CZ2000289A3 - Sůl s příznivými organoleptickými vlastnostmi, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje - Google Patents
Sůl s příznivými organoleptickými vlastnostmi, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000289A3 CZ2000289A3 CZ2000289A CZ2000289A CZ2000289A3 CZ 2000289 A3 CZ2000289 A3 CZ 2000289A3 CZ 2000289 A CZ2000289 A CZ 2000289A CZ 2000289 A CZ2000289 A CZ 2000289A CZ 2000289 A3 CZ2000289 A3 CZ 2000289A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- solvates
- drotaverine
- formula
- compounds formulas
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 22
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 claims description 17
- PXZDWASDNFWKSD-UHFFFAOYSA-N prenoxdiazine Chemical class C1CCCCN1CCC(ON=1)=NC=1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PXZDWASDNFWKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 prenoxidium Chemical compound 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 claims description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002445 liver protective agent Substances 0.000 claims description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 12
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 12
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 10
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 229960004202 prenoxdiazine Drugs 0.000 description 4
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009284 tracheal contraction Effects 0.000 description 2
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical group C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002205 anti-dementic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001779 taste bud Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sůl s příznivými organoleptickými vlastnostmi, způsobjejí
přípravy a farmaceutickýprostředek, kterýji obsahuje
Description
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solvátů, které mají příznivé organoleptické vlastnosti, farmaceutických prostředků, které obsahují uvedené sloučeniny a/nebo jejich solváty a týká se přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Dosavadní stav techniky
Nepříjemná hořká chut, která se vyskytuje při požívání nebo krátce po požití, je typická pro velkou řadu drog. Drogy obsahují různé účinné složky, jako drotaverin, prenoxdiazin, azithromycin, cimetidin, ciprof1oxaciη, etrythromyciη, fluoxetin, clarithromycin a ranitidin. Hořká chut drogy, požité ve formě tekuté suspense, může být vnímána během pití suspenze nebo hned po spolknutí. Hořká chut prostředku, který obsahuje hořkou účinnou látku, může být vnímána pouze, dostane-li se po příliš dlouhém držení v ústech nebo při náhodném rozkousání nebo uvolní-li se jinak do styku s chutovými pohárky.
Mezi cestami podávání různých drogových prostředků se dává přednost orálnímu podání, jelikož dovoluje jednoduché a levné dávkování, často je však třeba vzít v úvahu, jak jsou pacienti schopni spolupracovat, musejí-li brát tabletu, kapsli nebo suspensi. Pacienti mají mnoho důvodů, proč nechtějí, nebo nejsou schopni přijímat prostředky podávané orálně, včetně například odpuzujícího tvaru dávky, její příliš velkého rozměru, špatné chuti, nebo pouze z obavy, že nerozkousaná droga může uváznout v jícnu. Pacienti mající potíže s přijímáním orálních tvarů dávek, často říhají nebo mají nutkání na zvracení, což skutečně brání orálnímu podávání. Tento problém se velmi často vyskytuje u dětí, je však běžný i u dospělých.
Je proto žádoucí formulovat léčiva tak, aby byly uvedené probémy vyloučeny. Obvykle postačí povlečení nebo maskování k potlačení hořkosti drog. Podle toho byly vyvinuty například žvýkací tablety a jsou ve vzrůstající míře přijímány pacienty jak dětmi tak ostatními, kteří mají potíže s polykáním tablet nebo kapslí jako celku. Velmi často se však stává, že droga má tak hořkou chut, že je skutečně nesnesitelné ji rozkousat a špatná chut nebo dodatečná pachut, způsobená touto hořkou složkou, odrazuje pacienty od orálního podání.
Úkolem vynálezu je proto najít deriváty drog, které nemají hořkou chut nebo nepříjemnou dodatečnou pachut, jsou však terapeuticky rovnocenné se známými formami faramceutický účinných látek, většinou v podobě hydrochloridové soli. S překvapením se tohoto cíle nedosahuje povlékáním nebo maskováním, ale přípravou solí drog formovaných se sladidlem a pak jejich použitím jako účinných složek nebo jako součásti účinných složek pro farmaceutické prostředky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sůl obecného vzorce I
X -A (I) kde znamená
A je kladně nabitý iont (kationt) drogy
X je záporně nabitý iont (aniont) sladidla a její solváty mající organolepticky vhodné vlastnosti.
Pojmu droga se zde používá k označení účinných složek jakýchkoli lidských nebo zvířecích drog, jejichž organoleptické vlastnosti, zejména chuf a dodatečná pachut jsou pacientům nepříjemné nebo jsou nepříjemné pro určitý druh pacientů nebo zví řat.
Sladidly jsou míněna jakákoli přírodní nebo syntetická sladidla, kterých se používá ke slazení lidské potravy nebo
zvířecího krmivá a jsou z literatury obecně známé. Užitečnými sladidly jsou například sacharin, acesulpham, aspartam, alitam, cyklohexylaminosulfonová kyselina, glycirizinová kyselina a podobné sloučeniny.
Ačkoli se zde používá označení droga hlavně pro shora uvedené sloučeniny, nevylučují se žádné ostatní látky, které mají nepříjemné organoleptické vlastnosti.
Mezi drogy, ze kterých se mohou připravovat nové deriváty obecného vzorce I, bez záměru na jakémkoliv omezeni, drotaverin, prenoxdiazin, selegilin, drogy s phenthiazinovou strukturou, ciprof1oxaciη, fluoxetin, enalapril, clopidogrel, irbesartan, azithromyciη, erythromyciη, clarithromycin, cimetidin a ranitidin.
Nové sloučeniny obecného vzorce I vykazuji stejný terapeutický profil jako výchozí farmaceuticky aktivní látky a jejich známé soli. Například je známo, že spasmolytický drotaverin a jeho hydrochlorid jsou inhibitory isoenzimu (PDE-IV) fosfodiesterázy IV (evropský patentový spis číslo EP 0 664127 A2). Nové soli drotaverinu a jejich solváty obecného vzorce I jsou rovněž selektivními inhibitory PDE-IV.
| Sloučenina Inhibice | ICso PDE-IV lidské U937 (buněčné linie) |
| drot averi n hydrochlorid | 4,7.10-6 mol |
| drotaveri ncyklamát (příklad 2) | 1.10'6 mol |
| drot averi n sacharimi d (příklad 1) | 3,8.10-6 mol |
• · • · · · • · • · · • · « · • · • ·
Test
Aktivita cyklické nukleotidové fosfodiesterázy se měří ve dvoustupňovém postupu.
Standardní zkušební směs obsahuje:
μΐ enzymu PDE IV μΐ zkoušené sloučeniny nebo jejího roztoku μΐ substrátu [3H]cAMP (220000 dpm) μΐ 40 mM TRIS-pufru (pH=7,6) obsahujícího 2,5 mM MgS04. Reakce se začíná přísadou substrátu. Vzorky se inkubují 30 minut při teplotě 30 °C a reakce se ukončí po 2-minutovém varu zkušebních zkumavek. Po vychladnutí zkumavek se přidá 50 μΐ Crotalux atrox (0,5 mg/ml destilované vody) a vzorky se inkubují a ptořepávají po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Nezreagovaná cAMP se odstraní chromatografií na Dowexu 1x8 Cl-forma): Do vzorku se přidá 1 ml Dowexu a po vířivém promíchání se pryskyřice nechá usazovat 60 minut při teplotě místnosti. Směs 500 μΐ supematantu a 5 ml tekutého sci nt i 1 ační ho kokteilu se měří ke zjištění množství vytvořeného 3H adenosinu.
Výsledky výpočtů:
I-C
Inhibice = 100 .T-C
I: aktivita enzymu v přítomnosti inhibitoru
C: kontrola (čas 0)
T: celková aktivita enzymu
Hodnoty ICso se vypočtou pomocí Medusa Version 1,4.
Kromě toho je na obr. 1 až 7 prokázáno, že farmakologické profily jsou stejné v případě solí drotaverinu obecného vzorce I a známého hydrochloridu drotaverinu.
Vynález objasňují průvodních obrázky.
• · · · · · • · • · • · • · • * · • · • ♦·
Seznam obrázků na výkresech
Obr. 1
Účinek solí drotaverinhydrochloridových a cyklamátových solí na spontánní tracheální tonus morčat.
Na ose x je koncentrace (M) a na ose y je procento tracheálního relaxačního účinku, čára s kolečkem platí pro drotaverinhydrochlorid, se čtverečky pro drotaverincyklamát.
Střed ±SD; n=7-8.
Obr.2
Účinek solí drotaverinhydrochloridových a cyklamátových solí na histaminem předběžně kontraktované tracheální preparáty morčat.
Na ose x je koncentrace (M) a na ose y je procento tracheálního relaxačního účinek, čára s kolečkem platí pro drotaverinhyd rochlorid, se čtverečky pro drotaverincyklamát.
Obr. 3
Účinek drotaverincyklamátu a hydrochloridových solí na novalbuminem navozenou tracheální kontrakci morčat.
Na ose x je koncentrace (M) a na ose y je procento poklesu AUC. čára s kolečkem platí pro drotaverinhydrochlorid, se čtverečky pro drotaverincyklamát.
Obr. 4
Účinek drotaverincyklamátu a hydrochloridových solí na alergenem navozenou bronchokonstrikci u anestetizovaných morčat 30 minut po intraduodenálním podání. (Způsob Konzett-Rossler)
Na ose x je logaritmus dávky (pmol/kg, na ose y je inhibice bronchokonst ri kce.
Statistická analýza nepárového Studentova t-testu; skupiny ošetřené drogou porovnány se skupinami ošetřenými nosičem; n.s. = nestanoveno, *** =p <0,001; n=3-4.
čára s kolečkem platí pro drotaverinhydrochlorid, se čtverečky pro drotaverincyklamát.
Obr. 5 časová závislost broncholytického účinku drotaverinhyydrochloridu a cyklamátových solí na alergenem vyvolanou bronchokonstrikci u morčat po orálním podání. (Způsob Konzett-Rossler)
Na ose x je čas v hodinách po orálním podání, na ose y je procento inhibice bronchokonstrikce.
Perorální ošetřování ve bdělém stavu. Statistická analýza nepárového Studentova t-testu; skupiny ošetřené drogou porovnány se skupinami ošetřenými nosičem;
*** =p <0,001; n=4/časový úsek.
čára s kolečkem platí pro 3 mg/kg (6,9 pmol/kg drotaverinhydrochloridu, se čtverečky pro 4 mg/kg (6,9 pmol/kg drotaverincyklamát u.
Obr.6
Účinek drotaverinhyydrochloridu a cyklamátových solí na histamínem vyvolanou bronchokonstrikci u anesteziovaných morčat 30 minut po intraduodenálním podání. (Způsob Konzett-Rossler)
Na ose x je logaritmus dávky (pmol/kg), na ose y je procento inhibice bronchokonstrikce.
Střed ± SD; n=3-4. čára s kolečkem platí pro drotaverinhydrochlorid, se čtverečky pro drotaverincyklamát.
0br.7
Účinek sedmidenního orálního ošetřování drotaverinhydrochloridem nebo cyklamátovou solí na alergenem vyvolanou bronchokonstrikci u morčat 24 hodin po posledním ošetření a na akutní broncholytický účinek obou solí.
Na ose y je procento inhibice bronchokonstrikce.
Statistická analýza nepárového Studentova t-testu; skupiny ošetřené drogou porovnány se skupinami ošetřenými nosičem;
**p <0,01, *** p <0,001; n=5. Ošetření jednou dávkou za den. První dva sloupečky platí pro hodnoty 24 hodin po posledním ošetření, druhé dva se týkají akutního působení po subchronickém ošetření.
Vynález objasňuje následující podrobný popis.
• « · · • ·
Zkouší se spontánní relaxační účinek dvou drotaveri nových testovaných solí. Obě soli uvolňují tracheální tonus v závislosti na koncentraci. Z obr. 1 vyplývá, že z hlediska účinnosti není významný rozdíl mezi oběma solemi.
Zkouší se relaxační účinek dvou drotaveri nových solí na histaminem předběžně vyvolaný tracheální tonus. Obě soli uvolňují histaminem vyvolanou tracheální kontrakturu v závislosti na koncentraci. Z obr. 2 vyplývá, že z hlediska účinnosti není významný rozdíl mezi oběma solemi.
Zkouší se inhibiční účinek dvou drotaveri nových solí na tracheální kontrakci vyvolanou alergenem (ovalbuminem) na izolovaných tracheálních preparátech odebraných z ovalbuminem předběžně senzitivovaných morčat. Vypočte se plocha pod křivkou ovalbuminem vyvolané kontrakce (AUC) a jejího percentuálního zmenšení se použije ke chrakterizování účinku drogy. Obě soli snižují odezvu alergenu v závislosti na koncentraci. Z obr. 3 vyplývá, že z tohoto hlediska není významný rozdíl mezi oběma solemi.
Zkouší se broncholytický účinek in vivo dvou drotaverinových solí na alergenem (ovalbuminem) vyvolanou bronchokonstrikci u ovalbuminem předběžně senzitivovaných morčat po intraduodenálním podání. Obě drotaveri nové soli vykazují broncholytický účinek závislý na koncentraci. Z obr. 4 vyplývá, že z hlediska broncholytického účinku není významný rozdíl mezi oběma solemi.
Zkouší se trvání broncholytického účinku ekvimolární dávky (přibližně dávky EDso) dvou drotaverinových solí na alergenem (ovalbuminem) vyvolanou bronchokonstrikci. Z obr. 5 vyplývá, že rozdíl mezi oběma křivkami závislosti na čase není relevantní, takže farmakologický účinek obou solí je prakticky totožný.
Broncholytický účinek in vivo dvou drotaverinových solí • »
* · ··· · se zkouši testem histaminem vyvolané bronchokonstrikce u morčat po intraduodermálním podání. Obě drotaveri nové soli vykazují broncholytický účinek závislý na koncentraci. Z obr. 6 vyplývá, že z hlediska broncholytického účinku není významný rozdíl mezi oběma solemi.
Allergenem (ovalbuminem) předběžně senzitivovaná zvířata se ošetřují několik dní ekvimolárními dávkami drotaveri nových solí (jedna p.o. dávka/den), Osmého dne se polovina zvířat skupiny ošetřované solemi, ošetří nosičem a 30 minut později se vyvolá bronchokonstrikce intravenosní injekcí alergenu (ον albuminu). Z obr. 7 vyplývá, že obě soli mají významný broncholitický účinek 24 hodin po ošetření. Z hlediska účinnosti není významný rozdíl mezi oběma solemi.
Druhá polovina každé skupiny ošetřené solí se ošetří znovu příslušnou solí a 30 minut později se vyvolá bronchostrikce intravenosní injekcí allergenu. Akutní broncholytický účinek, následující po subchronickém podávání obou solí, je vyšší a byl očekáván na základě akutních testů (obr. 4). Z hlediska účinnosti není významný rozdíl mezi oběma solemi.
Shora uvedené nové drotaverinové soli a jejich solváty, vykazující příjemně sladkou chut, mají proto velké využití v léčivech, jako jsou například spasmolytická, anti depresivní, uklidňující, proti dementní, protizánětlivá, antialergická, antiastmatická činidla, činidla chránící játra, diuretika, a také v léčivech k prevenci a terapii různých chorob, včetně poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese a demence, stejně jako dalkších chorob, jako jsou záněty, alergické choroby, astma, jaterní a ledvinové choroby.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat reakcí kladně nabité (kationtové) formy drogy se záporně (aniontové) nabitou formou sladila o sobě známými způsoby. Uvedená reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle a sloučeniny obecného vzorce I se získají a čistí známými způsoby.
• ·*» • · • · * * · * ·· · ·· ·· » ♦ * * • ♦ · * « ·» « ·· ··· ·
Použité drogy a sladidla jsou obchodně dostupnými produkty.
Farmaceutické prostředky lze vyrábět ze sloučenin obecného vzorce I běžnými způsoby za použití vhodných plnidel, ředidel, mazadel, pojiv, pigmentů a stabilizačních činidel.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít neobvyklé výhody v oblasti biologické dostupnosti a/nebo formulační technologie, jak blíže objasňují příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku 9,02 g horkého sacharimidu (60 cm3) v absolutním (bezvodém) ethanolu se přidá roztok 20 g drotaverinové zásady o teplotě 40 °C ve 20 cm3 absolutního ethanolu. Roztok, podrobený krystalizací, se pomalu nechá vychladnout a po dosážení teploty 10 °C, se vyčeří a překryje alkoholem; 28,2 g surového ethanolátu drotaverinsacharimidu se překrystaluje z trojnásobného objemu 96% alkoholu za získání produktu v 95% výtěžku. Získané krystaly jsou světle žluté, o teplotě tání 95 až 97 °C. Elementární a spektrální analysa [IR, NMR] potvrzuje, že výsledná látka je solvát soli vzniklé reakcí drotaverinu a sacharimidu, obsahující 1 mol ethanolu.
Elementární analýza pro C31 m2NzOe SC2HsOH vypočteno: C 63,24 H 6,75 N 4,47 S 5,12 % nalezeno: C 63,59 H 6,68 N 4,37 S 5,25 %.
Charakt eri štiky:
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3498 pOH ethanol; 3085, 3064 yCH (aromatický); 2978, 2933, vCH (alifatický); 2788-1338 VNH+;
1654 y>C=0; 1610, 1571, 1518 aromatická strukturní vibrace, 1258, 1044 VC-O-C.
XH NMR (Bruker DRX-400; 400 Mhz CDC13) 7.79 m [2H] sa charin 4.7-H;
7,58 m [2H] sa-charin 5,6-H 7,28 s [1H] 8-H, 6,95 d [1H] 2'-H J2..6=1.9; 6,82 dd [1H] 6'-H J5'.6=8,2; 6,75 d 6'-H; 6,73 s [1H] 5-H; 4,49 s [2H] CH2; 4,17 q [2H] 6OCH2 Jocm.cra^.O; 4,09 m [2H] 3-H2; 4.00 q [6H] 7-OCH2, 3'-OCH2, 4'-OCH2; 3,72 q [2H] ethanol OCH2; 3,00 m [2H] 4-H2; 1,48 t [3H], 1,40 t [3H], 1,38 t[3H], 1,33 t [3H] CH3; 1,22 t [3H] ethanol CH3.
Příklad 2
Ve 40 cm3 96% horkého alkoholu se rozpustí 21,6 g drotaverihydrochloridu a přidá se roztok 10,2 g cyklamátu sodného ve 25 cm3 destilované vody. Při chladnutí roztoku vykrystaluje drotaverincyklamátová sůl při teplotě 32 °C; po dalším vychladnutí na 5 °C se sůl nechá krystalovat dvě hodiny, pak se vyčeří, překryje a vysuší se 50% ethanolem. Získá se 14,4 g produktu (barva téměř bílá). Surový produkt se nechá překrystalovat z trojnásobného objemu 96% alkoholu za získání produktu v 80% výtěžku; získaný produkt je téměř bílý. Tavení začíná při teplotě 158 °C jako dlouhodobý proces.
Elementární a spektrální analysa [IR, NMR] potvrzuje, že produktem je sůl vytvořená reakcí drotaverinu a cyklohexylaminosulfonové kyseliny.
Charakt eri st i ky
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3285 vNH; 3093, 3056 VCH (aromatický); 2975, 2923, 2854 vCH (alifatický); 1661 vC=N; 1603,
1562, 1518 aromatická strukturní vibrace, 1278, 1035 yC-O-C
NMR (Bruker DRX-400; 400 Mhz CDC13) 7,24 s [1H] 8-H, 6,94 d [1H] 2'-H J2..ď= 1,9; 6,82 dd [1H] 6’-H J5-.6-=8.2; 6,77 d 6’-H;6z73 s [1H] 5-H; 4,36 s [2H] CH2; 4,17 q [2H] 6-OCH2 Joch2.ch3~7.0; 4z09 q [2H] 7-OCH2 Joch2.ch3=7,0; 4,02 m [2H] 3-H2; 4,03 q [2H], 3.99 q [2H], 3'-OCH2, 4’-OCH2 JOch2.ch3=7,0; 3,28 m [1H] cyklamat 1-H; 2,98 m [2H] 4-H2; 1,49 t [3H], 1,42 t [3H], 1,41 t [3H], 1,40 t [3H] CH3; 2,11 m J2-H] 1,68 m [2H] 1;55 m [1H], 1,4-1,05 m [5H] cytóamat2,3,4,5,6-H2 • «9 ♦
* * «
Nechá-li se produkt krystalovat ze směsi vody a organického rozpouštědla, může se oddělit produkt obsahujíécí 1 mol vody v podobě hydrátu. V případě tohoto monohydrátu drotaverincyklamátu je spektrum 1 HNMR stejné jako v případě soli prosté vody, avšak IR spektrum je následující:
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3285 i>NH; 3093, 3056 i/CH (aromatický); 2975, 2923, 2854 //CH (alifatický); 1646 j/CsN; 1603,
562, 1 51 8 aromatická strukturní vibrace, 1278, 1035 2/0-0-0;
0H(H20) 3477, 3441.
Příklad 3
V 75 cm3 nadbytku bezvodého ethanolu se rozpustí 10,9 g prenoxdiazi nové zásady a 5,55 g (po 0,03 molech) sacharimidu. čirý roztok se podrobí krystalizací za chlazení a míchání; výsledné krystaly se vyjmou a překryjí se trochou ethylalkoholu. Surový produkt se podrobí vakuovému sušení. Získá se 16,03 g produktu (97,4% výtěžek) o teplotě tání 131 až 132 °C.
Získaná prenoxdiazinsacharimidová sůl se podrobí krystalizaci v 5,2-násobném objemu bezvodého alkoholu s 96% výtěžkem produktu o teplotě tání 131 až 132 ’C.
Elementární analysa pro C3OH32N4O4S:
vypočteno: C 66,16 H 5,92 N 10,29 ’S 5,89 % nalezeno: C 66,45 H 6,06 N 10,48 S 5,92 %.
Elementární a spektrální analysa [IR, NMR] potvrzuje, že výsledná látka je sůl vzniklá reakcí prenoxdiazinu a sacharimidu.
Charakteristiky
IR (Bruker IFS28, KBr peleta) 3064, 3035, 3013 yCH (aromatický); 2962, 2940, 2868 yCH (alifatický); 2766-21 20 vNH+;
1644 sacharin vC=0; 1583, 1525, 1495 aromatická strukturní vibrace; 751, 761 monosubstituovaný, aromatický.
JH NMR (Bruker DRX-400, 400 MHz, CDC13), 7.79 m [2H] sochařin 4.7H; 7,62 m [2H] sochařin 5.6-H; 7,3-7,15 m [10H] aromat, -H; 4.60 t [1H] CH, Jch,ch2=8,2; 3,55 t [2H] NCH2 Jnch2,5-ch2=7.4; 3,44 m [4H] j-CH? 5-CH2; 3,1 b m [4H] 2'6'-H2;l,98 b [4H];1,65 b [2H] 3\4’,5’-H2 • ♦-· ♦
* 4 4 • ♦ · ♦ ♦ · * » * ·
Příklad 4
Suchý sirup
Smísí se následující složky:
| drotaveri ncyklamát | 10,0 | g (P |
| pyrosulfit sodný | 3,0 | g |
| kyselina citrónová | 3,0 | g |
| Kelt rolR | 5,0 | g |
| Ni pagi nR | 5,0 | g |
| sacharóza | 10,0 | g |
| manni t | 5,0 | g |
| ochucovadlo | do nasycení |
Směs se smísí s pitnou vodou do objemu 100 ml za získání sirupu v tekuté formě o celkovém objemu 100 ml.
Zkouška organoleptických vlastností prokázala, že charakteristická hořká chut drotaverinu se neprojevuje.
Příklad 5
Suspense k okamžitému použití
Tytéž složky jako podle příkladu 4 se smísí, do směsi pevných složek se však přidá destilovaná voda a stáčí se do 1ahví.
Zkouška organoleptických vlastností prokázala, že charakteristická hořká chuf drotaverinu se neprojevuje.
Příklad 6
Složení tablet
Smísí se
150 g drotaverinsacharimidu (příklad 1)
♦ ft • · · * V ί * * « 9 4 * «· 4 * * g stearátu hořečnatého 8 g mastku g předželatinovaného škrobu 10 g PVP
100 g laktosy g mikrokrystalické celulózy směs se granuluje se a vylisuje na tablety o celkové hmotnost 413 mg obsahujících 150 mg účinné látky.
Zkouška organoleptických vlastností prokázala, že charak teristická hořká chut drotaverinu se neprojevuje.
Průmyslová využitelnost
Sůl účinné látky vhodná pro výrobu farmaceutických prostředku prostých nepříjemné hořké chuti.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY • fe <· : t; ;• í 9 * * « · * · <♦ ··G>Sůl obecného vzorce IX -A (I) kde znamenáA je kladně nabitý iont (kationt) drogyX je záporně nabitý iont (aniont) sladidla a její solváty mající organolepticky vhodné vlastnosti.
- 2. Sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A má význam, uvedený v nároku 1 a kde znamenáX záporně nabitý iont sloučeniny vzorce 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a jejích solváty.
- 3. Sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X má význam, uvedený v nároku 1 a kde znamenáA je kladně nabitý iont drotaverinu, prenoxdiazi nu, selegilinu, azithromycinu, cimetidinu, ciprofloxacinu, clopidogrelu, irbesartanu, erythromycinu, fluoxetinu, ranitidinu, clarithromycinu nebo enalaprilu.
- 4. Sůl drotaverinu tvořená aniontem sloučeniny vzorce 1 a její solváty.
5. Sůl drotaverinu její solváty. tvořená aniont em sloučeniny vzorce 2 a 6. Sůl drotaverinu její solváty. tvořená aniont em sloučeniny vzorce 3 a 7. Sůl drotaverinu její solváty. tvořená aniont em sloučeniny vzorce 4 a 8. Sůl drotaverinu její solváty. tvořená aniontem sloučeniny vzorce 5 a to • « * * to · • » ) - 9. Sůl drotaverinu tvořená aniontem sloučeniny vzorce 6 a její sol váty.
10. a její Sůl prenoxdiazinu sol vát y. tvořená aniontem sloučeniny vzorce 1 11 . a její Sůl prenoxdiazinu sol vát y. tvořená aniontem sloučeniny vzorce 2 12. a její Sůl prenoxdiazinu sol vát y. tvořená aniont em sloučeniny vzorce 3 13. a její Sůl prenoxdiazinu sol vát y. tvořená aniontem sloučeniny vzorce 4 14 a její Sůl prenoxdiazinu sol vát y. tvořená aniontem sloučeniny vzorce 5 15. a její Sůl prenoxdiazinu sol vát y. tvořená aniont em sloučeniny vzorce 6 16. Farmaceutický prostředek,v yznačující se t í m, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde A a X mají význam uvedený v nároku 1 a/nebo její solváty.17. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 16, v yznačujicí se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde A a X mají význam uvedený v nároku 1 a/nebo její solváty.18. Tekutý farmaceutický prostředek podle nároku 16, v yznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde A a X mají význam uvedený v nároku 1 a/nebo její solváty.19. Způsob přípravy soli podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A a X mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačuj í f ?··* · a · *9 * • « ♦ • « · • 4 » c í se t í m, že se kationtová forma (kladně nabitýiont) drogy nechá reagovat s aniontem (záporně nabitým iontem) sladidla.20. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t í m, že reakce provádí v kapalném prostředí.21. Inhibitor PDE-4 obsahující alespoň jednu sůl podle nároku 4 až 9 a/nebo její solvát jako terapeuticky účinnou látku22. Použití alespoň jedné soli podle nároku 4 až 9 a/nebo jejího solvátu k výrobě farmaceutického prostředku k inhibici enzymu PDE-IV.23. Použití alespoň jedné soli podle nároku 4 až 9 a/nebo jejího solvátu k výrobě uklidňovacího, antidementního, protizánětlivého, protialergického, proti astmat ického prostředku, prostředku chránícího játra a diuretického prostředku.24. Spasmolytické činidlo obsahující alespoň jednu sůl podle nároku 4 až 9 a/nebo její solvát jako terapeuticky účinnou 1át ku.25. Použití alespoň jedné soli podle nároku 4 až 9 a/nebo jejího solvátu k přípravě spasmolytického farmaceutického prost ředku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000289A CZ2000289A3 (cs) | 1998-07-22 | 1998-07-22 | Sůl s příznivými organoleptickými vlastnostmi, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000289A CZ2000289A3 (cs) | 1998-07-22 | 1998-07-22 | Sůl s příznivými organoleptickými vlastnostmi, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000289A3 true CZ2000289A3 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=5469394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000289A CZ2000289A3 (cs) | 1998-07-22 | 1998-07-22 | Sůl s příznivými organoleptickými vlastnostmi, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000289A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-22 CZ CZ2000289A patent/CZ2000289A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5384793B2 (ja) | 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための多環式薬剤 | |
| DE69609602T2 (de) | Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2623567C2 (de) | Thienopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen | |
| US6417206B1 (en) | Antitussive/antihist aminic/decongestant compositions | |
| CH644105A5 (fr) | Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere. | |
| KR850001883B1 (ko) | 결정성 벤조티아진 디옥시드 염류의 제조방법 | |
| SU1538896A3 (ru) | Способ получени п-аминометилбензоил-производных или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей с неорганической кислотой | |
| JPH01311096A (ja) | マクロライド化合物およびその製造法ならびに医薬組成物 | |
| US20150353467A1 (en) | 3,4-diaminopyridine tartrate and phosphate, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| CS208661B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
| JP2001508400A (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および鎮痛剤としてのイサチン誘導体 | |
| EP1003557B1 (en) | New salts with beneficial organoleptic properties | |
| PL165775B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych aminokarbonylokarbaminianów PL PL PL PL | |
| CZ2000289A3 (cs) | Sůl s příznivými organoleptickými vlastnostmi, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje | |
| CA1142087A (fr) | Procede d'obtention de nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'aryltrifluoroethanol | |
| KR950009095B1 (ko) | 뇌세포 보호 작용을 가지는 의약 조성물 | |
| PL180278B1 (pl) | Nowe imidazopirydyno-azolidynony, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| KR100564854B1 (ko) | 제약 조성물 | |
| WO1998043638A1 (en) | Therapeutic agent for autoimmune diseases | |
| US9452158B2 (en) | R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1 acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
| US6201011B1 (en) | Therapeutic agent for allergic dermatitis | |
| SK34893A3 (en) | Indenindole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| BG64643B1 (bg) | Нови соли с полезни органолептични свойства | |
| US4075408A (en) | Imidazopyrazolodiazepine compounds | |
| EP0104053A1 (en) | Benzodiazepines for treating panic disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |