CZ20002808A3 - Bifenylsulfonylkyanamidy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Abstract

Bifenylsulfonylkyanamidy obecného vzorce I, ve kterém mají \ jednotlivé obecné symboly významy definované v popisu, a jejich fyziologicky přijatelné soli. Tyto sloučeniny vykazují “V výborné antiarytmické vlastnosti s kardioprotektivní složkou. . Tyto sloučeniny mohou preventivně inhibovat nebo silně omezovat patofyziologické procesy při vzniku ischemicky indukovaných poruch, obzvláště při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Kromě toho vykazují silný inhibiční účinek na proliferaci buněk. Je popsán farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující.

Description

Bifenylsulfonylkyanamidy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká bifenylsulfonylkyanamidů, ₍ způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a jejich použití jako léčiv.

Dosavadní stav techniky,u

V EP-A 855392 jsou popsány deriváty imidazolu s bi.fenylsulfonylkýanamidovým postranním řetězcem jako 'inhibitory Na⁺-dependentního^; výměnného systému hydrogenuhličitan/chlorid (NCBE).

. 3>3Ý

V evropské patentové přihlášce {9811752jsou jako inhibitory NCBE navrženy bifenylsulfonylkyanamidy, které se od níže popsaných sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu liší substitucí na,bifenylovém cyklickém systému.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I ve kterém

R¹ představuje

1. alkylovou uhlíku,

2. alkylovou

skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, skupinu s 1, 2, 3, 4, . 5, 6, (I) nebo ' 8 atomy nebo 8/atomy

uhlíku, ve které jsou jeden až všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru,

3. alkenylovou skupinu se .2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, nebo 12 atomy uhlíku,

4,. skupinu -C_nH_2n__nn-Y,. kde nn má hodnotu 0 nebo 2, a.

• n má hodnotu 0,' 1, 2, -3 nebo . 4, přičemž n nemá hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, nebo'

5. skupinu kde nn má hodnotu 0. nebo 2, a .

n má hodnotu. 1, 2, 3 nebo 4,- přičemž n nemá hodnotu pokud. nn. má .hodnotu 2, ve kt,eré jsou 1, 2 nebo 3 atomy vodíku ve dvouvazném .

zbytku . -C_nH_2n__nn- nezávisle na sobě nahrazeny zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující¹

1. arylové skupiny se 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 . . nebo 1.4- atomy uhlíku, výhodně fenylovou, 1-naftylovou. nebo 2-nafty.lovou skupinu, .

2. aminoskupinu,

3. skupiny NR²²R²³, - < ·

4. - alkoxykarbonylové skupiny, ,

5. skupiny COOR¹⁶, . • · · - ,6. alkylové skupiny, s 1, 2, 3 nebo 4 atomy i . uhlíku, a 7. arylalkylkarbonylové skupiny se 6 až--,14 .atomy uhlíku v arylové části a 1 až.4 atomy uhlíku v alkylové části, výhodně fenylacetylovou skupinu,

R². ..znamená - < ^;

1. atom vodíku, ·

2. alkylovou skupinu s	1, 2, 3, 4, 5,	6, 7	nebo ,	8 atpmy
uhlíku,
3. alkylovou skupinu s	1, 2, 3, 4, 5,	6, '7	nebo	8- atomy
uhlíku, ve které jsou	jeden až všechny-	atomy	vodíku
nahrazeny atomy fluoru,
4. alkenylovou skupinu	se 2, 3, 4, 5,	6,	7, 8,	9, 10,

- .3 nebo 12 atomy uhlíku,

5. alkinylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,

6. 'skupinu ~C_nH_2n__nn-Z, kde nn .má hodnotuΌ nebo 2, a n má hodnotu . 0, 1, 2, 3 nebo' 4, přičemž n nemá hodnotu 0 nebo:1 pokud nn má hodnotu 2, nebo ' 7. skupinu -C.K₂. „,,-Z, kde . . ηή má hodnotu 0 nebo ,2, a · ' . n má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, přičemž n nemá hodnotu pokud nn má hodnotu 2, . ve které jsou 1, 2 nebo 3 . atomy vodíku ve dvouvazném zbytku ^-C_nH_2n__rin- . nezávisle na ' sobě nahrazeny zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující

1. arylové skupiny se 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 nebo 14 atomy uhlíku,· výhodně fenylovou, 1-naftylovou -nebo·' 2-naftylovou skupinu, .

2. aminoskupinu,

3. skupiny NR²²R²³,

4. alkóxykarbonylové ' skupiny, s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy lově části,. · ^{; ;} 5. ·'skupiny. COOR^1S, a : 6. alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebe 4 atomy uhlíku,, symboly R³ a R⁴ nezávisle na sobě představují, vždy atom .vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo.8 atomy uhlíku, symboly R⁵, . R⁶ a-.R⁷ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu, s' 1·,· 2, 3, 4,. 5, 6, 7 nebo 8 atomy Uhlíku, · atom fluoru, .chloru, bromu či j.odu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, .' skupinu SO_:.-R^s, CO-R²¹ nebo O-R¹⁰, ...

R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3,14,. 5, ’6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, . skupinu NRⁿR¹² nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo.3

stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy fluoru, chloru,- bromu a jodu, trifiuorméthylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NRⁿR¹², symboly R⁹ a R²¹ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,' 4, 5, .6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu OR¹³,

R¹⁰ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, -2, 3, 4, .5,6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,· která, je -popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu-, která, je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými, zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, trifIuorméthylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR'^lR^:;:, symboly 'Rⁿ, R¹², Ř¹·⁹' a 'R²⁰ nezávisle na sobě představují vždy·· atom vodíku, . alkylovou skupinu s' 1, 2, 3. nebo 4 atomy uhlíku nebo álkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně acetylovou skupinu, - ’

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,.· 2, 3,

4,5, 6,7 nebo 8-atomy uhlíku,

X. představuje karbcnylovou skupinu, skupinu , -CO-NH-, . . . -CO-CO-, nebo sulfonylovou skupinu, , ·.

symboly Y a Z nezávisle na sobě znamenají vždy

1. arylovou. skupinu sé. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 nebo atomy uhlíku, výhodně fenylovou, 1-naftylovou nebo

2-naftylovou skupinu, ,

2. zbytek definovaný pod bodem 1., který je substituován 1,. 2, 3, 4 nebo 5 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1,

2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8. atomy uhlíku, arylové skupiny se 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 nebo 14 atomy uhlíku, výhodně fenylovou, . 1-naftylovou nebo 2-naftylovo.u skupinu,-atomy fluóru,, chloru, bromu a jodu, .trifluor18 methylovou- skupinu, skupiny SOR nr¹⁹r²⁰, kyanoOR •>9 skupinu, nitroskupinu a skupiny CO-R , nebo na kterém dva 'zbytky dohromady tvoři anelovaný heterocyklylóvý zbytek, výhodně methylendioxyskupinu, .3. heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5,. 6, 7, 8 nebo atomy uhlíku,

4. zbytek definovaný pod bodem 3., který je substituován 1, · 2 nebo 3 stejnými·' nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy fluoru,, chloru, bromu .a .jodu, trif luormethylovou 'skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR¹¹R¹², · ,5. cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, c, 7, 8, 9 nebo atomy uhlíku,- výhodně cýklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou,. '1,2,3., 4-tetrahydronaftylovou nebo indanylovou skupinu,

6'·.' . zbytek- . definovaný pod ·' bodem.-? - 5 ., - substituovaný arylovou skupinou se 6, 7, 8., 9, 10, 11, 12, .13 nebo 14 atomy uhlíku, výhodně fenylovou, -1-naftylovou. nebo 2-naftylovou skupinou, _: 7. skupinu O-R'^;,

8. skupinu C--R', · .·- i ., skupinu -SO..-R¹'’, · .

arylálkylkarbonylovou ·.' skupinu, · methyl.karbonylovou skupinu,· nebo. ' ' '

11. heterocyklylovou skupinu, symboly R¹⁴ a.R¹⁷ nezávisle ' na sobe- představuj.

1. atom vodíku,

2. alkylovou' skupinu s 1, 2, 3, 4 , '5, 6, .7 nebo 8 atomy ’ uhlíku, , . /

3. alkenylovou-'skupinu se 2, 3, 4, 5, '6., .7, 8, 9, 10, nebo.12 atomy uhlíku, .

4. skupinu -C.H... ....-feny!, kde . _.

^? ý nn má hodnotu 0 nebo 2, a n má. hodnotu 0, .1, 2, 3 nebo - 4, .přičemž> n nemá ,9 . 10 výhodně .fénylťrarh 7' V

hodnotu 0.nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, nebo

5.' zbytek definovaný pod bodem 4., ve kterém je fenylová část. substituována 1,- 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluor- methylovou skupinu, skupiny SO_qR¹⁵, OR¹⁶, NRⁿR¹², kyanoskupinu, nitroskupinu a skupiny CO-R⁹, ’ symboly R¹⁵ a R^1S nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 . atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, v,e které jsou ' ' jeden až.všechny atomy vodíku. nahrazeny atomy fluoru, výhodně trifluormethylovou skupinu, nebo skupinu

NR¹¹R¹², znamena

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.,,

3. alkylovou -.skupinu š 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku substituovanou,alkoxyskupinou. s 1 až 4 atomy uhlíku,.

4. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4' atomy uhlíku, ve které jsou jeden až všechny> atomy vodíku nahrazeny atomy'fluoru, výhodně trifluormethylovou skupinu,5. arylovou skupinu se 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 nebo atomy uhlíku, -výhodně fenylovou, 1-náftylovou 'nebo 2-na'ftylovou skupinu,' nebo .

6. zbytek definovaný pod bodem 5., který je substi-U· -, * T —> νΛ I

L. UU v díl J- , stejnými -nebo rozdílnými zbytky vybranými- ze souboru.zahrnujícího atomy fluoru, chloru,

- brómu a. jodu.,, trif luormethylovou s'kupinu,' skupiny

NR¹⁹R²⁰, kyanoskupinu a nitroskupinu, symboly, R²² a R²³ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo. skupinu CO-OR²⁴, . , '

R²⁴ znamená atom vodíku,..alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5,

6, 7 nebo 8. atomy uhlíku, nebo skupinu -C_nH_2n-.fenyl, kde n má hodnotu 1, 2, 3 nebo.4, a '

q má nezávisle hodnotu 0, 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelných soli.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje ' . · ·

1. alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku,

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlí ku, ve které jsou jeden až všechny atomy'vodíku nahrazeny •atomy fluoru, _ · ^z

3. alkenylovou. skupinu.-se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ’ 11 nebo 12 atomy uhlíku, : . -4. skupiny -C_nH_2n__nn-Y, kde ' . ,·.

nn . má hodnotu 0 nebo 2, a n má. hodnotu. 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž n nemá hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, nebo

5. skupinu -G_nH_2n__nn-Y, kde.

nn - .... má hodnotu 0 nebo 2, a . . n má hodiiotu 1, 2, 3 nebo 4, přičemž n nemá hodnotu pokud·.nn, má hodnotu. 2, . ve které jsou 1, 2 nebo 3 atomy vodíku ve dvouvazném zbytku ·-C..H-_n ....- nezávisle na sobě nahrazeny ..zbytkem vybraným, ze skupiny - zahrnující

1. arylové skupiny se 6, 7, 8,, 9, 10, lly 12, 13 nebo 14 atomy uhlíku, .výhodně fenylovou,· 1-nafty' lovou nebo . 2-naftylovou skupinu, ,

2. aminoskupinu,· ' 3. skupiny NR^2zR²³, ·, ·

4. alkoxykarbonylové skupiny,

5. skupiny CGO?X,

c. alkylové ' skupiny· s 1, 2, 3 nebo ' 4 .atomy ;uhlíku, .a . · ..

7. arylalkylkarbonylově skupiny se 6 až 14. atomy uhlíku v arylové části a ,1 až· 4 atomy uhlíku v

Λ ' 1 alkylové části, výhodně fenylacetylovou skupinu,

R² znamená .1 . . 1. atom vodíku,.

2 .	alkylovou skupinu s 1, 2,	3, 4 nebo	5 atomy uhlíku,
3 .	alkylovou skupinu s 1, 2,	3, 4 nebo	5 atomy uhlíku,
ve	které jsou jeden až všechny atomy	vodíku nahrazeny
atomy'fluoru,
4 .	alkenylovou skupinu se 2,	3, 4, 5,	6, 7, 8, 9, 10,
11	nebo 12 atomy uhlíku,
5 .	alkinylovou skupinu se 2,	3,. 4 nebo	5 atomy uhlíku,
6.	skupinu -C..H.2..Z, kde
nn	má hodnotu, 0 nebo 2, a.
n	má hodnotu 0, 1, 2,	3 nebo 4,	přičemž ň nemá
	hodnotu 0 nebo 1 pokud	nn má hodnotu 2, nebo
7 .	skupinu -CnH2n_nn-Z, kde ·
nn	má hodnotu 0 nebo 2, a
n	máhodnotu 1, 2, 3 nebo 4, přičemž n nemá hodnotu .
	1 pokud nn má hodnotu	2,
ve	které jsou. 1, 2 nebo. 3	atomy vodíku ve dvouvazném

- -- · zbytku·· -C_nH_2n__nn-. -‘-nezávisle na. sobě· nahrazeny zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující .,

1. árylové skupiny se 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12/, 13 nebo 14 atomy uhlíku, výhodně fenylovou,· í-naftýlovou nebo 2-naftylovou skupinu,

2. aminoskupinu,

3. skupiny NR²²R²³, , ·

4. alkoxykarbonyiové skupiny s 1, až -4 atomy uhlíku v-. alkoxylové části,.

5. skupiny COOR¹·, a

6. alkýlové, skupiny s.l, .2, 3 nebo 4 atomy uhlíku’, , , symboly R³ a. . R⁴ nezávisle na., sobě představují vždy atom ·,· vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, .3. nebo·. 4.· atomy uhlíku, symboly R⁵, R^b a. R⁷ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru či bromu, trifluormethylovou' skupinu, kyanoskupinu, skupinu SO_q-R⁸, CO-R²³ nebo

' O-R¹⁰,

R^s znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu NR^UR¹² nebo .fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými .zbytky vybranými ze souboru .zahrnujícího atomy fluoru, chloru a bromu, .trifluormethylovou . skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupihu, hydroxyskupinu a skupiny NRⁿR¹²,- . , symboly R⁹ a R²¹ nezávisle na sobě představují vždy. atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo. skupinu OR¹³, · ' ‘

R¹⁰ ' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1/ 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,, která ' je popřípadě substituovaná . alkoxyskupinou s 1 až. 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, která, je nesubstituovaná nebo substituovaná. 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými, ze souboru . zahrnuj ícího atomy' fluoru, chloru a · bromu, trifluormethylovou skupinu, .methylovou ' . skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NRⁿR¹², symboly R¹¹, R¹², R¹⁹ a R²⁰ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, , 2, 3 nebo 4. atomy

·. _; ' uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,, výhodně acetylovou skupinu, · 'R¹³· znamená . atom- vodíku- nébo- alkylovou skupinu s 1, 2', 3 nebo 4 atomy uhlíku, - ,-.X . představuje karbonylovou skupinu, . . skupinu -CO-NH-, -CO-CO-,. nebo sulfonylovou skupinu, symboly Y a Z nezávisle na. sobě znamenají vždy

1. fenylovou, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, ' ¹ 2. zbytek definovaný, pod bodem 1., který, je substituován 1, 2, 3, 4 nebo 5 stejnými nebo rozdílnými zbytky, vybranými' ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny' s i,¹

2, '3. nebo 4 atomy, uhlíku, fenylovou, 1-naftylovou a 2-naftylovou skupinu, atomy fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, skupiny SO_qRÍ⁸, OR¹⁶, NR¹⁹Ř²⁰,

- 10 kyanoskupinu a skupiny CO-R⁹, nebo na kterém dva' zbytky dohromady tvoří anel.ováhý hetérocyklylový zbytek, výhodně 'methylendioxyskupinu,

3. heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, .6, 7, 8 nebo atomy uhlíku,

4.. zbytek definovaný pod bodem 3., který je substituován 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru, zahrnujícího atomy fluoru, chloru, a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou .skupinu, .methoxyskupinu, hydr.oxyskupinu. a skupiny NR^R¹²,

5. cykloalkylovou skupinu: se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo.

atomy uhlíku, výhodně cyklópropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou' nebo' indanylovou skupinu, , 6. zbytek definovaný . pod bodem 5., substituovaný . fenylovou, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinou,.

• ' 7. skupinu O-R¹⁴, . ·

.. skupinu O-R¹⁷,

9. skupinu -SO,-R^::,

10. . arylalkylkarbonylovou - skupinu, výhodně fenylmethylkarbonylovou ..skupinu, nebo •11.· heterocyklylovou skupinu, symboly R¹⁴. a R¹⁷, nezávisle na sobě představují vždy

1..	atom. vodíku, ·'
2.	alkylovou skupinu s 1, 2, .3	nebo	4 atomy uhlíku,
3.	alkenylovou skupinu se 2,.	3,	4, 5 nebo 6 atomy
, , 1.___ UiillKli,
4 .	skupinu -CnH2n_nn-fenyl, kde.		1
nn	má hodnotu 0 nebo 2, a
n .	. má hodnotu 0, 1, 2, 3	nebo	4, přičemž n nemá

hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má hodnotu·2, nebo > ' 5. zbytek definovaný pod bodem 4., ve kterém je fenylová' část substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo . · rozdílnými zbytky vybranými , ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1,. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atomy

-11 fluoru, chloru a bromu,· trif luormethylovou skupinu, skupiny SO R¹⁵, OR¹⁶, ' NRⁿR¹², kyanoskupinu a skupiny co-r⁹; ' symboly R¹⁵ a R¹⁸ nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, ' alkylovou.. skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, ve které jsou. jeden až všechny atomy vodíku , nahrazeny atomy fluoru, ' výhodně trifluormethylovou skupinu, nebo skupinu NR'^;R²,

R¹⁶ znamená

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,.

3. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4' atomy uhlíku substituovanou alkoxyskupinou s. 1 až 4 atomy uhlíku,.

4. alkylovou. skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, ve které jsou.· jeden až všechny' atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru, výhodně trifluormethylovou skupinu,

5. fenylovou, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, nebo

6. zbytek .definovaný pod bodem 5., který je substi. tuován Ί·, 2 nebo 3' stejnými nebo rozdílnými, zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy fluoru,.chloru a. bromu, trif luormethylovou skupinu, 'skupiny NR¹⁹R^?0 a kyanoskupinu, symboly R²² a' R²³ nezávisle na sobě představu j í·'. vždy atom ‘ vodíku nebo skupinu CO-OR²⁴, ' ' . / .

R²⁴ znamená atom vodíku, .alkylovou.·. skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 .

..atomy uhlíku, nebo skupinu . -C_nH_2n-f.enyl, kde in·, má. ' hodnotu 1,' 2 nebo 3, a.

q ' má nezávisle hodnotu 0, 1 nebo 2, . .

jakož i jejich‘fyziologicky přijatelné soli. . '^s · • · , · y . . . . ' / · .

Zvláště výhodné.jsou sloučeniny obecného vzorce, I, kde . R' představuje ·

1. alkylovou skupinu s 1,2, 3, 4 nebo 5‘atomy uhlíku,

2. alkenylovou skupinu. se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.

• · · • · ·« ··

-12 3·.

γ skupinu -C_nH_2n._nn-Y, kde představuje

1. fenylovou skupinu,. ·

2. zbytek definovaný pod bodem substituován 1, 2, 3, 4 nebo 5 zbytky vybranými rozdílnými zahrnujícího alkylové atomy · uhlíku, atomy ze skupiny' s 1, 2, fluoru, chloru kyanoskupínu, trifluormethýlovou

1., který je stejnými nebo souboru 3 nebo 4 a bromu, skupinu, hydro xys kup inu, nitroskupinu, skupiny/SO₂R¹⁸, OR¹⁶,

SCF

3'

NR¹⁹R²⁰ a CO-R⁵,

3. skupinu 0-R¹⁴,

4. skupinu 3O..-R'^;, ' ' ' ' .

5. 1-naftylovou nebo' 2-naftylovou skupinu,

6. zbytek definovaný pod bodem 5., který je substituován zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové- skupiny š. ..1, .2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atomy fluoru-a. chloru, trifluormethylovou skupinu- a skupiny S0₂R¹⁸, OR¹⁶, NR¹⁹R²⁰ a CO-R⁹,

7. heteroarylovou skupinu.s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo. 9 atomy uhlíku, . výhodně thienylovou, benzothiofenylovou, indolylovou .nebo furylovou skupinu, ^;

8zbytek definovaný, .pod bodem 7. , který je' substituován . zbytkem vybraným' ze . souboru- zahrnujícího atomy fluoru a chloru, tr-ifluormethylovou skupinu, me-thoxyskupinu a skupinu,. methylovou nn n

.

Ύ dimethyiaminoskupinu, nebo

9. cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, . .

• má hodnotu 0 nebo 2, a ' mé hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo. 4., hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, nebo skupinu -C,H._:r._nr-Y, kde , představuje +.

pricemz n .nemá *· ' ·· • · ♦ · • · ·· • · · « • · · · ·· ♦· • ·

-13 nn n

ve

1:, fenylovou skupinu,

2. skupinu OR¹⁴, nebo

3. heteroarylovou, skupinu, výhodně thienylovou skupinu, má hodnotu 0 nebo 2, a má hodnotu 1, 2 nebo 3, přičemž n nemá hodnotu 1 pokud nn má hodnotu 2, které jsou 1, 2 nebo 3 atomy vodíku ve dvouvazném .zbytku -C_nH_2n__nn- nezávislé- na ^; sobě nahrazeny zbytkem vybraným ze.skupiny zahrnující

1. arýlové skupiny se 6, 7, 8, 9,.10, 11, 12, 13 _; ” nebo 14 atomy uhlíku, výhodně fenylovou',. 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, nebo fe-nylacetylovou skupinu,

2. aminoskupinu, , ’

3. skupiny NR²²R²³, a

4. alkylové ’ skupiny s 1, 2, 3 nebo 4' atomy uhlíku,R² znamená ^;

1. atom vodíku, , nebo 5 atomy Uhlíku, nebo·. 5 .atomy- uhlíku, atomy vodíku nahrazeny

4, 5, .6, 7, 8, 9 nebo nebo 5 atomy, uhlíku,

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3,

3. alkylovou skupinu s 1, .2, ,- 3, ve. .které j sou jeden až všechny atomy fluoru,

4. alkenylovou skupinu se 2, 3, atomy,, uhlíku,' '

5. alkmylovou skupinu se 2, 3,

6. skupinu -C_rH_:....._:.-Z, kde Z představuj e

1,. fenylovou skupinu,

2. zbytek· definovaný p substituován 1, 2 iiebo 3 bodem 1., který je ýnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo.4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atomy fluoru, chloru, a bromu, trifluor-

- 14 - · . · methylovou skupinu, skupiny SOjR¹®, OR¹⁶,' nitroskupinu, · kyanoskupinu. a skupiny NR¹⁹R²⁰' a CO-R⁹, nebo na kterém dva zbytky dohromady tvoří methylendioxyskupinu, . 1-naf.tylovou· nebo 2-naftylovou skupinu,

4. zbytek definovaný pod bodem 3., který' je substituován. zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, .atomy fl.uoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, / skupiny · SO₂R¹⁸, .OR¹⁶,' nitroskupinu, kyanoskupinu a' skupiny NR¹⁹R²⁰ a CO-R⁹,

5. heteroarylovou skupinu s- 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 9 atomy uhlíku, výhodně'.benzimidazolylovou,, pyridylovou, . thienylovou, furylovou, tetrahydrofurylovou, pyrrolidinylovou, pyrrolidirí-l-karbonyl-4,5-dihydroisoxazolylovbu, benzo• furanylovou, například· dihydro-1 -o.xobenzo[ cl turanylovou, a chinazolinylovou, například 3,4-dihydročhinazolinylovou, skupinu,

6. zbytek definovaný pod bodem -5., který je substituován zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího atomy' fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hýdroxyskupinu a dimethylaminoskupinu, ..'·..:

7. cykioaikylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, výhodně cyklopropylovou,

·. ·. _: čyklopentylovou,. cyklohexyl.ovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou nebo indanylovou skupinu, nebo

8. , zbytek definovaný pod bodem 7., který je substituován· fenylovou skupinou, ,· výhodně fenýlcyklopentylovou skupinu, , .

nn má hodnotu 0 nebo 2, a n · má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, přičemž n nemá hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má.hodnotu 2,

7. skupinu -C_nH.. ...-Z, kde - ^ř • ·· · «·· .

. · · ·· ···♦ .*· ·· · · · · β β • ·· · · ·· · ·· ·· ·« ·· .

Z . představuje ,

1. fenylovou skupinu, nebo

2. zbytek definovaný' pod bodem 1., který je - substituován '1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru , zahrnujícího. alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4'atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atomy fluoru - a chloru/ trifluormethylovou skupinu, skupiny SO₂R¹⁸, 0R^lb, nitroskupinu, . kyanoskupinu a skupiny NR¹⁹R²⁰ a ·- CO-R’, - ' nn má hodnotu 0 nebo 2, a n má·hodnotu 1, 2 nebo 3, přičemž n. nemá hodnotu.1 pokud nn má hodnotu 2, .

ve které jsou 1, 2 nebo 3 atomy vodíku ve dvouvazném zbytku -C_nH_2n__nn, nezávisle na sobě nahrazeny /zbytkem az atomy

1, 2, 3 nebo 4 . atomy vybraným· ze skupiny zahrnující

í.· alkoxykarbonylové skupiny uhlíku v alkoxylové části,.

2. skupiny COCR'^R, a

3. · alkylové skupiny s uhlíku, nebo · · ' . '

8. skupinu -C..H....—3R^: , kde' n má hodnotu, 0, 1, 2 nebo 3, symboly R³ a .R⁴ představují vždy atom vodíku nebo .methylovou skupinu, symboly R⁵, R^a a R⁷ nezávisle. na .sobě představují, vždy atom ·’· vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, •.atom fluoru čí· chloru·, . trif luormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu SO₂~R , CO-R nebo O-R’ , znamená alkylovou skupinu s 1, 2, '3' nebo 4.' atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu· nebo' fenylovou skupinu, kteřá je nesubstituovaná nebo substituovaná zbytkem' vybraným že souboru zahrnujícího atomy fluoru a. chloru, trifluormethylovou skupinu, . methylovou · skupinu, methoxyskupinu,. hydroxyákupinu. a dimethyláminoskupinu,

nebo ..alkanoylovou skupinu, s 1 az výhodně acetylovou skupinu,

R¹³ znamená atom vodíku nebo ^alkylovou nebo 4 atomy.uhlíku,

X . představuje ícarbonylovou skupinu, -NH-CO-nebo .-Sulf onyl ovou skupinu, fíuoru, skupiny CO-R⁹,

R¹⁵ znamená symboly R⁹ a. R²¹ nezávisle na sobě představují vždy atom' vodíku, . methylovou skupinu nebo skupinu OR¹³,'

R¹⁰ ' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 .atomy uhlíku, .nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované .nebo substituovaná zbytkem vybraným -ze souboru zahrnujícího atomy fluoru a ‘ chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, symboly . R¹¹ a R¹² nezávisle, na sobě představuji vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku 4 atomy uhlíku, skupinu s 1, 2, 3 skupinu -ČO.-CO-,

Ř¹⁴ představuje · ;

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

3. . alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 .nebo 6 atomy' uhlíku, ,

4. skupinu -C_nH_2n__nn-fenyl, kde , .nn má hodnotu 0 nebo 2, a n . má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo '4, přičemž n nemá .hodnotu 0. nebo 1' pokud nn má hodnotu 2, nebo ,5. zbytek definovaný .pod bodem 4., -ve kterém je fenylová část substituována 1,. 2. nebo. 3 stejnými nebo . rozdílnými zbytky vyb-ranými ze souboru zahrnujícíhoalkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo. 4 atomy uhlíku, atomy' chloru a -bromu, trifluormethylovou skupinu, SO_qR¹⁵,. OR¹⁶/ NRⁿR¹², kyanoskupinu a s’kupiny alkylovou skupinu s 1,-2,-3 nebo 4 atomy uhlíku nebo dimethylaminoskupinu, ·· ·· ♦· • · · « · ·· · · · • · · · · · • · · · · ·· ·· ··

- 17 R¹⁶ znamená ,

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, ' 3. alkylovou skupinu s .1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

4. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, ve které jsou jeden až všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru, výhodně trifIuorméthylovou skupinu,. _t 5, fenylovou, ' 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, nebo

6. zbytek definovaný .pod bodem 5., který je substituován 1, 2 nebo 3 stejnými, nebo .rozdílnými zbytky ’ vybranými ze souboru zahrnujícího atomy fluoru, chloru

- a bromu, trif Iuorméthylovou skupinu, skupiny NR¹⁹R²⁰ a. kyanoskupinu,

R představuje

1. atom vodíku,

- '· - 2 . alkylovou skupinu s 1, 2/ 3 nebo 4 atomy uhlíku, ,3. alkenylovou-skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy-uhlíku, . .skupinu -C_nH_2n__nn-fenyl, -kde .

nn , má hodnotu 0 nebo' 2-, -a

- n má hodnotu 0,1, 2, 3 nebo 4, přičemž n nemá '- ' hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, nebo

5. zbytek definovaný pod. bodert .-.4., ve kterém' je fenýlová část- substituována zbytkem vybraným ze souboru

zahrnujícího alkylové skupiny	s	1, . 2,	3	nebo	4 atomy
uhlíku, atomy fluoru, chloru	a	bromu	t	trifluormethy-
lovou skupinu, skupiny. SQqR15,	OR1'	s, NR13	•r1?	, kyanoskupinu
a . skupiny CO-R9,					>-
znamená alkylovou skupinu s-	. -1,	2,.·	3 ,	nebo.	4 atomy
uhliku, alkylovou skupinu s	1,	2,	3	nebo	4 atomy

• ' ' uhlíku, ve které jsou jeden. až. všechny) atomy vodíku' nahrazeny - atomy fluoru,, výhodně trif Iuorméthylovou.· skupinu, nebo skupinu NRⁿR¹², symboly R¹⁹ 'a R²-' nezávisle na .sobě představují vždy atom • 0 0' • 0 ··

0 0 • 0 0 *·· «· 0 0 0 «0 » 0 « > « 00 * 0 00 «Φ

- 18 vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, '3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s. 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně acetylovou skupinu, ’ symboly R²² a R²³ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo skupinu CO-OR²⁴, ' R²⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, s ,1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupinu -C_nH_2n-f enyl, kde n má hodnotu 1 nebo 2, a ,

q. má nezávisle 'hodnotu 0, 1 nebo 2, 'jakož i jejich fyziologicky přijátelné soli.

Obzvláště výhodné, jsou sloučeniny, obecného vzorce I, \ · · kde

R¹ představuj e

1. alkylovou skupinu s 1,2, .3, 4 nebo 5.atomy uhlíku,

2. alkenylovou skupinu se .2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

3. skupinu -C„H_2n__nn-Y, kde ,

Y představuje - · . . i 1. fenylovou skupinu,

2. zbytek definovaný pod ' bodem 1-, který je substituován 1, 2, 3, 4 nebo 5 . stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího' alkylové skupiny s .1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru a bromu, kyanosku• pinu, trif luormethylovou skupí,nu, hydroxyskupinu,. nitroskupinu, skupiny- SO₂R¹³, OCH₃, , OCF₃,· SČF₃, N(CH₃)₂, NH-CO-CH₃, CO-R⁹, fenoxyskup inu. a fenoxyskupiny. jednou ;.nebo vícekrát, substituované halogenem, výhodně.chlorem nebo fluorem,

3. skupinu O-R¹⁴, nebo.

'4.· skupinu SO₂-R¹⁴, nn má hodnotu 0 nebo 2, a ' n má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž η nemá hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, nebo

4. skupinu -C,H_2r „,,-Y, kde

Y' představuje , . , •9 ·· <·

• · 9 • · 9 • · · • · · ··' Γ·

1. fenylovou skupinu',

2. skupinu OR¹⁴, nebo

3. heteroarylovou- skupinu, výhodně thienylovou skupinu, nn - má hodnotu 0 nebo.2, a n má hodnotu 1, 2. nebo 3, přičemž n nemá hodnotu 1 pokud nn má hodnotu 2, · .· , . · ve které jsou 1, 2 nebo -3 atomy vodíku ve dvouvazném zbytku -C_nH_2n__nn- nezávisle na sobě nahrazeny zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující .

1. arylové skupiny se 6, 7-, 8, 9, 10, .1.1, 12, 13 nebo“ 14 atomy uhlíku, výhodně fenylovou, l-naftylovou nebo 2-nafťylovou. skupinu, nebo fenylacetylovou skupinu . .

2. aminoskupinu,

3. skupiny ’NR²²R²³, a 4. alkylové skupiny s ' 1·, 2, 3 nebo 4' atomy uhlíku,

5. skupinu kde . . < .

Y představuje . ...'

1. : 1-naftyl'ovou nebo 2-naftylovou skupinu,

2. zbytek definovaný pod bodem 1.., · který je ’ substituován zbytkem vybraným , ze souboru zahrnu-’ jícího alkylové' skupiny s i, 2, 3 nebo. 4 atomy uhlíku, atomy , fluoru.·a chloru, trifluormethylovou .„.skupinu a skupiny SC^-R¹³, OCH₃, N(CH₃)₂ a CO-R⁹,

3,. heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, .4, 5,. 6, 7, ¹ 8 nebo 9 atomy uhlíku, výhodně ’ thienylovou, benzoťhiofenylovou, indolylovou nebo furylovou . ’ . skupinu,

4. zbytek definovaný . pod , bodem 3.,. který je substituován; zbytkem vybraným ze. souboru.zahrnujícího atomy fluoru a chlo.ru, . trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo • ·.

• · • · · · · · · · · ·

	5. cykloalkylovou skupinu se atomy uhlíku, a	3, 4,. 5, 6 nebo
n	má hodnotu 0, 1, 1 2 * * * 6 * * 2, 3 nebo A',	nebo
6 .	skupinu -CnH2n-OR14, kde
n	má hodnotu 0,1 nebo 2,

R². .znamená

1.	alkylovou skupinu s 1,	2, 3, 4 nebo	5 atomy uhlíku,
2.	alkylovou skupinu s 1,	2, 3, 4 nebo	5 atomy uhlíku,'
ve	které jsou jeden až · všechny atomy	vodíku nahrazeny
atomy fluoru,
3 .	alkenylovou skupinu se	2, 3, 4, 5.,	.6, 7, 8, 9 nebo
.10	atomy uhlíku,
4 .	alkinylóvou'skupinu.se	2, 3, 4 nebo	5 atomy uhlíku,
5.	skupinu -Cn.H2n.nn-Z, kde
Z	představuj e

1. fenylovou skupinu, . ,

2. zbytek . definovaný -pod bodem 1.,. který je substituován 1, 2.nebo 3 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové ' skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atomy fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, skupiny . SO₂R¹⁸, -OCH₃, . -0 (C₂H₄)OCH₃, ethoxyskupinu, hydroxyskupinu, '

-nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny' N(CH₃)₂,

-NH-CO-CH₃, CO-R⁹, fenoxyskupinu a ' fenoxyskupiny jednou, nebo vícekrát substituované halogenem, výhodně, chlorem nebo fluórem, nebo na kterém dva n zbytky dohromady tvoří methylendioxyskupinu, nn. má hodnotu 0 nebo 2, a n · .má,hodnotu Ό, 1, 2 nebo .3,. přičemž n nemá hodnotu nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, .

6. skupinu ^-C_nri... kde

Z .' představuje '

1. fenylovou skupinu, nebo. ,

2. zbyték definovaný pod ..bodem 1., 1 který je substituován 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou •skupinu, atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, skupiny SO₂R¹⁸, . -OCH₃, -O (C₂H₄) OCH₃, ethoxyskup.inu, . hydroxyskupinu, nitroskupinu, . kyanoskupinu,· skupiny N(CH₃)₂ a CO-R⁹, nn má hodnotu 0 nebo 2, a .

n má hodnotu 1, 2 nebo 3, přičemž n nemá hodnotu 1 pokud .nn má hodnotu 2, ve které jsou 1, 2 nebo 3 atomy vodíku ve dvouvazném zbytku -C_nH_2n__nn- nezávisle na sobě nahrazeny zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující 1. alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové čás/ti,

2. skupiny COOR^lfa, a

3.. alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 ' atomy uhlíku,

7. skupinu -C.H_2n-Z, kde

Z představuje

T. l-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu,.

2. zbytek definovaný pod bodem 1., „který je substituován zbytkem-vybraným ze- souboru zahrnujícího alkylové skupiny, s 1, 2, 3 nebo 4 .atomy . uhlíku, atomy fluoru a chloru, trifluormethylovo.u skupinu, „skupiny SO₂R¹⁸, OCH₃, ’ · -0 (G₂H₄)OCH₃,. ethoxyskupinu,, ' , hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny N (CH₃)₂, -N.HCOCH₃ aCQ-Ř⁹,

3. heteroarylovou skupinu s.1,. 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 9 atomy uhlíku, výhodně benzimidazoly-.

lovou, py.ridylovou, ' thienylovou, furylovou, , tetrahydrofurylovou, pyrrolidinylovou, pyrrolidin-l-karbonyl-4,5-dihydroisoxazolylovou, benzofu-ra-nylovou, například dihydro-l-oxobenzo[ c] fůraI nylovou, ' a. chinazolinylóvou, například 3,,4-dihydrochinázolinylovou, skupiňu,

4. zbytek definovaný pod bodem 3., který je substituován zbytkem vybraným ze souboru zahrnu’ . jícího atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu,,, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a dimethylaminoskupinu.,

5. cykloalkylovou skupinu /se 3, 4, 5, 6., 7, 8, 9 nebo Ί0 atomy uhlíku, výhodně cyklopropyiovou, cyklopenťylovóu, - cyklohexylovou, 1,2,3,4-tetráhydronaftylovou nebo indanylovou ,skupinu, nebo.

6. zbytek definovaný pod bodem 3., který, je substituován fenylovou skupinou,' výhodně, fenylcyklopentylovou skupinu, a . / n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, nebo

8. skupinu -C_nH_2n-OR¹⁷, kde . .

n má hodnotu 2 nebo 3, . .

symboly R³ a R⁴ představují vždy atom vodíku, symboly R⁵, ' R⁶ . a R⁷ nezávisle na sobě představují vždy atom . vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy.

uhlíku, atom , fluoru . či' · chloru,· trif luormethylovou skupinu., skupinu SO₂-R⁸, CO.-R²¹ nebo.O-Ř¹⁰, '

R⁸ znamená methylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu, symboly R⁹ a R²'¹ nezávisle na. sobě představují vždy atom^: vodíku, methylovou Skupinu nebo skupinu/OR¹³, ,

R¹⁰ znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu;

která jé popřípadě substituovaná metho.xyskupincu, nebo fenylovou., skupinu, která je nesubstituovaná nebo

- substituovaná zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího atomy fluoru a chloru, , .trif luormethylo.vou skupinu, methylovou skupinu,. methoxyskupinu a’ dimethylamino. skupinu,

R¹³· znamená atom.'vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,· 2, 3 . nebo 4 atomy ‘uhlíku,

X představuje ka-rbonylovou. skupinu, skupinu -C.O-CO-, ·' · · · » · · ·

-NH-CO- nebo. sulfonylovou skupinu,

R¹⁴ představuje

1. atom vodíku,

2..methylovou nebo ethylovou skupinu,

3. alkenylo.vou skupinu se 2, 3, 4, uhlíku, výhodně allylovou skupinu,

4. skupinu -C_nH_2n-fenyl, kde n má hodnotu 0 nebo 1,

5. zbytek definovaný pod. bodem 4., . ve kterém je fenylová část substituována zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,- atomy fluoru a chloru, .trifluormethylovou skupinu, skupiny SO₂R¹⁵, OCH₃, Ň (CH,)..., a CO-R⁹, nebo

6. alkenylovou skupinu se 2, 3'nebo 4 atomy uhlíku, ¹⁵ znamená methylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu, nebo 6 'atomy

RR¹

R¹⁷

18symboly R² znamená atom .vodíku .nebo alkylovou skupinu s 1, 2,-3 nebo .4 atomy uhlíku, výhodně methylovou nebo terč.butylovou.skupinu, . ' představuje j

1. atom vodíku, ..’·,'

2. methylovou skupinu, - .'

3. skupinu -C_nH_2n.-fenyl, kde n. má hodnotu 0. nebo 1,

4. zbytek definovaný pod bodem-· 3., ' ve .kterém je fenylová část substituována zbytkém vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s .1,.2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atomy' fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, skupiny SO₂R¹⁵', OCH₃, 'N(CH₃)₂ a CO-R⁹, riebo '51 alkenylovou skupinu se 2, 3' nebo 4 atomy uhlíku, ' znamená methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu nebo, dimethylaminoskupinu, , 11 nezávisle ' na. sob.ě: představují vždy atom vodíku nebo skupinu CO-OR²

R' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo . skupinu -C_nH_2n-fenyl-, kde n má hodnotu ,1 nebo 2, ·^; jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. • ·

Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce Ta

vé kterém mají -zbytky X a jakož i, jejich;fyziologicky

R¹ až. R⁷ přijatelné výše soli uvedené' významy, , Dále jsou výhodné' sloučeniny obecného 'vzorce.1 nebo/a Ja,' ve kterých mají symboly X, R¹, R², 'R³, R⁴, R³, R° a R' významy uvedené v příkladech 1 -až 568 . ..

Pokud 'se ve sloučeninách obecného vzorce I 'vyskytují stejně označené skupiny nebo. substituenty, ·mohou·mít. všechny nezávisle na sobě výše- uvedené významy' a mohou být vždy stejné nebo rozdílné. , ' ' ' . ’

Alkylové., alkenylové jakož i -alkinylóvé skupiny mohou být nezávisle' na. s.obě-'přímé nebo. 1 rozvětvené . To -.platí' . i tehdy, když . j sou . obsaženy v jiných skupinách,, například- v alkoxy skupinách, ' aikoxykarbcnylových skupinách nebo. aminóskupinach, · nebo když jsou substituovány.^;

Jako příklady- alkylových,· skupin s 1, 2, 3, 4, 5, 6., 7.

nebo -. .8 . . atomy- uhlíku -lze ..uvést methylovou,, .ethylovou, propylovbu,. butylovou, · 'pentylovou, hex-yTovou, heptýlovou, oktylovpu,-i isopropylovcu, isobutylovou, ' isopentylo-vou, neopenťylóvou, isohexýlovou, 3^methylpentyiovou, ·. sek.butylovou, terč. .'.butylovou a -terč .pentylovou skupinu.

Jako příklady alkenylových.skupin lze.-uvést vinylovou,

- prcpenyl-ovcu, ·. 2-propenylovou -·· , ‘ (allylovou) , butenvlovou, .3'-methyl-2-bůtenylovu, 2-butenýlovgu a 2-methyl-2-propenylovou skupinu·. Alkenylové skupiny mohou obsahovat rovněž dvě • ·

- 25 nebo více dvojných vazeb, jako například butadienylová skupina nebo skupina (CH₃) ₂C=CH-CH₂~CH₂-C (CH₃) =CH-CH₂-.

Jako příklady: alkinylovýoh skupin lze- uvést ethinylovou, 2-propinylovou (propargylovou) nebo 3-butinylovou skupinu. Alkinylové skupiny mohou obsahovat rovněž dvě nebo více trojných vazeb.

Mezi cykloal kýlové, skupiny patří¹ nasycené a částečně nenasycené cykloalkylové zbytky, .které mohou být mono-, binebo rovněž tricyklické. Jako příklady takovýchcykloalkylových skupin lze uvést, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklo¹pentylovou, ^rcyklohexylovou;' cykloheptylovou, . 1,2,3,4-tetrahydronaftalenovou a indanylovou skupinu,, přičemž všechny .tyto skupiny mohou být rovněž substituovány, například jedním nebo více stejnými . nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1 až . 4 atomy . uhlíku,. zejména methylovou skupinou. Jako příklady takových substituovaných, .cykloalkylových skupin lze —uvést 4-methylcyklohexylovou, 4-terc.butylcyklohexylovou . nebo

2,,3-dimethylcyklopentylovou skupinu.

- Arylovými skupinami se 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,. 13 nebo atomy, uhlíku jsou například. fenylová, naftylóvá, bifenylová, antrylová nebo f l.uorenylová skupia, přičemž, výhodná je. 1-naftylová, 2-naftylová, a zejména fenylová skupina,

Heteroarylové. skupiny a '. heterocyklylové skupiny- se výhodně“, odvozují od heterocyklů', které v kruhu obsahují η O Η o ni A τ τ ts Ή v 7 n oÁ n ň h τ r ý· i o +- -í r~\ A p qK o, rn σ pI í 1 n A j cu.Cn _t v <_a _r <_ x -l. výx x o uc J nc j-íic zejména výhodně od heterocyklů, které obsahují jeden nebodva nebo tři, zvláště jeden .nebo' dva, stejné nebo rozdílné, heteroatomy. Pokud není uvedeno jinak, mohou být’-heter.ocykl l.y monocyklické ·nebo polycyklické,. například monocyklické, bicyklické nebo tricyklické. Výhodně jsou tyto hetérocykly monocyklické nebo bicyklické. Kruhy jsou výhodně pětičleríňé, šestičlenné nebo sedmičlenné.-Mezi příklady monocyklických a bicykliCkých heterocyklických systémů, od 'kterých, se. mohou.

• · odvozovat zbytky vyskytující, se ve sloučeninách obecného vzorce I, patří, pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol,

1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3-dioxol, 1,3-oxazol,..

1.2- oxazol, 1,3-thiazol, 1,2-thiazol, tetrazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, pyran, thiopyran, 1,4-dioxin,

1.2- oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin,

1.4- thiazin, ' 1,2,3-triazin, 1-, 2,4-triazin,. 1,3,.5-triazin,

1,2,4,5-tetrazin, azepin, . 1,2-diazepin, 1,3-diazepin,

1.4- diazepin, 1,3-oxazepin, 1,3-thiazepin, indol, benzo.thiofen, benzofuran, ' benzothiazol, benzimidazol, j chinolin, isoóhinolin, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ' ftalazin, thienothiofen, 1,-8-naftyridin a jiné naftyridiny, pteridin, . nebo feno.thiazin, které jsou vždy v nasycené formě (perhydro. . formě) . nebo v .částečně nenasycené formě .(například dihydroformě nebo , tetrahydroformě) . nebo . v maximálně nenasycené formě, pokud jsou .dané formy známé a stabilní. K heterocyklům,. které přicházejí v úvahu, tak patří například rovněž nasycené heterocykly pyrrolidin, piperidin, piperazin-, morfolin a thiomprfolin. Nenasycené heterocykly mohou v kruhovém systému obsahovat například jednu, dvě nebo. tři dvojné vazby. Pětičlennéá šestičlenné kruhy v monocyklických a polycyklických heterocyklech - mohou být zejména také aromatické. Zbytky odvozené ,od těchto' heterocyklů mohou, být. navázány přes , kterýkoli vhodný atom uhlíku. Dusíkaté .heterocykly, ' které na ' kruhovém .atomu dusíku obsahují atom vodíku nebo substituent , například pyrrol, imidazol., pyrrolidin, morfolin, piperazin atd., mohou být rovněž navázány přes kruhový atom dusíku, _; zejména pokud, je daný dusíkatýheterocyklus navázán na .atom 'uhlíku. -Například thienylový. zbytek může . být přítomný jako. 2-thienylová nebo · 3-thi-enylová skupina, zbytek fura.nu jako 2-furylová nebo . 3-furylová skupina, pyridylový zbytek jako 2-pyridylová,. 3-pyridylová nebo'4-pýridylová skupina, piperidinový zbytek jako 1-piperidylová, 2-piperidylová, 3-piperidylová nebo 4-pi.peridylová

- 27 skupina, thiomorfolinový zbytek jako 2-thiomorfolinylová,

3-thiomorfblinylová nebo 4-thiomorfolinylová (= thiomorfolinová) skupina. Zbytek navázaný přes atom uhlíku, který je odvozen od 1,3-thiazolu nebo imidazolu, může být navázán v ploze 2, poloze 4 nebo poloze. 5.

Pokud není uvedeno jinak, mohou být heterocykličké skupiny nesubstituované, nebo mohou nést jeden nebo více, například jeden, dva, tři nebo čtyři, stejné nebo rozdílné substituenty. Substituenty se mohou na heterocyklech nacházet v libovolných polohách, /například na. '2-ťhi'enylové nebo·

2- furyl-ové skupině v poloze 3 nebo/a poloze 4 nebo/a v poloze 5, na 3-thienylové nebo 3-furylově skupině v poloze 2 nebo/a poloze 4 nebo/a v poloze 5, na 2-pyridylové skupině v poloze 3, nebo/a poloze 4 nebo/a- ..poloze 5 nebo/a poloze 6, na

3- pyridylové skupině v poloze 2 nebo/a poloze 4 nebo/a poloze 5 nebo/a po.loze 6 a.na 4-pýr.idylové skupině v poloze 2 nebo/a poloze 3 riebo/a poloze 5 nebo/a poloze 6. Pokud není uvedeno jinak, mohou být , jako substituenty přítomné ' například substituenty uvedené v definici arylové skupiny, v případě nasycených nebo' částečně nenasycených heterocyklů mohou být dalšími substituenty rovněž, oxoskupina a thioxoskupina Substituenty na heterocyklů, ' jakož . i Substituenty na uhlíkatém cyklu,, mohou rovněž tvořit kruh, a na kruhovém'’ systému mohou být rovněž nakondenzovány další' kruhy, takže mohou .vznikat, například cyklopénta-kondenzované, cyklohexa- kondenzované nebo benzo-kondenzované. kruhy.·' Jako substi,tuenty 'na atomu dusíku v heterocyklů, na kterém může docházet k. substituci, přichází v uvahu zejména· například nésubstituovaně alkylové skupiny s 1 .až 5 .atomy uhlíku, a. a.řylsubstituované alkyloye - skupiny, arylové Skupiny, a.cýlové skupiny, jako skupiny -CO-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, nebo sulfonylové 'Skupiny, jako skupiny -SO₂~alkyl s 1 až 5 atomy- uhlíku v .alkylové části. Vhodné dusíkaté h.eteročykly mohou být přítomné rovněž 'jako N-oxidy nebo jako kvartem! soli s aniontem odvozeným od 'fyziologicky přijatelné kyseliny jako protiiontem. Například pyridylové zbytky mohou být přítomné jako pýridin-N-oxidy. ^;

Mezi heteroarylové skupiny 'patří zejména furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, ’ pyrazolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxazolylová, isoxazolylová,. thiazolylová,. ..isothiazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylo.vá, chinolylová, isochinolylová, .ftalazinylová', chinoxalinylová, chinazolinylová a cinnolinylová skupina.

pyrazinylová, indazolylová,

Heteroarylové skupi-ny -mohou být rovněž zcela nebo zčásti hydrogenované. Jako příklady lze . uvést pyrrolidin-l-karbonyl-4,5-dihydroisoxazolylovou, í,3-dihydro-l-oxoben ' ' · ' ' \ zoí c], furanylovou. nebo 3, 4-dihydrochinazolinylovou. skupinu.

Fenylové skupiny, naft.yl.ové skupiny ...skupiny, například heteroarylové . skupiny, není uvedeno jinak,, nesubstituované, nebo , mohou, nést . jeden nebo více, například jeden, dva, tři nebo čtyři, stejné nebo rozdílné substituenty, které se mohou nacházet v libovolných polohách.. , Pokud > není uvedeno jinak, . mohou být jako substituentyγ v. těchto' skupinách, přítomně substituenty uvedené v definici arylové 'skupiny, například v ar.ylových skupinách, jako například fenylových skupinách nebo/a heteroyklických zbytcích; přítomné-fenylové skupiny, fenoxyškupiňy,’ benzylové skupiny nebo benzyloxyskupiny, může v. nich' být' benzenový kruh' samotný opět -.nesubstituovaný' nebo substituovaný jedním 'nebo více, například a heterocyklické mohou být, pokud

-například Pokud jsou jedním,, dvěma, substituenty, třemi' nebo čtyřmi, stejnými nebo- rozdílnými například skupinami, vybranými. ze 'souboru zahrnujícíhbíalkylové s.kupiny s 1 až '4 atomy uhlíku, atomy halogenů, < hydroxyskupiňu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy .uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbcnylcvou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny ·; s 1 až 4 atomy uhlíku v. alkoxylové části, aminokarbonylovou·.. skupinu, nitroskupinu, amihoskupinu, alkylaminóskupiny. s 1 až 4 atomy· ·

uhlíku v. alkylové části, diálkylaminoskupiny ,.s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, a alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v'alkylové části.

V monosubstituovaných fenylových skupinách , se může substituent nacházet v poloze 2, poloze 3 nebo poloze 4, a v disubstituovaných fenylových skupinách se mohou substituenty nacházet v polohách 2 -a 3, polohách 2 a 4, polohách 2 a 5, polohách 2 a 6, polohách 3 a· 4 nebo polohách 3 a 5. V trisubstituovaných fenylových skupinách se mohou substituenty nacházet v, polohách 2, 3 a. 4, polohách 2, 3 a 5, polohách 2, a 6, polohách 2, 4 a 5, polohách '2, 4 a 6 nebo polohách'3,' a 5. .Tolylovou skupinou (= methylfenylovou skupinou) je. 2-tolylová, 3-tólylová nebo 4-tolylová skupina. Naftylovou skupinou může .'.být 1-náftylová nebo 2-naftylová monosubstituovaných 1-naftylových skupinách substituent nacházet. vpoloze 2, poloze 3, poloze 4, poloze 5, 'poloze 6, poloze 7 nebo poloze 8, v monosubstituováných 2-naftylových skupinách v poloze 1, poloze 3, poloze 4, poloze 5, poloze 6, poloze 7: nebo poloze 8. .

skupina. V se může

Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně fluor nebo- chlor . \ i

Vynález zahrnuje všechny steroisomerní formy, sloučenin obecrlého vzorce I. Centra asymetrie přítomná ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být všechna nezávisle na sobě vždy v

S-konf igura.ci nebo R-konfiguraci. Vynález . tak '.zahrnuje všechny možné enantiomery. a -diastéreomery a rovněž směsi dvou nebo více stěreoi somerních forem,.'například směsi,' éna,htiomerů nebo/a diasterébmerů, ve* všech poměrech. Enantiomery jsou tedy předmětem vynálezu v -enantiomerně čisté formě, jak jako levotočivé tak jako pravotočivé antipody, ve, formě racemátů a ve formě směsí obou . enántiomerů ' ve. všech poměrech.. Pokud sloučeniny podle vynálezu mohou Vykazovat cis/trans-isomerii, jsou předmětem vynálezu jak cis-forma tak rovněž trans-forma a směsi těchto forem ve vš.ech poměrech. Výroba jednotlivých

stereoisomerů'' se může provádět podle potřeby rozštěpením jejich směsi pomocí .obvyklých způsobů, například chromatograf icky . nebo krýstalizaci, použitím stereochemicky jednotných výchozích látek při syntéze nebo pomocí stereoselektivní syntézy. Před: dělením stereoisomerů lze popřípadě sloučeniny derivat.izovat. Štěpení, směsí stereoisomerů se může provádět na. úrovni sloučenin ' obecného vzorce I nebo na úrovni meziproduktů v průběhu syntézy'. V případě ' přítomnosti, pohyblivých, atomů, vodíku, zahrnuje \vynález rovněž všechny •tautomerní formy, sloučenin obecného vzorce I.

Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých- nebo bázic.kých skupin, j=sou předmětem vynálezu rovněž odpovídající' fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zejména farmaceuticky použitelné soli. Tak mohou být sloučeniny obecného vzorce, I, které 'obsahuji kyselé skupiny, ca těchto skupinách ve formě .solí s alkalickými kovy,' kovy alkalických, zemin nebo, amoniových solí, a, -jako takové se používat podle vynálezu. - Jako příklady takových solí' ,lze uvést sodné soli, draselné soli,' vápenaté . soli, hořečnaté, soli .nebo soli s amoniakem nebo organickými aminy, jako. například .ethylaminem, . eťhanolaminem, triéthanolaminem nebo aminokyselinami.' Sloučeniny obecného vzorce I, které .obsahují jednu nebo více bázickýoh', tedy protonovatelných, skupin, mohou byt ve formě jejich adičních solí s. fyziologicky přijatelnými anorganickými nebo organickými .kyselinami, a jako takové se používat podie vynálezu. Lze- uvést ·-například soli s kyselinou chlorovodíkovou, '. bromovodíkovou-, fosforečnou·, sírovou, dusičnou,' methansulfonovou, p-toluensulfonovou, naftalendisulfonovou, šťavelovou, octovou, vinnou, mléčnou;’ .'salicylovou,. ' benzoovou,’ . mravenčí, propinovou, pivalovou, diéthyloo.tovou, maloncvcu, jantarovoú, pimelovou, fumarovou, maleinovou, jablečnou, sulfamovou, fenylpropionovou, -glukoriovou,. askorbovou, isonikotinovou,.-' citrónovou, adiopovou atd. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují v molekule současně kyselé a bázické skupiny, zahrnuje, vynález ·

kromě výše uvedených forem solí rovněž vnitřní soli nebo betainy. (dvoupólové ionty)' vzorce I získat pomocí postupů, například reakcí

Soli lze ze sloučenin obecného obvyklých, odborníkovi známých s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v .rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo rovněž výměnou aniontu nebo výměnou kationtu· z jiných solí. Vynález zahrnuje rovněž všechny soli sloučenin obecného vzorce I, které.v .důslědku špatné fyziologické přijatelnosti nejsou vhodné přímo pro použití v léčivech, ale přicházejí v úvahu například jako meziprodukty, pro .chemické reakce nebo pro přípravu fyziologicky přijatelných- solí. Fyzilogicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí například jejich organické jakož i anorganické soli, jak jsou popsány v práci Remingtón's Phařmáceutical Sciences (17. vydání, str. 1418 (1985)). V důsledků jejich fyzikální a chemické stability a . rozpustnosti jsou pro kyselé skupiny výhodné mimo 'jiné sodné, draselné,, vápenaté a amonné soli, pro bázické skupiny jsou výhodné mimo jiné soli s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou či - fosforečnou, nebo soli s karboxylovými nebo- sulfonov-ými kyselinami, jako například s ..kyselinou 'octovou, citrónovou,, benzoovou, . maieinovou, fumarovou, vinnou á p-tolueňsulfonovou.

Vynález dále zahrnuje všechny - solváty' sloučenin obecného vzorce I,.například hydráty nebo adukty s alkoholy, jakož -i deriváty sloučenin obecného' vzorce I,. jako například estery, a profarmaka a aktivní met.abólity. ,

Vynález se týká rovněž způsobu výroby nových sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich . fyziologicky . při játelných. SOlí . . ;

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit například .pomocí syntézy na pevné fázi.

Syntéza přitom probíhá obecně tak, že se vhodně naváže benzensulfohylová struktura obecného'vzorce II. přes chemický 'spojovací člen (linker) na polymerní matrici . pomocí odborníkovi známých způsobů syntézy sulfo.namidů z chloridu sulfonové kyseliny a aminu. Jako polymerní matrice jsou, vhodné· například polystyren, polytet.raf iuorethylen, polyakrylamid atd., které, mohou být popřípadě pro zlepšení schopnosti bobtnat prodlouženy polyo.xyethýlenovými. j ednotkami. Jako - linkerové jednotky jsou vhodné' struktury, které působením kyseliny nebo báze, . redukcí, oxidací,, působením světla nebo fludridionů specificky uvolňují- syntetizovanou sloučeninu, přičemž, linkerová jednotka zůstává' na polymerní'

-matrici (přehled linkerových skupin a polymerů pro syntézu na pevné fázi viz' ,J. Fruchtel, G. Jung., Angew. Chemie Int. Ed. '1996,' 35, 17 - 42) . . '.

R7

R7. , ...	• Fá xLinksi\ . 1 ' Polymer f H ’. 0—S—N Poiymer . o . \- . ,,-/Z F Linker .
w í . Cl—s=o II - o	• ' + H,N
(10		flll)
'·. Ze skupinu	základního navázaného	tělesa tímto způsobem přes- sulfonamidovou na· polymer, obecného . vzorce III, lze

pomocí derivátů' arylboronových kyselin (aryldihydroxyboranů) obecného vzorce.- IV připravit bi.-fenylderi váty obecného vzorce V.. . Použijí. se přitom, reakční ' podmínky pro palladiem katalyzované· reakce známé z literatury, jak .jsou popsány například.._:....v 0 rganomet all ics' 1984, ¹ 3, 1261 nebo v Synth.

Commun. 11 (7) , 513 (1981) -.

00 » * 0 « » · 0 0 •0 00 » · 0 a » · · 4

cm) : . fiv? (v)

Benzénboronová kyselina obecného, vzorce IV se syntetizuje - například' analogicky k syntéze 4-formylbenzenboronové kyseliny, jak je popsána v Liebigs Ann..1995, 1253 .

V

( v) X fvi) ;· ' . Reduktivní aminací natriumkyanborohydridem (přehled o natriumborohydridu je: v. šyntheši-s ' 1975,. ' 1-.,35) se získá sloučenina obecného-..vzorce 'VI, kterou lze reakcí; s chloridem kyseliny R^l-X-Cl přeměnit- ha sloučeninu· obecného' vzorce· -VIL. Syntéza na pevné' fázi. má přitom tu výhodu, že · reakční činidla a- reaktanty lze používat ve ' velkém, přebytku, . lze použít široký rozsah rozpouštědel a- čištění se provede jednoduchým promytím částic -pryskyřice.

*· · • 9 99 • 9 · .

• · · • · · ·· ··· ·» ·· 99

9 9 · 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 β · β 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 99 99

Polymer (ví) . (νιι)

Pokud zbytky R³ a R⁴ neznamenají atomy vodíku, je nutné zavést odpovídající zbytky. Ťo se provede tak, že se imin obecného - vzorce X, -přes který 'probíhá ' reduktivní aminace,· syntetizuje bez redukčního činidla z aldehydu obecného vzorce 'V; a odpovídá jícího- aminu,^: a-tento imi-n· se - podrobí 'reakci . s organokovovou sloučeninou nesoucí zbytek Rt nebo R⁴,. ,jako například Grignardovým činidlem nebo alkyllithnou- sloučeninou,-. způsobem, který .je. odborníkovi .znám. Alternativně se aldehýdOvá funkce sloučeninyobecného vzorce. V oxiduje -na nitril obecného -vzorce XI, jak ‘je - popsáno --například V .Svnthesis 1982, 190, a poté se pomocí .organolithné nebo organohoře-čhaté' . ' sloučeniny zavedou -odborníkovi ^;známým způsobem zbytky R³ a R⁴.- V posledně· uvedeném případě se', kromě toho'musí ještě'zavést zbytek ,R² odborníkovi ' známým.- způsobem 3. i?y Σ 3ci nsbo - ηΣ Ry Σ 3. gi 3ininu .

• · ·	' ··	O	• 9	·· .
• ·	··	« ·	• t	* ·	• ·
• ·	•	• «	·· .	• ·	• ·
• ·	•	• ·	• ·	• ·	• *
··	···	··	♦ · ·	··	··

(x) . /- . (XI)

Po postupném '.'provedení jednotlivých''stupňů syntézy se nově' syntetizované sloučeniny odštěpí .'pomocí specifických reakčních činidel,- která se vyberou, podle povahy linkeru (popis syntézy na' pevné fázi viz.¹ J.. Frúchfei, G. Jung,,. Angew. Chemie Int. Ed.' 19.96, 35, 17 -, 42). Odštěpení od pryskyřice se provede' podle použitého linkeru způsobem, který je odborníkovi znám. Jako výhodný polymer je vhodný například aminomethylpolystyren firmy Fluka (1,1. mmol -aminu,, na grampryskyřice; 2% zesítěný DVBj . Jako- výhodný linker. je vhodná · například sloučenina obecného vzorce VIII známá- z literatury (G. Breipohl, J. Knolle, W. Stúber-, Int... J. Peptide Protein' Res. 34, 1989, 262f) ' : ' ¹

(VIII) ;fmó.c = 9-f luorenylmethoxykarbonyl)

V. tomto případě, se odštěpení od pryskyřice provádí za kyselých podmínek. Sloučeniny obecného vzorce VII se·přitom v

-. 36 inertním rozpouštědle, výhodně.dichlormethanu, . podrobí reakci s kyselinou s pKý < '5, výhodně s kyselinou s pK_a < 2, zejména výhodně s kyselinou trifluoroctovou, a získá sej sulfonamid obecného vzorce IX. Typická reakční doba činí 5 .minut až 10 hodin při teplotě mezi -30° C a teplotou varu'rozpouštědla, výhodně činí reakční -doba. 20 minut až 1 hodinu při teplotě místnosti . . · .

Poslední stupeň; syntézy se vyznačuje tím, že se sloučeniny obecného vzorce IX

ve·- kterém 'mají jednotlivé ._; obecné symboly výše' definované, významy, podrobí reakci s . bromkyanem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Reakce se provádí v dipolárním aprotickém. rozpouštědle,, které .je- stabilní vůči bromkyanu, například acetonitrilu, dimethylačetamidu - (DMA) ,. tetramethylmočovině (TMU) nebo N-methylpyrrolidin-2-onu' (NMP), se silnou pomocnou' bází:, která je' málo· nukleoflíní, jako například uhličitanem draselným . nebo uhličitanem česným. Jako ' reakční teplota přichází; v’ 'úvahu teplota mezi 0° C a ' teplotou' varu použitého •rozpouštědla,· výhodná je teplota mezi 40° C a- 100° C. .

Sloučeniny obecného vzorce I ' lze' syntetizovat'· rovněž· ' klasickou syntézou, tedy . v 'roztoku,' pomocí . způsobů,· k,teré jsou odborníkovi známé.' Sloučeniny obecného vzorce'I podle vynálezu jsou -vhodné .jako inhibitory .<· Na⁺-dependentního ' výměnného systému hydrogenuhliČitan/chlorid '(NCBE), ' popřípadě symporteru • sodík/hydrogenuhličitan. .

- 37 Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného'vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění vyvolaných ischemickými stavy, jakož i použití . sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva k, léčení nebo 'profylaxi srdečního infarktu, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi angíny pectoris, jakož i použití sloučeniny- obecného vzorce I pro výrob.u léčiva k.léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických. stavů periferního a centrálního ' nervového systému a apopléxie (záchvatu mrtvice), , . ' „jakož i. použití sloučeniny obecného vzorce , I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a.končetin, .

jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi léčení šokových.stavů,.

jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva k nasazení při chirurgických operacích' a. transplantacích orgánů, jakož i -použití, sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu, léčiva ke konzervování a chirurgické- zákroky, skladováni transplantátů .' pro jakož i- použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva k ‘.léčení - onemocnění, jejichž primární, nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, . a tedy 'jeho použití, pro výrobu antiatherosklerotika, . .prostředku., .proti. pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním., proti fibrotickým onemocněním.jako je fibrosa plic, fibrosa jater

• ·

- 38 nebo fibrosa ledvin, a proti hyperplazii' prostaty, jakož i použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčení narušené stimulace dýchání.

jakož i léčiva, které sé vyznačuje tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I podle' vynálezu vykazuji, velmi dobré antiarytmické vlastnosti, . jak. jsou- důležité například při léčení onemocnění, která se vyskytují při nedostatku kyslíku.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou v důsledku jejich farmakologických vlastností, velmi vhodně, jako antiarytmické .léčiva s ' kardioprotektivní složkou pro profylaxi infarktu a léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pectoris, přičemž také.preventivně inhibují nebo silně omezují patofyziologické procesy při.vzniku ischemicky indukovaných poruch, obzvláště při' vzniku ischemicky indukovaných, srdečních arytmií.Vzhledem k jejich, ochranným účinkům proti,patologickým hvpoxickým a ischemickým stavům mohou být sloučeniny obecného vzorce :.1. podle' vynálezu v důsledku inhibice buněčného .Na⁺-dependentního .výměnného mechanismu Cl’/HGO₃,, popřípadě symporteru sodík/hydrogenuhličitan použity .jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických poruch vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo. sekundárně indukovaných nemocí. :Tyto sloučeniny chrání orgány akutně nebo chronicky nedostatečně zásobované kyslíkem tak, že snižují nebo zabraňují ischemicky indukovaným poruchám.a jsou tedy vhodné jako -‘léčiva ·' například při fhrombošách, křečích cév, atherosklerose 'nebo operačních zákrocích (například při orgánových transplantacích ledvin a jater, přičemž lze tyto sloučeniny použít jak k-ochraně orgánů v. dárci před a během jejich odebírání, k ochraně odebraných orgánů například při manipulaci s nimi. nebo jejich! skladování ve fyziologických lázních, jakož i při 'přenosu do organismu příjemce), .nebo

chronickém nebo akutním selhání ledvin.

Sloučeniny obecného, vzorce I jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplástických operačních zákroků například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem k jejich ochrannému působení proti ischemicky indukovanýmporuchám jsou tyto sloučeniny.vhodné rovněž jako léčiva pro. léčení ischemií nervového systému, obzvláště -centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčení apoplexie (záchvatu mrtvice) nebo mozkového edému. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu vhodné rovněž pro léčení různých forem šoků, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.

Kromě toho se - sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, vyznačují- silným inhibičním působením na proliferaci buněk, například -» -na-·· buněčnou . ..· proliferaci řibroblastů . a... proliferaci buněk hladkých .svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako účinná terapeutika pro onemocnění, při kterých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a lze je tudíž použít jako .antiatherosklerotika, prostředky proti pozdním. diabetickým komplikacím, - proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako, je· fibroša 'plic, fibrosá jater nebo fibrosa. ledvin, a proti· hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zvláště hyperplazii prostaty popřípadě hypěrtrofii prostaty.

Bylo ' zjištěno, že inhibitory - Na^-dependentniho. výměnného systému Cl‘/HC0₃“, popřípadě symporteru sodík/hydrogenuhličitan, mohou stimulovat dýchání zvýšením ch.emosensi-. bility. dýchacích chemoreceptorů. . Tyto. chemoreceptory jsou do. značné míry zodpovědné za udržování správné dýchací činnosti. Jsou . v těle aktivovány hypcxií, snížením' pH a zvýšením koncentrace C0₂ (hyperkapnií) a přizpůsobují minutový dechový objem.. V-e spánku je -dýchání zvláště' citlivé., na poruchy a je

ve vysoké míře závislé na aktivitě chemoreceptorů.

Zlepšení stimulace dýcháni stimulaci chemoreceptorů látkami, které inhibují Na⁺-dependentní výměnu ď/HCOý, vede ke zdpšení dýcháni při .následujících klinických stavech a nemocích: narušeni centrální stimulace dýcháni (například centrální spánková apnoe, náhlá smrt děti, . postoperativni hypoxie), svalově podmíněné poruchy dýcháni, poruchy dýcháni, po dlouhodobém umělém dýcháni, poruchy dýchání při adaptaci na vysokohorské prostředí,· obstruktivní ' a smíšené' formy spánkové apnoe, .akutní a chronická onemocněni' plic s hypoxií a hyperkapnií . ··

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli lze používat u zvířat.,· zejména u savců a zvláště u lidí jako léčiva, samotně, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických prostředků.. Vynález se. tedy rovněž ... .t-ýká ..sloučenin. . obecného vzorce I a . jejich fyziologicky přijatelných solí pro použití ,jako . léčiva, jejich použití při léčení a .profylaxi uvedených onemocnění , a stavů' a přípravy, léčiv z těchto sloučenin pro uvedená použití. Dále jsou předmětem.. vynálezu farmaceutické prostředky, '. které kromě obvyklých farmaceuticky - nezávadných nosných a pomocných látek jako -účinnou složku obsahují nejméně ' jednu sloučeninu, obecného vzorce. I ,' nebo/a její fyziologicky přijatelnou , sůl. Tyto farmaceutické ' prost ředkyobvykle obsahuji 0,1 až 99 % hmotn., výhodně 0,5 až 95 % hmotn. sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných'solí. Farmaceutické prostředky lze připravit o sobě -známým způsobem. Přitom- se . sloučeniny obecného vzorce Inebo/a jejich- fyziologicky přijatelné soli upraví společně s jednou nebo .více - pevnými nebo kapalnými galenickými nosnýmilátkami'nebo/a pomocnými látkami a,'- pokud je to žádoucí, v kombinaci., s dalšími léčivými účinnými .látkami, do vhodné aplikační formy popřípadě dávkovači 'formy, kterou lze poté použít jako léčivo v humánní medic.ině nebo veterinární

medicíně. '

Léčiva obsahující sloučeninu· obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelnou sůl mohou být přitom aplikována orálně, parenterálně,' intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace,, přičemž výhodný způsob aplikace je závislý, na momentálních· projevech, onemocnění. Sloučeniny, obecného vzorce. I lze přitom použít -' samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak v humánní medicíně. , /

Pro odborníka, je na základě jeho odborných znalostí zřejmé, které .pomocné látky jsou. vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, čápkových základů, pomocných, látek pro tablety a dalších · nosičů’účinných látek lze použít například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňující činidla, látky upravující chuť, konzervační, činidla, solubilizačni přísady, nebo barviva.

Pro orální použití ,še .účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými ..pro tento -.účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a pomocí obvyklých způsobů se zpracují do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, zásunovaťelné kapsle á vodné, alkoholické nebo ..olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity· například arabská . guma, magnézia, . uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný,; mléčný cukr, ’ glukosa nebo . škroby,· obzvláště kukuřičný škrob. Přitom se může provádět příprava jak ve formě suchého tak rovněž , vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový ' olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny,, pokud je to žádoucí, spolu s látkami obvyklými pro tento· účel·, jako jsou splubilizační přísady, emulgátory nebo „

další pomocné látky,.upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický' roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, a kromě toho rovněž cukerné roztoky, ‘ jako jsou roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo rovněž směsi různých uvedených rozpouštědel.

Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprayů ‘jsou vhodné, například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel,'

Formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzldy, emulgátory a' stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový prostředek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od -přibližné 0,1 do 10, obzvláště od přibli žně' 0,3. do ,. 3 %--hmotn... . . .

Dávkováni, podávané účinné látky obecného vzorce I, která má být aplikována, ;.a. četnost podávání závisí na síle a době trvání účinků pbužitýčh sloučenin, a kromě toho také na ·: druhu a závažnosti léčeného onemocnění, jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.'

V průměru činí denní dávka' sloučeniny obecného.vzorce I u pacienta; o hmo.tnosti .přibližně 75' kg nejméně 0,001 mg / kg tělesné hmotnosti, zvláště 0,01 mg /kg tělesné hmotnosti, až nejvýše 10 mg / kg tělesné hmotnosti, zvláště .1 mg /kg tělesné hmotnosti

Při akutním, propuknutí nemoci, například.

bezprostředně po zasažení srdečním-infarktem, mohou být;nutné i ještě vyšší , a především častější dávky,¹ například až. . 4 dílčí dávky denně. Obzvláště při int-rave.nózním· použití, například u pacientů s infarktem na jednotce intenzivní, péče, mohou být, nutné dávky-činící' až 200 ,mg denně.

Sloučeniny obecného, vzorce I lze používat’ jakojedinné účinné látky nebo v kombinaci s jinými farmakologicky

účinnými sloučeninami. '

Sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné· soli .lze pro dosažení výhodného terapeutického účinku používat k léčení nebo profylaxi výše uvedených onemocnění a. .stavů, zejména k léčení onemocnění srdce a krevního. oběhu, rovněž společně s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami. ‘Výhodná je kombinace š inhibitory výměnného systému sodík/vodík (NHE) nebo/a s účinnými látkami z jiných skupin látek účinkujících na srdce a krevní oběh.

Vynález se tak dále týká kombinace a) inhibitorů NCBE obecného vzorce I nebo/a' jejich fyziologicky přijatelných solí s -inhibitory NHE nebo/a jejich fyziologicky přijatelnými solemi; b) inhibitorů NCBE obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky., přijatelných soíí s účinnými látkami z jiných skupin, látek účinkujících na srdce a krevní oběh nebo/a - jej ich · fyziologicky přijatelnými.·. solemi; . jakož i... c) inhibitorů NCBE. obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí s. inhibitory NHE nebo/a.jejich fyziologicky -přijatelnými solemi a š účinnými látkami z jiných skupin látek účinkujících , na -srdce a krevní oběh nebo/a jejich fyziologicky, přijatelnými solemi.

Známými účinnými látkami, u kterých je známo, že působí jako inhibitory NHE, jsou deriváty guánidinu, zejména acylguanidiny, mimo jiné jak je popsali Edward. J. Cragoe., Jr.,- DIURETICS, Chemistry, Pharmaco.logy and Medicine, . ,J. WILEY & Sons (1983), 303 - 341, nebo inhibitory. NHE uvedené v ΈΡ98115754.8. ’

Vhodné .inhibitory NHE jsou 'například rovněž benzoylguanidiny, jak jsou popsány v US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A. 577024, EP-A 602522, EP-A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A. 612723, - EP-A'.627413, EP-A 628543, .EP-A 6405.93, EP-A 640588, AP-A 702001, EP-A

- 713864,. EP-A 723956, ΈΡ-Α 754680, EP-A 765868, EP-A 774.459, EP-A 794171, EP-A 814077 a EP-A 869116; ortho-substituované genzoylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 556673, EP-A 791577 a EP-A 794172; ortho-aminosubstituované genzoylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A·690048; isochinoliny, jak jsou popsány v EP-A 590455; benzokondenzované pětičlenné heterocykly, jak jsou popsány ,v EP-A 639573; diácýlsubstituované guanidiny, jak· jsou popsány v ...EP-A .640587; acylguanidiny, 'jak jsou popsány v ' ÚS 5547953; perfluoralkylové skupiny nesoucí fenylsubstituované guanidiny alkyl- popřípadě alkenylkarboxylových kyselin, jak jsou popsány v US' 5567734 a EP-A 688766’; heteroaroylguanidiny, . jak jsou popsány v EP-A 676395; bicyklické . heteoarylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 682071; indenoy.l guanidiny, jak jsou ' popsány ' v EP-A 738712; benzyloxykarbonylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 748795; fluorfenylové skupiny nesoucí fenylsubstituované guanidiny alkenylkarboxylových kyselin, jak jsou popsány v „EP-A.744397;. substituované guanidiny skořicové kyseliny, jak jsou popsány v EP-A 755919; sulfonirnidamidy, jak jsou popsány v EP-A 771788; diguanidiny benzendikarboxylových kyselin, jak jsou popsány v EP-A 7744.58 a EP-A^: 77 4457; diguanidiny diarylkaboxylových kyselin, jak jsou popsány, v EP-A 787717; substiuované guanidiny thiofenylalkenylkarboxylových .kyselin, jak jsou popsány v EP-A. '790245; bis-ortho-substituované benzoylguanidiny, jak jsou popsány v, EP-A 810207; substituované 1nebo 2-naftylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A ,810205 a' EP-A 810206; indanylidinyacetylguÁnidiny, jak jsou popsány v EP-A 837055; fenylsubstituované guanidiny·· alkenylkarboxylových kyselin, jak jsou popsány v EP-A 825178; aminopiperidylbenzoylguanidiny, .- jak jsou popsány v EP-A '667341; freterocyklyloxybenzylguanidiny, jak’ jsou popsány, v. EP-A 694537; ortho-substituované, benzoýl guanidiny,.. jak jsou popsány v EP-A 704431;- ortho-substituované alkylbenzylguanidiný, jak .jsou popsány v. EP-A. 699660; ortho-substituované heterocyklylbenzoylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 699666; ortho-sub45

stituované5-methýlsulfonylbenzoylguanidiny, jak jsou popsány v EP-A 708088; ortho-substituované 5-alkylsulfonylbenzoylguanidiny se4-aminosubstituenty, jak jsou. popsány v. EP-A 723963; ortho-substituované 5-alkylsulfonylbenzoylguanidíny se 4-merkaptosubstituenty, jak jsou popsány v EP-A 743301.;

4-sulfonyl- nebo 4-sulfinylbenzylguanidiny, jak jsou popsány . v EP-A 758644;. alkenylbenzoylguanidiny, jak. jsou popsány v EP-A 760365; benzoylguanidiny s -anelóvanými, cyklickými sulfony, -jak jsou popsány v DEW 19548708; benzoyl-, polyčyklický aroyl- a .heteroaroylguanidiny, jak jsou ’ popsány ve WO 9426709;' ’ 3-aryl/heteroarylbenzoylguan-idiny, jak ' jsou popsány ve WO 9604241; 3-fenylbenzoylguanidiny s bázickým amidem v poloze 5, jak jsou popsány ve WO 9725310; 3-dihalogenthienyl-.-nebo 3-dihalogenfenylbenzoylguanidiny' s bázickým substituentem v poloze 5, jak jsou popsány ve WO 9727183; 3-methylsúlfonylbenzoylguanidiny s určitými aminosubs.tituenty v -poloze -4, jak j sou popsány ve WO 9512584; deriváty amiloridu, jak jsou popsány ve WO 9512592; 3-methylsulfonylbenzoylguanidiny s určitými aminosubstituenty v poloze 4, jak jsou popsány ve WO 9726253; indoloylguanidiny, jak jsou popsány .v, EP-A .622356 a ' EP-A 708091;

' indoloylguanidiny s ánelovaným dalším . kruhovým systémem,, jak j sou popsány v EP-A 787728; deriváty methyl guanidinu,jak jsou popsány ,ve WO 9504052;.. 1,4-benzoxazinoylguanidiny, jak jsóu popsány v EP-A 71976.6; 5-brom-2-naftoylguanidiny, jak' jsou popsány v' JP- .8225513;, chinolin-4-karbonylguanidiny s fenylovým zbytkem v poloze 2, jak jsou popsány v EP-Á 726254; cinnamoylguanidiny,- jak jsou /popsány v JP. 09059245; prope’noylguanidiny s náftalenovým substituentem, jak jsou·popsány v JP 9067332;' propenoylguaniďiny ,s indolovým substituentem, jak jsou popsány v JP 9067340; nebo heteroaroylsubstituované akryloylguanidiný, jak jsou popsány ve WO 9711055, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodné inhibitory NHE jsou sloučeniny zmíněné ve výše. uvedených publikacích jako výhodné. Obzvláště výhodné jsou

- 46 • ··

sloučeniny vybrané ze skupiny - zahrnující cariporid (ΗΟΈ642)', HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998', SM-20550., KBR-9032, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. Nejvíce, výhodnýje cariporid nebo jiná fyziologicky přijatelná sůlN-(4-isopropyl-3-methansulfonylbenzoyl)guanidinu.

Jako příklady skupin účinných látek účinkujících na srdce a krevní oběh, které lze terapeuticky výhodně kombinovat ,.s inhibitory NCBE nebo je . lze dále kombinovat s kombinacemi inhibitorů NCBE · . a .inhibitorů NH.E, lze uvést blokátory beta-receptorů, antagonisty vápníku, inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, blokátory angioten-sinu, kličková diuretika, . thiazidová draslík šetřící .diuretika,, antagonisty aldosteronu, jak se používají například při . poklesu krevního tlaku, jakož i srdeční gly.kosidy nebo jiné' látky zvyšující sílu .kontrakcí při- léčení srdeční nedostatečnosti a kongestivního selhání srdce, ,jakož i antiarytmika tříd · I - IV,' nitráty, otvírače receptoru diuretika,

K, blokátory K

ATP^y inhibitory veratridinem aktivovatelného chinapril, antagonisty sodíkového kanálu atd... Tak . jsou vho.dné například: betablokátory propanolol,. atenolol, metoprolol; antagonisty vápníku diltiazem-hydročhlorid, verapamil-hydrOchlorid, nífecipin; inhibitory enzymu, konvertuj ícího' angiotensin' captopril, · enalapril, ramipril, trandolapríl, spirapril, výhodně ramipril .nebo trandolapríl; .· receptoru angiotensinu II los.artan, valsartan, telmisartan,.

' epro.sartan, tasosartan, eandesartan, irbesartan; kličková, diuretika furosemid, piretanid, -torasemid; thiazidová diuretika, hydro.chlorthiazid, metoiazon, -indapam.id; draslík, šetřící. diuretika. amilorid, triamteren, . spironplakton;. srdeční glykosidy digoxin, digitoxin, strofanthin;· antiarytmika amiódaron, sotalol, bre.tylium, flecainid; nitrát glyeeroltřinitrát; , otvírače- K⁺(ATP) cromakalim, lemakalim, nocorandil, pinacidil, minoxidil;, a inhibitory veratridinem aktivovatelného -sodíkového kanálu. , - . ,

4Ί Jedním z příkladů zvláště výhodných kombinačních partnerů pro inhibitory NCBE obecného vzorce í jsou blokátory •ne-inaktivujícího s.e sodíkového kanálu (veratridinem aktivovatelného ..sodíkového kanálu) . Kombinace inhibitoru NCBE · s blokátorem ne-inaktivujícího se sodíkového kanálu (vératridinem aktivovatelného sodíkového kanálu) je vhodná k profylaxi infarktu- a opakování infarktu a léčení infarktu, jakož i k léčení, angíny pectoris a . inhibici ischemicky indu-. kovaných srdečních arytmií, tachykardie a vzniku a udržování fibrilace komor,' přičemž kombinace - inhibitoru NCBE s blokátorem ne-inaktivujícího se sodíkového kanálu rovněž preventivně . inhibují nebo, silně omezují patofyziologické procesy při vzniku- ischemicky indukovaných poruch. Vzhledem k jejich zesíleným ochranným účinkům, proti' patologickým hypoxickým a - ischemiekým ' stavům mohou být kombinace inhibitoru NCBE obecného vzorce .1 s blokátorem ne-inaktivu•j ícího. se --sodíkového -kanálu podle vynálezu v důsledkuzesílené inhibice vstupu Na^T do buněk použity jako léčiva pro léčení všech akutních .nebo chronických poruch vyvolaných ischemii nebo takto primárně nebo- sekundárně indukovaných nemocí. To. zahrnuje jejich použití jako léčiv při operačních zákrocích, . například .transplantacích orgánů, kombinace -inhibitqru NCBE obecného vzorce. I. s ne-inaktivujícího se, sodíkového kanálu použít jak k ochraně orgánů v dárci před a během jejich odebírání, k ochraně odebraných orgánů například i při jejich skladování ve při přenosu do organismu kdy lze blokátorem j akož i fyziologických příj emce.

Kombinace inhibitoru - NCBE. obecného vzorce I š blokátorem ne-inaktivujícího se sodíkového kanálu jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při - provádění angioplastických operačních, zákroků například na srdci, jakož i na. periferních cévách. Vzhledem k . jejich ochrannému působení proti, ischemicky indukovaným poruchám jsou tyto kombinace inhibitoru NCBE. - obecného vzorce. I s blokátorem

• 9Φ ·· φφ • 9 9 · φ φ φ · · 9 9

- '48 ne-inaktivújícího . se sodíkového kanálu vhodné rovněž jako ' ' · i léčiva pro léčení ischemií nervového systému, obzvláště centrálního nervového systému, přičemž jsou vhodné k léčení apoplexie (záchvatu mrtvice) nebo mozkového edému. Kromě tohojsou kombinace inhibitoru.NCBE obecného vzorce I s blokátorem ne-iňaktivujícího se sodíkového kanálu po.dle vynálezu vhodné rovněž pro léčení různých forem .šoků, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a .bakteriální šok.

Kromě použití', výše- uvedených ' složek - jako pevné kombinace se vynález týká;rovněž současného, . odděleného- nebo časově odstupňovaného použití inhibitorů NCBE obecného vzorce.

I s’ inhibitory . NHE nebo/a- dalšími účinnými látkami z j.iné.skupiny látek účinkujících na . srdce a .krevní oběh· k ' léčení , ' · ' λ ' výše uvedených onemocnění.a stavů. ,

Vynález se tedy týká rovněž farmaceutického'prostředku, který- obsahuje' a) inhibitor NCBE obecného ' vzorce -I a inhibitor , NHE nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli;., nebo b) inhibitor NCBE'obecného vzorce I a dále účinnou látkuz' jiné .skupiny látek účinkujících ná.. srdce a krevní oběh' nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli;.' nebo c) inhibitor NCBE obecného vzorce I, -inhibitory NHE a’dále účinnou látku z jin-é. skupiny látek účinkujících na . srdce a krevní oběh neb.o/a -j e-j ich .fyziologicky přijatelné soli.

. . Při kombinovaném' použití může dojít k tomu -efektu, že je jedna že' složek -kombinace; zesilována danou jinou složkou,' t.j., že účinek nebo/a- doba ..působeni . kombinace, nebo·' prostředku podle vynálezu j e vyšší popřípadě trvalej ší než účinek . nebo/a- doba .působení daných složek ' samostatně (synérgický·' efekt) . To vede- při - kombinovaném použití '^ske snížení dávky jednotlivých složek kombinace. v-e srovnání s jejich samostatným, použitím. Kombinace a , prostředky podle vynálezu tak vykazují, tu výhodu, že lze podstatně snížit množství účinných látek, která , je -třeba aplikovat, . a

9.9 9 99 99 99 99 • 9 9 9 · 9 · · · 9 4 9

9 · · I 99 9 9 9 · • · · 9 9 9 9 9 9 · ·« 9 • '· 9 ·9 9 · 9999

999 99 99 99 99 odstranit, popřípadě silně omezit nežádoucí vedlejší účinky·.

' Vynález se dále týká tržního balení, které obsahuje jako farmaceuticky'účinnou. látku a) .inhibitor. NCBE obecného vzorce. T a inhibitor NHE nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli; nebo b) inhibitor NCBE obecného vzorce.' I a dále účinnou·látku z jiné skupiny látek účinkujících na srdce a krevní oběh nebo/a jejich fyziologicky, přijatelné soli; nebo c) inhibitor NCBE obecného vzorce . I, inhibitor NHE a dále účinnou látku ,z jiné skupiny látek účinkujících na srdce a krevní oběh nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, společně š instrukcemi pro použití těchto účinných látek v kombinaci k současné,' oddělené, nebo· časověv odstupňované aplikaci při léčeni nebo profylaxi výše. uvedených onemocnění a stavů, zejména k léčení onemocnění srdce a krevního oběhu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze připravit například-·· tak,- -že se buď inteňtzivně. ..míchají jednotlivé složky ve formě prášku, nebo se jednotlivé sdložky rozpustí ,ve vhodném rozpouštědle, jako například nižším alkoholu, a poté se rozpouštědlo odstraní.

Hmotnostní poměr inhibitoru NCBE k inhibitoru.NHE nebo jiné látce účinkující ha. srdce a krevní oběh v.kombinacích a prostředcích podle vynálezu činí účelně 1 : 0,01 až 1 : 1Q0, výhodně 1 : 0,1 až 1 : .10.

Kombinace a prostředky podle vynálezu obsahují obecně výhodně 0,5 3. ž 99,5 % hmotn., z oj mé n s. 4 3. ž 99 % hmotn. těchto účinných . látek. . - .

Při použití podle' vynálezu u savců, výhodně u lidí, sě pohybují dávky různých.účinných složek'například v rozmezí od 0,001 do 100 -mg/kg a den. ' . ·

Vynález rilustruj i následující příklady, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. ' φ · • · • · • φ ·· φφφ • Φ φ · • φ • .φ φ φ φφ • · φφ • φ φ φ¹ φ • Φ φφ φφ « φ « φ φ φ · φ φ φ » φ φ φ φ φ φφ φφ

- 50 Příklady provedení vynálezu

V příkladech i jinde v tomto textu se mohou používat následující zkratky: . . ' _z

BCECF = . 2 7 ' -bis- (2-karboxyethyl) - 5, 6-karboxyfluorescein,

Bn = benzyl,

DCI = desorpční chemická .ionizace, .

El = ionizace nárazem elektronů,.

ES = elektrosprayová ionizace, ' ' .·

ESneg = elektrosprayová negativní ionizace,

Et = ethyl,, , .FAB = ionizace rychlými neutrálním částicemi, fmoc = 9-fluorenylmethoxykarbonyl, .<

HOOBt = 3-hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on,

HPLC = vysokoúčinná kapalinová chromatografie,

MS · hmotová spektrometrie,

NCBE = Na^T-dependentní 'výměnný systém hydrogenuhličitan/chlorid/.

NHE = výměnný Systém sodík/vodík, . --. -

NMR = nukleární magnetická rezonance,' • Ph = fenyl,' '

PS - polystyren

Obecný postup syntézy při syntéze na pevné- fázi:

Syntéza sloučenin obecného vzorce I na pevné fázi se provádí.tak, že se vhodně.naváže sulfonamidová struktura přes chemický spojovací člen (linker) na polymerní matrici' pomocí odborníkovi známých způsobů. ' Základní . struktura, takto navázaná.přes sulfonamidovou skupinu na polymer, se potě může .podrobit dalším obvyklým organickým reakcím organické chemie.

Podrobněji. řečeno, provedou se 'následující kroky, popsané, příkladně pro sloučeninu obecného vzorce Ia.

• ·

NH - CN

(Ia) ve kterém R¹ představuje 2-chl.orfenylovou'skupinu, R²' znamená benzylovou skupinu, X představuje karbonylovóu- skupinu a symboly R³ až R⁷ znamenají vždy atomy vodíku. ' - .

A. Syntéza jednotky linker/polymer

Jakd komerčně dostupný polymer se použije .aminomethylpolystyren firmy Tluka (1,1-mmól aminu na gram pryskyřice; 2% zesítěný- DVB) . Jako linker se použije sloučenina . 1 známá z 'literatury (G. Breipohl, . J. Knolle, W. Stuber,

Peptide Protein Res. 34, 1989., 262f).

Iní

J.

+

(2) (3) 'PS

Pro-spojení polymeru a linkeru se smíchá 14,4 g- aminomethylpolystyrenu - 2, 28,2 g . sloučeniny 1, 3,2 g 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-(3H)-onu a 11,5 g diisopropylkarbódiimidu ve 105. ml· ,Ν,'Ν-dimethylformamidu a 45. ml .methylenchloridu’ a směs se třepe . po dobu 48 hodin. Poté se směs odsaje a důkladně se promyje .N,N-dimethylformamidem a methylterc.butyl etherem. '

4,

B.

Syntéza sulfonamidu

navázaného na pryskyřici

Na 5 g sloučeniny 3 se. nechá po dobu 30 minut při teplotě místnosti působit směs piperidinu a N,N-dimethylformámidu v . poměru 1 : 3, roztok se odsaje a pryskyřice se důkladně promyje N,N-dimethylformamidem. K pryskyřici . vlhké od Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 3,1 g...sloučeniny 4 známé z literatury (Gilman, Markér, JACS 74, 1952, 531-7) ve 20 ml

Ν,Ν-dimethylformamidu. Po přidání 0,7 ml pyridinu se směs nechá reagovat po dobu·. .18 . hodin při teplotě , místnosti . Poté se -směs odsaje a promyje. se N,N-dimethylformamidem a .methylterb.butyletherem. · ' .

.C.-

Syntéza biarylsulfonamidu 7 navázaného

ná pryskyřici

g sloučeniny' 5 se nechá nabobtnat mlN,N-dimeťhylformamidu a.přidá se 1,5 g bořonové kyseliny 6, 50 mg Pd(PPh₃)₄ a 3,5 ml 2M, roztoku uhličitanu sodného'; Směs se nechá., reagovat po dobu 2.4 Hodin při teplotě 10'0° C v atmosféře argonu. Poté se.'směs odsaje a důkladně se promyje a a aa • · • · · a a a a a · · · ·· aaa ·· ·· ·· ··

- 53 vodou, N, N-dimethylf ormamidem a methyltěrc.butyletherem.

D_r Reduktivní aminace na pevné fázi; jako příklad: benzylamin

K 200 mg meziproduktu navázaného na pryskyřici obecného vzorce 7 se přidá 1 mmol aminu rozpuštěného v . 1 ml směsi dimethoxyethanu a methanolu v poměru 3:1a poté se přidá .0,2 ml 1M roztoku kyseliny octové v dimethoxyethanu a 0,5 ml 1M roztoku natriumkyanborohydridu v .dimethoxyethanu, Směs se nechá reagovat' po dobu 4 hodin' při teplotě místnosti. Poté 'se směs odsaje a důkladně se promyje N,N-dimethylformamidem a methylterc. butyletherem. ¹ ' Po odštěpení vzorku (1.0 mg) od pryskyřice, působením lml směsi methylenchloridu a kyseliny' trifluoroctové v poměru-, 3 : 1 se volný .amin '8 .charakterizuje .pomocí HPLC (vysokoůčinné kapalinové chromatografie) a MS (hmotové spektrometrie) . - ' /.

pevné fázi, . j a ku příklad'2-chlurbenz.oyl- N-auylace na chlorid

Ke 190; mg sloučeniny 8 se přidají 2 ml 1M roztoku N-ethylmorfolinu v methylenchloridu. Směs se ochladí na teplotu 0° C a za 'míchání se přidá 0,5. mmol chloridu kyseliny, , rozpuštěného ..v 0,5 ml methylenchloridu. Směs se nechá reagovat po dobu 1 hodiny při teplotě 0° C. Poté se směs odsaje a promyje se N,N-dimethylformamidem a methylterc..butyletherem. Skutečnost, . že proběhla reakce, se zkontroluje po odštěpení vzorku 9 (viz stupeň D) pomocí HPLC a MS . . ' ' . '

F. , Odštěpení od pryskyřice ,

Na 180 mg sloučeniny 9 se po dobu. 30 minut při teplotě místnosti působí 3 ml . roztoku methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v - poměru' 3 : 1. Po oddělení roztoku od polymeru se odstředí ve vakuu. Jako ' zbytek se získá 30 mg volného.amidu 10, který se přímo podrobí kyanaci G.

G. Syntéza sulfonylkyanamidu ;

mg . sloučeniny 10 se rozpustí, ve 3 ml acetonitrilu a přidá se 0,3 mmci .triethylaminu a 0,12 mmol ; bromkyanu rozpuštěného v acetonitrilu. Směs se nechá reagovat po dobu <1,8 hodin - při teplotě místnosti a poté se 'přidají 3 ml methylterc .butyletheru a 2 ml. ' vodného puf račního ' roztoku .. o pH. 6. Po dobrém promíchání se odejme horní fáze a nanese se na silikagel, Nejprve- se promyje 5 ml · methylterc .'butyletheru a poté se produkt vymyje 5 ml směsi ethylacetátu a kyseliny octové v. poměru 5 : 1. Po odpaření rozpouštědla,ve vakuu se získá. 12. mg sulfo.nylkyanamidu v 60 az 90% čistotě (například sloučeniny 11 v čistotě 90 %). Takto získané .produkty lze dále- čistit preparativní HPLC na materiálech, s reverzními fázemi. Charakterizace produktů se provede pomocí HPLC a, MS, jakož i exemplárně pomocí NMR-¹ spektroskopie., _: *

Analogicky se připraví následující sloučeniny obecného vzorce Ia (R³ až R^b představují vždy atomy vodí ku . a R⁷ ve sloučeninách 1 až 512 znamená rovněž vždy atom vodíku):

Pří- klad.' č. ·.	R2 ./ .	Rx-X	MS* (ES-) (M-l)-	Zbytková aktivita (%) NČBE při 10 μΜ
1	benzyl	ch,-ch2-ch2-co-	• 446
·-·-. 2 -	' 2 ' - --CH2-CH2-OH	CH..-CH..-CK -CG- ' p 2 2	400 ''	78,1·. -
' 3-	4-methoxybenzyl’	ch3-ch2-ch2-co- .	476	.8.0,9
' 4	4-chlorbenzyl	ch3-ch2-ch2-co- .	480
5	'fenyl	ch3-ch2-ch2-cg-	431	89,5
6	cyklohexyl	Cx43-CH2-CH2-CO-	438	84,5. ,
, 7	benzyl	cyklohexyl -,CH2 - CH2 -CO -	. 514 '	33,0
• . 8	' -ch2-ch2-oh ·'	cy klohexy Í-CH2 -CH2-CO -	468	86,7
9 .	. 4-methoxybenzyl	cyklohexyl-CH2-CH2-CO- .	544' .	86,6
10	4rchlorbenzyl'.	: cyklohexyl-GH2-CH2-CO-	,548	84-,9
11·	fenyl	. eyklohexyl-ČH2-CH2-CO~	499	.' 68,1 ·
12	'cyklohexyl	cyklohexyl-CH2-CH2-CO-	506 .	,92, 9'
'' 13	benzyl·	cykl ohexyl-CO-	486 .	' 74,7 .
'.14 .	-ch2-ch2-oh	Cyklohexyl-CO-	440	88', 7
15 .	4-methoxybenzyl	cyklohexyl-CO- .	516u	67,6
16	4-chlorbenzyl	cyklohexyl-CO-	520	56,4
17	. fenyl	cyklohexyl-CO-	471 .

Pří- klad č. ·.	R2	·. r’-x	. MS (ES-) (Μ-l)'	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
18	cyklohexyl	cyklohexyl-CO-'	478
. 1θ	benzyl	3-methoxyfenýl-CH2-CO-	524	25,9 .
20 .	.-ch2-ch2-oh	3-methoxyfenyl-CH2-CO-	478	37,1
21	. 4-methoxybenzyl	3-methoxyfenyl-CH2-CO-	554	. 52,3
22	4-chlorbenzyl	3-methoxyfenyl-OH2-CO-	558
23	fenyl	3-methoxyfenyl-CH2-CO-	509	25,9
24	cyklohexyl .'	3-me thoxyf enyl-CH2~CO-	.516	92,1
' 25 ,	, benzyl	2-thienyl-CH2-CO-..	500	16,6
26	-ch2-ch2-oh	2-thienyl-CH2-CO-	454	47,6
27 .	4-methoxybenzyl	2-thiényl-CH2-CO-	530	' 35,5
. 28	4-chiorbenzyl	2 -1 hi enyl -CH„~CO -	534.	., 95,2 ,
29 /	fenyl	2-thienyl-CH2-CO-	485	55,7*
30	cyklohexyl	2-thienyl-CH2-CO- ,	492 .	95,2
31.	benzyl	4-térc.butylfenyl-CO-	536	52,2
32	-ch2-ch2-oh	4-terc.butylfenyl-CO-	. ' 49.0'	, 68,0. .
33	4-methoxyben zyl	4-terc.butylfenyl-CO-	566.	67,2
34	4-chlorbenzyl	;4-terc.butylfenyl-CO-	. 570
35	‘fenyl	.4-ťerc.butylfenyl-CO-	. 521	-53,4
: . 36	cyklohexyl	4-terc.butylfényl-CO-	528 '
37	benzyl	2-fluorfenyl-CO-	498	52,0
38	; -ch2-ch2-oh	..2-fluorfenyl-CO-	.. 452	66,7
‘ 39 ;·	4-methoxybenzyl	2-fluorfěnyl-CO-	528	' 51,3
... .4 0	4-chlorbenzyl	2-fluorfenyl-CO-	532
41	- · fenyl .	'2-fluorfenyl-CO-	483	: 94,9.
42	cyklohexyl	2-fluorfenyl-CO-	490 '	Ί
43	• : benzyl	allyl-O-CO-	.460 .	41,6 .

• · ·

Pří- klad č. .	R2	RT-X. ' \	MS (ÉS-) (Μ-l)’	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
44	-ch2-ch2-oh	' allyl-O-CO-	414	. 82,6
45	4-methoxybenzyl	allyl-C-CO-	490 .	80,1
' 46 '	4-chlorbenzyl	allyl-O-CO-	494	52,2
47	fenyl	allyl-O-CO-	445	. 88,1
48	'cyklohexyl	allyl-O-CO-	..452	•
49	benzyl	3,4,5-trimethoxy- fenvl-CO-	570	75,8 '
. 50 -	-ch2-ch2-oe	3,4,5-trimethoxy- fenyl-CO-	524
51 -	4-méthoxyb.enzyl '	3,4,5-trimethoxyfenyl-CO-	600	7
. 52	•4-chlorbenzyl	3,4,5-trimethoxyfenyl-CO-	604	. 59,9 ‘
53	fenyl	3,4,5-trimethoxyfenyl-CO-	. -555
54 '	cyklohexyl .	.3,4,5-trimethoxyfenyl-CO-	562
55	benzyl- . ·.	2-chlorfenyl-CO-, .	514	.29,3
56	-CiL-CH,-OH ,ώ · 2	2-chlorfenyl-CO-	, 468	69,0
57	4-methoxybenzyl	2-chlorfenyl-CO- .	' 544'	.82,1
. 58	4-chlorbenzyl	2-chlorfenyl-CO-	548-	59,4 .
. 59'	fenyl’	2-chlorfenyl-CO-	499 .
60	cyklohexyl	2-chlorfenyl-CO-	' 506
61	.benzyl	fenyl-CO- · ·.	480 .	56,6
62	4-chlorbenzyl	. CH,-CC~ '	452	94,5 ·.
63	fenyl	CH,-CO-	404
64	4-methoxybenzyl	e-ch3-ch=ch-co-	47.4	88,0

Pří- klad č.	R2 .	RJ-X	MS (ES-) (M-1)’	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
65	4-chlorben zy1	CH3-(CH2)3-CO-	494	80,0
' 66	. 4-chlorbenzyl	.. fenyl-CH2-CH2-CO-	542	, 83,1
. 67	4-chlorbenzyl	e-ch3-ch=ch-co- '	478
68	2-hydroxyethyl	4-methylfenyl-CO-	448	94,4
69	4-methoxybenzyl	ch3-.co-	448	95,4
• 70	4-methoxybenzyl	4-methylfenyl-CO-	.524	94,7
' 71'	2 - chl o rben z y .1	benzof b] thiofen-2-yl-CO-	570;	' 35,2
. 72	isobutyl	benzof b] thiofen- -2-yl-CC-	502	86,3.
' 73	1 (S)-fenylethyl	benzof b]· thiófen-2-yl-CO-	550'	' 61,0
.'74	2-methoxybenzyl	benzof b] thiofen'' -2-yl-CO-	566	54,7 . , .
75	'4-methylbenzyl .	benzof b] thiofen- -2-yl-CO-	550,	80,3
76	3-methoxybenzyl ...	benzof b] thio.fen-2-yl-CO-	.566	87,3
. 77	3,4-methylendioxybenzyl '	•benzof bj thiofen-; -2-yl-CO-' '	580	.,· 81,8
. 78	1(R)—fenylethyl·'	- benzof ;b] thiofen-. -2-yl-CO-	550	88,5
79	4-trifluormethylbenzyl	benzof b] thiofen- . .- -2-yl-CO-	604	61,7 ·
80	2-(4-methoxyfenyl)ethyl >	benzof b] ťhibfen-2-yl-CO- .	' 580,'	66,7
81	2-chlorbenzyl	thien-2-yl-CO-	520	' 36,0
82	'isobutyl	thien-2-yl-CO-	452	99,8

Pří- klad č.	R2	R'-X	MS (ES—) (M-l) ·	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
.83	1 (S)-fenylethyl	thien-2-yl-CO-	500	97,5
.84 '	. 2-methoxybenzyl	thien-2-yl-CO-	516	54,7
85	4-methylbenzyl.	thien-2-yl-CO-	500	51, l'
86	3-me.thoxybenzyl	thien-2-yl-CO- ·.	516	57,0
87	3,4-methylendioxy- benzyl	thieri-2-ýl-CO-	530 .	54,8
. 88 '	1 (R) -fenylethyl	thien-2-yl-CO-	500
8.9'	4-trifluormethyl- benzyl	thien-2-yl-CO-	554	67,6
90 '	2- (4-methoxyfenyl)ethyl	thien-2-yl-CO-	530	84,2
91 .	: 2-chlorbenzyl	2-fluorfenyl-CO-	532	. 62,7
92	isobutyl	2-fluorfenyl-CÓ- .	464
93	1 (S)-fenylethyl	2-fluorfenyl-CO-	512 :	92,9
94	2-methoxybenžyl	,2-fluorfenýl-CO-.	528 .	87,7 ..
95	4-methylbenzyl	2-fluo.rfenyl-CO-	512	74,7
96 .	3-methoxybenzyl	. 2-fluorfenyl-CO-	528
' 97	3, 4-methylendioxy- , benzyl	2-fluorfenyl-CO-	5.42	- ,'
98	1 (R)-fenylethyl	2-fluorfenyl-CO-	512	98,0
99	4-trifluormethyl- ' . benzyl	o -CH _ΓΥΝ — z. iiuuxtciiyx u-v	. 566	SQ 6 , v-
100	2-(4-methoxyfenyl)• ethyl.	2-fluorfěnyl-CO- ,	542	' 94,1
. 101	2-chlorbenzyl	2-chlorferiyl-CO-	548 .	62,6
102	isobutyl	2-chlorfenyl-CO-	480
103	1 (S)-fenylethyl	2-chlorferiyl-CO- ..	528-

Pří- klad č.	r2	Rx-X >	MS (ES-) (Μ-l)’	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 pM
104	2-methoxybenzyl	. 2-chlorfenylzCO-	544
105.	. 4-methylbenzýl	2-chlorfenyl-CO-	528
106	3-methoxybenzyl	2-chlorfenyl-CO-	544 .	98,9
107	3,4-methylendioxybenzyl	2-ehlorfenyl-CO-	558	96,4
108	1 (R) -fenylethyl	2-chl.orfenyl-CO-	528	87,7 .
109	4-trifluormethyl - benzyl	• 2-chlorfenyl-CO-'	582	. 75,4
110	2- (4-methoxyfehyl) - .ethyl	2-chlorfenyl-ČO-	558
111	2-chlorb.enzyl	(fenyl )2CH-CO-	604	80,5
. 112	isobutyl	' (fenyl)2CH-CO-	. 536	/ 90,4
113	1 (S)^fenylethyl	. (fényl )2CH-CO-	' 584,	94,6 '
114	2-methoxybenzyl	(fenyl)2CH-CO-	600	81,7
115	4-methylbenzyl	(fenyl) 2CH-CO-	584	- .84,0
. 116	3-meťhoxybenzyl '	(fényl) 2CH-CO-	600
. 117	3,4-methylendioxybenzyl .	(fenyl )2CH-CO-	614	,
. 118	, 1(R)-fenylethyl	(fenyl) „CH-CO- ·..	' 584'	95,3
119	4-tři'fluormethyl- , benzyl	(fenyl) 2CH-CO-	638'	75,7
120	2-(4-methoxyfenyl)-. ethyl	(fenyl) „CH-CO- /	614	81,3
. 121; .	2-chlorbenzyl	.· fenyl-CH.-.CC- ·.-	' 528	. 72,1 ' '
122	isobutyl	fenyl-CH2-CO-	460	90,6
123	1 (S)-fenylethyl	fenyl-CH2-CO-	..508-	72,2
124	2-methoxybenzyl	fenyl-CH„-CO-	524	' 46,5

Pří- klad č·.	R2	R*-X	MS (ES-) (Μ-l)'	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
125	4-methylbenzyl	. fenyl-CH2-CO-	508	63,6 .
126	3-methoxybenzyl	fenyl-CH2-CO-	524 .	53,7
127	1 3,4-methylendioxy- benzyl	fenyl-CH2-CO-	538	' 61,7
128	1(R)-fenylethyl	fenyl-CH2-CO-	508	61,4
129 i	4-trifluormethyl- benzyl	fenyl-CH2-CO-	562	47,4·
130	'2- (4-methoxyfenyl) ethyl'	fenyl-CH2-C0-	538	. 77,8
131	2-chlorbenzyl1	fenyl-CH2-CO-CH (fenvl)-CO-	646	97,6
132	1 (S)-fenylethyl	(2-thienylj -CH2-CO-	' 514 '	. 63,8
' 133	1 (R)-fenylethyl	(2-thienyl)- CH2- CO -	514	40,9 .
134	isobutyl	fenyl-CH2-CO-CH (fe, nyl)-CO-	578
135	4-methylbenzyl	i f onyl-CH..-CO-CK (fe. nyl)-CO-	626	.. 97,4
136	1 (S)-fenylethyl	' fenyl-CH2-CO-CH (fe' . . nyl)-CO-	. 626,	93,6
137	1(S)-(4-methyl- . fenyl)ethyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	528
138	1 (R) - .(4-methylfenyljethyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	528
.139	2-furylmethyl	(2-thienyl)-CH,-CO-	490	48,5
140, '	4-(dimethylamino) benzyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	543	54,2
141	2-(2-thienyl)ethyl	(2-thiěriyl) -ČH2-OO-	520	71,1
142	2-fenoxyethyl	. (2-thienyl) -CH2-CO-	530	27,1

··

- 62 . ··

Pří- klad ' č.	R2	r4-x	MS. (ES—) (Μ-l)'	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
143	.2-chlorhenzyl	(2-thienyl )-CH2-CO-	534	35,7
144 .	cyklopropylmethyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	464	60,3 .
145	3,4,5-trimethoxybeňzyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	590	39,6
146	(4-pyridyl)methyl	(2-thienyl )-CH2-CO-	501	69,8 -
147	4-fluorbenzyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	518	53,2
148	2-furylmethyl	(4-ehiorfenyl)-CH2-CO-	518	45, 6
149	4-(dimethylamino), benzyl	(4-chlorfenyl) -CH2-CCH	' .571	77,4.
150	2- (2-thienyí)ethyl	(4-chlorfenýl)-CH2-CO-	548	44,7 .
151	2-fenoxyethyl	(4-chlorfenyl)-CH2-CO-	558 '	29,0
*152	2-chlorbenzyl	(4-chlorfenyl)-CH2-CO-	562	29,5
153	cyklopropylmethyl	(4-chlorfenyl)-CH2-CO-	492	. 46,1
'154	2,4-dimethoxybenzyl	(4-chlorfenyl)-CH2-CO-	588	36,2
.155	3,4,5-trimethoxybenzyl	(4-chlorfenyl)-CH2-CO-	618	' 34,2
'156	(4-pyridyl)methyl	(4-chlorfenyl)-CH2-C0-	529	86,0
157 .	4-fluorbenzyl	. (4-chlorfenyl).-CH2-CO-	. 546 ,	24,9
158'.	2-furyimethyl	(CH3)'3C-CH2-CO-	. 464	. 57,9
' 559 .	. 2-(2-thienyl)ethyl	(CH3)3C-CH2-CO-	. 494	61,2· -
’ 160	2-fenoxyethyl	< (CH3) ,c-ch..-cc-	504	71,6
161	cyklopropylmethyl	(CH3) 3c-ch2-co-	438'	81,6 '·
162.	3,4,5-trimethoxybenzyl	: (CH,)?C-CH...-CO- '	564	30,2
163	4-fluorbenzyl	' (CHg) 3C-CH2-CO- ·..	492	'93,4 '
, 164	2-furylmethyl	. fenyl-O-CH.-CO-	500	' 76,4
165 .	•2~ (2-ťhiényi) ethyl	fenyl -OCH2-CCD	530	' 56,8
166''	2-fenoxyethyl	fenyl-O-CH2-CO-	540	. 57,9
167 '	2-chlorbenzyl	fenyl-O-CH2-CO-	5.44	' . 47,5

Pří- klad č.	R2	R'-X	MS ‘ (ES-) (Μ-l)'	Zbytková aktivita (%) NCBE pří 10 μΜ
168 '	,cyklopropylméthyl'	fenyl-O-CH2-CO-	474	96, 4
169	3,4,5-trimethoxybenzyl	. fenyl-O-CH2-CO-'	600
170	4-fluorbenzyl 1	fenyl-O-CH2-CO-	528
Í71	2-fůryImethyl	(4-methoxyfenyl)-ch2-co-	514
172	2-(2-thienyl)ethyl	(4-methoxyfenyl)- - -CH.-CO- í.	544	89,7'
173	2-fenoxyethyl	(4-methoxyfenyl)-ch2-co-	554	• 76,4
' 174	2-chlorbenzyl	(4-methoxyfenyl) -ch2-co-	558	' 50,2
; 175 '	cyklopropylméthyl	(4-methoxyfenyl) - -CH.-C0- ' z.	488	93,2
176'	3,4,5-trimethoxybenzyí	(4-methoxyfenyl) - ' -ch2-co-	. 614	. 83, 9
177	' 4-fluorbenzyl	(4-methoxyfenyl)- -CH..-CO-	542	64,4
178	2-fůryImethyl	ch3-co- '	,408	70,6
179	2-(2-thienyl)ethyl	- ch3-co-	438 .	78,3
180	2-fenoxyethyl	ch3-co-	. 448 '	70,9
- -181'	2-chlorbenzyl	ch,-co- .	452,	80,8
182	cyklopropylméthyl	' ch3-co-	382	74,9
, .183	2,4-dimethoxybenzyl	CH.-CO-	478
184	3,4,. 5-triméthoxybenzyl	CH.-CÚ- o.	• 508
,185	4-fluorbenzyl	' CH.-CO-	'436 .	85,0
' 186	3-fenylpropyl	(2-thienyl)-(CH2) 3-CO-	556	9,7 :
187	2-methoxyethy1	(2-thienyl)- (CH2) 3-C0-	496 '	62,4
• 188'	(2-pyridyl)methyl	(2-thienyl)-(CH2) 3-C0-	529	52,3

Pří- - klad č.	R2 . .	R^X	MS (ES-) (M-l)’	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
189	cyklopropyl	(2-thienyl) - (CH2) 3-CO-	478	72,5
190	methyl	(2-thienyl) - (CH2) 3-CO-	452.	43,4
191	ethyl	(2-thienyl) - (CH2) 3-CO-	466	39,3
192	• (2-benzimidazolyl) methyl	(2-thienyl) - (CH2) 3-C0-	568	. 49,1
193	1-me thoxykarbony1-2-fenylethyl	. (2-thienyl)-(CH2)3-OO-	. 600.	62,8
194	.3-fenylpropyl	(2-thienyl)-CO-CO-	54-2	61,1
.195	2-methoxyethyl	(2-thienyl)-CO-CO-	482 .	58,3 .
.,196 '	(2-pyridyl)methyl	(2-thienyl)-CO-CO-	515 .	62,8
197'	cyklopropyl	(2-thienyl)-CO-CO-	464	. 79,9
198	methyl	(2-thienyl).-CO-CO-	438.	.51,1 ’’ .·
.199	ethyl	. (2-thienyl)-CO-CO-	4.52.	54,7
20 .0	(2-benzimidazolyl) < methyl '	. (2-thienyl)-CO-CO-	.554	. 55,2 í
2 01	1-methoxykarbonyl-2-fenylethyl	(2-thienyl)-CO-CO-	586 ,	,69,6
202	3-fenylpropyl'	(indol-3^yl) -CEL-CO-	561	38,5
• 203 .	2-methoxyethyl '	(indol-3-yl)-CH2-CO-	501 '	30,3 ’
204	(2-pyridyl)methyl	'(indol- 3-yl) -CH2-.CO'-	534	• 52,4
, 205	cyklopropyl , ;	i ' ' ·. ,(indol-3-yl) ~CH2~CO-	r' 483	-41,.7 ;
. 206	- methyl.	(-indol-3-yl.) -CH2-CÓ-	- 457 '	23,8
207 ··	ethyl	(índol-3-yl) -CH2-CO-	’ 471.	31,0
208	. (2-benzimidazolyl ).methyl1	(indol-3-ylj -CH2-CO-	. 573	50,7
209	1-methoxykarbonyl-2-fenylethyl	(indo’l-3-yl)-CH2-CO-	' 60 5	56,2

·· ·· ·· ·· • 9 9 · 9 « · · • · ·Φ · · · · • · · · · · * ·· 9

9 9 · 9 9 9 9

99 ' 99 99

Pří- klad č.	R2	. R3-X	MS.. (ES-), (Μ-l)'	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
210	3-fenylpropyl	(benzof b] thiofen-3-yl) -CH2-CO- '	578	66,2
211	2-méthoxyethyl	. (benzof b] thiofen-3-yl)-CH;-CO-	518	’ 50,6
212 .	(2-pyridyl)methyl	(benzof b] thiofen- , -3-yl)-,CH,-CO-	551	60,2
213	. cyklopropyl	(benzof b] thiofen-3-ylj-CH2-CO-	' 500	• 45,0
214 .	methyl	(benzof b] thiofen-3-yl) -CH2-CC-	474	44,3 -
'215	ethyl	. (benzof b] thiofen-3-yl)-CH.,-CO-	'488	65,7
216	(2-benzimidazolyl)- methyl	(benzof b] thiofen.' -3-yl)-CH2-CO-	. 590	62,2
217	1-methoxykarbony! -2-fenylethyl	(benzof b] thiofen- ' ' - -3-yl)-CH2-CO-	622	46,0
'218	.3-fenylpropyl.	(2-thienyl) - (CH2) 4-CO-	570	37,1
.219.	2-methoxyethyl.	(2-thienyl)-(CH2) 4-CÓ-	510	82,5
220 '	(2-pyridyl)methyl	(2-thienyl) - (OH’) 4-C0-	543	73,2 '
, 221'	cyklopropy1'	.. (2-thienyl)- (CH2) 4-CC-	492..	' 72,3 .
222 .	methyl	(2-thienyl) - (CH2) 4-CO-	466	'76,7
. 223 ..	ethyl	(2-thienyl) -.(ČH2).4-CQ-	. 480	53,8
224	(2-benzimidazolyl)methyl	.(2-thienyl)-(CH2) .-CO-	, 582	79,8
225	1-methoxykarbonyl. -2-fenylethyl	(2-ťhi.enyl) - (CH2) -CO-	614	, 88,1
' 226	3-f.enylpropyl	(3-thienyl )-CH2-CO-	528	34,8
221	2-methoxyethyl	(3-thienyl) -ČH2-CO-	468	50,6'

·♦ ·· • · · · • · ·· • · · · ·· 99

- 66 •· · « • · ·· • · · • © · • · · ·· ···

99 • 9 9 · • * · · · · · 9

9 9 9

99

Pří- klad č.	. . R2	Rx-X .	MS (ES-) (M-l)’	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
228	(2-pyridyl) methyl	(3-thienyl) -CH2-CO-	501	94,8
229 ,	cyklopropyl .	(3-thienyl) -CH2-OO-	450	86,7
230	methyl	(3-thienyl)-CH2-CO-	. 424	68,6
231	ethyl	(3-thienyl) -CH2-CO-	438	57,8
232	(2-benzimi'da.zolýl) - methyl	(3-thienyl)-GH2-CO-	540	62,6
233	,1 -methoxykarbonyl - · -2-fenylethyl	(3-thienyl)-CH2-CO-	572.	68,1
...234'	2-feny!ethyl	(2-thienyl.) -CH2-CO-	514
235	4-trifluormethylbenzyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	568	67,1
236	3-fenylpropyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	528	35,1
' 237	2-mé thoxye thyl	-(2-thienyl) -CH2-CO-	468.	50,3
238 ί	(3,4-dihydrochinazo- lin-2-yl)methyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	554	'54,7
239	methyl .	(2-thienyl) -CH2-CO-	424	, 56,3
'240 '	ethyl	(2-thienyl) -CH2~CO-	. 438	58,0
241 .	benzyl	fenyl-CH (NH2) -CO-	509	66,0
,242 . '	benzyl	fenyl-CH(NHCO-O-benzyl)-CO-	. 643	72,4
243	benzyl	(2-nitrofenyl)-CH2-CO-	-· 539-	99,9
244	benzyl	, fenyl-(CH2)4-CO-	536	.60,4 .
245	benzyl	, (2-furyl)-CO-CO-	498	73,0
'246	propargyl	fenyl-CH(NHCO-O-ben' zyl)-CO-	591	65,.0
247 .	.propargyl	fenyl-(CH2) 4-CO-	484	, .74,6
248 2	propargyl	(2-furyl)-CO-GO-.	446	66,6 '
249	propargyl	cyklohexyl-C.H2-CH2-CO-	462	76,1

φφ • * • · φ φ • φ φφ φ *· Φ· • Φ C Φ Φ Φ • φ. > φφ '· Φ Φ « 9 ·

Φ Φ - φ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

ΦΦ ΦΦ • Φ Φ · • Φφφ

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ Φ Φ

Φ« ΦΦ

Příklad Č.	R2	Ř-X	MS . (ES-) (M-1)’	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
250	(2-thienyl) methyl	(2=thienyl) -CH2-CO-	506	41,1 -
251	(2-thienyl) methyl	fenyl-CH(NHCO-O-ben- zyl)-GO-	649	83,9
252	(2-thienyl)methyl	(2-nitrofenyl)-CH2-CO-	545	44,5
253	(2-thienyl)methyl .	. fenyl-(CH2) 4-CO-	542	35,3
- 254	(2-thienyl)methyl·	(2-furyl)-CO-CO-	504.	64,5
255	(2-thienyl)methyl	cyklohexyl-CH2-.CH2-ČO-	520	61,0 ·
256 .	cyklohexylmethy1	(2-thienyl) -CH2-CO-	506	.36,4
'257 ...	cyklohexylmethyl	• (2-nitrofenyí) -CH2-CO-	545 .	54,6 '
,258.	cyklohexylmethyl	(2-furyl)-CO-CO-	-504	95,8:
. 259	3,4-dichlorbenzyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	' 568	40,1
260.	3,4-di chlorbenzyl	fenyl-CH (NHCO-O-benzyl)-CO-	.711	69,8
'261 '	3,4-dichlorbenzyl	(2-nitrofenyl)-CH2-CO-	. 607	.' 67,7
262	3,4-dichlorbenzyl	fenyl-(CH..) 4-CO- :.	604	45,3
263	3,4-dichlorbenzyl	(2-furvi)-CO-CO-	. 566	' 54,0
. 264	3,4-dichíorbenžyl	cyklohexyl-CH2-CH2~CO-	582 ;	.74,3.
.265	cyklohexylmethyl	fenyl-CH(NHCO-O-benzyl)-CO-	649	68, 9
266	cyklohexylmethyl. ·	fenyl- (CR.) ,-CO- .	542	79,7
. 267	cyklohexylmethyl	,cyklohexyl-CH2-CH2-ČQ-	520	57, 9
268	fenyl-CH(COOCHj - .	(2-thienyl )-CH2-CO-	. 558	79,3 '
269	fenyl-CH (COOC.(CH3) 3) -	’ (2-thienyl)-CH2-CÓ=	; 600	94,4
7 270	2,4-dichlorbenzyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	'568	33,9 '
' 27.1	(1-naftyi)methyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	550	. 15,9
272	2-(4-H2NSO2-fenyl)ethyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	593,.	65,0

• · · · · · ·

Pří- klad č.	-R2	R-1-X	MS (ES-) (Μ-l)'	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
273	3-chlorben.zyl	(2-thieňyl)-CH2-CO-	534	32,4
274	- fenyl-CH (COOCH3) -	(2-bromfenyl)-GH2-CO-	630	73,6
-275	-fenyl-CH (COOC (CH3) 3) -	- (2-bromfenyl)-CH2-CO-	672	54,6,
276	2,4-dichlqrbenzyl	(2-bromfenyl) -CH2-CO-	640	36,8
277 .	(1-naftyl)methyl	(2-bromfenyl) -CH2-CO-	. 622'	36,3 .
278	3-chlorbenzyl	. (2-bromfenyl)-CH2-CO-	606.	31,2.
279. -	2,4-dichlorbenzyl .	fenyl-SO2-CH2-CH2-CO-	640	90,5
280	(1-nafty1)methyl	fenyl-SO2-CH2-CH2-CO-	. 622	63,.3
.281	3-chlorbenzyl	fenyl-SO2-CH2-CH2-CO-	606'	68 > 6
282	fenyl-CH(COOH)-	' (2-thi enyl) -CH2-CO-	544	89,0
283	2,4-dichlorben.zyl	(4-hydroxyfenyl )'. -ch2-co- .	578	80,0 .
'284	(i-naftyl)methyl	(4-hydroxyfenyl)· -ch2-co-	560	52, 9
'285	3-chlorbenzyl	(4-hydroxyfenyl)- . -ch2-co-	544'.	5.8,8
286	fenyl-CH (COOCH3) -	(21-thi enyl)-CH2- -CH..-CO-	'572	68,8
287	fenyl-CH (COOC (CH3) 3) -	(2-thienyl)-CH2~ -ch2-co-	614	51,1 '
. 288'	2,4-dichlorbenzyl -	(2-thienvl) -CH„- • . * z. -CH.-CO- ’	582	63,1
289	(I-naftyl)methyl	(3-thienyl) -CH2- -ch2-co-	564 «	39,2
290 -	3-chlorbenzyl	(2-thienyl) -CH2-ch2-co-	548	45,8
291-	2-chlorbenzyl	'(2-chlorfenyl)-CH2-CO-	' 562 -	23,7 .
292.	2,4-dichlorbenzyl	(2-chlorfényl)-CH2-CO-	596 -

Pří- klad č.	R2 T	R!-X	MS (ES.-) (Μ-l);	Zbytková aktivita. (%) NCBE při 10 μΜ
293	(1-naftyl)methyl	(2-chlorfenyl)-CH2-CO-	' 578	55,1
294	2-(4-H2NSO2-fenyl)- . ethyl	(2-chlorfenyl)-CH2-CO-	'621	82,7
295	' (2-thienyl)methyl	fényl-CH2-NH-CO-	515	8,0
...296	(2-thienyl)methyl	N-cykldhexyl-NH-CO-.	507	31,7:
297	. benzyl	N-(2,6-difluor- . fenyl)-NH-CO-	531 .	80,4 '
298	benzyl	N-isopropyl-NH-CO-	461	74,7
.-299	benzyl	fenyl-CH2-NH-CO- ’	509	48,6
300	benzyl	N-cyklohexy1-NH-CO-	501	29,4
301 .	3-methoxybenzyl '	N-(2,6-difluor·· fenyl·)-NH-CO-1 '	' 561	87,9
3,02	3-methoxybenzyl . .	N-i sopropy1-NH-CO-	491	80,4
,303	3-methoxybenzyl	fenyi-CHl-NH-CO-	539	65,8
304'	. 3-methoxybenzyl	N-cyklohexy1 -NH-CO-	.531	.56,0 ·.
. 305	3-chlorbenzýl	N-(2,6-difl.uor- fenyl)-NH-CO-	565	84,9
306	3-chlorbenzyl ,	N-isopropyl-NH-CO-	. 495.	·..· 90,2
307 .	3-chlorbenzyl ,	fenyl-CH2-NH-CO-	543.	. 55,8
. 308 .	3-chlorbenzyl	N-čyklohexyl-NH-CO-	535	; 32,1 .
. 309	2,3-dřchlorbenzyl	(2-thienyl-) -Cn2-CO-	.568/	88,9
310	(2-naftyl)methyl .	(2-thíenyl) -CH2-CO-	. 550	47,7
311	3-methylbenzyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	514	.. 10,4'
312	2-methylbenzyl	. (2-thienyl) -CH..-CO-	. 514'	12,5
.313	(CH3)2C=CH-CH2-CH2-. -C(CH3)=CH-CH2-	(2-thienyl)-CHy-CO-.	546	17,2
314	l-índanyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	.526.	14,4

Pří- klad č.	R2	r1--x	MS (ES-) (M-l.)-	Zbytková aktivita (’% ) NCBE při 10 μΜ.
315	1,2,3,4-tetrahydro- -1-naftyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	540	23,5
. 316	2-fluorbenzyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	518 ..	14,4
317 .	3-fenylbenzyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	576 _	14,5
318	(1,2', 3, 4-1etrahydro-2-furyl)methyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	494	16,4
319	2,3-dichlorbenzyl	methoxy-CH2-CH2-CO-	530	38,0
. 320	, (2-naftyl)methyl	methoxy-CH2-CH2-CO-	512	38,8
,321	. 3-methylbenzyl	. methoxy-ČH2-CH2-CO-	476
322	2-me thylbenzyl.	methoxy-CH2-CH2-CO-	476	66,3
323	(CH3) 2C=CH-CH2-CH2-c (ch3.) =ch-ch2-.	methoxy-CH2-CH2-CO-	508	, 23,6
. . 324	1-indanyl	methoxy-CH2-CH2-CO-	.488	' 60,5
325	1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyi	methoxy-CH2-CH2-CO-	502	.33,8
326	2-fluorbenzyl	methoxy-CH2-CH2-CO-	- 480	25,6
327*	3-fenylbenzyl	, methoxy-CH2-CH2-CO- /	538	17,4
328	(1,2,3,4-tetrahydro-2-furyl)methyl \	methoxy-CH2-CH2-CO- '	.456	87,0
329	2,'3-dichlorbenzy.l	2-methoxyfenyl-CO-	578	25,7
75 on JJO	(2-naftyl)methyl	2-methoxyfenyl-CO-	560	.14,4
331 ·	3-methylbenzyl	2-měthoxyfenýl-CO-	524	.37,6
.332	2-methylbenzyl	2-methoxyfenyl-CO-	524	31,7
' 333	(CH3) 2c=ch-ch2-ch2-C(CH3)=CH-CH2-	.2-methoxyfenyl-CO-	. 556	' 22,3 ·'
334	1-indanyl	2-methoxyfenyl-CO-	536
335 ,	1,2,3,4-ťetrahydro -1-naftyl	2-methoxyfenyl-CO-	550	79,5

Pří- klad - č.	R2	' RL-X . .	MS (ES-) (Μ-l)'	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 pM
336	2-fluorbenzyl	2-methoxyfenyl-CQ-.	528	58, i .
337	3-fénylbenzyl	2-methoxyfenyl-CO-	586	• 51,2
338.	(1,2,3,4-tetrahydro-2-fůry1)methy1	2-methoxyfenyl-CO-	504	50,7
,339	2,3-dichlorbenzyl	fenoxy-CH2-CH2-CO-	592	46,8
340	(2-naftyl)methyl	f enoxy-CH2 - CH2 CO -	574	37,2.
341	3-methylbenzyl	f enoxy-CH2 - CH2 - CO -	538.	44,6
342	2-methylbenzyl'	f enoxy-CH2-CH2^CO-	538	85,3.
' '343	,(CH3)2C=CH-CH2-CH2-C (CH3) =ch-ch2-	fenoxy-CH2-CH2-CO-	570 .	48,1
344	1-indanyl	fenoxy-CH2-CH2-CO-	550	52,2
345	1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyl	fenoxy-CH2-ČH2~CO- . / .	, 564 ·	39,8 ··
i 346	2-fluorbenzyl· .	fenoxy-CH2-CH2~CO-	542 -	36,0
347	- 3-fenylbenzyl	fenoxy-CH2-CH2-CO-	600 '	19,3
348	(1,2,3,4-tetrahydro-2-furyí)methyl	fenoxy-CH2-CH2-CO- ,- : /. \ /	51.8	46,3
349 ‘	2,'3-dichlorbenzýl	cykl ohexyl-CH2 - CO -	, 568	50,4
350	(2-naftyl)methyl ,	oykÍohexyl-CH2-CO-	550 ,
351	. 3-methylbenzyl ·	cyklohexýl-CH,-CO- b 1 J	•514	27,2
352 -	2-methylbenzyl	cy klohexy 1-CH2-CO -	514 ..	QQ 0'
353	' (CH^jO^CH-CiVČH.,- -C (CH3) =ch-,ch2- ...	cykl ohexyl - CH2 - CO -	546	47,9
' 354,	. 1-indanyl	cyklohexyl-CH2-C0-	526	.-37,2
355	1,2,3,4-tetrahydro- -1-naftyl	' cyklohexyl-CH2-CO-	. 540. '	/46,8
356	12-fluorbenzyl	cykl ohexyl-CH2-CO-	518	47,4

'•Ύ-Τ⁷'-:

Pří- klad č.	R2	Rx-X	MS (ES-) (Μ-l)’	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
357	'3-feny.lbenzyl	cyklohexy1 - CH2- CO -	576	61,9 '
358	(1,2,3,4-tetrahydro-2-fůry1)methy1	cykl ohexy 1 - CH2 - CO -	494, z'	55,5 -
359	2,3-dichlorbenzyl	cyklbpentyl-CH2-CO -.	554	37,9
360	(2-naftyl)methyl	cykl open tyl- CH2 - CO -	536 .	36,9
361 .	3-methylbénzyl	cyklopentyl-CH2-CO- 1	500	29,4
362' .	, 2-methylbenzyl	cykl open t yl - CH’ - CO -	500	'44,4
363 .	(CHý.^CH-CÍVCH^ -C (CH3) =ch-ch2-	čykl opentyl-CH2-CO-	532	48,3
'364	1-indanyl	cyklopentyl-CH2-CO-	512	52,6
. 365	1,2,3,4-tetrahydro, ··.- -1-naftyl	cyklopentyl-CH2-CO-	526	45,1 '
366	2-fluorbenzyl	cyklopentyl-CH2-CO-	504	38,4
367	3-fenylbenzyl	cykl open t yl - CH2 - CO -	562	25,5
'368	(1,2,3,4-tetrahydro-2-furyl)methyl	cyklopentyl-CH2-CO-	480	51,0 .
. 369	2,4-difluorfenyl	4-methy1feny1-SO2-	590	. 33,7
370	4-terč.butylfenyl .	3,4-dimethoxy- fenyl-SO2-	656	50,1
'371	4-terc.butylfenyl	2,5-dimethoxy-· fenvl-SO^- . · í.	656 '	. 38,6
372 .,	2,4-difluorfenyl	2,3 , 4,5,6-pěnta- methylfenyl-SO2-	646	23,1 '
373	• '. 2,6-dichlorfenyl	3-fluor-2,4-di- methylfenyl-SO2- ,	654	20,6. -
374	3-chlor-4-fluorfenyl	4-fluor-3,5-dimethylfenyl-SO2-	638	. 70,3 .
375 ' .	; 2-kyanfenyl .	- 4-methylfenyl-SO2-	579	80,6

Pří- klad Č.'	R2	Rx-X	MS (ES-) (M-l)-	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 pM
376	4-chlor-2,5-di- methoxyfenyl	4-methylfenyl-SO2-	648	66,6
.377	4-chlor-2, 5-dimethoxyfenyl	4-chlorfenyl-S02-	668	36,8 .
378 '	4-fluorfenyl	2,4,5-trichlorfe,nyl-SO2-	. 660:	43/6 -
379.	4-(4-fluorfenoxy)fenyl	4-methylfenyl- SO2-	. 664
380	2-chlorfenyl	2, 5-dimethoxy- fenyl-SO..-	634	28,1
381	2-kyanfenyl	2,.-5- dimethoxy- fenyl-SO2-	625	' 60,, 8
382	2,3-dichlorfenyl	3, 4-dichlorfenyl-^S02-	676	' . -47,1
. 383 ;	4- (4-chlorfenoxy)fenyl	4-methylfenyl-SO2~	680	42,2
384 .	3-trifluormethylfenyl	4-methylfenyl-SO2-	622	57,2
' 385	2-kyanfenyl	4-terc.butylfenyl-SO2-	621 ·.-	64,8 :
386	2-acetylfényl	2, 4-dichlorfenyl-SO2-	650	: 33,5
387 .	2-ačetylfenyl	2, 3-dichlorfenyl-S02-	. 650.	. 29,8
388	. benzyl -	(3-thienyl)-CH- . 7 - (CH,)-CO-	514	- 63,7
• 389 .	benzyl	- (2-furyl)-CH..-CO-	484	• 51,5
. 390,.	(l-naftyl)methyl	(2-thienyl)-CH- . - (CH.)-CO-	564,	89,8;
-391 .	(1 -naft-yl) methyl .	(2-f uryl )-CH2-CG-	534	55,4
392	(1-fenylcyklopentyl)methyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	568.	55,6
393	(1 -fenyl cyklopentyljmethyl	(2-thienyl)-CH- . -(CH3)-CO-	582	16,7

Pří- klad č. .	R2	R^X	MS (ES-) (M-l)’	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
394	(1-fenylcyklo- pentyl)methyl	(2-furyl)-CH2-CO-	552	72,5
395	2-ethyl-2-(4-methoxyfenyl)butyl	(2-thienyl)-CH2.-CO-	600	' 50/.9
396	[ 3-(pyrrolidin-l-kar- bonyl) -4,'5-dihydroiso- xazol-5-yl] methyl	, (2-thienyl.) -CH2-CO-	590	53,2
397 '	[ 3-(pyrrolidin-l-karbonyl)-4, 5-dihydroiso- ' xazol-5-yl] methyl	(2-thienyl)-CH- - (CH3) -co-	604	. 44,Ό
398	fenyl	.fenyl-SO2-	540-
399	4-acetylamino-2-me thyl·fenyl	4-chlorfenyl-SO2- -·	645
4.00	5-acetylamino-2-methylfenyl	2, 5-dichlorfenyl-S02-	679
401	. 4-acetylamind-2,6- -dimethylfenyl	4-methylfenyl-SO2-	639
402	fenyl	4-methylfenyl-S02-	.554
403	2-acetylfenyl . '	2,4,5-trichlórfenyl-SO2-	684 .
404	2-acetylfenyl	4-trifluormethyl, fenyl-SO2- '	650
405	4-chlorfenyl	4-chlorfenyl-S02-	608 '
406	4-chlorfenyl	fenyl-SO..-	574
407	3-acetylfenyl ;·.·	4-methoxyfeny1-S02-	612
408	' 3-acetylfenyl	2-čhlorfenyl-SO2~	616
409	·. 3-acetylfenyl	2-chlor-6-methyl·-' fenyl-SO2-	630 ,
410	3-acetylfenyl	4-terc.butylfényl-SO2-	·. 638
-

Pří- klad č.	R2	R*-X	MS (ES-) (M-l)’	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 pM
411 '	3-acetylfenyl	4-fluorfenyl-’S02-	600 '
412	3-acetylfenyl	3,4-dichlorfenyl-SO2-	650.
413	3-acetylfenyl	2,4-difluorfenyl-S02-	618
414	. 3-acetylfenyl	. 3-trifluormethylfenyl-SO2-	650
415	4-trifluormethylfenyl	4-acetylamino- fenyl-SO2-	665
. 416	2,5-difluorfenyl .	4-acetylamino- fenyl-SO2-	633
.417'	4-terc.butylfenyl	'. 4-acetylamino- .. . fenvi-SO.-	653
418	4-isopropylfenyl	2-chlor-4-kyan- .fenyl-SO2-	641
419 '	4-methoxyfenyl	4-acetylamino- fenyl-SO2-	627
420	4-ethoxyfehyl	4-chlorfenyl-S02-	' . 618
421	5-chlor-2-methoxyfenyl	4-chlorfenyl-SO2-	638
.422	5-chl©r-2-měthoxyfenyl	2,4,5-třichlor- fenyl-SC.- ' ' .	. 706.
' 423	·;.·. '. 2-fluor fenyl -	.. ·' 4-acety'laminofenyl-SO2-	, 615'
424	1-naftyl	'. ' 4-acětylamino.' feryl-SO.,-	647.
425	2-trifluormethylfenyl	4-acetylamino- . fenyl-SO2-	. 665
426	2-ethylfenyl -	4-chlorfenyl-S02- .	602
. 427	2,4-dimethylfenyl'	fenyl-SO,-	.568
: 428	2,4,5-trimethylfenyl	4-chlorfenyl-SO2-	616

Pří- klad č.	R2	r3-x	MS (ES-) (M-l)'	Zbytková aktivita (%) NCBE. při .10 μΜ
429 -	2,5-dimethylfenyl .	2,4,5-tríchlor- fenyl-SO2-	670 -
1 430	5-chlor-2-methylfenyl	4-chlorfenyl-S02-	622.
431-	4-fluorfenyl	fenyl-SO2- ·..'	558
432	3-chlor-2-methylfenyl	fenyl-SC..-	588
433	4-chlor-2-methylfenyl,	fenyl-SO2-	588
434	2,3-dichlorfenyl	- 4-chlorfényl-S02- .	.642
' 435	3-trifluormethylfenyl	2,4,5-trÍchlor- fenyl-SO2-	710
436 '	5-chlor-2-methylfényl	2,4,5-trichlorfenyl-SO2-	690
437.	. 2-fiuorfenvl ·	2,4,5-ťrichlor- . fenyl-SO2-	660·
438	2,6-dimethylfeny1)	fenyl-SC·.,-	568
. 439	2,3-dimethylfenyl	fenyl-SO2-	568
440	1-naftyl	3, 4-dichlorfenyl-S02-	658 ·'
441	4-ethoxyfenyl ·'	3,4-dichlorfenyl-S02-	.652
, 442	. 1-naftyl	4-chlorfenyl-S02-	624 .
443 ,	3,5-dichlorfenyl	3, 4-dichlorfenyl-S02-	676
444	2,4,5-trimethylfenyl	4-acetylamino- .. fényl-SQ2-	639
445	3,4-dichlorfenyl·	3, 4-dichÍorfenyl-SOz-	676
446'	3, ,4-dimethoxyf enyl	.4-methylfenyl-SO2-	• 614
447·	4-fluorfenyl	4-methylfenyl-SO2-	572
'448 ‘	4-bromfenyl	2-naftyl-SO2-	668
449	2-chlorfenyl	2-naftyl-SO2-	624
450	2-me thy lf enyl·	2-naftyl-SO2-	' 604

Pří- klad č.	R2	R‘-X	MS' (ES-) (M-l)’	Zbytková aktivita (%) NCBE pří 10 μΜ
' 451	2-methoxyfenyl	2-naftyl-SO2-	620
452	fenyl, .	2-naftyl-SO2-	590 .
.. 453	2,6-diethylfenyl	fenyl-SÓ2~.	596
454	2, 6-di.isopropyl-fenyl	fenyl-S02-	624
455 '	2-bi'fenylyl	4-methyl feny 1 - SO2-	630
’ 456	2-naftyl	2-naftyl-SO2-	640
457	4-methylfenyl	'2-naftyl-SO2-	604
458	2,4-diméthoxyfenyl	4-methylfenyl-SO2-	. 614
.459	2,5-dimethylfenyl	4-acetylamíno- fenyl-SO2-	625
460	2-chlor-4-methoxyfeny1	4-chlorfenyl-SO2-	638' :
461	2-methoxy-5-methyl- fěnyl	fenyl-SÓ2-	584
462	3-methoxy-4 -methylfenyl'	fenyl-SO..-	584
463	2-methoxyfenyl	4chlorfenyl-SO2-	604
464x .	3-hydroxyfényl	4-chlorfenyl-S02- .	.590
465·	. 3,4-di chlor.fenyl	4-chlorf enyl.-SO2-	' 642 '
466 .	3-acetylfenyl	4-chlorfenyl-S02-	616
467	'2,6-diethylfenyl	4 -met hy 1 f eny 1 - SO2-	610
468	5-chlor-2-methoxýfenyl	4-acetylamino- fenyl-SO2-	661
'469	5-chlor-2-methylfenyl	fenyl-SO,,-	588
470	2-chlor-5~trifluor- methylfenyl	4-chlorfenyl-SO2-	67.6
.471	2-acetylfenyl	2, 4-.difluorfenyl~S02-	' 618	''
472	l-acetylamino-2-naftyl	4-methylfenyl-SO2-	. 661

• Φ

I « φ· e ·

Pří- klad č.	R2 . '	, R-X	.MS (ES-) (M-1)	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 pM
. 473	4-ethylfenyl	4-chlorfenyl-S02-	602
474	2,5-dichlorfenyl ·	4-methoxyfenyl-SO2- -	638
475	.2,4-difluorfenyl	4-fluor-3,5-dimethylfenyl-SO2-	622
476	4-trifluormethoxyfenyl	'2,5-dimethoxy• fenyl-SO2-	684
477	2-čhiorfenyl	, 3,4-dimethoxy- fenyl-SO2-	634
:478	2-methyl-1-nafty1	fenyl-SO2-	• 604
479	2,6-dimethylfenyl	4-ac,etylamino- fenyl.-SO2-	625
. 430 .	1,3-dihydro-l-oxo-. benzof c] furan-6-yl	4-chlorfenyl-S02- .	630
481	benzyl	(5-methyl-2-thie. nyl)-CH- (CH3)-CO- '	• 528	• 62,6
'482	3 - ni t roben z.y 1	(2-thienyl) -CH2-CO-	' 545
483.	neopentyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	480
' 484	isopropyi	(2-thienyl) -CH2-CO-	.452
485	2-ethoxybenzyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	544 .
486	3-nitrobenzyl	. (3-thienyl) -CH2-CO-	'545
,487	: ·· neopentyl	(3-thienyl) -CH2-CO-	480 '
.488	isopropyi	(3-thienyl) -CH2-CO=	. 452
' 489	2-ethoxybenzyl	(3-'thie.nyl) -CH2-CO-	544
. 490	2,2,2-trifluorethyl	• (3-thienyl) -CH2-CO- .	. 492	-. '
491·	2-(3-trifluor- methylfenyl)ethyl	(3-thienyl) -CH2-CO-	582
492	3-nitrobenzyl - .	(2-fluorfenyl)-CH2-CO-	557'
493	1. neopentyl.	(2- fluor fenyl) -CH2-CO-	492

··

Pří- klad č.	. R2	R2-X	. MS (ES-) (M-l)	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 pM
494	isopropyl	(2-fluórfenyl)-CH2-CO-	464
495..	, , 2-ethoxyb.enzyl	. (2-fluorfenyl)-CH2-CO-	556-
496	2- (3-trifluormethyl fenyl)ethyl.	(2-fluorfenyl)-CH2-CO-	594
497	1-indanyl	fenyl-CH2-CO-	520
.498	3-nitrobenzýl	fenyl-CH2-CO- '	539
499	neopentyl	fenyl-CH2-CO-	. 474,
500.	, isopropyl	fenyl-CH-CO-	446.
. 501	2,2,2-trifluorethyl	' fenyl-CH2-CO-	486
502	2- (3-trifluormethylfenyl)ethyl	. fenyl-CH2-CO-	576
,503 ,	' .. 1-indanyl ·	(4-chlorfenyl)-CH2-CO-	554
• 504 '	3-nitrobenzyl	(4-chlorfenyl)-CH2-CO-	. 573
505.	neopentyl	(4-chlorfenyl) -CH2-CO-	508 '
.506'	isopropyl	(4-chlorfenyl)-CH2-CO-	.480
,507	,'2-ethoxybenzyl	(4-chlorfenyl)-CH2-CO-	572
508	2- (3-trifluor- me thy 1 fenyl) .ethyl	(4-chlorfenyl) -CH2-CO-.	, 610
509	3-niťrobenzyl	4-chlorfenyl-CO- .	559
510	isopropyl	4-chlorfenyl-CO-	466
511	2-ethoxybenzyl	4-chlorfenyl-CO-..	' 558
512	2-(3-trifluormethylfenyl)ethyl'.	, 4-chlorfenyl-CO-,	596 ‘

··. z

4« 4 44 44 • 4 44 4 4 4 *

4 4 4 4 44

4 444 44 4

4 4.4 4 4 4 .444 44 44

Pří- klad č.	R2	R^X	,R7	MS (ES-) (M-l),7	.Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 μΜ
513	benzyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	4-methyl	514	88,6
514.	(1-naftyl)methyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	4-methyl	564	74,9
515	(2-naftyl)methyl	(2-thienyl) -CH2-čO-	4-methyl	564	68, 9
.516	2-chlorbenzyl	(2-thienyl)-CH2-CO-	4-methyl	548	98,7
517	(2-thienyl)methyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	4-methyl	520	86,2
518	2-fenylethyl	(2-thíenyl) -CH2-CO-	4-methyl	528	93,5
519·	2-fluorbenzyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	4-methyl	532	95,6
520	2,3-dichlorbenzyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	4-methyl	582	85,9
521 -	benzyl	(2-thienyl)-. -CH(CH3)-C0-	4-methyl	, 528	88,2
522	(1-naftyl)methyl	(2-thiényl)- -CH(CH3)-CO-	4-methyl	578	' 85,6
523	(2-naftyl)methyl	. (2-thienyl)-CH (CH3) -CO-	4-methyl,	578	92,3
524 .	2-chlorbenzyl	' (2-thienyl )- -CH (CH3) -co-	4-methyl	562
525' .	(2-thienyl)methyl	(2-thienyl)-CH(CH3)-CO- .	4-methyl	534	74,0
526	2-fěnylethyl	(2-thienyl)f -CH (CH;) -CO-	'4-methyl	542 -	64,9
527	2-fluorbenzýl.	(2-thienyl)-CH (CH3) -CO-	4-methyl	546.	, 67,5
528'	2,3-dichlorbenzyl	(2-thienyl.), -CH (OH3) -CO- '.	4-methyl	'596	72,0
'529	benzyl	(4-chlorfenyl)-ch2-co-	4-methyl	542	89,4 ,
: 530	(1-nafty1)methyl	(4-chlorfenyl)-ch2-co-	4-methyl	• 592.	89,8

·· ·· » · · I » · · β ·· ··

I · · 4 » β β <

Pří- klad Č.	, R2	r3-x	R7	MS (ES-) (Μ-l)'	Zbytková aktivita (%) NCBE při 10 pM
531	(2-naftyl)methyl	(4-chlorfenyl)-ch2-co-	4-methyl	592	75,6 ‘
532	2-chlorbenzyl	.(4-chlorfenyl) -ch2-co-	4-methyl	576	71., 0
533	(2-thienyl)methyl	(4-chlorfenyl)- -CH..-CO-	4-methyl.	548	75,5
534	2-fenylethyl	(4-chlorfenyl)-· • -CE..-CO-	4-methyl	556	. 80,0
535	2-fluorbenzyl	(4-chlorfényl)-.. -ch2-co-	4-methyl	560	' 84,0
536	2,3-dichlorbenzyl	(4-chlorfenyl )'- ' -CH..-CO-	4-methyl	610	7.6,3
. 537	benzyl	(3-thienyl) -CH2-CO-	' 4-methyl	514'	54,4
538.	(1-naftyl)methyl	(3-thienyl) -CH2-CO-	4-methyl	. 564	.80,6
'539.	,(2-naftyl) methyl.	(3-thienyl) -CH2-CO-	4-methyl	564	65,2
540	2-chlorbenzyl ,	(3-thienyl) -CH2-CO-	4-methyl	548	64,6
541'	(2-thieny1)methyl	(3-thienyl) -CH2~CO-	4-methyl	520	52,3
542	. 2-fenylethyl .	(3-thienyl) -CH2-CO-	4-methyl	528	67,4
. 543	2-fluorbenzyl	(3-thienyl) -CH2-CO—	4-methyl	532	. 58,3 '
544	2,3-dichlorbenzyl	(3-thienyl) -CH2-CO-	/4 -methyl	582	. θ2·,2
545	'..benzyl	cyklohexyl - CH2 - CO -	4-methyl	' 514	' 70,1
'546	(1-naftyl)methyl·	cyklohexyl-CH2-CÓ-.	4-methyl	564	' .63,6 '
547 .	(2-haftyl)methyl	cyklohexyl-CH2-CO-	4-methyl	564'	76,5 .
.548	2-chlorbenzyl	cyklohexyl-CH2-CO-	4-methyl	548	’ 65,2
549	(2-thienyl)methyl	cyklohexyl-CH2-CO-	4-methyl	520	67,3
550	2-fenylethyl	cyklohexyl-ČH2-CO-	4-methyl	528	63,3. ;.
551	2 - f l.uo rben z y 1	cyklohexyl-CH2'-CO-	4-methyl	532.	' 82,6 .

4 4 4 » · 4 · • 4 ·· • 4 44 • 4 4 4

4 4 4 • · · *

4>» 4

4·

Pří- klad č.	R2	s ' RJ-X	R7 .	MS . (ES-) (M-l)-	Zbytková aktivita- (%) NCBE při 10 μΜ
552	2, 3-dichlorbenzyl	cyklohexyl-CH2-CO-	4-methyl	582	61,5
553	benzyl	(2-thienyl) -CH2-CO-	5-chlor	534	85,7

Příklad 554· , ' -{ [. benzyl- (2-thiofen-2-ylacetyl) amino] methyl} -3 ' -ehlorbifenyl-2-sul fonylkyanamid ..

a) 4-brom-l-brommethyl-2-chiorbenzen ' · 7. .

7,1 ml 4-brom-2-chlortoluenu se rozpustí ve 20 ml chlorberizenu· a při teplotě 130° C se po částech přidá směs 9,4 g N-bromsukcinimidu a '200 mg dibenzoylperoxí.du. Směs se vaří po dobu 30 minut pod zpětným' chladičem, po ochlazení se neředí z 100 mi dichlormethanu··’ a promyje. se 'jednou- .50 ,ml. nasyceného vodného roztoku· siřičitanu'sodného a jednou 100 -ml· nasyceného vodného , roztoku hydrogenuhličitanu sodného.’ Směs. se. vysuší nad 'síranem·'sodným a rozpouštědlo se odstraní -ve vakuu. Získá se 11,0 g světle žlutého oleje. ] .

R_f (směs ethylacetátu a n-hepta.nu v poměru 1 : 8) = 0,49 .

Hmotová spektrometrie (DCI): 283- (M+H)* . ...

b) .Benzyl-(4-brcm-2-chlcrbenzy1)amin ;?

. 765 μΐ benzylaminu se rozpustí v 10 ml bezvodého tětrahýdrofuranu, při teplotě 0°: C še přidá. 1,0 g

• 0	0	00	00	00	0«
0 0	00	• 0	0 0	0 0	0 0
• 0	0	• 0	00	0 0	0 0
• ·	0	0 0	0 0 ·	0 0	0 0
00	000	00	00	0·	00

- 83 4-brom-l-brommethyl-2-čhlorbenzenu a směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá'100 ml polovičně nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se' třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a chromatograficky se zpracuje na silikagelu, za použití diisopropyletheru jako elučního činidla. .Získá se 590 mg bezbarvého oleje- .

R_f (diisopropylether) - 0,30 ,

Hmotová spektrometrie, (DCI) : 310 (M+H)⁺

c) Benzyl-(4-brom-2-chlorbenzyl)amid 2-.thiofen-2-yloctové kyseliny

580 mg benzyl-(4-bróm-2-chlorbenzyl)aminu se rozpustí, v 10 ml bezvodého dichlormethanu a. pak se přidá nejprve 300 μΐ pyridinu a poté 330 mg 2-thiofen-2-ylacetylchloridu. Směs se míchá po dobu· 4 hodin při teplotě místnosti, poté se naředí 100 ml dichlormethanu a promyje se 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs. se vysuší nad. síranem hořečnatým. a rozpouštědlo se odstraní . ve vakuu. Zbytek se. ., Chromatograf icky /zpracuje na silikagelu za., použití diisopropyletheru jako elučního činidla. Získá se 490 mg i . ·. · ' ·· bezbarvého oleje.

Ř_f ' (diisopropylether) - 0,56 . ‘ '

Hmotová spektrometrie (ES) : 434 (M+H)⁺

d) . Terč.butylamid 4'-{[ benzyl-(^-thiofen-ž-ylacetyl)amino] methyl} -3'-Chlorbifenyl-2-sulfonové kyseliny j 480 mg benzyl-(4-brom-2-chlorbenzyl)amid 2-thiofen-2-yloctově kyseliny, 426 , mg N-terc.butyl-2-dihydroxyboran-2-y.lběnzensulf onámidu (J. Med. Chem: 1997, 40, 547), 26,2' mg trifenylfosfinu, 11,2 mg octanu palladnatého . a 133. mg uhličitanu sodného se suspenduje y .1 ml. vody, 0,5 ml etahnolu a 5 ml toluenu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se nechá vychladnout á poté se těkavé složky • · • · odtraní ve vakuu. Zbytek se vjme 2 ml dichlormethanu a chromatograf icky, se zpracuje na silikage.lu za použití diisopropyle.theru jako elučního činidla. Získá se 520 mg bezbarvé amorfní pevné látky.- . .

R_f (diisopropylether) = 0,20 ,·

Hmotová spektrometrie (ES) :.567 (M+H)⁺ ' .

e) ' 4 -{<[ benzyl-(2-thiofen-2-ylacetyl.) amino] methyl) -3 '-ehlo-rbif enyl-2-sulfonamid

510 mg terč.butylamidu 4'-{[benzyl-(2-thiofen-2-ylacetyl)amino] methyl) -3'-chlorbifenyl-2-sulfonové kyseliny a 110 μΐ anisolu se nechá stát ve 3 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 18 hodig při teplotě místnosti/ Poté se ve vakuu odstraní těkavésložky, zbytek se vyjme 5 ml toluenu a těkavé složky se znovu odstraní ve vakuu. Získá se 586 mg bezbarvého oleje, který se bez čištění použije dále.

R, (diisopropylether) = 0,12

Hmotová spektrometrie . (ES) : 511 (M+H) ⁺

f) 4'-{[ benzyl’(2-thiofen-2-ylacetyl) amino} methyl}- -3'-chlorbifenyl-2’sulfonylkyanamid ;

586 mg 4/-{[ benzyl- (2-thiofen-2-ylácetyl) amino] methyl} -3'-chlorbifenyl-2-^sulfonamidu, 372 mg uhličitanu draselného a ISO μϊ 5M roztoku bromkyanu v acetonitrilu se vaří po dobu 1,5 hodiny, pod zpětným chladičem. Po ochlazení' se celá reakční směs . chromatograficky, zpracuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v. poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se 181 mg bezbarvé amorfní pevné látky. . .

R_f, (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) =0,22

Infračervené spektrum (CN) : 2172,5 cm'¹

Hmotová spektrometrie (ES): 536 (M+H)⁺ .

Zbytková aktivita NCBE při 10 μΜ: 15 %

Sloučenina uvedená v názvu příkladu 555 se syntetizuje analogicky jako v příkladu 554.'

Příklad 555

4-{.[ benzyl- (2-thiofen-2-ylacetyl) amino] methyl·} -3 ' -methylsulfonylbifenyl-2-sulfonylkyanamid

a) l-brom-S-methylbenzensulfonylchlorid .

Do 25Ó ml chlofsulfonové kyseliny se při teplotě -10° C za míchání pomalu vnese 40 g 4-bromtoluenu. Směs se poté při této teplotě'-míchá ještě po dobu 30 minut/'nechá se ohřát na teplotu 0° C a vylije se.na nadbytek ledu. Produkt se odsaje a .promyje se malým .množstvím vody. Poté .se vysuší na P₄O₁₀ ve , J vakuu.. Získá se 63 g bezbarvé pevné látky, která' se přímo podrobí další reakci.

b) 2-brom-5-meth.yÍbenzensulfinová kyselina'

37,6 gsiřičitanu sodného se rozpustí v 500 mi vody a roztok se zahřeje na teplotu 70° C. Při této teplotě se po částech přidá ..62' g 2-brom-5-methylbenzensulfon'ylchloriďu. Přitom se současně, příkapává 10M vodný roztok hydroxidu' sodného, takže se hodnota pH rozccku udržuje mezi pH = 9 a' pH = 1Ό.'. Směs se poté míchá ještě pc dobu 1>5 'hodiny při. teplotě 70° C, roztok se žfiltruje a poté se v ledové lázni upraví pH· -'na- hodnotu · 0 .nasyceným vodným - roztokem chlorovodíku. .Směs se míchá po dobu ještě 30 minut, poté se odfiltruje produkt, promyje se malým množstvím vody a vysuší. Získá se 49,6 g bílých krystalů o teplotě , tání 120 až 122° C;

• · · ·

- 8.6 Hmotová'spektrometrie (ES):.236 (M+H)^1-'

c) Natrium-2-brom-5-methylbenzensulfinát

49,6 g 2-brom-5-methylbenzensulfinové kyseliny’ se rozpustí ve 400 ml methanolu a přidá se ekvimolární množství hydroxidu sodného v 50 ml vody. Směs se míchá.po dobu. 3 hodin při teplotě místnosti, roztok se zfiltruje a poté se rozpouštědla odstraní, ve vakuu. Následně se odstraní zbytky vody azeoťropicky s 50 ml toluenu.. Pevný zbytek se vysuší ve vakuu nad P₄O₁₀. Získá . se 54,0 g produktu, který taje za rozkladu při teplotě 280 až 290° C.

d) l-brom-2-methansulfon.yl-4-methylbenzen

54,0 g natrium-2-brom-5-methylbenzensulfinátu se suspenduje ve 300 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu.a přidá se 45,,7 ml methyl j odidu. Přitom vystoupí’ teplota roztoku ,na 50 ° ,C. Směs 'se. míchá po dobu 3 hodin při teplotě 50° C a poté se N,N-dimethylformamid odstraní ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s 500 ml vody, směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0° C a zfiltruje se. Produkt se promyje vodou, vysuší se a překrystáluje se . ze. směsi -400 mi . n-heptanu a 250 ml· ethylacetátu s aktivním uhlím. - Získá se 27,0 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 110 až 114° C.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : .4) = 0,09 .

: Hmotová spektrometrie (DCI): 250 (M+H)⁺

e) ' l-brom-4-brommethyl-2-methansulfonylb.enzen . , , 9,9 g l-brom-2-methansuífonýl-4-methylbenzenu se vyjme 100 ml chlorbenzenu, přidá se 77 mg benzoylperoxidu a 7,1 g N-bromsúkcinimidu a směs ..se.....vaří po dobu 1 hodiny pod zpětným chladičem. . Poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek sevyjme 100 ml dichlormethanu a promyje se dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a jednou 50 ml vody-. Směs se vysuší, nad síranem sodným a rozpouštědlo- se odstraní ve vakuu. Zbytek se prekrystaluje ze směsi 80 .ml

n-heptanu a 30 ml ethylacetátu.· Získá se 6,9 g světle žluté pevné látky o teplotě tání 120 až 124° C.

,R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu.v poměru 1 : 2) =0,38 Hmotová spektrometrie (DCI): 329 (M+H)⁺

f) Benzyl-(4-brom-2-methylšulfonylbenzyl)amin

652 μΐ benzylaminu se rozpustí v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a při teplotě 0° C se pomalu přidá 1,0 g l-brom-4-brommethyl-2-methansulfonylbenzenu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, poté se přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku uhliči-tanu sodného a --směs se dvakrát extrahuje¹ vždy 100 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad '.síranem ' hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi methylterč.butyletheru a. diisopropyletheru v poměru 1 : l· jako elučního činidla se získá'510 mg bezbarvého oleje.

R, (diisopropylether) =0,10 . · ,·.'..·

Hmotová spektrometrie (ES) : 354 (M+H)⁺ '

g) : 4[-{[benzyl-(2-thiofen-2-ylacetyl)amino]měthýl}-.3 ' -meťhylsulfonylbifenyl-2-sulfonylkya.namid

R_f (směs'ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,21

Infračervené spektrum. (CN) : 2175,3 cm’¹

Hmotová spektrometrie (ES): 580 (M+H)⁺ . '^:

Zbytková aktivita NCBE při· 10 μΜ: 31 %

Příklad 556' . ¹ ‘ '-{ [ benzyl (thiof en-2-sulfonyl) amino] methyl} -3'-chlor-.· bifenýl-2-sulfonylkyanamid '

N

a) Benzyl-(4-brom-2-chlorbenzyl)amid thiofen-2-sulfonové kyseliny , . _t ·· · '

2, O g benzyl-(4-brom-2-chlórbenzyl)aminu (příklad.554b) a 1,0 g pyridinu se rozpustí ve 20. ml dichlormethariu a při teplotě místnosti, se pomalu přidá 1,4 g chloridu thiofen-2-sulfonové kyseliny. Směs se míchá po dobu 4 . hodin při teplotě místnosti, poté se naředí 200 ml ethylacetátu a dvakrát se promyje vždy 100 ml 5% vodného roztoku hydrogensíranu sodného a dvakrát vždy . 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se vysuší nad síranem hořečnatým . a rozpouštědlo 'se odstraní ve vakuu. Chromátografickým zpracováním na silikagelu za použití diisopropyletheru jako elučního. činidla se získá 1,5 -g bezbarvého oleje„.

R_f (diisopropylether). = 0,21 , ....

Hmotová spektrometrie (FAB) : 456 · (M+H) ⁺

Další reakce pro získání sloučeniny uvedené v názvu příkladu 556 -.se provedou analogicky jako v příkladu 554 d) až

f).. '

b) . 4'—{[ benzyl(thiofen-2-sulfonyl)amino] methyl] -3'-chlorbif enyl-2-sulf onylkyanamid

R_f (směs ethylacetátu a methanolu'v.poměru 10 : 1) = 0,17 Infračervené spektrum (CN) : 2178,5 cm“¹ , ,

Hmotová spektrometrie (FAB) : 580 (M+Na)*

Zbytková aktivita NCBE při 10 μΜ: 0 % .

Sloučenina uvedená v názvu příkladu 557 se syntetizuje analogicky jako v příkladu 556 ze sloučeniny uvedené v názvu příkladu 555b) .

Příklad 557 ··

4'-{[ benzyl (thiof en-2-sulforiyl )amino] methyl}.-3 '-methylsuifortylbifenyl-2-šulfonylkyanamid

N

R_f (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) ~ 0,28 Infračervené spektrum (CN) : 2175,0 cm’¹ Hmotová spektrometrie (ES).: 602 (M+H) ⁺

Zbytková aktivita NCBE při 10 pM: 14' % - Příklad 558 ’ '4 '·—{ [ benzyl (thiofen-2-sulfonýl) amino] methyl} -3 ' - (2-methoxy) ethoxybifenyl-2-sulfonylkyanamid

N

a)- 4-methyl-3-(2-methoxy)ethoxyanilin

22,0 . g 3--hydroxy-4,-methylanilinu,' 24,9 , g 2-br'omethylmethyletheru -a 233' g uhličitanu česného.se rozpustí v 570 ml N, N-dimethylf ormamidu a směs se' míchá po dobu 8 'hodin při -teplotě 40°C.. Přidají se'3 1 1.0% vodného' roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs- se extrahuje šestkrát vždy 750 ml ethylacetátu.'Poté se dvakrát promyje vždy '1 1 10% vodného roztoku hydrogenuhličitánu sodného.. Směs se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se dds.traní ve vakuu. Získá se. 32,9 g žlutého . oleje, který. se. bez dalšího čištění použi je v následné reakci. - - '

R_f (směs ethylacetátu a, n-heptan'u v poměru 1:1) = 0,33 ··

- 90 • ·· • * · · · · · · • · · · · · · · · · · «· · ’ · · · · · · · ·

b) 4-methy.l-3- (2-methoxy) éthoxybrombenzen

32,8 g 4-methyl-3-(2-methoxy)ethoxyanilinu se suspenduje v 660 ml polovičně nasyceného vodného· roztoku bromovodíku a při teplotě 0°. C se pomalu přikape roztok '12,5 g dusičnanu sodného ve 25 ml vody. Roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0° Ca poté se pomalu přidá k roztoku 51,9 g bromidu měďného ve, 4 90 ml nasyceného vodného roztoku bromovodíku, zahřátému na teplotu 50°' C. Reakční směs se poté v průběhu 6 hodin pomalu zahřívá z 50° C na. 70° C. Poté se směs ochladí, extrahuje , se· čtyřikrát ,vždy 500 ml diethyletheru, promyje se 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se ' nad síranem sodným. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 :. 8, se získá '15,4 g bezbarvého oleje.

R_f (směs ethylacetátu'a n-heptanu v poměru.1 : 1) =0,41 .Hmotová, spektrometrie (DCI): 245 (M+H)⁺ · .

. c) 4-brommethyl-3-(2-methóxy)ethoxybrombenzen '15,3 g 4-methyl-3-(2-methoxy) éthoxybrombenzenu · se rozpustí ve 300 ' ml .chlorbenzenu a za varu , pod zpětným chladičem se po částech přidá směs 1.1,1 g N-brómsukcinimidu a 125 mg benzoylperoxidu.· Směs se vaří pod zpětným, chladičem po dobu 24 hodin, rozpouštědlo' se odstraní ve vakuu a poté se vyjme '500 ml dichlormethanu. Směs se promyje nejprve 200 ml ’ nasyceného vodného roztoku síranu sodného a poté .. 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs, se vysuší nad síranem sodným a ve vakuu se odstraní rozpouštědlo. Chromatografickým zpracováním,na silikagelu za použití směsi '' ¹ L ethylacetátu .a n-heptanu v poměru 1. 15 jako elučního

Činidla se získá 12,8 g světle žlutého oleje. \ .

R_f (směs. ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : .4) = 0,42 Hmotová.^spektrometrie (DCI): 323 (M+H) ⁺

d) Benzyl-[ 4-brom-2- (2-methoxy) ethoxybenzyl] amin

2,,4. ml benzylaminu se rozpustí ve - 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a při teplotě 0° C se pomalu přidá 3,2 g

4-brommethyi-3-(2-methoxy)ethoxybrombenzenu. Směs se míchá po, dobu 19- hodin při teplotě místnosti,, poté. se naředí 200 ml ethylacetátu .a promyje se 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se vysuší nad'síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým.

' zpracováním na silikagelu za použití methylterc.butyletheru jako elučního činidla se získá 1,3 g bezbarvého oleje.

R_f (methylterc.butylether) = .0,20 ^v Hmotová spektrometrie (DCI) :-350 (M+.H) ⁺ ' e) . Benzyl-[ 4-brom-2-(2-methoxy)éthoxybenzyl] amid thiofen' -2-sulfcnové kyseliny

1,2 g benzyl-[ 4-broirr2-(2-methoxy) éthoxybenzyl],aminu . 713 mg chloridu thiofen-2-sulfonové kyseliny a 430 μΐ pyridinu’ se rozpustí v' 50' mi dichlormethanu a směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě,místnosti. Poté se směs naředí 100 ml. dichlormethanu a následně se promyje dvakrát vždy 50 ml- 5%.

+ vodného roztoku hydrogensíranu . sodného a poté 50 ml.

nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs .se vysuší nad síranem. hořečnatým a ve vakuu se odstraní rozpoustědlo.Chroma,tograf.i ckým zpracováním na silikagelu za použití diisopropyletheru jako .'elučního činidla' se. získá 900'. mg bezbarvého, oleje. .; , ' '. . R_f (diisopropylether)'' = 0,2 .

Hmotová spektrometrie (ES) : 496 (M+H)⁺? · ;

f) Dihydroxyboran-2-ylbenzensulfonamid 50 g N-terc.butyi-2-dihydroxyboran-2-ylbenzensulfonami. du (J, Med., Chem. 1997, 40, 547) a 23,3 g anisolu se rozpustí v' 500 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se nechá' stát po dobu 2 dnů při- teplotě' místnosti. Těkavé složky se odstraní ve vakuu, směs se vyjme 100 ml vody a těkavé složky se znovu

- 92 odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme 100 ml toluenu a těkavé složky se. ještě ' jednou odstraní ve vakuu. Získá se 56 g bezbarvého oleje, který se bez čištění podrobí další reakci. R_f .(methylterc .butylether) ~ 0,4

g) Dimethylaminomethylenamid dihydroxyboran-2-ylbenzensulfonové kyseliny g dihydr-oxyboran-2-ylbenzensulfonamidu a 66 ml dimethylformamid-dimethylacetalu se rozpustí ve 200 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok se nechá stát- po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 1,5 1 vody a čtyřikrát se extrahuje vždy 500 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Krystalizací ze 100 ml ethylacetátu se získá 5,2 g bezbarvých krystalů, které tají za rozkladu .při teplotě 175° C.

R, (ethylacetát) =0,25 ' '

h) Dimethylaminomethylenamid {[ benzyl(thiofen-2-sulfonyL) amino] methyl} -3' - (2-methoxy) ethoxybifenyl-2-sulfonové kyseliny

900 mg benzyl-[ 4-brom-2- (2-methoxy) ethoxybenzyl] amidu ' thiofen-2-s'ulfonové kyseliny, 1,4 g dimethyiaminomethylen amidu dihydroxyboran-2-ylben.zenšulforiové kyseliny, 47 mg .trifenylfosfinu, 20 mg octanu palladnatéhó a 575 mg uhličitanu sodného se suspenduje ve 30, ml toluenu, 5 ml vody a 5 ml ethanolu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, poté · še nechá vychladnout a naředí se 100 ml. ethylacetátu. Směs se promyje dvakrát vždy 50.ml nasyceného, vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se- odstraní ve vakuu.. Chromatograf ickým zpracováním na, silikagelu za použití· methylterc.butyletheru jako elučního činidla se získá 560 mg bezbarvého viskózniho oleje. . ' . '' · 00 00 00 00

0··· 0 « 0 0 · · · 0

0 0 0··· 0 0 0 0 • * 0 0 0 0 0 0 0 « 0 0 0

0 < 0 0 0 0 000

000 00 00 ·· 00

R_f (methýlterc.butylether) =0,13 Hmotová spektrometrie (ES): 628 (M+H)⁺

i) {[ Benzyl (thiofen-2-sulfonyl) amino] methyl} -,3'-(2-methoxy) ethoxybifenyl-2-sulfonámid

- 550 mg dimethylaminomethylenamidu { [ benzyl (thiofe.n-2-sulfonyl)amino] methyl] -3'-(2-methoxy)ethoxybifenyl-2-sulfonové kyseliny se v 5 ml ethanolu a 5 ml nasyceného vodného roztoku chlorovodíku vaří' po dobu 1 hodiny pod zpětným chladičem. Přidá se 100 ml 10% vodného· roztoku hydrogenuhli.čitanu sodného a směs se třikrát ..extrahuj.e vždy 100 ml — ethylacetátu. Extrakt áe vysuší nad síranem' hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním, na silikagelu za použití směsi methýlterc.butyletheru a diisopropyletheru v poměru 1 : 1 jako elučního' činidla se získá 188 mg bezbarvého oleje.

R_f (směs methýlterc.butyiétheru a diisopropyletheru' v poměru 1:1)=0,33

Hmotová spektrometrie (ES): 573 (M+H) ⁺ ·.

j) · 4'-{[ Benzyl (ťhiofen-2-sulfonyl)amino] methyl]-3'- (2' -methoxy) ethoxybif'ěnyl-2-sulfbnylkyanamid ^;

180 mg {[ Benzyl (thiofen-2-sulfonyl) amino] methyl}-3'-(2, -methoxy)ethóxybifenyl-2-sulfonamidu, .63 μΐ 5M roztoku bromkyanu v acetoni.trilu a 1,31 mg uhličitanu draselného sé suspenduje ve 3 ml bezvodého acetoni.trilu a- směs se vaří po . dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Směs se . ochladí á·· celá reakční směs se.' chromatograficky zpracuje na silikagelu. za . použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 1,0 : 1. jako elučního činidla. Získá se 149 mg amorfní pevné látky. - ,

R_; (směs ethylacetátu a methanolu v poměru.10 : 1) = 0,13 infračervené spektrum (CN) : 2175,3 cm’¹ . ¹ , .

Hmotová spektrometrie (FAB),: 598 (M+H)⁺

Zbytková aktivita NCBE při 10, μΜ: 30 %

Příklad 559 ' . . ' ' -{.[.benzyl (thiofen-2-šulfonyl) amino] methyl} -3 ' - (2-methoxy) ethoxybifenyl-2-sulfonylkyanamid . ,

a) 4-fluor-l-(2-methoxyethoxy)-2-methylbenzen.

g 4-fluor-2-methylfenolu, 7,5 ml l-brom-2-methoxy-, ethanu a 22 g uhličitanu draselného se suspenduje ve 2-00 ml; bezvodého N, N-dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 120° C. Poté se směs.ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve, vakuu. Zbytek se vyjme 400 ml methylterc .butyletheru a třikrát se promyje /vždy ' 200 ml 10%' vodného rozto„ku hydroxidu sodného a .jednou 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Směs se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá, se 10,4 g světle žlutého oleje. . . ,

P. (směs ethylacetátu a n-heptanu) = 0,39

Hmotová spektrometrie (DCI) : 185 (M+H)¹· . - .

b) 2-brommethyl-4-fluor-l-(2-methoxyethoxy)benzen

10,4 g 4-fluor-l-(2-methoxyethoxy)-2-raethylbenzenu se rozpustí ve 100 ml chlorbénzenu a při teplotě varu pod zpětným chladičem se po. částech .přidá směs 10,1 g N-bromsukcinimidu- a 200 mg· benzoylperoxidu.. Směs -se vaří pod. zpětným chladičem po-dobu 30 minut, poté se nechá vychladnout a nařédí ' se 300 ml ethylacetátu. Následně se směs promyje nejprve jednou-100 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného a poté dvakrát vždy 100 ml nasyceného vodného.roztoku

0 0	0 0 0 0	0 0 0	··	00 0 · - e 0	0 0 0 0	0 0
0 0	0 0
0	0
0	0	0	0	0	0 0	0	0	0
	0 0	0 0 0		0 0	00	0 0

- 95 uhličitanu .sodného. Směs se vysuší nad' síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu. za použití směsi ethylacetátu: a n-heptanu v poměru 1 : 4 jako. elučního . činidla se' získá. 5,2 g bezbarvého oleje.

R_f (směs ethylacetátu á n-heptanu v poměru 1 : .4) = 0,20

Hmotová spektrometrie (DCI): 262 (M+H) ⁺ bl) l-brom-4-brommethyl-2-methansulfonylbenzen

9,9 g- l-brom-2-methansulfonyl^-4-methylbenzenu še vyjme 100 ml chlorbenzenu, přidá se 77 mg benzoylperoxidu a 7,1 g N-bromsukcinimidu a směs se: vaří pod. zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme 100 .ml dichlormethanu a promyje še dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a jednou 50 ml vody.. Směs se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo_ se odstraní ve^: vakuu.' - Zbytek . se překrystaluje- ze směsi 80. ml n-heptanu a 30 ml ethylacetátu, čímž se získá 6,9 g světle žluté pevné látky o .teplotě tání 12.0 až 124° C. ,

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1- : 2) = 0;38 Hmotová spektrometrie- (DCI): 329 (M+H)

c) , ' 2-(4-brom-2-methánsulfonylbenzyl).isoindol-1,3-dion

.. 3,0 g 4-brom-l-brommethy1-2-methansulfonyLbenzenu a 2,0 g kalium-fťalimidu se míchá ve 30 ml bezvodého N/N-.diměthylformámidu po dobu 1. hodiny při teplotě 100° C. Směs (se nechá vychladnout, n-aředí ’ se 200 ml vody a suspenze se míchá po . dobu . 30 'minut při teplotě místnosti. Poté še odfiltruje _:produkt_? čímž se získá 1,8 g bezbarvé pevné látky o, teplotě tání i88 až 190° C.

Hmotová spektrometrie (ES) 393 (M+H) ⁺ ,

d) . 4-brom~2-methansulfonylbehzylamin

1,8' g 2-(4-brom-2-methansulfonylbenzyl)isoindol-1,3-dim?

onu a 1,5 ml hydrazinhydrátu ve 30 ml ethanolu se nejprve míchá 'po dobu 1. hodiny při 60° C. a poté vaří pod zpětným chladičem po dobu' 4' hodin. Směs se nechá vychladnout, odfiltruje se sraženina a ve vakuu se odstraní těkavé složky filtrátu. Zbytek se vyjme 100 ml dichlormethanu a· pevné složky se. znovu odfiltrují. Rozpouštědlo z filtrátu se odstraní ve vakuu, čímž se získá 1,3 g světle žlutého oleje.

R_f (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,10 · Hmotová spektrometrie (DCI): 26.4. (M+H)⁺

e) (4-brom-2-methansulfonylbenzyl.)-[ 5-fluór-2-(2-methoxyethoxy) benzyl] amin

1,3 g 4-brom-2-methansulfonylbenzyÍaminu a 1,4 ml triethylaminu se rozpustí ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a při teplotě 0° C se přikápe roztok 1,3 g 2-brommethyl-4-fluor-1-(2-methoxyethoxy)benzenu v 5, ml bezvodého tetrahydrof uranu. Směs se míchá po dobu 60 hodin při teplotě /

místnosti,, poté se náředí 200 ml ethylacetátu a dvakrát, se promyje vždy 100 ml· nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se vysuší nad síranem hořečnatým'a .rozpouštědlo se odstraní ve . '.vakuu. Chromatografickým zpracováním ' na silikagelu za použití ethylacetátu. jako elučního činidla se· získá 910 mg bezbarvého oleje.

R. (ethylacetát) - 0,43

Hmotová spektrometrie (ES) : 446 (M+H)⁺ , ' . Další .reakce sé provedou 'analogicky jako,, v příkladu 558f) .až 5.58j) . ' f) . 4'-{[ benzyl (ťhiofen-2-sulfonyl) amino] methyl}-3/-(2-methoxy)ethoxybifenyl-2-sulfonylkyanamid

R_f (směs ethylacetátu a methanolu v poměru.10 : 1) = 0,33 • Infračervené spektrum (CN) : 2174,3 cm'¹

Hmotová spektrometrie (ES): 694 (M+H) ⁺

- Zbytková aktivita NCBE při 10 μΜ: 12 % ·· · ·9 ·· ·· »* • · ·· · · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 9 9 · · . 9 · 9 · · · · 9 · ·

9 9 .'· 9 9 9 9 9 9 9,9

9 99 99 99 9 9 99

- 97 Sloučenina uvedená v názvu příkladu 560 se syntetizuje analogicky jako v příkladu 558.

Příklad 560

4'-{ [ benzyl-2- (t.hiofen.-2-yl) aceťylamino] methyl} -3'- (2-methoxv)ethoxybifenyl-2-sulfonylkyanamid

R_f (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1) =0,36 Infračervené spektrum (CN) : 2175,0 cm^-1 Hmotová spektrometrie .(ES): 597 (M+H)⁺

Produkt taje za rozkladu při teplotě 95° C Zbytková aktivita NCBE při 10 μΜ: 8,0 %

Přiklad 561

4.'-{ [ benzyl-2- (2-methylfenyl)acetylamino] methyl) bifenyl-2-suifonylkyanamid · '

a) / (Dimethylamino)methylenamid 4 ' - (benzylaminomethyl) . biferíyl-2-sulfonové kyseliny ,' i '

4,4 ml benzylaminu se rozpustí v 90. ml. bezvodého tetrahydrofuranu a.při teplotě 0° C se po částech-přidá . 7, 6 g 4 ' - (brommethyl) -N-[ (dimethylamino) methylen] - (1,1'-bifenyl) -2-sulfonamidu (J. Med. Chem. 19.95, 38, 2357) .. Směs se míchá po z

»9 · ·9 99 ·· 99 • · · · · · 9 9 · · 9 9 9

9 · 9 999 9 99 9 • 9 .9 9« 99 999 · 9 9

9 «999 999 9

999 99 99 99 99 dobu 24 hodin při teplotě místnosti, poté se naředí 500 ml ethylacetátu a dvakrát se promyje vždy 200 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se ' odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití., směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1 jako- elučního činidla se získá 3,8 g bezbarvého oleje.

R. (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,25 Hmotová spektrometrie (FAB): 408 (M+H)⁺ .

b) o-tolylacetylchlorid' 4,8 g o-tolyloctové kyseliny se rozpustí ve '3.6 ml SOC1₂‘ f

a. roztok se vaří po dobu 12· hodin· pod zpětným chladičem. Těkavé složky se Odstraní ve- vakuu, zbytek .se poté vyjme třikrát vždy 50 ml toluenu a těkavé složky se opět odstraní ve vakuu. Získá se 6,6 g světle žluté kapaliny, které se dále použije bez čištění. , . ’

c) (Dimethylamino)methylenamid · 4'-{ [ benzyl-2-(2-methylfenyl)acetylamino]methyl} bifenyl-2-sulfonové kyseliny

408 mg (dimethylamino)methylenamidu 4' - (benzylaminomethyl)bifenyl-2-sulfonové kyseliny se rozpustí v :9 ml bezvodého dichlormethanu a při teplotě místnosti se přidá nejprve 162 μΐ pyridinu a poté 220 mg o-ťolylacetylóhlqridu. Směs se míchá po dobu. 24 hodin při teplotě místnosti,, naředí se 100. ml dichlormethanu· a třikrát se promyje vždy 50 . ml ? nasyceného, vodného roztoku uhličitanu sodného.. Směs se vysuší nad . síranem, sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu., Chromatografickým zpracováním na· silikagelu za použití směsi ethylacetátu a. n-heptanu-v poměru 2 ·': 1 jako elučního činidla se získá 330 mg bezbarvého oleje. ,

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 :1) - 0,52. Hmotová spektrometrie (FAB)-: 540 (M+H) ⁺

• 4 4 • · © » e

4 4 • 4 • 4 e

·· 44

44 • 4 4 » • 4 4 4 « 4 9 4

4 4 4 • 4 44

-I 9 9

d) 4 ' -{[ benzyl-2- (2-methylfenyl) acetylamino] methyl} bifenyl-2-sulfonamid .

320 mg (dimethylamino) methylenamidu -47-{[ benzyl-2-(2-methylfenyl)acetylamino] methyl}bifenýl-2-sulfonové kyseliny se rozpustí v 6. ml methanolu a při teplotě 'místnosti se přidají 3 ml nasyceného vodného roztoku chlorovodíku. Směs-se vaří po dobu .8 hodin pod .zpětným chladičem a po ochlazení se pH upraví 6M vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 5 až 6. Směs se naředí 7 0 .ml vody a třikrát, se extrahuje vždy 70 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem.. sodným a rozpouštědlo- se odstraní ve vakuu. Získá se .300 mg bezbarvého oleje. ' '·'·

R.. (ethylacetát) = 0,68

Hmotová spektrometrie (ES): 485 (M+H)*

e) 4'-{[ benzyl-2-(2-methylfenyl) acetylamino] methyl} bife' . n'yl-2-sul'fbhýlkyahamid .

280 mg 4 '-{ [ benzyl-2- (2-methylfenyl) acetylamino] methyl} biféhyl-2-sulfonamidu a 245 mg uhličitanu draselného se rozpustí v - '6 ml bezvodého' acetonitrilu - a při teplotě místnosti. sě - -přidá 116 μΐ 5M roztoku bromkyanu v acetonitrilu. Směs 7 se vaří ' po . dobu 2 . hodin pod zpětným chladičem a' po ochlazení sé celá -reakční směs chromátograficky zpracuje na silikagelu za-použití směsi ethylacetátu. a methanolu v poměru 10 :_ 1 jako elučního činidla. Získá se

130 mg bezbarvé pevné látky,, tající, za rozkladu, při teplotě 108° C.. '

R_f (směs ethylacetátu a methanolu v’ poměru 10 : 1) = 0,27 Infračervené spektrum (CN) : 2177,0 cm^-1 Hmotová spektrometrie (FAB.) : 532 (M+Na)*

Zbytková aktivita NCBE při 10 μΜ: 16 % .

Sloučeniny uvedené v názvu příkladů 562 až · 568 se syntetizují analogicky^: jako v příkladu 561.

- 100

Příklad 562 ·

4'-{[ benzyl-2- (2-trifluormethy.lfényl) acetylamino] methyl} bifenyl-2-sulfonylkyanamid

R_f (směs· ethylacetátu á.methanolu v poměru 10 : 1) = 0,30 Infračervené spektrum (CN) : 2178,0-cm¹ Hmotová spektrometrie (FAB): 586 (M+Na) ⁺ ' ‘Produkt taje. za. rozkladu při teplotě 90° C Zbytková aktivita NCBE při 10 μΜ: 33 % '

Příklad. 563.

' -{[ benzyl-2-(2-tr.iflUormethoxyfenyl) acetylamino] methyl] bífenyl-2-sulfonylkyanamid -

R_f (směs ethylacetátu a methanolu.v poměru 10 .: 1) =0,26 Infračervené spektrum (CN) : 2177,0 cm¹ - - . '

Hmotová spektrometrie (ES): 580 (M+H)⁺ . ...

Produkt taje. za rozkladu při teplotě 125° C

Zbytková aktivita'. NCBE při 10 μΜ: 46 %

Příklad 564 ·.

' -{1 benzyl-2- (2-tri'fluo.rmethylthioferiyí) acetylamino] methyl) bifenyl-2-sulfonylkyanamid. , ...

R, (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,27 Infračervené spektrum (CN) : 2176,0 cm'¹ Hmotová spektrometrie (ES): 596 (M+H)⁺

Produkt taje za rozkladu, při teplotě 122° C Zbytková aktivita NCBE'při 10 μΜ: 23 %

Přiklad 565 ' -( [ benzyl- 2-me thylbenzoyl amino] methyl] bi feny 1-2+sul f onylkyanamid

R, (směs ethylacetátu a methanolu v-poměru 10 : 1)' = 0,22 Infračervené.spektrum (CN): 2174,0 cm

Hmotová spektrometrie (ES): 496 (M+H)⁺

Produkt taje za rozkladu při teplotě 173° C - .

Zbytková aktivita NCBE , při' 10. μΜ: 42 %

Příklad 566

4-{[ benzyl-2-trif luormethylberizoylamino] methyl) bifěnyl-2-sulfo-nylkyanamid .. '

• ·

- 102 -

R, (směs ethylacetátu a* methanolu v poměru 10 : 1) = 0,20 Infračervené spektrum (CN) : 2176,0 cm'^!

Hmotová spektrometrie (ES): 550 (M+H)7 Produkt taje za rozkladu při teplotě 165° C Zbytková aktivita NCBE při 10 μΜ: 72 %

Příklad 567

4' -{[ benzyl-2-trifluormethoxybenzoylamino] methyl} bifenyl-2-sulfonylkyanámid v

R, (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,22 Infračervené spektrum (CN) : 2176,0 cm'¹ Hmotová spektrometrie (ES): 566 (M+H)⁺ .

Produkt taje za rozkladu při teplotě 160°·. C Zbytková aktivita NCBE při 10 μΜ: 69 %

Příklad 568 '-{ [ benzyl- (5-méthylthiófehl-2-yl) karbon-ylamino] methyl} bi fenyl-2-sulfonyl kyanamid ·

R, .(směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1). = 0,16 Inf račervené spektrum . (CN) ·: 2175,0· cm'¹ Hmotová spektrometrie (FÁB): 524 (M+Na)⁺

Produkt taje zarozkladu při teplotě 166° C’

• · · · ·· · · · · ·· ······· ·· ·· ‘ - 103 Zbytková aktivita NCBE při 10 μΜ: 70 %

Farmakologické údaje:

Inhibice Na⁺~dependentniho výměnného systému hydrogenuhličitan/chlorid (NCBE) v lidských endotelových buňkách

Lidské endotelové buňky (ECV-304) se uvolní z kultivačních nádob pomocí Trypsin/EDTA-pufru' (0,05 % trypsinua 0,02 % -EDTA (kyseliny ethylendiamintetraoctové) ve fosfá- ^J tovém pufru) a po céntrifugaci při 100 g po dobu- 5 minut se vnesou . do pufrovaného solného .roztoku (obsahujícího 115 mmol/1 chloridu sodného, .20 mmol/1 chloridu .'amonného, mmol/1 chloridu draselného, 1 mmol/1 chloridu vápenatého, ,

-mmol/1 síranu hořečnatého, ' 20 mmol/1 HEPES (N-(-2-hydroxy-. ethyl)piperazin-N'-2-ethansulfonové kyseliny), 5 mmol/1 glukosy a 1 g/Γ albuminu hovězího séra, pH 7,4). Tato buněčná suspenze. sé inkubuje.. . ..s ,,... 5μΜ. .- BCECF-acetoxymethylesterem (2 ' , 7'-bis-(2-karbOxyethyl)-5,6-karboxyfTuorescein-acetoxymethylesterem) po dobu 20 minut při teplotě 37° C. Poté se buňky.promyji a resuspendují v pufračním roztoku neobsahujícím sodné a hydrogenuhričitanové ionty (obsahujícím 5 mmol/1 HEPES, 133,8 mmol/1 cholinchloridu, 4,7. mmol/1 chloridu draselného, 1,25 mmol/1 , chloridů hořečnatého, 0,97 mmol/1 hydrogenfosforečnanu draselného, 0,:23 mmol/1 dihydrogenfosforečnanu draselného,' 5 mmol/1 glukosy, pH 7,4).

Pro následující měření fluorescence, ve FLIPRu (zařízení, pro měření.fluorescence Fluorescent Imaging Plate Reader) se do každé jamky 96-jamkóvé mikrotitrační desky pipetuj.e 100 μΐ výše uvedené buněčné suspenze a tatío mikrotitrační deska se centrifuguje při 100 g po. dobu 5 minut. Ve FLIPRu se poté z další, připravené mikrotitrační ' desky odebere vždy 100 μΐ pufračního roztoku' a napipetuje se do každé' z 96 jamek měřicí desky. Přitom se pro . 100%. kontrolu, t.j. obnovu intraceluiárního pH ,(pHJ působením NCBE použije pufrační roztok obsahující hydřogenuhličitanové a. sodné ionty (obsahující

104

mmol/1 HEPES, 93,8 mmol/1 chloridu sodného, 40 mmol/1 hydrogenuhličitanu sodného, 4,7 mmol/1 chloridu draselného, 1,25 mmol/1 chloridu vápenatého, 1,25 mmol/1 chloridu hořečnatého, 0,97 . mmol/1, hydrogenfosforečnanu sodného, Q,23 mmol/1 dihydrogenfosforečnanu sodného, 5 mmol/1 glukosy, pH 7,4), s obsahem 50 μΜ HOE 642. , Pro 0% kontrolu, t.j. žádnou obnovu pH_£ se použije pufrační' roztok neobsahující hydrogenuhličitanové ionty a obsahující sodné, . ionty (obsahující 5 mmol/1 HEPES, 133,8 mmol/1.chloridu sodného, 4,7 mmol/1, chloridu draselného, 1,25 mmol/1 chloridu vápenatého, 1,25 mmol/1 chloridu hořečnatého, 0,97. mmol/1 hydrogenfosforečnanu sodného/ 0,23 mmol/1 dihydrogenfosforečnahu sodného, 5 mmol/1 glukosy, pH 7,4), rovněž s obsahem 50 μΜ HOE 642. Sloučeniny podle vynálezu se přidávají 'v různých koncentracích do roztoku obsahujícího sodné a hydrogenuhličitanové ionty.. Po přidání, pufračních roztoků k obarveným a- okyseleným buňkám nacházejícím, se v. měřicí 'desce se měří zvyšování intenzity fluorescence, které odpovídá zvyšování hodnoty pH_iZ v každé, jamce mikrotit.rační desky. Kinetiky se přitom sledují v průběhu 2 minut pří teplotě 35°. G. - ' ' . <

Vzrůst- intenzity fluorescence pro různé koncentrace sloučenin podle vynálezu.se vztáhne na obě kontroly a tak se stanoví inhibiční působení těchto sloučenin..

Claims (12)

1. Bifenylsulfonylkyánamidy obecného vzorce I (i:

ve kterém

R¹ představuje ' .

1,. alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6-, 7 nebo 8 atomy, uhlíku,'

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy, uhlíku, ve které jsou jeden, až všechny atomy vodíku 'nahrazeny atomy fluoru,

-3. alkenylovou skupinu, se. 2, 3,. '4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

11 nebo 12 atomy uhlíku,’

4. skupinu -C.H. -Y, kde ' ;

nn - má hodnotu 0 nebo 2, a n má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž n nemá..

. hodnotu 0 nebo 1 pokud nn ' má hodnotu, 2, nebo _r. 5. skupinu -C..kde - nn ' má -hodnotu 0 nebo 2, a ·.

. h má hodnotu'¹!, ,2., 3 nebo 4, přičemž n nemá hodnotu' i pokud nn má hodnotu 2,

..' _; ve které jsóu 1,. 2 nebo .3. atomy vodíku ve dvouvazném zbytku .-0_ηΗ₂„.._Γπ- nezávisle na sobě nahrazeny , zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující

1. arylové skupiny se 6, 7, 8, 9, 10, 11,..12, 13 nebo, 14 atomy uhlíku, - - .

2. aminoskupinu, skupiny NR²²R²³, alkoxykarbonylové skupiny, ²

4.

- 106 '5. skupiny COOR¹⁶,

6. alkylové skupiny s 1, 2, , 3 nebo 4 atomy uhlíku,· á 7. arylalkylkarbonylcvé skupiny se . 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy-uhlíku v alkylové části,,. znamená 1. atom vodíku,. ^; 2. alkylovou skupinu s 1, 2,. 3, 4,. 5, 6, - 7 nebo.8 atomy uhlíku, 3. alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5,' 6, 7 nebo 8' atomy

uhlíku., ve které jsou jeden až všechny atomy* vodíku nahrazeny atomy fluoru,

4.. alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, .7, 8, 9, 10,

11 nebo 12 atomy uhlíku, '

5. alkinylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,· , ' 7 ..

6. skupinu -C_nH_2n__nn-Z, kde ' .

nn má hodnotu 0 nebo 2, a . ‘ .

n má hodnotu 0, 1, 2, 3' nebo 4, přičemž n -nemá hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, nebo

7. skupinu -Ο_πΗ._;π.._ηη-Ζ, kde . .

nn· má hodnotu 0,nebo.2, a ' n ^: má hodnotu ť, .2, 3 nebo 4, přičemž n némá hodnotu 1 pokud nn má hodnotu 2, . ' - ve které .jsou 1, 2. nebo 3 atomy vodíku ve.dvouvazném zbytku; ^-C_nH_2r^_nn- nezávisle na sobě nahrazeny ./zbytkem vybraným,, ze skupiny zahrnuj ící

1. arylové skupiny se 6, 7, 8,9, 10, 11,. 12, 13 nebo' 14 atomy uhlíku,

2. aminoskupinu,

3. skupiny NR²²R²³, - . . ’ ' .

4. alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,

§. skupiny COOR¹⁶, a . . . . ₍ '

- 107 -

6. alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, , symboly R³ a R⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo .alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5., 6, 7nebo 8 atomy uhlíku, 'symboly R⁵, R^ž a R⁷ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, '6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru,, bromu či jodu,, trif luormethyl-ovou skupinu, kyanoskupinu, nitro skupinu, . skupinu SO_q-R⁸, CO-R^z: nebo O-R¹⁰, , '·.

R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, '4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,', skupinu NRⁿR¹² ' nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými, zbytky vybranými ze souboru . .. · zahrnujícího' ^;atomy fluoru, chloru, bromu' a jodu, trif luormethyi.ovou skupinu, methylovou skupinu,

.. .. . methoxyskupinu, hydroxyskupinu a ..'skupiny ŇRⁿR¹², - symboly R⁹ a R²¹ nezávisle na sobě představují vždy atom ' · vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu OR¹³,

R¹⁰ znamená atom .vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, '4, . 5, .6, 7 nebo -8 atomy uhlíku, která je popřípadě substi tuovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku? nebo fenylovou skupinu, která- je nesubstituovaná ' nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího .atomy fluoru, chloru,’ bromu a jodu,· třifl.uormethylovou skupinu, \ . methylovou skupinu,· methoxyskupinu, hydroxyskupinu. a skupiny NR‘^:R², ' < . symboly R, R¹²,. R¹⁹ a R²⁰ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3. nebo 4 atomy ·' . ' - - '' , ' ' .v ’ uhlíku nebo' alkanoylovou skupinu s 1 až 4. atomy uhlíku, R¹³ .. znamená , atom vodíku nebo alkylovou skupinu s. 1, 2, 3,

4, 5, '6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,

X- ’ představuje karbonylovou skupinu, -skupinu -CO-NH-,

- 108 -

-CO-CO-, nebo sulfonylovou skupinu, symboly Y a Z nezávisle na sobě znamenají vždy

1. arylovou skupinu se 6, 7, 8, 9, 10, 11, ,12, 13 . nebo 14 atomy .uhlíku,

2. zbytek definovaný pod bodem 1/, který je substituován 1,2, 3, 4 nebo 5-stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1,

2, 3, 4, 5,. 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, árylové skupiny sé 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 1.3 nebo- 14 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru, . bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, skupiny SO_qR¹⁸, OR¹⁶, . NR¹⁹R²⁰, kyanoskupinu, nitroskupinu a skupiny CO-R⁹, nebo na kterém dva zbytky dohromady tvoří anélovaný he.terocyklylový zbytek,

,. 3. heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo

9 atomy uhlíku,

4. -zbytek definovaný pod bodem 3·., který jé. substituován 1, 2 nebo. '3 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy fluoru, chloru, bromu a jodu,, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu; methoxyskupinu, hydroxyskupinu ..a skupiny ·' MR^::R^:\

5.. cykloalkylovou skupinu; se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo

10 atomy uhlíku, - / ,

6. : zbytek, definovaný ;.pod bodem '5., substituovaný arylovou skupinou se 6, 7,-8, 9·, 10, 11, 12; 13 nebo. 14

3. torny uhlíku,

7. skupinu O-Ř¹⁴, / - 8. skupinu O-R¹⁷, ,

9. skupinu -SO₂-R¹⁴,/

10. arylalkylkarbonylovou skupinu, nebo

11. heterocyklylovou skupinu, · symboly R¹⁴.a R¹⁷ nezávisle ná sobě představují vždy

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy

- 109 • · uhlíku,

3. alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

11 nebo 12' atomy uhlíku,.

4. skupinu -C_nH_2n__nr)-fenyl, kde nn má hodnotu 0 nebo 2, a .

n- má hodnotu 0, 1,. 2, 3 nebo 4, přičemž n nemá hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, nebo

5. zbytek definovaný pod bodem 4., ve kterém je· fenylová část substituována 1, 2 nebo. 3. stejnými nebo rozdílnými zbytky ' vyhranými ze.· souboru zahrnujícího alkylové skupiny -s 1,· 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, atomy.fluoru, chloru, bromu.a jodu, trifluorraethylovou skupinu,' skupiny. SO_qR¹⁵, -OR¹⁶, ^:NRⁿR¹², kyanoskupinu, nitroskupinu a skupiny CO-R⁹, symboly R¹⁵ a’R¹⁸ nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s, 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkylovou

- ·. skupinu -s 1, 2, .3 nebo 4 . atomy uhlíku, ve které jsou jeden až. všechn.ý. atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru, nebo skupinu NR¹¹R¹², R¹⁶- znamená

1. atom vodíku, 'j ¹

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, . ·

3. alkylovou. skupinu s '1, 2, 3 nebo 4. atomy uhlíku substituovanou alkoxyskupinou sl až 4 atomy uhlíku,

4. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 -nebo 4 atomy uhlíku, ve které jsou. jeden, až všechny atomy vodíku, nahrazeny . atomy fluoru,. .·'·.·5. arylovou skupinu se 6, 7, 8, 9, 10, 11-, 12, 13. nebo

14 .atomy uhlíku, nebo '

6. zbytek definovaný pod bodem 5., který je .šubsti-·. tuován Ί,^: 2 nebo 3 stejnými, nebo., rozdílnými zbytky .vybranými ze souboru zahrnujícího atomy fluoru,.chloru,bromu . a jodu, trif,luormethylovou skupinu, . skupiny NR¹⁹R²⁰., kyanoskupinu a nitroskupinu, symboly R²² a R²³ nezávisle, na sobě představují vždy atom

110 vodíku nebo skupinu CO-OR²⁴,

R²⁴ znamená- atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. nebo 8 atomy uhlíku, nebo skupinu -C_nH_2n-fenyl, kde n má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, a q má nezávisle hodnotu 0, 1 nebo 2, jakož' í jejich fyziologicky přijatelné soli.

2. Bifenylsulfonylkyanamldy obecného ..vzorce I podle nároku 1, kde R¹ představuje

1. alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, ' 2, alkylovou skupinu s, 1,. 2., 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, ve které jsou jeden až. všechny atomy.vodíku nahrazeny atomy fluoru, 7 n / alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, nebo. 12 atomy uhlíku, skupinu ~C_nH_2n__nn-Y, kde má hodnotu. 0 nebo .2, a má hodnotu Ό, 71, 2, 3 nebo 4, přičemž n nemá

- hodnotu 0. nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, nebo', skupinu -Y, kde . - 7 .

má hodnotu 0 nebo 2, a má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, přičemž n nemá hodnotu

1 pokud nn. má hodnotu 2, , které jsou 1,.. 2 nebo- 3 atomy vodíku ve dvouvazném nahrazeny zbytkem ⁹

9, 10, .11, 12, 13

3. 11 4 .

nn n

5.

nn n

ve .zbytku -CH, - nezávisle na šobe

-² n .2n-nn..

τττ τΉ r* o rt Xrm o eVnní τί τ z τ o Η vn τ ii τ r< i v ý jOi. Cl ii ý íu z_. O í-iiý

1. arylové skupiny -se 6, 7, 8,_: nebo, 14 atomy uhlíku, ’

2. aminoskupinu,

3. Skupiny NR²²R²³, i 4..alkoxykarbonylové skupiny, -5. 'skupiny COOR¹⁶,

6. alkylové skupiny s . 1, 2,

3 nebo 4 atomy

111

7. arylalkylkarbonylové skupiny se ' 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a, 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

R² . znamená .

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5. atomy uhlíku,

3. alkylovou skupinu s 1, 2, 3,. 4. nebo 5 atomy uhlíku, ve které jsou jeden až všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru,

4. 'alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

11 nebo 12 atomy uhlíku,

5. alkinylovou skupinu se 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhliku,

6. skupinu ^-C_nH_2n__nn-Z, kde nn má hodnotu 0 nebo 2, a n . má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž' n nemá hodnotu 0 nebo L pokud nn má hodnotu 2, nebo · ·. · 7. skupinu''-C_nH_2n„._in-Z, kde

nn ’ má hodnotu 0. nebo 2, a n má .hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, přičemž n nemá hodnotu 1 pokud nn má-hodnotu 2, . ' . ve které jsou 1, 2 nebo 3 atomy vodíku , ve dvouvazném

zbytku -C_nH_2nj_nn- ' .nezávisle na sobě . nahrazeny zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující < . ' . ' . 1., arylové skupiny se 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 nebo 14 atomy uhlíkuj ' ,

2. aminoskupinu, . ; ' 3. skupiny NR²²R²³,, .'. /

4. alkoxykarbonylové skupiny ' s 1 až 4 atomy ' ' uhlíku; v alkoxylové části,

5 . skupiny COOR', a' .

... 6. alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4' . atomy , · .. uhlíku, > symboly R³ a R⁴ nezávisle na sobě. představují- vždy .atom vodíku nebo alkylovou skupinu.s 1,- 2, 3 nebo .4 atomy uhlíku, ·. .<

• 9

- 112 symboly R⁵, R⁶ a R⁷.nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, ·' alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru či bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu SO -R⁸, CO-R²¹ nebo

O-R

R' znamená alkylovou skupinu s . 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu NRⁿR¹² nebo fenylovou skupinu, která je nesubsti.tuovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky . vybranými ze souboru zahrnujícího atomy fluoru, chloru a bromu, trif luormethylovou. skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxy. skupinu a skupiny NR^UR¹², symboly R⁹ a R²¹ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo. 4 atomy uhlíku nebo skupinu OR¹³, ¹⁰ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,· která je - popřípadě substituovaná \ alkoxyskupinou s · 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 stejnými 'nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy' fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, . · methoxyskupinu, hydroxyskupinu a., skupiny NRⁿR¹², ·' symboly R^u, R¹², R¹⁹ a R²⁰ nezávisle na sobě. představují vždy atom vodíku,, alkylovou skupinu, s 1,. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíků, R¹³ znamená atom vodíků- nebo alkylovou skupinu -s , 1.,. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,· · .

X představuje karbonylovóu skupinu, skupinů. -CO-.NH-, -CO-CO-, nebo sulfonylovou skupinu,.

symboly Y a Z nezávisle na sobě znamenaji. vždy . . ' . 1. fenylovou,1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, '2,. zbytek definovaný pod bodem 1., který je substituován 1,. 2, 3, 4 nebo 5 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru záhrnujícího.alkylové skupiny s 1,

-··

- 113 .2, 3 nebo 4 .atomy uhlíku, fenylovou, 1-naftylovou a

2-naftylovou skupinu, atomy fluoru, chloru a bromu, trif luormethylovou skupinu, skupiny SO_qR¹⁸, OR¹⁶, NR¹⁹R²⁰, kyanoskupinu a skupiny CO-R^{5 * * * 9 *}, nebo na kterém dva 'zbytky dohromady tvoří anelovaný heterocyklylóvý zbytek,· 3,. heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7., 8 nebo ^Λ

9 atomy uhlíku,

4. zbytek definovaný pod bodem 3., který je.substituován 1 nebo 2 stejnými.nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru· zahrnujícího’ atomy fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou, skupinu, ; methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a skupiny NR^UR¹², / 5. cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9- nebo .

10 atomy uhlíku', - . ·

6. zbytek/ definovaný pod bodem 5., substituovaný.

• . fenylovou, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinou,...

,7·.· skupinu O-R¹⁴., ' ' ,8. skupinu O-R¹⁷·, ..

9. skupinu -SO..-R¹⁴, ‘ .10. arylálkylkarbonylovou skupinu, nebo ' 11. heterocyklylovou skupinu, symboly R^14, a R¹⁷ nezávislé na sobě představují vždy ^;

1. atom vodíku,' ^f '

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, 3. alkenylovou skupinu . sě 2, 3, . 4, 5 nebo 6 . atomy uhlíku, - · 4 . o 1/11 r> ΐ rm —V¹ U _-F q η τ ; 1 Lr Ω SKclP-uxiua ^_n ^xx2n-nn ΚναΘ · nn má hodnotu 0 nebo 2, a n má hodnotu, 0, 1, 2, 3 nebo 4, ipřičemž, n . nemá

hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, ..nebo

5. zbytek ' definovaný’ pod bodem 4., ve /kterém je fenylová část substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo r · ¹ rozdílnými zbytky vybranými zé souboru zahrnujícího alkylové , skupiny, s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru »,a bromu, trif luormethylovou skupinu, «9 99

I 9 9 » 9 ·9

- 114 •· 9 skupiny SO_qR¹⁵, OR¹⁶, NRⁿR¹², kyanoskupinu ' a skupiny CO-R⁹, symboly R¹⁵ a R¹⁸ nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1, 2, . 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkyl-ovou ' skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, ve které jsou jeden až .všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru, ne.bo skupinu NR^::R'²,

R¹⁶ znamená , '

1. atom vodíku,.

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

3. alkylovou skupinu s 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku substituovanou.alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

4. alkylovou skupinu s;l,. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, ve které jsou jeden, až všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru, ' . .

5. feri.ylovou, l-naftylovou. nebo . 2-naftylovou skupinu, nebo ·. . . Λ · . ' - ? ..

6. zbytek definovaný pod bodem 5., který je substituován 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy fluoru, chloru a bromu, trifluormethylóvou skupinu, skupiny NR¹⁹R²⁰ a kyanoskupinu, .

symboly R²² a R²³ nezávisle na sobě představují, vždy. atom vodíku nebo skupinu CC—OR²⁴,

R²⁴ znamená atom vodíku, alkyl.ovou skupinu s 1, 2, 3 , nebo 4 atomy . uhlíku, nebo '.. skupinu -C_nH_2n~f enyl, kde . n má hodnotu 1, 2 nebo 3, a q má nezávisle hodnotu 0, 1 nebo 2, · jakož i jejich' fyziologicky přijatelné soli.

3... Bifenylsulfonylkyanamidy. obecného vzorce I podle nároku 1 nebo/a 2, kde .

R¹ představuje _t

1. alkylovou skupinu s 1,. 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, • 2. alkenylovou skupinu.se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, i

44 ·· > »4 <

3.

Υ ηη η

4.

Υ

- 115 skupinu -C_nH_2n__nn-Y, kde představuje

1. fenylovou skupinu,.

2. zbytek definovaný pod bodem 1., který je.

^substituován 1, 2, 3, 4 nebo 5 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými. ' ze- 'souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1, 2, atomy, uhlíku, .atomy fluoru,., chloru kyanoškupinu, '/trifluormethylovou

3 nebo 4 a bromu,, skupinu, hydroxyskupinu, niťroskupinu, skupiny 'SO₂R¹⁸, . OR^1S, SCF₃, NR¹⁹R²⁰ a CO-R⁹, ,

3. skupinu O-R¹⁴,..

4. skupinu SC,-R'⁴,

5. 1-naftylovou nebo.2-naftylovou skupinu,

6. zbytek definovaný pod bodem 5., . který je substituován zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího -alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo- 4 atomy uhlíku, atomy fluoru, a chloru, trifluormethylovou skupinu a skupiny SO₂R¹⁸, OR¹⁶, N.R¹⁹R²⁰ a . CO-R⁹,

7. heteroarylovou skupinu.s 1, 2, 3; 4, 5, 6, 7,

8 nebo 9 atomy uhlíku,

8. zbytek .'definovaný pod bodem . 7., - který :je substituován zbytkem vybraným -ze souboru zahrnujícího atomy fluoru a,- chloru, trifluormethylovou. skupinu,, methylovou skupinu, - .methoxyskupinu.! a dimethylaminoskupinu, nebo . . ·, · .· - .

' ----------atcmv uhlíku,' má hodnotu 0 nebo 2, a má hodnotu 0,1, 2, 3 nebo 4, hodnotu 0 nebo 1 pokud nn' má hodnotu . 2, nebo skupinu -C_nH_2n__nn-Y, kde představuj e

1. fenylovou skupinu,

Q Γ’χζίτΐ γίλ 1 mrmi «Vnninii

6 nebo 7 pncemz n. nemá

2. skupinu OR , nebo • · • · ·· ·· »· » 9 9 « » · ·· ·· ·· • · · 9

9 9 9 9

9.9 9 · ·

- 116 nn n

3. heteroarylovou skupinu, má hodnotu 0 nebo 2, a , má hodnotu 1, 2 nebo 3, přičemž n nemá hodnotu 1 pokud nn má hodnotu 2, ve které jsou 1, 2 nebo '3 atomy vodíku vé dvouvazném zbytku ~C_nH_2n__nn- nezávisle na sobě nahrazeny zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující

1.,arýlové skupiny.se 6, 7, 8, 9,

10, 1-1, 12,: 13 nebo 14 atomy uhlíku,

2. aminoskupinu,

3. skupiny NR²²R²³,

4. alkylové skupiny . s 1 , 2, . : uhlíku, znamená 1. atom vodíku, , ’ 2·· alkylovou . skupinu s 1, 2, ³>. 4 nebo. 3 . alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4-. nebo ve, které jsou jeden až všechny atomy atomy fluoru, 4. alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 10 atomy Uhlíku, '5. alkinylovou skupinu se 2, 3, 4 nebo 6. skupinu -C_nH_2n__nn-Z, kde Z představuje .. 1. fenylovou skupinu,'

3 nebo 4 atomy

9 nebo

2. zbytek' definovaný pod bodem 1., který je

Si η Ο+·τ·Ηη/^ττόη 1 O r\ Q O h Q^-' ? rm τ τ“\ Vs »7 <1 ί 1 n Srm τ

LXXJ O l__LLUOV CUl Λ- f 2- O >— J ii % lil _U iiCU.U i. U V-Á-L J- ii J/ ULL zbytky vybranými ze souborů zahrnujícího alkylové .skupiny s 1,_: 2, 3 nebo 4 atomy, uhlí ku, fenylovou skupinu,' atomy fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, skupiny SO₂R¹⁸, OR¹⁶, nitroskupinu, kyanoskupinu a skupiny NR¹⁹R²⁰ a CO-R⁹, nebo na kterém · dva. zbytky dohromady tvoří methylendioxyskupinu, ' ‘

3'. 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, ~ 'ŮOŮ27,7-; :/-75-¾·'?

0* 9 00 00 • » ·· 0 · 0 ·

0 0 0 0 0·« ·· 0 0 0 0 0 0 0· 0 0 0 0.0 • 0 000 ·· 00

00 00

0 · « 0

9 0 0 6

0 0 0 0

0 0 0 0 • 0 00

- 117 4. zbytek definovaný pod bodem 3., který je substituován zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4- atomy uhlíku, atomy fluoru a chlorů, trifluormethylovou skupinu, ' skupiny SO₂R¹⁸, OR¹⁶, nitroskupinu, kyanoskupinu a skupiny NR¹⁹R²⁰ a CO-R⁹,

5. heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomy uhlíku, ¹ ..- +

6.. zbytek definovaný pod. bodem 5., který je substituován zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího atomy fluoru a chloru, -trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu a dimethylaminoskupinu,

7. cykloaíkylovou skupinu se 3,- 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlík, nebo

8. -zbytek, -definovaný pod. bodem 7., který je ----- . substituován .fenylovou skupinou, nn má hodnotu 0 nebo 2., a .

n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, přičemž n.nemá hodnotu

0 nebo 1 pokud nn má hodnotu 2,

7. skupinu -C„H......,,-Z, kde

Z představuje.

1. fenylovou skupinu, nebo

2 - zbytek . definovaný pod. bodem 1., který je substituován 1, 2 nebo 3 stejnými.nebo rozdílnými zbytky vybranými ze.souboru zahrnujícího alkylové

Γ’ Iri i τ » 7 O O νΛ b“. s. /1 -“v 4“ τ τ i 1“. Ί i 1 »· ·» -. £ 7 _ — ......

o. x _r. x , o · nexu ί aukjiiiy iun.xjs.iij iSuyiuVOu skupinu, atomy fluoru chloru, trifluormethylovou (, skupinu, skupiny SO₂R¹⁸, OR¹⁶, nitroskupinu, kyanoskupinu a skupiny NR¹⁹R²⁰ a. CO-R⁹, ' ( nn '-· má hodnotu 0 nebo 2, a . , n . / má hodnotu 1, 2 nebo .3, přičemž n nemá hodnotu 1 pokud nn má. hodnotu 2, ve které, jsou 1, 2 nebo 3 atomy vodíku ve dvouvazném

,1:

- 118 zbytku -C_nH_2n__nn- nezávisle na sobě nahrazeny zbytkem vybráným ze skupiny zahrnující

1. alkoxykarbonylové skupiny', s' 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,

2. skupiny COOR¹

3. alkylové skupiny s uhlíku, nebo '· skupinu -C_nH_2n-OR¹⁷,· kde má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,

3 nebo 4 atomy

1, symboly R³ a R⁴ představují' vždy atom. vodíku nebo methylovou skupinu, symboly R⁵, R⁶ a R⁷ nezávisle na sobě . představuj i vždy’ atom vodáku,, alkylovou skupinu s 1, 2, 3' nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru. . či <chloru, trifluormethylovou ..skupinu, .kyanoskupinu, skupinu SO₂-R⁸, CO-R²¹ nebo O-R¹⁰,

R⁸ , znamená alkylovou skupinu s -1, 2, 3 nebo '4 , atomy uhlíku, .. .dimethylaminoskupinu nebo , fenylo.vou ..skupinu, která ‘je nesubstituovaná nebo substituovaná zbytkem vybráným ze souboru zahrnujícího atomy fluoru, a chloru,.

, , trif luormethylovou skupinu, methylovou .skupinu,.' methoxyskupinu., hydroxyskupinu a dimethylaminoskupinu, symboly R⁹ ‘a . R²¹ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu OR¹³, .1 ¹⁰ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4/ atomy· uhlíku,., ..která . je popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -nebo fenylovou která je nesubstituovaná nebo substituovaná

Slrnm rvi i /zbytkem vybráným ze souboru zahrnujícího atomy fluóru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a‘dimethylaminoskupinu, symboly Rⁿ a R¹² nezávisle- na sobě představují' vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, '

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo.4 atomy uhlíku, • ·

119 X - představuje karbonylovou skupinu, skupinu -CO-CO-, -NH-ČO- nebo sulfonylovou skupinu,

R¹⁴ představuje

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

3. alkenylovou ' skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku,

4. skupinu -C_níí_2n__nn-fenyl, kde nn má hodnotu 0 nebo 2, a n má hodnotu 0, · 1, 2, 3 nebo 4, přičemž n nemá hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, nebo

5. zbytek . definovaný pod bodem 4., ve kterém - je fenylová část substituována, 1, 2 nebo _:3. stejnými' nebo ' - rozdílnými zbytky vybranými ·- ze souboru zahrnujícího

1 alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo '4 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, : skupiny. . SO_R¹⁵, OR.^fe, .NR^UR¹²,. kyanoskupinu a- -skupiny

CO-R⁹, R¹⁵ ' znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo dimethylaminoskupinu,

R¹⁶ , ; znamená , ·.. · i . atom vodíku, ' ', ,

2. alkylovou , skupi'nu s 1, 2,-' 3 nebo 4 atomy uhlíku,. ^{6 * * * *}

3. alkylovou . skupinu s 1, 2/' 3 ' nebo 4 atomy. uhlíku substituovanou alkoxvskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

6. zbytek definovaný ..pod bodem 5., který je substituován 1, · 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy fluoru', chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, . skupiny NR¹⁹R²⁰. a kyanoskupinu, , • · • ·· ·· ·« • · · · - · · · · • · · · . ·· ·

- 120 R¹⁷ představuje

1. atom vodíku,

2 . .'alkylovou Skupinu s 1, 2, 3 nebo .4 atomy uhlíku, . 3. alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

4. skupinu -C_nH_2n__nn-f enyl, kde nn má hodnotu.0 nebo 2, a n má hodnotu 0, 1/2, 3 nebo 4, přičemž n nemá, hodnotu 0 nebo 1 pokud nn má hodnotu .2, nebo

5/ zbytek definovaný pod bodem 4., ve kterém je fenylová,část substituována zbytkem.vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s. -1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atomy' fluoru, chloru a bromu, trifluormethy/ lovóu skupinu, skupiny SO_qR¹⁵-, OR¹⁶, NR^UR¹², ' kyanoskupinu a skupiny 'CO-R⁹, . ' ·

R¹⁸ .znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1, 2,.3. nebo 4 atomy / uhlíku, ve · které .js.ou jeden, až' všechny atomy - vodíku . - I . nahrazeny atomy fluoru,, nebo skupinu NR^UR¹², ·' symboly R¹ nezávisle na sobe představují vždy atom

.... , . vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíků, symboly , R²²,i a R²³ nezávisle . na sobě. představují , vždy atom vodíku, nebo skupinu CQ-OR²⁴, ,

R²⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupinu -C..H.._n-fenyi, kde n. má . . ; hodnotu 1 nebo 2, a .

q má nezávislé hodnotu 0, i nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. . ’.

4. Bifenylsulfonylkyanamidy obecného, vzorce i podle jednoho nebo,více z nároků 1 až 3, kde R^{1 1} 'představuje 7 .

1. alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku,

2. alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

3. skupinu ~C_nH_2n__nn~Y, kde [ - , č - --

-121 ϊ·.

¢.

Υ představuje

1. fenylovou skupinu,

2. zbytek definovaný pod bodem 1., který je substituován 1, 2, 3, 4 nebo 5 stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnu jícího- alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo .4' atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru a bromu, .kyanoskupinu, trifluorméthylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, skupiny SQ₂R¹⁸, .OCH₃, OCF₃, ' SCF₃,

N(CH₃)₂, NH-CO-CH₃, CO-R⁹, fenoxyskupinu a fenoxys.kupiny jednou nebo vícekrát substituované » ¹ halogenem, . 3- skupinu O-R¹⁴, nebo

4. skupinu SO₂~R¹⁴, nn má hodnotu 0 nebo 2, a n·' má hodnotu Ό, 1, 2, 3 nebo' 4, přičemž n nemá . ..hodnotu 0. nebo. ;.l pokud, nn má hodnotu 2, nebo <

4. skupinu -C_nH_2n__nn-Y, kde

Y představuje

1. fenylovou skupinu.,

2. skupinu OR¹⁴, nebo '3 . heteroarylovou skupinu, výhodně thienylovou skupinu, ' nn má hodnotu 0 nebo 2, a . <

má hodnotu. 1, 2 nebo 3, přičemž n nemá hodnotu 1 pokud nn .má. hodnotu 2, . ’ j ' .

ve ktere j sou iebo

CL C CJILLy \ Ί Ί T T «Λ ΤΛ Z' ΤΊΠ v aZíiciLt zbytku ^-C_nH_2n__nn- nezávisle na sobě nahrazeny zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující

1. arylové skupiny še 6,. .7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 nebo 14 atomy uhlíku nebo fenylacetylovou skupinu

2. aminoskupinu, ,

3. skupiny ŇR²²R²³,' a '

4. alikylové skupiny s ’ 1 > 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

, · · · · · · ·· • · · · · « · · • · ·· · · · · • ·· ··· ·· · • ·· · · ·· · ·· · · ·· . · ·

122

5. skupinu -C_nH_2n-Y, kde.

Y představuje ,

1. 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu,

2. zbytek definovaný pod bodem 1., který je substituován zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s .1, 2, 3. nebo 4 atomy uhlíku, atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu a skupiny SO₂R¹⁸, OCH₃, N(CH₃)₂ a CO-R⁹,

3. - heteroarylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,

8 nebo 9 atomy uhlíku, výhodně thienylo.vou, ' - , benzothiofenylovou, indolylovou nebo furylovou' skupinu,- . ' . ·

4. zbytek- definovaný·, pod bodem 3.., který je substituován zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího atomy fluoru- a chloru, trifluormethylovou , , skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a . _____ , dimethylaminqskupinu,. nebe , 5. cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo¹ 7 atomy uhlíku, a ·.· · , n má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo . . ' ;

6. skupinu -C_nH.,„-OR^:kde n má hodnotu 0, 1 nebo 2, .

R² znamená ' , ·

1,. alkylovou skupinu s 1, . 2, 3, ,4 nebo 5 atomy uhlíku,

2. ‘alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy. uhlíku, ' ve které jsou jeden až všechny, atomy -vodíku nahrazeny ahrurnr -Fl imm L-.oiLi._y xxu-oj-Uř

3. alkenylovou' skupinu se 2, 3,4,5,6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, 4 . alkinylóvou skupinu.se 2, ' 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, 5. skupihu -C_nH_2n._nn-Z, kde Z představuje ·* . 1.. fenylovou skupinu, 2. zbytek definovaný. pod bodem 1., ,který je , , substituován 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými

• ·

- 123 zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo .4 atomy uhlíRu, fenylovou skupinu,, atomy fluoru, chloru a bromu, ..trifluormethylovou . skupinu, skupiny SO₂R¹⁸, -OCH₃, -0 (C₂H₄)OCH₃, ethoxys.kupinu, hýdroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny N(CH₃)₂, -NH-CO-CH₃, CO-R⁹, fenoxyskupinu a. fenoxyskupiny jednou nebo vícekrát substituované halogenem, nebo na kterém dva zbytky dohromady tvoří ' methýlendioxyskupinu, nn . má hodnotu 0 nebo 2, a . .

n má hodnotu 0, 1,2’nebo 3, přičemž n nemá hodnotu

0 nebo 1 pokud nn má hodnotu 2, ..

6. skupinu ~C_nH_2n__nn-Z, kde .

Z představuje

i. .fenylovou skupinu, nebo . .2 .. -. zbytek : def inovahý . pod. ..bodem - 1., který , j.e substituován 1, 2 nebo 3 stejnými.nebo. rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, .atomy . fluoru a chloru, trifluormethylovou' ' skupinu, , skupiny. SO₂R¹⁸, -OCH₃, -0 (C₂H₄) OCH₃, ethoxyskupinu, hýdroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,. skupiny Ň(.CH₃)₂ a CO-Ř⁹, , - .

Π · rvs —i h /Λ z~J r i i lUO likJ UliU ΛΧ - . pokud nn má Ve které j sou 1, nn má hodnotu 0. nebo 2, a

T O r> z“\ z“\ J »»» ·, z^ λ η X - 1«. zJ ·»“. z·. X » * Π x r ncbu sj _r pxxtídLiZ ii iicma uuuuuuu x hodnotu 2, .

2 nebo 3 atomy vodíku ve dvouvazném zbytku ,,_π- nezávisle na -sobě nahrazeny zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující ; '

1alkoxykarbonylově skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,

2.. skupiny, COOR¹⁶, a. 3. alkylové skupiny s- 1, 2, 3 nebo. 4 atomy

- 124 - uhlíku,

7. skupinu -C_nH_2n-Z, kde

Z představuje

1. 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu,

2. zbytek definovaný pod bodem 1., který je substituován zbytkem vybraným ze- souboru zahrnujícího alkylové skupiny s.l, 2, 3 nebo .4. atomy uhlíku, atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, skupiny SO₂R¹⁸, O'CH₃, . -O (C₂H₄)OCH₃, ethoxyskupinu, hydroxyskupinu, ' nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny N(CH₃)₂, -NHCOČH₃ a CO-R⁹,

3. heteroarylovou skupinu s 1, 2,.3, 4, 5, 6, 7,

8 nebo 9 atomy uhlíku, výhodně benzimidazolylovou,, pyridylovou, thienylovou, furylovou, tetrahydrofurylovou, pyrrolidinylovou, pyrrolidin-l-karbonyl-4,5-dihydroisoxazolylovou, benzo' - furanylovou,. například dihydr.o-l-oxobenzoí c] ...furanylovou, a chinazolinylóvou, například. 3,4-dihydrochinazolinylovou, skupinu,

- . 4. zbytek . definovaný pod bodem 3., který, je substituován zbytkem ...vybraným ze souboru zahrnujícího atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou

- '' skupinu, ' ' methylovou skupinu, methoxyskupinu, .hydroxyskupinu a dimethylaminoskupinu, . .

5. cykloalkylovou skupinu se 3, 4,. 5, 6, 7, , 8, 9 nebo 10 . atomy uhlíku, výhodně cyklopropyiovou, / ' c.ýklópentylovou., / cyklohexylovou, 1,2,3,4-tetrahýdronaftylovou nebo indanylovou skupinu, nebo

6. zbytek, definovaný .poď bodem 5., který je substituován., fenylovou skupinou,' -výhodně ' fenylcyklopentylo.vou skupinu·, a n má.hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, nebo

8. skupinu -C_nH_2n-OR^1,7, kde , , n má hodnotu 2 nebo 3, symboly R³ a R⁴ představují vždy atom vodíku,

- 125 -

9' · symboly R⁵,. R⁶ a R⁷ nezávisle na sobě představují vždy atom. vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, . atom fluoru či chloru, trifluormethylóvou skupinu, 'skupinu SO₂-R⁸, CO-R²¹ nebo 0-R¹⁰,

R⁸ znamená methylovou' skupinu nebo dimethylaminoskupinu, . symboly R⁹ a R²¹· nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu OR¹³,

R¹⁰ . znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou.skupinu, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo fenylovou skupihu, která .je nesubstituovaná nebo substituovaná zbytkem vybraným ze ,souboru zahrnujícího atomy fluoru a chloru, trifluormethylóvou skupinu, methylovou skupinu, ' methoxyskupinu. a dimethylamino-.'. skupinu,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1/ 2, 3 .

nebo 4 atomy uhlíku,

X představuje a'karbonylovou skupinu,. ‘ -skupinu . —CO-CO--, -NH-CO-. nebo sulfonylovou skupinu,

R¹⁴ představuje

1. atom. vodíku., ' . ...

2. methylovou nebo ethylovou skupinu,· . 3. alkenylovou ¹ skupinu se 2, 3, 4,·. 5 nebo· 6 atomy.

• uhlíku, výhodně allylovou skupinu,

4. skupinu -C_nH._;n~ fenyl, kde n. má. hodnotu 0 nebo 1,

5. zbytek definovaný, pod bodem 4., ve kterém je .· fenylová.část substituována zbytkem vybraným ze. souboru alkylové .skupiny s uhlíku, atomy ,fluoru a , chloru, >15' z, j neoo .+ atomy trifluormethylóvou skupinu, skupiny SO₂R¹⁵, OCH₃, N(ČH₃)₂ a CO-R⁹, nebo

6. alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R¹⁰ , znamená methylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu,

R^lfa -znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, .

R¹⁷ představuje· . 1. atom vodíku,

126

2. methylovou skupinu,

3. skupinu -C_nH_2n-fenyl, kde n má hodnotu 0 nebo 1, '4. zbytek definovaný pod bodem 3., ve' kterém je fenýlová část substituována zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, . atomy fluoru a chloru, -trifIuorméthylovou skupinu, skupiny SO₂R¹⁵,- OCH₃, N(CH₃)₂ a CO-R⁹, nebo

5.. alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,.

R^ie znamená methylovou skupinu, trifIuorméthylovou skupinu, aminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, ' symboly R²² a R²³ nezávisle na sobě představují vždy atom ' vodíku nebo skupinu CO-OR²⁴, a ·

R²⁴ ..znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy. Uhlíku, . nebo skupinu -C_níí_2n-fenyl, kde n má hodnotu 1 nebo 2, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

5. Bifenylsulfonylkyanamidy obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, které odpovídají obecnému vzorci_ lá · ' .. . v ' ve kterém mají zbytky X- a R¹ . až R⁷ významy definované v nárocích 1 až 4, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. - , ' ' ' - · ' * , .

6. Bif.enylsulfonylkyanamidy obecného vzorce I- podle jednoho nebo více z nároků '1 až 5'nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.

·· · • · ·· • · · • Φ ·· ► · · « • · · «

- 127 7. Farmaceutický' prostředek, vyznačují c ί se t í m , že obsahuje účinné množství bifenylsulfonylkyanamidu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5. nebo/a jeho fyziologicky přijatelné soli.

8. Farmaceuticky prostředek podle nároku 7, v y z n a.č u j í c í s e t 1 m , že dále obsahuje účinné množství inhibitoru, výměnného .systému . sodík/.vodík nebo/a účinné látky z jiné skupiny látek účinkujících na srdce a krevní oběh nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

,9. Bifenylsulfonylkyanamidy obecného 'vzorce .1 podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako inhibitory Na⁺-dependentního výměnného systému hydřogenuhličitan/chlorid. ' . - 10 Bifenyl suli.onvl kyanamidy obecného' -vzorce I-·cpodle jednoho nebo více z nároků. 1 až 5. nebo/a jejich fyziologicky, přijatelné, soli pro použití k . terapii nebo/a. profylaxi srdečního infarktu, . angíny pectóris,' onemocnění vyvolaných ischemickými stavy,, narušené stimulace dýchání, ischemických stavů, srdce, ischemických, stavů periferního a centrálního 'nervového systému, a apoplexie, ischemických stavů periferních orgánů/, a končetin., onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná, prolifera.ee, nebo. k léčení šokových stavů, nebo k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů, nebo ke· konzervování a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky.

11. 'Bifenylsulfonylkyanamidy obecného vzorce . I. podle . jednoho nebo. více z nároků l ' až 5 nebo/a · jejich- fyziologicky přijatelné . .soli pro použití, k terapii nebo./a . profylaxi rakoviny.

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 nebo/,a 8

rg—-rt:.

- 128 - ·· φφ • · • φφ • · . φ · φφ ·· φφ φφ φ · · » φ φ φ φ • · © β • Φ · ·

ΦΦ ΦΦ pro použiti, k terapii nebo/a profylaxi srdečního infarktu, angíny pectoris, onemocnění vyvolaných ischemickými stavy, narušené stimulace dýchání, ischemických stavů srdce, ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a apoplexie, ischemických stavů periferních orgánů a končetin,_ onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je . buněčná proli-ferace, nebo . k léčení . šokových stavů/ nebo k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů, nebo ke konzervování a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky. - 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 nebo/a 8 pro použití k ,terapii nebo/a profylaxi rakoviny.