RU2247111C2 - Бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
RU2247111C2
RU2247111C2 RU2000122850/04A RU2000122850A RU2247111C2 RU 2247111 C2 RU2247111 C2 RU 2247111C2 RU 2000122850/04 A RU2000122850/04 A RU 2000122850/04A RU 2000122850 A RU2000122850 A RU 2000122850A RU 2247111 C2 RU2247111 C2 RU 2247111C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
thienyl
atoms
methyl
Prior art date
Application number
RU2000122850/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000122850A (ru
Inventor
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАНН (DE)
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАНН
Ханс-Йохен ЛАНГ (DE)
Ханс-Йохен Ланг
Ян-Роберт ШВАРК (DE)
Ян-Роберт Шварк
Андреас ВАЙХЕРТ (DE)
Андреас Вайхерт
Сабине ФАБЕР (DE)
Сабине Фабер
Ханс-Вилли ЯНСЕН (DE)
Ханс-Вилли ЯНСЕН
Штефан ПЕТРИ (DE)
Штефан Петри
Original Assignee
Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма Дойчланд Гмбх filed Critical Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Publication of RU2000122850A publication Critical patent/RU2000122850A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2247111C2 publication Critical patent/RU2247111C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым бифенилсульфонилцианамидам формулы (I),
Figure 00000001
где:
R(1) означает
1) С1-С8алкил,
4) -CnH2n-nn-Y,
nn=0 или 2 и
n=0-4; примем n не равно 0 или 1, если nn равно 2;
5) CnH2n-nn-Y,
nn=0 или 2 и
n=1-4; причем n не равно 1, если nn равно 2;
причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке CnH2n-nn замещен аминогруппой или NR(22)R(23),
R(2)
2) С1-С8алкил,
4) С2-С12алкенил,
5) С2-С8алкинил,
6) -CnH2n-nn-Z,
nn=0 или 2 и
n=0-4; причем n не равно нулю
или 1, если nn равно 2;
7) -CnH2n-nn-Z,
nn=0 или 2 и
n=1-4; причем n не равно 1, если nn
равно 2;
причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке CnH2n-nn замещен остатком из ряда
1) фенил,
3) NR(22)R(23),
5) COOR(16);
R(3) и R(4) водород;
R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают H, C1-C8алкил; SO2-C1-C4алкил, F, Cl, Br, J, OR(10),
где R(10) означает H, C1-C4 алкил при необходимости замещенный метокси или этоксигруппой;
R(9) - означает OR(13),
R(13) означает H, С1-С8,
Х означает карбонил, -CO-СО- или сульфонил;
Y и Z независимо друг от друга означают
1) фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,
2) один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1-5, одинаковыми или различными остатками из ряда фенила,
F, Cl, Br, J, CF3, SOqR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2, COR(9); или два остатка образуют метилендиоксигруппу,
3) фурил, тиенил, пиридил, бензимидазолил, индолил, бензотиофенил, дигидрохиназолинил,
5) С3-С10циклоалкил предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, инданил,
6) один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом;
R(16) означает 1, водород,
2) С1-С4алкил,
3) С1-С4алкил, замещенный С1-С4алкокси;
R(19) и R(20) независимо означают
Н, С1-С4алкил;
R(22) и R(23) означают независимо друг от друга
Н или CO-OR(24);
R(24) означает –CnH2n-фенил с n=1-4;
q означает 2,
а также их физиологически приемлемые соли.
Соединения 1 ингибируют натрий- зависимый хлорид/бикарбонатный обмен ″NCBE″. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Данное изобретение относится к соединениям формулы
Figure 00000002
где заместители имеют следующие значения:
R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;
2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;
3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами или
4. -CnH2n-nn-Y,
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;
5. -CnH2n-nn-Y,
nn - нуль или 2 и
n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn
равно 2;
причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены остатком из ряда
1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
2. аминогруппа;
3. NR(22)R(23);
4. алкоксикарбонил;
5. COOR(16);
6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
7. (C6-C14)-арил -(C1-C4)-алкил-карбонил, предпочтительно фенилацетил;
R(2)
1. водород;
2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;
3. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;
4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;
5. алкинил с 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;
6. -CnH2n-nn-Z
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;
7. -CnH2n-nn-Z
nn - нуль или 2 и
n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn
равно 2;
причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены остатком из ряда
1. арил с 6, 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
2. аминогруппа;
3. NR(22)R(23);
4. (C1-C4)-алкоксикарбонил;
5. COOR(16);
6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(3) и R(4) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;
R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, CF3, -CN, -NO2, SOq-R(8), CO-R(21) или O-R(10);
R(8) алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, NR(11)R(12) или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF3, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);
R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или OR(13);
R(10) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в случае необходимости замещенный (C1-C4)-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF3, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);
R(11), R(12), R(19) и R(20) независимо друг от друга
водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C1-C4)-алканоил, предпочтительно ацетил;
R(13) водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;
X карбонил, -CO-NH-, -СО-СО- или сульфонил;
Y и Z независимо друг от друга
1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
2. один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенила, 1-нафтил или 2-нафтил, F, Сl, Вr, I, СF3, SOqR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2 или СО-R(9); или два остатка вместе образуют один конденсированный гетероциклический остаток, предпочтительно метилендиоксигруппу.
3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами;
4. один из остатков, определенных в п.3, замещенный 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF3, СН3, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);
5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;
6. один из остатков, определенных в п.5, замещенный арилом с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенилом, 1-нафтилом или 2-нафтилом;
7. O-R(14);
8. O-R(17);
9. -SO2-R(14);
10. арилалкилкарбонил, предпочтительно фенил-СН2-СО-;
или
11. гетероциклил;
R(14) и R(17) независимо друг от друга
1. водород;
2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;
3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;
4. -СnН2n-nn-фенил,
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;
5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, СF3, SOqR(15), OR (16), NR(11)R(12), -CN, -NO2 или CO-R(9) или R(15) и R(18) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно СF3, или NR(11)R(12);
R(16) 1. водород,
2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,
3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C1-C4)-алкоксигруппой,
4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно СF3;
5. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, CF3, NR(19)R(20), -CN, NO2;
R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);
R(24) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или -СnН2n-фенил с n, равным 1, 2, 3 или 4;
q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;
а также их физиологически приемлемые соли.
Предпочтительными являются соединения формулы (I) с R(1)
1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;
2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;
3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12
С-атомами или
4. -CnH2n-nn-Y,
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю
или 1, если nn равно 2;
5. -CnH2n-nn-Y,
nn - нуль или 2 и
n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn равно 2;
причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда
1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
2. аминогруппа;
3. NR(22)R(23);
4. алкоксикарбонил;
5. COOR(16);
6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
7. (C6-C14)-арил -(C1-C4)-алкил-карбонил, предпочтительно фенилацетил;
R(2) 1. водород;
2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
3. алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;
4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;
5. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;
6. -CnH2n-nn-Z,
nn - нуль или 2 и n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю
или 1, если nn равно 2;
7. -CnH2n-nn-Z,
nn - нуль или 2 и
n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn
равно 2;
причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда
1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
2. аминогруппа;
3. NR(22)R(23);
4. (C1-C4)-алкоксикарбонил;
5. COOR(16);
6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(3) и R(4) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, СF3, -CN, SOq-R(8), CO-R(21) или O-R(10);
R(8) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, NR(11)R(12) или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, СF3, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);
R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или OR(13);
R(10) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в случае небходимости замещенный (C1-C4)-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF3, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);
R(11), R(12), R(19) и R(20) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C1-C4)-алканоил, предпочтительно ацетил;
R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
X карбонил, -CO-NH-, -СО-СО- или сульфонил;
Y и Z независимо друг от друга
1. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
2. один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, F, Cl, Вr, СF3, SOqR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN или CO-R(9);
или два остатка вместе образуют один конденсированный гетероциклический остаток, предпочтительно метилендиоксигруппу;
3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами;
4. один из остатков, определенных в п.3, замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, CF3, СН3, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);
5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;
6. один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом, 1-нафтилом или 2-нафтилом;
7. O-R(14);
8. O-R(17);
9. -SO2-R(14);
10. арилалкилкарбонил, предпочтительно фенил-СН2-СО- или
11. гетероциклил;
R(14) и R(17) независимо друг от друга
1. водород;
2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
4. -CnH2n-nn-фенил,
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю
или 1, если nn равно 2;
5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными радикалами из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF3, SOqR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9) или R(15) и R(18) независимо друг от друга
алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF3, или NR(11)R(12);
R(16) 1. водород;
2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C1-C4)-алкоксигруппой,
4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF3;
5. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, CF3, NR(19)R(20), -CN;
R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);
R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -CnH2n-nn-фенил с n, равным 1, 2 или 3;
q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;
а также их физиологически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) с
R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;
2. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;
3. -CnH2n-nn-Y,
Y 1. фенил;
2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, цианогруппа, CF3, гидроксигруппа, NO2, SO2R(18), OR(16), SCF3, NR(19)R(20), CO-R(9);
3. OR(14) или
4. SO2-R(14);
5. 1-нафтил или 2-нафтил;
6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2R(18), OR(16), NR(19)R(20) или CO-R(9);
7. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно тиенил, бензотиофенил, индолил или фурил;
8. один из определенных в п.3 остатков, который замещен остатком из ряда F, Cl, CF3, СН3, метоксигруппа или N(СН3)2;
9. циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;
4. -CnH2n-nn-Y,
Y 1. фенил;
2. OR(14) или
3. гетероарил, предпочтительно тиенил;
nn - нуль или 2 и
n - 1, 2 или 3, причем n не равно 1, если nn равно 2;
причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда
1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил или фенилацетил;
2. аминогруппа;
3. NR(22)R(23) или
4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(2)
1. водород;
2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;
3. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;
4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;
5. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;
6. -CnH2n-nn-Z,
Z 1. фенил;
2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, Вr, CF3, SO2R(18), OR(16), нитро-, цианогруппа, NR(19)R(20), CO-R(9) или при этом два остатка вместе образуют метилендиоксигруппу;
3. 1-нафтил или 2-нафтил;
4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2R(18), OR(16), нитро-, цианогруппы, NR(19)R(20) или CO-R(9);
5. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно бензимидазолил, пиридил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, бензофуранил, например, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил, хиназолинил; например 3,4-дигидрохиназолинил;
6. один из определенных в п.5 остатков, который замещен остатком из ряда F, Cl, CF3, СН3, метокси-, гидроксигруппы или N(СН3)2;
7. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9- или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;
8. один из определенных в п.7 остатков, который замещен фенилом; предпочтительно фенилциклопентил;
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2 или 3; причем n не равно нулю или
1, если nn равно 2;
7. -CnH2n-nn-Z,
Z 1. фенил;
2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Cl, CF3, SO2R(18), -OR(16), нитро-, цианогруппы, NR(19)R(20) или CO-R(9);
nn - нуль или 2 и
n - 1, 2 или 3; причем n не равно 1, если nn равно 2;
причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном
остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены
на остаток из ряда
1. (C1-C4)-алкоксикарбонил;
2. COOR(16) или
3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
8. -CnH2n-OR(17);
n - нуль, 1, 2 или 3;
R(3) и R(4)
водород или метил;
R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга
водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3,
CN, SO2-R(18), CO-R(21) или О-R(10);
R(8) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, N(СН3)2 или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF3, метил, метокси-, гидроксигруппы или N(СН3)2;
R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, метил или OR(13);
R(10) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в случае необходимости замещенный (C1-C4)-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, CF3, метил, метоксигруппа или N(СН3)2;
R(11) и R(12) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C1-C4)-алканоил, предпочтительно ацетил;
R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
X карбонил, -СО-СО- -NH-CO- или сульфонил;
R(14) 1. водород;
2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
4. -CnH2n-nn-фенил,
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю
или 1, если nn равно 2;
5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF3, SOqR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9);
R(15) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или N(CH3)2;
R(16) 1. водород,
2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,
3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C1-C4)-алкоксигруппой,
4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF3;
5. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, CF3, NR(19)R(20), -CN;
R(17) 1. водород;
2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
3. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;
4. -CnH2n-nn-фенил,
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;
5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF3, SOqR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9) или
R(18) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF3, или NR(11)R(12);
R(19) и R(20) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C1-C4)-алканоил, предпочтительно ацетил;
R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);
R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -CnH2nn-фенил с n, равным 1 или 2;
q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;
а также их физиологически приемлемые соли.
Наиболее особенно предпочтительны соединения формулы (I) с
R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;
2. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;
3. -CnH2n-nn-Y,
Y 1. фенил;
2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, цианогруппа, CF3, гидроксигруппа, NO2, SO2R(18), ОСН3, OCF3, SCF3, N(CH3)2, NH-CO-СН3, CO-R(9), феноксигруппа или феноксигруппа, однократно или многократно замещенная галогеном, предпочтительно Cl или F:
3. OR(14) или
4. SO2-R(14);
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю
или 1, если nn равно 2;
4. -CnH2n-nn-Y,
Y 1. фенил;
2. OR(14) или
3. гетероарил, предпочтительно тиенил;
nn - нуль или 2 и
n - 1, 2 или 3, причем n не равно 1, если nn равно 2;
причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда
1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14
С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил или фенилацетил;
2. аминогруппа;
3. NR(22)R(23) или
4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
5. -CnH2n-Y,
Y 1. 1-нафтил или 2-нафтил;
2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2R(18), ОСН3, N(CH3)2 или CO-R(9);
3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно тиенил, бензотиофенил, индолил или фурил;
4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из группы F, Cl, CF3, СН3, метоксигруппа или N(СН3)2;
5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;
n - нуль, 1, 2, 3 или 4;
6. -CnH2n-OR(14);
n - нуль, 1 или 2;
R(2) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;
2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;
3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;
4. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;
5. -CnH2n-nn-Z
Z 1. фенил;
2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, Вr, CF3, SO2R(18), -ОСН3, -О(С2H4)ОСН3, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппа, N(СН3)2, -NH-CO-СН3, CO-R(9), феноксигруппа или феноксигруппа, однократно или многократно замещенная галогенами, предпочтительно Сl или F, или где два остатка вместе образуют метилендиоксигруппу;
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2 или 3; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;
6. -CnH2n-nn-Z,
Z 1. фенил;
2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, CF3, SO2R(18), -ОСН3, -О(С2Н4)ОСН3, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппы, N(СН3)2 или CO-R(9);
nn - нуль или 2 и
n - 1, 2 или 3; причем n не равно 1, если nn равно 2;
причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -CnH2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда
1. (C1-C4) -алкоксикарбонил;
2. COOR(16) или
3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
7. -CnH2n-Z;
Z 1. 1-нафтил или 2-нафтил;
2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2R(18), ОСН3, -O(С2Н4)ОСН3, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппы, N(СН3)2, -NНСОСН3 или CO-R(9);
3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно бензимидазолил, пиридил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, бензофуранил, например, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил, хиназолинил; например, 3,4-дигидрохиназолинил;
4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из ряда F, Cl,
CF3, СН3, метокси-, гидроксигруппы или N(СН3)2;
5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами; предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;
6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен фенилом; предпочтительно фенилциклопентил;
n - нуль, 1, 2 или 3;
8. -CnH2n-OR(17);
n - 2 или 3;
R(3) и R(4)
водород;
R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга
водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2-R(8), CO-R(21) или O-R(10);
R(8) метил или N(СН3)2;
R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, метил или OR(13);
R(10) водород, метил или этил, в случае необходимости замещенный метоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, CF3, метил, метоксигруппа или N(СН3)2;
R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
X - карбонил, -СО-СО-, -NH-CO- или сульфонил;
R(14) 1. водород;
2. метил или этил;
3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, предпочтительно аллил;
4. -CnH2n-фенил с n, равным нулю или 1;
5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2R(15), ОСН3, N(СН3)2 или CO-R(9) или
6. алкенил с 2, 3, или 4 С-атомами;
R(15) метил или N(СН3)2;
R(16) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, предпочтительно метил или трет-бутил;
R(17) 1. водород;
2. метил;
3. -CnH2n-фенил с n, равным нулю или 1;
4. один из остатков, определенных в п.3, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF3, SO2R(15), ОСН3, N(СН3)2 или CO-R(9) или
5. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;
R(18) метил, CF3, аминогруппа или N(CH3)2;
R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);
R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -CnH2n- фенил с n, равным 1 или 2;
а также их физиологически приемлемые соли.
Предпочтительными также являются соединения формулы Ia,
Figure 00000003
где остатки Х и с R(1) no R(7) имеют указанные выше значения, а также их физиологически приемлемые соли.
Далее предпочтительными являются соединения формулы I и/или Iа, где остатки X, R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) и R(7) имеют значения, указанные в Примерах 1-568.
Если группы или заместители могут встречаться в соединениях формулы I многократно, то все они могут принимать независимые друг от друга значения и могут быть одинаковыми или различными.
Как алкил, алкенил, так и алкинил могут независимо друг от друга быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, когда они содержатся в других группах, например, в алкоксигруппах, алкоксикарбонильных группах или в аминогруппах, или когда они замещены.
Примерами алкильных остатков с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил.
Примерами алкенильных остатков являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил. Алкенильные остатки могут также содержать две или более двойных связей, как например, бутадиенил или (СН3)2С=СН-СН2-СН2-С(СН3)=СН-СН2-.
Примерами алкинильных остатков являются этинил, 2-пропинил (пропаргил) или 3-бутинил. Алкинильные остатки могут также содержать две или более тройных связей.
Циклоалкил охватывает насыщенные и частично ненасыщенные циклоалкильные остатки, которые могут быть моно-, би- или также трициклическими. Примерами таких циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и инданил, которые могут быть также замещены, например, одним или более одинаковыми или различными (C1-C4)-алкильными остатками, в частности, метилом. Примерами таких замещенных циклоалкильных остатков являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил.
Арильными группами с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами являются, например, фенил, нафтил, бифенил, антрил или флуоренил, причем 1-нафтил, 2-нафтил и особенно фенил являются предпочтительными.
Гетероарильные остатки и гетероциклические остатки предпочтительно являются производными гетероциклов, которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов в цикле; особенно предпочтительно гетероциклы, которые содержат один или два или три, в частности, один или два одинаковых или различных гетероатома. Если не указано иначе, гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например, моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Предпочтительно они являются моноциклическими или бициклическими. Циклы предпочтительно являются 5-членными, 6-членными или 7-членными. Примерами моноциклических и бициклических гетероциклических систем, остатки которых могут быть пригодными для соединений формулы I, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол, 1,2-оксазол, 1,3-тиазол, 1,2-тиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1, 2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин, или фенотиазин, все в насыщенной форме (пергидро-форме) или в частично ненасыщенной форме (например, дигидро-форме или тетрагидро-форме) или в максимально ненасыщенной форме, если соответствующая форма является известной и стабильной. К подходящим гетероциклам относятся также, например, насыщенные гетероциклы пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин. Ненасыщенные гетероциклы могут, например, содержать одну, две или три двойные связи в цикле. 5-Членные и 6-членные циклы в моноциклических и полициклических гетероциклах могут, в частности, быть также ароматическими.
Остатки этих гетероциклов могут быть всякий раз связаны через каждый пригодный атом углерода. Азотистые гетероциклы, которые содержат у циклического атома азота атом водорода или заместитель, например, пиррол, имидазол, пирролидин, морфолин, пиперазин и т.д., могут также быть связаны через кольцевой атом азота, в особенности, если соответствующий азот в гетероцикле связан с атомом углерода. Примерами могут быть тиенил в виде 2-тиенильного остатка или 3-тиенильного остатка, остаток фурана в виде 2-фурильного остатка или 3-фурильного остатка, остаток пиридил в виде 2-пиридила, 3-пиридила или 4-пиридила, остаток пиперидина в виде 1-пиперидильного остатка, 2-пиперидильного остатка, 3-пиперидильного остатка или 4-пиперидильного остатка, тиоморфолиновый остаток в виде 2-тиоморфолинильного остатка, 3-тиоморфолинильного остатка или 4-тиоморфолинильного остатка (= тиоформолиновому остатку). Связанный через атом углерода остаток 1,3-тиазола или имидазола может быть связан во 2-положении, 4-положении или 5-положении.
Если не указано иное, гетероциклические группы могут быть незамещены или содержать один или более, например, один, два, три или четыре одинаковых или различных заместителей. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых положениях, например, в 2-тиенильном остатке или 2-фурильном остатке в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в 3-тиенильном остатке или 3-фурильном остатке во 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в 2-пиридильном остатке в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении, в 3-пиридильном остатке во 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении, в 4-пиридильном остатке во 2-положении и/или в 3-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении. Если не указано иное, в качестве заместителей могут быть, например, заместители, указанные при определении арильной группы, в случае насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклов в качестве дополнительных заместителей также оксогруппы и тиоксогруппы. Заместители гетероциклов, так же как и заместители карбоциклов, могут также образовывать кольцо, могут также быть сконденсированы в циклическую систему дополнительного цикла, так что, например, могут образоваться циклопента-конденсированные, циклогекса-конденсированные или бензоконденсированные циклы. В качестве заместителей у способного замещаться атома азота в гетероцикле речь идет, например, о незамещенных (C1-C5)-алкильных остатках и арилзамещенных алкильных остатках, арильных остатках, ацильных остатках, как СО-(C1-C5)-алкил или сульфонильных остатках, как SO2-(C1-C5)-алкил. Подходящие азот-содержащие гетероциклы могут также быть представлены в виде N-оксидов или четвертичных солей с анионом одной из физиологически приемлемых кислот, в качестве противоиона. Пиридильный остаток может быть, например, представлен в виде пиридин-N-оксида.
В качестве гетероарила пригодны, в частности, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.
Гетероарильные остатки могут также быть полностью или частично гидрированными. Например, следует назвать пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил или 3,4-дигидрохиназолинил.
Фенильные, нафтильные и гетероциклические остатки, например, гетероарильные остатки, могут, если не указано иное, быть незамещенными или содержать один или более, например, один, два, три или четыре одинаковых или различных заместителей, которые могут находиться в любом положении. Если не указано иное, в этих остатках в качестве заместителей могут выступать, например, заместители, указанные при определении арильной группы. Например, в арильных, как например фенильных и/или в гетероциклических остатках, в качестве заместителей могут выступать фенильные остатки, феноксигруппы, бензильные остатки или бензилоксигруппы, причем бензольные кольца в них также могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или более, например, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или различными остатками из ряда (C1-C4)-алкил, галоген, гидрокси-, (C1-C4)-алкокси-группы, трифторметил, циан, гидроксикарбонил, ((C1-C4)-алкокси)карбонил, аминокарбонил, нитро-, амино-, (C1-C4)-алкиламино-, ди-((C1-C4)алкил) амино- и ((C1-C4)-алкил) карбонил аминогруппы.
В монозамещенных фенильных остатках заместители могут находиться во 2-положении, 3-положении или 4-положении, в дизамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,3,6-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях или 3,4,5-положениях. Толил (= метилфенил) является 2-толилом, 3-толилом или 4-толилом. Нафтил может быть 1-нафтилом или 2-нафтилом. В монозамещенных 1-нафтильных остатках заместители могут находиться во 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении, в монозамещенных 2-нафтильных остатках в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.
Данное изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Содержащиеся в соединениях формулы I асимметричные центры независимо друг от друга могут иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные энантиомеры и диастереомеры, а также смеси двух или более стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Энантиомеры в энантиомерно чистых формах, как в форме левовращающих, так и правовращающих антиподах, в форме рацематов и в форме смесей обоих энантиомеров во всех соотношениях также являются предметом изобретения. При наличии цис/трансизомерии предметом изобретения являются как цис-форма, так и транс-форма и смеси этих форм во всех соотношениях. Получение отдельных стереоизомеров может, в случае необходимости, производиться путем разделения смеси обычными способами, например, путем хроматографии или кристаллизации, путем использования стереохимически однородных исходных веществ при синтезе или путем стереоселективного синтеза. В случае необходимости перед разделением стереоизомеров может производиться образование производных. Разделение смеси стереоизомеров может производиться на стадии соединений формулы I или на стадии промежуточного продукта при проведении синтеза. При наличии подвижных атомов водорода данное изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы I.
Если соединения формулы I содержат одну или более кислотных или основных групп, то предметом изобретения являются также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в частности, фармацевтически применимые соли. Так соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, могут быть представлены и, в случае необходимости, использованы в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Примерами таких солей являются соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или более основных, так называемых протонируемых групп, могут быть представлены и, в случае необходимости, использованы в виде их аддитивных солей с физиологически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, например, в виде солей с хлористым водородом, бромистым водородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, метансульфокислотой, пара-толуолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотами, щавелевой кислотой, уксусной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, салициловой кислотой, бензойной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, пивалиновой кислотой, диэтилуксусной кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, пимелиновой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, сульфаминовой кислотой, фенилпропионовой кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, изоникотиновой кислотой, лимонной кислотой, адипиновой кислотой и т.д. Если соединения формулы I содержат в молекуле одновременно кислотные и основные группы, то к изобретению наряду с описанными солевыми формами относятся также внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли могут быть получены из соединений формулы I обычными известными специалистам способами, например, путем соединения с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем анионообмена или катионообмена из других солей. Данное изобретение охватывает все соли соединений формулы I, которые благодаря их незначительной физиологической переносимости не применимы непосредственно для использования в лекарственных препаратах, но применимы, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей. Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) понимают, например, их органические, а также неорганические соли, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (17. издание, стр.1418 (1985)). Благодаря физической и химической стабильности и растворимости кислотных групп предпочтительны среди прочих соли натрия, калия, кальция и аммония; для основных групп предпочтительны среди прочих соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфокислот, как например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и пара-толуолсульфокислоты.
Данное изобретение дополнительно охватывает все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами, а также производные соединений формулы I, как, например, сложные эфиры, и пролекарственные формы и активные метаболиты.
Изобретение относится также к получению новых соединений формулы (I), а также их физиологически приемлемых солей.
Так соединения формулы I могут быть получены, например, путем твердофазного синтеза.
Синтез осуществляют путем подходящего связывания бензолсульфонильной структуры общей формулы (II) через химически связывающее звено (линкер) с полимерной матрицей по известному специалистам способу синтеза сульфонамида из хлорангидрида сульфокислоты и амина. В качестве полимерной матрицы применимы, например, полистирол, политетрафторэтилен, полиакриламид и т.д., которые, в случае необходимости, для улучшения набухаемости могут быть удлинены полиоксиэтиленовой цепью (спейсер). В качестве линкерного структурного звена пригодны структуры, которые высвобождают синтезированное соединение под действием кислоты, основания, восстановителя, окислителя, света или ионов фтора; причем линкерное структурное звено остается на полимерной матрице (обзор линкерных групп и полимеров в твердофазном синтезе смотри
Figure 00000004
G. Jung, Angew. Chemie Int. Ed. 1996, 35, 17-42).
Figure 00000005
Полученное таким образом основное соединение общей формулы (III), связанное с полимером через сульфонамидную группу, можно подвергать взаимодействию с производным арилборной кислоты общей формулы (IV) до получения бифенилового производного формулы (V). Для этого использовались известные из литературы условия реакции, катализируемой палладием, как описано, например, в Organometallics 1984, 3, 1261 или в Synth. Commun. 11 (7), 513 (1981).
Figure 00000006
Синтез бензолборной кислоты общей формулы (IV) проводят, например, аналогично синтезу 4-формил-бензолборной кислоты, как описано в Liebigs Ann. 1995, 1253.
Figure 00000007
Восстановительное аминирование с помощью NaBH3CN (обзор о NaBH3CN в Synthesis 1975, 135) дает структурный элемент (VI), который под действием хлорангидрида кислоты R1-X-Cl может быть превращен в структурный элемент общей формулы (VII). Синтез в твердой фазе имеет при этом преимущество, заключающееся в том, что реактивы и реагенты могут применяться в большом избытке, растворители могут широко варьироваться, и очистка осуществляется путем простого промывания твердых частиц.
Figure 00000008
В случае, когда остатки R(3), R(4) не являются атомами водорода, необходимо вводить соответствующие остатки. Это происходит либо в результате синтеза имина общей формулы (X) путем восстановительного аминирования в отсутствие восстановителя из альдегида (V) и соответствующего амина и взаимодействия с металлоорганическим соединением, содержащим остаток R(3) или R(4), например, с реактивом Гриньяра или с алкиллитиевым соединением известным специалисту способом. Или альдегидную функцию соединения общей формулы (V) окисляют до нитрила общей формулы (XI), как, например, описано в Synthesis 1982, 190, и затем последовательно один за другим вводят остатки R(3) и R(4) с помощью литий- или магнийорганических соединений известным специалисту способом. В последнем случае кроме того необходимо провести еще известным специалисту способом аминоарилирование или аминоалкилирование остатка R(2).
После последовательного проведения стадий синтеза проводят отщепление вновь синтезированных соединений с помощью специальных реагентов, соответствующих выбору линкера (для описания твердофазного синтеза смотри:
Figure 00000010
G. Jung, Angew. Chemie Int. Ed. 1996, 35, 17-42). Отщепление от смолы проводят в соответствии с использованным линкером известным специалисту способом. В качестве предпочтительного полимера пригоден, например, аминометилполистирол фирмы Fluka (1,1 ммоля амина/г смолы; 2% сшитого дивинилбензолом (DVB)). В качестве предпочтительного линкера пригодно, например, известное из литературы соединение (VIII)
Figure 00000011
(G. Breipohl, J. Knolle, W. Stьber, Int. J. Peptide Protein Res. 34, 1989, 262f). В этом случае отщепление от смолы проводят в кислых условиях. Соединения общей формулы (VII) для этого обрабатывают в инертном растворителе, предпочтительно CH2Cl2, кислотой с рКа<5, предпочтительно кислотой с рКа<2, особенно предпочтительно трифторуксусной кислотой и получают сульфонамид общей формулы (IX). Обычно время реакции составляет от 5 минут до 10 часов при температуре между -30°С и точкой кипения растворителя, предпочтительно время реакции составляет от 20 минут до одного часа при комнатной температуре.
Последняя стадия синтеза отличается тем, что соединения формулы (IX),
Figure 00000012
где остатки имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с бромцианом с образованием целевых соединений общей формулы (I). Реакцию ведут в диполярном апротонном растворителе, устойчивом по отношению к бромциану, например, ацетонитриле, диметилацетамиде, N,N,N’,N’-тетраметилмочевине или N-метилпирролидоне с сильным вспомогательным основанием, которое является слабо нуклеофильным, как, например, К2СО3 или Сs2СО3. В качестве температуры реакции пригодна температура между 0°С и точкой кипения используемого растворителя, предпочтительно речь идет о температуре между 40°С и 100°С.
Соединения формулы I могут также быть синтезированы классическим синтезом, то есть в растворе, по известным специалисту способам.
Предложенные соединения формулы I пригодны в качестве ингибиторов натрийзависимого бикарбонат/хлоридного обмена (NCBE) или натрий/бикарбонатных симпортеров.
В заявке ЕР-А 855392 описаны производные имидазола с бифенилсульфонилцианамидной боковой цепью в качестве ингибиторов NCBE.
В европейской патентной заявке 98117529.2 в качестве NCBE-ингибиторов предложены бифенилсульфонилцианамиды, которые отличаются от соединений формулы I заместителями в бифенильной циклической системе.
Дополнительно изобретение касается соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием;
так же как соединений формулы I, используемых для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфаркта миокарда;
так же как соединений формулы I, используемых для получения лекарственного средства для лечения или профилактики стенокардии;
так же как соединений формулы I, используемых для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца;
так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и острых приступов;
так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей;
так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для лечения или профилактики шоковых состояний;
так же как соединений формулы I, пригодных для получения лекарственного средства для введения при хирургических операциях и трансплантациях органов;
так же как соединений формулы I, применяемых для получения лекарственного средства для консервации и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий;
так же как соединений формулы I, применяемых для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых первичной или вторичной причиной является разрастание клеток; и таким образом для получения антиатеросклеротического средства, средства против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазии простаты;
так же как соединений формулы I, применяемых для получения лекарственного средства для лечения затрудненного дыхания;
так же как и лекарственного средства, отличающегося эффективным содержанием соединения формулы I.
Предложенные соединения формулы I проявляют очень хорошие антиаритмические свойства, что, например, важно для лечения заболеваний, вызываемых кислородной недостаточностью.
Соединения формулы I благодаря их фармакологическим свойствам в качестве антиаритмических лекарственных средств широко применимы с кардиозащитными компонентами для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, так же как и для лечения стенокардии, причем они также превентивно ингибируют или сильно замедляют патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцируемых нарушений, в частности, при проявлении индуцируемой ишемией сердечной аритмии.
Благодаря их защитному действию против патологических гипоксических и ишемических состояний предложенные соединения формулы I вследствие ингибирования клеточного Nа+-зависимого механизма Сl-/НСО - 3 -обмена или натрий/бикарбонатных симпортеров могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией нарушений или индуцируемых ими первичных или вторичных заболеваний. Они защищают органы, страдающие от острой или хронической кислородной недостаточности, путем уменьшения или затруднения ишемически индуцированных нарушений и, таким образом, применимы в качестве лекарственного средства, например, при тромбозах, сосудистых спазмах, атеросклерозе или при оперативных вмешательствах (например, при трансплантации органов почек или печени, причем соединения применимы как для защиты органа у донора перед или во время взятия, для защиты отделенного органа, например, при обработке или хранении в физиологическом растворе, так и при перенесении в организм реципиента) или хронической или острой почечной недостаточности.
Соединения формулы I равным образом являются ценными протективно активными лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, так же как и на периферических сосудах. В соответствии с их протективной активностью по отношению к ишемически индуцированным нарушениям эти соединения применимы также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, центральной нервной системы, причем они применимы, например, для лечения острых приступов или отеков головного мозга. Благодаря этому предложенные соединения формулы I равным образом применимы для лечения различных форм шоков, как, например, аллергические, кардиогенные, гиповолемические и бактериальные шоки.
Сверх того предложенные соединения формулы I проявляют сильную ингибирующую активность в отношении разрастания клеток, например, разрастание клеток фибробласта и разрастание клеток гладких мышц. Поэтому речь идет о соединениях формулы I как ценных терапевтических средствах при заболеваниях, в которых разрастание клеток является первичной или вторичной причиной, и поэтому они могут применяться в качестве антиатеросклеротических средств, средств против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности, при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.
Обнаружено, что ингибиторы Na+-зависимого Сl-/НСО - 3 -обмена или натрий/бикарбонатных симпортеров могут стимулировать дыхание путем повышения чувствительности к химическим веществам дыхательных хеморецепторов. Эти хеморецепторы отвечают в значительной степени за поддерживание упорядоченной дыхательной деятельности. Они активируются гипоксией, снижением рН и возрастанием СO2 (гиперкапнией) и приводят к адаптации минутного объема дыхания. Во сне дыхание особенно уязвимо и в большой степени зависит от активности хеморецепторов.
Улучшение дыхательных импульсов путем стимуляции хеморецепторов веществами, которые замедляют Na+-зависимый Сl-/НСО - 3 -обмен, приводит к улучшению дыхания при следующих клинических состояниях и заболеваниях: затрудненный центральный дыхательный импульс (например, центральная временная остановка дыхания во сне, внезапная смерть плода, постоперационная гипоксия), мышечно-обусловленные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в высоких горах, обструктивные и смешанные формы временной остановки дыхания во сне, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией.
Предложенные соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут быть использованы для животных, предпочтительно для млекопитающих и, в частности, для людей в качестве лекарственных препаратов, индивидуально, в виде смесей друг с другом или в виде фармацевтических готовых препаративных форм. Предметом данного изобретения являются также соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств, их применение в терапии и профилактике названных заболеваний и приготовление из них лекарственных препаратов. Дополнительно предметом данного изобретения являются фармацевтические готовые препаративные формы, которые в качестве активной составной части содержат активную дозу по меньшей мере одного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли наряду с обычными фармацевтическими, не встречающими возражений, носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции содержат обычно от 0,1 до 99 весовых процентов, предпочтительно от 0,5 до 95 весовых процентов соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей. Приготовление фармацевтических композиций может осуществляться известным образом. Для этого соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли с одним или более твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, при желании, в комбинации с другими активными лекарственными веществами, доводят до пригодной готовой формы или дозированной формы, которые затем могут быть использованы в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии.
Лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) и/или его физиологически приемлемую соль, могут при этом вводиться перорально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительное введение зависит от каждого проявления заболевания. Соединения формулы I при этом могут применяться индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, как в ветеринарии, так и в медицине.
Какие вспомогательные вещества применимы для желательной формы лекарственного средства, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями активных веществ могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, вспениватели, корректоры вкуса, консерванты, солюбилизаторы или красители.
Для пероральной формы применения активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами переводят в пригодные формы применения, такие как таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности, кукурузный крахмал. Причем готовые препаративные формы могут изготавливаться как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. В качестве масляного носителя или в качестве растворителя пригодны, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного применения активные соединения переводят в раствор, суспензию или эмульсию, при желании с обычными для этого веществами, такими как сорастворители, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества. В качестве растворителя речь идет, например, о воде, физиологическом растворе поваренной соли или спирте, например, этаноле, пропаноле, глицерине, а также растворах сахаров, таких как растворы глюкозы или маннита, или о смесях различных перечисленных растворителей.
В качестве фармацевтических готовых препаративных форм для использования в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии активных веществ формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, в особенности, этанол или вода, или в смеси таких растворителей.
Готовая прапаративная форма по мере надобности может содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, так же как и рабочий газ. Такой состав содержит активное вещество обычно в концентрации примерно от 0,1 до 10, в частности примерно от 0,3 до 3 вес.%.
Дозировка применяемых активных веществ формулы I и частота введения зависят от активности и длительности действия применяемых соединений; кроме того также от вида и степени заболевания, так же как и от пола, возраста, веса и индивидуальных потребностей подвергающегося лечению млекопитающего.
В среднем ежедневные дозы соединения формулы I для пациента весом примерно 75 кг составляют по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг до самое большее 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых случаях заболевания, возможно непосредственно после развития инфаркта миокарда, могут быть необходимы также еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, до 4 отдельных доз в день. В особенности, при внутривенном введении, для пациентов с инфарктом в отделении интенсивной терапии, может быть необходимо до 200 мг в день.
Соединения формулы I могут использоваться как индивидуальные активные вещества или в сочетании с другими фармакологически активными соединениями.
Соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли для достижения полезного терапевтического эффекта могут также вводиться вместе с другими фармакологически активными соединениями для лечения или профилактики названных выше заболеваний, в частности, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Предпочтительной является комбинация с ингибиторами натрий/водородного обмена (NHE) и/или с другими классами веществ, активных в отношении сердечно-сосудистой системы.
Изобретение относится далее к комбинациям a) NCBE-ингибиторов формулы I и/или их физиологически приемлемых солей с NHE-ингибиторами и/или их физиологически приемлемыми солями; б) NCBE-ингибиторов формулы I и/или их физиологически приемлемых солей с другими классами активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемыми солями, так же как и в NCBE-ингибиторов формулы I и/или их физиологически приемлемых солей NHE-ингибиторами и/или их физиологически приемлемыми солями и с активными веществами из других классов активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемыми солями.
Среди известных и идентифицированных NHE-ингибиторов речь идет о производных гуанидина, предпочтительно об ацил-гуанидинах, среди других, как описано Edward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine", J. WILEY & Sons (1983), 303-341 или о приведенных в заявке ЕР98115754.8 NHE-ингибиторах.
Пригодными NHE-ингибиторами являются, например, также бензоилгуанидины, как они описаны в патентах и заявках US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, ЕР-А 577024, ЕР-А 602522, ЕР-А 602523, ЕР-А 603650, ЕР-А 604852, ЕР-А 612723, ЕР-А 627413, ЕР-А 628543, ЕР-А 640593, ЕР-А 640588, ЕР-А 702001, ЕР-А 713864, ЕР-А 723956, ЕР-А 754680, ЕР-А 765868, ЕР-А 774459, ЕР-А 794171, ЕР-А 814077, ЕР-А 869116; орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 556673, ЕР-А 791577, ЕР-А 794172; орто-аминозамещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 690048; изохинолины, как они описаны в заявке ЕР-А 590455; бензоконденсированные 5-членные гетероциклы, как они описаны в заявке ЕР-А 639573; диацилзамещенные гуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 640587; ацилгуанидины, как они описаны в патенте US 5547953; гуанидиновые производные содержащих перфторалкильные группы фенилзамещенных алкил- или алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в патенте US 5567734 и заявке ЕР-А 688766; гетероароилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 676395; бициклические гетероароилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 682017; инденоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 738712; бензоилоксикарбонилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 748795; гуанидиновые производные содержащих фторфенильные группы фенилзамещенных алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 744397; гуанидиновые производные замещенных коричных кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 755919; сульфонимидамиды, как они описаны в заявке ЕР-А 771788; дигуанидиновые производные бензолдикарбоновых кислот, как они описаны в заявках ЕР-А 774458, ЕР-А 774457; дигуанидиновые производные диарилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 787717; гуанидиновые производные замещенных тиофенил-алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 790245; бис-орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 810207; замещенные 1- или 2-нафтилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 810205 и ЕР-А 810206; инданилидинацетилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 837055; гуанидиновые производные фенилзамещенных алкенилкарбоновых кислот, как они описаны в заявке ЕР-А 825178; аминопиперидил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 667341; гетероциклилокси-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 694537; орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в патенте ЕР704431; орто-замещенные алкил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 699660; орто-замещенные гетероциклил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 699666; орто-замещенные 5-метилсульфонил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 708088; орто-замещенные 5-алкилсульфонил-бензоилгуанидины с 4-амино-заместителями, как они описаны в заявке ЕР-А 723963; орто-замещенные 5-алкилсульфонил-бензоилгуанидины с 4-меркапто-заместителями, как они описаны в заявке ЕР-А 743301; 4-сульфонил- или 4-сульфинил-бензилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 758644; алкенилбензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 760365; бензоилгуанидины с конденсированными циклическими сульфонами, как они описаны в патенте DE 19548708; бензоил-, полициклические ароил- и гетероарилгуанидины, как они описаны в заявке WO 9426709; 3-арил-гетероароил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке WO 9604241; 3-фенил-бензоилгуанидины с основной амидогруппой в 5-положении, как они описаны в заявке WO 9725310; 3-дигалогентиенил- или 3-дигалогенфенил-бензоилгуанидины с основным заместителем в 5-положении, как они описаны в заявке WO 9727183; 3-метилсульфонилбензоилгуанидины с определенными аминозаместителями в 4-положении, как они описаны в заявке WO 9512584; производные амилорида, как они описаны в заявке WO 9512592; 3-метилсульфонил-бензоилгуанидины с определенными аминозаместителями в 4-положении, как они описаны в заявке WO 9726253; индолилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 622356 и ЕР-А 708091; индолилгуанидины с дополнительной конденсированной циклической системой, как они описаны в патенте ЕР 787728; производные метилгуанидина, как они описаны в WO 9504052; 1,4-бензоксазиноилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 719766; 5-бром-2-нафтоил-гуанидины, как они описаны в патенте JP 8225513; хинолин-4-карбонилгуанидины с фенильным остатком во 2-положении, как они описаны в заявке ЕР-А 726254; циннамоилгуанидины, как они описаны в патенте JP 09059245; пропеноилгуанидины с нафталиновым заместителем, как они описаны в патенте JP 9067332; пропеноилгуанидины с индольными заместителями, как они описаны в патенте JP 9067340; или гетероароилзамещенные акрилоилгуанидины, как они описаны в заявке WO 9711055, так же как и их физиологически приемлемые соли.
Пригодными NHE-ингибиторами являются соединения, отмеченные в названных публикациях в качестве предпочтительных.
Особенно предпочтительными являются соединения карипорид (НОЕ642), НОЕ 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, так же как и их физиологически приемлемые соли. Наиболее предпочтительным является карипорид или другая физиологически приемлемая соль N-(4-изопропил-3-метансульфонил-бензоил)-гуанидина.
Примерами классов активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ, которые терапевтически целесообразно комбинировать с NCBE-ингибиторами или дополнительно с комбинациями NCBE-ингибиторов и NHE-ингибиторов, являются блокаторы бета-рецепторов, кальциевые антагонисты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, канальцевые диуретики, тиазиддиуретики, калийсберегающие диуретики, антагонисты альдостерона, которые, например, вводят для снижения кровяного давления, а также сердечные гликозиды или другие увеличивающие силу сокращения средства при лечении сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности, так же как и антиаритмические средства классов I-IV, нитраты, КATP-открыватели, КАТР-блокаторы, ингибиторы вератридинактивируемых натриевых каналов и т. д. Примерами являются: бета-блокаторы пропанолол, атенолол, метопролол; кальциевые антагонисты дилтиазем-гидрохлорид, верапамил-гидрохлорид, нифедипин; АСЕ-ингибиторы каптоприл, еналаприл, рамиприл; трандолаприл, квинаприл, спираприл, предпочтительно рамиприл или трандолаприл; антагонисты рецептора-II ангиотензина лосартан, вальсартан, тельмисартан, эпросартан, тазосартан, кандесартан, ирбесартан; канальцевые диуретики фуросемид, пиретанид, торасемид; тиазидные диуретики гидрохлортиазид, метолазон, индапамид; калийсберегающие диуретики амилорид, триамтерен, спиронолактон; сердечные гликозиды дигоксин, дигитоксин, строфантин; антиаритмические вещества амиодарон, соталол, бретилий, флекаинид; нитрат глицеронитрат; K+(АТР)-открыватели кромакалим, лемакалим, нокорандил, пинацидил, миноксидил; ингибиторы вератридинактивируемых Na+-кaнaлoв.
Примером такого особенно предпочтительного сочетающегося с NCBE-ингибиторами формулы I вещества является блокатор неинактивированных натриевых каналов (вератридинактивируемых натриевых каналов). Комбинация NCBE-ингибитора с блокатором неинактивированного натриевого канала (вератридинактивируемого натриевого канала) применима для профилактики инфаркта и рецидивирующего инфаркта и для лечения инфаркта, так же как и для лечения стенокардии и ингибирования индуцированных ишемией сердечных аритмий, тахикардии и возникновения и продолжения мерцания желудочков; причем комбинации NCBE-ингибитора с блокатором неинактивированного натриевого канала также превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические предвестники при возникновении ишемически индуцируемых нарушений. Благодаря усиленному защитному действию в отношении патологических гипоксических и ишемических ситуаций предложенные комбинации ингибитора NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированного натриевого канала вследствие усиленного ингибирования входного потока Nа+ в клетку могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических вызываемых ишемией нарушений или первично или вторично индуцируемых ими заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например, при трансплантации органов; причем комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов могут применяться как для защиты органа у донора перед или в процессе отделения, для защиты отделенного органа, например, при его хранении в физиологической жидкости, так и при внесении в организм реципиента. Комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов равным образом являются ценными протективно действующими лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, также и на периферических сосудах. В соответствии с их протективным действием в отношении индуцируемых ишемией нарушений комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов пригодны также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, центральной нервной системы, причем они применимы для лечения острых приступов и отеков головного мозга. К тому же предложенные комбинации NCBE-ингибитора формулы I с блокатором неинактивированных натриевых каналов применимы для лечения различных форм шоков, как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шоки.
Наряду с применением в качестве фиксированных комбинаций изобретение относится также к одновременному, раздельному или постадийному применению NCBE-ингибиторов формулы I с ингибиторами натрий-водородного обмена и/или дополнительным активным веществом из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ для лечения названных выше заболеваний.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей а) NCBE-ингибитор формулы I и ингибитор натрий-водородного обмена и/или его физиологически приемлемую соль;
или б) NCBE-ингибитор формулы I и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемых солей; или в) NCBE-ингибитор формулы I', ингибитор натрий-водородного обмена и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемых солей.
Путем комбинированного применения эффект одного сочетающегося компонента может усиливаться другим соответствующим компонентом, то есть действие и/или продолжительность действия предложенной комбинации или композиции сильнее или продолжительнее, чем активность и/или продолжительность каждого отдельно взятого компонента (синергический эффект). Это приводит при комбинированном применении к уменьшению дозы каждого компонента комбинации по сравнению с раздельным применением. Предложенные комбинации и готовые препаративные формы обладают тем преимуществом, что используемое количество активных веществ значительно уменьшается, и нежелательные побочные действия могут быть устранены или сильно уменьшены.
Далее изобретение относится к упаковке для продажи, содержащей в качестве фармацевтически активного вещества
а) NCBE-ингибитор формулы I и ингибитор натрий-водородного обмена и/или их физиологически приемлемые соли; или
б) NCBE-ингибитор формулы I и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемые соли; или в) NCBE-ингибитор формулы I, ингибитор Na+/H+-обмена и дополнительно активное вещество из другого класса активных в отношении сердечно-сосудистой системы веществ и/или их физиологически приемлемые соли вместе с инструкциями по применению этих активных веществ в комбинации для одновременного, раздельного или постадийного применения при лечении или профилактике названных выше заболеваний, в частности, при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут, например, быть получены либо путем интенсивного перемешивания отдельных компонент в виде порошков, либо путем растворения отдельных компонент в пригодном растворителе, как, например, низший спирт, и последующего удаления растворителя.
Весовое соотношение NCBE-ингибитора к ингибитору Nа+/H+-обмена или активному в отношении сердечно-сосудистой системы веществу в комбинациях согласно изобретению и композициях составляет целесообразно от 1:0,01 до 1:100, предпочтительно от 1:0,1 до 1:10.
Предлагаемые комбинации и композиции содержат в общем предпочтительно 0,5-99,5 вес.%, особенно предпочтительно 4-99 вес.% таких активных веществ.
При применении согласно изобретению для млекопитающих, предпочтительно для человека, дозы различных компонент активных веществ колеблются, например, в интервале от 0,001 до 100 мг/кг в день.
Список сокращений:
БКЭКФЦ 2’,7’-бис(2-карбоксиэтил)-5,6-карбоксифлуоресцеин
Бн бензил
СН2Сl2 дихлорметан
ДХИ десорбционно-химическая ионизация
ДИП простой диизопропиловый эфир
ДМА диметилацетамид
ДМЭ диметоксиэтан
ДМФА N,N-диметилформамид
ЭА этилацетат (EtOAc)
ЭУ электронный удар
экв. эквивалент
ЭР электрораспылительная ионизация
ЭРотр электрораспылительная отрицательная ионизация
Et этил
EtOH этанол
ББА бомбардирование быстрыми атомами
Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил
ГП гептан
HOAc уксусная кислота
HOOBt 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он
KOtBu трет-бутилат калия
Me метил
MeOH метанол
т.пл. точка плавления
МТБ простой метил-трет-бутиловый эфир
NCBE зависимый от натрия хлорид/бикарбонатный обмен
NHE натрий/водородный обмен (Nа+/Н+-обмен)
NМП N-метилпирролидон
ПС полистирол
ТГФ тетрагидрофуран
ТММ N,N,N’,N’-тетраметилмочевина
Tol толуол
цнс центральная нервная система
Примеры:
Общая методика твердофазного синтеза:
Синтезы соединений формулы I в твердой фазе предусматривают подходящее присоединение сульфонамидных структур через химически связывающее звено (линкер) к полимерной матрице известными специалисту способами. Присоединенное через сульфонамидную группу к полимеру основное вещество далее подвергают обычным в органической химии органическим реакциям.
В частности были проведены следующие стадии (например, описанные для соединения формулы Iа,
Figure 00000013
где R(1) обозначает 2-хлорфенил, R(2) бензил, Х карбонил и R(3) до R(7) обозначают водород.
А. Синтез структурного звена линкер/полимер
В качестве имеющегося в продаже полимера был использован аминометилполистирол фирмы Fluca (1,1 ммоль амина/г смолы; 2% сшитого дивинилбензолом). В качестве линкера использовано известное из литературы соединение 1 (G, Breipohl, J. Knolle,
Figure 00000014
Int. J. Peptide Protein Res. 43, 1989, 262f).
Figure 00000015
Для связывания полимера и линкера смешивали 14,4 г аминометилполистирола 2, 28,2 г 1, 3,2 г HOOBt, 11,5 г диизопропилкарбодиимида в 105 мл ДМФА и 45 мл метиленхлорида и встряхивали 48 ч. Затем подкисляли и тщательно промывали ДМФА и МТБ.
Б. Синтез связанного со смолой сульфонамида
5 г 3 обрабатывали смесью пиперидин/ДМФА (1:3) при комнатной температуре, раствор подкисляли и тщательно промывали ДМФА. К увлажненной ДМФА смоле прибавляли 3,1 г известного из литературы соединения 4 (Gilman, Marker, JACS 74, 1952, 5317) в 20 мл ДМФА. После прибавления 0,7 мл пиридина оставляли реагировать 18 ч при комнатной температуре. Подкисляли и промывали ДМФА и МТБ.
Figure 00000016
В. Синтез связанного со смолой биарилсульфонамида 7
Figure 00000017
Проводили набухание 1 г 5 в 15 мл ДМФА и прибавляли 1,5 г борной кислоты 6,50 мг Рd(РРh3)4 и 3,5 мл 2 М раствора Nа2СО3. Оставляли реагировать 24 ч при 100°С в атмосфере аргона. Подкисляли и тщательно промывали водой, ДМФА и МТБ.
Г. Восстановительное аминирование в твердой фазе, например, бензиламине
200 мг связанного со смолой основного вещества 7 обрабатывали 1 ммолем амина, растворенного в 1 мл смеси диметоксиэтан/метанол (3:1) и прибавляли 0,2 мл 1 М раствора уксусной кислоты в диметоксиэтане, а также 0,5 мл 1 М раствора NaBH3CN в диметоксиэтане. Оставляли реагировать 4 ч при комнатной температуре. Подкисляли и тщательно промывали ДМФА и МТБ.
После отщепления пробы (10 мг) от смолы путем обработки 1 мл смеси метиленхлорид/трифторуксусная кислота (3:1) свободный амин 8 был охарактеризован высокоэффективной жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией.
Figure 00000018
Д. N-Ацилирование в твердой фазе, например, 2-Сl-бензоилхлорид
Figure 00000019
К 190 мг 8 прибавляли 2 мл 1 М раствора N-этилморфолина в метиленхлориде. Охлаждали до 0°С и добавляли при перемешивании 0,5 ммоля хлорангидрида кислоты, растворенного в 0,5 мл метиленхлорида. Оставляли реагировать 1 ч при 0°С. Подкисляли и промывали ДМФА и МТБ. Ход реакции контролировали путем отбора пробы 9 (смотри Г) методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.
Е. Отщепление от смолы
180 мг 9 обрабатывали 30 мин при комнатной температуре 3 мл раствора метиленхлорида/трифторуксусной кислоты (3:1).
После отделения раствора от полимера обрабатывали в роторном испарителе в вакууме. В качестве остатка получили 30 мг свободного амида 10, который непосредственно направляли на стадию цианилирования (Ж).
Ж. Синтез сульфонилцианамидов
30 мг 10 растворяли в 3 мл ацетонитрила и прибавляли 0,3 ммоля триэтиламина, а также 0,12 ммоля BrCN, растворенного в ацетонитриле. Оставляли реагировать 18 ч при комнатной температуре, прибавляли затем 3 мл МТБ и 2 мл водного буферного раствора (рН6). После хорошего перемешивания отделяли верхнюю фазу и наносили на силикагель. Сначала промывали 5 мл МТБ, а затем вымывали продукт 5 мл смеси ЭА/НОАс (5:1). После упаривания раствора в вакууме получили 12 мг сульфонилцианамида 60-90%-ной степени чистоты (например, 11, 90%). Полученный таким образом продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенными фазами. Продукт охарактеризован путем высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии, а также выборочно путем ЯМР-спектроскопии.
Figure 00000020
Аналогично были получены следующие соединения формулы Ia (R(3) до R(7) обозначают водород), см. таблицу 1.
Таблица 1
  R(2) R(1)-X Масс-спектр (ЭР-):M-1)- Остаточная активность, % NCBE при 10 мкМ
1 -бенэил СН3-СН2-СН2-СО- 446  
2 -СН2-СН2-ОН СН3-СН2-СН2-СО- 400 78,1
3 4-метоксибензил- СН3-СН2-СН2-СО- 476 80,9
4 4-хлорбензил- СН3-СН2-СН2-СО- 480  
5 -фенил СН3-СН2-СН2-СО- 431 89,5
6 -циклогексил СН3-СН2-СН2-СО- 438 84,5
7 -бензил циклогексил-СН2-СН2-СО- 514 33,0
8 -CH2-CH2-OH циклогексил-СН2-СН2-СО- 468 86,7
9 4-метоксибензил- циклогексил-СН2-СН2-СО- 544 86,6
10 4-хлорбензил- циклогексил-СН2-СН2-СО- 548 84,9
11 -фенил циклогексил-СН2-СН2-СО- 499 68,1
12 -циклогексил циклогексил-СН2-СН2-СО- 506 92,9
13 -бензил циклогексил-СО- 486 74,7
14 -СН2-СН2-ОН циклогексил-СО- 440 88,7
15 4-метоксибензил- циклогексил-СО- 516 67,6
16 4-хлорбензил- циклогексил-СО- 520 56,4
17 -фенил циклогексил-СО- 471  
18 -циклогексил циклогексил-СО- 478  
19 -бензил 3-метоксифенил-СН2 -СО- 524 25,9
20 -СН2-СН2-ОН 3-метоксифенил-СН2-СО- 478 37,1
21 4-метоксибензил- 3-метоксифенил-СН2-СО- 554 52,3
22 4-хлорбензил- 3-метоксифенил-СН2-СО- 558  
23 -фенил 3-метоксифенил-СН2-СО- 509 25,9
24 -циклогексил 3-метоксифенил-СН2-СО- 516 92,1
25 -бензил 2-тиенил-СН2-СО- 500 16,6
26 -СН2-СН2-ОН 2-тиенил-СН2-СО- 454 47,6
27 4-метоксибензил- 2-тиенил-СН2-СО- 530 35,5
28 4-хлорбензил- 2-тиенил-СН2-СО- 534 95,2
29 -фенил 2-тиенил-СН2-СО- 485 55,7
30 -циклогексил 2-тиенил-СН2-СО- 492 95,2
31 -бензил 4-трет-бутилфенил-СО- 536 52,2
32 -СН2-СН2-ОН 4-трет-бутилфенил-СО- 490 68,0
33 4-метоксибензил- 4-трет-бутилфенил-СО- 566 67,2
34 4-хлорбензил- 4-трет-бутилфенил-СО- 570  
35 -фенил 4-трет-бутилфенил-СО- 521 53,4
36 -циклогексил 4-трет-бутилфенил-СО- 528  
37 -бензил 2-фторфенил-СО- 498 52,0
38 -СН2-СН2-ОН 2-фторфенил-СО- 452 66,7
39 4-метоксибензил- 2-фторфенил-СО- 528 51,3
40 4-хлорбензил- 2-фторфенил-СО- 532  
41 -фенил 2-фторфенил-СО- 483 94,9
42 -циклогексил 2-фторфенил-СО- 490  
43 -бензил аллил-O-СО- 460 41,6
44 -СН2-СН2-ОН аллил-O-СО- 414 82,6
45 4-метоксибензил- аллил-O-СО- 490 80,1
46 4-хлорбензил- аллил-O-СО- 494 52,2
47 -фенил аллил-O-СО- 445 88,1
48 -циклогексил аллил-O-СО- 452  
49 -бензил 3,4,5-триметоксифенил- 570 75,8
    СО-    
50 -СН2-СН2-ОН 3,4,5-триметоксифенил- 524  
    СО-    
51 4-метоксибензил- 3,4,5-триметоксифенил- 600  
    СО-    
52 4-хлорбензил- 3,4,5-триметоксифенил- 604 59,9
    СО-    
53 -фенил 3,4,5-триметоксифенил- 555  
    СО-    
54 -циклогексил 3,4,5-триметоксифенил- 562  
    СО-    
55 -бензил 2-хлорфенил-СО- 514 29,3
56 -СН2-СН2-ОН 2-хлорфенил-СО- 468 69,0
57 4-метоксибензил- 2-хлорфенил-СО- 544 82,1
58 4-хлорбензил- 2-хлорфенил-СО- 548 59,4
59 -фенил 2-хлорфенил-СО- 499  
60 -циклогексил 2-хлорфенил-СО- 506  
         
№ R(2) R(1)-X Масс-спектр (ЭР-):(М-1)- Остаточная активность % NCBE при 10 мкМ
61 бензил- фенил-СО 480 56,6
62 4-хлорбензил- СН3-СО- 452 94,5
63 фенил- СН3-СО- 404  
64 4-метоксибензил- Е-СН3-СН=СН-СО- 474 88,0
65 4-хлорбензил- СН3-(СН2)3-СО- 494 80,0
66 4-хлорбензил- фенил-СН2-СН2-СО- 542 83,1
67 4-хлорбензил- Е-СН3-СН=СН-СО- 478  
68 2-гидроксиэтил- 4-метилфенил-СО- 448 94,4
69 4-метоксибензил- СН3-СО- 448 95,4
70 4-метоксибензил- 4-метилфенил-СО- 524 94,7
71 2-хлорбензил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 570 35,2
72 изобутил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 502 86,3
73 1(S)-фенилэтил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 550 61,0
74 2-метоксибензил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 566 54,7
75 4-метилбензил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 550 80,3
76 3-метоксибензил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 566 87,3
77 3,4-метилендиоксибензил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 580 81,8
78 1(R)-фенилэтил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 550 88,5
79 4-трифторметилбензил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 604 61,7
80 2-(4-метоксифенил)-этил- бензо[b]тиофен-2-ил-СО- 580 66,7
81 2-хлорбензил- тиенил-2-ил-СО- 520 36,0
82 изобутил- тиенил-2-ил-СО- 452 99,8
83 1(S)-фенилэтил- тиенил-2-ил-СО- 500 97,5
84 2-метоксибензил- тиенил-2-ил-СО- 516 54,7
85 4-метилбензил- тиенил-2-ил-СО- 500 51,1
86 3-метоксибензил- тиенил-2-ил-СО- 516 57,0
87 3,4-метилендиокси-бензил- тиенил-2-ил-СО- 530 54,8
88 1(R)-фенилэтил- тиенил-2-ил-СО- 500  
89 4-трифторметилбензил- тиенил-2-ил-СО- 554 67,6
90 2-(4-метоксифенил)-этил- тиенил-2-ил-СО- 530 84,2
91 2-хлорбензил- 2-фторфенил-СО- 532 62,7
92 изобутил- 2-фторфенил-СО- 464  
93 1(S)-фенилэтил 2-фторфенил-СО- 512 92,9
94 2-метоксибензил- 2-фторфенил-СО- 528 87,7
95 4-метилбензил- 2-фторфенил-СО- 512 74,7
96 3-метоксибензил- 2-фторфенил-СО- 528  
97 3,4-метилендиокси-бензил- 2-фторфенил-СО- 542  
98 1(R)-фенилэтил- 2-фторфенил-СО- 512 98,0
99 4-трифторметилбензил- 2-фторфенил-СО- 566 89,6
100 2-(4-метоксифенил)-этил- 2-фторфенил-СО- 542 94,1
101 2-хлорбензил- 2-хлорфенил-СО- 548 62,6
102 изобутил- 2-хлорфенил-СО- 480  
103 1(S)-фенилэтил- 2-хлорфенил-СО- 528  
104 2-метоксибензил- 2-хлорфенил-СО- 544  
105 4-метилбензил- 2-хлорфенил-СО- 528  
106 3-метоксибензил- 2-хлорфенил-СО- 544 98,9
107 3,4-метилендиокси-бензил- 2-хлорфенил-СО- 558 96,4
108 1(R)-фенилэтил- 2-хлорфенил-СО- 528 87,7
109 4-трифторметилбензил- 2-хлорфенил-СО- 582 75,4
110 2-(4-метоксифенил)-этил- 2-хлорфенил-СО- 558  
111 2-хлорбензил- (фенил)2СН-СО- 604 80,5
112 изобутил- (фенил)2СН-СО- 536 90,4
113 1(S)-фенилэтил- (фенил)2СН-СО- 584 94,6
114 2-метоксибензил- (фенил)2СН-СО- 600 81,7
115 4-метилбензил- (фенил)2СН-СО- 584 84,0
116 3-метоксибензил- (фенил)2СН-СО- 600  
117 3,4-метилендиокси-бензил- (фенил)2СН-СО- 614  
118 1(R)-фенилэтил- (фенил)2СН-СО- 584 95,3
119 4-трифторметилбензил- (фенил)2СН-СО- 638 75,7
120 2-(4-метоксифенил)-этил- (фенил)2СН-СО- 614 81,3
121 2-хлорфенил- фенил-СН2-СО- 528 72,1
122 изобутил- фенил-СН2-СО- 460 90,6
123 1(S)-фенилэтил- фенил-СН2-СО- 508 72,2
124 2-метоксибензил- фенил-СН2-СО- 524 46,5
125 4-метилбензил- фенил-СН2-СО- 508 63,6
126 3-метоксибензил- фенил-СН2-СО- 524 53,7
127 3,4-метилендиокси-бензил- фенил-СН2-СО- 538 61,7
128 1(R)-фенилэтил- фенил-СН2-СО- 508 61,4
129 4-трифторметилбензил- фенил-СН2-СО- 562 47,4
130 2-(4-метоксифенил)-этил- фенил-СН2-СО- 538 77,8
131 2-хлорбензил- фенил-СН2-СО-СН(фенил)-СО- 646 97,6
132 1(S)-фенилэтил- (2-тиенил)СН2-СО- 514 63,8
133 1(R)-фенилэтил- (2-тиенил)СН2-СО- 514 40,9
134 изобутил- фенил-СН2-СО-СН(фенил)-СО- 578  
135 4-метилбензил- фенил-СН2-СО-СН(фенил)-СО- 626 97,4
136 1(S)-фенилэтил- фенил-СН2-СО-СН(фенил)-СО- 626 93,6
137 1(S)-(4-метилфенил)-этил- (2-тиенил)-СН2-СО- 528  
138 1(R)-(4-метилфенил)-этил- (2-тиенил)-СН2-СО- 528  
139 2-фурилметил- (2-тиенил)-СН2-СО- 490 48,5
140 4-(диметиламино)-бензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 543 54,2
141 2-(2-тиенил)-этил- (2-тиенил)-СН2-СО- 520 71,1
142 2-феноксиэтил- (2-тиенил)-СН2-СО- 530 27,1
143 2-хлорбензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 534 35,7
144 циклопропилметил- (2-тиенил)-СН2-СО- 464 60,3
145 3,4,5-триметоксибензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 590 39,6
146 (4-пиридил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СО- 501 69,8
147 4-фторбензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 518 53,2
148 2-фурилметил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 518 45,6
149 4-(диметиламино)-бензил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 571 77,4
150 2-(2-тиенил)-этил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 548 44,7
151 2-феноксиэтил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 558 29,0
152 2-хлорбензил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 562 29,5
153 циклопропилметил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 492 46,1
154 2,4-диметоксибензил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 588 36,2
155 3,4,5-триметоксибензил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 618 34,2
156 (4-пиридил)-метил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 529 86,0
157 4-фторбензил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 546 24,9
158 2-фурилметил- (СН3)3С-СН2-СО- 464 57,9
159 2-(2-тиенил)-этил- (СН3)3С-СН2-СО- 494 61,2
160 2-феноксиэтил- (СН3)3С-СН2-СО- 504 71,6
161 циклопропилметил- (СН3)3С-СН2-СО- 438 81,6
162 3,4,5-триметоксибензил- (СН3)3С-СН2-СО- 564 30,2
163 4-фторбензил- (СН3)3С-СН2-СО- 492 93,4
164 2-фурилметил- фенил-O-СН2-СО- 500 76,4
165 2-(2-тиенил)-этил- фенил-O-СН2-СО- 530 56,8
166 2-феноксиэтил- фенил-O-СН2-СО- 540 57,9
167 2-хлорбензил- фенил-O-СН2-СО- 544 47,5
168 циклопропилметил- фенил-O-СН2-СО- 474 96,4
169 3,4,5-триметоксибензил- фенил-O-СН2-СО- 600  
170 4-фторбензил- фенил-O-СН2-СО- 528  
171 2-фенилметил- (4-метоксифенил)-СН2-СО- 514  
172 2-(2-тиенил)-этил- (4-метоксифенил)-СН2-СО- 544 89,7
173 2-феноксиэтил- (4-метоксифенил)-СН2-СО- 554 76,4
174 2-хлорбензил- (4-метоксифенил)-СН2-СО- 558 50,2
175 циклопропилметил- (4-метоксифенил)-СН2-СО- 488 93,2
176 3,4,5-триметоксибензил- (4-метоксифенил)-СН2-СО- 614 83,9
177 4-фторбензил- (4-метоксифенил)-СН2-СО- 542 64,4
178 2-фурилметил- СН3-СО- 408 70,6
179 2-(2-тиенил)-этил- СН3-СО- 438 78,3
180 2-феноксиэтил- СН3-СО- 448 70,9
181 2-хлорбензил- СН3-СО- 452 80,8
182 циклопропилметил- СН3-СО- 382 74,9
183 2,4-диметоксибензил- СН3-СО- 478  
184 3,4,5-триметоксибензил- СН3-СО- 508  
185 4-фторбензил- СН3-СО- 436 85,0
186 3-фенилпропил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СН2-СО- 556 9,7
187 2-метоксиэтил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СН2-СО- 496 62,4
188 (2-пиридил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СН2-СО- 529 52,3
189 циклопропил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СН2-СО- 478 72,5
190 метил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СН2-СО- 452 43,4
191 этил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СН2-СО- 466 39,3
192 (2-бензимидазолил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СН2-СО- 568 49,1
193 1-метоксикарбонил-2-фенилэтил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СН2-СО- 600 62,8
194 3-фенилпропил- (2-тиенил)-СО-СО- 542 61,1
195 2-метоксиэтил- (2-тиенил)-СО-СО- 482 58,3
196 (2-пиридил)-метил- (2-тиенил)-СО-СО- 515 62,8
197 циклопропил- (2-тиенил)-СО-СО- 464 79,9
198 метил- (2-тиенил)-СО-СО- 438 51,1
199 этил- (2-тиенил)-СО-СО- 452 54,7
200 (2-бензимидазолил)-метил- (2-тиенил)-СО-СО- 554 55,2
201 1-метоксикарбонил-2 -фенилэтил- (2-тиенил)-СО-СО- 586 69,6
202 3-фенилпропил- (индол-3-ил)-CH2-CO- 561 38,5
203 2-метоксиэтил- (индол-3-ил)-CH2-CO- 501 30,3
204 (2-пиридил)-метил- (индол-3-ил)-CH2-CO- 534 52,4
205 циклопропил- (индол-3-ил)-CH2-CO- 483 41,7
206 метил- (индол-3-ил)-CH2-CO- 457 23,8
207 этил- (индол-3-ил)-CH2-CO- 471 31,0
208 (2-бензимидазолил)-метил- (индол-3-ил)-CH2-CO- 573 50,7
209 1-метоксикарбонил-2-фенилэтил- (индол-3-ил)-CH2-CO- 605 56,2
210 3-фенилпропил- (бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО- 578 66,2
211 2-метоксиэтил- (бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО- 518 50,6
212 (2-пиридил)-метил- (бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО- 551 60,2
213 циклопропил- (бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО- 500 45,0
214 метил- (бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО- 474 44,3
215 этил- (бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО- 488 65,7
216 (2-бензимидазолил)-метил- (бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО- 590 62,2
217 1-метоксикарбонил-2-фенилэтил- (бензо[b]тиофен-3-ил)–СН2-СО- 622 46,0
218 3-фенилпропил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО- 570 87,1
219 2-метоксиэтил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО- 510 82,5
220 (2-пиридил)-метил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО- 543 73,2
221 циклопропил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО- 492 72,3
222 метил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО- 466 76,7
223 этил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО- 480 53,8
224 (2-бензимидазолил)-метил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО- 582 79,8
225 1-метоксикарбонил-2-фенилэтил- (2-тиенил)-(СН2)4-СО- 614 88,1
226 3-фенилпропил- (3-тиенил)-СН2-СО- 528 34,8
227 2-метоксиэтил- (3-тиенил)-СН2-СО- 468 50,6
228 (2-пиридил)-метил- (3-тиенил)-СН2-СО- 501 94,8
229 циклопропил- (3-тиенил)-СН2-СО- 450 86,7
230 метил- (3-тиенил)-СН2-СО- 424 68,6
231 этил- (3-тиенил)-СН2-СО- 438 57,8
232 (2-бензимидазолил)-метил- (3-тиенил)-СН2-СО- 540 62,6
233 1-метоксикарбонил-2-фенилэтил- (3-тиенил)-СН2-СО- 572 68,1
234 2-фенилэтил- (2-тиенил)-CH2-CO- 514  
235 4-трифторметилбензил- (2-тиенил)-CH2-CO- 568 67,1
236 3-фенилпропил- (2-тиенил)-CH2-CO- 528 35,1
237 2-метоксиэтил- (2-тиенил)-CH2-CO- 468 50,3
238 (3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-метил- (2-тиенил)-CH2-CO- 554 54,7
239 метил- (2-тиенил)-CH2-CO- 424 56,3
240 этил- (2-тиенил)-CH2-CO- 438 58,0
241 бензил- фенил-СН(NH2)-СО- 509 66,0
242 бензил- фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО- 643 72,4
243 бензил- (2-нитрофенил)-СН2-СО- 539 99,9
244 бензил- фенил-(СН2)4-СО- 536 60,4
245 бензил- (2-фурил)-СО-СО- 498 73,0
246 пропаргил- фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО- 591 65,0
247 пропаргил- фенил-(СН2)4-СО- 484 74,6
248 пропаргил- (2-фурил)-СО-СО- 446 66,6
249 пропаргил- цикпогексил-СН2-СН2-СО- 462 76,1
250 (2-тиенил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СО- 506 41,1
251 (2-тиенил)-метил- фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО- 649 83,9
252 (2-тиенил)-метил- (2-нитрофенил)-СН2-СО- 545 44,5
253 (2-тиенил)-метил- фенил-(СН2)4-СО- 542 35,3
254 (2-тиенил)-метил- (2-фурил)-СО-СО- 504 64,5
255 (2-тиенил)-метил- циклогексил-СН2-СН2-СО- 520 61,0
256 циклогексилметил- (2-тиенил)-СН2-СО- 506 36,4
257 циклогексилметил- (2-нитрофенил)-СН2-СО- 545 54,6
258 циклогексилметил- (2-фурил)-СО-СО- 504 95,8
259 3,4-дихлорбензил- (2-тиенил)-CH2-CO- 568 40,1
260 3,4-дихлорбензил- фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО- 711 69,8
261 3,4-дихлорбензил- (2-нитрофенил)-CH2-CO- 607 67,7
262 3,4-дихлорбензил- фенил(СН2)4-СО- 604 45,3
263 3,4-дихлорбензил- (2-фурил)-СО-СО- 566 54,0
264 3,4-дихлорбензил- циклогексил-СН2-СН2-СО- 582 74,3
265 циклогексилметил- фенил-СН(NHCO-O-бензил)-СО- 649 68,9
266 циклогексилметил- фенил-(СН2)4-СО- 542 79,7
267 циклогексилметил- циклогексил-СН2-СН2-СО- 520 57,9
268 фенил-СН(СООСН3)- (2-тиенил)-СН2-СО- 558 79,3
269 фенил-СН(СООС(СН3)3)- (2-тиенил)-CH2-CO- 600 94,4
270 2,4-дихлорбензил- (2-тиенил)-CH2-CO- 568 33,9
271 (1-нафтил)-метил- (2-тиенил)-CH2-CO- 550 15,9
272 2-(4-Н2NSO2-фенил)-этил- (2-тиенил)-CH2-CO- 593 65,0
273 3-хлорбензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 534 32,4
274 фенил-СН(СООСН3)- (2-бромфенил)-СН3-СО- 630 73,6
275 фенил-СН(СООС(СН3)3)- (2-бромфенил)-СН3-СО- 672 54,6
276 2,4-дихлорбензил- (2-бромфенил)-СН3-СО- 640 36,8
277 (1-нафтил)-метил- (2-бромфенил)-СН3-СО- 622 36,3
278 3-хлорбензил- (2-бромфенил)-СН3-СО- 606 31,2
279 2,4-дихлорбензил- фенил-SO2-СН2-СН2-СО- 640 90,5
280 (1-нафтил)-метил- фенил-SO2-СН2-СН2-СО- 622 63,3
281 3-хлорбензил- фенил-SO2-СН2-СН2-СО- 606 68,6
282 фенил-СН(СООН)- (2-тиенил)-CH2-CO- 544 89,0
283 2,4-дихлорбензил- (4-гидроксифенил)-СН2-СО- 578 80,0
284 (1-нафтил)-метил- (4-гидроксифенил)-СН2-СО- 560 52,9
285 3-хлорбензил- (4-гидроксифенил)-СН2-СО- 544 58,8
286 фенил-СН(СООСН3)- (2-тиенил)-СН2-СН2-СО- 572 68,8
287 фенил-СН(СООС(СН3)3)- (2-тиенил)-СН2-СН2-СО- 614 51,1
288 2,4-дихлорбензил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СО- 582 63,1
289 (1-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СО- 564 39,2
290 3-хлорбензил- (2-тиенил)-СН2-СН2-СО- 548 45,8
291 2-хлорбензил- (2-хлорфенил)-СН2-СО- 562 23,7
292 2,4-дихлорбенэил- (2-хлорфенил)-СН2-СО- 596  
293 (1-нафтил)-метил- (2-хлорфенил)-СН2-СО- 578 55,1
294 2-(4-Н2NSO2-фенил)-этил- (2-хлорфенил)-СН2-СО- 621 82,7
295 (2-тиенил)-метил- фенил-CH2-NH-CO- 515 8,0
296 (2-тиенил)-метил- N-циклогексил-NН-СО- 507 31,7
297 бензил- N-(2,6-дифторфенил)-NH-СО- 531 80,4
298 бензил- N-изопропил-NН-СО- 461 74,7
299 бензил- фeнил-CH2-NH-CO- 509 48,6
300 бензил- N-циклогексил-NН-СО- 501 29,4
301 3-метоксибензил- N-(2,6-дифторфенил)-NH-СО- 561 87,9
302 3-метоксибензил- N-изопропил-NН-СО- 491 80,4
303 3-метоксибензил- фенил-СН2-NH-СО- 539 65,8
304 3-метоксибензил- N-циклогексил-NН-СО- 531 56,0
305 3-хлорбензил- N-(2,6-дифторфенил)-NH-СО- 565 84,9
306 3-хлорбензил- N-изопропил-NН-СО- 495 90,2
307 3-хлорбензил- фенил-СН2-NH-СО- 543 55,8
308 3-хлорбензил- N-циклогексил-NН-СО- 535 32,1
309 2,3-дихлорбензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 568 88,9
310 (2-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СО- 550 47,7
311 3-метилбензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 514 10,4
312 2-метилбензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 514 12,5
313 (СН3)2С=СН-СН2-СН2-С(СН3)=СН-СН2- (2-тиенил)-СН2-СО- 546 17,2
314 1-инданил- (2-тиенил)-СН2-СО- 526 14,4
315 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил (2-тиенил)-СН2-СО- 540 23,5
316 2-фторбензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 518 14,4
317 3-фенилбензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 576 14,5
318 (1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СО- 494 16,4
319 2,3-дихлорбензил- метокси-СН2-СН2-СО- 530 38,0
320 (2-нафтил)-метил- метокси-СН2-СН2-СО- 512 38,8
321 3-метилбензил- метокси-СН2-СН2-СО- 476  
322 2-метилбензил- метокси-СН2-СН2-СО- 476 66,3
323 (СН3)2С=СН-СН2-СН2-С(СН3)=СН-СН2- метокси-СН2-СН2-СО- 508 23,6
324 1-инданил- метокси-СН2-СН2-СО- 488 60,5
325 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил- метокси-СН2-СН2-СО- 502 33,8
326 2-фторбензил- метокси-СН2-СН2-СО- 480 25,6
327 3-фенилбензил- метокси-СН2-СН2-СО- 538 17,4
328 (1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил)-метил- метокси-СН2-СН2-СО- 456 87,0
329 2,3-дихлорбензил- 2-метоксифенил-СО- 578 25,7
330 (2-нафтил)-метил- 2-метоксифенил-СО- 560 14,4
331 3-метилбензил- 2-метоксифенил-СО- 524 37,6
332 2-метилбензил- 2-метоксифенил-СО- 524 31,7
333 (СН3)2C=CH-CH2-CH2-С(СН3)=СН-СН3- 2-метоксифенил-СО- 556 22,3
334 1-инданил- 2-метоксифенил-СО- 536  
335 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил- 2-метоксифенил-СО- 550 79,6
336 2-фторбензил- 2-метоксифенил-СО- 528 58,1
337 3-фенилбензил- 2-метоксифенил-СО- 586 51,2
338 (1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил) -метил- 2-метоксифенил-СО- 504 50,7
339 2,3-дихлорбензил- фенокси-СН2-СН2-СО- 592 46,8
340 (2-нафтил)-метил- фенокси-СН2-СН2-СО- 574 37,2
341 3-метилбензил- фенокси-СН2-СН2-СО- 538 44,6
342 2-метилбензил- фенокси-СН2-СН2-СО- 538 85,3
343 (СН3)2С=СН-СН2-СН2-С(СН3)=СН-СН2- фенокси-СН2-СН2-СО- 570 48,1
344 1-инданил- фенокси-СН2-СН2-СО- 550 52,2
345 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил- фенокси-СН2-СН2-СО- 564 39,8
346 2-фторбензил- фенокси-СН2-СН2-СО- 542 36,0
347 3-фенилбензил- фенокси-СН2-СН2-СО- 600 19,3
348 (1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил)-метил- фенокси-СН2-СН2-СО- 518 46,3
349 2,3-дихлорбензил- циклогексил-СН2-СО- 568 50,4
350 (2-нафтил)-метил- циклогексил-СН2-СО- 550  
351 3-метилбенэил- циклогексил-СН2-СО- 514 27,2
352 2-метилбензил- циклогексил-СН2-СО- 514 35,2
353 (СН3)2С=СН-СН2-СН2-С(СН3)=СН-СН2- циклогексил-СН2-СО- 546 47,9
354 1-инданил- циклогексил-СН2-СО- 526 37,2
355 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил- циклогексил-СН2-СО- 540 46,8
356 2-фторбензил- циклогексил-СН2-СО- 518 47,4
357 3-фенилбензил- циклогексил-СН2-СО- 576 61,9
358 (1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил) -метил- циклогексил-СН2-СО- 494 55,5
359 2,3-дихлорбензил- циклогексил-СН2-СО- 554 37,9
360 (2-нафтил)-метил- циклогексил-СН2-СО- 536 36,9
361 3-метилбензил- циклогексил-СН2-СО- 500 29,4
362 2-метилбензил- циклогексил-СН2-СО- 500 44,1
363 (СН3)2С=СН-СН2-СН2-С(СН3)=СН-СН2- циклогексил-СН2-СО- 532 48,3
364 1-инданил- циклогексил-СН2-СО- 512 52,6
365 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил- циклогексил-СН2-СО- 526 45,1
366 2-фторбензил- циклогексил-СН2-СО- 504 38,4
367 3-фенилбензил- циклогексил-СН2-СО- 562 25,5
368 (1,2,3,4-тетрагидро-2-фурил) -метил- циклогексил-СН2-СО- 480 51,0
369 2,4-дифторфенил- 4-метилфенил-SO2- 590 33,7
370 4-трет-бутилфенил- 3,4-диметоксифенил-SO2- 656 50,1
371 4-трет-бутилфенил- 2,5-диметоксифенил-SO2- 656 38,6
372 2,4-дифторфенил- 2,3,4,5,6-пентаметилфенил-SO2- 646 23,1
373 2,6-дихлорфенил- 3-фтор-2,4-диметилфенил-SO2- 654 20,6
374 3-хлор-4-фторфенил- 4-фтор-3,5-диметилфенил-SO2- 638 70,3
375 2-цианофенил- 4-метилфенил-SO2- 579 80,6
376 4-хлор-2,5-диметоксифенил- 4-метилфенил-SO2- 648 66,6
377 4-хлор-2,5-диметоксифенил- 4-хлорфенил-SО2- 668 36,8
378 4-фторфенил 2,4,5-трихлорфенил-SО2- 660 43,6
379 4-(4-фторфенокси)-фенил- 4-метилфенил-SО2- 664  
380 2-хлорфенил- 2,5-диметоксифенил-SO2- 634 28,1
381 2-цианофенил- 2,5-диметоксифенил-SO2- 625 60,8
382 2,3-дихлорфенил- 3,4-дихлорфенил-SO2- 676 47,1
383 4-(4-хлорфенокси)-фенил- 4-метилфенил-SO2- 680 42,2
384 3-трифторметилфенил- 4-метилфенил-SO2- 622 57,2
385 2-цианофенил- 4-трет-бутилфенил-SO2- 621 64,8
386 2-ацетилфенил- 2,4-дихлорфенил-SO2- 650 33,5
387 2-ацетилфенил- 2,3-дихлорфенил-SO2- 650 29,8
388 бензил- (3-тиенил)-СН-(СН3)-СО- 514 63,7
389 бензил- (2-фурил)-СН2-СО- 484 51,5
390 (1-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН-(СН3)-СО- 564 89,8
391 (1-нафтил)-метил- (2-фурил)-СН2-СО- 534 55,4
392 (1-фенилциклопентил)-метил- (2-тиенил)–СН2-СО- 568 55,6
393 (1-фенилциклопентил)-метил- (2-тиенил)-СН-(СН3)-СО- 582 16,7
394 (1-фенилциклопентил)-метил- (2-фурил)-СН2-СО- 552 72,5
395 2-этил-2-(4-метоксифенил)-бутил- (2-тиенил)–СН2-СО- 600 50,9
396 [3-(пирролидин-1-карбонил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]-метил- (2-тиенил)–CH2-CO- 590 53,2
397 [3-(пирролидин-1-карбонил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]-метил- (2-тиенил)-СН-(СН3)-СО- 604 44,0
398 фенил- фенил-SO2- 540  
399 4-ацетиламино-2-метилфенил- 4-хлорфенил-SO2- 645  
400 5-ацетиламино-2-метилфенил- 2,5-дихлорфенил-SO2- 679  
401 4-ацетиламино-2,6-диметилфенил- 4-метилфенил-SO2- 639  
402 фенил- 4-метилфенил-SO2- 554  
403 2-ацетилфенил- 2,4,5-трихлорфенил-SO2- 684  
404 2-ацетилфенил- 4-трифторметилфенил-SO2- 650  
405 4-хлорфенил- 4-хлорфенил-SO2- 608  
406 4-хлорфенил- фенил-SO2- 574  
407 3-ацетилфенил- 4-метилфенил-SO2- 612  
408 3-ацетилфенил- 2-хлорфенил-SO2- 616  
409 3-ацетилфенил- 2-хлор-6-метилфенил-SO2- 630  
410 3-ацетилфенил- 4-трет-бутилфенил-SO2- 638  
411 3-ацетилфенил- 4-фторфенил-SO2- 600  
412 3-ацетилфенил- 3,4-дихлорфенил-SO2- 650  
413 3-ацетилфенил- 2,4-дифторфенил-SO2- 618  
414 3-ацетилфенил- 3-трифторметилфенил-SO2- 650  
415 4-трифторметилфенил- 4-Ацетиламинофенил-SO2- 665  
416 2,5-дифторфенил- 4-Ацетиламинофенил-SO2- 633  
417 4-трет-бутилфенил- 4-Ацетиламинофенил-SO2- 653  
418 4-изопропилфенил- 2-хлор-4-цианофенил-SO2- 641  
419 4-метоксифенил- 4-ацетиламинофенил-SO2- 627  
420 4-этоксифенил- 4-хлорфенил-SО2- 618  
421 5-хлор-2-метоксифенил- 4-хлорфенил-SO2- 638  
422 5-хлор-2-метоксифенил- 2,4,5-трихлорфенил-SO2- 706  
423 2-фторфенил- 4-ацетиламинофенил-SO2- 615  
424 1-нафтил- 4-ацетиламинофенил-SO2- 647  
425 2-трифторметилфенил- 4-ацетиламинофенил-SО2- 665  
426 2-этилфенил- 4-хлорфенил-SO2- 602  
427 2,4-диметилфенил- фенил-SO2- 568  
428 2,4,5-триметилфенил- 4-хлорфенил-SO2- 616  
429 2,5-диметилфенил- 2,4,5-трихлорфенил-SO2- 670  
430 5-хлор-2-метилфенил- 4-хлорфенил-SO2- 622  
431 4-фторфенил- фенил-SO2- 558  
432 3-хлор-2-метилфенил- фенил-SO2- 588  
433 4-хлор-2-метилфенил- фенил-SО2- 588  
434 2,3-дихлорфенил- 4-хлорфенил-SO2- 642  
435 3-трифторметилфенил- 2,4,5-трихлорфенил-SO2- 710  
436 5-хлор-2-метилфенил- 2,4,5-трихлорфенил-SO2- 690  
437 2-фторфенил- 2,4,5-трихлорфенил-SO2- 660  
438 2,6-диметилфенил- фенил-SO2- 568  
439 2,3-диметилфенил- фенил-SO2- 568  
440 1-нафтил- 3,4-дихлорфенил-SO2- 658  
441 4-этоксифенил- 3,4-дихлорфенил-SO2- 652  
442 1-нафтил- 4-хлорфенил-SO2- 624  
443 3,5-дихлорфенил- 3,4-дихлорфенил-SO2- 676  
444 2,4,5-триметилфенил- 4-ацетиламинофенил-SO2- 639  
445 3,4-дихлорфенил- 3,4-дихлорфенил-SO2- 676  
446 3,4-диметоксифенил- 4-метилфенил-SO2- 614  
447 4-фторфенил- 4-метилфенил-SO2- 572  
448 4-бромфенил- 2-нафтил-SO2- 668  
449 2-хлорфенил- 2-нафтил-SO2- 624  
450 2-метилфенил- 2-нафтил-SO2- 604  
451 2-метоксифенил- 2-нафтил-SO2- 620  
452 фенил- 2-нафтил-SO2- 590  
453 2,6-диэтилфенил- фенил-SO2- 596  
454 2,6-диизопропилфенил- фенил-SO2- 624  
455 2-бифенилил- 4-метилфенил-SO2- 630  
456 2-нафтил- 2-нафтил-SO2- 640  
457 4-метилфенил- 2-нафтил-SO2- 604  
458 2,4-диметоксифенил- 4-метилфенил-SO2- 614  
459 2,5-диметилфенил- 4-ацетиламинофенил-SO2- 625  
460 2-хлор-4-метоксифенил- 4-хлорфенил-SO2- 638  
461 2-метокси-5-метилфенил- фенил-SO2- 584  
462 3-метокси-4-метилфенил- фенил-SO2- 584  
463 2-метоксифенил- 4-хлорфенил-SO2- 604  
464 3-гидроксифенил- 4-хлорфенил-SO2- 590  
465 3,4-дихлорфенил- 4-хлорфенил-SO2- 642  
466 3-ацетилфенил- 4-хлорфенил-SO2- 616  
467 2,6-диэтилфенил- 4-метилфенил-SO2- 610  
468 5-хлор-2-метоксифенил- 4-ацетиламинофенил-SO2- 661  
469 5-хлор-2-метилфенил- фенил-SО2- 588  
470 2-хлор-5-трифторметилфенил- 4-хлорфенил-SO2- 676  
471 2-ацетилфенил- 2,4-дифторфенил-SO2- 618  
472 1-ацетиламино-2-нафтил- 4-метилфенил-SO2- 661  
473 4-этилфенил- 4-хлорфенил-SO2- 602  
474 2,5-дихлорфенил- 4-метоксифенил-SО2- 638  
475 2,4-дифторфенил- 4-фтор-3,5-диметилфенил-SО2- 622  
476 4-трифторметокси-фенил- 2,5-диметоксифенил-SO2- 684  
477 2-хлорфенил- 3,4-диметоксифенил-SO2- 634  
478 2-метил-1-нафтил- фенил-SО2- 604  
479 2,6-диметилфенил- 4-ацетиламинофенил-SО2- 625  
480 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуран-6-ил- 4-хлорфенил-SО2- 630  
481 бензил- (5-метил-2-тиенил)-СН-(СН3)-СО- 528 62,6
482 3-нитробензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 545  
483 неопентил- (2-тиенил)-СН2-СО- 480  
484 изопропил- (2-тиенил)-СН2-СО- 452  
485 2-этоксибензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 544  
486 3-нитробензил- (3-тиенил)–СН2-СО- 545  
487 неопентил (3-тиенил)–СН2-СО- 480  
488 изопропил- (3-тиенил)–СН2-СО- 452  
489 2-этоксибензил- (3-тиенил)–СН2-СО- 544  
490 2,2,2-трифторэтил- (3-тиенил)–СН2-СО- 492  
491 2-(3-трифторметил-фенил)-этил (3-тиенил)–СН2-СО- 582  
492 3-нитробензил- (2-фторфенил)-CH2-CO- 557  
493 неопентил- (2-фторфенил)-CH2-CO- 492  
494 изопропил- (2-фторфенил)-CH2-CO- 464  
495 2-этоксибензил- (2-фторфенил)-CH2-CO- 556  
496 2-(3-трифторметил-фенил)-этил (2-фторфенил)-CH2-CO- 594  
497 1-инданил- фенил-СН2-СО- 520  
498 3-нитробензил- фенил-СН2-СО- 539  
499 неопентил- фенил-СН2-СО- 474  
500 изопропил- фенил-СН2-СО- 446  
501 2,2,2-трифторэтил- фенил-СН2-СО- 486  
502 2-(3-трифторметил-фенил)-этил фенил-СН2-СО- 576  
503 1-инданил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 554  
504 3-нитробензил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 573  
505 неопентил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 508  
506 изопропил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 480  
507 2-этоксибензил- (4-хлорфенил)-СН2-СО- 572  
508 2-(3-трифторметил-фенил)-этил (4-хлорфенил)-СН2-СО- 610  
509 3-нитробензил- 4-хлорфенил-СО- 559  
510 изопропил- 4-хлорфенил-СО- 466  
511 2-этоксибензил- 4-хлорфенил-СО- 558  
512 2-(3-трифторметил-фенил)-этил 4-хлорфенил-СО- 596  
Таблица 2
№ R2 R1-X R7 Масс-спектр (ЭР-):М-1)- Остаточная активность % NCBE при 10 мкМ
513 бензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 514 88,6
514 (1-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 564 74,9
515 (2-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 564 68,9
516 2-хлорбензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 548 98,7
517 (2-тиенил)-метил- (2-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 520 86,2
518 2-фенилэтил- (2-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 528 93,5
519 2-фторбензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 532 95,6
520 2,3-дихлорбензил- (2-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 582 85,9
521 бензил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО- 4-метил- 528 88,2
522 (1-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО- 4-метил- 578 85,6
523 (2-нафтил)-метил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО- 4-метил- 578 92,3
524 2-хлорбензил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО- 4-метил- 562  
525 (2-тиенил)-метил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО- 4-метил- 534 74,0
526 2-фенилэтил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО- 4-метил- 542 64,9
527 2-фторбензил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО- 4-метил- 546 67,5
528 2,3-дихлорбензил- (2-тиенил)-СН(СН3)-СО- 4-метил- 596 72,0
529 бензил- (4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил- 542 89,4
530 (1-нафтил)-метил- (4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил- 592 89,8
531 (2-нафтил)-метил- (4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил- 592 75,6
532 2-хлорбензил- (4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил- 576 71,0
533 (2-тиенил)-метил- (4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил- 548 75,5
534 2-фенилэтил- (4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил- 556 80,0
535 2-фторбензил- (4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил- 560 84,0
536 2,3-дихлорбензил- (4-хлорфенил)-СН2-CO- 4-метил- 610 76,3
537 бензил (3-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 514 54,4
538 (1-нафтил)-метил- (3-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 564 80,3
539 (2-нафтил)-метил- (3-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 564 65,2
540 2-хлорбензил- (3-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 548 64,6
541 (2-тиенил)-метил- (3-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 520 52,8
542 2-фенилэтил- (3-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 528 67,4
543 2-фторбензил- (3-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 532 58,3
544 2,3-дихлорбензил- (3-тиенил)-СН2-СО- 4-метил- 582 82,2
545 бензил- циклогексил-СН2-CO- 4-метил- 514 70,1
546 (1-нaфтил)-метил- циклогексил-СН2-CO- 4-метил- 564 63,6
547 (2-нафтил)-метил- циклогексил-СН2-CO- 4-метил- 564 76,5
548 2-хлорбензил- циклогексил-СН2-CO- 4-метил- 548 65,2
549 (2-тиенил)-метил- циклогексил-СН2-CO- 4-метил- 520 67,3
550 2-фенилэтил- циклогексил-СН2-CO- 4-метил- 528 63,3
551 2-фторбензил- циклогексил-СН2-CO- 4-метил- 532 82,6
552 2,3-дихлорбензил- циклогексил-СН2-CO- 4-метил- 582 61,5
553 бензил- (2-тиенил)-CH2-CO- 5-хлор- 534 85,7
Пример 554
4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлор-бифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000021
а) 4-Бром-1-бромметил-2-хлорбензол
7,1 мл 4-бром-2-хлортолуола растворяли в 20 мл хлорбензола и при 130°С порциями прибавляли смесь 9,4 г N-бром-сукцинимида и 200 мг дибензоилпероксида. Кипятили 30 минут с обратным холодильником, после охлаждения разбавляли 100 мл CH2Cl2 и промывали по 1 разу 50 мл насыщенного водного раствора Na2SO3 и 100 мл насыщенного водного раствора NаНСО3. Сушили над Na2SO4, и растворители удаляли в вакууме.
Получили 11,0 г бледно-желтого масла.
Rf (ЭА/ГП 1:8)=0,49. Масс-спектр (ДХИ): 283(M+H)+.
б) Бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амин
765 мкл бензиламина растворяли в 10 мл ТГФ (безводного), и при 0°С прибавляли 1,0 г 4-бром-1-бромметил-2-хлорбензола и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. После этого прибавляли 100 мл полунасыщенного водного раствора Nа2СО3 и три раза экстрагировали по 100 мл ЭА. Сушили над МgSO4 и хроматографировали на силикагеле с ДИП. Получили 590 мг бесцветного масла.
Rf (ДИП)=0,30. Масс-спектр (ДХИ): 310 (М+Н)+.
в) Бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амид 2-тиофен-2-ил-уксусной кислоты
580 мг бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амина растворяли в 10 мл CH2Cl2 (безводного) и прибавляли сначала 300 мкл пиридина, а затем 330 мг хлорангидрида 2-тиофен-2-ил-уксусной кислоты. Перемешивали 4 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 100 мл CH2Cl2 и промывали 50 мл насыщенного водного раствора Na2СО3. Сушили над MgSO4, и растворители удаляли в вакууме. Хроматографировали на силикагеле с ДИП и получали 490 мг бесцветного масла.
Rf (ДИП)=0,56. Масс-спектр (ЭР): 434 (М+Н)+.
г) Трет-бутиламид 4’-{[бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}–3’-хлорбифенил-2-сульфоновой кислоты
480 мг бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амида 2-тиофен-2-ил-уксусной кислоты, 426 мг N-трет-бутил-2-дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфамида (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 26,2 мг трифенилфосфина, 11,2 мг ацетата Pd(II) и 133 мг Na2CO3 суспендировали в 1 мл воды, 0,5 мл EtOH, а также 5 мл толуола и в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником. Охлаждали, после чего удаляли летучие компоненты в вакууме.
Остаток вносили в 2 мл CH2Cl2 и хроматографировали на силикагеле с ДИП. Получили 520 мг бесцветного аморфного твердого вещества.
Rf (ДИП)=0,20. Масс-спектр (ЭР): 567 (М+Н)+.
д) 4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонамид
510 мг трет-бутиламида 4'-{[бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил) амино]-метил)-3’-хлорбифенил-2-сульфоновой кислоты и 110 мкл анизола в 3 мл трифторуксусной кислоты оставляли стоять на 18 ч при комнатной температуре. После этого летучие компоненты удаляли в вакууме, вносили в 5 мл толуола и снова удаляли летучие компоненты в вакууме. Получили 586 мг бесцветного масла, которое далее использовали без очистки. Rf (ДИП)=0,12. Масс-спектр (ЭР): 511 (М+Н)+.
е) 4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонилцианамид
586 мг 4’-{[бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонамида, 372 мг К2СО3, а также 180 мкл 5 молярного раствора BrCN в ацетонитриле кипятили 1,5 ч с обратным холодильником. После охлаждения всю реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с ЭА/МеОН (10:1). Получили 181 мг бесцветного аморфного твердого вещества.
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,22. ИК-спектр (CN): 2172,5 см-1.
Масс-спектр (ЭР): 536 (M+H)+. Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 15%.
Целевое соединение Примера 555 было синтезировано аналогично Примеру 554.
Пример 555
4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-метилсульфонилбифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000022
а) 2-Бром-5-метил-бензолсульфонилхлорид
40 г 4-бромтолуола при перемешивании медленно вносили при -10°С в 250 мл хлорсульфоновой кислоты. Перемешивали 30 минут при этой температуре, оставляли нагреваться до 0°С и выливали на избыток льда. Продукт отсасывали и промывали небольшим количеством воды. Сушили в вакууме над Р4O10 и получили 63 г бесцветного твердого вещества, которое сразу использовали далее.
б) 2-Бром-5-метилбензолсульфиновая кислота
37,6 г сульфита натрия растворяли в 500 мл воды и нагревали до 70°С. При этой температуре порциями прибавляли 62 г 2-бром-5-метилбензолсульфонилхлорида. При этом одновременно прибавляли по каплям 10 н. водный раствор NaOH, так чтобы значение рН раствора поддерживалось между рН=9 и рН=10. Перемешивали 1,5 ч при 70°С, раствор отфильтровывали и затем на ледяной бане насыщенным раствором НСl доводили до рН=0. Перемешивали 30 минут, затем продукт отфильтровывали, промывали небольшим количеством воды и сушили. Получили 49,6 г белых кристаллов, т.пл. 120-122°С. Масс-спектр (ЭР): 236 (М+Н)+.
в) 2-Бром-5-метилбензолсульфинат натрия
49,6 г 2-бром-5-метилбензолсульфиновой кислоты растворяли в 400 мл метанола и прибавляли эквимолярное количество NaOH в 50 мл воды. Перемешивали 3 часа при комнатной температуре, раствор отфильтровывали и затем растворители удаляли в вакууме. В конце остатки воды удаляли азеотропно с 50 мл толуола. Твердый остаток сушили над Р4О10 в вакууме и получили 54,0 г продукта, т.пл. 288-290°С (с разложением).
г) 1-Бром-2-метансульфонил-4-метилбензол
54,0 г 2-бром-5-метилбензолсульфината натрия суспендировали в 300 мл безводного ДМФА, и прибавляли 45,7 мл метилйодида. При этом температура раствора поднялась до 50°С. Перемешивали 3 часа при 50°С, и ДМФА удаляли в вакууме. Остаток перемешивали с 500 мл воды, перемешивали еще 1 час при 0°С и отфильтровывали. Продукт промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из 400 мл ГП/250 мл ЭА с активным углем. Получили 27,0 г бесцветных кристаллов, т.пл. 110-114°С.
Rf (ЭА/ГП 1:4)=0,09. Масс-спектр (ДХИ): 250 (M+H)+.
д) 1-Бром-4-бромметил-2-метансульфонилбензол
9,9 г 1-бром-2-метансульфонил-4-метилбензола вносили в 100 мл хлорбензола, прибавляли 77 мг бензоилпероксида, а также 7,1 г бромсукцинимида и кипятили 1 час с обратным холодильником. После этого растворитель удаляли в вакууме, остаток вносили в 100 мл СН2Сl2 и промывали 2 раза насыщенным водным раствором Nа2СО3 и 1 раз 50 мл воды. Сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из 80 мл ГП/30 мл ЭА и получили 6,9 г бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 120-124°С.
Rf (ЭА/ГП 1:2)=0,38. Масс-спектр (ДХИ): 329 (М+Н)+.
е) Бензил-(4-бром-2-метилсульфонилбензил)амин
652 мкл бензиламина растворяли в 10 мл ТГФ (безводного) и при 0°С медленно прибавляли 1,0 г 1-бром-4-бромметил-2-метилсульфонилбензола. Перемешивали 4 ч при комнатной температуре, затем прибавляли 100 мл насыщенного водного раствора Na2СО3 и 2 раза экстрагировали по 100 мл ЭА. Сушили над МgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с МТБ/ДИП 1:1 получили 510 мг бесцветного масла.
Rf (ДИП)=0,10. Масс-спектр (ЭР): 354 (М+Н)+.
ж) 4’-{[Бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-метил}-3’-метилсульфонилбифенил-2-сульфонилцианамид
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,21. ИК-спектр (CN): 2175.3 см-1.
Масс-спектр (ЭР): 580 (М+Н)+.
Остаточная реактивность NCBE при 10 мкМ: 31%.
Пример 556
4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-хлор-бифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000023
а) Бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты
2,0 г бензил-(4-бром-2-хлорбензил)амина (Пример Хб) и 1,0 г пиридина растворяли в 20 мл CH2Cl2 и при комнатной температуре медленно прибавляли 1,4 г хлорангидрида тиофен-2-сульфоновой кислоты. Перемешивали 4 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 200 мл ЭА и промывали 2 раза по 100 мл 5%-ного водного раствора гидросульфата натрия и также 2 раза по 50 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ДИП получено 1,5 г бесцветного масла.
Rf (ДИП)=0,21. Масс-спектр (ББА): 456 (М+Н)+.
Дальнейшие превращения с образованием целевого соединения проведены аналогично Примерам 554 г)-е).
б) 4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-хлорбифенил-2-сульфонилцианамид
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,17. ИК-спектр (CN): 2178,5 см-1. Масс-спектр (ББА): 580 (M+Na)+. Остаточная реактивность NCBE при 10 мкМ: 0%.
Целевое соединение Примера 557 синтезировано аналогично Примеру 556 из целевого соединения Примера 555б).
Пример 557
4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-метилсульфонилбифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000024
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,28. ИК-спектр (CN): 2175,0 см-1. Масс-спектр (ЭР): 602 (М+Н)+.
Остаточная реактивность NCBE при 10 мкМ: 14%.
Пример 558
4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000025
а) 4-Метил-3-(2-метокси)этоксианилин
22,0 г 3-гидрокси-4-метиланилина, 24,9 г простого 2-бромэтилметилового эфира и 233 г Сs2СО3 растворяли в 570 мл ДМФА и перемешивали 8 ч при 40°С. Добавляли 3 л 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия, 6 раз экстрагировали по 750 мл ЭА и промывали 2 раза по 1 л 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия. Сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. Получили 32,9 г желтого масла, которое было использовано в далее.
Rf (ЭА/ГП 1:1)=0,33.
б) 4-Метил-3-(2-метокси)этоксибромбензол
32,8 г 4-метил-3-(2-метокси)этоксианилина суспендировали в 660 мл полунасыщенного водного раствора НВr и при 0°С медленно прибавляли по каплям 12,5 г NaNO3 в 25 мл воды.
Перемешивали 30 минут при 0°С, и затем полученный раствор медленно прибавляли к нагретому до 50°С раствору 51,9 г CuBr в 490 мл насыщенного водного раствора НВr. Реакционную смесь затем медленно, в течение 6 ч, нагревали от 50°С до 70°С. После последующего охлаждения экстрагировали 4 раза по 500 мл диэтилового эфира, промывали 500 мл водного раствора NaCl и сушили над сульфатом натрия. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:8 получено 15,4 г бесцветного масла.
rf (ЭА/ГП 1:1)=0,41. Масс-спектр (ДХИ): 245 (M+H)+.
в) 4-Бромметил-3-(2-метокси)этоксибромбензол
15,3 г 4-метил-3-(2-метокси)этоксибромбензола растворяли в 300 мл хлорбензола и добавляли порциями при перемешивании смесь 11,1 г N-бромсукцинимида и 125 мг бензоилпероксида. Кипятили 24 ч с обратным холодильником, растворитель удаляли в вакууме и затем соединяли с 500 мл CH2Cl2. Промывали сначала 200 мл насыщенного водного раствора Na2SO4 и затем 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:15 получено 12,8 г бледно-желтого масла.
Rf (ЭА/ГП 1:4)=0,42. Масс-спектр (ДХИ): 323 (М+Н)+.
г) Бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил)амин
2,4 мл бензиламина растворяли в 20 мл ТГФ (безводного) и при 0°С медленно прибавляли 3,2 г 4-бромметил-3-(2-метокси)этоксибромбензола. Перемешивали 19 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 200 мл ЭА и промывали 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом магния и удаляли в вакууме растворитель. Хроматографией на силикагеле с МТБ получено 1,3 г бесцветного масла.
Rf (МТБ)=0,20. Масс-спектр (ДХИ): 350 (М+Н)+.
д) Бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты
1,2 г бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил)амина, 713 мг хлорангидрида тиофен-2-сульфоновой кислоты и 430 мкл пиридина растворяли в 50 мл СН2Сl2 и перемешивали 17 ч при комнатной температуре. Затем разбавляли 100 мл CH2Cl2 и промывали сначала 2 раза по 50 мл 5%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия и затем 50 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ДИП получено 900 мг бесцветного масла.
Rf (ДИП)=0,2. Масс-спектр (ЭР): 496 (М+Н)+.
е) Дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамид
50 г N-трет-бутил-2-дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамида (J. Med. Chem. 1997, 40, 547) и 23,3 г анизола растворяли в 500 мл трифторуксусной кислоты и выдерживали 2 дня при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли в вакууме, выливали в 100 мл воды и снова удаляли летучие компоненты в вакууме. Наконец, вносили в 100 мл толуола и еще раз летучие компоненты удаляли в вакууме. Получили 56 г бесцветного масла, которое использовали далее без очистки.
Rf (МТБ)≈0,4.
ж) Диметиламинометиленамид дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфоновой кислоты
20 г дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамида и 66 мл диметилацеталя диметилформамида растворяли в 200 мл ДМФА (безводного) и выдерживали 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на 1,5 л воды и 4 раза экстрагировали по 500 мл ЭА. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Кристаллизацией из 100 мл ЭА получено 5,2 г бесцветных кристаллов, т.пл. 175°С (с разложением).
Rf (ЭА)=0,25.
з) Диметиламинометиленамид {[бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(метокси)этоксибифенил-2-сульфоновой кислоты
900 мг бензил-[4-бром-2-(2-метокси)этоксибензил]амида тиофен-2-сульфоновой кислоты, 1,4 г диметиламинометиленамида дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфоновой кислоты, 47 мг трифенилфосфина, 20 мг ацетата Pd(II) и 575 мг Na2CO3 cycпендировали в 30 мл толуола, 5 мл воды, а также 5 мл EtOH.
Кипятили 6 ч с обратным холодильником, затем охлаждали и разбавили 100 мл ЭА. Промывали 2 раза по 50 мл насыщенного водного раствора NaCl. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с МТБ получено 560 мг бесцветного вязкого масла.
Rf (МТБ)=0,13. Масс-спектр (ЭР): 628 (М+Н)+.
и) {[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонамид
550 мг диметиламинометиленамида {[бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси) этоксибифенил-2-сульфоновой кислоты в 5 мл EtOH и 5 мл насыщенного водного раствора НСl кипятили 1 ч с обратным холодильником. Добавляли 100 мл 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия и 3 раза экстрагировали по 100 мл ЭА. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с МТБ/ДИП 1:1 получено 188 мг бесцветного масла.
Rf (МТБ/ДИП 1:1)=0,33. Масс-спектр (ЭР): 573 (М+Н)+.
к) 4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид
180 мг {[бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонамида, 63 мкл 5 молярного раствора BrCN в ацетонитриле, а также 131 мг К2СО3 суспендировали в 3 мл ацетонитрила (безводного) и кипятили 2 ч с обратным холодильником. Оставляли охлаждаться и хроматографировали всю реакционную смесь на силикагеле с ЭА/МеОН 10:1 и получили 149 мг аморфного твердого вещества.
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,13. ИК-спектр (CN): 2175,3 см-1.
Масс-спектр (ББА): 598 (М+Н)+.
Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 30%.
Пример 559
4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000026
а) 4-Фтор-1-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензол
10 г 4-фтор-2-метилфенола, 7,5 мл 1-бром-2-метоксиэтана, а также 22 г К2СО3 суспендировали в 200 мл ДМФА (безводного) и перемешивали 12 ч при 120°С. Оставляли охлаждаться, и удаляли растворитель в вакууме. Смешивали с 400 мл МТБ и промывали 3 раза по 200 мл 10%-ного водного раствора NaOH, а также 1 раз 100 мл насыщенного водного раствора NaCl. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Получили 10,4 г бледно-желтого масла.
Rf (ЭА/ГП)=0,39. Масс-спектр (ДХИ): 185 (М+Н)+.
б) 2-Бромметил-4-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-бензол
10,4 г 4-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензола растворяли в 100 мл хлорбензола и при температуре кипения порциями прибавляли смесь 10,1 г N-бромсукцинимида и 200 мг бензоилпероксида. Кипятили 30 минут с обратным холодильником. Охлаждали и разбавляли 300 мл ЭА. Затем промывали сначала 1 раз 100 мл насыщенного водного раствора Nа2СО3, потом 2 раза по 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:4 получено 5,2 г бесцветного масла.
Rf (ЭА/ГП 1:4)=0,20. Масс-спектр (ДХИ): 262 (M+H)+.
б) 1-Бром-4-бромметил-2-метансульфонилбензол
9,9 г 1-бром-2-метансульфонил-4-метилбензола вносили в 100 мл хлорбензола, добавляли 77 мг бензоилпероксида, а также 7,1 г N-бромсукцинимида и кипятили 1 час с обратным холодильником. Затем растворитель удаляли в вакууме, остаток вносили в 100 мл СН2Сl2 и промывали 2 раза 50 мл насыщенного водного раствора Na2CO3 и 1 раз 50 мл воды. Сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из 80 мл ГП/30 мл ЭА и получили 6,9 г бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 120-124°С.
Rf (ЭА/ГП 1:2)=0,38. Масс-спектр (ДХИ): 329 (М+Н)+.
в) 2-(4-Бром-2-метансульфонилбензил)-изоиндол-1,3-дион
3,0 г 4-бром-1-бромметил-2-метансульфонилбензола и 2,0 г фталимида калия перемешивали в 30 мл безводного ДМФА 1 ч при 100°С. Охлаждали, разбавляли 200 мл воды и перемешивали суспензию в течение 30 минут при комнатной температуре. Продукт отфильтровывали и получили 1,8 г бесцветного твердого вещества, т.пл. 188-190°С. Масс-спектр (ЭР): 393 (М+Н)+.
г) 4-Бром-2-метансульфонилбензиламин
1,8 г 2-(4-бром-2-метансульфонилбензил)-изоиндол-1,3-диона и 1,5 мл гидразингидрата в 30 мл EtOH сначала перемешивали при 60°С 1 ч, а затем кипятили 4 ч с обратным холодильником. Охлаждали, отфильтровывали осадок, и летучие компоненты фильтрата удаляли в вакууме. Остаток помещали в 100 мл СН2Сl2 и снова отфильтровывали твердые компоненты. Растворитель удаляли из фильтрата в вакууме и получили 1,3 г бледно-желтого масла.
rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,10. Масс-спектр (ДХИ): 264 (М+Н)+.
д) (4-Бром-2-метансульфонилбензил)-[5-фтор-2-(2-метоксиэтокси)-бензил]-амин
1,3 г 4-бром-2-метансульфонилбензиламина и 1,4 мл триэтиламина растворяли в 20 мл ТГФ (безводного) и при 0°С прибавляли по каплям раствор 1,3 г 2-бромметил-4-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-бензола в 5 мл ТГФ (безводного). Перемешивали 60 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 200 мл ЭА и 2 раза промывали по 100 мл насыщенного водного раствора Nа2СО3. Сушили над МgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА получено 910 мг бесцветного масла.
Rf (ЭА)=0,43. Масс-спектр (ЭР): 446 (М+Н)+.
Дальнейшие превращения производили аналогично Примерам 558 е)-к)
е) 4’-{[Бензил-(тиофен-2-сульфонил)амино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,33. ИК-спектр (CN): 2174,3 см-1.
Масс-спектр (ЭР): 694 (М+Н)+.
Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 12%.
Целевое соединение Примера 560 синтезировано аналогично Примеру 558.
Пример 560
4’-{[Бензил-2-(тиофен-2-ил)ацетиламино]-метил}-3’-(2-метокси)этоксибифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000027
Rf (ЭА/МеОН 5:1)=0,36. ИК-спектр (CN): 2175,0 см-1.
Масс-спектр (ЭР): 579 (М+Н)+.
Т.пл. 95°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 8,0%.
Пример 561
4’-{[Бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000028
а) (Диметиламино)метиленамид 4’-(бензиламинометил)-бифенил-2-сульфоновой кислоты
4,4 мл бензиламина растворяли в 90 мл ТГФ (безводного) и при 0°С порциями прибавляли 7,6 г 4’-(бромметил)-N-[(диметиламино)метилен]-(1,1'-бифенил)-2-сульфонамида (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357). Перемешивали 24 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 500 мл ЭА и 2 раза промывали по 200 мл насыщенного водного раствора Na2CO3. Сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/МеОН 10:1 получено 3,8 г бесцветного масла.
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,25. Масс-спектр (ББА): 408 (М+Н)+.
б) о-Толилацетилхлорид
4,8 г о-толил-уксусной кислоты растворяли в 36 мл SOCl2 и кипятили 12 ч с обратным холодильником. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме, и остаток после этого 3 раза вносили в 50 мл толуола и удаляли летучие компоненты в вакууме. Получили 6,6 г бледно-желтой жидкости, которую использовали далее без очистки.
в) (Диметиламино)метиленамид 4’-{[бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфоновой кислоты
408 мг (диметиламино)метиленамида 4’-(бензиламинометил)-бифенил-2-сульфоновой кислоты растворяли в 9 мл CH2Cl2 (безводного) и при комнатной температуре добавляли сначала 162 мкл пиридина, затем 220 мг о-толилацетилхлорида. Перемешивали 24 ч при комнатной температуре, разбавляли 100 мл CH2Cl2 и 3 раза промывали по 50 мл насыщенного водного раствора Nа2СО3. Сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 2:1 получено 330 мг бесцветного масла.
Rf (ЭА/ГП 2:1)=0,52. Масс-спектр (ББА): 540 (М+Н)+.
г) 4’-{[Бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонамид
320 мг (диметиламино)метиленамида 4’-{[бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфоновой кислоты растворяли в 6 мл МеОН и при комнатной температуре прибавляли 3 мл насыщенного водного раствора НСl. Кипятили 8 ч с обратным холодильником, и после охлаждения устанавливали при помощи 6 н. водного раствора NaOH pH=5-6. Разбавляли 70 мл воды и 3 раза экстрагировали по 70 мл ЭА. Сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли в вакууме. Получили 300 мг бесцветного масла.
Rf (ЭА)=0,68. Масс-спектр (ЭР): 485 (М+Н)+.
д) 4’-{[Бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид
280 мг 4’-{[бензил-2-(2-метилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонамида и 245 мг К2СО3 растворяли в 6 мл ацетонитрила (безводного) и при комнатной температуре вводили шприцем 116 мкл 5 н. раствора BrCN в ацетонитриле. Кипятили 2 ч с обратным холодильником и после охлаждения всю реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с ЭА/МеОН 10:1. Получили 130 мг бесцветного твердого вещества, т.пл. 108°С (с разложением).
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,27. ИК-спектр (CN): 2177,0 см-1.
Масс-спектр (ББА): 532 (M+Na)+.
Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 16%.
Целевые соединения Примеров с 562 по 568 синтезированы аналогично Примеру 561.
Пример 562
4’-{[Бензил-2-(2-трифторметилфенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000029
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,30. ИК-спектр (CN): 2178,0 см-1.
Масс-спектр (ББА): 586 (М+Nа)+.
Т.пл. 90°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 33%.
Пример 563
4’-{[Бензил-2-(2-трифторметоксифенил)ацетиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000030
rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,26. ИК-спектр (CN): 2177,0 см-1.
Масс-спектр (ЭР): 580 (М+Н)+.
Т.пл. 125°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 46%.
Пример 564
4’-{[Бензил-2-(2-трифторметилтиофенил)ацетиламино]метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000031
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,27. ИК-спектр (CN): 2176,0 см-1.
Масс-спектр (ЭР): 596 (М+Н)+.
Т.пл. 122°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 23%.
Пример 565
4’-{[Бензил-2-метилбензоиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000032
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,22. ИК-спектр (CN): 2174,0 см-1
Масс-спектр (ЭР): 496 (М+Н)+.
Т.пл. 173°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 42%.
Пример 566
4’-{[Бензил-2-трифторметилбензоиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000033
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,20. ИК-спектр (CN): 2176,0 см-1.
Масс-спектр (ЭР): 550 (М+Н)+.
Т.пл. 165°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 72%.
Пример 567
4’-{[Бензил-2-трифторметоксибензоиламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000034
rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,22. ИК-спектр (CN): 2176,0 см-1.
Масс-спектр (ЭР): 566 (M+H)+.
Т.пл. 160°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при
10 мкМ: 69%.
Пример 568
4’-{[Бензил-(5-метилтиофен-2-ил)карбониламино]-метил}-бифенил-2-сульфонилцианамид
Figure 00000035
Rf (ЭА/МеОН 10:1)=0,16. ИК-спектр (CN): 2175,0 см-1.
Масс-спектр (ББА): 524 (M+Na)+.
Т.пл. 166°С (с разложением). Остаточная активность NCBE при 10 мкМ: 70%.
Фармакологические данные
Ингибирование Nа+-зависимого Сl-/НСО - 2 -обмена (NCBE) в эндотелиальных клетках человека
Эндотелиальные клетки человека (ECV-304) из культурального сосуда растворяли с помощью буфера трипсин/этилендиаминтетрауксусная кислота (0,05/0,02% в фосфатном буфере) и после центрифугирования (100 г, 5 мин) помещали в буферный солевой раствор (ммоль/л: 115 NaCl, 20 NH4Cl, 5 КСl, 1 CaCl2, 1 MgSO4, 20 N- (2-гидроксиэтил) пиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты (HEPES), 5 глюкозы и 1 г/л альбумина сыворотки крови крупного рогатого скота; рН 7,4). Эту клеточную суспензию инкубировали 5 мкМ ацетоксиметилового эфира БКЭКФЦ 20 мин при 37°С. Затем клетки промывали и ресуспендировали в буферном растворе, не содержащем натрия и бикарбоната (ммоль/л: 5 HEPES, 133,8 хлорида холина, 4,7 КСl, 1,25 MgCl2, 0,97 K2HPO4, 0,23 KH2PO4, 5 глюкозы; рН 7,4).
Для последующего измерения флуоресценции в FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) в каждую лунку 96-луночного микропланшета помещали пипеткой по 100 мкл этой клеточной суспензии с 20000 клеток в каждой порции и центрифугировали этот микропланшет (100 г, 5 мин). В FLIPR отбирали из далее приготовленных микропланшетов по 100 мкл буферного раствора и вносили пипеткой в каждую из 96 лунок. При этом для 100%-ного контроля, то есть восстановления внутриклеточного рН (pHi) сверх NCBE, использовали буферный раствор, содержащий бикарбонат и натрий (ммоль/л: 5 HEPES, 93,8 NaCl, 40 NаНСО3, 4,7 КСl, 1,25 CaCl2, 1,25 MgCl2, 0,97 Na2HPO4, 0,23 NaH2PO4, 5 глюкозы; рН 7,4), который содержал 50 мкМ НОЕ 642. Для 0%-ного контроля, то есть отсутствие восстановления pHi, прибавляли буферный раствор, не содержащий бикарбоната и содержащий натрий (ммоль/л: 5 HEPES, 133,8 NaCl, 4,7 КСl, 1,25 CaCl2, 1,25 MgCl2, 0,97 Na2HPO4, 0,23 NaH2PO4, 5 глюкозы; рН 7,4), к которому также было прибавлено 50 мкМ НОЕ 642. Предлагаемые согласно изобретению соединения прибавляли в различных концентрациях к раствору, содержащему натрий и бикарбонат. После прибавления буферных растворов к находящимся в микропланшетах окрашенным подкисленным клеткам определяли возрастание интенсивности флуоресценции, которое соответствовало увеличению pHi, в каждом микропланшете. Измерения производились каждые 2 минуты при 35°С.
Увеличение интенсивности флуоресценции для различных концентраций соединений согласно изобретению было соотнесено с обоими контрольными опытами, и таким образом установлена ингибирующая активность веществ.

Claims (22)

1. Бифенилсульфонилцианамиды формулы I
Figure 00000036
где заместители имеют следующие значения:
R(1)
1. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;
4. -CnH2n-nn-Y,
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю
или 1, если nn равно 2;
5. CnH2n-nn-Y,
nn - нуль или 2 и
n - 1, 2, 3, или 4; причем n не равно 1, если nn
равно 2;
причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке CnH2n-nn замещен аминогруппой или NR(22)R(23),
R(2)
2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;
4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12
С-атомами;
5. алкинил с 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;
6. -CnH2n-nn-Z,
nn - нуль или 2 и
n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю
или 1, если nn равно 2;
7. -CnH2n-nn-Z,
nn - нуль или 2 и
n - 1, 2, 3, или 4; причем n не равно 1, если nn
равно 2;
причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке CnH2n-nn замещен остатком из ряда
1. фенил,
3. NR(22)R(23),
5. COOR(16);
R(3) и R(4) водород,
R(5) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, SO2-алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, J, OR(10),
R(6) и R(7) независимо друг от друга означают водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; F, Cl, Br, J, OR(10), где
R(10) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,
при необходимости замещенный метокси или этоксигруппой,
R(9) означает OR(13),
R(13) водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,
Х карбонил, -CО-СО- или сульфонил,
Y и Z независимо друг от друга означает
1. фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,
2. один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1, 2, 3, 4, 5 одинаковыми или различными остатками из ряда фенила, F, Cl, Br, J, СF3, SOqR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2, COR(9); или два остатка образуют метилендиоксигруппу,
3. фурил, тиенил, пиридил, бензимидазолил, индолил, бензотиофенил, дигидрохиназолинил,
5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, инданил,
6. один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом;
R(16) означает 1. водород,
2. алкил с 1, 2, 3, 4, С-атомами;
3. алкил с 1, 2, 3, 4, С-атомами, замещенный (С1-С4)-алкоксигруппой,
R(19) и R(20) независимо означают
водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(22) и R(23) означают независимо друг от друга
водород или CO-OR(24);
R(24) означает -CnH2n-фенил с n, равным 1, 2, 3, 4,
q означает 2,
а также их физиологически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п.1, представляющие собой соединения формулы Ia
Figure 00000037
где остатки Х и R(1) по R(7) имеют указанные в п.1 значения, а также их физиологически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где заместители означают
R(1)
CH3-CH2-CH2-, циклогексил-CH2-CH2-, циклогексил-, 3-метокси-фенил-CH2-, 2-метилфенил-CH2-, 2-метилфенил, 2-тиенил-CH2-, 4-трет.бутил-фенил, 2-фтор-фенил, 3,4,5-триметоксифенил-, 2-хлор-фенил, фенил, CH3-, CH3-(CH2)3-, фенил-CH2-CH2-, 4-метил-фенил-, бензо-[b]тиофен-2-ил, тиен-2-ил-, (фенил)-CH2-, (4-хлорфенил)-CH2-, (CH3)3C-CH2-, (4-метокси-фенил)-CH2-, 2-тиенил-CH2-CH2-CH2-, (2-тиенил)-, (индол-3-ил)-CH2-, (3-тиенил)-CH2-, фенил-CH(NH2)-, (2-нитрофенил)-CH2-, фенил-(CH2)4-, (2-фурил)-, циклогексил-CH2-CH2-, (2-бромфенил)-CH2-, (4-гидроксифенил)-CH2-, 2-метокси-фенил-, циклогексил-СН2-, 4-фторфенил-, фенил-CH2-, циклопентил-CH2-, 4-метилфенил-, 3,4-диметоксифенил-, 2,5-диметокси-фенил-, 2,3,4,5,6-пентаметилфенил-, 3-фтор-2,4-диметил-фенил-, 4-фтор-3,5-диметилфенил-, 2,4,5-трихлорфенил-, 4-трет.бутилфенил-, 2,3-дихлорфенил-, (3-тиенил)-CH-(CH3)-, (2-тиенил)-CH-(CH3)-, 4-хлорфенил-, 4-трифторметил-фенил-, 4-метоксифенил, 2-хлорфенил-, 2-фторфенил-, (2-тиенил)-(CH2)4-, фенил-(CH2)4-, (2-тиенил)-CH2-CH2-, (2-хлорфенил)-CH2-, 3,4-дихлорфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,5-дихлорфенил-, 2,4-дифторфенил-, (2-фторфенил)-CH2-, (2-фурил)-CH2-, 2-хлорфенил-, 2-хлор-6-метилфенил-, (2-тиенил)-CH2-, (3-тиенил)-CH2-, 3-трифторметилфенил-, 2-трифторметилфенил-, 5-метил-2-тиенил-, 2-трифторметилфенил-CH2, 2-нафтил-, 4-фтор-3,5-диметилфенил-, (5-метил-2-тиенил)-СН-(CH3)-;
R(2)
бензил, 4-метокси-бензил, 4-хлор-бензил, фенил, циклогексил, 2-метокси-бензил, 2-хлор-бензил, изобутил, 1(S)-фенилэтил, 4-метил-бензил, 3-метокси-бензил, 3,4-метилeндиoкси-бензил, 1(R)-фенил-этил, 4-трифторметил-бензил, 2-(4-метокси-фенил)-этил, 1(S)-(4-метилфенил)-этил, 2-фурилметил, 1(R)-(4-метилфенил)-этил, 4-(диметиламино)-бензил, 2-(2-тиенил)-этил, 2,3-дихлорбензил, циклопропилметил, 3,4,5-триметокси-бензил, (4-пиридил)-метил, 4-фтор-бензил, 2,4-диметокси-бензил, 3-фенил-пропил, 2-метокси-этил, метил, этил, (2-пиридил)-метил, циклопропил, (2-бензимидазолил)-метил, 1-метокси-карбонил-2-фенил-этил, пропаргил, (2-тиенил)-метил, циклогексил-метил, 3, 4-дихлор-бензил, фенил-CH(COO-CH3), 2,4-дихлор-бензил, (1-нафтил)-метил, 3-хлорбензил, 2,3-дихлорбензил, 3-метилбензил, 2-метилбензил, (CH3)2С=CH-CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2, 1-инданил, 2-фтор-бензил, 3-фторбензил, 2,4-дифторфенил, 4-трет.бутилфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 2-циано-фенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 4-фторфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-трифторметилфенил, 2-хлор-4-циано-фенил, (1-фенил-циклопентил)-метил, 4-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 2,5-дифторфенил, 4-изопропилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 5-хлор-2-метокси-фенил, 2-фторфенил, 1-нафтил, 2-трифторметилфенил, 2-этилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,4,5-триметилфенил, 2,5-диметилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 4-этоксифенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-диметокси-фенил, 4-бромфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 2,6-диэтилфенил, 2,6-диизопропил-фенил, 2-бифенилил, 2-нафтил, 4-метилфенил, 2,4-диметокси-фенил, 2,5-диметилфенил, 2-хлор-4-метокси-фенил, 2-метокси-5-метилфенил, 3-метокси-4-метилфенил, 2-метокси-фенил, 3-гидроксифенил, 2-хлор-5-трифторметил-фенил, 4-этилфенил, 2,5-дихлорфенил, 2-хлорфенил, 2-метил-1-нафтил-, изопропил, 3-нитробензил, 2-этокси-бензил, 2,2,2-трифторэтил, 2-(3-трифторметилфенил )этил, 1-инданил, 2-фенил-этил, (2-нафтил)-метил, 2-фенилэтил, фенил-CH(COOH)-, 3-фенил-бензил-, 5-хлор-2-метилфенил-, 2-фторфенил, 1-нафтил,
R(3) водород,
R(4) водород,
R(5) водород, хлор, -SO2CH3, (2-метокси)этокси-;
R(6) водород,
R(7) водород, метил, хлор;
X -CO-, -CO-CO-, -SO2-;
а также их физиологически приемлемые соли.
4. Соединения по любому из пп.1-3, ингибирующие натрий-зависимый хлорид/бикарбонатный обмен ″NCBE″.
RU2000122850/04A 1998-02-04 1999-02-04 Бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств RU2247111C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19804251A DE19804251A1 (de) 1998-02-04 1998-02-04 Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19804251.5 1998-02-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000122850A RU2000122850A (ru) 2002-09-10
RU2247111C2 true RU2247111C2 (ru) 2005-02-27

Family

ID=7856542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000122850/04A RU2247111C2 (ru) 1998-02-04 1999-02-04 Бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6369069B1 (ru)
EP (1) EP1053224B1 (ru)
JP (1) JP4464559B2 (ru)
KR (1) KR100595353B1 (ru)
CN (1) CN1231465C (ru)
AR (1) AR016448A1 (ru)
AT (1) ATE222584T1 (ru)
AU (1) AU758154B2 (ru)
BR (1) BR9907667A (ru)
CA (1) CA2319555A1 (ru)
DE (2) DE19804251A1 (ru)
DK (1) DK1053224T3 (ru)
ES (1) ES2182504T3 (ru)
HU (1) HU224618B1 (ru)
PL (1) PL342453A1 (ru)
PT (1) PT1053224E (ru)
RU (1) RU2247111C2 (ru)
TR (1) TR200002255T2 (ru)
WO (1) WO1999040064A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2470012C2 (ru) * 2006-04-11 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19820064A1 (de) 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
US6906069B1 (en) 1999-01-08 2005-06-14 Amgen Inc. LXR modulators
AU2000235960A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-27 Tularik, Inc. Lxr modulators
MXPA03000688A (es) 2000-07-24 2004-11-01 Bayer Cropscience Ag Bifenilcarboxiamidas.
CA2474702A1 (en) 2002-01-30 2003-08-07 Tularik Inc Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds
DE10206354A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischer Erkrankungen
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281614A (en) * 1991-05-10 1994-01-25 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-triazoles bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5412097A (en) * 1991-03-08 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0855392A2 (de) * 1997-01-22 1998-07-29 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19741635A1 (de) 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5412097A (en) * 1991-03-08 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5281614A (en) * 1991-05-10 1994-01-25 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-triazoles bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0855392A2 (de) * 1997-01-22 1998-07-29 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2470012C2 (ru) * 2006-04-11 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов

Also Published As

Publication number Publication date
TR200002255T2 (tr) 2001-06-21
DE19804251A1 (de) 1999-08-05
BR9907667A (pt) 2000-10-24
AR016448A1 (es) 2001-07-04
ES2182504T3 (es) 2003-03-01
AU3139899A (en) 1999-08-23
PL342453A1 (en) 2001-06-04
HK1034706A1 (en) 2001-11-02
WO1999040064A1 (de) 1999-08-12
EP1053224A1 (de) 2000-11-22
HU224618B1 (hu) 2005-11-28
KR20010040564A (ko) 2001-05-15
CN1231465C (zh) 2005-12-14
HUP0102576A1 (hu) 2002-03-28
CN1289321A (zh) 2001-03-28
AU758154B2 (en) 2003-03-13
DE59902408D1 (de) 2002-09-26
HUP0102576A3 (en) 2002-12-28
DK1053224T3 (da) 2002-12-23
CA2319555A1 (en) 1999-08-12
JP2002502840A (ja) 2002-01-29
ATE222584T1 (de) 2002-09-15
JP4464559B2 (ja) 2010-05-19
EP1053224B1 (de) 2002-08-21
US6369069B1 (en) 2002-04-09
KR100595353B1 (ko) 2006-07-03
PT1053224E (pt) 2002-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2004511543A (ja) 医薬として活性なスルファニリド誘導体
JP2008513525A (ja) 置換された４−フェニルテトラヒドロイソキノリン、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用及びそれらを含有する医薬
JP4272278B2 (ja) ビフェニルスルホニルシアナミド、その製造法および医薬としてのその使用
RU2247111C2 (ru) Бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
RU2246489C2 (ru) Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе
RU2246488C2 (ru) Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе
JP4546644B2 (ja) 置換スルホニルシアナミド、その調製方法および医薬としての使用
MX2008016399A (es) Inhibidores de canal de potasio kv1.5.
JP2007505035A (ja) 置換チエノイミダゾール、その製造法、医薬又は診断薬としてのその使用、及びそれを含む医薬
CZ20002808A3 (cs) Bifenylsulfonylkyanamidy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA00007492A (en) Biphenylsulfonyl cyanamides, method for the production thereof and their utilization as a medicament
KR20070053747A (ko) 펜타플루오로설파닐페닐-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약물 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를포함하는 약물
CZ20004101A3 (cs) Substituované sulfonylkyanamidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA01000533A (en) Imidazole derivatives with biphenylsulfonyl substitution, method for preparing them and their use as a drug or diagnostic agent

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080205