CZ20002458A3 - Makrolidy, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení - Google Patents
Makrolidy, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002458A3 CZ20002458A3 CZ20002458A CZ20002458A CZ20002458A3 CZ 20002458 A3 CZ20002458 A3 CZ 20002458A3 CZ 20002458 A CZ20002458 A CZ 20002458A CZ 20002458 A CZ20002458 A CZ 20002458A CZ 20002458 A3 CZ20002458 A3 CZ 20002458A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- hydrogen
- group
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 11
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 174
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 166
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 151
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 144
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 116
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 71
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 51
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 50
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 29
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 17
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 claims description 17
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 14
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 13
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 12
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 84
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 28
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 99
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- 108010030975 Polyketide Synthases Proteins 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 28
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 28
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 25
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 17
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000011802 Beta-ketoacyl synthases Human genes 0.000 description 11
- 108050002233 Beta-ketoacyl synthases Proteins 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 241000187559 Saccharopolyspora erythraea Species 0.000 description 10
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 10
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 10
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 10
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 10
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 9
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 6
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 5
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 101150103244 ACT1 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100119095 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) ermB gene Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTIKDEXOEJDMJP-UHFFFAOYSA-N Actinorhodine Natural products CC1OC(CC(=O)O)CC2=C1C(=O)c3c(O)c(cc(O)c3C2=O)c4cc(O)c5C(=O)C6=C(C(C)OC(CC(=O)O)C6)C(=O)c5c4O VTIKDEXOEJDMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100129922 Caenorhabditis elegans pig-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 101100520057 Drosophila melanogaster Pig1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- VTIKDEXOEJDMJP-WYUUTHIRSA-N actinorhodin Chemical compound C([C@@H](CC(O)=O)O[C@@H]1C)C(C(C2=C(O)C=3)=O)=C1C(=O)C2=C(O)C=3C(C(=C1C2=O)O)=CC(O)=C1C(=O)C1=C2[C@@H](C)O[C@H](CC(O)=O)C1 VTIKDEXOEJDMJP-WYUUTHIRSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 108091008053 gene clusters Proteins 0.000 description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 3
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 3
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229920003258 poly(methylsilmethylene) Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- HQZOLNNEQAKEHT-UHFFFAOYSA-N (3R,4S,5R,6S,7S,9R,11R,12S,13R,14R)-14-ethyl-4,6,12-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyloxacyclotetradecane-2,10-dione Natural products CCC1OC(=O)C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C1C HQZOLNNEQAKEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- 101710146995 Acyl carrier protein Proteins 0.000 description 2
- 108700037654 Acyl carrier protein (ACP) Proteins 0.000 description 2
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 2
- 241000187432 Streptomyces coelicolor Species 0.000 description 2
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 2
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000013061 process characterization study Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- XZJAKURZQBNKKX-QFQDJZPHSA-N (3e)-3-[(2s)-1-hydroxy-2-[(1s,2s,6r)-2-[(e)-3-hydroxy-2-[(2r,3r,6s)-6-[(e,3s)-3-[(2r,3s,5r)-5-[(1s)-1-methoxyethyl]-3-methyloxolan-2-yl]but-1-enyl]-3-methyloxan-2-yl]prop-1-enyl]-6-methylcyclohexyl]propylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound O1[C@@H]([C@H](C)OC)C[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)\C=C\[C@H]1O[C@@H](C(\CO)=C\[C@@H]2[C@H]([C@H](C)CCC2)[C@H](C)C(\O)=C\2C(OCC/2=O)=O)[C@H](C)CC1 XZJAKURZQBNKKX-QFQDJZPHSA-N 0.000 description 1
- ZUGIGWIPEYNYJV-FZWPAWTOSA-N (3r,4s,5r,6s,7s,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ZUGIGWIPEYNYJV-FZWPAWTOSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 2-methylbutyrate Chemical compound CCC(C)C([O-])=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)CC2=C1 AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQZOLNNEQAKEHT-IBBGRPSASA-N 6-deoxyerythronolide B Chemical compound CC[C@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C HQZOLNNEQAKEHT-IBBGRPSASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 102000048456 Acyl carrier protein (ACP) Human genes 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 206010061591 Borrelia infection Diseases 0.000 description 1
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051226 Campylobacter infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101710134389 Carboxy-terminal domain RNA polymerase II polypeptide A small phosphatase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000035086 Chlamydophila Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N Cyclohex-1-enecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCCCC1 NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000833492 Homo sapiens Jouberin Proteins 0.000 description 1
- 101000651236 Homo sapiens NCK-interacting protein with SH3 domain Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024407 Jouberin Human genes 0.000 description 1
- 101150111320 KS gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 description 1
- 101001110310 Lentilactobacillus kefiri NADP-dependent (R)-specific alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000187723 Micromonospora sp. Species 0.000 description 1
- 101001014220 Monascus pilosus Dehydrogenase mokE Proteins 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100240347 Mus musculus Nectin2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000187681 Nocardia sp. Species 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 101000573542 Penicillium citrinum Compactin nonaketide synthase, enoyl reductase component Proteins 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102100029437 Serine/threonine-protein kinase A-Raf Human genes 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 241000186988 Streptomyces antibioticus Species 0.000 description 1
- 101000691656 Streptomyces venezuelae Narbonolide/10-deoxymethynolide synthase PikA1, modules 1 and 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000691655 Streptomyces venezuelae Narbonolide/10-deoxymethynolide synthase PikA2, modules 3 and 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000691658 Streptomyces venezuelae Narbonolide/10-deoxymethynolide synthase PikA3, module 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001125873 Streptomyces venezuelae Narbonolide/10-deoxymethynolide synthase PikA4, module 6 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102100036236 Synaptonemal complex protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011482 antibacterial activity assay Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 101150036080 at gene Proteins 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNFJZXAWCAEGNI-UHFFFAOYSA-N cycloheptene-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCCCCC1 FNFJZXAWCAEGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 101150106583 ermBC gene Proteins 0.000 description 1
- 229930193775 erythronolide Natural products 0.000 description 1
- ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N erythronolide-B Natural products CCC1OC(=O)C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C1C ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000019867 fractionated palm kernal oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229930013918 macrolide polyketide Natural products 0.000 description 1
- 125000000585 macrolide polyketide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000022155 mycobacterium avium complex disease Diseases 0.000 description 1
- SDYVWPDOURNSRC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCSSCCN SDYVWPDOURNSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N shikimic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@@H](O)[C@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N shikimic acid Natural products O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@H](O)[C@@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M sodium rifomycin sv Chemical compound [Na+].OC1=C(C(O)=C2C)C3=C([O-])C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O YVOFSHPIJOYKSH-NLYBMVFSSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002881 tetronasin Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUGYDOQQLOJQA-UHFFFAOYSA-L vanadyl sulfate Chemical compound [V+2]=O.[O-]S([O-])(=O)=O UUUGYDOQQLOJQA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940041260 vanadyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000352 vanadyl sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Analoga erythromycinů a azalidů s novými substituenty na ΟΙ 3 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou antibakteriální činidla, kterých je možno používat jako při léčení různých bakteriálních a protozoálních infekcí. Farmaceutické kompozice a způsoby léčení na bázi těchto sloučenin. Způsob a meziprodukty pro jejich výrobu.
··· ······ ·· · ··· · · · · · · · ···· ·· · ·· · • ······· · · ·· · ·
01-1634-00-Ma
Makrolidy, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení
Oblast techniky
Vynález se týká nových erythromycinů a azalidů, které jsou užitečné jako antibakteriální a antiprotozoální činidla a při jiných aplikacích (například jako protirakovinov^7 činidla, antiatherosklerotická činidla a činidla snižující motilitu žaludku apod.) u savců, včetně člověka, jakož i u ryb a ptáků. Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a způsobů léčení bakteriálních a protozoálních infekcí u savců, ryb a ptáků. Vynález se také týká způsobů výroby takových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že makrolidová antibiotika jsou užitečná při léčení širokého spektra bakteriálních a protozoálních infekcí u savců, ryb a ptáků. Takovými antibiotiky jsou například různé deriváty erythromycinů A, jako azithromycin, který je dostupný na trhu a vztahují se k němu US patenty 4 474 768 a 4 517 359, které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Dalších makrolidů se týkají US patentová přihláška č. 60/063676, podaná 29. října 1997 (Yong-Jin Wu), US patentová přihláška č. 60/063161, podaná 29. října 1997 (Yong-Jin Wu), US patentová přihláška č. 60/054866, podaná 6. srpna 1997 (Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko a Paul R. McGuirk), US patenotvá přihláška č. 60/049980, podaná 11. června 1997 (Brian S. Bronk, Michael A. Létavic, Takushi Kaneko a Bingwei V. Yang), US patentová přihláška č. 60/049348, podaná 11. června 1997 (Brian S. Bronk, Hengmiao Cheng, • · • · · · • ·
E. A. Glaser, Michael A. Létavic, Takushi Kaneko a Bingwei V. Yang), mezinárodní patentová přihláška PCT/GB97/01810, podaná 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes a Michael Stephen Pacey), mezinárodní patentová přihláška PCT/GB97/01819, podaná 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton a Jesus Cortes), US patentová přihláška č. 60/070343, podaná 2. ledna 1998 (Dirlam), US patentová přihláška č. 60/070358, podaná 2. ledna 1998 (Yong-Jin Wu) a US patentová přihláška č. 60/097075, podaná 19. srpna 1998 (Hengmiao Cheng, Michael A. Létavic, Carl B. Ziegler, Jason K. Dutra, Brian S. Bronk). Tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Podobně jako azithromycin a jiná makrolidová antibiotika i nové makrolidové sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou účinnost proti různým bakteriálním a protozoálním infekcím, jak je popsáno dále.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou makrolidové sloučeniny kde r20 obecného
vodík nebo představuje skupinu obecného vzorce
• · · · • ·
Y představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu ~(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž alkyl-, alkenyl-, aryl-, heteroaryl- a alkynylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, η
trifluormethylskupiny, azidoskupiny, -C(O)R , -OC(O)R21, -NR21C(O)R22, -C(O)NR21R22, -nr21r22, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku a pěti- až desetičlenné heteroarylskupiny;
R1 představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo • · • · · · • · • · • · · • · · · «
R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R1 může představovat skupinu obecného vzorce a
kde
X představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2~;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
nebo
R1 představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 • · • · · ·
atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a
R představuje vodík nebo hydroxyskupinu;
R3 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo skupinu OCH3
R4 představuje vodík, skupinu -C(O)R9, -C(O)OR9,
-C(O)NR9R10 nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;
R5 představuje skupinu vzorce -SR8, -(CH2)nC(O)R8, kde n představuje číslo 0 nebo 1, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, pricemz výše uvedene skupiny R jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami R16;
R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4;
Q
R představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu ε 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2) CR^R12(CH2)rNR13R14, kde q a r představují každý nezávisle celé číslo 0 až 3, přičemž však q a r nepředstavují oba číslo 0,
-(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž výše uvedené skupiny R8, kromě vodíku, jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami R18; nebo je-li ve skupině -CH2NR8R15, mohou být R15 a R8 brány dohromady za vzniku čtyř- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického nasyceného kruhu nebo pěti- až desetičlenného heteroarylového kruhu, přičemž nasycený kruh a heteroarylový kruh kromě dusíku, k němuž jsou R15 a R8 vázány, popřípadě obsahují 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a skupiny -N(R8)-, přičemž nasycený kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo
trojné vazby uhlík-uhlík, a přičemž nasycený a heteroarylový kruh jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R16;
R9 a R10 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R11, R12, R13 a R14 jsou vždy nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž skupiny ve významu R , R, R a R14, kromě vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R16; nebo
R11 a R13 jsou brány dohromady za vzniku skupiny -(CH2)p, kde p představuje celé číslo 0 až 3, tak že vzniká čtyř- až sedmičlenný nasycený kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík; nebo
R13 a R14 jsou brány dohromady za vzniku čtyř- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického nasyceného kruhu nebo pěti- až desetičlenného heteroarylového kruhu, přičemž nasycený kruh a heteroarylový kruh kromě dusíku, k němuž jsou R13 a R14 vázány, popřípadě obsahují 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a skupiny -N(R8)-, přičemž nasycený kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík, a přičemž nasycený a heteroarylový kruh jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami
R15 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny ve významu R15 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z
Q halogenu a skupiny -0R ;
Ί
R je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluorΊ 7 methylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R , —C(O)OR17 *, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž arylový a heteroarylový substituent je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny , azidoskupiny, skupiny -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
R je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku a skupiny -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje cele číslo 0 az 4, přičemž R nepředstavuje vodík, když R19 představuje skupinu -CH2S(O)nR8;
• ·
Ί fí
R představuje hydroxyskupinu;
R19 představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -CH2S(O)nR8, kde n představuje celé číslo 0 až 2, -CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15,
-(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž skupiny ve významu R jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R16; nebo
R18 a R19 jsou brány dohromady za vzniku oxazolylového kruhu obecného vzorce
R21 a R22 představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, nebo alkylylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou dále makrolidové sloučeniny obecného vzorce II ··· ······ · ♦ ··· ·· ··· ···· ·· · ·· • ······· · · · · · • · · · · · · ·
kde
R20 představuje vodík nebo skupinu obecného vzorce
Y představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m~aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž alkyl-, alkenyl-, aryl-, heteroaryl- a alkynylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, azidoskupiny, -C(O)R21, -OC(O)R21, -NR21C(O)R22, -c(o)nr21r22, -nr21r22, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny se • · « «·«··· ·· • · · ·· · ··· • · · · ·· · ·· • ······· · · · · · • · · · · · ·· až 10 atomy uhlíku a pěti- až desetičlenné heteroarylskupiny;
R1 představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo η
R může představovat skupinu obecného vzorce a (CH2)ex^(CH2>e \ (a) (CHž)b' •9« «<<*«· 99
999 99 ···· • 999 · · · 9« • 9999999 9 9 99 · • 99 · ·· ··· kde
X představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
nebo
Rx představuje skupinu obecného vzorce CH2R , kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy • · ·« ···« ·· · • » · · · * · ···« · » · · • ····«·> · · ··
ΠΟ ··· ··· · — 13 — ·· · ·· · uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a
R2 představuje vodík nebo hydroxyskupinu;
R3 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo skupinu OCH3 ;
R4 představuje vodík, skupinu -C(O)R9, -C(O)OR9,
-C(O)NR9R10 nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;
R9 a R10 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
η p
R představuje hydroxyskupinu;
R představuje vodík; a
R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)ln-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, nebo alkylylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeninami obecného vzorce I jsou například dále uvedené sloučeniny vzorce 5, kde Y představuje vodík, vzorce 6, kde Y představuje skupinu CH3.
• ·
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje isopropyl-, sek.butyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, methylthioethyl- a 3-furylskupinu.
Sloučeninami obecného vzorce II jsou například dále uvedené sloučeniny vzorce 6, kde Y představuje vodík, a vzorce 6a, kde Y představuje skupinu CH3.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce II, kde R představuje isopropyl-, sek.butyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, methylthioethyl- a 3-furylskupinu.
Jako jiné sloučeniny, kterým se dává přednost, je x 9Ω možno uvést sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R představuje skupinu obecného vzorce
CH3
Ί 9 x Ί Q
R představuje isopropylskupinu, R představuje vodík a R představuje hydroxyskupinu;
Ί 9
R představuje isopropylskupinu, R představuje hydroxysku1 9 pmu a R představuje hydroxyskupinu;
R1 představuje cyklopropylskupinu, R2 představuje vodík a R představuje hydroxyskupinu;
Ί 9
R představuje cyklopropylskupinu, R představuje hydroxyskupinu a R představuje hydroxyskupinu;
R1 představuje sek.butylskupinu, R2 představuje vodík a R19 představuje hydroxyskupinu;
R představuje sek.butylskupinu, R představuje hydroxyskupinu a R19 představuje hydroxyskupinu;
« · • · • · · · • · · · · • · · · · · · • ······· · * • · · ♦ · ·
- 15 - ....··
R1 představuje cyklobutylskupinu, R2 představuje vodík a R19 představuje hydroxyskupinu;
R1 představuje cyklobutylskupinu, R2 představuje hydroxyskupinu a R představuje hydroxyskupinu;
R1 představuje cyklopentylskupinu, R2 představuje vodík a RXJ představuje hydroxyskupinu;
R1 představuje cyklopentylskupinu, R2 představuje hydroxyskupinu a R představuje hydroxyskupinu;
R1 představuje methylthioethylskupinu, R2 představuje vodík a R představuje hydroxyskupinu;
R1 představuje methylthioethylskupinu, R2 představuje hydroxysku- pinu a R představuje hydroxyskupinu;
R1 představuje 3-furylskupinu, R2 představuje vodík a R19 představuje hydroxyskupinu; a
R1 představuje 3-furylskupinu, R2 představuje hydroxyskupinu a R19 představuje hydroxyskupinu.
Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny vzorců 2, 2a, 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 a 18.
Předmětem vynálezu jsou dále makrolidové sloučeniny obecného vzorce 8
O
CH3 • · · · *1
R představuje alfa-rozvetvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R1 může představovat skupinu obecného vzorce a
kde • · · ·
- 17 X představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2~;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
nebo
Ί 94.
R představuje skupinu obecného vzorce CH2R, kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo • ·
halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a
R2 představuje vodík nebo hydroxyskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou dále makrolidové sloučeniny obecného vzorce 9
R1 představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž ·· · ♦ · • · · · • · · · · ··»···· · • · · · • 9 9 · · každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
Ί o
R muže představovat skupinu obecného vzorce a
kde
X představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
nebo • · • ·
- 20 Ί 9 4
R představuje skupinu obecného vzorce CH2R , kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR , kde R představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a
R představuje vodík nebo hydroxyskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• · · ·
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení bakteriálních infekcí nebo protozoálních infekcí u savců, ryb nebo ptáků, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II, 8 nebo 9 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení bakteriálních nebo protozoálních infekcí u savců, ryb nebo ptáků, při němž se takovému savci, rybě nebo ptákovi podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II, 8 nebo 9 nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce 5
kde R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 3 • ·
H,C O 3 I ch3 kde R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat s redukčním činidlem.
Předmětem vynálezu je dále výše popsaný způsob, kde redukčním činidlem je tetrahydroboritan sodný nebo oxid platiny.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce 6
H,C O 3 I ch3 • · · ·
O z kde R a R mají význam uvedený u obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 5
9 z kde R a R mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat s methylačním činidlem.
Předmětem vynálezu je také výše popsaný způsob, při němž je methylačním činidlem formaldehyd.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin
CHj kde R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 3a • · · ·
h3c o ch3 (3a) kde R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat s redukčním činidlem.
Předmětem vynálezu je také výše popsaný způsob, při němž je redukčním činidlem tetrahydroboritan sodný nebo oxid platiny.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin
h3c o ch3
9 * kde R a R mají význam uvedený u obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 5a
H3C CH, 3 \ / 3
kde R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat s methylačním činidlem.
Předmětem vynálezu je také výše popsaný způsob, při němž je methylačním činidlem formaldehyd.
Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I h3c kde
CH,
CH, \ Z 3
N 'i*9a 7
H3C„
HO..... >10 6
R O
i *
H3C rv >ch3 X < ..3>cr\r >13 3
O
CH, (i)
CH,
OR
CH ,20 představuje vodík nebo skupinu obecného vzorce
3’ • · · ·
Y představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu ~(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH2)m~(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž alkyl-, alkenyl-, aryl-, heteroaryl- a alkynylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, azidoskupiny, -C(O)R , -OC(O)R21, -NR21C(O)R22, -c(o)nr21r22, -nr21r22, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku a pěti- až desetičlenné heteroarylskupiny;
R1 představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo * ·
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo
R1 může představovat skupinu obecného vzorce a
kde
X představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;
a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;
nebo
R představuje skupinu obecného vzorce CH2R , kde
R24 představuje vodík, alkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 • 9 • · atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a o
R představuje vodík nebo hydroxyskupinu;
o
R představuje vodík, hydroxyskupinu nebo skupinu OCH3;
R4 představuje vodík, skupinu -C(O)R9, -C(O)OR9,
-C(O)NR9R10 nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;
R5 představuje skupinu vzorce -SR8, -(CH2)nC(O)R8, kde n představuje číslo 0 nebo 1, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v ·* ··*♦ arylové části nebo -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž výše uvedené skupiny R5 jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami R16;
R6 a R7 představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4;
O
R představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)gCR11R12(CH2)rNR13R14, kde q a r představují každý nezávisle celé číslo 0 až 3, přičemž však q a r nepředstavují oba číslo 0, -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž výše uvedené skupiny R8, kromě vodíku, jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami R16; nebo je-li ve skupině -CH2NR8R15, mohou být R15 a R8 brány dohromady za vzniku čtyř- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického nasyceného kruhu nebo pěti- až desetičlenného heteroarylového kruhu, přičemž nasycený kruh a heteroarylový kruh kromě dusíku, k němuž jsou R15 a R8 vázány, popřípadě obsahují 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a skupiny -N(R )-, přičemž nasycený kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo • ·
trojné vazby uhlík-uhlík, a přičemž nasycený a heteroarylový kruh jsou popřípadě substituovány 1 Ί A až 3 skupinami R ;
R9 a R10 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R11, R12, R13 a R14 jsou vždy nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m~aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž skupiny ve významu R , R , R a R14, kromě vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R16; nebo
Ί Ί 13
R a R jsou brány dohromady za vzniku skupiny -(CH2)p, kde p představuje celé číslo 0 až 3, tak že vzniká čtyř- až sedmičlenný nasycený kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík; nebo
R13 a R14 jsou brány dohromady za vzniku čtyř- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického nasyceného kruhu nebo pěti- až desetičlenného heteroarylového kruhu, přičemž nasycený kruh a heteroarylový kruh kromě dusíku, k němuž jsou R13 a R14 vázány, popřípadě obsahují 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a skupiny -N(R8)-, přičemž nasycený kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík, a přičemž nasycený a heteroarylový kruh jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R16;
R15 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny ve významu R15 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z
Q halogenu a skupiny -OR ;
i z: * *
R je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluorΊ 7 methylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)RA/, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž arylový a heteroarylový substituent je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny , azidoskupiny, skupiny -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
R17 je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku a skupiny -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž R8 nepředstavuje vodík, když R19 představuje skupinu -CH2S(O)nR8;
• ·
R18 představuje hydroxyskupinu;
R19 představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -CH2S(O)nR8, kde n představuje celé číslo 0 až 2, -CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15,
-(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž skupiny ve významu R19 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R16; nebo
R a R jsou braný dohromady za vzniku oxazolyloveho kruhu obecného vzorce
919 9
R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, nebo alkylylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem léčení, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí léčení a prevence bakteriálních infekcí nebo protozoálních infekcí způsobem podle tohoto vynálezu.
0 • · · ·
Pod pojmem bakteriální infekce a protozoální infekce se, pokud není uvedeno jinak, rozumí bakteriální infekce a protozoální infekce, které se vyskytují u savců, ryb a ptáků, jakož i choroby související s bakteriálními infekcemi a protozoálními infekcemi, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet podáváním antibiotik, jako jsou sloučeniny podle vynálezu. Jako takové bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby s nimi spojené lze uvést pneumonii, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsilitis a mastoiditis, které souvisejí s infekcemi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus nebo Peptostreptococcus spp; pharyngitis, rheumatickou horečku a glomerulonephritis související s infekcemi Streptococcus pyoqenes, streptokoky skupiny C a G, Clostridium diptheriae nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce dýchacího traktu spojené s infekcemi Mycoplasma pneumoniae, Leqionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání, abscesy, osteomyelitis a horečka omladnic spojené s infekcemi Staphylococcus aureus, koagulasa pozitivními stafylokoky (tj. S. epidermidis, S. haemolyticus atd.), Steptococcus pyoqenes. Streptococcus aqalactiae, streptokoky skupin C-F (streptokoky s malými koloniemi), streptokoky viridans, Korynebacterium minutissimum, Clostridium spp. nebo Bartonella henselae; nekomplikované akutní infekce močového traktu související s infekcemi Staphylococcus saprophyticus nebo Enterococcus spp; urethritis a cervicitis; a pohlavně přenosné choroby spojené s infekcemi Chlamydia trachomatis, Heamophilus ducreyi, Treponema pallidům, Ureaplasma urealyticum nebo Neiserria qonorrheae; choroby z toxinů spojené s infekcemi S. aureus (otrava jídlem a syndrom toxického šoku) nebo streptokoky skupiny A, B a C; vředy spojené s infekcemi Helicobacter pylori; systemický febrilní syndrom spojený s infekcí Borrelia • · • · · ·
recurrentis; Lymeská nemoc spojená s infekcí Borrelia burqdorferi; conjunctivitis, keratitis a dacrocystitis spojené s infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyoqenes, H. influenzae nebo Listeria spp.; disseminovaná choroba z mykobakterií komplexu Mycobacterium avium spojená s infekcí Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracelulare; gastroenteritis spojená s infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoální infekce spojené s infekcemi Cryptosporidium spp.; odontogenní infekce spojené s infekcí streptokoky viridans; persistentní kašel spojený s infekcí Bordetella pertussis; plynatá snět spojená s infekcí Clostridium perfrigens nebo Bacteroides spp.; atherosklerosa spojená s infekcemi Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae. Jako bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby spojené s takovými infekcemi, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet u zvířat podáváním antibiotik, jako jsou sloučeniny podle vynálezu, je možno uvést respirační chorobu hovězího skotu spojenou s infekcí P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis nebo Bordetella spp.; enterickou chorobu hovězího skotu spojenou s infekcí E. coli nebo prvoky (tj. kokcidiemi, kryptosporidiemi atd.); mastitis mléčného skotu spojenou s infekcí Staph. aureus, Střep, uberis, Střep, aqalactiae, Střep, dysqalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium nebo Enterococcus spp.; respirační chorobu vepřů spojenou s infekcí A. pleuro., P. multocida nebo Mycoplasma spp.; enterickou chorobu vepřů spojenou s infekcí E. coli. Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Serpulina hyodyisinteriae; paznechtnice u hovězího skotu spojená s infekcí Fusobacterium spp., metritis hovězího skotu spojenou s infekcí E. coli, prstovitá dermatitis u hovězího skotu, spojené s infekcí Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; zánět spojivek u hovězího skotu spojený s infekcí Moraxella bovis; zmetání u hovězího dobytka spojené s infekcí prvoky (tj.
« » neosporium); infekce močového traktu u psů a koček spojené s infekcemi E. coli; infekce kůže a měkkých tkání u psů a koček spojené s infekcemi Staph. epidermidis, Staph. intermedius, koagulasa negativními Staph. nebo P. multocida; infekce zubů nebo tlamy u psů a koček spojené s infekcemi Alcaliqenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella. Další bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby spojené s takovými infekcemi, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet způsoby podle vynálezu, lze nalézt v J. P. Sanford et al., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26. vydání (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).
Předmětem vynálezu je také způsob výroby výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, II, 8 nebo 9. Výchozí sloučeniny, jichž se používá při výrobě sloučenin obecných vzorců I, II, 8 nebo 9, je možno připravovat způsoby popsanými v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810, podané 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes a Michael Stephen Pacey) a mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01819, podané 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton a Jesus Cortes), které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecných vzorců 2, 2a, 3, 3a a 4 až 23, které jsou užitečné při výrobě výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, II, 8 a 9 a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Do rozsahu pojmu chránící skupina hydroxyskupiny, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, spadají acetylskupina, benzyloxykarbonylskupina a různé chránící skupiny hydroxyskupiny, které jsou odborníkům v • ·
- 36 tomto oboru dobře známy a jsou popsány například v publikaci T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (J. Wiley & Sons, 1991).
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, pokud není uvedeno jinak.
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumějí nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, cyklickým nebo rozvětveným nebo kombinovaným, pokud není uvedeno jinak. Je zjevné, že v případě cyklického řetězce musí alkylskupiny obsahovat alespoň 3 atomy uhlíku. Takovými skupinami s cyklickým řetězcem jsou například cyklopropyl-, cyklobutyl- a cyklopentylskupina.
Pod pojmem alkoxy se rozumí skupina vzorce -O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Pod pojmem aryl se rozumí organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, pokud není uvedeno jinak. Jako příklad arylskupiny je možno uvést fenyl nebo naftylskupinu.
Pod pojmem pěti- až desetičlenný heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí aromatické heterocyklické skupiny, které obsahují jeden heteroatom nebo větší počet heteroatomů zvolených z kyslíku, síry a dusíku, přičemž každá heterocyklická skupina ve svém kruhovém systému obsahuje 5 až 10 atomů. Jako příklady vhodných pětiaž desetičlenných heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, (1,2,3)- a (1,2,4)-triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, thienyl-, isoxazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl- a thiazolylskupinu.
• · · ·
Pod pojmem farmaceuticky vhodná sůl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, soli kyselých nebo bázických skupin, které se mohou vyskytovat ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu, které mají bázickou povahu jsou schopny tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, isonlkotináty, acetáty, laktáty, salicyláty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, pantothenáty, hydrogentartráty, askorbáty, sukcináty, maleáty, gentisináty, fumaráty, glukonáty, glukaronáty, sacharáty, formiáty, benzoáty, glutamáty, methansulfonáty, ethansufonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)). Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují aminoskupinu, mohou kromě kyselin uvedených výše tvořit farmaceuticky vhodné soli s různými aminokyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi, které obsahují farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, zejména soli sloučenin podle vynálezu s vápníkem, hořčíkem, sodíkem a draslíkem.
Některé sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat centra asymetrie, a vyskytují se tedy v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Předmětem vynálezu je použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí a všechny farmaceutické • · kompozice a způsoby léčení, při nichž se jich využívá nebo které je obsahují.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli, v nichž je jeden nebo více vodíkových, uhlíkových nebo jiných atomů nahrazeno jejich isotopy. Takové sloučeniny mohou být užitečné při výzkumu a jako diagnostické prostředky při farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat podle následujících schémat 1 až 4 a navazujícího popisu. V těchto schématech mají substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R1
R8, R9
R10, R11,
IQ 2 Λ
R , R a Y výše uvedený význam.
Schéma 1
• »
Schéma 1 pokračování
H.C CH 3 \ /
Schéma 1 - pokračování
H3C CH \ /
H3C O ch3 h3c^ ,.
N
H,C
HO R2 H,C
O
• 9
2a
H3C O 3 I ch3
3a • · · · « ·
Schéma 2 pokračování
5a
6a
1t ·
Schéma 3A
H’C\ /CHa
I ch3 ·· · · • ·
Schéma 3B
H.C CH, 3 \ /
I ch3 • ·
Schéma 4
K3C
O
O
I ch3 • ·
Schéma 4 pokračování
• ·
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat snadno. Sloučeniny popsané dále, kterých se používá při přípravě sloučenin obecných vzorců I, II, 8 a 9 lze připravovat způsoby popsanými v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810, podané 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes a Michael Stephen Pacey) a mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01819, podané 4. července 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton a Jesus Cortes), které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Nové polyketidy a způsoby a prostředky pro jejich výrobu, a zejména nové makrolidy, které jsou užitečné při výrobě sloučenin podle vynálezu, se připravují fermentací vhodných organismů za přítomnosti karboxylové kyseliny obecného vzorce RCC^H, kde R má význam uvedený u obecného vzorce 1. Přednostním organismem je Saccaropolyspora erythraea, který přednostně obsahuje integrovaný plasmid schopný řídit syntézu požadovaných sloučenin. Při výrobě takových nových polyketidů se provádějí manipulace biosyntetických genů nebo jejich částí pro polyketidy, které mohou být odvozeny z různých shluků biosyntetických genů pro polyketidy, které umožňují produkci nových erythromycinů.
Polyketidy představují rozsáhlou a strukturně různorodou třídu přírodních látek, která zahrnuje řadu sloučenin, které vykazují antibiotické nebo jiné farmakologické vlastnosti. Takovými látkami jsou například erythromycin, tetracykliny, rapamycin, avermektin, polyetherové ionofory a FK506. Polyketidy jsou konkrétně hojně produkovány Streptomyces a příbuznými bakteriemi Actinomycetes. Syntetizují se opakovanou několikastupňovou kondenzací acylthioesterů způsobem, který je podobný biosyntéze mastných kyselin. Příčinou značné strukturální rozrůzněnosti mezi přírodními polyketidy je výběr (obvykle) acetátu nebo ·
• · · · • · · · ! : · . »······ · ·
9 9 · * *
- 49 - ......
propionátu, jako startérových nebo extenderových jednotek; a různý stupeň přeměny β-ketoskupiny, který je pozorován po každé kondenzaci. Jako příklady procesních stupňů přeměny je možno uvést redukci na β-hydroxyacylskupinu, redukci následovanou dehydratací na 2-enoylskupinu, a úplnou redukci na nasycený acylthioester. Výsledek těchto procesních stupňů je z hlediska stereochemie rovněž specifický pro každý cyklus prodlužování řetězce. Biosyntéza polyketidů je zahajována skupinou enzymů tvořících řetězce, které jsou známé jako polyketid synthasy (PKS). V aktinomycetách byly popsány dvě třídy polyketid synthas (PKS).
Nové polyketidy podle vynálezu jsou syntetizovány PKS typu I, jejichž představiteli jsou PKS pro makrolidy erythromycin, avermektin a rapamycin. PKS sestávají z různých sad nebo modulů enzymů pro každý cyklus prodlužování polyketidového řetězce (Cortes, J. et al., Nátuře 1990, 348: 176 až 178; Donadio S. et al., Science (1991), 252: 675 až 679; MacNeil, D. J. et al., Gene (1992), 115:
119 až 125; Schwecke T. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1995) 92: 7839 až 7843). Poznámka: Pojmem přírodní modul se zde označuje sada přilehlých domén, od genu α,β-ketoacylsynthasy (KS) k následujícímu genu acylového nosičového proteinu (ACP), který se zajišbuje jedem cyklus prodlužování polyketidového řetězce. Pod pojmem kombinatorický modul se zde rozumí jakákoliv skupina přilehlých domén (nebo částí domén) od prvního místa v prvním přírodním modulu do druhého ekvivalentního místa v druhém přírodním modulu. První a druhé místo se budou obecně nacházet v jádrových doménách, které jsou přítomny ve všech modulech, tj. obě u ekvivalentních míst příslušných KS, AT (acyl transferasy), ACP domén nebo v linkerových oblastech mezi doménami.
Uspořádání genů PKS produkující erythromycin, která je také známa jako 6-deoxyerythronolid B synthasa, DEBS) zahrnuje tři otevřené čtecí rámce kódující DEBS polypeptidy.
Geny jsou uspořádány do šesti opakujících se jednotek označených modulů. První otevřený čtecí rámec kóduje první multienzym nebo kazetu (DEBS1), která sestává ze tří modulů: vkládacího modulu (ery-load) a dvou prodlužovacích modulů (moduly 1 a 2). Vkládací modul zahrnuje acyl transferasu a acylový nosičový protein. To může být v rozporu s obr. 1 WO 93/13663 (viz dále). Ten znázorňuje, že ORF1 se skládá pouze ze dvou modulů, z nichž první je ve skutečnosti jak vkládacím modulem, tak prvním prodlužovacím modulem.
O rámcové deleci DNA kódující část ketoreduktasové domény modulu 5 v DEBS se ukázalo, že vede ke vzniku analog erythromycinu, 5,6-dideoxy-3-mykarosyl-5-oxoerythronolidu B, 5,6-dideoxy-5-oxoerythronolidu B a 5,6-dideoxy-6,6-epoxy-5-oxoerythronolidu B (Donadio S. et al., Science (1991) 252: 675 až 679). Podobně alterace zbytků aktivních míst v enoylreduktasové doméně modulu 4 v DEBS, když se DNA kódující PKS podrobí metodám genového inženýrství a zavede do Saccharopolyspora erythraea, vede k produkci 6,7-anhydroerythromycinu C (Donadio S et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1993) 90: 7119 až 7123).
V mezinárodní patentové přihlášce WO 93/13663, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu, jsou popsány další typy genových manipulací genů DEBS, které jsou schopné produkovat alterované polyketidy. O řadě takových pokusů se však uvádí, že jsou neproduktivní (Hutchinson C. R. a Fujii I., Annu. Rev. Microbiol. (1995) 49: 201 až 238, str. 231).
Byla popsána úplná DNA sekvence genů ze Streptomyces hygroscopicus, která kóduje modulární PKS typu 1 řídící biosyntézu makrocyklického imunosupresivního polyketidu rapamycinu (Schwecke T., et al. (1995) Proč. Nati. Acad.
Sci. USA 92: 7839 až 7843) (obr. 3). Tato sekvence DNA je • · uložena ve sbírce EMBL/Genbank Database pod přírůstkovým číslem X86780.
Složité polyketidy produkované modulárním typem I PKS jsou zváště hodnotné, jelikož zahrnují sloučeniny, o nichž je známo, že jsou užitečné jako anthelmintika, insekticidy, imunosupresiva, antifungální a/nebo antibakteriální činidla. Vzhledem ke své strukturní složitosti nelze takové nové polyketidy snadno získat totální chemickou syntézou nebo chemickými modifikacemi známých polyketidů. Jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810, genový soubor PKS typu I kóduje vkládací modul, který je následován prodlužovacími moduly. To je zvláště užitečné pro získání genového souboru hybridní PKS, kde vkládací modul je heterologní vzhledem k prodlužovacím modulům a je takový, že vede k polyketidů s alterovanou startétovou jednotkou. V mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 se uvádí, že tento koncept je vzhledem k dosavadnímu stavu techniky zcela neznámý, jelikož až dosud nebyla známa existence vkládacích modulů. WO 93/13663 se týká alterace genů pro PKS pomocí inaktivace jediné funkce (tj. jediného enzymu) nebo ovlivněním celého modulu delecí, insercí nebo nahrazením. Pojem vkládací soubor, jak se používá ve WO 93/13663, nepředstavuje modul.
Jestliže je vkládacím modulem modul, který přijímá řadu různých jednotek karboxylové kyseliny, potom se pro produkci řady různých polyketidů může použít hybridního genového souboru. Tak například hybridní genový soubor může využívat nukleových kyselin kódujících avr vkládací modul s ery extenderovými moduly. Vkládací modul může přijímat jednotky nepřírodních kyselin a jejich deriváty; zvláště užitečný je v tomto ohledu avr vkládací modul (Dutton et al. (1991). J. Antiobiot., 44: 357 až 365). Kromě toho lze stanovit specificitu přírodního vkládacího modulu pro nepřirod52
ní startérové jednotky a využít výhody uvolněné specificity vkládacího modulu pro generování nových polyketidů. V mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 je dále popsána neočekávaná schopnost ery vkládacího modulu přijímat nepřírodní karboxylové kyseliny a jejich deriváty, čímž se u kmenů produkujících erythromycin, které obsahují pouze DEBS geny, dosáhne produkce nových erythromycinů. Je samozřejmě také možné provést alterace v polyketidovém produktu, zejména nahrazením prodlužovacího modulu modulem, který poskytuje ketidovou jednotku v jiném oxidačním stavu a/nebo o jiné stereochemii. Obecně se předpokládá, že stereochemie methylskupin v polyketidovém řetězci je dána acyltransferasou, což je však ve skutečnosti znak dalších domén PKS, a změnu je tedy možno provést pouze nahrazením těchto domén jednotlivě nebo nahrazením modulu. Nahrazením acyltransferasové domény nebo nahrazením celého modulu je možno zavádět nebo odstraňovat methylové a další substituenty. V těchto souvislostech bude také odborníkům v tomto oboru zřejmé, že je možno kombinovat využití uvolněné substrátové specificity erythromycinového vkládacího modulu s nahrazením prodlužovacího modulu a substituci hybridního vkládacího modulu s nahrazením prodlužovacího modulu, jako mechanismu pro produkci široké palety nových erythromycinů. V mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 je tedy popsána produkce nových erythromycinů netransformovanými organismy a dále také takové genové soubory, vektory obsahující takové genové soubory a transformované organismy, které je exprimují, za účelem produkce nových erythromycinů transformovanými organismy. Transformované organismy mohou obsahovat rekombinantní plasmidy, nebo plasmidy mohou integrovat. Plasmid s int sekvencí bude integrovat do specifického místa připojení (att) hostitelského chromosomu. Transformované organimy mohou být schopné modifikovat počáteční produkty, například uskutečněním všech nebo některých biosyntetických modifikací, které jsou normální při produkci erythromycinů. Je však >· · 4 • · · · · • ♦······ • · · *
·· možno využít takových mutantních organismů, které mají některé normální dráhy zablokovány, například za účelem produkce produktů bez jedné nebo více přírodních hydroxyskupin nebo cukerných skupin, jak je to například popsáno ve WO 91/16334 nebo ve Weber et al. (1985) J. Bacteriol.
164: 425 až 433, které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Alternativně lze využít organismů, v nichž jsou některé normální dráhy nadexprimovány, za účelem překonání možných stupňů, které by omezovaly rychlost produkce požadovného produktu, viz například WO 97/06266, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Tento aspekt tohoto způsobu ve velké míře souvisí s působením na genové moduly PKS, jako stavební bloky, kterých je možno použít pro sestavení enzymových systémů, a tedy nových erythromycinových produktů, požadovaného typu. To obvykle zahrnuje vyštěpení a sestavení modulů a multimodulových seskupení. Logická místa pro vytvoření a přerušení intermodulárních spojení se nacházejí ve vazebné oblasti mezi moduly. Může však být výhodné štěpení a spojování provádět přímo v doménách (tj. částech kódujících enzym), v blízkosti jejich krajů. DNA je zde mezi všemi modulárními PKS vysoce konzervovaná, což může napomáhat při konstrukci hybridů, které mohou být transkribovány. To může také napomoci k zachování vzdálenosti vazebných míst kódovaných enzymů, což může být důležité. Tak například při produkci hybridního genu nahrazením ery vkládacího modulu avr vkládájím modulem se spolu s ery modulem odstraní malé množství následující ketosynthasové (KS) domény. Počátek KS domény (v dobré vzdálenosti od aktivního místa) je vysoce konzervován a poskytuje tedy vhodné místo sestřihu, jako alternativu k linkerové oblasti mezi vládací doménou a počátkem KS domény. Vyštěpený ery modul se poté nahradí avr vkládacím modulem.
·· ···· ··
Při substituci vkládacího modulu ve skutečnosti může být žádoucí nahradit nejen domény vkládacího modulu (obecně acyl transferasa (AT) a acylový nosičový protein (ACP)), ale také KS v počátku následujícího prodlužovacího modulu. Vyštěpený vládací modul by obvykle poskytl propionátový startér a nahrazení má poskytnout jeden nebo více různých startérů. Propionát se však může posunovat do KS prodlužovacího modulu z propionátové skupiny v hostitelské buňce, což vede ke zředění požadovaných produktů. Tomu je možno výrazně zabránit substitucí prodlouženého vkládacího modulu včetně všech nebo většiny KS domén. (Místo sestřihu se může nacházet v koncové oblasti genu KS nebo na počátku v následujícím AT genu nebo linkerové oblasti mezi nimi.)
Při nahrazování modulů neexistuje omezení na přírodní moduly. Tak například kombinatorický modul, který má být vyštěpen a/nebo nahrazen a/nebo insertován, může sahat od odpovídající domény dvou modulů přírodního typu, například od AT jednoho modulu do AT následujícího modulu, nebo od KS do KS. Místa sestřihu se budou nacházet v odpovídajících konservovaných marginálních oblastech nebo v linkerových oblastech. Kombinatorický modul také může být dvojitý nebo vícečetný, když se současně přidají 2 nebo více modulů.
V PCT/GB97/01810 jsou popsány nové erythromyciny, které lze získat na základě výše popsaných aspektů. Tyto sloučeniny jsou popsány dále.
(i) Analog erythromycinů (který je makrolidovou sloučeninou se 14-členným kruhem), kde substituent R, v poloze C-13 nese postranní řetězec odlišný od ethylskupiny, přičemž takovým postranním řetězcem je obecně lineární alkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, rozvětvená alkylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupina nebo cykloalkenylskupina se vždy 3 až 8 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná například • ······« · · * · · •· · ··· ··
jednou nebo více hydroxyskupinami, alkylskupinami nebo alkoxyskupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu), nebo 3- až 6-členný heterocyklus obsahující kyslík nebo síru, který je nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a popřípadě substituovaný (například tak, jak je to uvedeno výše pro cykloalkylskupinu), nebo R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo R může představovat skupinu obecného vzorce a /X (a) kde
X představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-, a, b, c, ad představuje každý nezávisle číslo 0 až 2, přičemž součet a + b + c + d<5.
Jako přednostní substituenty R na uhlíku C-13 je možno uvést zbytky karboxylátových jednotek RCOOR', které jsou použitelné jako substráty avr startérovým modulem nebo rapamycinovými startérovými variantami. Přednostními substráty jsou karboxylové kyseliny obecného vzorce RCOOH. Jako alternativ nich substrátů je možno použít solí karboxylových kyselin, esterů karboxylových kyselin nebo amidů. Přednostními estery jsou thioestery N-acetylcystaminu, které mohou být avr startérovým modulem snadno využity jako substráty, jak je to popsáno v Dutton et al. EP 0 350 187, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
··· ······ ·· • · ·· · ··« • ······· · · · · ·
Přednostními amidy jsou N-acylimidazoly. Jako jiné použitelné substráty lze uvést deriváty, které jsou oxidačními prekursory karboxylových kyselin. Vhodnými substráty by tedy například byly aminokyseliny obecného vzorce RCH(NH2)COOH, glyoxylové kyseliny obecného vzorce RCOCOOH, deriváty methylaminu obecného vzorce RCH2NH2, deriváty methanolu obecného vzorce RCH2OH, aldehydy obecného vzorce RCHO nebo substituované alkanové kyseliny obecného vzorce R(CH2)nCOOH, kde n představuje číslo 2, 4 nebo 6. Jako příklady přednostních substrátů je tedy možno uvést isobutyrát (R - isopropyl) a 2-methylbutyrát (R = 1-methylpropyl). Dalšími možnostmi jsou například n-butyrát, cyklopropylkarboxylát, cyklobutylkarboxylát, cyklopentylkarboxylát, cyklohexylkarboxylát, cykloheptylkarboxylát, cyklohexenylkarboxyláty, cykloheptenylkarboxyláty, obměny cyklických karboxylátů s methylovaným kruhem a jejich výše uvedené deriváty.
Analoga erythromycinu mohou odpovídat počátečnímu produktu PKS (6-deoxyerythronolidu) nebo produktu získanému po jednom nebo větším počtu stupňů normální biosyntézy. Tato biosyntéza zahrnuje hydroxylaci v poloze 6; O-glykosylaci v poloze 3; O-glykosylaci v poloze 5; hydroxylaci v poloze 12; a speficickou methylaci cukerných zbytků.
Jako neomezující příklady takových analog je možno uvést analoga odpovídající 6-deoxyerythronolidu B, erythromycinu A a různým jejich meziproduktům a alternativám.
(ii) Analoga erythromycinu, která se od odpovídajících přírodní sloučeniny liší v oxidačním stavu jedné nebo více ketidových jednotek (jako alternativy přicházejí v úvahu skupiny -C0-, -CH(OH)-, =CH- a -CH2-).
Stereochemie jakékoliv jednotky -CH(OH)- je rovněž nezávisle volitelná.
• · · · · ···· «· ··· · · · » · · ···· ·· · ·· • ······· · · ·· · — 57 ·· · «· · ·* · (iii) Analoga erythromycinu, která se liší od odpovídajících přírodních sloučenin v absenci přírodní postranní methylskupiny. (To je dosažitelné za použití varianty AT). U normálních prodlužovacích modulů se za účelem získání nemethylovaných a methylovaných ketidových jednotek využívá jednotek se 2 nebo 3 atomy uhlíku. Nemethylované jednotky je možno získat, když jsou methylované jednotky přírodní (a naopak, u systémů, v nichž se vyskytují přírodní nemethylované jednotky). Pro ethylové substituenty je také možno poskytnout delší jednotky, například se 4 atomy uhlíku.
(iv) Analoga erythromycinu, která se od odpovídající přírodní sloučeniny odlišují ve stereochemii přírodní methylskupiny; a/nebo substituentech na kruhu odlišných od methylskupiny.
(v) Analoga erythromycinu, která vykazují dvě nebo více vlastností popsaných v odstavcích (i) až (iv).
(vi) Deriváty kterékoliv sloučeniny popsané v předchozích odstavcích, které prodělaly další zpracování ne-PKS enzymy, jako je například jedna nebo více hydroxylací, epoxidací, glykosylací a methylací.
V PCT/GB97/01810 jsou dále popsány způsoby výroby nových erythromycinů, které jsou užitečné pro výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu. Při nejjednodušším způsobu se nepřírodní startérové jednotky (přednostně, ale nejen, analoga karboxylových kyselin nepřírodních startérových jednotek) zavedou do netransformovaných organismů schopných produkovat erythromycin. V přednostním provedení se startérové jednotka zavede do fermentační půdy organismu produkujícího erythromycin, což je u transformovaných organismů schopných produkovat erythromycin efektivnější. Analog startérové jednotky je však také možno zavést do alternativních ··· ······ · · »·· · · · · · · • ······· · · · · · přípravků organismů produkujících erythromycin, například frakcionovaných nebo nefrakcionovaných přípravků s rozbitými buňkami. Toto provedení je rovněž stejně efektivní pro transformované organismy schopné produkovat erythromyciny. Při jiném způsobu se použije jednoho nebo více segmentů DNA kódující jednotlivé moduly nebo domény v heterologním PKS typu I (donorní PKS) pro nahrazení DNA kódující jednotlivé moduly nebo domény v genech DEBS organismu produkujícího erythromycin. Pro tuto donorní PKS jsou vhodné vkládací moduly a prodlužovací moduly získané z jakékoliv přírodní nebo nepřírodní PKS typu I. Zvláště vhodné pro tento účel však jsou komponenty PKS typu I pro biosyntézu erythromycinu, rapamycinu, avermektinu, tetronasinu, oleandomycinu, monensinu, amfotericinu a rifamycinu, u nichž je díky genové sekvenční analýze alespoň zčásti známa genová a modulární organizace. Jako příklady zvláště přednostních vkládacích modulů donorní PKS jsou vkládací moduly, které vykazují uvolněnou specificitu, jako je vkládací modul PKS produkující avermektin ze Streptomyces avermitilis; nebo vkládací moduly, které vykazují neobvyklou specificitu, jako jsou například vkládací moduly PKS produkujících rapamycin,
FK506 nebo askomycin, které všechny přirozeně přijímají shikimát-odvozenou startérovou jednotku. Neočekávaně bylo zjištěno, že jak netransformované, tak i geneticky modifikované organismy produkující erythromycin, když jsou pěstovány za vhodných podmínek, produkují nepřírodní erythromyciny, a v případech, kdy je to vhodné, se mohou takové produkty podrobit stejnému zpracování jako přírodní erythromycin.
V mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 je dále popsán plasmid obsahující DNA donorní PKS, který se zavede do hostitelské buňky za podmínek, v nichž se plasmid homologní rekombinací integruje do DEBS genů na chromosomu kmene produkujícího erythromycin, za vzniku hybridní PKS.
« ·
Donorní PKS DNA přednostně zahrnuje segment kódující vkládací modul tak, že se tento vkládací modul váže k DEBS genům na chromosomu. Takové hybridní PKS, když jsou kultivovány za vhodných, zde popsaných, podmínek produkují cenné a nové erythromycinové produkty. Konkrétně, když se vkládací modul DEBS genů nahradí vkládacím modulem PKS produkující avermektin (avr), nové erythromycinové produkty obsahují startérovou jednotku, která je typická pro produkty, které jsou jsou přítomny v avr PKS. Když se tedy vkládací modul ery PKS nahrací avr vkládacím modulem, zjistí se, že kmeny Saccharopolyspora erythraea obsahující takovou hybridní PKS produkují 14-členné makrolidy obsahující startérové jednotky, které jsou typicky přítomny v avr PKS.
V mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 se uvádí, že se neočekávaně zjistilo, že 14-členné makrolidové polyketidy produkované takovými rekombinantními buňkami S. erythraea zahrnují deriváty erythromycinů A, což ukazuje, že bylo správně provedeno několid procesních stupňů, které jsou potřebné pro transformaci produktů hybridní PKS na nové a terapeuticky cenné deriváty erythromycinů A. V PCT/GB97/ /01810 je popsáno neočekávané a překvapující zjištění, že transkripci jakýchkoliv hybridních erythromycinových genů je možno specificky zvyšovat, pokud se hybridní geny umístí pod kontrolu promotoru genu PKS typu II vázaného ke specifickému aktivátorovému genu pro tento promotor. Je zvláště pozoruhodné, že když se geneticky modifikované buňky obsahující hybridní geny pro erythromycin pod takovou kontrolou pěstují za podmínek vhodných pro produkci erythromycinů, významně se zvýší úroveň produkce nového erythromycinů. Taková specifická zvýšení výtěžků cenného erythromycinového produktu jsou také pozorována u přírodních erythromycinových PKS umístěných pod kontrolu promotoru PKS typu II a aktivátorového genu. V přednostním provedení jsou požadované geny přítomné na plasmidu odvozeném od SCP2* umístěny pod kontrolou
dvousměrného promotoru actl odvozeného od aktinorhodinového biosyntetického genového shluku Streptomyces coelicolor a vektor také obsahuje strukturní gen kódující specifický aktivátorový protein Act II-orf 4. Rekombinantní plasmid se do Saccharopolyspora erythraea zavádí za podmínek, při nichž jsou zavedené geny PKS nebo geny PKS již přítomné v hostitelském kmenu exprimovány pod kontrolou promotoru actl.
Takové kmeny produkují požadovaný erythromycinový produkt a aktivátorový gen vyžaduje pouze přítomnost specifického promotoru, aby se posílila transkripční účinnost od promotoru. Překvapující je zejména to, že tyto aktivátory typu ActII-Orf4 nenáleží k poznané třídě proteinů vázajících se na DNA. Dalo by se tedy předpokládat, že pro aktivaci by bylo třeba, aby se v heterologním hostiteli, o němž není známo, že produkuje aktinorhodin nebo příbuzný isochromanchinonový pigment, vyskytovaly další proteiny nebo jiné kontrolní elementy. Rovněž je překvapivé a užitečné, že rekombinantní kmeny mohou produkovat erythromycinový produkt v množství více než desetkrát větším, než když jsou stejné PKS geny pod kontrolou přírodního promotoru, a specifický erythromycinový produkt je rovněž produkován v rostoucí kultuře, spíše než během přechodu od růstu do stacionární fáze. Takové erythromyciny jsou užitečné jako antibiotika a slouží mnoha dalším účelům v humánní i veterinární medicíně. Když je tedy buňkou modifikovanou metodami genetického inženýrství Saccharopolyspora erythraea, aktivátor a promotor jsou odvozeny od aktinorhodinového PKS genového shluku a actl/actlI-Orf4-regulovaný eryPKS genový shluk je umístěn v chromosomu, načež následuje místně specifická integrace plasmidového vektoru o nízkém počtu kopií, může se pěstováním těchto buněk za vhodných podmínek vyrábět 14-členný makrolidový produkt ve více než desetinásobném celkovém výtěžku ve srovnání s kmenem, který pod takovou heterologní kontrolou není. Když jsou v takové
geneticky modifikované buňce S. erythraea PKS geny pod touto heterologní kontrolou hybridními geny PKS typu I, jejichž vytvoření je zde popsáno, je možno ve srovnání se stejnými hybridními geny PKS typu I, které pod takovou kontrolou nejsou, získat více než desetinásobek hybridního polyketidového produktu. Konkrétně, když jsou hybridními geny PKS typu I geny ery PKS, v nichž je vládací modul nahrazen avr vkládacím modulem, zjistí se desetinásobné zvýšení celkového množství nových 14-členných makrolidů, které jsou produkovány geneticky modifikovanými buňkami, jestliže jsou pěstovány za vhodných podmínek popsaných v PCT/GB97/01810.
Vhodné a přednostní způsoby pěstování netransformovaných a geneticky modifikovaných buněk produkujících erythromycin a vhodné a přednostní způsoby izolace, identifikace a praktického využití nových erythromycinů podrobněji popsány v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810.
Erythromycinové deriváty popsané v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB97/01810 se připravují fermentací netransfomovaného nebo transformovaného organismu, který je schopný produkovat erythromyciny. Jako neomezující příklady takových organismů je možno uvést Saccaropolyspora species, Streptomyces qriseoplanus, Nocardia sp., Micromonospora sp., Arthobacter sp. a Streptomyces antibioticus, nikoliv však S. coelicolor. Jako zvláště vhodné jsou v tomto směru netransformované a transformované kmeny Saccharopolyspora erythraea, například NRRL 2338, 18643, 21484. Zvláštní přednost se dává transformovaným kmenům, v nichž je erythromycinový vkládací modul nahrazen vkládacím modulem z organismu produkujícího avermektin, Streptomyces avermitilis, nebo organismu produkujícího rapamycin, Streptomyces hygroscopicus. Přednostním způsobem výroby sloučenin je fermentace vhodného organismu za přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny obecného vzorce RjCOOH, kde Rj má význam uvedený u obecných vzorců 1 a 2 · · · • · · • · · · • · · · · • ······· • 9 · v PCT/GB97/01810 nebo představuje zbytek R sloučenin podle vynálezu, nebo její soli, esteru (zvláště přednostně thioesteru N-acetylcystaminu) nebo amidu nebo oxidačního prekursoru. Kyselina nebo její derivát se k fermentační směsi přidává buď v době inokulace nebo v intervalech během fermentace. Produkci sloučenin je možno monitorovat tak, že se oddeberou vzorky fermentační směsi, které se extrahují organickým rozpouštědlem a přítomnost sloučenin podle vynálezu se stanoví chromatografíčky, například vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Inkubace se provádí až do maximálního výtěžku sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2, obvykle po dobu 4 až 10 dnů. Karboxylové kyselina nebo její derivát se při každém přídavku přidává v množství 0,05 až 4,0 g/litr. Nej lepších výtěžků sloučenin obecného vzorce 1 nebo 2 se obvykle dosáhne tak, že se kyselina nebo její derivát k fermentační směsi přidává postupně, například denně po dobu několika dnů. Jako fermentačního média je možno použít obvyklého komplexního média, které obsahuje asimilovatelné zdroje uhlíku, dusíku a stopových prvků.
Velký rozsah startérových jednotek přijímaných avr vkládacím modulem byl souhrnně popsán v předcházejících studiích (například v evropských patentových přihláškách 0 214 731, 0 350 187 a 0 317 148, které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu). V souvislosti s tím je třeba chápat, že se vynález neomezuje na konkrétní podrobnosti uváděných příkladů, které pouze slouží pro potvrzení účinnosti avr vkládacího modulu. Kromě toho se v příkladech používá konstruktu pIGl nebo pND30 čistě pro demonstraci schopnosti actl promotoru a jeho rozpoznávacího aktivátorového genu actll-orf4 zvyšovat expresi nových sloučenin podle vynálezu, je-li připojen k avr vkládacímu modulu. Z příkladů je také zřejmé, že netransformované kmeny Saccharopolyspora erythraea jsou snadno schopny vstřebávat zevně dodávané substráty za vzniku ·· · ·· ···· · · ··· · ♦ · ··· • ······ · · ·· · nových erythromycinových polyketidů. Odborníkům v tomto oboru bude také zřejmé, že konkrétní nové sloučeniny podle vynálezu je možno snadno produkovat tak, že se zvolí vhodný kmen produkující erythromycin (popřípadě se začleněním plasmidu pIGl nebo pND30 do požadovaného kmene) a fermentační směs se doplní vhodnou startérovou jednotkou. Deriváty 6-deoxyerythromycinu a 6,12-dideoxyerythromycinu podle vynálezu je tedy možno snadno získat za použití
Saccharopolyspora erythraea NRRL 18643 nebo NRRL 21484, jak je to uvedené v US patentu č. 5 141 926 a WO 97/06266. Podobně lze za účelem získání požadovaných nových analog podle vynálezu možno použít kmenů Saccharopolyspora erythraea způsobem popsaným ve Weber et al., J. Bacteriol. 164: 425 až 433. Tak je například za účelem získání nových analog erythronolidu možno použít kmene UW24 (popřípadě transformovaného pIGl nebo pND30).
Ve stupni 1 postupu podle schématu 1 se C-9 karbonyl ve sloučenině obecného vzorce 1 převede na odpovídající skupinu oximu v poloze C-9 tak, že se makrolid nechá reagovat s hydroxylaminem nebo, přednostně, solí hydroxylaminu, jako hydrochloridem. Za podmínek, kterým se v současné době dává přednost, se používá alespoň jednoho molárního ekvivalentu, obvykle nadbytku, 5 až 10 ekvivalentů ve slabé zásadě, terciárním aminu (přednostně pyridinu), jako rozpouštědle a teploty v rozmezí 20 až 80°C. Spolu s bází, jako uhličitanem barnatým, je také možno použít protického rozpouštědla, jako methanolu, čímž se získá slabě zásadité rozpouštědlo.
Ve stupni 2 postupu podle schématu 1 se oxim obecného vzorce 2 převede na odpovídající iminoether Beckmanovým přesmykem popsaným v J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I, 1986, 1181. V přednostním provedení se používá nadbytku (2 až 4 molárních ekvivalentů) organického sulfonylchloridu, před64 • · nostně p-toluensulfonylchloridu, který se při teplotě 0 až 50, přednostně 0 až 30°C, nechá reagovat s oximem ve formě volné báze nebo soli s kyselinou ve směsi nižšího ketonu, jako methylethylketonu nebo acetonu, a vody obsahující hydrogenuhličitan sodný ve velkém molárním nadbytku.
Ve stupni 3 postupu podle schématu 1 se iminoether obecného vzorce 3 redukuje na směs laktamu obecného vzorce 4 a azalidu obecného vzorce 5. Tato konverze se provádí za použití různých způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Jedním takovým způsobem je katalytická hydrogenace za použití redukčního činidla, jako organokovového katalyzátoru, jako oxidu platiny v kyselém rozpouštědle, jako ledové kyselině octové, za tlaku vodíku nejméně 343,5 kPa. Přednostní způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 5 zahrnuje použití redukčního činidla obsahujícího bor, jako tetrahydroboritanu sodného, obvykle v nadbytku, 2 až 10 ekvivalentů, v protickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethylenglykolu, při teplotě v rozmezí od -5 do 40°C, přednostně od 0 do 20°C.
Ve stupni 4 postupu podle schématu 1 se azalid obecného vzorce 5 převede na sloučeninu obecného vzorce 6 redukční methylací za použití methylačního činidla, jako formaldehydu, za přítomnosti redukčního činidla, přednostně kyseliny mravenčí. V přednostním provedení se tento způsob provádí za použití alespoň jednoho molárního ekvivalentu formaldehydu a kyseliny mravenčí v inertním rozpouštědle, jako chloroformu, při 20 až 100, přednostně 30 až 60°C.
Ve stupni 1 postupu podle schématu 2 se C-9 karbonyl ve sloučenině obecného vzorce 1 převede na odpovídající skupinu oximu v poloze C-9 tak, že se makrolid nechá reagovat s hydroxylaminem nebo, přednostně, solí hydroxylaminu, jako hydrochloridem. Za podmínek, kterým se v současné době • · dává přednost, se používá alespoň jednoho molárního ekvivalentu, obvykle nadbytku, 5 až 10 ekvivalentů ve slabé zásadě, terciárním aminu (přednostně pyridinu), jako rozpouštědle a teploty v rozmezí 20 až 80 °C. Spolu s bází, jako uhličitanem barnatým, je také možno použít protického rozpouštědla, jako methanolu, čímž se získá slabě zásadité rozpouštědlo.
Ve stupni 2a postupu podle schématu 2 se oxim obecného vzorce 2, kde geometrie olefinu je přednostně E isomer, převede na Z isomer v protickém rozpouštědle, jako ethanolu, za použití báze, která je natolik silná, aby v podstatě deprotonovala 9E oxim, s malým protiiontem, jako je Li+ nebo Na+, jako hydroxidu lithného.
Ve stupni 3a postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce 2a převede na odpovídající iminoether Beckmanovým přesmykem popsaným v J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I, 1986, 1181. V přednostním provedení se používá nadbytku (2 až 4 molárních ekvivalentů) organického sulfonylchloridu, přednostně p-toluensulfonylchloridu, který se při teplotě 0 až 50, přednostně 0 až 30°C, nechá reagovat s oximem ve formě volné báze nebo soli s kyselinou ve směsi nižšího ketonu, jako methylethylketonu nebo acetonu, a vody obsahující hydrogenuhličitan sodný ve velkém molárním nadbytku.
Ve stupni 4a postupu podle schématu 2 se iminoether obecného vzorce 3a redukuje na azalid obecného vzorce 5a. Tuto redukci lze provádět různými způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Jedním takovým způsobem je katalytická hydrogenace za použití redukčního činidla, jako organokovového katalyzátoru, jako oxidu platiny v kyselém rozpouštědle, jako ledové kyselině octové, za tlaku vodíku nejméně 343,5 kPa. Přednostní způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 5 zahrnuje použití redukčního činidla obsahujícího bor, jako tetrahydroboritanu sodného, obvykle v nadbytku, 2 až 10 ekvivalentů, v protickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethylenglykolu, při teplotě v rozmezí od -5 do 40°C, přednostně od 0 do 20°C.
Ve stupni 5a postupu podle schématu 2 se azalid obecného vzorce 5a převede na sloučeninu obecného vzorce 6a redukční methylaci za použití methylačního činidla, jako formaldehydu, za přítomnosti redukčního činidla, přednostně kyseliny mravenčí. V přednostním provedení se tento způsob provádí za použití alespoň jednoho molárního ekvivalentu formaldehydu a kyseliny mravenčí v inertním rozpouštědle, jako chloroformu, při 20 až 100, přednostně 30 až 60°C.
Ve stupni 1 postupu podle schématu 3A je C-2' hydroxyskupinu možno selektivně chránit tak, že se sloučenina obecného vzorce 10 nechá reagovat s jedním ekvivalentem acetanhydridu v dichlormethanu za nepřítomnosti vnější báze, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 11, kde R4 představuje acetylskupinu. Acetylovou chránící skupinu je možno odstranit tak, že se sloučenina obecného vzorce 11 nechá reagovat s methanolem při 23 až 65°C po dobu asi 10 až asi 48 hodin. C-2' hydroxyskupinu je také možno chránit jinými chránícími skupinami, jako je benzyloxykarbonylskupina (Cbz), za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. V případě, že Y představuje vodík, může být před provedením dalších syntetických modifikací rovněž žádoucí chránit C-9a aminoskupinu. Vhodnými chránícími skupinami jsou Cbz a terc.butoxykarbonylskupina (Boc). Za účelem ochrany C-9a aminoskupiny je makrolid možno nechat reagovat s terc.butyldikarbonátem v bezvodém tetrahydrofuranu (THF) nebo benzyloxykarbonylesterem N-hydroxysukcinimidem nebo benzylchlorformiátem. Aminoskupina je potom chráněna ve formě terč.butylkarbamátu nebo benzylkarbamátu. Jak C-9a, tak C-2' hydroxyskupinu je možno v jednom stupni selektivně chránit Cbz skupinou tak, že se sloučenina obecného vzorce 10, kde Y představuje vodík, nechá reagovat s benzylchlorformiátem v tetrahydrofuranu a vodě. Skupinu Boc lze odstranit působením kyseliny a skupinu Cbz obvyklou katalytickou hydrogenaci. V následujícím popisu se má za to, že ochrana C-9a aminoskupiny a C-2' hydroxyskupiny se zavádí a odstraňuje tak, jak by odborník v tomto oboru považoval za vhodné.
Ve stupni 2 postupu podle schématu 3A se C-4 hydroxyakupina sloučeniny obecného vzorce 11 oxiduje na odpovídající keton obecného vzorce 12 způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Sloučeninu obecného vzorce 14 je možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce 12 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R-^gMgX^ nebo Rig-Li a Mg(X1)2, kde X-^ představuje halogen, jako chlor nebo brom, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, ethylenglykolu, dimethyletheru (DME), diisopropyletheru, toluenu, diethyletheru nebo tetramethylethylendiaminu (TMEDA) nebo směsi těchto rozpouštědel, přednostně v etherovém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od asi -78°C přibližně do teploty místnosti (20 až 25°C).
Ve schématu 3B je znázorněna příprava sloučenin obecného vzorce 14 za použití epoxidového meziproduktu. Při postupu podle schématu 3B je sloučeninu obecného vzorce 13 možno připravit dvěma způsoby. Reakcí sloučeniny obecného vzorce 12 se sloučeninou obecného vzorce (CH3)3S(O)X , kde X představuje halogen nebo skupinu -BF4 nebo PFg, přednostně jod, za přítomnosti báze, jako terc.butoxidu draselného, ethoxidu sodného, hydridu sodného, 1,1,3,3-tetramethylguanidinu, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, ethoxidu draselného nebo methoxidu sodného, přednostně báze obsahující sodík, jako hydridu sodného, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, etherovém
rozpouštědle, dimethylformamidu (DMF) nebo dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo směsi těchto rozpouštědel, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 60°C se získá sloučenina obecného vzorce 13, kde může převládat následující konfigurace epoxidového zbytku
Reakcí sloučeniny obecného vzorce 12 se sloučeninou obecného vzorce (CH3)3SX3, kde X3 představuje halogen nebo skupinu -BF4 nebo -PF6, přednostně BF4, za přítomnosti báze, jako terč.butoxidu draselného, ethoxidu sodného, hydridu sodného, 1,1,3,3-tetramethylguanidinu, 1,8-diazabicyklo[5,4,0 jundec-7-enu, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, ethoxidu draselného, terč.butoxidu draselného, KHMDS nebo methoxidu sodného, přednostně KHMDS v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, etherovém rozpouštědle, dimethylformamidu (DMF) nebo dimethylsulf oxidu (DMSO) nebo směsi těchto rozpouštědel, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 60°C se získá sloučenina obecného vzorce 13, kde může převládat následující konfigurace epoxidového zbytku
Ve stupni 1 postupu podle schématu 3B je sloučeninu obecného vzorce 13 možno převést na sloučeninu obecného vzorce 14, kde Rlg představuje hydroxyskupinu a R19 představuje skupinu, která je k uhlíku C-4 připojena přes methylenovou skupinu, jak je tomu když R19 představuje skupinu -CH2NR6R8 nebo -CH2S(O)nR8, kde n, R6 a R8 mají výše uvedený
Q význam. Při přípravě sloučeniny obecného vzorce 14, kde R představuje skupinu CH2NR6R8, je sloučeninu obecného vzorce možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce NHR R , kde R a R mají výše uvedený význam, za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla, jako vody, methanolu nebo tetrahydrofuranu, nebo směsi takových rozpouštědel, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100°C, přednostně při 60°C, popřípadě za přítomnosti halogenidu kovu, jako jodidu draselného, pyridiniumhydrochloridu nebo tetraalkylamoniumhalogenidového reakčního činidla, jako benzenu nebo toluenu, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 120°C.
Sloučeniny ze schématu 4 je možno připravovat za použití v podstatě stejných způsobů, jaké jsou popsány v US patentu č. 3 681 322, uděleného 1. srpna 1972 a způsoby známými odborníkům v tomto oboru.
Ve stupni 1 postupu podle schématu 4 se C-9 karbonyl ve sloučenině obecného vzorce 15 převede na odpovídající skupinu oximu v poloze C-9 tak, že se makrolid nechá reagovat s hydroxylaminem nebo, přednostně, solí hydroxylaminu, jako hydrochloridem. Za podmínek, kterým se v současné době dává přednost, se používá alespoň jednoho molárního ekvivalentu, obvykle nadbytku, 5 až 10 ekvivalentů ve slabé zásadě, terciárním aminu (přednostně pyridinu), jako rozpouštědle a teploty v rozmezí 20 až 80°C. Spolu s bází, jako uhličitanem barnatým, je také možno použít protického rozpouštědla, jako methanolu, čímž se získá slabě zásadité rozpouštědlo.
Ve stupni 2 postupu podle schématu 4 je oxim obecného vzorce 16 možno redukovat na odpovídající imin reakcí s halogenidem kovu, jako chloridem titanitým, v acetátem pufrovaném rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, přednostně methanolu. Redukci lze také provést za použití dvojmocného vanadia (připraveného redukcí vanadylsulfátu ··· ····»· ·· ··· · · · · · · • · · · · · · · · • ·····#* · · ·· · zinkem za přítomnosti rtuti v kyselině chlorovodíkové) v protickém organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, přednostně methanolu.
Ve stupni 3 postupu podle schématu 4 je imin obecného vzorce 17 možno redukovat na odpovídající amin obecného vzorce 18 za použití různých způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Přednostní způsob zahrnuje použití redukčního činidla obsahujícího bor, jako je tetrahydroboritan sodný, obvykle v nadbytku, 2 až 10 ekvivalentů, v protickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethylenglykolu, při teplotě v rozmezí od -5 do 40°C, přednostně od 0 do 20°C.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních formách. Diastereomerní směsi je možno rozdělovat na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických odlišností za použití postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Jako příklady takových postupů lze uvést chromatografii a frakční krystalizaci. Enantiomery je možno rozdělovat tak, že se enantiomerní směs reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou, například alkoholem, převede na diastereomerní směs, diastereomery se rozdělí a jednotlivé diastereomery se převedou, například hydrolýzou, na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu tohoto vynálezu spadá použití všech takových isomerů, včetně diastereomerních směsi a čistých enantiomerů.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají bázickou povahu, jsou schopné tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože takové soli musí být pro podávání savcům farmaceuticky vhodné, v praxi je často žádoucí sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi izolovat nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, která se poté reakcí s alkalickým činidlem snadno převede zpět na volnou * « « · * ·
bázi. Volná báze se následně převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno snadno připravovat tak, že se bázická sloučenina nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl. Požadovanou sůl lze také vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přídavkem vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají kyselou povahu, jsou schopné tvořit soli s bázemi obsahujícími různé kationty. Přestože takové soli musí být pro podávání savci farmaceuticky vhodné, v praxi je často žádoucí sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi izolovat nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, která se poté jednoduše převede zpět na volnou bázi. Při tom se používá postupu popsaného výše pro převádění farmaceuticky nevhodných adičních solí s kyselinami na farmaceuticky přijatelné soli. Jako příklady solí s bázemi je možno uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména soli sodné, soli s aminy a soli draselné. Všechny tyto soli se připravují obvyklými postupy.
Chemické báze, kterých se používá jako činidel při přípravě farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu jsou báze, s nimiž kyselé sloučeniny podle vynálezu tvoří netoxické soli. Jako příklady netoxických solí s bázemi je možno uvést soli s farmakologicky vhodnými kationty, jako kationty sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku a různé amoniové kationty. Soli kyselých sloučenin podle vynálezu s bázemi je možno snadno připravovat tak, že se kyselá sloučenina nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním «9 999 9 • 9 r « · • ·· ··
9 ·
9 9 • · 9 ·
9 9 9 · 9 «9 9 99 9 množstvím zvolené báze ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla (přednostně za sníženého tlaku) se získá požadovaná sůl. Alternativně je takové soli také možno připravovat tak, že se smísí roztok kyselé sloučeniny v nižším alkanolu s roztokem požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok se výše popsaným způsobem odpaří do sucha. V obou případech se reakčních činidel přednostně používá ve stechiometrických množstvích, aby se zajistila úplnost reakce a maximalizace výtěžků požadovaného konečného produktu.
Schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu potlačovat bakteriální a protozoální patogeny je demonstrována jejich schopností inhibovat růst definovaných kmenů lidských (zkouška I) a zvířecích (zkoušky II a III) patogenů.
Zkouška I
Při dále popsané zkoušce I, se používá standardní metologie a stardardních kritérií pro interpretaci. Tato zkouška je navržena tak, aby poskytovala návod k chemickým modifikacím, které mohou vést ke sloučeninám, které jsou schopny obejít mechanismus resistence vůči makrolidům. Zkouška I se provádí na panelu bakteriálních kmenů, sestaveném tak, aby zahrnoval různé druhy cílových patogenů, včetně typických příkladů mechanismů resistence vůči makrolidům, které byly popsány. Tento panel umožňuje stanovit vztah chemická struktura/aktivita, co se týče účinnosti, spektra aktivity a strukturních elementů nebo modifikací, které jsou potřebné pro obejití mechanismu resistence. Bakteriální patogeny, které tvoří panel, jsou uvedeny v následující tabulce. V řadě případů je dostupný jak rodičovský kmen susceptibilní k makrolidům, tak i kmen resistentní k makrolidům odvozený od kmene rodičovského. To
(. · · ······ · · * · · · · · ··· ···· ·· · · · • ······· · · ·· · ·· * «· · · · · · · umožňuje přesnější stanovení schopnost sloučenin obejít mechanismus resistence. Kmeny, které obsahují gen s označením ermA/ermB/ermC jsou resistentní vůči antibiotikům makrolidového typu, linkosamidům a streptograminu B v důsledku modifikace (methylace) molekul 23S rRNA Erm methylasou, která obecně zabraňuje navázání všech tří strukturních tříd. Byly popsány dva typy vypuzování makrolidů (efluxu); msrA kóduje složku vypuzovacího systému u stafylokoků, která zabraňuje vstupu makrolidů a streptograminů, zatímco mefA/E kóduje transmembránový protein, který zřejmě vypuzuje pouze makrolidy. Může docházet k inaktivaci makrolidových antibiotik a tato inaktivace může být zprostředkována fosforylací 2'-hydroxylu (mph) nebo štěpením makrocyklického laktonu (esterasou). Kmeny lze charakterizovat za použití obvyklých PCR postupů a/nebo sekvenováním determinanty resistence. PCR postupy použité v souvislosti s tímto vynálezem jsou popsány v J. Sutcliffe et al., Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562 až 2566 (1996). Antibakteriální zkouška se provádí v mikrotitrových miskách a interpretuje se podle směrnic Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - 6. vydání - Approved Standard, vydaných The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); pro porovnání kmenů se použije minimální inhibiční koncentrace (MIC), acrAB nebo jako-acrAB označuje kmeny s vlastní pumpou pro vypuzování více léčiv (intrinsic multidrug efflux pump). Sloučeniny se nejprve rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO), čímž se získají zásobní roztoky o koncentraci 40 mg/ml.
Označení kmene
Mechanismus/mechanismy resistence vůči makrolidům
Staphylococcus aureus 1116 Staphylococcus aureus 1117 Staphylococcus aureus 0052 Staphylococcus aureus 1120 Staphylococcus aureus 1032 Staphylococcus haemolyticus 1006 Streptococcus pyogenes 0203 Streptococcus pyogenes 1079 Streptococcus pyogenes 1062 Streptococcus pyogenes 1061 Streptococcus pyogenes 1064 Streptococcus agalactiae 1024 Streptococcus agalactiae 1023 Streptococcus pneumoniae 1016 Streptococcus pneumoniae 1046 Streptococcus pneumoniae 1095 Streptococcus pneumoniae 1175 Haemophillus influenzae 0085 Haemophillus influenzae 0131 Moraxella catarrhalis 0040 Moraxella catarrhalis 1055
Escherichia coli 0266
Haemophillus influenzae 1100 susceptibilní rodičovský ermB susceptibilní rodičovský ermC msrA, mph, esterasový msrA, mph susceptibilní rodičovský ermB susceptibilní rodičovský ermB mef A susceptibilní rodičovský ermB susceptibilní ermB ermB mefE susceptibilní, jako-acrAB susceptibilní, jako-acrAB susceptibilní erythromycin, střední resistence susceptibilní; acrAB susceptibilní; jako-acrAB
Zkoušky II se použije pro stanovení aktivity proti Pasteurella multocida a zkoušky III pro stanovení aktivity proti Pasteurella haemolytica.
Zkouška II
Tato zkouška je založena na kapalinové zřeďovací metodě v mikrolitrovém formátu. 5 ml půdy s nálevem z mozku • · · · • · · · · · · ···· ·· · · • ·····»· · · · · — *75“ ·<ι · «· · a srdce (BHI) se zaočkuje jedinou kolonií P. multocida (kmen 59A067). Zkoušené sloučeniny se pro zkoušení připraví tak, že se 1 mg sloučeniny rozpustí ve 125 μΐ dimethylsulfoxidu (DMSO). Pro zředění zkoušené sloučeniny se použije nezaočkované půdy BHI. Koncentrační rozmezí zkoušených sloučenin je od 200 μg/ml do 0,098 μg/ml při dvojnásobném sériovém ředění. BHI zaočkovaná P. multocida se zředí nezaočkovanou půdou BHI tak, že se získá suspenze o koncentraci 104 buněk/ /200 μΐ. Suspenze buněk v BHI se smísí s každým z roztoků zkoušené sloučeniny ze sériového ředění a výsledná suspenze se inkubuje 18 hodin při 37°C. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) je rovná koncentraci sloučeniny, která vykazuje 100% inhibici růstu P. multocida, jak byla stanovena porovnáním s nezaočkovanou kontrolou.
Zkouška III
Tato zkouška je založena na zřeďovací metodě v agaru za použití Steersova replikátoru. Půda BHI za zaočkuje dvěma až pěti koloniemi izolovanýni z agarových misek a inx — Ί kubuje pres noc při 37°C za třepaní pri 200 min . Následující ráno se 300 μΐ předpěstovaného plného nárůstu P. haemolytica zaočkují 3 ml čerstvé půdy BHI a zaočkovaná půda se inkubuje při 37C za třepaní při 200 min . Vhodná množství zkoušených sloučenin se rozpustí v ethanolu a připraví se série dvojnásobných zředění. Vždy 2 ml roztoku o odpovídajícím zředění se smísí s 18 ml tekutého BHI agaru a nechá ztuhnout. Když zaočkovaná kultura P. haemolytica dosáhne 0,5 McFarlandovy standardní hustoty, asi 5 μΐ kultury P. haemolytica se pomocí Steersova replikátoru použije pro zaočkování misek s BHI agarem obsahujícím různé koncentrace zkoušené sloučeniny. Misky se inkubují 18 hodin při 37°C. Počáteční koncentrace zkoušené sloučeniny je v rozmezí 100 až 200 μg/ml. Minimální inhibiční koncentrace je rovna koncentraci zkoušené sloučeniny, která vykazuje 100% inhi• · · · · · · • «
- 76 biči růstu P. haemolytica, jak byla stanovena porovnáním s nezaočkovanou kontrolou.
In vivo aktivitu sloučenin podle vynálezu je možno stanovit za použití obvyklých zkoušek ochrany na zvířatech, obvykle myších.
Po dodání se zvířata náhodně umístí do klecí (po deseti) a před použitím se jim ponechá alespoň 48 hodin na aklimatizaci. Zvířata se intraperitoneálně zaočkují 0,5 ml bakteriální suspenze 3 x 103 CFU/ml (P. multocida kmen 59A006). Každá zkouška zahrnuje alespoň tři nemedikované kontrolní skupiny, z nichž jedna se infikuje O,1X provokační dávkou a dvě se infikují IX provokační dávkou; lze také použít skupiny infikované 10X provokační dávkou. Všechny myši při dané zkoušce lze obecně provokovat v průběhu 30 až 90 minut, zejména, pokud se pro podání provokační dávky použije injekční stříkačky pro opakované použití (jako stříkačky Cornwall). Třicet minut po zahájení provokace se provede první ošetření sloučeninou. V případě, že po uplynutí 30 minut všem zvířatům ještě nebyla podána provokační dávka, je nezbytné, aby podávání sloučeniny zahájila druhá osoba. Sloučeniny se podávají subkutánně nebo perorálně. Subkutánní podávání se provádí pod volnou kůži hřbetní části krku a perorální podávání se provádí za použití krmící jehly. V obou případech se použije objemu 0,2 ml na myš. Sloučeniny se podávají 30 minut, 4 hodiny a 24 hodin po provokaci. Každá zkouška zahrnuje podání kontrolních sloučenin se známou ativitou stejným způsobem. Zvířata se pozorují každý den a zaznamenává se počet přeživších v každé skupině. Monitorování modelu P. multocida trvá 96 hodin (4 dny) po provokaci.
Vypočítá se hodnota PD50, dávka při níž zkoušená sloučenina ochrání 50 % myší ze skupiny před úhynem • · tt t následkem bakteriální infekce, která by bez léčení danou sloučeninou byla lethální.
Sloučeniny obecných vzorců I, II, 8 a 9 a jejich farmaceuticky vhodné soli (dále označované jako účinné sloučeniny) je při léčení bakteriálních a protozoálních infekcí možno podávat perorálně, parenterálně, topicky nebo rektálně. Obvykle se tyto sloučeniny budou nejvýhodněji podávat v denních dávkách v rozmezí od asi 0,2 mg na kg hmotnosti (mg/kg) až asi 200 mg/kg, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek (například ve formě 1 až 4 dávek za den). V závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvoleném způsobu podávání však bude nezbytně docházet k odchylkám v dávkování. Nejvhodnější jsou přesto denní dávky v rozmezí od asi 4 mg/kg do asi 50 mg/kg. Nicméně, v závislosti na druhu léčeného savce, ryby nebo ptáka a jeho individuální odpovědi na takové léčivo, jakož i na zvoleném typu farmaceutické formulace a době a intervalu v jakém se podávání provádí, může být dávkování odlišné. V některých případech mohou postačovat dávky nižší než je limitní dávka ve výše uvedeném rozmezí. V jiných případech lze použít dávek vyšších než je horní hranice tohoto rozmezí, aniž by to vyvolalo škodlivé vedlejší účinky, přičemž se taková velká dávka nejprve rozdělí na několik menších dávek, které se podávají v průběhu celého dne.
Účinné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některým z výše uvedených způsobů, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Konkrétněji se aktivní sloučeniny mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických kompozic v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, • · · · • · • · · · ·
Λ · · · · · • ······· · '# • · · * · · • · * · · · mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro perorální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizačni přísady. Účinné sloučeniny jsou v takových dávkovačích formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro perorální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná sloučenina mísit s různými sladidly nebo aroma tizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků účinných sloučenin buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány, pokud je to nutné, přednostně na hodnotu vyšší než 8, a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní • · injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Účinné sloučeniny je také možno podávat topicky, což lze přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
Jiným živočichům než lidem, jako hovězímu skotu nebo domácím zvířatům, lze účinné sloučeniny podávat v krmivu nebo perorálně ve formě tekutých kompozic pro nucené podávání.
Účinné sloučeniny je také možno podávat ve formě liposomálních systémů pro dodávku léčiv, jako jsou malá unilamelární vesikula, velká unilamelární vesikula a multilamelární vesikula. Liposomy lze připravovat z různých fosfolipidů, jako cholesterolu, stearylaminu nebo fosfatidylcholinů.
Účinné sloučeniny rovněž mohou být navázány na rozpustné polymery, jako nosiče pro cílenou dodávku léčiv. Takovými polymery jsou například polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid fenyl, polyhydroxyethylaspartamid-fenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Účinné sloučeniny mohou být dále navázány na polymer z třídy biodegradovatelných polymerů, pomocí nichž lze dosáhnout řízeného uvolňování léčiv. Takovými polymery jsou například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsílonkaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, póly80 • · · · · · • · * • · · • · · •« ·
acetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení
Sloučeniny z příkladů 1 až 9 odpovídají znázorněnému obecnému vzorci a význam substituentů R je uveden v tabulce pod vzorcem. Tyto sloučeniny se připravují způsoby popsanými v postupech přípravy. Výtěžky a hmotnostní spektra (MS) se vztahují ke konečným produktům.
Tabulka 1
Z CH3
-CH,
OH
CH, (2)
4 4 444444 · · • 4 · 4 4 · · · ·
4··· 44 4 44
4444444 4 4 44 4 ”81“ ,, , · · · . · ·
| Příklad | R1 | R2 | Postup přípravy | Výtěžek (%) | MS |
| 1-1 | isopropyl | H | 1 | 95 | 747 |
| 1-2 | cyklopropyl | H | 1 | 96 | 745 |
| 1-3 | sek.butyl | H | 1 | 95 | 761 |
| 1-4 | cyklobutyl | H | 1 | 98 | 759 |
| 1-5 | cyklopentyl | H | 1 | 94 | 773 |
| 1-6 | methylthioethyl | H | 1 | 91 | 779 |
| 1-7 | cyklopropyl | OH | 1 | 95 | 761 |
| 1-8 | cyklobutyl | OH | 1 | 86 | 775 |
| Postup | p ř | i p r a v y | 1 |
Odpovídající makrolid obecného vzorce 1 (0,095 až 4,96 g) se rozpustí v 1,9 až 50 ml bezvodého pyridinu. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (7,5 ekv.). Reakční roztok se 24 hodin za míchání zahřívá na 60°C. Reakční směs se zpracuje dekantací do 50 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 až 11 a získaná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se světle žlutý pevný produkt, kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 1-1 z tabulky 1
400 mg odpovídajícího makrolidu obecného vzorce 1, kde R1 představuje isopropylskupinu a R2 představuje vodík, se rozpustí v 8 ml bezvodého pyridinu. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,285 g, 7,5 ekv.). Reakční roztok se 24 hodin za míchání zahřívá na 60°C. Reakční směs se zpracuje dekantací do 50 ml směsi methylen• · • · chloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití IM hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se světle žlutý pevný produkt. Tohoto produktu (0,403 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 1-2 z tabulky 1
250 mg odpovídajícího makrolidu obecného vzorce 1, kde R představuje cyklopropylskupinu a R představuje vodík se rozpustí v 5 ml bezvodého pyridinu. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,178 g, 7,5 ekv.). Reakční roztok se 24 hodin za míchání zahřívá na 60°C. Reakční směs se zpracuje dekantací do 50 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití IM hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se světle žlutý pevný produkt. Tohoto produktu (0,252 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 1-3 z tabulky 1
250 mg odpovídajícího makrolidu obecného vzorce 1, kde R představuje sek.butylskupinu a R představuje vodík, se rozpustí v 5 ml bezvodého pyridinu. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,175 g, 7,5 ekv.). Reakční roztok se 24 hodin za míchání zahřívá na 60°C. Reakční směs se zpracuje dekantací do 50 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití IM hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se • · • · · · světle žlutý pevný produkt. Tohoto produktu (0,246 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 1-4 z tabulky 1
250 mg odpovídajícího makrolidu obecného vzorce 1, kde R1 představuje cyklobutylskupinu a R2 představuje vodík, se rozpustí v 5 ml bezvodého pyridinu. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,175 g, 7,5 ekv.). Reakční roztok se 24 hodin za míchání zahřívá na 60°C. Reakční směs se zpracuje dekantací do 50 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se světle žlutý pevný produkt. Tohoto produktu (0,249 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 1-5 z tabulky 1
100 mg odpovídajícího makrolidu obecného vzorce 1, kde R1 představuje cyklopentylskupinu a R2 představuje vodík, se rozpustí v 2 ml bezvodého pyridinu. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,070 g, 7,5 ekv.). Reakční roztok se 24 hodin za míchání zahřívá na 60°C. Reakční směs se zpracuje dekantací do 50 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 až 11 a získaná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se světle žlutý pevný produkt. Tohoto produktu (0,094 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
• · • ·
Příprava sloučeniny 1-6 z tabulky 1 mg odpovídajícího makrolidu obecného vzorce 1, kde R1 představuje methylthioethylskupinu a R2 představuje vodík, se rozpustí v 1,9 ml bezvodého pyridinu. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,065 g, 7,5 ekv.). Reakční roztok se 24 hodin za míchání zahřívá na 60°C. Reakční směs se zpracuje dekantací do 50 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se světle žlutý pevný produkt. Tohoto produktu (0,091 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 1-7 z tabulky 1 mg odpovídajícího makrolidu obecného vzorce 1, kde R1 představuje cyklopropylskupinu a R2 představuje hydroxyskupinu, se rozpustí v 2,0 ml bezvodého pyridinu. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,068 g, 7,5 ekv.). Reakční roztok se 24 hodin za míchání zahřívá na 60°C. Reakční směs se zpracuje dekantací do 50 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se světle žlutý pevný produkt. Tohoto produktu (0,100 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
• · · · • ·
Příprava sloučeniny 1-8 z tabulky 1
4,96 g odpovídajícího makrolidu obecného vzorce 1, kde R představuje cyklobutylskupinu a R představuje hydroxyskupinu, se rozpustí v 50,0 ml bezvodého pyridinu. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (3,4 g, 7,5 ekv.). Reakční roztok se 24 hodin za míchání zahřívá na 60°C. Reakční směs se zpracuje dekantací do 50 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se světle žlutý pevný produkt. Tohoto produktu (4,24 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Tabulka 2
• · · · • · • · · · · ··· ·· · ··· ···· · · · · · • ······· · · · * ·
| Příklad | R1 | R2 | Postup přípravy | Výtěžek (%) | MS |
| 2-1 | isopropyl | H | 2 | 81 | 729 |
| 2-2 | cyklopropyl | H | 2 | 90 | 727 |
| 2-3 | sek.butyl | H | 2 | 85 | 743 |
| 2-4 | cyklobutyl | H | 2 | 98 | 741 |
| 2-5 | cyklopentyl | H | 2 | 41 | 755 |
| 2-6 | methylthioethyl | H | 2 | 28 | 761 |
| 2-7 | cyklopropyl | OH | 2 | 95 | 743 |
| 2-8 | cyklobutyl | OH | 2 | 97 | 747 |
| Postup | P ř | í p r a v y | 2 |
až 500 mg odpovídajícího oximu obecného vzorce 2 se rozpustí v 1 až 7 ml acetonu. K acetonovému roztoku se přidá O,1M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ekv.). Výsledná směs se ochladí na 0 až 5°C a přidá se k ní O,1M roztok p-toluensulfonylchloridu v acetonu ochlazený na 0 až 5°C. Reakční směs se přes noc míchá a poté zpracuje dekantací do 25 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 až 10 a získaná směs se extrahuje 3 x 20 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se pevný produkt, kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 2-1 z tabulky 2
415 mg odpovídajícího oximu obecného vzorce 2, kde R1 představuje isopropylskupinu a R2 představuje vodík, se rozpustí v 7 ml acetonu. K acetonovému roztoku se přidá 0,1M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,193 g ve 2,0 ml vody). Výsledná směs se ochladí na 0°C a přidá se » · · · · · k ní roztok p-toluensulfonylchloridu (0,220 g) v acetonu (2,0 ml) ochlazený na 0°C. Reakční směs se přes noc míchá a poté zpracuje dekantací do 25 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 20 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá se pevný produkt. Tohoto produktu (0,329 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 2-2 z tabulky 2
200 mg odpovídajícího oximu obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopropylskupinu a R představuje vodík, se rozpustí v 2 ml acetonu. K acetonovému roztoku se přidá 0,lM vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,093 g ve 1,0 ml vody). Výsledná směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní roztok p-toluensulfonylchloridu (0,106 g) v acetonu (1,0 ml) ochlazený na 0°C. Reakční směs se přes noc míchá a poté zpracuje dekantací do 25 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 20 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá se pevný produkt. Tohoto produktu (0,177 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 2-3 z tabulky 2
420 mg odpovídajícího oximu obecného vzorce 2, kde R představuje sek.butylskupinu a R představuje vodík, se rozpustí v 7 ml acetonu. K acetonovému roztoku se přidá 0,1M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,192 g ve 2,0 ml vody). Výsledná směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní roztok p-toluensulfonylchloridu (0,220 g) v acetonu • · * · • · • · · · • ······· (2,2 ml) ochlazený na 0°C. Reakční směs se přes noc míchá a poté zpracuje dekantací do 25 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 20 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá se pevný produkt. Tohoto produktu (0,348 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 2-4 z tabulky 2
500 mg odpovídajícího oximu obecného vzorce 2, kde R1 představuje cyklobutylskupinu a R2 představuje vodík, se rozpustí v 5 ml acetonu. K acetonovému roztoku se přidá 0,1M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,229 g ve 2,0 ml vody). Výsledná směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní roztok p-toluensulfonylchloridu (0,260 g) v acetonu (2,0 ml) ochlazený na 0’C. Reakční směs se přes noc míchá a poté zpracuje dekantací do 25 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 20 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá se pevný produkt. Tohoto produktu (0,485 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 2-5 z tabulky 2 mg odpovídajícího oximu obecného vzorce 2, kde R představuje cyklopentylskupinu a R představuje vodík, se rozpustí v 1 ml acetonu. K acetonovému roztoku se přidá 0,1M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,038 g ve 0,5 ml vody). Výsledná směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní roztok p-toluensulfonylchloridu (0,043 g) v acetonu (0,5 ml) ochlazený na 0°C. Reakční směs se přes noc míchá • · · · a poté zpracuje dekantací do 25 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 20 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá se pevný produkt. Tohoto produktu (0,042 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 2-6 z tabulky 2 mg odpovídajícího oximu obecného vzorce 2, kde R1 představuje methylthioethylskupinu a R2 představuje vodík, se rozpustí v 1 ml acetonu. K acetonovému roztoku se přidá O,1M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,038 g v 0,5 ml vody). Výsledná směs se ochladí na 0’C a přidá se k ní roztok p-toluensulfonylchloridu (0,043 g) v acetonu (0,5 ml) ochlazený na 0’C. Reakční směs se přes noc míchá a poté zpracuje dekantací do 25 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 20 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá se pevný produkt. Tohoto produktu (0,024 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 2-7 z tabulky 2 mg odpovídajícího oximu obecného vzorce 2, kde R1 představuje cyklopropylskupinu a R2 představuje hydroxyskupinu, se rozpustí v 1 ml acetonu. K acetonovému roztoku se přidá 0,lM vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,027 g v 0,5 ml vody). Výsledná směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní roztok p-toluensulfonylchloridu (0,031 g) v acetonu (0,5 ml) ochlazený na 0°C. Reakční směs se přes noc míchá a poté zpracuje dekantací do 25 ml směsi methy• · ·· ··· · • · lenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití IM hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 20 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá se pevný produkt. Tohoto produktu (0,058 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Příprava sloučeniny 2-8 z tabulky 2
500 mg odpovídajícího oximu obecného vzorce 2, kde R1 představuje cyklobutylskupinu a R2 představuje hydroxyskupinu, se rozpustí v 5 ml acetonu. K acetonovému roztoku se přidá 0,lM vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,224 g ve 2,5 ml vody). Výsledná směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní roztok p-toluensulfonylchloridu (0,255 g) v acetonu (2,5 ml) ochlazený na 0’C. Reakční směs se přes noc míchá a poté zpracuje dekantací do 25 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH výsledné směsi se za použití IM hydroxidu sodného nastaví na 9 a získaná směs se extrahuje 3 x 20 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá se pevný produkt. Tohoto produktu (0,485 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Tabulka 3
·» «·« >
• · · · · · · · « ·
| Příklad | - 91 | • ······· · • · · · · ·· · ·· | • · · · • · · • ·· MS | ||
| R1 | R2 | Postup přípravy | Výtěžek (%) | ||
| 3-1 | isopropyl | H | 4 | 93 | 733 |
| 3-2 | cyklopropyl | H | 3 | 10 | 731 |
| 3-3 | sek.butyl | H | 4 | 45 | 747 |
| 3-4 | cyklobutyl | H | 4 | 84 | 745 |
| 3-5 | cyklopentyl | H | 3 | 88 | 759 |
| 3-6 | cyklopropyl | OH | 4 | 92 | 747 |
| 3-7 | cyklobutyl | OH | 4 | 90 | 761 |
| Postup | P ř | í p r a v y | ' 3 |
až 165 mg odpovídajícího imidátu obecného vzorce 3 se rozpustí v ledové kyselině octové. Ke vzniklému roztoku se přidá katalytický oxid platičitý (50% mol.). Reakční směs se propláchne dusíkem a za třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a přidá se k ní další katalytický oxid platičitý (50% mol.). Reakční směs se propláchne dusíkem a v třepání za tlaku vodíku při 343,5 kPa při teplotě místnosti se pokračuje dalších 24 až 48 hodin. Poté se reakční směs zpracuje filtrací přes celit. K filtrátu se přidá 25 ml vody a pH vodné směsi se 1M hydroxidem sodným nastaví na 9 až 10. Výsledná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se pevný produkt, směs, která obsahuje azalid obecného vzorce 4 a laktam obecného vzorce 5. Izolace se provádí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Postup přípravy 4 až 250 mg odpovídajícího imidátu obecného vzorce 3 se rozpustí v tetrahydrofuranu a ethylenglykolu. Výsledný • · «··· ·· · · * · · · · ·
- 92 - ; ; ···· · ; ϊ ; · ; ;
·· · ·· · ·· · roztok se ochladí na 0 až 5°C a přidá se k němu tetrahydroboritan sodný (5 až 10 ekv.). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 0 až 5°C, poté zahřeje na teplotu místnosti a zpracuje dekantací do 10 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1 : 1. Vodná vrstva se reextrahuje 3 x 5 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Po filtraci a zkoncentrování se získá pevný produkt.
Příprava sloučeniny 3-1 z tabulky 3
150 mg odpovídajícího imidátu obecného vzorce 3, kde R představuje isopropylskupinu a R představuje vodík, se rozpustí v 3,75 ml tetrahydrofuranu a 7,5 ml ethylenglykolu. Výsledný roztok se ochladí na 0 až 5°C a přidá se k němu tetrahydroboritan sodný (0,039 g). Reakční směs se 6 hodin míchá při 0 až 5°C, poté zahřeje na teplotu místnosti a zpracuje dekantací do 10 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Vodná vrstva se reextrahuje 3 x 5 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Po filtrací a zkoncentrování se získá pevný produkt (0,149 g).
Příprava sloučeniny 3-2 z tabulky 3
165 mg odpovídajícího imidátu obecného vzorce 3, kde R představuje cyklopropylskupinu a R představuje vodík, se rozpustí v ledové kyselině octové (20 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá katalytický oxid platičitý (0,028 g, 50% mol.). Reakční směs se propláchne dusíkem a za třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a přidá se k ní další katalytický oxid platičitý (50% mol.). Reakční směs se propláchne dusíkem a v třepání za tlaku vodíku 343,5 kPa při teplotě místnosti se pokračuje dalších 24 hodin. Poté se reakční směs zpracuje
I · « · · · · · · ···· ·· · · · • ······· · · ·· · ··· · · · ··
- 93 - ...... .. .
filtrací přes celit. K filtrátu se přidá 25 ml vody a pH vodné směsi se 1M hydroxidem sodným nastaví na 9. Výsledná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se pevný produkt, směs, která obsahuje azalid obecného vzorce 4 a laktam obecného vzorce 5. Izolace se provádí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (0,019 g).
Příprava sloučeniny 3-3 z tabulky 3 mg odpovídajícího imidátu obecného vzorce 3, kde R1 představuje sek.butylskupinu a R2 představuje vodík, se rozpustí v 0,275 ml tetrahydrofuranu a 0,55 ml ethylenglykolu. Výsledný roztok se ochladí na 0 až 5’C a přidá se k němu tetrahydroboritan sodný (0,003 g). Reakční směs se 6 hodin míchá při 0 až 5°C, poté zahřeje na teplotu místnosti a zpracuje dekantací do 10 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Vodná vrstva se reextrahuje 3 x 5 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Po filtrací a zkoncentrování se získá pevný produkt (0,005 g).
Příprava sloučeniny 3-4 z tabulky 3
250 mg odpovídajícího imidátu obecného vzorce 3, kde R1 představuje cyklobutylskupinu a R2 představuje vodík, se rozpustí v 3,83 ml tetrahydrofuranu a 5,0 ml ethylenglykolu. Výsledný roztok se ochladí na 0 až 5°C a přidá se k němu tetrahydroboritan sodný (0,191 g). Reakční směs se 6 hodin míchá při 0 až 5°C, poté zahřeje na teplotu místnosti a zpracuje dekantací do 10 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Vodná vrstva se reextrahuje 3 x 5 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Po filtrací a zkoncentrování se získá pevný produkt (0,201 g).
• 9 • · ·
9 9 9
9 9 9 9
9 9
- 94 - .. .
Příprava sloučeniny 3-5 z tabulky 3 mg odpovídajícího imidátu obecného vzorce 3, *1 p kde R představuje cyklopentylskupinu a R představuje vodík, se rozpustí v ledové kyselině octové (10 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá katalytický oxid platičitý (0,006 g, 50% mol.). Reakční směs se propláchne dusíkem a v třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa při teplotě místnosti se po dobu 24 hodin a přidá se k ní další katalytický oxid platičitý (50% mol.). Reakční směs se propláchne dusíkem a v třepání za tlaku vodíku 343,5 kPa při teplotě místnosti se pokračuje dalších 24 hodin. Poté se reakční směs zpracuje filtrací přes celit. K filtrátu se přidá 25 ml vody a pH vodné směsi se 1M hydroxidem sodným nastaví na 9. Výsledná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se pevný produkt, směs, která obsahuje azalid obecného vzorce 4 a laktam obecného vzorce 5. Izolace se provádí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (0,037 g).
Příprava sloučeniny 3-6 z tabulky 3 mg odpovídajícího imidátu obecného vzorce 3, kde R1 představuje cyklopropylskupinu a R2 představuje hydroxyskupinu, se rozpustí v 0,6 ml tetrahydrofuranu a 1,8 ml ethylenglykolu. Výsledný roztok se ochladí na 0 až 5°C a přidá se k němu tetrahydroboritan sodný (0,046 g). Reakční směs se 6 hodin míchá při 0 až 5°C, poté zahřeje na teplotu místnosti a zpracuje dekantací do 10 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Vodná vrstva se reextrahuje 3 x 5 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Po filtrací a zkoncentrování se získá pevný produkt (0,055 g).
Příprava sloučeniny 3-7 z tabulky 3
250 mg odpovídajícího imidátu obecného vzorce 3, kde R1 představuje cyklobutylskupinu a R2 představuje hydroxyskupinu, se rozpustí v 3,75 ml tetrahydrofuranu a 5,0 ml ethylenglykolu. Výsledný roztok se ochladí na 0 až 5°C a přidá se k němu tetrahydroboritan sodný (0,187 g). Reakční směs se 6 hodin míchá při 0 až 5°C, poté zahřeje na teplotu místnosti a zpracuje dekantací do 10 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Vodná vrstva se reextrahuje 3 x 5 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Po filtraci a zkoncentrování se získá pevný produkt (0,226 g).
Údaje z NMR sloučenin, které spadají do rozsahu obecného vzorce 5 jsou znázorněna v následujících tabulkách 3A a 3B
Tabulka 3A 7' T
H.C CH, \ / ’
N
8Ά Η,Ο 0
| Uhlík č. | ’JC - ppm | ’H - ppm |
| 1 | 178,89 | - |
| 2 | 45,92 | 2,84 |
| 3 | 78,39 | 4,37 |
| 4 | 42,58 | 1,98 |
| 5 | 84,03 | 3,69 |
| 6 | 74,48 | - |
| 7 | 42,78 | 1,80 1,42 |
| 8 | 29,84 | 1,87 |
| 9 | 57f55 | 3,14 1,36 |
| 10 | 57,42 | 2,68 |
• » • · · ·
• · · • · ·
| Uhlík č. | ,JC - ppm | Ή - ppm |
| 11 | 73,24 | 3,50 |
| 12 | 75,25 | - |
| 13 | 78,48 | 4,87 |
| 14 | 34,91 | 2,89 |
| 15 | 25,84 | 2,01 1,95 |
| 16 | 19,64 | 1,92 1.76 |
| 17 | 26,90 | 2,04 1,91 |
| 18 | 15,68 | 1,28 |
| 19 | 9,69 | 1,12 |
| 20 | 27,58 | 1,37 |
| 21 | 22,48 | 1,02 |
| 22 | 14,18 | 1,24 |
| 23 | 17,30 | 1,10 |
| 24 | - | - |
| 1’ | 103,51 | 4.49 |
| 2' | 71,27 | 3.30 |
| 3’ | 66,21 | 2.54 |
| 4* | 29.36 t | 1,75 1,30 |
| 5’ | 69,24 | 3.57 |
| 6' | 21,79 | 1,28 |
| 7‘ | 40,84 | 2,37 |
| 1“ | 95,52 | 5,14 |
| 2 | 35,24 | 2,40 1,64 |
| 3 | 73,39 | - |
| 4 | 78,55 | 3,10 |
| 5“ | 66,05 | V3 |
| 6* | 18,73 | 1?38 |
| 7’ | 49.91 1 | 3,40 |
| Uhlík c. | ,JC · ppm | Ή - ppm |
| 8' | 22,04 | 1,30 |
Tabulka
| Uhlík c. | ’ÓC - ppm | - ppm |
| 1 | 176,71 | - |
| 2 | 45,77 | 2,84 |
| 3 | 79,20 | 4,31 |
| 4 | 42,04 | 2,05 |
| 5 | 64,33 | 3,70 |
| 6 | 74,49 | - |
| 7 | 42,82 | 1,77 1,43 |
| 8 | 30,13 | 1,86 |
| 9 | 57,57 | 3,11 1,99 |
| 10 | 57,49 | 2,59 |
| 11 | 73,92 | 3,31 |
| 12 | 38,60 | 1,64 |
| 13 | 79,07 | 5,12 |
| 14 | 41,71 | 2,16 |
| 15 | 28,90 | 1,70 1,20 |
| 16 | 25,67 | 1,69 1,55 |
| 17 | 25,49 | 1,69 1,54 |
- 97a -
| Uhlík č. | ,JC - ppm | H - ppm |
| 18 | 31f10 | 1,74 1,27 |
| 19 | 15,75 | 1,25 |
| 20 | 9,72 | 1,10 |
| 21 | 27,62 | 1,36 |
| 22 | 22,49 | 1,00 |
| 23 | 12,79 | 1,11 |
| 24 | 9,81 | 0,86 |
| 1’ | 103,50 | 4,50 |
| 2' | 71,41 | 3,28 / |
| 3’ | 66,05 | 2,52 |
| 4' | 29,40 | 1,71 1,28 |
| 5' | 69,15 | 3,56 |
| 6‘ | 21,81 | 1,27 |
| 7’ | 40,81 | 2,34 |
| 1* | 95;81 | 5,09 |
| 2 | 35,37 | 2,38 1,61 |
| 3 | 73,41 | - |
| 4“ | 78,54 | 3,07 |
| 5* | 66,05 | 4,10 |
| 6 | 18,75 | 1,36 |
| 7 | 49,86 | 3,37 |
| 8 | 22,04 | 1f28 |
• · · ·
Tabulka 4
Příklad R1 R2 Postup Výtěžek MS přípravy (%)
4-1 isopropyl
4-2 cyklopropyl
H 5
OH 5
747
761
Postup přípravy 5
Odpovídající azalid obecného vzorce 5 se rozpustí v chloroformu. Ke vzniklému roztoku se přidá 37% formaldehyd (3,0 ekv.) a kyselina mravenčí (3,0 ekv.). Výsledný roztok se míchá 12 až 24 hodin při 45 až 50°C. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1 až ml methylenchloridu a k methylenchloridovému roztoku se přidá 2 až 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje stejným objemem methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Izoluje se pevná látka.
Příprava sloučeniny 4-1 z tabulky 4 mg odpovídajícího azalidu obecného vzorce 5, kde R1 představuje isopropylskupinu a R2 představuje vodík, se rozpustí v 1,0 ml chloroformu. Ke vzniklému roztoku se přidá 37% formaldehyd (7,5 μΐ, 3,0 ekv.) a kyselina mravenčí (10,5 μΐ, 3,0 ekv.). Výsledný roztok se míchá 24 hodin při 45 až 50°C. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a k methylenchloridovému roztoku se přidá 5,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje stejným objemem methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Izoluje se pevná látka (0,023 g).
Příprava sloučeniny 4-2 z tabulky 4 mg odpovídajícího azalidu obecného vzorce 5, kde R1 představuje cyklopropylskupinu a R2 představuje hydroxyskupinu, se rozpustí ve 2,0 ml chloroformu. Ke vzniklému roztoku se přidá 37% formaldehyd (6 μΐ, 3,0 ekv.) a kyselina mravenčí (8,5 μΐ, 3,0 ekv.). Výsledný roztok se míchá 12 hodin při 45 až 50°C. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a k methylenchloridovému roztoku se přidá 5,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje stejným objemem methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Izoluje se pevná látka (0,019 g).
• · · · · « ·
100
Tabulka 5
| Příklad | R1 | R2 | Postup přípravy |
| 1 | isopropyl | H | 6 |
| 2 | cyklopropyl | H | 6 |
| 3 | sek.butyl | H | 6 |
| 4 | cyklobutyl | H | 6 |
| 5 | cyklopentyl | H | 6 |
| 6 | methylthioethyl | H | 6 |
| 7 | furyl | H | 6 |
| 8 | cyklopropyl | OH | 6 |
| 9 | cyklobutyl | OH | 6 |
Postup přípravy 6
Odpovídající oxim obecného vzorce 2 se rozpustí v ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá monohydrát hydroxidu lithného (2 ekv.). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodný roztok chloridu sodného a ethylacetát. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na 9 až 10. Reakční směs • · • · · · • ·
- 101 se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným. Získají se isomery Z a E v poměru 4:1. Isomery se izolují chromatograficky nebo krystalizaci s nitromethanu.
Tabulka 6
Příklad R1 R2 Postup přípravy
9 isopropyl H cyklopropyl H sek.butyl H cyklobutyl H cyklopentyl H methylthioethyl H furyl H cyklopropyl OH cyklobutyl OH
Postup přípravy 7
Odpovídající oxim obecného vzorce 2a se rozpustí v acetonu. K acetonovému roztoku se přidá O,1M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ekv.). Výsledná směs se • · · ·
- 102 ochladí na 0 až 5°C a přidá se k ní 0,1M roztok p-toluensulfonylchloridu v acetonu. Reakční směs se přes noc míchá a poté zpracuje dekantací do 25 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH směsi se 1M hydroxidem sodným nastaví na 9 až 10 a vzniklá směs se extrahuje 3 x 20 ml methylenchloridu. Extrakt se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se pevný produkt, kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
přípravy
9 isopropyl H cyklopropyl H sek.butyl H cyklobutyl H cyklopentyl H methylthioethyl H furyl H cyklopropyl OH cyklobutyl OH
103
Postup přípravy 8
Odpovídající imidát obecného vzorce 3a se rozpustí v ledové kyselině octové. Ke vzniklému roztoku se přidá katalytický oxid platičitý (50% mol.). Reakční směs se propláchne dusíkem a za třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a přidá se k ní další katalytický oxid platičitý (50% mol.). Reakční směs se propláchne dusíkem a v třepání za tlaku vodíku při 343,5 kPa při teplotě místnosti se pokračuje dalších 24 až 48 hodin. Poté se reakční směs zpracuje filtrací přes celit. K filtrátu se přidá 25 ml vody a pH vodné směsi se 1M hydroxidem sodným nastaví na 9 až 10. Výsledná směs se extrahuje 3 x 25 ml methylenchloridu, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se pevný produkt. Izolace se provádí vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Postup přípravy 9
Odpovídající imidát obecného vzorce 3a se rozpustí v 0,5 ml methanolu. Vzniklý roztok se ochladí na 0 až 5’C a přidá se k němu tetrahydroboritan sodný (10 ekv.). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 0 až 5°C, zahřeje na teplotu místnosti, přes noc míchá a poté zpracuje dekantací do 10 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH směsi se za použití 1M hydroxidu sodného nastaví na 8 až 9 a směs se extrahuje 3 x 5 ml methylenchloridu a vysuší síranem sodným. Po filtraci a zkoncentrování se získá pevný produkt. Přečištění se provádí vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
• · · · • ·
- 104
Tabulka
(6a)
| Příklad | R1 | R2 | Postup přípravy |
| 1 | isopropyl | H | 10 |
| 2 | cyklopropyl | H | 10 |
| 3 | sek.butyl | H | 10 |
| 4 | cyklobutyl | H | 10 |
| 5 | cyklopentyl | H | 10 |
| 6 | methylthioethyl | H | 10 |
| 7 | furyl | H | 10 |
| 8 | cyklopropyl | OH | 10 |
| 9 | cyklobutyl | OH | 10 |
| Postup př | í p r a v y | 1 0 | |
| Odpovídající azalid i | obecného vzorce | ; 5a se rozpustí | |
| v chloroformu. K chloroformovému roztoku se | přidá 37% form- | ||
| aldehyd | (1,0 ekv.) a kyselina | mravenčí (1,0 | ekv.). Reakční |
roztok se 48 až 72 hodin míchá při 45 až 50C. Výsledná směs se dekantuje do směsi chloroformu a vody v poměru 1:1. Hodnota pH směsi se IM hydroxidem sodným nastaví na 9 až 10 a směs se extrahuje chloroformem, vysuší síranem sodným, • · • · · · • ·
- 105 přefiltruje a zkoncentruje. Získá se pevný produkt. Izolace se provádí chromatografií na silikagelu nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Postup přípravy 11
100 až 200 mg odpovídajícího azalidu se rozpustí v roztoku methanolu (5 až 10 ml) a acetylchloridu (2,6 ekv.). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do malého množství methanolu (1 ml). Vzniklá směs se zahřívá a smísí s horkým cyklohexanem (10 ml) a poté ochladí na teplotu místnosti. Produkt se izoluje filtrací.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Makrolidová sloučeniny obecného vzorce IR20 představuje vodík nebo skupinu obecného vzorceY představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž alkyl-, alkenyl-, aryl-, heteroaryl- a alkynylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, azidoskupiny, -C(O)R21, -OC(O)R21, -NR21C(O)R22, -c(o)nr21r22, -nr21r22, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny se • ·- 1076 až 10 atomy uhlíku a pěti- až desetičlenné heteroarylskupiny;R1 představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboR představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo1 «R muže představovat skupinu obecného vzorce a ·· f · • ·- 108 kdeX představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;neboR1 představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy109 • ···«··· · · • · · · · · ·· · ·· · uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; aR2 představuje vodík nebo hydroxyskupinu;R3 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo skupinu OCH3;R4 představuje vodík, skupinu -C(O)R9, -C(0)OR9,-C(0)NR9R10 nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;R5 představuje skupinu vzorce -SR8, -(CH2)nC(O)R8, kde n představuje číslo 0 nebo 1, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m~aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž výše uvedené skupiny R5 jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami R16;R6 a R7 představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4;R8 představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10- 110 • » *··« ·* · ··» · * · ···· ···« · · J · · · • ···*· · · ·· 9· · · atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)gCR11R12(CH2)rNR13R14, kde q a r představují každý nezávisle celé číslo 0 až 3, přičemž však q a r nepředstavují oba číslo 0, -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH^^-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž výše uvedené skupiny R8, kromě vodíku, jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami R18; nebo je-li ve skupině -CH2NR8R15, mohou být R15 a R8 brány dohromady za vzniku čtyř- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického nasyceného kruhu nebo pěti- až desetičlenného heteroarylového kruhu, přičemž nasycený kruh a heteroarylový kruh kromě dusíku, k nemuz jsou R a R vázány, popřípadě obsahují 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z kyslíku,O síry a skupiny -N(R )-, přičemž nasycený kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík, a přičemž nasycený a heteroarylový kruh jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R18;R a R představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;11Ί713 14 >R , R , R a R jsou vždy nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m~aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž skupiny ve významu R11, R12, R13 a R14, kromě vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R18; nebo- 111 • · ···· ·· • · · · · · • · · · ·Ί Ί Τ'?R a R jsou brány dohromady za vzniku skupiny -(CH2)p, kde p představuje celé číslo 0 až 3, tak že vzniká čtyř- až sedmičlenný nasycený kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík; neboR13 a R14 jsou brány dohromady za vzniku čtyř- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického nasyceného kruhu nebo pěti- až desetičlenného heteroarylového kruhu, přičemž nasycený kruh a heteroarylový kruh kromě dusíku, k němuž jsou R13 a R14 vázány, popřípadě obsahují 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a skupiny o-N(R°)-, přičemž nasycený kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík, a přičemž nasycený a heteroarylový kruh jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R16;q 5R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny ve významu R15 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými zQ halogenu a skupiny -0R ;1 6R je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4,- 112 přičemž arylový a heteroarylový substituent je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluorΊ 7 methylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R , -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;R je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku a skupiny -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a “(CH2)m(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje cele číslo 0 az 4, pricemz R nepředstavuje vodík, když R19 představuje skupinu -CH2S(O)nR8;1 8R představuje hydroxyskupinu;R představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -CH2S(O)nR8, kde n představuje celé číslo 0 až 2, -CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15,-(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž skupiny ve významu R jsou popřípadě substi1 tuovány 1 až 3 skupinami R ; nebo18 19R a R jsou brány dohromady za vzniku oxazolylového kruhu obecného vzorce • · · · · · • ······· ·113 =N91 9 9R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, nebo alkylylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Makrolidové sloučeniny obecného vzorce II (II) kdeR20 představuje vodík nebo skupinu obecného vzorce114 • ·Y představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž alkyl-, alkenyl-, aryl-, heteroaryl- a alkynylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, azidoskupiny, -C(O)R , -OC(O)R21, -NR21C(O)R22, -C(O)NR21R22, -nr21r22, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku a pěti- až desetičlenné heteroarylskupiny;R1 představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo • · · ·- 115RJ představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo může představovat skupinu obecného vzorce a kdeX představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;neboR1 představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více • · · · · · ·116 alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; aR představuj e vodík nebo hydroxyskupinu;oR představuje vodík, hydroxyskupinu nebo skupinu OCH3R4 představuje vodík, skupinu -C(O)R9, -C(O)OR9,-C(O)NR9R10 nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;R a R představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;η oR představuje hydroxyskupinu;1 9R představuje vodík; a117R21 a r22 přecjstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2) -(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, nebo alkylylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 3. Makrolidové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R20 představuje skupinu obecného vzorce1 7 'IQR představuje isopropylskupinu, R představuje vodík a R představuje hydroxyskupinu;1 7R představuje isopropylskupinu, R představuje hydroxyskupinu a R představuje hydroxyskupinu;1 7R představuje cyklopropylskupinu, R představuje vodík *1 Q a R představuje hydroxyskupinu;1 7R představuje cyklopropylskupinu, R představuje hydroxy1 9 skupinu a R představuje hydroxyskupinu;Ί 7 - 1 9Rx představuje sek.butylskupinu, R£ představuje vodík a Rx představuje hydroxyskupinu;Ί 7R představuje sek.butylskupinu, R představuje hydroxyskuΊ 9 pinu a R představuje hydroxyskupinu;R1 představuje cyklobutylskupinu, R2 představuje vodík a R představuje hydroxyskupinu;R1 představuje cyklobutylskupinu, R2 představuje hydroxyskupinu a R představuje hydroxyskupinu;• ·- 118 - ...... .. .R1 představuje cyklopentylskupinu, R2 představuje vodík Ί 9 a R představuje hydroxyskupinu;1 2 R představuje cyklopentylskupinu, R představuje hydroxy1 9 skupinu a R představuje hydroxyskupinu;R1 představuje methylthioethylskupinu, R2 představuje vodík 1 9 a R představuje hydroxyskupinu;R1 představuje methylthioethylskupinu, R2 představuje hydroxysku- pinu a RX3 představuje hydroxyskupinu;1 2 > i QR představuje 3-furylskupinu, R představuje vodík a Rx^ představuje hydroxyskupinu; aR představuje 3-furylskupinu, R představuje hydroxyskupinu a R19 představuje hydroxyskupinu;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 4. Makrolidové sloučeniny podle nároku 2 obecného 2Π vzorce II, kde R představuje skupinu obecného vzorceΊ 2 * 1 QR představuje isopropylskupinu, R představuje vodík a R představuje hydroxyskupinu;R1 představuje isopropylskupinu, R2 představuje hydroxysku1 9 pinu a R představuje hydroxyskupinu;Ί 2R představuje cyklopropylskupinu, R představuje vodíkΊ 9 a R představuje hydroxyskupinu;R představuje cyklopropylskupinu, R představuje hydroxyskupinu a R19 představuje hydroxyskupinu;R představuje sek.butylskupinu, R představuje vodík a Rx’ představuje hydroxyskupinu;Ί 2R představuje sek.butylskupinu, R představuje hydroxysku• · · ·- 1191 Q pinu a R představuje hydroxyskupinu;R1 představuje cyklobutylskupinu, R2 představuje vodík a R^9 představuje hydroxyskupinu;R1 představuje cyklobutylskupinu, R2 představuje hydroxyskupinu a R19 představuje hydroxyskupinu;R1 představuje cyklopentylskupinu, R2 představuje vodík a R představuje hydroxyskupinu;R1 představuje cyklopentylskupinu, R2 představuje hydroxyskupinu a R19 představuje hydroxyskupinu;R1 představuje methylthioethylskupinu, R2 představuje vodík a R představuje hydroxyskupinu;R1 představuje methylthioethylskupinu, R2 představuje hydroxysku- pinu a R19 představuje hydroxyskupinu;R1 představuje 3-furylskupinu, R2 představuje vodík a R19 představuje hydroxyskupinu; a1 9R představuje 3-furylskupmu, R představuje hydroxyskupinu a R představuje hydroxyskupinu;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 5. Makrolidové sloučeniny obecného vzorce 8CH3O • · · ······ ·· • · · ·· · · · · ···· · · · · · • ······· · · ·· ·120 ηR představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboR1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo1 □ R muže představovat skupinu obecného vzorce a kde- 121X představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2~;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;neboΊ 2 4R představuje skupinu obecného vzorce CH2R , kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický «· · ·····» · · ··· · · · ···122 • ··«···· » · * · · · • · · ··· ··· • · · · · · ·« ··· kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; aR představuje vodík nebo hydroxyskupinu;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 6. Makrolidové sloučeniny obecného vzorce 9 *1R představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou ·· «··· »«·· · ·- 123 nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboRJRJ představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; nebo může představovat skupinu obecného vzorce a (CH2)a (CH2)b- (CH2)o (CH2)d (a) kde představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;neboRJ představuje skupinu obecného vzorce CH2R24, kde R24 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atomy • · · · • · · • · · • · · ·124 uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylnebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; aR2 představuje vodík nebo hydroxyskupinu;a jejich farmaceuticky vhodné soli.• ·- 125
- 7. Farmaceutická kompozice pro léčení bakteriálních infekcí nebo protozoálních infekcí u savců, ryb nebo ptáků, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
- 8. Způsob léčení bakteriálních nebo protozoálních infekcí u savců, ryb nebo ptáků, vyznačuj ící se t í m , že se takovému savci, rybě nebo ptákovi podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo její farmaceuticky vhodné soli.vzorce 3 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného (5) • · • 9 • · ·- 126 kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s redukčním činidlem.10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že redukčním činidlem je tetrahydroboritan sodný nebo oxid platiny.11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 6H,C O 3 ICH3O
- 9 9127 kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 5H,C O 3 ICH3Ί 9 >kde R a R mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s methylačním činidlem.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačujíc tím, že methylačním činidlem je formaldehyd.Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 5aOOH128 kde R1 a R2 nají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 3aH,C O 3 ICH3 kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s redukčním činidlem.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m , že redukčním činidlem je tetrahydroboritan sodný nebo oxid platiny.
- 15. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 6aOOH- 129 kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 5aCH3 kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s methylačním činidlem.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačujíc tím, že methylačním činidlem je formaldehyd.
- 17. Makrolidové sloučeniny obecného vzorce I kde představuje vodík nebo skupinu obecného vzorce130Y představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž alkyl-, alkenyl-, aryl-, heteroaryl- a alkynylskupina jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, azidoskupiny, -C(0)R21, -OC(O)R21, -NR21C(O)R22, -c(o)nr21r22, -nr21r22, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku a pěti- až desetičlenné heteroarylskupiny;R1 představuje alfa-rozvětvenou alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- nebo alkylthioalkylskupinu, z nichž každá obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž alkylová část je alfa-rozvětvená a obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku131 nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; neboR1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylskupiny a kyanoskupiny; neboR1 může představovat skupinu obecného vzorce a kdeX představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH2-;a, b, c a d představuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, přičemž součet a+b+c+dje menší nebo roven 5;nebo1 >94R představuje skupinu obecného vzorce CH2R, kdeR24 představuje vodík, alkylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkyl132 nebo alkylthioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, přičemž kterákoliv z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenylnebo alkynylskupin může být substituována jednou nebo více hydroxyskupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá může být popřípadě substituována methylskupinou nebo jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; nebo skupinu SR23, kde R23 představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo tří- až šestičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru, který může být nasycený nebo zcela nebo zčásti nenasycený a může být popřípadě substituován jednou nebo více alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; a oR představuje vodík nebo hydroxyskupinu;představuje vodík, hydroxyskupinu nebo skupinu OCH3133R4 představuje vodík, skupinu -C(O)R9, -C(O)OR9,-C(O)NR9R10 nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;R5 představuje skupinu vzorce -SR8, -(CH2)nC(O)R8, kde n představuje číslo 0 nebo 1, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(01^)^,-( pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž výše uvedené skupiny R5 jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami R16;R a R představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4;gR představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)gCR11R12(CH2)rNR13R14, kde q a r představují každý nezávisle celé číslo 0 až 3, přičemž však q a r nepředstavují oba číslo 0, -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemžQ výše uvedené skupiny R , kromě vodíku, jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami R16; nebo134 • · · · · · · ··· ·· · · · ······· · · ·· · je-li ve skupině -CH2NR8R15, mohou být R15 a R8 brány dohromady za vzniku čtyř- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického nasyceného kruhu nebo pěti- až desetičlenného heteroarylového kruhu, přičemž nasycený kruh a heteroarylový kruh kromě dusíku, k němuž jsou R a R° vázány, popřípadě obsahují 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, osíry a skupiny -N(R )-, přičemž nasycený kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík, a přičemž nasycený a heteroarylový kruh jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R16;R9 a R10 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Ί π η 2 n 14R , R , R-lj a R jsou vždy nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž skupiny ve významu R11, R12, R13 a R14, kromě vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R16; neboR11 a R13 jsou brány dohromady za vzniku skupiny -(CH2)p, kde p představuje celé číslo 0 až 3, tak že vzniká čtyř- až sedmičlenný nasycený kruh, který popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík; neboR13 a R14 jsou brány dohromady za vzniku čtyř- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického nasyceného kruhu nebo pěti- až desetičlenného heteroarylového kruhu, přičemž nasycený kruh135 a heteroarylový kruh kromě dusíku, k němuž jsou R13 a R14 vázány, popřípadě obsahují 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a skupiny -N(R8)-, přičemž nasycený kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík, a přičemž nasycený a heteroarylový kruh jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R16;*15R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny ve významu R15 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými zQ halogenu a skupiny -OR ;R je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluorΊ 7 methylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R ,-C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7,-C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, alkylskupiny s1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž arylový a heteroarylový substituent je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluorΊ 7 methylskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R , -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;136R17 je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku a skupiny -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m předQ stavuje celé číslo 0 až 4, přičemž R nepředstavuje vodík, když R19 představuje skupinu -CH2S(O)nR8;R představuje hydroxyskupinu;R19 představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -CH2S(O)nR8, kde n představuje celé číslo 0 až 2, -CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15,-(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, přičemž-iq skupiny ve významu R jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R16; nebo
- 18 IQR a R jsou braný dohromady za vzniku oxazolylového kruhu obecného vzorce :NR21 a R22 představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a -(CH2)m-(pěti- až desetičlenný • · 9 · ·· 9 • · heteroaryl), kde m představuje celé číslo 0 až 4, nebo alkylylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7034398P | 1998-01-02 | 1998-01-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002458A3 true CZ20002458A3 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=22094723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002458A CZ20002458A3 (cs) | 1998-01-02 | 1998-12-21 | Makrolidy, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6472371B1 (cs) |
| EP (1) | EP1044207A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002500230A (cs) |
| KR (1) | KR100352809B1 (cs) |
| CN (1) | CN1284081A (cs) |
| AP (1) | AP9801420A0 (cs) |
| AR (4) | AR014948A1 (cs) |
| AU (1) | AU756409B2 (cs) |
| BG (1) | BG104644A (cs) |
| BR (1) | BR9814601A (cs) |
| CA (1) | CA2316919C (cs) |
| CO (1) | CO4970821A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20002458A3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2698A1 (cs) |
| EA (1) | EA200000594A1 (cs) |
| GT (1) | GT199800206A (cs) |
| HR (1) | HRP20000442A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0100420A3 (cs) |
| IL (1) | IL137024A0 (cs) |
| IS (1) | IS5528A (cs) |
| MA (1) | MA24729A1 (cs) |
| NO (1) | NO20003347L (cs) |
| NZ (1) | NZ504986A (cs) |
| OA (1) | OA11438A (cs) |
| PA (1) | PA8465301A1 (cs) |
| PE (1) | PE20000049A1 (cs) |
| PL (1) | PL341642A1 (cs) |
| SK (1) | SK9782000A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN98238A1 (cs) |
| TW (1) | TW520374B (cs) |
| UY (2) | UY25330A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999035156A1 (cs) |
| YU (1) | YU41500A (cs) |
| ZA (1) | ZA9811939B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP9801420A0 (en) | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| AP1060A (en) | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| EP1754700A3 (en) | 1999-01-27 | 2007-05-09 | Kosan Biosciences, Inc. | Synthesis of oligoketides |
| JP2002542197A (ja) | 1999-04-16 | 2002-12-10 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | ケトライド抗菌剤 |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| TR200103395T2 (tr) | 1999-05-24 | 2002-04-22 | Pfizer Products Inc. | 13-metil eritromisin türevleri. |
| JPWO2003072589A1 (ja) * | 2002-02-26 | 2005-06-16 | 明治製菓株式会社 | 新規１５員環アザライド及び新規１６員環ジアザライド誘導体とその製造法 |
| DE602005009381D1 (de) | 2004-09-23 | 2008-10-09 | Schering Plough Ltd | Bekämpfung von parasiten in tieren durch verwendung neuer trifluormethansulfonanilidoximetherderivate |
| DE602005017419D1 (de) * | 2004-11-19 | 2009-12-10 | Schering Plough Ltd | Kontrolle von parasiten bei tieren mittels verwendung von parasitiziden 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitril-derivaten |
| EA011281B1 (ru) | 2004-12-21 | 2009-02-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Макролиды |
| AR054380A1 (es) * | 2005-06-09 | 2007-06-20 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales con derivados de n- ((feniloxi) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-(fenilsulfanil) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| EP2102154A1 (en) * | 2006-12-13 | 2009-09-23 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| MX2009006282A (es) * | 2006-12-13 | 2009-06-23 | Schering Plough Ltd | Profarmacos solubles en agua de florfenicol y sus analogos. |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| EP2182945B1 (en) | 2007-06-27 | 2015-08-05 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Animal pest control method |
| WO2009064953A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Use of bridged macrolides or tylosin derivatives in treating inflammatory bowel diseases |
| TWI468407B (zh) | 2008-02-06 | 2015-01-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| JP2011529895A (ja) * | 2008-07-30 | 2011-12-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法 |
| WO2011017347A2 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Mesoionic pesticides |
| UA107804C2 (xx) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Суміші мезоіонних пестицидів |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| KR20120050467A (ko) | 2009-08-05 | 2012-05-18 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 메소이온성 살충제 |
| EP2576523B1 (en) | 2010-05-27 | 2016-01-13 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Crystalline form of 4-[5 - [3 -chloro-5 -(trifluoromethyl)phenyl] -4,5 -dihydro-5 -(trifluoromethyl)-3 - isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1- naphthalenecarboxamide |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| US20140011757A1 (en) * | 2011-01-31 | 2014-01-09 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Novel macrolide derivative |
| AU2012273133A1 (en) | 2011-06-20 | 2013-11-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for treating helminth infections |
| CN102260306B (zh) * | 2011-07-22 | 2012-07-18 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种制备泰拉霉素的方法 |
| CN103958476A (zh) | 2011-11-28 | 2014-07-30 | 纳幕尔杜邦公司 | N-(4-喹啉基甲基)磺酰胺衍生物以及它们作为驱肠虫剂的用途 |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| WO2014099837A1 (en) | 2012-12-18 | 2014-06-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Sulfonamide anthelmintics |
| CN103965273B (zh) * | 2013-08-23 | 2016-05-25 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
| CN105669798B (zh) * | 2013-08-23 | 2019-07-26 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3652537A (en) | 1969-11-21 | 1972-03-28 | Lilly Co Eli | Epierythromycylamine and epierythromycyl b amine |
| US3923784A (en) | 1973-09-10 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | Erythromycin a derivatives |
| SI7910768A8 (en) | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| US4585759A (en) | 1985-01-22 | 1986-04-29 | Pfizer Inc. | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide |
| DE3860503D1 (de) | 1987-09-03 | 1990-10-04 | Pliva Pharm & Chem Works | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-a-verbindungen,verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln und in deren herstellung. |
| US5141926A (en) | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
| WO1993013663A1 (en) | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Abbott Laboratories | Method of directing biosynthesis of specific polyketides |
| US5824513A (en) | 1991-01-17 | 1998-10-20 | Abbott Laboratories | Recombinant DNA method for producing erythromycin analogs |
| US5985844A (en) | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| CA2065218A1 (en) | 1991-04-11 | 1992-10-12 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives |
| US5523399A (en) | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| FR2691464B1 (fr) * | 1992-05-21 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la 1-oxa 6-azacyclopentadécane 13,15-dione, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US6271255B1 (en) | 1996-07-05 | 2001-08-07 | Biotica Technology Limited | Erythromycins and process for their preparation |
| US6162794A (en) | 1997-05-09 | 2000-12-19 | Pfizer Inc. | Erythromycin derivatives |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| US6407074B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-06-18 | Pfizer Inc | C-4″-substituted macrolide derivatives |
| US20020025937A1 (en) | 2000-03-20 | 2002-02-28 | Yong-Jin Wu | 9-oxime erythromycin derivatives |
| WO1999000124A1 (en) | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US6339063B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-01-15 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents |
| HN1998000159A (es) | 1997-10-29 | 1999-02-09 | Monsanto Co | Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina |
| PA8461401A1 (es) | 1997-10-29 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados de eritromicina triciclicos |
| AP9801420A0 (en) | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| AP1060A (en) | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| DK0941998T3 (da) | 1998-03-03 | 2004-09-20 | Pfizer Prod Inc | 3,6-ketalmakrolidantibiotika |
| AU3439899A (en) | 1998-06-03 | 1999-12-20 | Pfizer Products Inc. | Tricyclic 3-keto derivatives of 6-o-methylerythromycin |
| US6043227A (en) | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| US6100240A (en) | 1998-10-09 | 2000-08-08 | Pfizer Inc | Macrolide derivatives |
| CZ20011512A3 (cs) | 1998-11-03 | 2001-09-12 | Pfizer Products Inc. | Nová makrolidová antibiotika |
| UA70972C2 (uk) | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| TR200103395T2 (tr) | 1999-05-24 | 2002-04-22 | Pfizer Products Inc. | 13-metil eritromisin türevleri. |
| EP1101769A3 (en) | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen containing erythromycin derivatives |
| WO2003014136A1 (en) | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 11a-AZALIDE COMPOUNDS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
-
1998
- 1998-12-17 AP APAP/P/1998/001420A patent/AP9801420A0/en unknown
- 1998-12-21 SK SK978-2000A patent/SK9782000A3/sk unknown
- 1998-12-21 AU AU14447/99A patent/AU756409B2/en not_active Ceased
- 1998-12-21 HR HR20000442A patent/HRP20000442A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-12-21 HU HU0100420A patent/HUP0100420A3/hu unknown
- 1998-12-21 CN CN98813253A patent/CN1284081A/zh active Pending
- 1998-12-21 BR BR9814601-7A patent/BR9814601A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 NZ NZ504986A patent/NZ504986A/xx unknown
- 1998-12-21 IL IL13702498A patent/IL137024A0/xx unknown
- 1998-12-21 JP JP2000527552A patent/JP2002500230A/ja active Pending
- 1998-12-21 PL PL98341642A patent/PL341642A1/xx unknown
- 1998-12-21 CZ CZ20002458A patent/CZ20002458A3/cs unknown
- 1998-12-21 US US09/554,988 patent/US6472371B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 CA CA002316919A patent/CA2316919C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 WO PCT/IB1998/002099 patent/WO1999035156A1/en not_active Ceased
- 1998-12-21 EP EP98958384A patent/EP1044207A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-21 KR KR1020007007313A patent/KR100352809B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 YU YU41500A patent/YU41500A/sh unknown
- 1998-12-22 EA EA200000594A patent/EA200000594A1/ru unknown
- 1998-12-23 TW TW087121542A patent/TW520374B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 PA PA19988465301A patent/PA8465301A1/es unknown
- 1998-12-28 PE PE1998001287A patent/PE20000049A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-29 AR ARP980106717A patent/AR014948A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-29 GT GT199800206A patent/GT199800206A/es unknown
- 1998-12-30 DZ DZ980308A patent/DZ2698A1/xx active
- 1998-12-30 TN TNTNSN98238A patent/TNSN98238A1/fr unknown
- 1998-12-30 UY UY25330A patent/UY25330A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-30 CO CO98077585A patent/CO4970821A1/es unknown
- 1998-12-30 ZA ZA9811939A patent/ZA9811939B/xx unknown
- 1998-12-30 MA MA25407A patent/MA24729A1/fr unknown
-
1999
- 1999-06-18 UY UY25574A patent/UY25574A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-29 AR ARP990106062A patent/AR019787A2/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-29 AR ARP990106063A patent/AR020851A2/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-29 AR ARP990106064A patent/AR020551A2/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-09 IS IS5528A patent/IS5528A/is unknown
- 2000-06-27 NO NO20003347A patent/NO20003347L/no unknown
- 2000-06-30 OA OA1200000192A patent/OA11438A/en unknown
- 2000-07-28 BG BG104644A patent/BG104644A/xx unknown
-
2002
- 2002-07-30 US US10/209,682 patent/US7015203B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20002458A3 (cs) | Makrolidy, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení | |
| CA2292359C (en) | Novel azalides and methods of making same | |
| EP1642901B1 (en) | Novel erythromycin derivatives | |
| EP1131331B1 (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| WO1998056800A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| SK15162001A3 (sk) | Deriváty 13-metylerytromycínu | |
| EP0984019B1 (en) | C11 carbamates of macrolide antibacterials | |
| US6162794A (en) | Erythromycin derivatives | |
| US20020151507A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| MXPA00006604A (en) | Novel macrolides | |
| MXPA00001110A (en) | Novel azalides and methods of making same | |
| EP1437360A2 (en) | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |