u savců, ryb a ptáků. Takovými antibiotiky jsou například různé deriváty erythromycinu A, jako azithromycin, který je dostupný na trhu a vztahují se k němu US patenty 4 474 768 a 4 517 359, které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Dalších makrolidů se týkají US patentová přihláška č. 60/063676, podaná 29. října 1997 (Yong-Jin Wu), US patentová přihláška č. 60/063161, podaná 29. října 1997 (Yong-Jin Wu), US patentová přihláška č. 60/054866, podaná 6. srpna 1997 (Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko a Paul R. McGuirk), US patenotvá přihláška č. 60/049980, podaná 11. června 1997 (Brian S. Bronk, Michael A. Létavic, Takushi Kaneko a Bingwei V. Yang), US patentová přihláška č. 60/049348, podaná 11. června 1997 (Brian S. Bronk, Hengmiao Cheng, • ·
E. A. Glaser, Michael A. Létavic, Takushi Kaneko a Bingwei V. Yang), mezinárodní patentová přihláška PCT/GB97/01810, podaná 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes a Michael Stephen Pacey), mezinárodní patentová přihláška PCT/GB97/01819, podaná 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton a Jesus Cortes), US patentová přihláška č. 60/070343, podaná 2. ledna 1998 (Dirlam), US patentová přihláška č. 60/070358, podaná 2. ledna 1998 (Yong-Jin Wu) a US patentová přihláška č. 60/097075, podaná 19. srpna 1998 (Hengmiao Cheng, Michael A. Létavic, Carl B. Ziegler, Jason K. Dutra, Brian S. Bronk). Tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Podobně jako azithromycin a jiná makrolidová antibiotika i nové makrolidové sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou účinnost proti různým bakteriálním a protozoálním infekcím, jak je popsáno dále.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou erythromycinové deriváty obecného vzorce 1
kde
R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, • · • · z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R může představovat skupinu obecného vzorce a
kde
X1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2~;
• · · a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
nebo
R představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může
být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a
R4 představuje atom vodíku nebo acylskupinu odvozenou od organické kyseliny s až 18 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou dále erythromycinové deriváty obecného vzorce 2
kde
R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku
nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R může představovat skupinu obecného vzorce a (CH2)d/
X1 (a) kde představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
X představuje skupinu -(CR5R6)g- nebo -NR5-, kde g představuje číslo 0 nebo 1;
přičemž když X představuje skupinu -NR5-, potom
X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za 7 fí vzniku skupiny -N=CR R , nebo « · · · · · · • · · · » · · ·· · ···· · · ······ ·· ··· · když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku heterocyklu vzorce (CH2)n W kde představuje celé číslo 1 až 3;
představuje celé číslo 1 až 3;
představuje číslo 0 nebo 1; a je zvolen z CH2, O, S, C=0, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- a NH; nebo když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše obsahující substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -0R10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R12, -NHC(O)R10,
-NHC (O)NR10R11, -NR1OR1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:l; nebo představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde R24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž
kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a rIO a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; nebo
R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,
C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;
• ·
Z představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskuη n piny, kyanoskupmy, R , 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;
R4 představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je větší než 1, potom R5 a R6 mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu; a
R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, η Ω nitroskupiny, kyanoskupmy, R , 4- az 10-členneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -nr10ri:l, -c(o)nr10r1:l, -nhc(o)r10, -nhc(o)nr10ri:l, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:L;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
♦ · · · · · · • · · · · · · ·· · · · · · 4 · ······ ·· · · · ·
Předmětem vynálezu jsou dále erythromycinové deriváty obecného vzorce 3
kde
R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným li ·— « «· fc· ·· ··· ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R může představovat skupinu obecného vzorce a
kde
X1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
X představuje skupinu -(CR5R6)g- nebo -NR5-, kde g představuje číslo 0 nebo 1;
přičemž když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku skupiny -N=CR7R8, nebo když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku heterocyklu vzorce kde
• ·
- ía:·představuje celé číslo 1 až 3;
představuje celé číslo 1 až 3;
představuje číslo 0 nebo 1; a
Rje zvolen z CH2, O, S, C=0, C=S, S02, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- a NH; nebo když X představuje skupinu -NR -, potom X a R dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše obsahující substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -0R10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R11, -NHC(0)R10,
-NHC (O )NR10R11, -NR1OR1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11; nebo představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde R24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami ε 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a
R10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; nebo
O , , , ,
R je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,
C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;
Z představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -c(o)nr10r1:l, -nhc(o)r10, -nhc(o)nr10r11,
-NR1OR1;L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:L;
R4 představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je R A větší než 1, potom R a R mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu;
přičemž když vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom uhlíku C9 vázán, je jednoduchá, potom R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, popřípadě mohou společně tvořit skupinu -N=CR7R8, nebo R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, popřípadě mohou společně tvořit heterocyklus vzorce
N (CH2)„ (ch2)p
-ÍR*)c kde představuje celé číslo 1 až 3;
představuje celé číslo 1 až 3;
představuje číslo 0 nebo 1; a je zvolen z CH2, o, S, C=O, C=S, S02, -CH=CH-CH(OH)CH(OH)- a NH; nebo
X a R3 dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše se substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy • · · · · · · ·· · «··· · · ······ ·· ·«· · ·
uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10,
4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10Ri:L, -NHC(O)R10,
-NHC(0)NR10R11, -NR10R1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:L; a
R1, R2, R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -0R10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, n
nitroskupiny, kyanoskupiny, R , 4- az 10-členneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, NR10R1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;
přičemž když vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom uhlíku C9 vázán, je dvojná, potom R1 neexistuje a R2 představuje skupinu OR7, kde R7 má výše uvedený význam;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou dále erythromycinové deriváty obecného vzorce 4
• · kde
R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R může představovat skupinu obecného vzorce a (CH2)a (CH2)t :ch2)c (CH2)/ (a)
kde
X1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
R představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický
kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu;
R3, R2, R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -0R10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu,
IQ nitroskupiny, kyanoskupiny, R , 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, —C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11,
-NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;
R10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; a
R4 představuje atom vodíku nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou dále erythromycinové deriváty obecného vzorce 5
• · τkde
R kde
R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo může představovat skupinu obecného vzorce a
(a) • · kde
X1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5; nebo
R představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo • ·
halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu;
R10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,
C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;
Z představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R , 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -c(o)nr10r11, -nhc(o)r10, -nhc(o)nr10ri:l,
-NR1OR1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R1:L;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je větší než 1, potom R a R mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu;
R2 a R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvole22 nými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -0R10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -NR1OR1:L, -C(O)NR10Ri:L, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11; a
R4 představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny až s 18 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Ze sloučenin obecného vzorce 1 se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje methylskupinu a R4 představuje vodík;
sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje n-butylskupinu a R4 představuje vodík;
sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje methylthioskupinu a R4 představuje vodík;
sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje ethylthioskupinu a R4 představuje vodík;
sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje cyklopropylskupinu a R4 představuje vodík;
sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje cyklobutylskupinu a R4 představuje vodík;
sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje cyklopentylskupinu a R4 představuje vodík; a sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje cyklohexylskupinu a R4 představuje vodík.
Ze sloučenin obecného vzorce 2 se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího ze • * • · sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3
představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu; sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 o a RJ představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH
O a R představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH • · • · · ·
a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH
O a R představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupmu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2
O a R představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 *3 a R představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje • · · • · · · · ·
cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu; a sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce 3, kde vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom C9 připojen, je dvojná, se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu o a R představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3
- 28 * • * · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje • ·
- 29 : cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
·« ··
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce 3, kde vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom C9 připojen, je jednoduchá, se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce 3, kde R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, Rx představuje vodík a představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
• 4 ;e 3, kde R představuje )dík, X představuje NH, R' sloučenin obecného vz n-butylskupinu, R4 představuje představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, ·
• v ···· ·· ·· • · * • · · · · * · · · · * · ♦ · · • ·· ·»
R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
• ·
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, o n
R představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R představuje vodík a R představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, o Ί
R představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu; a sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,
R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, Rx představuje vodík a R představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce 5 se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje
3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, • ·
R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu , R7 p x o představuje vodík, R představuje vodík a R představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R představuje vodík, R° představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu , R představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7 • · • · • · · · • · < • · » · · představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R představuje vodík, R° představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7
Q „O představuje vodík, R představuje vodík a R představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8 • · • · · · • ·
představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R představuje vodík, R° představuje vodík a R představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík, R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupmu, R představuje vodík, R představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, • · *
Q 2
R představuje vodík a R představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;
sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7 o x o představuje vodík, R představuje vodík a R4 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení bakteriálních infekcí nebo protozoálních infekcí u savců, ryb nebo ptáků, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1, 2, 3, 4 nebo 5 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení bakteriálních nebo protozoálních infekcí u savců, ryb nebo ptáků, při němž se takovému savci, rybě nebo ptákovi podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1, 2, 3, 4 nebo 5 nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1
kde
R představuje methylskupinu, alfa-rozvětvenou alkylalkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthio• · alkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a může být popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo může představovat skupinu obecného vzorce a (CH2)a\^CH2)c (CH2)txK(CH2)d/
(a) kde
• · ·
X1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2~;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5; a
R4 představuje atom vodíku nebo acylskupinu odvozenou od organické kyseliny s až 18 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 22
kde R a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce 1, nechá reagovat s hydrolyzačním činidlem.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce 23
• · · · ·
kde R, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce 2 a X v obecném vzorci 2 představuje skupinu NR5, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 24
kde R a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce 2 nechá reagovat s alkylačním činidlem.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce 25
• · • · kde R, R3, R4, R5 a R6 nají význam uvedený u obecného vzorce 2 a X v obecném vzorci 2 představuje skupinu -(CR5R6)g-, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 18
kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat
Q P? Z” se sloučeninou obecného vzorce R -C(R R )_-NH2, kde g představuje číslo 0 nebo 1, a R , R a R mají význam uvedený u obecného vzorce 2.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce 24
podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 18 • · • · · · ·
kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, se hydrazinem.
nechá reagovat
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin
kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 17
H,C CH
CH, 'CH,
O Λ
OMe ,CH
AcO
O CH,
HO
H,C'
CH, (17) ·· ··
- 43 « · ♦ 4 · » · • · 4 · 4·· « · ····«· ·· · 4 · « • · · · · · ♦ • 4 · ·· ·· · kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat s karbonyldiimidazolem.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce 17 h3c CH,
o (17) kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 16
kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat s bází.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce 16
kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 15
kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat s oxidačním činidlem.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce 15
• · • · · · · · ··· · ····
kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, jehož spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 14
(14) kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá s kyselinou.
podstata reagovat
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin
kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 13 ·· · · ·· ·· • · · · · · ··· ··· · · · · · · · • ······ · · ··· ·
kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat s trichlormethylisokyanátem, ethylenkarbonátem nebo karbonyldiimidazolem.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin
(13) kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, jehož spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 12 podstata
(12) kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat s acylačním činidlem.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce 1
R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R může představovat skupinu obecného vzorce a
kde
X1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
nebo
R představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě • · · · • · substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a
R4 představuje atom vodíku nebo acylskupinu odvozenou od organické kyseliny s až 18 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného
• · kde
R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R může představovat skupinu obecného vzorce a
(a) • · • ··· ···· • · · ···· · · · ······ ·· · * · · · • · · · · ··· • · · ·· · · ··· kde představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2~;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
X představuje skupinu -(CR5R6)g- nebo -NR5-, kde g představuje číslo 0 nebo 1;
přičemž když X představuje skupinu -NR -, potom
O
X a R mohou být popřípadě braný dohromady za 7 R vzniku skupiny -N=CR'R , nebo když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku heterocyklu vzorce
(CH2)n (CHz)p kde n představuje celé číslo 1 až 3;
p představuje celé číslo 1 až 3;
q představuje číslo 0 nebo 1; a
R9 je zvolen z CH2, O, S, C=0, C-S, SO2, -CH=CH-,
-CH(OH)CH(OH)- a NH; nebo když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše obsahu• · · · · • · · · • · · · · · · ···· · · ·· • · · · · · · β • · · · · · · ··· jící substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -0R10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R12, -NHC(O)R10,
-NHC(O)NR10Ri:L, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:L; nebo
R představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo • · · ·
- 53 halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a
R10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; nebo
R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,
C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;
Z představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitrosku1 Π piny, kyanoskupiny, R, 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -c(o)nr10ri:l, -NHC(O)R10, -nhc(o)nr10r11, -nr10ri:l, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:L;
R4 představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je větší než 1, potom R a R mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu; a
R7 a R8 a jejich vzorce 3 kde
R představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R , 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -NR10R11, -C(O)NR10Ri:L, -NHC(O)R10, -NHC (O) NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;
farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného
představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž
každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny ε 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R může představovat skupinu obecného vzorce a
kde
X1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
X představuje skupinu -(CR5R6)g- nebo -NR5-, kde g představuje číslo 0 nebo 1;
• · ·· ·· ·· ♦ ·· ··· · · ··· · ···· · · • ······ ·· ··· · • · · · · · ··· přičemž když X představuje skupinu -NR5-, potom
X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za 7 fi vzniku skupiny -N=CR R , nebo když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku heterocyklu vzorce (CHZ)n (CH2) (R9), kde představuje celé číslo 1 až představuje celé číslo 1 až představuje číslo 0 nebo 1;
je zvolen z CH2, O, S, C=0, -CH(OH)CH(OH)- a NH; nebo
3;
3;
a c=s, so2,
CH=CH-, když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše obsahující substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(0)NR10R1:L, -NHC(O)R10, -nhc(o)nr10ri:l, -nr10r11, -SR10, —s(o)r10, -so2r10 a -SO2NR10Ri:l; nebo představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde R24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy
uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy o o no halogenu; nebo skupinu SR , kde R představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a
R10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; nebo
R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,
C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;
Z představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -0R10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -c(o)nr10ri:l, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11,
-NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;
R4 představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je větší než 1, potom R5 a R6 mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu;
přičemž když vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom uhlíku C9 vázán, je jednoduchá, potom R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, popřípadě mohou společně tvořit skupinu -N=CR7R8, nebo R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, popřípadě mohou společně tvořit heterocyklus vzorce kde (CH2)n (CHJ
2>p (R9), ·· ·» ·«··
| - 59 - | • · · · · · · · · ··· 9 ·« «· ·* | |
| n | představuje celé číslo 1 | až 3; |
| P | představuje celé číslo 1 | až 3 ; |
| q | představuje číslo 0 nebo | 1; a |
| R9 | je zvolen z CH2, 0, S, C= | =0, C=S, SO2, -CH=CH-, |
-CH(OH)CH(OH)- a NH; nebo
X a R3 dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše se substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy 1 Ω uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupmy, R, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10Ri:l , -NHC(O)R10,
-NHC (O) NR10R11, -NR1OR1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:l; a
R1, R2, R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, . 1 Ω v nitroskupiny, kyanoskupmy, R , 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -c(o)nr10r1:l, -nhc(o)r10, -nhc(o)nr10ri:l, nr10ri:l, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;
přičemž když vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom uhlíku C9 vázán, je dvojná, potom
Ί 2 7 7
R neexistuje a R představuje skupinu OR , kde R má výše uvedený význam;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• «
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce 4
R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 • · atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R může představovat skupinu obecného vzorce a (cH2)a\>CH2) 'X1 (a) kde
X1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2~;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
R představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může • · • · být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR , kde R představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu;
R3, R2, R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku,
-C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11,
-NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;
R10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; a • · • · · • · · · • · · · · · · • · ·
R4 představuje atom vodíku nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce 5
R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou • · nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R může představovat skupinu obecného vzorce a . (ch2),\>chA !/ X;
(a) kde představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5; nebo
R představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 • · atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR , kde R představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu;
R10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,
C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;
Z představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze
souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskui n piny, kyanoskupiny, R , 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R1:1-, -NHC(0)R10, -NHC (O) NR10R1:L ,
-NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:L ;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je větší než 1, potom R a R mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu;
R2 a R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, i n nitroskupiny, kyanoskupiny, R , 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -nr10ri:l, -C(O)NR10R11, -nhc(o)r10, -nhc(o)nr10ri:l, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -S02NR10R11; a
R4 představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny až s 18 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem léčení, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí léčení a prevence bakteriálních infekcí nebo protozoálních infekcí způsobem podle tohoto vynálezu.
- 67 -’· ;
Pod pojmem bakteriální infekce a protozoální infekce se, pokud není uvedeno jinak, rozumí bakteriální infekce a protozoální infekce, které se vyskytují u savců, ryb a ptáků, jakož i choroby související s bakteriálními infekcemi a protozoálními infekcemi, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet podáváním antibiotik, jako jsou sloučeniny podle vynálezu. Jako takové bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby s nimi spojené lze uvést pneumonii, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsilitis a mastoiditis, které souvisejí s infekcemi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus nebo Peptostreptococcus spp; pharyngitis, rheumatickou horečku a glomerulonephritis související s infekcemi Streptococcus pyogenes, streptokoky skupiny C a G, Clostridium diptheriae nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce dýchacího traktu spojené s infekcemi Mycoplasma pneumoniae, Leqionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání, abscesy, osteomyelitis a horečka omladnic spojené s infekcemi Staphylococcus aureus, koagulasa pozitivními stafylokoky (tj. S. epidermidis, S. haemolyticus atd.), Steptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokoky skupin C-F (streptokoky s malými koloniemi), streptokoky viridans, Korynebacterium minutissimum, Clostridium spp. nebo Bartonella henselae; nekomplikované akutní infekce močového traktu související s infekcemi Staphylococcus saprophyticus nebo Enterococcus spp; urethritis a cervicitis; a pohlavně přenosné choroby spojené s infekcemi Chlamydia trachomatis, Heamophilus ducreyi, Treponema pallidům, Ureaplasma urealyticum nebo Neiserria qonorrheae; choroby z toxinů spojené s infekcemi S. aureus (otrava jídlem a syndrom toxického šoku) nebo streptokoky skupiny A, B a C; vředy spojené s infekcemi Helicobacter pylori; systemický febrilní syndrom spojený s infekcí Borrelia
recurrentis; Lymeská nemoc spojená s infekcí Borrelia burqdorferi; conjunctivitis, keratitis a dacrocystitis spojené s infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyoqenes, H. influenzae nebo Listeria spp.; disseminovaná choroba z mykobakterií komplexu Mycobacterium avium spojená s infekcí Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracelulare; gastroenteritis spojená s infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoální infekce spojené s infekcemi Cryptosporidium spp.; odontogenní infekce spojené s infekcí streptokoky viridans; persistentní kašel spojený s infekcí Bordetella pertussis; plynatá snět spojená s infekcí Clostridium perfriqens nebo Bacteroides spp.; atherosklerosa spojená s infekcemi Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae. Jako bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby spojené s takovými infekcemi, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet u zvířat podáváním *
antibiotik, jako jsou sloučeniny podle vynálezu, je možno uvést respirační chorobu hovězího skotu spojenou s infekcí P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis nebo Bordetella spp.; enterickou chorobu hovězího skotu spojenou s infekcí E. coli nebo prvoky (tj. kokcidiemi, kryptosporidiemi atd.); mastitis mléčného skotu spojenou s infekcí Staph. aureus. Střep, uberis, Střep, aqalactiae, Střep, dysqalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium nebo Enterococcus spp.; respirační chorobu vepřů spojenou s infekcí A. pleuro., P. multocida nebo Mycoplasma spp.; enterickou chorobu vepřů spojenou s infekcí E. coli, Lawsonia intracellularis. Salmonella nebo Serpulina hyodyisinteriae; paznechtnice u hovězího skotu spojená s infekcí Fusobacterium spp., metritis hovězího skotu spojenou s infekcí E. coli, prstovitá dermatitis u hovězího skotu, spojené s infekcí Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; zánět spojivek u hovězího skotu spojený s infekcí Moraxella bovis; zmetání u hovězího dobytka spojené s infekcí prvoky (tj.
neosporium); infekce močového traktu u psů a koček spojené s infekcemi E. coli; infekce kůže a měkkých tkání u psů a koček spojené s infekcemi Staph. epidermidis, Staph. intermedius, koagulasa negativními Staph. nebo P. multocida; infekce zubů nebo tlamy u psů a koček spojené s infekcemi Alcaliqenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella. Další bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby spojené s takovými infekcemi, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet způsoby podle vynálezu, lze nalézt v J. P. Sanford et al., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26. vydání (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).
Předmětem vynálezu je také způsob výroby výše uvedených sloučenin obecného vzorce 1, 2, 3, 4 a 5.
Sloučeniny podle vynálezu je možno vyrábět způsoby popsanými dále. Výchozí sloučeniny, jichž se používá při výrobě sloučenin obecných vzorců 1, 2, 3, 4 a 5 je možno připravovat způsoby, které již byly popsány výše nebo budou popsány dále v tomto textu, popsanými v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810, podané 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes a Michael Stephen Pacey) a mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01819, podané 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton a Jesus Cortes), které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Z těchto sloučenin lze poté připravit sloučeniny obecných vzorců 1, 2, 3, 4 a 5 za použití obvyklých způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecných vzorců 2 až 20, které jsou užitečné při výrobě výše
ΊΟ uvedených sloučenin obecného vzorce 1, 2, 3, 4 nebo 5 a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Polyketidy a způsoby a prostředky pro jejich výrobu, a zejména nové makrolidy, které jsou užitečné při výrobě sloučenin podle vynálezu, se připravují fermentací vhodných organismů za přítomnosti karboxylové kyseliny obecného vzorce RCO2H, kde R má význam uvedený u obecného vzorce 1. Přednostním organismem je Saccaropolyspora erythraea, který přednostně obsahuje integrovaný plasmid schopný řídit syntézu požadovaných sloučenin. Při výrobě takových nových polyketidů se provádějí manipulace biosyntetických genů nebo jejich částí pro polyketidy, které mohou být odvozeny z různých shluků biosyntetických genů pro polyketidy, které umožňují produkci nových erythromycinů.
Polyketidy představují rozsáhlou a strukturně různorodou třídu přírodních látek, která zahrnuje řadu sloučenin, které vykazují antibiotické nebo jiné farmakologické vlastnosti. Takovými látkami jsou například erythromycin, tetracykliny, rapamycin, avermektin, polyetherové ionofory a FK506. Polyketidy jsou konkrétně hojně produkovány Streptomyces a příbuznými bakteriemi Actinomycetes. Syntetizují se opakovanou několikastupňovou kondenzací acylthioesterů způsobem, který je podobný biosyntéze mastných kyselin. Příčinou značné strukturální rozrůzněnosti mezi přírodními polyketidy je výběr (obvykle) acetátu nebo propionátu, jako startérových nebo extenderových jednotek; a různý stupeň přeměny β-ketoskupiny, který je pozorován po každé kondenzaci. Jako příklady procesních stupňů přeměny je možno uvést redukci na β-hydroxyacylskupinu, redukci následovanou dehydratací na 2-enoylskupinu, a úplnou redukci na nasycený acylthioester. Výsledek těchto procesních stupňů je z hlediska stereochemie rovněž specifický pro každý cyklus prodlužování řetězce. Biosyntéza • · polyketidů je zahajována skupinou enzymů tvořících řetězce, které jsou známé jako polyketid synthasy (PKS). V aktinomycetách byly popsány dvě třídy polyketid synthas (PKS).
Nové polyketidy podle vynálezu jsou syntetizovány PKS typu I, jejichž představiteli jsou PKS pro makrolidy erythromycin, avermektin a rapamycin (obr. 1). PKS sestávají z různých sad nebo modulů enzymů pro každý cyklus prodlužování polyketidového řetězce (obr. 2A) (Cortes, J. et al., Nátuře 1990, 348: 176 až 178; Donadio S. et al., Science (1991), 252: 675 až 679; MacNeil, D. J. et al., Gene (1992), 115:
119 až 125; Schwecke T. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1995) 92: 7839 až 7843). Poznámka: Pojmem přírodní modul se zde označuje sada přilehlých domén, od genu α,β-ketoacylsynthasy (KS) k následujícímu genu acylového nosičového proteinu (ACP), který se zajišťuje jedem cyklus prodlužování polyketidového řetězce. Pod pojmem kombinatorický modul se zde rozumí jakákoliv skupina přilehlých domén (nebo částí domén) od prvního místa v prvním přírodním modulu do druhého ekvivalentního místa v druhém přírodním modulu. První a druhé místo se budou obecně nacházet v jádrových doménách, které jsou přítomny ve všech modulech, tj. obě u ekvivalentních míst příslušných KS, AT (acyl transferasy), ACP domén nebo v linkerových oblastech mezi doménami.
Uspořádání genů PKS produkující erythromycin, která je také známa jako 6-deoxyerythronolid B synthasa, DEBS) zahrnuje tři otevřené čtecí rámce kódující DEBS polypeptidy. Geny jsou uspořádány do šesti opakujících se jednotek označených modulů. První otevřený čtecí rámec kóduje první multienzym nebo kazetu (DEBS1), která sestává ze tří modulů: vkládacího modulu (ery-load) a dvou prodlužovacích modulů (moduly 1 a 2). Vkládací modul zahrnuje acyl transferasu a acylový nosičový protein. To může být v rozporu s obr. 1 WO 93/13663 (viz dále). Ten znázorňuje, že ORF1 se skládá • · pouze ze dvou modulů, z nichž první je ve skutečnosti jak vkládacím modulem, tak prvním prodlužovacím modulem.
rámcové deleci DNA kódující část ketoreduktasové domény modulu 5 v DEBS se ukázalo, že vede ke vzniku analog erythromycinu, 5,6-dideoxy-3-mykarosyl-5-oxoerythronolidu B, 5,6-dideoxy-5-oxoerythronolidu B a 5,6-dideoxy-6,6-epoxy-5-oxoerythronolidu B (Donadio S. et al., Science (1991) 252: 675 až 679). Podobně alterace zbytků aktivních míst v enoylreduktasové doméně modulu 4 v DEBS, když se DNA kódující PKS podrobí metodám genového inženýrství a zavede do Saccharopolyspora erythraea, vede k produkci 6,7-anhydroerythromycinu C (Donadio S et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1993) 90: 7119 až 7123).
V mezinárodní patentové přihlášce WO 93/13663, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu, jsou popsány další typy genových manipulací genů DEBS, které jsou schopné produkovat alterované polyketidy. O řadě takových pokusů se však uvádí, že jsou neproduktivní (Hutchinson C. R. a Fujii I., Annu. Rev. Microbiol. (1995) 49: 201 až 238, str. 231).
Byla popsána úplná DNA sekvence genů ze Streptomyces hygroscopicus, která kóduje modulární PKS typu 1 řídící biosyntézu makrocyklického imunosupresivního polyketidu rapamycinu (Schwecke T., et al. (1995) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 92: 7839 až 7843) (obr. 3). Tato sekvence DNA je uložena ve sbírce EMBL/Genbank Database pod přírůstkovým číslem X86780.
Složité polyketidy produkované modulárním typem I PKS jsou zváště hodnotné, jelikož zahrnují sloučeniny, o nichž je známo, že jsou užitečné jako anthelmintika, insekticidy, imunosupresiva, antifungální a/nebo antibakteriální činidla. Vzhledem ke své strukturní složitosti nelze
takové nové polyketidy snadno získat totální chemickou syntézou nebo chemickými modifikacemi známých polyketidů. Jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810, genový soubor PKS typu I kóduje vkládací modul, který je následován prodlužovacími moduly. To je zvláště užitečné pro získání genového souboru hybridní PKS, kde vkládací modul je heterologní vzhledem k prodlužovacím modulům a je takový, že vede k polyketidů s alterovanou startétovou jednotkou. V mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 se uvádí, že tento koncept je vzhledem k dosavadnímu stavu techniky zcela neznámý, jelikož až dosud nebyla známa existence vkládacích modulů. WO 93/13663 se týká alterace genů pro PKS pomocí inaktivace jediné funkce (tj. jediného enzymu) nebo ovlivněním celého modulu delecí, insercí nebo nahrazením. Pojem vkládací soubor, jak se používá ve WO 93/13663, nepředstavuje modul.
Jestliže je vkládacím modulem modul, který přijímá řadu různých jednotek karboxylové kyseliny, potom se pro produkci řady různých polyketidů může použít hybridního genového souboru. Tak například hybridní genový soubor může využívat nukleových kyselin kódujících avr vkládací modul s ery extenderovými moduly. Vkládací modul může přijímat jednotky nepřírodních kyselin a jejich deriváty; zvláště užitečný je v tomto ohledu avr vkládací modul (Dutton et al. (1991). J. Antiobiot., 44: 357 až 365). Kromě toho lze stanovit specificitu přírodního vkládacího modulu pro nepřirodní startérové jednotky a využít výhody uvolněné specificity vkládacího modulu pro generování nových polyketidů. V mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 je dále popsána neočekávaná schopnost ery vkládacího modulu přijímat nepřírodní karboxylové kyseliny a jejich deriváty, čímž se u kmenů produkujících erythromycin, které obsahují pouze DEBS geny, dosáhne produkce nových erythromycinů. Je samozřejmě také možné provést alterace v polyketidovém produktu, • « ···· ·· • 9 ··« • » · • · 9 ··
zejména nahrazením prodlužovacího modulu modulem, který poskytuje ketidovou jednotku v jiném oxidačním stavu a/nebo o jiné stereochemii. Obecně se předpokládá, že stereochemie methylskupin v polyketidovém řetězci je dána acyltransferasou, což je však ve skutečnosti znak dalších domén PKS, a změnu je tedy možno provést pouze nahrazením těchto domén jednotlivě nebo nahrazením modulu. Nahrazením acyltransferasové domény nebo nahrazením celého modulu je možno zavádět nebo odstraňovat methylové a další substituenty. V těchto souvislostech bude také odborníkům v tomto oboru zřejmé, že je možno kombinovat využití uvolněné substrátové specificity erythromycinového vkládacího modulu s nahrazením prodlužovacího modulu a substituci hybridního vkládacího modulu s nahrazením prodlužovacího modulu, jako mechanismu pro produkci široké palety nových erythromycinů. V mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 je tedy popsána produkce nových erythromycinů netransformovanými organismy a dále také takové genové soubory, vektory obsahující takové genové soubory a transformované organismy, které je exprimují, za účelem produkce nových erythromycinů transformovanými organismy. Transformované organismy mohou obsahovat rekombinantní plasmidy, nebo plasmidy mohou integrovat. Plasmid s int sekvencí bude integrovat do specifického místa připojení (att) hostitelského chromosomu. Transformované organimy mohou být schopné modifikovat počáteční produkty, například uskutečněním všech nebo některých biosyntetických modifikací, které jsou normální při produkci erythromycinů. Je však možno využít takových mutantních organismů, které mají některé normální dráhy zablokovány, například za účelem produkce produktů bez jedné nebo více přírodních hydroxyskupin nebo cukerných skupin, jak je to například popsáno ve WO 91/16334 nebo ve Weber et al. (1985) J. Bacteriol.
164: 425 až 433, které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Alternativně lze využít organismů, v nichž jsou některé normální • · · · · · · • · · ···· · · ·····« · · · · ♦ · • · ·* ·· ·· ··» dráhy nadexprlinovány, za účelem překonání možných stupňů, které by omezovaly rychlost produkce požadovného produktu, viz například WO 97/06266, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Tento aspekt tohoto způsobu ve velké míře souvisí s působením na genové moduly PKS, jako stavební bloky, kterých je možno použít pro sestavení enzymových systémů, a tedy nových erythromycinových produktů, požadovaného typu. To obvykle zahrnuje vyštěpení a sestavení modulů a multimodulových seskupení. Logická místa pro vytvoření a přerušení intermodulárních spojení se nacházejí ve vazebné oblasti mezi moduly. Může však být výhodné štěpení a spojování provádět přímo v doménách (tj. částech kódujících enzym), v blízkosti jejich krajů. DNA je zde mezi všemi modulárními PKS vysoce konzervovaná, což může napomáhat při konstrukci hybridů, které mohou být transkribovány. To může také napomoci k zachování vzdálenosti vazebných míst kódovaných enzymů, což může být důležité. Tak například při produkci hybridního genu nahrazením ery vkládacího modulu avr vkládájím modulem se spolu s ery modulem odstraní malé množství následující ketosynthasové (KS) domény. Počátek KS domény (v dobré vzdálenosti od aktivního místa) je vysoce konzervován a poskytuje tedy vhodné místo sestřihu, jako alternativu k linkerové oblasti mezi vládací doménou a počátkem KS domény. Vyštěpený ery modul se poté nahradí avr vkládacím modulem.
Při substituci vkládacího modulu ve skutečnosti může být žádoucí nahradit nejen domény vkládacího modulu (obecně acyl transferasa (AT) a acylový nosičový protein (ACP)), ale také KS v počátku následujícího prodlužovacího modulu. Vyštěpený vládací modul by obvykle poskytl propionátový startér a nahrazení má poskytnout jeden nebo více různých startérů. Propionát se však může posunovat do KS • · ·· ·· ·· • · · ··· ··· ··« · · · · · · · • ····<· ·· · · · · prodlužovacího modulu z propionátové skupiny v hostitelské buňce, což vede ke zředění požadovaných produktů. Tomu je možno výrazně zabránit substitucí prodlouženého vkládacího modulu včetně všech nebo většiny KS domén. (Místo sestřihu se může nacházet v koncové oblasti genu KS nebo na počátku v následujícím AT genu nebo linkerové oblasti mezi nimi.)
Při nahrazování modulů neexistuje omezení na přírodní moduly. Tak například kombinatorický modul, který má být vyštěpen a/nebo nahrazen a/nebo insertován, může sahat od odpovídající domény dvou modulů přírodního typu, například od AT jednoho modulu do AT následujícího modulu, nebo od KS do KS. Místa sestřihu se budou nacházet v odpovídajících konservovaných marginálních oblastech nebo v linkerových oblastech. Kombinatorický modul také může být dvojitý nebo vícečetný, když se současně přidají 2 nebo více modulů.
V PCT/GB97/01810 jsou popsány nové erythromyciny, které lze získat na základě výše popsaných aspektů. Tyto sloučeniny jsou popsány dále.
Analog erythromycinu (který je makrolidovou sloučeninou se 14-členným kruhem), kde substituent R, v poloze C-13 nese postranní řetězec odlišný od ethylskupiny, přičemž takovým postranním řetězcem je obecně lineární alkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, rozvětvená alkylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupina nebo cykloalkenylskupina se vždy 3 až 8 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná například jednou nebo více hydroxyskupinami, alkylskupinami nebo alkoxyskupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu), nebo 3- až 6-členný heterocyklus obsahující kyslík nebo síru, který je nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a popřípadě substituovaný (například tak, jak je to uvedeno výše pro cykloalkylskupinu), nebo R představuje • · • ·
fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo R může představovat skupinu obecného vzorce a
kde
X představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-, a, b, c, ad představuje každý nezávisle číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+d< 5.
Jako přednostní substituenty R na uhlíku C-13 je možno uvést zbytky karboxylátových jednotek RCOOR', které jsou použitelné jako substráty avr startérovým modulem nebo rapamycinovými startérovými variantami. Přednostními substráty jsou karboxylové kyseliny obecného vzorce RCOOH. Jako alternativ nich substrátů je možno použít solí karboxylových kyselin, esterů karboxylových kyselin nebo amidů. Přednostními estery jsou thioestery N-acetylcystaminu, které mohou být avr startérovým modulem snadno využity jako substráty, jak je to popsáno v Dutton et al. EP 0 350 187, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. Přednostními amidy jsou N-acylimidazoly. Jako jiné použitelné substráty lze uvést deriváty, které jsou oxidačními prekursory karboxylových kyselin. Vhodnými substráty by tedy například byly aminokyseliny obecného vzorce RCH(NH2)COOH, glyoxylové kyseliny obecného vzorce RCOCOOH, deriváty methylaminu obecného vzorce RCH2NH2, deriváty methanolu obecného vzorce RCH2OH, aldehydy obecného vzorce RCHO nebo substituované alkanové kyseliny obecného vzorce R(CH2)nCOOH, kde n představuje číslo 2, 4 nebo 6. Jako příklady přednostních substrátů je tedy možno uvést isobutyrát (R = isopropyl) a 2-methylbutyrát (R = 1-methylpropyl). Dalšími možnostmi jsou například n-butyrát, cyklopropylkarboxylát, cyklobutylkarboxylát, cyklopentylkarboxylát, cyklohexylkarboxylát, cykloheptylkarboxylát, cyklohexenylkarboxyláty, cykloheptenylkarboxyláty, obměny cyklických karboxylátů s methylovaným kruhem a jejich výše uvedené deriváty.
Analoga erythromycinu mohou odpovídat počátečnímu produktu PKS (6-deoxyerythronolidu) nebo produktu získanému po jednom nebo větším počtu stupňů normální biosyntézy. Tato biosyntéza zahrnuje hydroxylaci v poloze 6; O-glykosylaci v poloze 3; O-glykosylaci v poloze 5; hydroxylaci v poloze 12; a speficickou methylaci cukerných zbytků.
Jako neomezující příklady takových analog je možno uvést analoga odpovídající 6-deoxyerythronolidu B, erythromycinu A a různým jejich meziproduktům a alternativám.
(ii) Analoga erythromycinu, která se od odpovídajících přírodní sloučeniny liší v oxidačním stavu jedné nebo více ketidových jednotek (jako alternativy přicházejí v úvahu skupiny -C0-, -CH(OH)-, =CH- a -CH2-).
Stereochemie jakékoliv jednotky -CH(OH)- je rovněž nezávisle volitelná.
(iii) Analoga erythromycinu, která se liší od odpovídajících přírodních sloučenin v absenci přírodní postranní methylskupiny. (To je dosažitelné za použití varianty AT). U normálních prodlužovacích modulů se za účelem získání nemethylovaných a methylovaných ketidových jednotek • * · ♦ ·· · • ··· ···· ·· · · · · · · · · ······ · a · · · · · • · · · ·» ·· ··· využívá jednotek se 2 nebo 3 atomy uhlíku. Nemethylované jednotky je možno získat, když jsou methylované jednotky přírodní (a naopak, u systémů, v nichž se vyskytují přírodní nemethylované jednotky). Pro ethylové substituenty je také možno poskytnout delší jednotky, například se 4 atomy uhlíku (iv) Analoga erythromycinu, která se od odpovídající přírodní sloučeniny odlišují ve stereochemii přírodní methylskupiny; a/nebo substituentech na kruhu odlišných od methylskupiny.
(v) Analoga erythromycinu, která vykazují dvě nebo více vlastností popsaných v odstavcích (i) až (iv).
(vi) Deriváty kterékoliv sloučeniny popsané v předchozích odstavcích, které prodělaly další zpracování ne-PKS enzymy, jako je například jedna nebo více hydroxylací, epoxidací, glykosylací a methylací.
V PCT/GB97/01810 jsou dále popsány způsoby výroby nových erythromycinů, které jsou užitečné pro výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu. Při nej jednodušším způsobu se nepřírodní startérové jednotky (přednostně, ale nejen, analoga karboxylových kyselin nepřírodních startérových jednotek) zavedou do netransformovaných organismů schopných produkovat erythromycin. V přednostním provedení se startérové jednotka zavede do fermentační půdy organismu produkujícího erythromycin, což je u transformovaných organismů schopných produkovat erythromycin efektivnější. Analog startérové jednotky je však také možno zavést do alternativních přípravků organismů produkujících erythromycin, například frakcionovaných nebo nefrakcionovaných přípravků s rozbitými buňkami. Toto provedení je rovněž stejně efektivní pro transformované organismy schopné produkovat erythromyciny. Při jiném způsobu se použije jednoho nebo více segmentů DNA • · · · · · · • · · · · · · · · ······ ·· ··· · • · ·· ·· ·· ··· kódující jednotlivé moduly nebo domény v heterologním PKS typu I (donorní PKS) pro nahrazení DNA kódující jednotlivé moduly nebo domény v genech DEBS organismu produkujícího erythromycin. Pro tuto donorní PKS jsou vhodné vkládací moduly a prodlužovací moduly získané z jakékoliv přírodní nebo nepřírodní PKS typu I. Zvláště vhodné pro tento účel však jsou komponenty PKS typu I pro biosyntézu erythromycinu, rapamycinu, avermektinu, tetronasinu, oleandomycinu, monensinu, amfotericinu a rifamycinu, u nichž je díky genové sekvenční analýze alespoň zčásti známa genová a modulární organizace. Jako příklady zvláště přednostních vkládacích modulů donorní PKS jsou vkládací moduly, které vykazují uvolněnou specificitu, jako je vkládací modul PKS produkující avermektin ze Streptomyces avermitilis; nebo vkládací moduly, které vykazují neobvyklou specificitu, jako jsou například vkládací moduly PKS produkujících rapamycin,
FK506 nebo askomycin, které všechny přirozeně přijímají shikimát-odvozenou startérovou jednotku. Neočekávaně bylo zjištěno, že jak netransformované, tak i geneticky modifikované organismy produkující erythromycin, když jsou pěstovány za vhodných podmínek, produkují nepřírodní erythromyciny, a v případech, kdy je to vhodné, se mohou takové produkty podrobit stejnému zpracování jako přírodní erythromycin.
V mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 je dále popsán plasmid obsahující DNA donorní PKS, který se zavede do hostitelské buňky za podmínek, v nichž se plasmid homologní rekombinací integruje do DEBS genů na chromosomu kmene produkujícího erythromycin, za vzniku hybridní PKS. Donorní PKS DNA přednostně zahrnuje segment kódující vkládací modul tak, že se tento vkládací modul váže k DEBS genům na chromosomu. Takové hybridní PKS, když jsou kultivovány za vhodných, zde popsaných, podmínek produkují cenné a nové erythromycinové produkty. Konkrétně, když se • · ♦ · · · · • · · · · · • · · ···· » · ······ · · ··· « vkládací modul DEBS genů nahradí vkládacím modulem PKS produkující avermektin (avr), nové erythromycinové produkty obsahují startérovou jednotku, která je typická pro produkty, které jsou jsou přítomny v avr PKS. Když se tedy vkládací modul ery PKS nahrací avr vkládacím modulem, zjistí se, že kmeny Saccharopolyspora erythraea obsahující takovou hybridní PKS produkují 14-členné makrolidy obsahující startérové jednotky, které jsou typicky přítomny v avr PKS.
V mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 se uvádí, že se neočekávaně zjistilo, že 14-členné makrolidové polyketidy produkované takovými rekombinantními buňkami S. erythraea zahrnují deriváty erythromycinu A, což ukazuje, že bylo správně provedeno několid procesních stupňů, které jsou potřebné pro transformaci produktů hybridní PKS na nové a terapeuticky cenné deriváty erythromycinu A. V PCT/GB97/ /01810 je popsáno neočekávané a překvapující zjištění, že transkripci jakýchkoliv hybridních erythromycínových genů je možno specificky zvyšovat, pokud se hybridní geny umístí pod kontrolu promotoru genu PKS typu II vázaného ke specifickému aktivátorovému genu pro tento promotor. Je zvláště pozoruhodné, že když se geneticky modifikované buňky obsahující hybridní geny pro erythromycin pod takovou kontrolou pěstují za podmínek vhodných pro produkci erythromycinu, významně se zvýší úroveň produkce nového erythromycinu. Taková specifická zvýšení výtěžků cenného erythromycinového produktu jsou také pozorována u přírodních erythromycinových PKS umístěných pod kontrolu promotoru PKS typu II a aktivátorového genu. V přednostním provedení jsou požadované geny přítomné na plasmidu odvozeném od SCP2* umístěny pod kontrolou dvousměrného promotoru actl odvozeného od aktinorhodinového biosyntetického genového shluku Streptomyces coelicolor a vektor také obsahuje strukturní gen kódující specifický aktivátorový protein Act II-orf 4. Rekombinantní plasmid se do Saccharopolyspora erythraea zavádí za podmínek, při nichž jsou zavedené geny PKS nebo geny PKS již přítomné v hostitelském kmenu exprimovány pod kontrolou promotoru actl.
Takové kmeny produkují požadovaný erythromycínový produkt a aktivátorový gen vyžaduje pouze přítomnost specifického promotoru, aby se posílila transkripční účinnost od promotoru. Překvapující je zejména to, že tyto aktivátory typu ActII-0rf4 nenáleží k poznané třídě proteinů vázajících se na DNA. Dalo by se tedy předpokládat, že pro aktivaci by bylo třeba, aby se v heterologním hostiteli, o němž není známo, že produkuje aktinorhodin nebo příbuzný isochromanchinonový pigment, vyskytovaly další proteiny nebo jiné kontrolní elementy. Rovněž je překvapivé a užitečné, že rekombinantní kmeny mohou produkovat erythromycinový produkt v množství více než desetkrát větším, než když jsou stejné PKS geny pod kontrolou přírodního promotoru, a specifický erythromycinový produkt je rovněž produkován v rostoucí kultuře, spíše než během přechodu od růstu do stacionární fáze. Takové erythromyciny jsou užitečné jako antibiotika a slouží mnoha dalším účelům v humánní i veterinární medicíně. Když je tedy buňkou modifikovanou metodami genetického inženýrství Saccharopolyspora erythraea, aktivátor a promotor jsou odvozeny od aktinorhodinového PKS genového shluku a actl/actlI-Orf4-regulovaný eryPKS genový shluk je umístěn v chromosomu, načež následuje místně specifická integrace plasmidového vektoru o nízkém počtu kopií, může se pěstováním těchto buněk za vhodných podmínek vyrábět 14-členný makrolidový produkt ve více než desetinásobném celkovém výtěžku ve srovnání s kmenem, který pod takovou heterologní kontrolou není. Když jsou v takové geneticky modifikované buňce S. erythraea PKS geny pod touto heterologní kontrolou hybridními geny PKS typu I, jejichž vytvoření je zde popsáno, je možno ve srovnání se stejnými hybridními geny PKS typu I, které pod takovou kontrolou nejsou, získat více než desetinásobek hybridního polyke83 • · » · · • · · · • · · · · · · ······ · · « tidového produktu. Konkrétně, když jsou hybridními geny PKS typu I geny ery PKS, v nichž je vládací modul nahrazen avr vkládacím modulem, zjistí se desetinásobné zvýšení celkového množství nových 14-členných makrolidů, které jsou produkovány geneticky modifikovanými buňkami, jestliže jsou pěstovány za vhodných podmínek popsaných v tomto textu.
Vhodné a přednostní způsoby pěstování netransformovaných a geneticky modifikovaných buněk produkujících erythromycin a vhodné a přednostní způsoby izolace, identifikace a praktického využití nových erythromycinů podrobněji popsány v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810.
Erythromycinové deriváty popsané v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 se připravují fermentací netransfomovaného nebo transformovaného organismu, který je schopný produkovat erythromyciny. Jako neomezující příklady takových organismů je možno uvést Saccaropolyspora species, Streptomyces griseoplanus, Nocardia sp., Micromonospora sp., Arthobacter sp. a Streptomyces antibioticus, nikoliv však S. coelicolor. Jako zvláště vhodné jsou v tomto směru netransformované a transformované kmeny Saccharopolyspora erythraea, například NRRL 2338, 18643, 21484. Zvláštní přednost se dává transformovaným kmenům, v nichž je erythromycinový vkládací modul nahrazen vkládacím modulem z organismu produkujícího avermektin, Streptomyces avermitilis, nebo organismu produkujícího rapamycin, Streptomyces hyqroscopicus. Přednostním způsobem výroby sloučenin je fermentace vhodného organismu za přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny obecného vzorce R^COOH, kde má význam uvedený u obecných vzorců 1 a 2 v PCT/GB97/01810 nebo představuje zbytek R sloučenin podle vynálezu, nebo její soli, esteru (zvláště přednostně thioesteru N-acetylcystaminu) nebo amidu nebo oxidačního prekursoru. Kyselina nebo její derivát se k fermentační směsi přidává buď v době inokulace nebo v intervalech během ·· ·· · 4 ··
4 · · 4 · · · · ··· 4 «444 · 4
444444 4· 444 4
444 4 44 44 44 444 fermentace. Produkci sloučenin je možno monitorovat tak, že se oddeberou vzorky fermentační směsi, které se extrahují organickým rozpouštědlem a přítomnost sloučenin podle vynálezu se stanoví chromatograficky, například vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Inkubace se provádí až do maximálního výtěžku sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2, obvykle po dobu 4 až 10 dnů. Karboxylová kyselina nebo její derivát se při každém přídavku přidává v množství 0,05 až 4,0 g/litr. Nej lepších výtěžků sloučenin obecného vzorce 1 nebo 2 se obvykle dosáhne tak, že se kyselina nebo její derivát k fermentační směsi přidává postupně, například denně po dobu několika dnů. Jako fermentačního média je možno použít obvyklého komplexního média, které obsahuje asimilovatelné zdroje uhlíku, dusíku a stopových prvků.
Velký rozsah startérových jednotek přijímaných avr vkládacím modulem byl souhrnně popsán v předcházejících studiích (například v evropských patentových přihláškách 0 214 731, 0 350 187 a 0 317 148, které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu). V souvislosti s tím je třeba chápat, že se vynález neomezuje na konkrétní podrobnosti uváděných příkladů, které pouze slouží pro potvrzení účinnosti avr vkládacího modulu. Kromě toho se v příkladech používá konstruktu pIGl nebo pND30 čistě pro demonstraci schopnosti actl promotoru a jeho rozpoznávacího aktivátorového genu actll-orf4 zvyšovat expresi nových sloučenin podle vynálezu, je-li připojen k avr vkládacímu modulu. Z příkladů je také zřejmé, že netransformované kmeny Saccharopolyspora erythraea jsou snadno schopny vstřebávat zevně dodávané substráty za vzniku nových erythromycinových polyketidů. Odborníkům v tomto oboru bude také zřejmé, že konkrétní nové sloučeniny podle vynálezu je možno snadno produkovat tak, že se zvolí vhodný kmen produkující erythromycin (popřípadě se začleněním plasmidu pIGl nebo pND30 do požadovaného kmene) a fermen85 • · · *·· ··· ··· « · · · · · · « ······ ·· · · · · ··· · · · ·· ·· · · · tační směs se doplní vhodnou startérovou jednotkou. Deriváty 6-deoxyerythromycinu a 6,12-dideoxyerythromycinu podle vynálezu je tedy možno snadno získat za použití Saccharopolyspora erythraea NRRL 18643 nebo NRRL 21484, jak je to uvedené v US patentu č. 5 141 926 a WO 97/06266. Podobně lze za účelem získání požadovaných nových analog podle vynálezu možno použít kmenů Saccharopolyspora erythraea způsobem popsaným ve Weber et al., J. Bacteriol. 164: 425 až 433. Tak je například za účelem získání nových analog erythronolidu možno použít kmene UW24 (popřípadě transformovaného pIGl nebo pND30).
| uvedeno | Pod označením jinak. | Me | se | rozumí | methyl, pokud není |
| uvedeno | Pod označením jinak. | Et | se | rozumí | ethyl, pokud není |
| uvedeno | Pod označením jinak. | Pr | se | rozumí | propyl, pokud není |
| Pod označením | Ac | se | rozumí | acyl, pokud není |
uvedeno jinak.
Do rozsahu pojmu chránící skupina hydroxyskupiny, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, spadají acetylskupina, benzyloxykarbonylskupina a různé chránící skupiny hydroxyskupiny, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy a jsou popsány například v publikaci T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (J. Wiley & Sons, 1991).
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, pokud není uvedeno jinak.
• · · · ·· ·· ··· · · · » · · ··· · ···· 9 · « ····»· ·« ·«· 9
9 9 · ·· · · ·· · · ·
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumějí nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, cyklickým nebo rozvětveným nebo kombinovaným, pokud není uvedeno jinak. Je zjevné, že v případě cyklického řetězce musí alkylskupiny obsahovat alespoň 3 atomy uhlíku. Takovými skupinami s cyklickým řetězcem jsou například cyklopropyl-, cyklobutyl- a cyklopentylskupina.
Pod pojmem alkoxy se rozumí skupina vzorce -O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Pod pojmem aryl se rozumí organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, pokud není uvedeno jinak. Jako příklad arylskupiny je možno uvést fenyl nebo naftylskupinu.
Pod pojmem 4- až 10-členný heterocyklus, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny, které obsahují jeden heteroatom nebo větší počet heteroatomů zvolených z kyslíku, síry a dusíku, přičemž každá heterocyklická skupina ve svém kruhovém systému obsahuje 4 až 10 atomů. Nearomatické heterocyklické skupiny mohou ve svém kruhovém systému obsahovat pouze 4 atomy, zatímco aromatické heterocyklické skupiny ve svém kruhovém systému musí obsahovat alespoň 6 atomů. Do rozsahu heterocyklických skupin také spadají kruhové systémy s anelovanou benzoskupinou a kruhové systému jednou nebo vícekrát substituované oxoskupinou. Jako příklad 4-členné heterocyklické skupiny je možno uvést azetidinyl (odvozený od azetidinu), jako příklad 5-členné heterocyklické skupiny lze uvést thiazolylskupinu a jako příklad 10-členné heterocyklické skupiny chinolylskupinu. Jako příklady nearomatických heterocyklických skupin je možno uvést pyrrolidinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydrothienyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrothiopyranyl-, piperidino-, morfolino-, thiomorfoli.no-, thioxanyl-, piperazinyl-, azetidinyl-, oxetanyl-, thietanyl-, homopiperidinyl-, oxepanyl-, thiepanyl-, oxazepinyl-, diazepinyl-, thiazepinyl-, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl-, indolinyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, dioxanyl-,
1,3-dioxolanyl-, pyrazolinyl-, dithianyl-, dithiolanyl-, dihydropyranyl-, dihydrothienyl-, dihydrofuryl-, pyrazolidinyl-, imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 3-azabicyklo[3,1,OJhexyl-, 3-azabicyklo[4,1,OJheptyl-, 3H-indolyl a chinolizinyl. Jako příklady aromatických heterocyklů je možno uvést pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, thienyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isothiazolyl-, pyrrolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, benzofuryl-, cinnolinyl-, indazolyl-, indolizinyl-, ftalazinyl-, pyridazinyl-,triazinyl-, isoindolyl-, pteridinyl-, purinyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, furazanyl-, benzofurazanyl-, benzothienyl-, benzothiazolyl-, benzoxazolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftyridinyl- a furopyridylskupinu.
Výše uvedené skupiny mohou být připojeny přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku, pokud je to možné. Například skupinou odvozenou od pyrrolu může být pyrrol-l-ylskupina (vázaná přes atom dusíku) nebo pyrrol-3-ylskupina (vázaná přes atom uhlíku).
Pod pojmem farmaceuticky vhodná sůl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, soli kyselých nebo bázických skupin, které se mohou vyskytovat ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu, které mají bázickou povahu jsou schopny tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné • · · · · · · • · · · · · · ·· · · · · · · · ······ ·· ··· · anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, isonikotináty, acetáty, laktáty, salicyláty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, pantothenáty, hydrogentartráty, askorbáty, sukcináty, maleáty, gentisináty, fumaráty, glukonáty, glukaronáty, sacharáty, formiáty, benzoáty, glutamáty, methansulfonáty, ethansufonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)). Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují aminoskupinu, mohou kromě kyselin uvedených výše tvořit farmaceuticky vhodné soli s různými aminokyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi, které obsahují farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, zejména soli sloučenin podle vynálezu s vápníkem, hořčíkem, sodíkem a draslíkem.
Některé sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat centra asymetrie, a vyskytují se tedy v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Předmětem vynálezu je použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí a všechny farmaceutické kompozice a způsoby léčení, při nichž se jich využívá nebo které je obsahují.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli, v nichž je jeden nebo více vodíkových, uhlíkových nebo jiných atomů nahrazeno jejich isotopy. Takové sloučeniny mohou být užitečné při výzkumu a jako diagnostické prostředky při farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.
• · ·· ·· · · ··· ··· ··· ··· · ···· · · « ······ · · · · · ·
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat podle následujících schémat 1 až 3.
Schéma 1
— · ·· ·· » · · » · · · · c h e m a 1 - pokračování
O • *· ·· • · · · · · · ·· · · · · · · · ······ ·· ··· · ··· * · · ·· ·· ···
Schéma 1
- pokračování
O
Schéma pokračování
• · ·· ··
O • · · · ·· · · « ··· ··· ···· ··· · ···· · · · • ······ ·· · r · · · • · ······· ··· · · · · · ·· ···
- 95 Schéma 2 - pokračování
O
Schéma
- pokračování
• · · · · · · ······ ·· « • · «
Schéma pokračování
O
- 3δ* -*
Schéma 3
’’
• · · · · · • · · · · · · · · ····*· ·· · · · ·
Sř9
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat snadno. Sloučeniny popsané dále, kterých se používá při přípravě sloučenin obecných vzorců 1, 2, 3, 4 a 5 lze připravovat způsoby popsanými v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810, podané 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes a Michael Stephen Pacey) a mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01819, podané 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton a Jesus Cortes), které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu je možno připravovat za použití v podstatě stejných způsobů, jaké jsou popsány ve Watanabe et al. (Journal of Antibiotics, 1993, 46, 1161 až 1167), postupem znázorněným ve schématu 1. Výchozí sloučeniny obecného vzorce 6 je možno připravit za použití způsobů popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810, podané 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes a Michael Stephen Pacey) a mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01819, podané 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton a Jesus Cortes), které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Při způsobu podle schématu 1 je sloučeninu obecného vzorce 6 možno oximovat tak, že se sloučenina obecného vzorce 6 za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu (NH2OH.HC1) v polárním rozpouštědle, jako pyridinu, při teplotě od asi 40 do 80°C po dobu asi 8 až asi 50 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 7. Hydroxyskupinu oximu sloučeniny obecného vzorce 7 je možno chránit za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru, jako je ochrana hydroxyskupiny oximu ve pomocí benzylskupiny za použití benzylchloridu nebo benzylbromidu za přítomnosti báze, jako hydroxidu draselného v rozpouštědle, jako dimethylformamidu. Sloučeniny obecného • · · · · · · · ·· · • ····«· · · · « · · · • · ···· · * · •·· · ·· «· · · ···
- 100 vzorce 9 je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce 8 za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru, jako je reakce s 1-(trimethylsilyl)imidazolem v rozpouštědle, jako ethylacetátu. Methylaci sloučenin obecného vzorce 9 lze provádět způsoby známými odborníkům v tomto oboru, jako je reakce s methylačním činidlem, jako methyljodidem, a bází, jako hydroxidem draselným, v rozpouštědle, jako směsi dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 10. Současně je možno eliminovat benzylové a silylové skupiny sloučenin obecného vzorce 10 za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru, jako je hydrogenace s katalytickým přenosem za použití palladia na uhlíku, kyseliny mravenčí a mravenčanu amonného v rozpouštědle, jako methanolu, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 11. Sloučeniny obecného vzorce 11 je možno převést na sloučeniny obecného vzorce 12 deoximací za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru, reakcí s hydrolyzačním činidlem, jako reakcí s hydrogensiřičitanem sodným v rozpouštědle, jako methanolu, při teplotě od asi 40 do asi 80°C, během asi 1 hodiny až asi 50 hodin.
Syntéza sloučenin obecného vzorce 1, kde skupina R obsahuje funkční skupinu obsahující síru se bude od výše uvedeného popisu lišit v tom, že funkční skupinu obsahující síru lze odvodit od jiných funkčních skupin, a to za použití obvyklých způsobů, které jsou známy odborníkům v tomto oboru.
Ve schématu 2 je znázorněna syntéza sloučenin obecného vzorce 2, kde X představuje skupinu -NR5. Výchozí sloučeninu obecného vzorce 12 je možno připravit podle schématu 1. Acylaci C-4 a C-2' hydroxyskupin sloučeniny obecného vzorce 12 je možno provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce 12 nechá reagovat s vhodným acylačním činidlem známým odborníkům v tomto oboru, jako je například
101 • »···· · · · ···· · · ··· · · • ···· · · · • ·· ·· ·· · · · acetanhydrid v rozpouštědle, jako dichlormethanu za přítomnosti báze, jako 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) při teplotě místnosti po dobu asi 10 až asi 30 hodin, čímž se získá diacetát sloučeniny obecného vzorce 13. Sloučeninu obecného vzorce 13 je možno převést na karbonát sloučeniny obecného vzorce 14 za různých podmínek, které jsou známy odborníkům v tomto oboru, jako je například trichlormethylisokyanát nebo ethylenkarbonát za přítomnosti báze, nebo karbodinyldiimidazol za přítomnosti báze. Štěpení zbytku kladinosy ve sloučenině obecného vzorce 14 je možno provádět za vhodných kyselých podmínek způsoby známými odborníkům v tomto oboru, jako je například vodná kyselina chlorovodíková v ethanolu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 15. Hydroxyskupinu ve sloučenině obecného vzorce 15 je možno oxidovat za použití oxidačních činidel za vzniku ketolidu sloučeniny obecného vzorce 16 za různých podmínek, které jsou odborníkům v tomto oboru známy, jako je hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a pyridiniumtrifluoracetát za přítomnosti DMSO. Eliminaci karbonátu ze sloučeniny obecného vzorce 16 je možno provádět za vhodných bázických podmínek známých odborníkům v tomto oboru, jako je DBU při 50 až 80°C, za vzniku enonu vzorce 17. Acylimidazol sloučeniny obecného vzorce 18 je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce 17 za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru, jako je například reakce s karbonyldiimidazolem za přítomnosti báze, jako hydridu sodného. Sloučenina obecného vzorce 18 se cyklizuje za vzniku karbazátu obecného vzorce 19 za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru, jako je reakce s hydrazinem (NH2NH2) v rozpouštědle, jako acetonitrilu, při teplotě od asi 60 do asi 100°C po dobu asi 5 až asi 28 hodin. Sloučeninu obecného vzorce 19 je možno převést na sloučeninu obecného vzorce 20 redukční alkylací v podstatě stejným způsobem jaký je popsán v Patel et al. (J. Med. Chem., 1996, 39, 4197 až 4210).
• · · · · · · •» ·· ·· · · ·
- 102
Ve schématu 3 je znázorněna syntéza sloučenin obecného vzorce 2, kde X představuje skupinu -(CR5R6) -, kde y g představuje číslo 0 nebo 1. Výchozí sloučeninu obecného vzorce 18 je možno připravit způsobem podle schématu 2. Reakcí acylimidazolu sloučeniny obecného vzorce 18 se sloučeninou obecného vzorce R3-C(R5R6) -NH2, kde g představuje číslo 0 nebo 1, a RJ, R° a R° mají výše uvedený význam, je možno získat sloučeninu obecného vzorce 21.
Syntéza sloučenin obecného vzorce 2, kde skupina R obsahuje funkční skupinu obsahující síru se bude od výše uvedeného popisu lišit v tom, že funkční skupinu obsahující síru lze odvodit od jiných funkčních skupin, a to za použití obvyklých způsobů, které jsou známy odborníkům v tomto oboru.
Sloučeniny obecného vzorce 3, kde vazba mezi atomem uhlíku C-9 a dusíkem, k němuž je C-9 připojen, je no 7 dvojná, R neexistuje a R představuje skupinu OR', je možno syntetizovat ze sloučenin obecného vzorce 2 za použití v podstatě stejné syntetické sekvence, jaká je popsána v US patentové přihlášce č. 60/049349, podané 11. června 1997 (Yong-Jin Wu).
Sloučeniny obecného vzorce 3, kde vazba mezi atomem uhlíku C-9 a dusíkem, k němuž je C-9 připojen, je jednoduchá, je možno syntetizovat ze sloučenin obecného vzorce 3, kde vazba mezi atomem uhlíku C-9 a dusíkem, k němuž je C-9 připojen, je dvojná, R1 neexistuje a R2 představuje hydroxyskupinu, za použití v podstatě stejné syntetické sekvence, jaká je popsána v US patentové přihlášce č. 60/063676, podaná 29. října 1997 (Yong-Jin Wu).
Sloučeniny obecného vzorce 4 je možno syntetizovat ze sloučenin obecného vzorce 2 za použití v podstatě stejné
- 103 syntetické sekvence, jaká je popsán v PCT patentové přihlášce WO97/17356, zveřejněné v květnu 1997.
Sloučeniny obecného vzorce 5 je možno syntetizovat ze sloučenin obecného vzorce 3, kde X představuje skupinu -NR -, za použiti v podstatě stejne syntetické sekvence, jaká je popsána v US patentové přihlášce 60/063161, podané 29. října 1997 (Yong-Jin Wu).
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních formách. Diastereomerní směsi je možno rozdělovat na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických odlišností za použití postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Jako příklady takových postupů lze uvést chromatografii a frakční krystalizaci. Enantiomery je možno rozdělovat tak, že se enantiomerní směs reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou, například alkoholem, převede na diastereomerní směs, diastereomery se rozdělí a jednotlivé diastereomery se převedou, například hydrolýzou, na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu tohoto vynálezu spadá použití všech takových isomerů, včetně diastereomerních směsi a čistých enantiomerů.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají bázickou povahu, jsou schopné tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože takové soli musí být pro podávání savcům farmaceuticky vhodné, v praxi je často žádoucí sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi izolovat nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, která se poté reakcí s alkalickým činidlem snadno převede zpět na volnou bázi. Volná báze se následně převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno snadno připravovat tak, že se bázická sloučenina nechá reagovat s v podstatě ekvi-
valentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl. Požadovanou sůl lze také vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přídavkem vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají kyselou povahu, jsou schopné tvořit soli s bázemi obsahujícími různé kationty. Přestože takové soli musí být pro podávání savci farmaceuticky vhodné, v praxi je často žádoucí sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi izolovat nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, která se poté jednoduše převede zpět na volnou bázi. Při tom se používá postupu popsaného výše pro převádění farmaceuticky nevhodných adičních solí s kyselinami na farmaceuticky přijatelné soli. Jako příklady solí s bázemi je možno uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména soli sodné, soli s aminy a soli draselné. Všechny tyto soli se připravují obvyklými postupy.
Chemické báze, kterých se používá jako činidel při přípravě farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu jsou báze, s nimiž kyselé sloučeniny podle vynálezu tvoří netoxické soli. Jako příklady netoxlckých solí s bázemi je možno uvést soli s farmakologicky vhodnými kationty, jako kationty sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku a různé amoniové kationty. Soli kyselých sloučenin podle vynálezu s bázemi je možno snadno připravovat tak, že se kyselá sloučenina nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené báze ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla (přednostně za sníženého tlaku) se získá požadovaná sůl. Alternativně je • · · · · · • · ♦ · · · « · · ····»· ·· · · · · takové soli také možno připravovat tak, že se smísí roztok kyselé sloučeniny v nižším alkanolu s roztokem požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok se výše popsaným způsobem odpaří do sucha. V obou případech se reakčních činidel přednostně používá ve stechiometrických množstvích, aby se zajistila úplnost reakce a maximalizace výtěžků požadovaného konečného produktu.
Schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu potlačovat bakteriální a protozoální patogeny je demonstrována jejich schopností inhibovat růst definovaných kmenů lidských (zkouška I) a zvířecích (zkoušky II a III) patogenů.
Zkouška I
Při dále popsané zkoušce I, se používá standardní metologie a stardardních kritérií pro interpretaci. Tato zkouška je navržena tak, aby poskytovala návod k chemickým modifikacím, které mohou vést ke sloučeninám, které jsou schopny obejít mechanismus resistence vůči makrolidům. Zkouška I se provádí na panelu bakteriálních kmenů, sestaveném tak, aby zahrnoval různé druhy cílových patogenů, včetně typických příkladů mechanismů resistence vůči makrolidům, které byly popsány. Tento panel umožňuje stanovit vztah chemická struktura/aktivita, co se týče účinnosti, spektra aktivity a strukturních elementů nebo modifikací, které jsou potřebné pro obejití mechanismu resistence. Bakteriální patogeny, které tvoří panel, jsou uvedeny v následující tabulce. V řadě případů je dostupný jak rodičovský kmen susceptibilní k makrolidům, tak i kmen resistentní k makrolidům odvozený od kmene rodičovského. To umožňuje přesnější stanovení schopnost sloučenin obejít mechanismus resistence. Kmeny, které obsahují gen s označením ermA/ermB/ermC jsou resistentní vůči antibiotikům makrolidového typu, linkosamidům a streptograminu B v dů-
106 sledku modifikace (methylace) molekul 23S rRNA Erm methylasou, která obecně zabraňuje navázání všech tří strukturních tříd. Byly popsány dva typy vypuzování makrolidů (efluxu); msrA kóduje složku vypuzovacího systému u stafylokoků, která zabraňuje vstupu makrolidů a streptograminů, zatímco mefA/E kóduje transmembránový protein, který zřejmě vypuzuje pouze makrolidy. Může docházet k inaktivaci makrolidových antibiotik a tato inaktivace může být zprostředkována fosforylací 2'-hydroxylu (mph) nebo štěpením makrocyklického laktonu (esterasou). Kmeny lze charakterizovat za použití obvyklých PCR postupů a/nebo sekvenováním determinanty resistence. PCR postupy použité v souvislosti s tímto vynálezem jsou popsány v J. Sutcliffe et al., Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562 až 2566 (1996). Antibakteriální zkouška se provádí v mikrotitrových miskách a interpretuje se podle směrnic Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - 6. vydání - Approved Standard, vydaných The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); pro porovnání kmenů se použije minimální inhibiční koncentrace (MIC), acrAB nebo jako-acrAB označuje kmeny s vlastní pumpou pro vypuzování více léčiv (intrinsic multidrug efflux pump). Sloučeniny se nejprve rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO), čímž se získají zásobní roztoky o koncentraci 40 mg/ml.
Označení kmene
S taphyl ococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus Staphyl ococcus aureus 1116 aureus 1117 aureus 0052 aureus 1120 aureus 1032 haemolyticus 1006
Mechanismus/mechanismy resistence vůči makrolidům susceptibilní rodičovský ermB susceptibilní rodičovský ermC msrA, mph, esterasový msrA, mph
107
Streptococcus pyogenes 0203 Streptococcus pyogenes 1079 Streptococcus pyogenes 1062 Streptococcus pyogenes 1061 Streptococcus pyogenes 1064 Streptococcus agalactiae 1024 Streptococcus agalactiae 1023 Streptococcus pneumoniae 1016 Streptococcus pneumoniae 1046 Streptococcus pneumoniae 1095 Streptococcus pneumoniae 1175 Haemophillus influenzae 0085 Haemophillus influenzae 0131 Moraxella catarrhalis 0040 Moraxella catarrhalis 1055
Escherichia coli 0266 Haemophillus influenzae 1100 susceptibilní rodičovský ermB susceptibilní rodičovský ermB mef A susceptibilní rodičovský ermB susceptibilní ermB ermB mefE susceptibilní, jako-acrAB susceptibilní, jako-acrAB susceptibilní erythromycin, střední resistence susceptibilní; acrAB susceptibilní; jako-acrAB
Zkoušky II se použije pro stanovení aktivity proti Pasteurella multocida a zkoušky III pro stanovení aktivity proti Pasteurella haemolytica.
Zkouška II
Tato zkouška je založena na kapalinové zřeďovací metodě v mikrolitrovém formátu. 5 ml půdy s nálevem z mozku a srdce (BHI) se zaočkuje jedinou kolonií P. multocida (kmen 59A067). Zkoušené sloučeniny se pro zkoušení připraví tak, že se 1 mg sloučeniny rozpustí ve 125 μΐ dimethylsulfoxidu (DMSO). Pro zředění zkoušené sloučeniny se použije nezaočkované půdy BHI. Koncentrační rozmezí zkoušených sloučenin je od 200 μg/ml do 0,098 μg/ml při dvojnásobném sériovém ředění. BHI zaočkovaná P. multocida se zředí nezaočkovanou půdou BHI tak, že se získá suspenze o koncentraci 104 buněk/ • · · · · · · • · · · · • · · · · · · ·
108 /200 μΐ. Suspenze buněk v BHI se smísí s každým z roztoků zkoušené sloučeniny ze sériového ředění a výsledná suspenze se inkubuje 18 hodin při 37 °C. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) je rovná koncentraci sloučeniny, která vykazuje 100% inhibici růstu P. multocida, jak byla stanovena porovnáním s nezaočkovanou kontrolou.
Zkouška III
Tato zkouška je založena na zřeďovací metodě v aga ru za použití Steersova replikátoru. Půda BHI za zaočkuje dvěma až pěti koloniemi izolovanýni z agarových misek a inkubuje přes noc při 37°C za třepání při 200 min-1. Následující ráno se 300 μΐ předpěstovaného plného nárůstu P. haemo lytica zaočkují 3 ml čerstvé půdy BHI a zaočkovaná půda se x — 1 inkubuje při 37°C za třepáni při 200 min . Vhodná množství zkoušených sloučenin se rozpustí v ethanolu a připraví se série dvojnásobných zředění. Vždy 2 ml roztoku o odpovídajícím zředění se smísí s 18 ml tekutého BHI agaru a nechá ztuhnout. Když zaočkovaná kultura P. haemolytica dosáhne 0,5 McFarlandovy standardní hustoty, asi 5 μΐ kultury P. haemolytica se pomocí Steersova replikátoru použije pro zaočkování misek s BHI agarem obsahujícím různé koncentrace zkoušené sloučeniny. Misky se inkubují 18 hodin při 37°C. Počáteční koncentrace zkoušené sloučeniny je v rozmezí 100 až 200 μg/ml. Minimální inhibiční koncentrace je rovna koncentraci zkoušené sloučeniny, která vykazuje 100% inhibici růstu P. haemolytica, jak byla stanovena porovnáním s nezaočkovanou kontrolou.
In vivo aktivitu sloučenin podle vynálezu je možno stanovit za použití obvyklých zkoušek ochrany na zvířatech, obvykle myších.
- 109 Po dodání se zvířata náhodně umístí do klecí (po deseti) a před použitím se jim ponechá alespoň 48 hodin na aklimatizaci. Zvířata se intraperitoneálně zaočkují 0,5 ml bakteriální suspenze 3 x 103 CFU/ml (P. multocida kmen 59A006). Každá zkouška zahrnuje alespoň tři nemedikované kontrolní skupiny, z nichž jedna se infikuje O,1X provokační dávkou a dvě se infikují IX provokační dávkou; lze také použít skupiny infikované 10X provokační dávkou. Všechny myši při dané zkoušce lze obecně provokovat v průběhu 30 až 90 minut, zejména, pokud se pro podání provokační dávky použije injekční stříkačky pro opakované použití (jako stříkačky Cornwall). Třicet minut po zahájení provokace se provede první ošetření sloučeninou. V případě, že po uplynutí 30 minut všem zvířatům ještě nebyla podána provokační dávka, je nezbytné, aby podávání sloučeniny zahájila druhá osoba. Sloučeniny se podávají subkutánně nebo perorálně. Subkutánní podávání se provádí pod volnou kůži hřbetní části krku a perorální podávání se provádí za použití krmiči jehly. V obou případech se použije objemu 0,2 ml na myš. Sloučeniny se podávají 30 minut, 4 hodiny a 24 hodin po provokaci. Každá zkouška zahrnuje podání kontrolních sloučenin se známou ativitou stejným způsobem. Zvířata se pozorují každý den a zaznamenává se počet přeživších v každé skupině. Monitorování modelu P. multocida trvá 96 hodin (4 dny) po provokaci.
Vypočítá se hodnota PD50, dávka při níž zkoušená sloučenina ochrání 50 % myší ze skupiny před úhynem následkem bakteriální infekce, která by bez léčení danou sloučeninou byla lethální.
Sloučeniny obecných vzorců 1, 2, 3, 4 a 5 a jejich farmaceuticky vhodné soli (dále označované jako účinné sloučeniny) je při léčení bakteriálních a protozoálních infekcí možno podávat perorálně, parenterálně, topicky nebo • · rektálně. Obvykle se tyto sloučeniny budou nejvýhodněji podávat v denních dávkách v rozmezí od asi 0,2 mg na kg hmotnosti (mg/kg) až asi 200 mg/kg, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek (například ve formě 1 až 4 dávek za den). V závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvoleném způsobu podávání však bude nezbytně docházet k odchylkám v dávkování. Nejvhodnější jsou přesto denní dávky v rozmezí od asi 4 mg/kg do asi 50 mg/kg. Nicméně, v závislosti na druhu léčeného savce, ryby nebo ptáka a jeho individuální odpovědi na takové léčivo, jakož i na zvoleném typu farmaceutické formulace a době a intervalu v jakém se podávání provádí, může být dávkování odlišné. V některých případech mohou postačovat dávky nižší než je limitní dávka ve výše uvedeném rozmezí. V jiných případech lze použít dávek vyšších než je horní hranice tohoto rozmezí, aniž by to vyvolalo škodlivé vedlejší účinky, přičemž se taková velká dávka nejprve rozdělí na několik menších dávek, které se podávají v průběhu celého dne.
Účinné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některým z výše uvedených způsobů, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Konkrétněji se aktivní sloučeniny mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických kompozic v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro perorální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Účinné sloučeniny jsou v takových dávkovačích
- ιιΐ· -:
·* ·· • · · • · · · · > · · · · · I
formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro perorální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná sloučenina mísit s různými sladidly nebo aroma tizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků účinných sloučenin buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány, pokud je to nutné, přednostně na hodnotu vyšší než 8, a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
·· · * · fc · · *·« «·« «V ··· * · · · · · · • ·»···· · · ··· · — 11·Ζ * — · *·♦**·»
Účinné sloučeniny je také možno podávat topicky, což lze přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
Jiným živočichům než lidem, jako hovězímu skotu nebo domácím zvířatům, lze účinné sloučeniny podávat v krmivu nebo perorálně ve formě tekutých kompozic pro nucené podávání.
Účinné sloučeniny je také možno podávat ve formě liposomálních systémů pro dodávku léčiv, jako jsou malá unilamelární vesikula, velká unilamelární vesikula a multilamelární vesikula. Liposomy lze připravovat z různých fosfolipidů, jako cholesterolu, stearylaminu nebo fosfatidylcholinů.
Účinné sloučeniny rovněž mohou být navázány na rozpustné polymery, jako nosiče pro cílenou dodávku léčiv. Takovými polymery jsou například polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid fenyl, polyhydroxyethylaspartamid-fenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Účinné sloučeniny mohou být dále navázány na polymer z třídy biodegradovatelných polymerů, pomocí nichž lze dosáhnout řízeného uvolňování léčiv. Takovými polymery jsou například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsílonkaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
9 99
1Φ3 • · 99 99 • 99 9 9 • 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 «
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
13-Cyklobutylerythromycin A-9-oxim
K roztoku 13-cyklobutylerythromycinu A (3,67 g,
4,83 mmol) v pyridinu (50 ml) se přidá NH2OH.HC1 (2,68 g, 38,57 mmol). Výsledný roztok se zahřívá 16 hodin při 60°C. Reakční směs se zalkalizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (0,3% NH3.H2O-3%MeOH-96,7%CH2C12). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (2,85 g). MS: m/z 775 (M+H)
Příklad 2
13-Cyklobutylerythromycin A-9-(O-benzyloxim)
K roztoku 13-cyklobutylerythromycin A-9-oximu (2,85 g, 3,67 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidá benzylchlorid (0,51 ml g, 4,41 mmol) a 85% práškovitý hydroxid draselný (0,29 g, 4,41 mmol). Výsledná směs se 75 minut míchá za chlazení v ledové lázni a poté smísí s vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (5x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (1%NH3.H2O-10%MeOH-89%CH2Cl2). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS: m/z 865 (M+H)
1H
Příklad 3
2' ,4-O-Bis(trimethylsilyl)-13-cyklobutylerythromycin A-9-(O-benzyloxim)
Směs chlortrimethylsilanu (0,36 ml, 2,84 mmol) a 1-trimethylsilylimidazolu (0,42 ml, 2,84 mmol) v ethylacetátu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá k roztoku 13-cyklobutylerythromycin A-9-(0-benzyloximu) (1,23 g, 1,42 mmol) v ethylacetátu (10 ml). Výsledný roztok se 45 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí hexanem (25 ml) a promyje vodou (2 x 25 ml). Promývací louhy se extrahují hexanem (2 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS: m/z 1009 (M+H)
Příklad 4
2',4-O-Bis(trimethylsilyl)-13-cyklobutyl-6-0-methylerythromycin A-9-(O-benzyloxim)
K roztoku 2',4-0-bis(trimethylsilyl)-13-cyklobutylryethromycin A-9-(O-benzyloximu) (1,42 g, 1,41 mmol) ve směsi dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu v poměru 1 : 1 (22 ml) se přidá methyljodid (0,14 ml, 1,83 mmol) a poté práškovitý 85% hydroxid draselný (102 mg, 1,55 mmol). Výsledná směs se za chlazení ledem 1,5 hodiny míchá. Reakční směs se smísí s vodou a vodná směs se extrahuje hexanem (4 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,31 g). MS: m/z 1024 (M+H) • ······ ·· ··· ·
-- c· · · · · · » · — 115»·— · ·· ·· *·
Příklad 5
13-Cyklobutyl-6-0-methylerythromycin A-9-oxim
K roztoku 2',4-O-bis(trimethylsilyl)-13—cyklobutyl -6-0-methylerythromycin A-9-(0-benzyloximu) (1,31 g, 1,28 mmol) v methanolu (13 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (206 mg), kyselina mravenčí (0,82 ml, 21,79 mmol) a mravenčan amonný (137 mg, 2,18 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá při 60°C a odfiltruje se z ní katalyzátor. K filtrátu se přidá voda a vodná směs se zalkalizuje 2M hydroxidem sodným. Většina methanolu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje dichlormethanem (4 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (956 mg). MS: m/z 789 (M+H)
Příklad 6
13-Cyklobutyl-6-0-methylerythromycin A
K roztoku 13-cyklobutyl-6-0-methylerythromycin A-9-oximu (931 mg, 1,18 mmol) v ethanolu (4,3 ml) a vodě (4,3 ml) se přidá kyselina mravenčí (107 μΐ, 2,83 mmol) a hydrogensiřičitan sodný (500 mg, 4,84 mmol). Reakční směs se 1,75 hodiny zahřívá na 80°C a zředí vodou. Vodná směs se zalkalizuje 1M hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (1%NH3.H2O-10%MeOH-89%CH2Cl2 ) . Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (337 mg) ve formě bílé pevné látky (956 mg). MS: m/z 774 (M+H) • ·
- né
Příklad 7
2' ,4-Di-0-acetyl-13-cyklobutyl-6-0-methylerythromycin A
K roztoku 13-cyklobutyl-6-0-methylerythromycinu A (327 mg, 0,42 mmol) v dichlormethanu (4,0 ml) se přidá acetanhydrid (120 μΐ, 1,26 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (41 mg, 0,34 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená vn adpisu ve formě bílé pevné látky (363 mg). MS: m/z 868 (M+H)
Příklad 8
2' ,4-Di-0-acetyl-13-cyklobutyl-6-0-methylerythromycin A,
11,12-karbonát
K roztoku 2',4-di-0-acetyl-13-cyklobutyl-6-0-methylerythromycinu A (363 mg, 0,42 mmol) v dichlormethanu (4,0 ml) se přidá trichloracetylisokyanát (0,15 ml, 1,27 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní methanol (3 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená vn adpisu ve formě bílé pevné látky. MS: m/z 884 (M+H) • ·
- 117
Příklad 9
2'-0-Acetyl-13-cyklobutyl-5-0-desosamin-6-0-methylerythronolid A, 11,12-karbonát
K roztoku 2',4-di-0-acetyl-13-cyklobutyl-6-0-methylerythromycinu A, 11,12-karbonátu, získaného podle příkladu 8, v ethanolu (3,5 ml) se přidá 2M kyselina chlorovodíková (6 ml). Reakční směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zalkalizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Většina methanolu se odpaří a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (1% NH3.H2O-10%MeOH-89% CH2C12). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (134 mg). MS: m/z 684 (M+H)
Příklad 10
2'-0-Acetyl-13-cyklobutyl-5-0-desosaminyl-6-0-methyl-3-oxoerythronolid A, 11,12-karbonát
K roztoku 2'-0-acetyl-13-cyklobutyl-5-0-desosamin-6-O-methylerythronolid A, 11,12-karbonátu (134 mg, 0,20 mmol) v dichlormethanu (2,0 ml) se přidá dimethylsulfoxid (348 μΐ, 4,9 mmol), pyridiniumtrifluoracetát (293,6 mg, 1,52 mmol) a EDAC (291 mg, 1,62 mmol) (291 mg, 1,62 mmol).
Reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zalkalizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem sodným a odpaří za • ·
- 118' sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (134 mg). MS m/z: 682 (M+H)
Příklad 11
2'-0-Acetyl-10,ll-anhydro-13-cyklobutyl-5-0-desosaminyl-6-0-methyl-3-oxoerythronolid A
K roztoku 2'-0-acetyl-13-cyklobutyl-5-0-desosaminyl-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A, 11,12-karbonátu (134 mg, 0,20 mmol) v benzenu (5 ml) se přidá DBU (378 μΐ, 2,53 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 90 °C a přidá se k ní nasycený dihydrogenfosforečnan sodný. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (5x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (122 mg) ve formě bílé pevné látky. MS: m/z 638 (M+H)
Příklad 12
2'-O-Acetyl-10,ll-anhydro-13-cyklobutyl-5-0-desosaminyl-12-0-imidazolylkarbonyl-6-0-methyl-3-oxoerythronolid A
K roztoku 2'-O-acetyl-10,ll-anhydro-13-cyklobutyl-5-0-deosaminyl-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A (61 mg, 0,10 mmol) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) se přidá hydrid sodný (o 95% čistotě, 5 mg, 0,20 mmol) a CDI (49 mg, 0,30 mmol).
Reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (5x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS: m/z 732 (M+H)
Příklad 13
13-Cyklobutyl-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolid A, 11,12-karbamát
K roztoku 2'-0-acetyl-10,ll-anhydro-13-cyklobutyl-5-0-desosaminyl-12-0-imidazolylkarbonyl-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A, získaného podle příkladu 12, v acetonitrilu (1,0 ml) se přidá bezvodý hydrazin (42 μΐ, 1,34 mmol) a CDI (49 mg, 0,30 mmol). Reakční směs se 15 hodin zahřívá na 90°C, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří acetonitril. Surový produkt se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (1%NH3.H2O-10%MeOH-89%CH2Cl2). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (134 mg). MS: m/z 654 (M+H)
Příklad 14
13-Cyklobutyl-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-6-0-methyl-3-oxo-11-(3-chinolin-4-ylpropyliden)hydrazoerythronolid A,
11,12-karbamát
K roztoku 13-cyklobutyl-ll-deoxy-5-0-desoaminyl-ll-hydrazo-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A, 11,12-karbamátu, získaného podle příkladu 13, v toluenu (1,0 ml) se přidá 3-(4-chinolinyl)propionaldehyd (27 mg, 0,14 mmol). Reakční směs se 15 hodin zahřívá na 90°C a za sníženého tlaku se odpaří ethanol. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS: m/z 821 (M+H)
Příklad 15
13-Cyklobutyl-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-6-0-methyl-3-oxo-11-(3-chinolin-4-ylpropyl)hydrazoerythronolid A,
11,12-karbamát • · • · · · ·
- 120’
K roztoku 13-cyklobutyl-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-6-O-methyl-3-oxo-11-(3-chinolin-4-ylpropyliden)hydrazoerythronolidu A, 11,12-karbamátu, získaného podle příkladu 14, v methanolu (1,0 ml) se při teplotě místnosti přidá natriumkyanborhydrid (60 mg, 0,96 mmol) a kyselina octová (88 μΐ, 1,53 mmol). Výsledný roztok se 14 hodin míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (1% NH3.H2O-10%MeOH-89%CH2Cl2). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
| 1H NMR | (CDC13, 400 MHz): δ 1 | ,04 (3H | , d, J | = 6,8 Hz), 1,15 |
| (3H, d, | J = 7,2 Hz), 1,22 (3 | H, d, J | = 6,4 | Hz), 1,29 (3H, d, |
| J = 6,4 | Hz), 1,31 (3H, s), 1 | ,33 (3H | , d, J | = 6,8 Hz), 1,43 |
| (3H, s) | , 2,26 (6H, s), 2,63 | (3H, s) | , 3,67 | (1H, s), 3,83 (1H, |
| q, J = | 6,8 Hz) | |||
| 13C NMR | . (CDC13, 100 MHz): δ | 14,30, | 14,42, | 15,05, 15,39, |
| 18,54, | 18,91, 19,86, 21,18, | 24,88, | 26,57, | 28,29, 28,61, |
| 29,57, | 35,09, 39,51, 39,58, | 40,24, | 44,63, | 47,26, 48,41, |
| 50,13, | 51,07, 58,19, 65,92, | 69,55, | 70,27, | 78,09, 78,16, |
| 79,08, | 81,42, 103,79, 121,03 | , 123,8 | 7, 126, | ,27, 127,62, |
128,90, 130,04, 148,32, 150,21, 156,15, 169,78, 203,88 a 217,99
MS: m/z 823 (M+H)
Příklad 16
13-Cyklobutyl-ll-deoxy-5-0-desosaminyl-ll-6-0-methyl-3-oxo-11-(4-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)butyl)aminoerythronolid A, 11,12-karbamát • · » · • · • · · · • · «
- 121**Α
K roztoku 2'-O-acetyl-10,ll-anhydro-13-cyklobutyl-5-0-desosaminyl-12-0-imidazolylkarbonyl-6-0-methyl-3-oxoerythronolidu A, získaného podle příkladu 12, v acetonitrilu (1,0 ml) se přidá 4-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)butylamin. Reakční směs se 15 hodin zahřívá při 90°C a za sníženého tlaku se odpaří acetonitnl. Ke zbytku se pnda nasycený hydrogenuhličitan sodný a vodný vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (1%NH3.H2O-10%MeOH-89%CH2Cl2)· Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,13 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,27 (3H, d,
J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, s), 1
| (3H, s) | , 2,24 | (6H, s), 2 | ,59 |
| q, J = | 6,8 Hz) | ||
| 13C NMR | : (cdci3 | , 100 MHz) | : δ |
| 18,37, | 18,91, | 19,74, 21, | 17, |
| 28,62, | 35,26, | 38,89, 39, | 52 , |
| 47,60, | 49,78, | 51,24, 60, | 35, |
| 78,24, | 79,50, | 82,88 103, | 88, |
| 137,76, | 139,08 | , 146,38, | 147 |
| ,33 | ( 3H | , d, J | = 6,8 | Hz), 1,42 |
| ( 3H | , s) | , 3,48 | (IH, | s) , 3,83 (IH, |
| 13, | 89, | 14,30, | 15,15 | , 15,88, |
| 24, | 30, | 24,95, | 26,53 | , 28,13, |
| 40, | 23 , | 42,41, | 44,89 | , 46,82, |
| 65, | 83 , | 69,61, | 70,29 | , 78?20, |
| 115 | ,50, | 123,49 | , 130 | ,26, 131,98, |
| 57, | 157 | ,32, 16 | 9,88, | 203,67 a |
216,36
MS: m/z 838 (M+H)
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Erythromycinové deriváty obecného vzorce 1 kdeR představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo123 • ·R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; neboR může představovat skupinu obecného vzorce a kdeX1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;neboR představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě ♦ ·- 124 .t.substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR , kde R představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; aR4 představuje atom vodíku nebo acylskupinu odvozenou od organické kyseliny s až 18 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Erythromycinové deriváty obecného vzorce 2 • · • · • 4125·« kdeR kdeR představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo může představovat skupinu obecného vzorce a (a) • «- 126· • · · · kde představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a + b + c + dje menší nebo roven 5;X představuje skupinu -(CR5R6)g- nebo -NR5-, kde g představuje číslo 0 nebo 1;přičemž když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku skupiny -N=CR7R8, nebo když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku heterocyklu vzorce kde představuje celé číslo 1 až 3;představuje celé číslo 1 až 3;q představuje číslo 0 nebo 1; aR9 je zvolen z CH2, 0, S, C=0, C=S, SO2, -CH=CH-,-CH(OH)CH(OH)- a NH; nebo když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše obsahující substituenty zvolené ze souboru sestávajícího * ·- 127.z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R12, -NHC(O)R10, -ΝΗΟίΟ)^1^11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11; neboR představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy o o no halogenu; nebo skupinu SR , kde R představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický • · · • « · · · ·« • ···«·· « ·128.X : ·..··.kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; aR10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; neboR3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;Z představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitrosku*i o piny, kyanoskupiny, R , 4- az 10-členneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -c(o)nr10ri:l, -NHC(O)R10, -nhc(o)nr10r11, -nr10ri:1-, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;R4 představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je větší než 1, potom R5 a R6 mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu; aR7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva • * • · ·«·· ·· • 9 • 9··- 129’ z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -0R10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -nr10ri:l, -c(o)nr10ri:l, -nhc(o)r10, -NHC(O)NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 3. Erythromycínové deriváty obecného vzorce 3R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku13^5· — · nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboR představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; neboR může představovat skupinu obecného vzorce a kdeΊ ' 'X představuje kyslík, siru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;X představuje skupinu -(CR5R6)g- nebo -NR5-, kde g představuje číslo 0 nebo 1;přičemž když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku skupiny -N=CR7R8, nebo • · • · • ·- 1315 3 když X představuje skupinu -NR -, potom X a R mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku heterocyklu vzorceN' kde (CH2)„ (ch2), •(Rsi, představuje celé číslo 1 až 3;představuje celé číslo 1 až 3;představuje číslo 0 nebo 1; a je zvolen z CH2, O, S, C-O, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- a NH; nebo c o když X představuje skupinu -NR -, potom X a R dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše obsahující substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10Ri:1·, -NHC(O)R10,-NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11; nebo představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde R24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- 133.- :• · · · · · » · · · 4 » · · · · · <I · · · · « 4I · · · · 4 • · » · « · nebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; aR a Rxx představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; neboRJ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;133R4R5 a R6 přičemž představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskuΊ Ω piny, kyanoskupiny, R , 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -c(o)nr10ri:l, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11,-NR1OR1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je větší než 1, potom R5 a R6 mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu;kde když vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom uhlíku C9 vázán, je jednoduchá, potom R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, popřípadě mohou společně tvořit7 p 19 skupinu -N=CR R , nebo R a R dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, popřípadě mohou společně tvořit heterocyklus vzorceI —A (CH2)n-(R9)c npředstavuje celé číslo 1 až 3;134P qR9X a R3R1, R2, přičemž představuje celé číslo 1 až 3;představuje číslo 0 nebo 1; a je zvolen z CH2, 0, S, C=0, C=S, S02, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- a NH; nebo dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše se substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R1:L, -NHC(O)R10, -ΝΗΟίΟΝΕ1^11, -NR1OR1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11; aR a R představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu,1 Π nitroskupiny, kyanoskupiny, R, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku,-C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(0)NR10R11, NR10R1:L, -SR10, —S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;když vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom uhlíku C9 vázán, je dvojná, potom R1 neexistuje a R2 představuje skupinu OR7, kde R7 má výše uvedený význam;a jejich farmaceuticky vhodné soli.• · · · · · · • · · · · · · • 9 · · · · · · ·- 135R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboR představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů ·· » · · ·· I·· ··· · 4 • · · · ···· « · »···· ·· · ·- 138.- : ·..· ·..· ·..· .halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; neboR může představovat skupinu obecného vzorce a kdeX1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;R představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy137 halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu;R3, R2, R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -0R10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, . 1 Ω nitroskupiny, kyanoskupiny, R, 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -c(o)nr10ri:l, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11,-NR1OR1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:1-;R10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; aR4 představuje atom vodíku nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné soli.1385. Erythromycinové deriváty obecného vzorce 5R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami ε 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboR představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů- 139- halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; neboR může představovat skupinu obecného vzorce a . (CH2),\>ch+
- 4/ í x (CH2)^A\ (C H / xx’ (a) kdeX1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2~;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven
- 5; neboR představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami ε 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více • · alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR , kde R představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu;R10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;Z představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -ΟίΟίΝΗ1^11, -NHC(O)R10, -NHC (O)NR10R11,-NR1OR1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -S02NR10Ri:L;141 • »· · · · · • · · · · · · • · · ···· · · ······ ·· ··· · • · ·· ·· · · ···R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je větší než 1, potom R5 a R6 mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu;R2 a R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, *i n nitroskupiny, kyanoskupiny, R, 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -NR10R1]-, -0(0)^1¾11, -NHC(O)R10, -NHC (0) NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11; aR4 představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny až s 18 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 6. Erythromycinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1 zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje methylskupinu a R4 představuje vodík;sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje n-butylskupinu a R4 představuje vodík;sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje methylthioskupinu a R4 představuje vodík;sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje ethylthioskupinu a R4 představuje vodík;sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje142 cyklopropylskupinu a R4 představuje vodík;sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje cyklobutylskupinu a R4 představuje vodík;sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje cyklopentylskupinu a R4 představuje vodík; a sloučenin obecného vzorce 1, kde R představuje cyklohexylskupinu a R4 představuje vodík;a jejich farmaceuticky vhodných solí.
- 7. Erythromycinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce 2 zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R31439 · · · · · · • · · · · · 9 • · · 9 9 9 9 · « ······ 9 9 · 9 9 * • 9 9 · · 99 999 představuj e 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH144 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2O a R představuje 3-chinolm-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NHO a R představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NHO a RJ představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NHO a RJ představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje • ♦- 145, • · · · • · · · · · · ······ ·· • · · · • · · · · cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;• · · · · · • · * · · · · • · ·· ··· · sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu; a sloučenin obecného vzorce 2, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje CH2 a R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;a jejich farmaceuticky vhodných solí.
- 8. Erythromycinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce 3, kde vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom C9 připojen, je dvojná, zvolené ze souboru sestávajícího ze147, • · · • · · * · » sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 n představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propyl• · «« «0 ·· · • · » ··· ···« • · · ··«·· ·· *- . - · ·«··♦« * · ··· · · — j_4o ·“ · ···♦··· ·«· * ·· · · · * ·«· skupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, o oR představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,- 149.Η ·· • « • ···R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R2 představuje methoxyskupinu;a jejich farmaceuticky vhodných solí.
- 9. Erythromycinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce 3, kde vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom C9 připojen, je jednoduchá, zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce 3, kde R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-yl*- *150 *- ·* propylskupinu, R představuje vodík a R představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 ηpředstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R představuje vodík a R představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, 1 9R představuje vodík a R představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;• ·151 sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, * · · · · ’ · · · » · · · · · · »····· · · ·· • · · « ·O 1R představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupmu, RA představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, Rx představuje vodík a R představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, o ηR představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupmu, Rx představuje vodík a R představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu; a * · · · · ·_ T53 - ·’ sloučenin obecného vzorce 3, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, X představuje NH,R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R1 představuje vodík a R2 představuje methyl-, ethyl- nebo n-propylskupinu;a jejich farmaceuticky vhodných solí.
- 10. Erythromycinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce 5 zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu , R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík,R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;• · *- 154 sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje n-butylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu , R7 Q * 9 představuje vodík, R představuje vodík a R představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje methylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R představuje vodík a R představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje ethylthioskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;• · • · · · · · • · · · · · ··· · · · · · ·····«· · · * · ···· ··· - 155 ·“* ·· ·· ··· sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R představuje vodík, R představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopropylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R představuje vodík a R představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklobutylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;• · ······ « · 4 • · W · «156 “ ·· sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje n3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklopentylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7 o „o představuje vodík, R představuje vodík, R představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R7 představuje vodík, R8O , představuje vodík a R představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu; a sloučenin obecného vzorce 5, kde R představuje cyklohexylskupinu, R4 představuje vodík, R3 představuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu, R7 představuje vodík, R8 představuje vodík a R2 představuje vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu;a jejich farmaceuticky vhodných solí.
- 11. Farmaceutická kompozice pro léčení bakteriálních infekcí nebo protozoálních infekcí u savců, ryb nebo ptáků, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství erythromycinového derivátu obecného vzorce 1, 2, 3, 4 nebo 5 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič..- 157·12. Způsob léčení bakteriálních nebo protozoálních infekcí u savců, ryb nebo ptáků, vyznačuj ící se t í m , že se takovému savci, rybě nebo ptákovi podává terapeuticky účinné množství erythromycinového derivátu obecného vzorce 1, 2, 3, 4 nebo 5 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.R představuje methylskupinu, alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a může být popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být • · · · ·- *158 ** popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboR představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; neboR může představovat skupinu obecného vzorce a 'x1 (a) kde představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2~;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5; aR4 představuje atom vodíku nebo acylskupinu odvozenou od organické kyseliny s až 18 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačuj ící obecného vzorce 22 tím, že se sloučeninaI · · · ·3-59.-.kde R a R4 maj í význam uvedený u obecného vzorce 1, nechá reagovat s hydrolyzačním činidlem.se tím sodný.Způsob podle nároku 13, vy , že hydrolyzačním činidlem je značuj ící hydrogensiřičitan tímZpůsob podle nároku 13, vy , že R4 představuje vodík.značuj ící kde X v č u obecném vzorci 2 představuje skupinu NR5, vyznájící se tím, že se sloučenina obecného vzorce 24- Teó:- :: : ·: :• · ·· · · · · (24) reagovat s alkylačním činidlem.17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m , že R4 představuje vodík.18. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 252 představuje skupinu -(CR5R6) -, y se t í m, že se sloučenina obecného kde 2 a v yX v obecném vzorci značuj ící vzorce 18 .- 3-61·-.·’..* kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3-C(R5R6)g-NH2, kde g představuje číslo 0 nebo 1, a R3, R5 a R6 mají význam uvedený u obecného vzorce 2.vzorce 18 • · 3.62 kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat se hydrazinem.20. Způsob podle nároku 19, vyznačujíc tím, že R4 představuje vodík.kde R č u j vzorce ící se tím, že se sloučenina obecného kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat s karbonyldiimidazolem.22. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 17 • · • · *L63 «»**··* kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného (16) kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat s bází.23. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 16 :ΐ64·.τ· kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat s oxidačním činidlem.24. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 15 kde R má význam uvedený u čující se tím vzorce 14 obecného vzorce 2, vyzná, že se sloučenina obecného •••J z*c·· · · · — ·1θ O· “ · · · • · ·· ·· >· ·· ·· • · · · · • · · · · (14) kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat s kyselinou.25. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 14 (14) kde R má význam uvedený u obecněno vzorce 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 13 (13) • · kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat s trichlormethylisokyanátem, ethylenkarbonátem nebo karbonyldiimidazolem.26. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 13CH, ΗΛ zCH=N(13)S °- 'n-XO ° CH3 kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného (12) kde R má význam uvedený u obecného vzorce 2, nechá reagovat s acylačním činidlem.27. Způsob podle nároku 26, vyznačujíc se t í m , že acylačním činidlem je acetanhydrid.• · • ·R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboR představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů • · · · · · * · * · · · · * · · ♦ · « · · · • ·«···· # · ··« * » · · · * 168 “ ·· halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; neboR může představovat skupinu obecného vzorce a kdeX1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;neboR představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může • · • · * ··· • » <r Í69 ·-».* ‘,.· být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR , kde R představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; aR4 představuje atom vodíku nebo acylskupinu odvozenou od organické kyseliny s až 18 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné soli.29. Erythromycinové deriváty obecného vzorce 2 kde • ♦ · · *- 170 — ·· ·· ί * • -- ·· představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo může představovat skupinu obecného vzorce a (a) kde • · · · • · ♦ · ··« ···· · · · ·1 *_ · · ·...- »171 ·* ·’ představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;představuje skupinu -(CR5R6)g- nebo -NR5-, kde g představuje číslo 0 nebo 1;přičemž když X představuje skupinu -NR5-, potomX a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za 7 8 vzniku skupiny -N=CR'R , nebo když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku heterocyklu vzorceN (CH2)n kde-(R9)c představuje celé číslo 1 až 3;představuje celé číslo 1 až 3;představuje číslo 0 nebo 1; aRje zvolen z CH2, 0, S, C=0, C=S, S02, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- a NH; nebo když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše obsahující substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, • ·4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R12, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10Ri:L, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11; neboR představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může • · • · • · · « • · • ·- 1*73 být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; aR10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; neboR3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=0)R7, C(=0)0R7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;Z představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R , 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R1:L, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -nr10r1:l, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;R4 představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je R A větší než 1, potom R a R mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu; aR7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a mohou být- 174 • · « » · · « ·· * * popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu,Ί Ω nitroskupiny, kyanoskupiny, R , 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR1OR1:L , -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -S02NR10R11;a jejich farmaceuticky vhodné soli.30. Erythromycinové deriváty obecného vzorce 3R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný • ·1*75 heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboR představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; neboR může představovat skupinu obecného vzorce a (CH2),'y^CH2)=x kdeX1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;X představuje skupinu -(CR5R6)g- nebo -NR5-, kde g představuje číslo 0 nebo 1;přičemž když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku skupiny -N=CR7R8, nebo • ·- 3.76 - když X představuje skupinu -NR5-, potom X a R3 mohou být popřípadě brány dohromady za vzniku heterocyklu vzorce představuje celé číslo 1 až 3;představuje celé číslo 1 až 3;představuje číslo 0 nebo 1; a je zvolen z CH2, O, S, C=0, C=S, SO2, -CH=CH-,-CH(OH)CH(OH)- a NH; nebo c o když X představuje skupinu -NR -, potom X a RJ dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše obsahující substituenty zvolené ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R1:L, -NR10R1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11; nebo představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde R24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl• · · · « • · * · • · · · · · • · · · ♦ · • · · · * • · · · 1 ·- Í77 nebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a1 fl 1 Ί R a R představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; neboR3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;- 1*78 -*R4R5 a R6 přičemž představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo aryl skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoyl skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitrosku piny, kyanoskupiny, R, 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(0)NR10R11,-NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:L;představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je větší než 1, potom R5 a R6 mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu;když vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom uhlíku C9 vázán, je jednoduchá, potom R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, popřípadě mohou společně tvořit skupinu -N=CR7R8, nebo R1 a R2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, popřípadě mohou společně tvořit heterocyklus vzorce kde představuje celé číslo 1 až 3;- Í79 -
P představuje celé číslo 1 až 3; q představuje číslo 0 nebo 1; a R9 je zvolen z CH2, 0, S, C=O, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- a NH; neboX a R3 dohromady tvoří heterocyklus definovaný výše se substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ) z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -C ( O)NR10R1:l , -NHC(O)R10,-NHC (O) NR10R11, -NR1OR1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11; aR1, R2, R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, RAU, 4- az 10-clenneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -c(o)nr10r1:l, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, nr10r1:l, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R1:L;přičemž když vazba mezi atomem uhlíku C9 a atomem dusíku, k němuž je atom uhlíku C9 vázán, je dvojná, potom R1 neexistuje a R2 představuje skupinu OR7, kde R7 má výše uvedený význam;a jejich farmaceuticky vhodné soli.• ·180 31. Erythromycinové deriváty obecného vzorce 4O kdeR představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboR představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů • · .Í-. 1S1 i..halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; neboR může představovat skupinu obecného vzorce a kdeX1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;R představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu;R3, R2, R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, Rxu, 4- až 10-členneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -c(o)nr10ri:l, -NHC(O)R10, -nhc(o)nr10r1:l,-NR1OR1:L, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:L;R10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; aR4 představuje atom vodíku nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny s až 18 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné soli.• · • ·32. Erythromycinové deriváty obecného vzorce 5R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboR představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 • *. · · · · ·«-» 184 “·· ·· atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; neboR může představovat skupinu obecného vzorce a kdeX1 představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5; neboR představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu se 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být • · • · • « · ·9 9 <• · <• · nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy 2 o o o halogenu; nebo skupinu SR , kde R představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu;R10 a R11 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;O χ χ χ χR je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, kde m představuje celé číslo od 0 do 6;Z představuje 4- až 10-členný heterocyklus nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž tento heterocyklus a arylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R10, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -c(o)nr10ri:l, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11,-NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10R11;1-86 -·· ·*R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, přičemž když m je větší než 1, potom R5 a R6 mohou nabývat navzájem nezávislého různého významu;R2 a R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, v níž jeden nebo dva z atomů uhlíku mohou být nahrazeny heteroatomem zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -C(O)OR10, -OR10, alkanoylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R, 4- az 10-členneho heterocyklu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, -nr10ri:l, -ο(ο)νη10η1]-, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 a -SO2NR10Ri:1-; aR4 představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od organické karboxylové kyseliny až s 18 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7035898P | 1998-01-02 | 1998-01-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002456A3 true CZ20002456A3 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=22094819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002456A CZ20002456A3 (cs) | 1998-01-02 | 1998-12-21 | Erythromycinové deriváty, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6825171B2 (cs) |
| EP (2) | EP1044208A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002500231A (cs) |
| KR (1) | KR20010033822A (cs) |
| CN (1) | CN1285841A (cs) |
| AP (1) | AP1060A (cs) |
| AR (5) | AR012764A1 (cs) |
| AT (1) | ATE377018T1 (cs) |
| AU (1) | AU759019B2 (cs) |
| BG (1) | BG104640A (cs) |
| BR (1) | BR9812992A (cs) |
| CA (1) | CA2317131C (cs) |
| CO (1) | CO4970773A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20002456A3 (cs) |
| DE (1) | DE69838651T9 (cs) |
| DZ (1) | DZ2699A1 (cs) |
| EA (1) | EA200000600A1 (cs) |
| ES (1) | ES2294641T3 (cs) |
| GT (1) | GT199800207A (cs) |
| HR (1) | HRP20000444A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0100566A3 (cs) |
| IL (1) | IL136721A0 (cs) |
| IS (1) | IS5527A (cs) |
| MA (1) | MA26588A1 (cs) |
| NO (1) | NO20003346L (cs) |
| NZ (1) | NZ504987A (cs) |
| OA (1) | OA11440A (cs) |
| PA (1) | PA8465901A1 (cs) |
| PE (1) | PE20000119A1 (cs) |
| PL (1) | PL341647A1 (cs) |
| SK (1) | SK9772000A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN98236A1 (cs) |
| UY (2) | UY25331A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999035157A1 (cs) |
| YU (1) | YU40900A (cs) |
| ZA (1) | ZA9811940B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP1060A (en) | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| AP9801420A0 (en) | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| GB9814006D0 (en) | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Biotica Tech Ltd | Polyketides and their synthesis |
| EP1749832A3 (en) * | 1998-12-10 | 2008-03-26 | Pfizer Products Incorporated | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| EP1298138B1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-11-02 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics |
| EP1137654A1 (en) | 1998-12-10 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| EP1754700A3 (en) | 1999-01-27 | 2007-05-09 | Kosan Biosciences, Inc. | Synthesis of oligoketides |
| AP2001002222A0 (en) | 1999-01-27 | 2001-09-30 | Pfizer Prod Inc | Ketolide antibiotics. |
| US6590083B1 (en) * | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| AU775637B2 (en) * | 1999-04-16 | 2004-08-12 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| JP2002542197A (ja) | 1999-04-16 | 2002-12-10 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | ケトライド抗菌剤 |
| TR200103395T2 (tr) * | 1999-05-24 | 2002-04-22 | Pfizer Products Inc. | 13-metil eritromisin türevleri. |
| ID27331A (id) * | 1999-09-29 | 2001-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pembuatan antibiotik-antibiotik ketolida karbamat |
| EP1114826A3 (en) * | 1999-12-29 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Novel antibacterial and prokinetic macrolides |
| AU2001238476A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Motocide compounds |
| US20020115621A1 (en) | 2000-08-07 | 2002-08-22 | Wei-Gu Su | Macrolide antibiotics |
| US6472372B1 (en) | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
| JP4509553B2 (ja) | 2001-07-03 | 2010-07-21 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | 抗菌活性を有するｃ１２修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド |
| WO2003024986A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
| CA2469304A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o acyl ketolide antibacterials |
| WO2003102010A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-descladinosyl-6-o-carbamoyl and 6-o-carbonoyl macrolide antibacterial agents |
| US7163924B2 (en) | 2003-04-25 | 2007-01-16 | Chiron Corporation | Ketolide derivatives |
| EA011281B1 (ru) | 2004-12-21 | 2009-02-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Макролиды |
| JP2009539970A (ja) | 2006-06-12 | 2009-11-19 | ラモット アット テル−アビブ ユニバーシティー リミテッド | 癌の治療方法 |
| MX2015008146A (es) | 2012-12-24 | 2016-01-20 | Univ Ramot | Agentes para tratar enfermedades geneticas derivadas de mutaciones sin sentido y metodos para identificarlas. |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US100518A (en) * | 1870-03-08 | Roland s | ||
| US77302A (en) * | 1868-04-28 | mat son | ||
| US156027A (en) * | 1874-10-20 | Improvement in loom-shuttles | ||
| US61856A (en) * | 1867-02-05 | Enos s | ||
| US61857A (en) * | 1867-02-05 | Improvement in top-drivers or spinners | ||
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| SI8110592A8 (en) | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| AU1142383A (en) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Shakas, P.V. | Infant transitional sensory system |
| US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| US4998097A (en) | 1983-07-11 | 1991-03-05 | Square D Company | Mechanically operated pressure switch having solid state components |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| US4585759A (en) * | 1985-01-22 | 1986-04-29 | Pfizer Inc. | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide |
| JPS61229895A (ja) * | 1985-04-03 | 1986-10-14 | Nippon Zeon Co Ltd | 保護化デス−ｎ−メチルエリスロマイシン誘導体 |
| ES8800986A1 (es) | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| US4672056A (en) * | 1985-11-12 | 1987-06-09 | Abbott Laboratories | Erythromycin A derivatives and method of use |
| JPH0633312B2 (ja) | 1986-05-02 | 1994-05-02 | 大正製薬株式会社 | １４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およびその製造方法 |
| DE3860503D1 (de) * | 1987-09-03 | 1990-10-04 | Pliva Pharm & Chem Works | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-a-verbindungen,verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln und in deren herstellung. |
| GB8726730D0 (en) | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| GB8815967D0 (en) | 1988-07-05 | 1988-08-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| US4934897A (en) | 1989-02-23 | 1990-06-19 | J. I. Case Company | Pipe-moving apparatus |
| US5141926A (en) | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5824513A (en) * | 1991-01-17 | 1998-10-20 | Abbott Laboratories | Recombinant DNA method for producing erythromycin analogs |
| WO1993013663A1 (en) | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Abbott Laboratories | Method of directing biosynthesis of specific polyketides |
| US6060234A (en) * | 1991-01-17 | 2000-05-09 | Abbott Laboratories | Polyketide derivatives and recombinant methods for making same |
| JP3286941B2 (ja) * | 1991-07-09 | 2002-05-27 | 株式会社日立製作所 | ダイヤモンド研削砥石のツルーイング法 |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| FR2691464B1 (fr) | 1992-05-21 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la 1-oxa 6-azacyclopentadécane 13,15-dione, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| US6066721A (en) * | 1995-07-06 | 2000-05-23 | Stanford University | Method to produce novel polyketides |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5486697A (en) | 1994-11-14 | 1996-01-23 | California Institute Of Technology | Array of micro-machined mass energy micro-filters for charged particles |
| FR2732023B1 (fr) * | 1995-03-22 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2732684B1 (fr) * | 1995-04-06 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5801032A (en) | 1995-08-03 | 1998-09-01 | Abbott Laboratories | Vectors and process for producing high purity 6,12-dideoxyerythromycin A by fermentation |
| WO1997008266A1 (en) | 1995-08-22 | 1997-03-06 | Mobil Oil Corporation | Visbreaking process using plastics as co-feed |
| EP0876388B1 (en) | 1995-11-08 | 2004-02-18 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
| US6077943A (en) * | 1996-03-01 | 2000-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing erythromycin derivative |
| US5719272A (en) * | 1996-04-02 | 1998-02-17 | Abbott Laboratories | 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives |
| US5750510A (en) * | 1997-04-04 | 1998-05-12 | Abbott Laboratories | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives |
| US6271255B1 (en) * | 1996-07-05 | 2001-08-07 | Biotica Technology Limited | Erythromycins and process for their preparation |
| WO1998001546A2 (en) | 1996-07-05 | 1998-01-15 | Biotica Technology Limited | Polyketides and their synthesis |
| ATE296831T1 (de) * | 1996-09-04 | 2005-06-15 | Abbott Lab | 6-0-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung |
| FR2754821B1 (fr) | 1996-10-23 | 2003-04-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| NL1006540C2 (nl) | 1997-07-10 | 1999-01-15 | Skf Ind Trading & Dev | Elektrische actuator met regelsensor, alsmede schijfrem omvattende een dergelijke actuator. |
| US6367697B1 (en) | 1997-08-28 | 2002-04-09 | Supersensor (Proprietary) Limited | Reader arrangement for an electronic identification system having a plurality of reader heads for energizing transponders |
| US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| AP9801420A0 (en) | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| AP1060A (en) | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| DK0941998T3 (da) * | 1998-03-03 | 2004-09-20 | Pfizer Prod Inc | 3,6-ketalmakrolidantibiotika |
| US5975370A (en) * | 1998-03-16 | 1999-11-02 | Owens-Illinois Closure Inc. | Tamper-evident plunger-hold-down attachment for pump dispenser |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| US6100240A (en) * | 1998-10-09 | 2000-08-08 | Pfizer Inc | Macrolide derivatives |
| US6262030B1 (en) * | 1998-11-03 | 2001-07-17 | Pfizer Inc. | Erythromycin derivatives |
| AP2001002222A0 (en) | 1999-01-27 | 2001-09-30 | Pfizer Prod Inc | Ketolide antibiotics. |
| CA2361590C (en) | 1999-02-05 | 2011-03-22 | Rina Das | Method of diagnosing of exposure to toxic agents by measuring distinct pattern in the levels of expression of specific genes |
| AU775637B2 (en) * | 1999-04-16 | 2004-08-12 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| JP2002542197A (ja) * | 1999-04-16 | 2002-12-10 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | ケトライド抗菌剤 |
| US20020077302A1 (en) | 1999-04-23 | 2002-06-20 | Yong-Jin Wu | Tricyclic erythromycin derivatives |
| US20020061857A1 (en) | 1999-04-23 | 2002-05-23 | Yong-Jin Wu | 9-amino-3-oxo erythromycin derivatives |
| TR200103395T2 (tr) | 1999-05-24 | 2002-04-22 | Pfizer Products Inc. | 13-metil eritromisin türevleri. |
| EP1101769A3 (en) * | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen containing erythromycin derivatives |
| US20020061856A1 (en) | 2000-04-24 | 2002-05-23 | Yong-Jin Wu | Novel tricyclic erythromycin derivatives |
| JP2005050903A (ja) | 2003-07-30 | 2005-02-24 | Toshiba Corp | 半導体装置およびその製造方法 |
-
1998
- 1998-12-17 AP APAP/P/1998/001421A patent/AP1060A/en active
- 1998-12-21 EP EP98959099A patent/EP1044208A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-21 WO PCT/IB1998/002100 patent/WO1999035157A1/en not_active Ceased
- 1998-12-21 PL PL98341647A patent/PL341647A1/xx unknown
- 1998-12-21 CA CA002317131A patent/CA2317131C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 EP EP05106836A patent/EP1642901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 NZ NZ504987A patent/NZ504987A/xx unknown
- 1998-12-21 CZ CZ20002456A patent/CZ20002456A3/cs unknown
- 1998-12-21 KR KR1020007007378A patent/KR20010033822A/ko not_active Ceased
- 1998-12-21 HU HU0100566A patent/HUP0100566A3/hu unknown
- 1998-12-21 BR BR9812992-9A patent/BR9812992A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-21 CN CN98812832A patent/CN1285841A/zh active Pending
- 1998-12-21 ES ES05106836T patent/ES2294641T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 SK SK977-2000A patent/SK9772000A3/sk unknown
- 1998-12-21 AU AU15015/99A patent/AU759019B2/en not_active Ceased
- 1998-12-21 DE DE69838651T patent/DE69838651T9/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 AT AT05106836T patent/ATE377018T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 YU YU40900A patent/YU40900A/sh unknown
- 1998-12-21 JP JP2000527553A patent/JP2002500231A/ja active Pending
- 1998-12-21 HR HR20000444A patent/HRP20000444A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-12-21 IL IL13672198A patent/IL136721A0/xx unknown
- 1998-12-21 EA EA200000600A patent/EA200000600A1/ru unknown
- 1998-12-28 PE PE1998001285A patent/PE20000119A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-29 AR ARP980106716A patent/AR012764A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-30 MA MA25408A patent/MA26588A1/fr unknown
- 1998-12-30 PA PA19988465901A patent/PA8465901A1/es unknown
- 1998-12-30 UY UY25331A patent/UY25331A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-30 TN TNTNSN98236A patent/TNSN98236A1/fr unknown
- 1998-12-30 ZA ZA9811940A patent/ZA9811940B/xx unknown
- 1998-12-30 CO CO98077582A patent/CO4970773A1/es unknown
- 1998-12-30 DZ DZ980309A patent/DZ2699A1/xx active
- 1998-12-30 GT GT199800207A patent/GT199800207A/es unknown
-
1999
- 1999-06-25 UY UY25587A patent/UY25587A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-30 AR ARP990106084A patent/AR019790A2/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-30 AR ARP990106085A patent/AR020016A2/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-30 AR ARP990106083A patent/AR019789A2/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-30 AR ARP990106082A patent/AR019788A2/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-09 IS IS5527A patent/IS5527A/is unknown
- 2000-06-27 NO NO20003346A patent/NO20003346L/no unknown
- 2000-06-30 OA OA1200000194A patent/OA11440A/en unknown
- 2000-07-27 BG BG104640A patent/BG104640A/xx unknown
-
2003
- 2003-04-08 US US10/409,016 patent/US6825171B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20002456A3 (cs) | Erythromycinové deriváty, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení | |
| US6472371B1 (en) | Macrolides | |
| US6777543B2 (en) | 13-methyl erythromycin derivatives | |
| WO1998056800A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| US6043227A (en) | C11 carbamates of macrolide antibacterials | |
| US6162794A (en) | Erythromycin derivatives | |
| US20020151507A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| MXPA00006604A (en) | Novel macrolides | |
| MXPA00006602A (en) | Novel erythromycin derivatives | |
| MXPA00001110A (en) | Novel azalides and methods of making same |