CA1142087A - Procede d'obtention de nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'aryltrifluoroethanol - Google Patents
Procede d'obtention de nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'aryltrifluoroethanolInfo
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Abstract
L'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques et aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I <IMG> dans laquelle Y représente un radical méthylène, -NR4-, un atome d'oxygène ou une liaison directe carbone-carbone Z" représente de l'oxygène ou du soufre R2 et R3 sont de l'hydrogène en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions, obtenues selon le procédé dé l'invention, peuvent inclure un autre principe actif d'action similaire ou synergistique. Ces compositions trouvent un emploi en thérapeutique notamment comme médicament analgésique, antipyrétique et/ou antiinflammatoire.
Description
:~42~8~
L'invention concerne la préparation de medicaments renfermant des composés de formule generale I
\ (CH ) ~ ~ CH - CF (I)
L'invention concerne la préparation de medicaments renfermant des composés de formule generale I
\ (CH ) ~ ~ CH - CF (I)
2 Z"H
3 R2 dans laquelle Y represenke -CH2-, -N-, un atome d'oxygene ou une liaison directe carbone-carbone (R4 représentant de l'hydrogene ou un radical alcoyle inférieur) n et n', identiques ou differents, représentent les valeurs 2 ou 3 Z" représente de l'oxygène ou du soufre R2 et R3 représentent de l'hydrogène.
Ces composés sont connus et ont déjà été décrits en tant que composés in-termédiaires de synthèse, notamment dans le brevet belge délivré le 6 avril 1979 sous le numéro 871,076 et intitulé "Nouveaux dérivés d'acides arylalcanoiques et leurs procédés d'obtention". Ils n'avaient jamais été présen-tes en tant que medicament.
; L'invention concerne donc un procede de preparation de compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, au moins un COmpGSe de formule generale I ou un sel d'ad-dition de celui-ci avec un acide mineral ou organique - sous forme racemique ou optiquement active - avec un excipient ou un vehicule inerte therapeutiquement compatible.
Plus specifiquement l'invention concerne un procede de preparation de compositions phar~aoeutiques renfermant au moins un compose de formule générale I sous forme racemique ou optiquement ~`1,;
`'~
' ,~ ', , ' :' .
, .
active, un de leurs sels d'addition avec un acide mineral ou organique, en association avec un ou plusieurs excipients ou vehicules inertes non-toxiques, pharmaceutiquemen~ accepta-bles. On utilise de préference les compositions pharmaceuti-ques destinées à l'administration par voie parenterale, oralQ
ou rectale. Neanmoins, la voie percutanee, permuqueuse ou sublinguale peut egalement etre utilisee.
La posologie utile des composes de formule gene-rale I, peut varier largement en fonction de l'age et du poids du sujet et de la severite de l'indication thérapeutique.
D'une manière genérale, la posologie sera de 0,050 à 0,600g par prise unitaire par voie orale, et de 0,100 a 0,5g par prise unitaire par voie parenterale ou rectale. La posologie journaliere s'échelonne entre OglOO et 3g chez l'adulte.
De préférence les formes pharmaceuti~ues pour l'administration par voie orale renferment de lSOmg a 300mg de principe actif et les formes pharmaceutiques pour l'admi-nistration par voie parentérale ou rectale renferment de 100 ~ 200mg de principe actif.
.
Parmi les formes pharmaceutiques selon l'invention on pourra citer les comprimés nus ou enrobés, les dragees, les gélules, les capsules, les sirops ou suspensions buvables :
les solutés ou suspensions injectables en ampouies, en flacons multi-doses ou en séringues auto-injectables ; ou les supposi-toires. Les excipients ou vehicules qui conviennent pour ces formes d'administration sont notamment les amidons, les celluloses modifieeschimiquement, le carbonate de calcium, le phosphate 'ricalcique, le phosphate de magnésium, la silice, le silicate de magnésium, le silicate de titane, le talc ou la caséine formolee pour les formes solides, 17 eau, les sirops de sucre ou les solutions salines isotoni-ques pour les formes liquides : le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthyleneglycol pour les suppositoires.
, .
: . .
:
2~
Le procedé de preparation de ces formes pharmaceutiques s'effectue selon les méthodes usuelles de la pharmacotechnie.
A titre de com~osé actuellement preféré repondant à la formule génerale I, on pourra citer :
le dl 4-(morpholino-4) 1 phenyl 2,2,2-trifluoro-éthanol.
le l-r(4-methylpiperazinyl)-4 phenyl~ 2,2,2-trifluoroéthanol.
le dl (4-hexaméthylene imino phenyl) 2,2,2-trifluoroéthanol.
le dl (~-heptaméthylene imino phényl) 2,2,2-trifluoroethanol.
. .
Les formes optiquement actives des composés de formule I font aussi partie de l'in~ention.
Il est possible d'utiliser ~galement les sels d'addition des composés de formule génerale I avec un acide minéral ou organique, de préférence physiologiquement compa-tible. Toutefois, les sels d'aci~e incompatibles avec un emploi thérapeutiaue peuvent serv r de moyen d'isolement, de purification ou de dedoublement.
On pourra citer notamment comme sels d'addition avec un ~cide minéral, le chlorhydrate, le bromhydrate, les sulfates, les phosphates, les perchlorates, les hexametaphos-phates ou les silicates. On pourra citer comme sels d'addi'ion avec un acide organique, le formiate, l'acétate, le butyrate, le dipropylac~tate, le benzoate, le dichlorobenzoate, le nicotinate, le thiazolecarboxylate, le 2-methyl,hiazolidinyl-
Ces composés sont connus et ont déjà été décrits en tant que composés in-termédiaires de synthèse, notamment dans le brevet belge délivré le 6 avril 1979 sous le numéro 871,076 et intitulé "Nouveaux dérivés d'acides arylalcanoiques et leurs procédés d'obtention". Ils n'avaient jamais été présen-tes en tant que medicament.
; L'invention concerne donc un procede de preparation de compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, au moins un COmpGSe de formule generale I ou un sel d'ad-dition de celui-ci avec un acide mineral ou organique - sous forme racemique ou optiquement active - avec un excipient ou un vehicule inerte therapeutiquement compatible.
Plus specifiquement l'invention concerne un procede de preparation de compositions phar~aoeutiques renfermant au moins un compose de formule générale I sous forme racemique ou optiquement ~`1,;
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active, un de leurs sels d'addition avec un acide mineral ou organique, en association avec un ou plusieurs excipients ou vehicules inertes non-toxiques, pharmaceutiquemen~ accepta-bles. On utilise de préference les compositions pharmaceuti-ques destinées à l'administration par voie parenterale, oralQ
ou rectale. Neanmoins, la voie percutanee, permuqueuse ou sublinguale peut egalement etre utilisee.
La posologie utile des composes de formule gene-rale I, peut varier largement en fonction de l'age et du poids du sujet et de la severite de l'indication thérapeutique.
D'une manière genérale, la posologie sera de 0,050 à 0,600g par prise unitaire par voie orale, et de 0,100 a 0,5g par prise unitaire par voie parenterale ou rectale. La posologie journaliere s'échelonne entre OglOO et 3g chez l'adulte.
De préférence les formes pharmaceuti~ues pour l'administration par voie orale renferment de lSOmg a 300mg de principe actif et les formes pharmaceutiques pour l'admi-nistration par voie parentérale ou rectale renferment de 100 ~ 200mg de principe actif.
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Parmi les formes pharmaceutiques selon l'invention on pourra citer les comprimés nus ou enrobés, les dragees, les gélules, les capsules, les sirops ou suspensions buvables :
les solutés ou suspensions injectables en ampouies, en flacons multi-doses ou en séringues auto-injectables ; ou les supposi-toires. Les excipients ou vehicules qui conviennent pour ces formes d'administration sont notamment les amidons, les celluloses modifieeschimiquement, le carbonate de calcium, le phosphate 'ricalcique, le phosphate de magnésium, la silice, le silicate de magnésium, le silicate de titane, le talc ou la caséine formolee pour les formes solides, 17 eau, les sirops de sucre ou les solutions salines isotoni-ques pour les formes liquides : le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthyleneglycol pour les suppositoires.
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Le procedé de preparation de ces formes pharmaceutiques s'effectue selon les méthodes usuelles de la pharmacotechnie.
A titre de com~osé actuellement preféré repondant à la formule génerale I, on pourra citer :
le dl 4-(morpholino-4) 1 phenyl 2,2,2-trifluoro-éthanol.
le l-r(4-methylpiperazinyl)-4 phenyl~ 2,2,2-trifluoroéthanol.
le dl (4-hexaméthylene imino phenyl) 2,2,2-trifluoroéthanol.
le dl (~-heptaméthylene imino phényl) 2,2,2-trifluoroethanol.
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Les formes optiquement actives des composés de formule I font aussi partie de l'in~ention.
Il est possible d'utiliser ~galement les sels d'addition des composés de formule génerale I avec un acide minéral ou organique, de préférence physiologiquement compa-tible. Toutefois, les sels d'aci~e incompatibles avec un emploi thérapeutiaue peuvent serv r de moyen d'isolement, de purification ou de dedoublement.
On pourra citer notamment comme sels d'addition avec un ~cide minéral, le chlorhydrate, le bromhydrate, les sulfates, les phosphates, les perchlorates, les hexametaphos-phates ou les silicates. On pourra citer comme sels d'addi'ion avec un acide organique, le formiate, l'acétate, le butyrate, le dipropylac~tate, le benzoate, le dichlorobenzoate, le nicotinate, le thiazolecarboxylate, le 2-methyl,hiazolidinyl-
4-carboxylate, l'isethionate, le benzenesulfonate, le naphtyl-sulfonate, le 2.toluènesulfonate, le methanesulronate, le 3~ glucose l-phosphate ou le glucose -1,6-~iphosphate.
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~2~
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renfermant au moins un composé de formule génerale I ou un de leurs~sels, manifestent des proprietes pharmacologiques intéressantes. Ils manifestent en particulier des propriétés antiinflammatoires et / ou analgésiques et / ou antipyrétiques.
L'activité antiinflammatoire est mise notamment en évidence par le test à la Carraghenine chez le rat. L'acti-vité analgésique est mise en evidence par le test à la Phénylbenzoquinone chez la souris.
L'activité antipyrétique a ~té montrée paE
l'emploi du test d'hyperthermie décrit par J.J. LOUX To~icol.
and Appl. Pharm. (1972) 22, 672.
En outre, les composés selon llinvention ne manifestent qu'une toxicité hepatique ou rénale très faible et les premières manifestations de mortalité apparaissent à des doses très élevées chez la souris, en général supérieu-res à 1,5~kg.De ce fait les compositions pharmaceutiques selon l'invention trouvent un emploi en médecine humain~ ou vétérinaire en tant que médicament analg~sique ou antipyréti-que ou antiinflammatoire.
En tant que médicament analgésiqueelles pou-ront être utilisées pour le traitement des douleurs d'origine chirurgicale (traumatologie, episodes opératoires en associa-tion éventuelle avec d'autres analgesiques GU sédatifs) ou d'origine médicale (douleurs viscérales, douleurs osseuses, douleurs articulaires, douleurs cutanéomuqueuses) ainsi qu'en ORL, en stomatologie en gynécologie ou en pédiatrie.
En tant que médicament antipyrétique, elles trouvent un emploi dans le traitement de tout s~ndrome fébrile d'origine infectieuse et notamment virale, d'origine parasitaire ou lie : ' ,'~', - , .:
, ~
,, ~ une réaction immunitaire. Chez l'enfant en particulier les compositions selon l'invention conviennent pour le traitement des convulsions hyperpyr~tiques.
En tant que medicament antiinflammatoire, les compositions selon l'invention sont utiles dans le traitement des maladies rhumastismale arthritiques ou arthrosiques comme par exemple la pelvispondylite, la pér arthrite scapulo-humérale ou la polyarthrite rhumatolde.
En outre, les compositions selon l'invention peuvent renfermer un au-re principe actif d'action similaire ou synergique comme par exemple un stérolde antiinflammatoire du type cortisonique, un antiinflammatoire du type acide arylacetique ou arylpropionique ; des sédatifs comme les barbituriques : des spasmolytiques comme l'iodure de tié-lS monium ; des antiinfectieux comme la chloroquine, l'amodia-quine : ou des antibactériens comme la péni^illine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Ils ne la limitent en aucune facon.
EXEMPLE I
.
1-r(4-méthylpipérazinyl) 4-phényl~ 2,2,2-tri-fluoroéthanol En opérant au depart de la 4-fluoro aaa-trlfluoro-acetophenone et de la methylpipérazine, on obtient successi-vement :
la 4-(4-méthylpipérazinyl-1) aaa-trifluoroacéto-phenone F - 54-55 le l-~4-(4-méthylpiparazinyl-1) phényl~ 2,2,2-trifluoroéthanol fondant à 192C.
ANA~YSE C13H17F3N2 = 274~29 .
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. ~ . .
. ~ ` ;: ` `
;
Z~87 C H N~
Calcule 56,93 6,25 10,21 Trouve 57,04 6,36 10,20 EXEMPLE II
l-r(4-hexamethylene imino) phényl] 2,2,2-trifluoroéthanol Selon le même mode operatoire qu'à l'exemple Ion obtient successivement -la 1-[(4-hexamethylene imino) 2,2,2-trifl~oro~
acétophénone le 1-[(4-hexaméthylene imino) phenyl~ 2,2,2-trifluoroethanol fondant ~ 71-72 ANALYSE : C14Hl8F3NO = 273~3 .
C H N~ .:
Calcule 61,53 6,64 5,12 Trouvé 61,58 6,86 S,07 EXEMPLE III
1-~(4-heptaméthylene imino) phenyl~ 2,2, -trifluoroéthanol Selon le même mode opératoire que ci-dessus on ohtient successivement :
la 1-(4-heptaméthylene imino) 2,2,2-trifluoro-acétophenone le l-[(4-heptaméthy ene imino) phenyl] 2,2,2-trifluoroéthanol fondant à 77 ANALYSE : C15H20F3NO = 287,33 C H N~
Calculé 62,70 7,01 4,87 Trouvé 63,80 7,30 4,89 : , ~: ~ : : - .
.' :. , : , . ~.
2~37 Ce composé est légèrement solvate.
EXEMPLE IV
1-[(4-piperidinyl) phenyl~ 2,2,2-trifluoroethanol Selon le même mode operatoire on obtient succes-si~ement :la 1-(4-pipéridinyl) 2,2,2-trifluoroacétophénone le l-r(4-pipéridinyl) phenyl~ 2,2,2-trifluoro-éthanol fondant à 100-104 ANALYSE : C13H16F3NO = 259,27 C H N~
Calcule 60,22 6,22 5,40 Trouve 60,38 6,00 5,49 Le compose est soluble dans la quan-tite stoechio-m~trique d'acide méthane sulfonique en solution décinormale.
Par evapora~ion on isole le methanesulfonate de 1-[(4-pipéri-dinyl) phényl~ 2,2,2-trifluoroéthanol.
EXEMPLE V
Comprimes renfermant 250mg de 1-[4-(4-morpholino) phényl~ 2,2,2-trifluoroéthano' 1-~4-(4-morpholino) phenyl] 2,2,2-trifluoro-éthanol 2,500kg amidon de ble 0,650kg amidon de mals 0,450kg carboxymethyl cellulose 0,lOOks ethyl cellulose 0,050kg carbonate de calcium 0,600kg stéarate de magnésium 0,050kg kaoiin 0,210kg pour 10.000 comprimés d'un poids moyen de l'ordre de 0,45g , , ~
. .
EXEMPLE VI
.
Suspension buvable renfermant 200mg de l~r(~-hexamethylene imino) phenyl~ ~,2,2-trifluoroéthanol par unité de prise principe actif 0,200g saccharose 5g sorbitol 2,50 g p.hydroxyben~oate de méthyle 0,095g p.hydroxybenzoate de propyle 0,025g aromes fruits 0,005g gomme adragante 0,45 g eau purifiee qsp lOOml .
EX~MPLE VII
-Suppositoiresrenfermant lOOmg de 1-[(4-méthyl-pipérazinyl) phényl~ 2,2,2-trifluoroetharol principe actif lkg laque jaune S 0,65g st~arate de polyethylene glycol 11,500kg beurre de cacao 7,500kg pour 10.000 suppositoires termines au poids moyen de 2g EXEMPLE VIII
. __ Etude pharmacologique des composes selon l'invention a) toxicité ai~ue :
La toxicité aigue des compos~s selon l'invention a été déterminée sur des lots de 10 souris de souche SWISS
auxquels les composés à tester sont administrés par voie buccale a doses croissantes~ Les souris sont gardees en observation pendant 8 jours et les morts, quand il y en a, sont denombres.
Les doses administrees s'échelonnent entre 800mg/kg et 4g/kg. Dans la plupart des cas, on ne constate de mortalite qu'à partir de lgS/kg. La dose léthale moyenne .
~, "
.~ , .. .
-moyenne se situe en general aux environs de 2g/kg.
b) determination de l'effe~ anti-nflam~atoire :
L'effet antiinflammatoire des composes selon l'invention a ete déterminé par le test à la carraghenine selon la methode d~crite par WINTER. Des lots de 10 rats de souche Wistar prealablement mis à jeun recoivent par voie sous-cutanee le produit à essayer en suspension ou en solu-tion dans un solvant aqueux. Une demi heure après, on injecte dans l'aponevrose plantaire de la patte droite du rat une solution de carraghenine à 1~. Le volume de la patte du rat est mesure 3 heures après l'injection en comparaison avec celui de la patte non traitée. Les produits selon l'in-vention ont ete administres à des doses comprises entre 20 et 320mg/kg. D'une manière genérale, la dose qui amène une lS regression de 50~ du volume de la patte enflammée par rapport au volume de la patte normale se situe vers 150mg/kg environ.
c3 determination de l'effet anal~esi~ue :
L'effet analgesique des composes selon l'invention a ete determine par la methode des convulsions après injec-tion péritonéale de phényl benzoquinone selon la methode décrite par Hendershot (J. Expt. Pharm. Therap. 125 (19~9) 237). Des lots de 10 souris de souche Swiss reçoivent par voie IP une dose de lmg/kg de phényl benzoquinone. Preala-blement ~ cette injection, les souris re~oivent par adminis-tration orale en solution ou en suspension dans un vehicule aqueux, le composé ~ tester à une dose s'échelonnant entre 25 et 400mg/kg. La dose moyenne active qui diminue de 50~, le nombre de torsions par rapport aux temoins qui ne recoi-vent que la phenyl benzoquinone est, selon les composes, comprise entre 50 et lOOmg/ka.
Dans les mêmes conditions, la dose moyenne active de l'acide acetylsalicylique est d'environ 150mg/kg, celle de la phenylbutazone est de 140mg/kg et celle de la diphen-pyramide est d'environ lOOmg/kg.
d) détermination de l'effet anti~yréti~ue _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ,_ _ _ _ _ _ _ _ L'effet antipyrétique des compos~s de formule générale I a éte étudié selon le test décrit par J.J. LOUX
et coll. Toxicology and appl. Pharm. 22, 572 (1972). Dans ce test on declancne chez le rat une crise hyperthermique par injection sous cutanée de levure de bière.
S Les composés ~ tester sont administres par voie buccale en suspension dans l'eau gommée 19 heures après l'administration de levure de bière. Les températures seront relev~es 1 ~ ; heures après 11 ingestion à l'aide d'une sonde thermique. Les doses adminis~rées vont de 25 lo a 200mg/kg. Les variations de température sont de l'ordre de 2 chez les animaux qui reçoivent seulement la levure de bière. Les animaux trait~s ne manifestent qu'une ausm2ntation limitée de la température notamment trois et quatre heures après l'ingestion du composé ~'udié. Les doses les plus éle-vees entraînent un retour à la température initiale desanimaux.
Un lot d'animau~ reçoit dans les memes conditions une suspension aqueuse de paracétamol aux doses de 50 à
500mg/kg. La dose utile est sensi~lement double de celle des composes de formule I.
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~2~
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renfermant au moins un composé de formule génerale I ou un de leurs~sels, manifestent des proprietes pharmacologiques intéressantes. Ils manifestent en particulier des propriétés antiinflammatoires et / ou analgésiques et / ou antipyrétiques.
L'activité antiinflammatoire est mise notamment en évidence par le test à la Carraghenine chez le rat. L'acti-vité analgésique est mise en evidence par le test à la Phénylbenzoquinone chez la souris.
L'activité antipyrétique a ~té montrée paE
l'emploi du test d'hyperthermie décrit par J.J. LOUX To~icol.
and Appl. Pharm. (1972) 22, 672.
En outre, les composés selon llinvention ne manifestent qu'une toxicité hepatique ou rénale très faible et les premières manifestations de mortalité apparaissent à des doses très élevées chez la souris, en général supérieu-res à 1,5~kg.De ce fait les compositions pharmaceutiques selon l'invention trouvent un emploi en médecine humain~ ou vétérinaire en tant que médicament analg~sique ou antipyréti-que ou antiinflammatoire.
En tant que médicament analgésiqueelles pou-ront être utilisées pour le traitement des douleurs d'origine chirurgicale (traumatologie, episodes opératoires en associa-tion éventuelle avec d'autres analgesiques GU sédatifs) ou d'origine médicale (douleurs viscérales, douleurs osseuses, douleurs articulaires, douleurs cutanéomuqueuses) ainsi qu'en ORL, en stomatologie en gynécologie ou en pédiatrie.
En tant que médicament antipyrétique, elles trouvent un emploi dans le traitement de tout s~ndrome fébrile d'origine infectieuse et notamment virale, d'origine parasitaire ou lie : ' ,'~', - , .:
, ~
,, ~ une réaction immunitaire. Chez l'enfant en particulier les compositions selon l'invention conviennent pour le traitement des convulsions hyperpyr~tiques.
En tant que medicament antiinflammatoire, les compositions selon l'invention sont utiles dans le traitement des maladies rhumastismale arthritiques ou arthrosiques comme par exemple la pelvispondylite, la pér arthrite scapulo-humérale ou la polyarthrite rhumatolde.
En outre, les compositions selon l'invention peuvent renfermer un au-re principe actif d'action similaire ou synergique comme par exemple un stérolde antiinflammatoire du type cortisonique, un antiinflammatoire du type acide arylacetique ou arylpropionique ; des sédatifs comme les barbituriques : des spasmolytiques comme l'iodure de tié-lS monium ; des antiinfectieux comme la chloroquine, l'amodia-quine : ou des antibactériens comme la péni^illine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Ils ne la limitent en aucune facon.
EXEMPLE I
.
1-r(4-méthylpipérazinyl) 4-phényl~ 2,2,2-tri-fluoroéthanol En opérant au depart de la 4-fluoro aaa-trlfluoro-acetophenone et de la methylpipérazine, on obtient successi-vement :
la 4-(4-méthylpipérazinyl-1) aaa-trifluoroacéto-phenone F - 54-55 le l-~4-(4-méthylpiparazinyl-1) phényl~ 2,2,2-trifluoroéthanol fondant à 192C.
ANA~YSE C13H17F3N2 = 274~29 .
;: :
~:
. ~ . .
. ~ ` ;: ` `
;
Z~87 C H N~
Calcule 56,93 6,25 10,21 Trouve 57,04 6,36 10,20 EXEMPLE II
l-r(4-hexamethylene imino) phényl] 2,2,2-trifluoroéthanol Selon le même mode operatoire qu'à l'exemple Ion obtient successivement -la 1-[(4-hexamethylene imino) 2,2,2-trifl~oro~
acétophénone le 1-[(4-hexaméthylene imino) phenyl~ 2,2,2-trifluoroethanol fondant ~ 71-72 ANALYSE : C14Hl8F3NO = 273~3 .
C H N~ .:
Calcule 61,53 6,64 5,12 Trouvé 61,58 6,86 S,07 EXEMPLE III
1-~(4-heptaméthylene imino) phenyl~ 2,2, -trifluoroéthanol Selon le même mode opératoire que ci-dessus on ohtient successivement :
la 1-(4-heptaméthylene imino) 2,2,2-trifluoro-acétophenone le l-[(4-heptaméthy ene imino) phenyl] 2,2,2-trifluoroéthanol fondant à 77 ANALYSE : C15H20F3NO = 287,33 C H N~
Calculé 62,70 7,01 4,87 Trouvé 63,80 7,30 4,89 : , ~: ~ : : - .
.' :. , : , . ~.
2~37 Ce composé est légèrement solvate.
EXEMPLE IV
1-[(4-piperidinyl) phenyl~ 2,2,2-trifluoroethanol Selon le même mode operatoire on obtient succes-si~ement :la 1-(4-pipéridinyl) 2,2,2-trifluoroacétophénone le l-r(4-pipéridinyl) phenyl~ 2,2,2-trifluoro-éthanol fondant à 100-104 ANALYSE : C13H16F3NO = 259,27 C H N~
Calcule 60,22 6,22 5,40 Trouve 60,38 6,00 5,49 Le compose est soluble dans la quan-tite stoechio-m~trique d'acide méthane sulfonique en solution décinormale.
Par evapora~ion on isole le methanesulfonate de 1-[(4-pipéri-dinyl) phényl~ 2,2,2-trifluoroéthanol.
EXEMPLE V
Comprimes renfermant 250mg de 1-[4-(4-morpholino) phényl~ 2,2,2-trifluoroéthano' 1-~4-(4-morpholino) phenyl] 2,2,2-trifluoro-éthanol 2,500kg amidon de ble 0,650kg amidon de mals 0,450kg carboxymethyl cellulose 0,lOOks ethyl cellulose 0,050kg carbonate de calcium 0,600kg stéarate de magnésium 0,050kg kaoiin 0,210kg pour 10.000 comprimés d'un poids moyen de l'ordre de 0,45g , , ~
. .
EXEMPLE VI
.
Suspension buvable renfermant 200mg de l~r(~-hexamethylene imino) phenyl~ ~,2,2-trifluoroéthanol par unité de prise principe actif 0,200g saccharose 5g sorbitol 2,50 g p.hydroxyben~oate de méthyle 0,095g p.hydroxybenzoate de propyle 0,025g aromes fruits 0,005g gomme adragante 0,45 g eau purifiee qsp lOOml .
EX~MPLE VII
-Suppositoiresrenfermant lOOmg de 1-[(4-méthyl-pipérazinyl) phényl~ 2,2,2-trifluoroetharol principe actif lkg laque jaune S 0,65g st~arate de polyethylene glycol 11,500kg beurre de cacao 7,500kg pour 10.000 suppositoires termines au poids moyen de 2g EXEMPLE VIII
. __ Etude pharmacologique des composes selon l'invention a) toxicité ai~ue :
La toxicité aigue des compos~s selon l'invention a été déterminée sur des lots de 10 souris de souche SWISS
auxquels les composés à tester sont administrés par voie buccale a doses croissantes~ Les souris sont gardees en observation pendant 8 jours et les morts, quand il y en a, sont denombres.
Les doses administrees s'échelonnent entre 800mg/kg et 4g/kg. Dans la plupart des cas, on ne constate de mortalite qu'à partir de lgS/kg. La dose léthale moyenne .
~, "
.~ , .. .
-moyenne se situe en general aux environs de 2g/kg.
b) determination de l'effe~ anti-nflam~atoire :
L'effet antiinflammatoire des composes selon l'invention a ete déterminé par le test à la carraghenine selon la methode d~crite par WINTER. Des lots de 10 rats de souche Wistar prealablement mis à jeun recoivent par voie sous-cutanee le produit à essayer en suspension ou en solu-tion dans un solvant aqueux. Une demi heure après, on injecte dans l'aponevrose plantaire de la patte droite du rat une solution de carraghenine à 1~. Le volume de la patte du rat est mesure 3 heures après l'injection en comparaison avec celui de la patte non traitée. Les produits selon l'in-vention ont ete administres à des doses comprises entre 20 et 320mg/kg. D'une manière genérale, la dose qui amène une lS regression de 50~ du volume de la patte enflammée par rapport au volume de la patte normale se situe vers 150mg/kg environ.
c3 determination de l'effet anal~esi~ue :
L'effet analgesique des composes selon l'invention a ete determine par la methode des convulsions après injec-tion péritonéale de phényl benzoquinone selon la methode décrite par Hendershot (J. Expt. Pharm. Therap. 125 (19~9) 237). Des lots de 10 souris de souche Swiss reçoivent par voie IP une dose de lmg/kg de phényl benzoquinone. Preala-blement ~ cette injection, les souris re~oivent par adminis-tration orale en solution ou en suspension dans un vehicule aqueux, le composé ~ tester à une dose s'échelonnant entre 25 et 400mg/kg. La dose moyenne active qui diminue de 50~, le nombre de torsions par rapport aux temoins qui ne recoi-vent que la phenyl benzoquinone est, selon les composes, comprise entre 50 et lOOmg/ka.
Dans les mêmes conditions, la dose moyenne active de l'acide acetylsalicylique est d'environ 150mg/kg, celle de la phenylbutazone est de 140mg/kg et celle de la diphen-pyramide est d'environ lOOmg/kg.
d) détermination de l'effet anti~yréti~ue _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ,_ _ _ _ _ _ _ _ L'effet antipyrétique des compos~s de formule générale I a éte étudié selon le test décrit par J.J. LOUX
et coll. Toxicology and appl. Pharm. 22, 572 (1972). Dans ce test on declancne chez le rat une crise hyperthermique par injection sous cutanée de levure de bière.
S Les composés ~ tester sont administres par voie buccale en suspension dans l'eau gommée 19 heures après l'administration de levure de bière. Les températures seront relev~es 1 ~ ; heures après 11 ingestion à l'aide d'une sonde thermique. Les doses adminis~rées vont de 25 lo a 200mg/kg. Les variations de température sont de l'ordre de 2 chez les animaux qui reçoivent seulement la levure de bière. Les animaux trait~s ne manifestent qu'une ausm2ntation limitée de la température notamment trois et quatre heures après l'ingestion du composé ~'udié. Les doses les plus éle-vees entraînent un retour à la température initiale desanimaux.
Un lot d'animau~ reçoit dans les memes conditions une suspension aqueuse de paracétamol aux doses de 50 à
500mg/kg. La dose utile est sensi~lement double de celle des composes de formule I.
.
.
, .
Claims (10)
1) Un procédé de préparation de compositions pharma-ceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé
de formule générale I
(I) dans laquelle R2 et R3 sont chacun de l'hydrogène Y représente -CH2-, le groupe N-R4, un atome d'oxygène ou une liaison directe carbone-carbone (R4 repré-sente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur) n et n', identiques ou différents, représentent les valeurs 2 ou 3 Z" représente de l'oxygène ou du soufre sous forme racémique ou optiquement-active, ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique, caractérisé en ce que l'on associe le principe actif à un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
de formule générale I
(I) dans laquelle R2 et R3 sont chacun de l'hydrogène Y représente -CH2-, le groupe N-R4, un atome d'oxygène ou une liaison directe carbone-carbone (R4 repré-sente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur) n et n', identiques ou différents, représentent les valeurs 2 ou 3 Z" représente de l'oxygène ou du soufre sous forme racémique ou optiquement-active, ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique, caractérisé en ce que l'on associe le principe actif à un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
2) Un procédé de préparation des compositions pharma-ceutiques selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on y incorpore en outre un autre principe actif d'action synergique ou complémentaire.
3) Un procédé de préparation de compositions pharma-ceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans laquelle le principe actif est le 1-[4-(4-morpholino) phényl]
2,2,2-trifluoroéthanol en association avec un excipient ou véhicule inerte.
2,2,2-trifluoroéthanol en association avec un excipient ou véhicule inerte.
4) Un procédé de préparation de compositions pharma-ceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans laquelle le principe actif est le 1-[(4-méthylpipérazinyl)-4 phényl] 2,2,2-trifluoroéthanol.
5) Un procédé d'obtention de compositions pharma-ceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans laquelle la teneur en composé de formule générale I
est comprise entre 0,05 g et 0,600 g par prise unitaire.
est comprise entre 0,05 g et 0,600 g par prise unitaire.
6) Des compositions pharmaceutiques renfermant à
titre de principe actif au moins un composé de formule générale I
(I) dans laquelle R2 et R3 sont chacun de l'hydro-gène Y représente -CH2-, le groupe N-R4, un atome d'oxygène ou une liaison directe carbone-carbone (R4 re-présente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur) n et n', identiques ou différents, représentent les valeurs 2 ou 3 Z" représente de l'oxygène ou du soufre sous forme racémique ou optiquement active, ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique, et un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharma-ceutiquement acceptable, selon le procédé de préparation de la revendication 1.
titre de principe actif au moins un composé de formule générale I
(I) dans laquelle R2 et R3 sont chacun de l'hydro-gène Y représente -CH2-, le groupe N-R4, un atome d'oxygène ou une liaison directe carbone-carbone (R4 re-présente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur) n et n', identiques ou différents, représentent les valeurs 2 ou 3 Z" représente de l'oxygène ou du soufre sous forme racémique ou optiquement active, ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique, et un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharma-ceutiquement acceptable, selon le procédé de préparation de la revendication 1.
7) Les compositions pharmaceutiques selon la reven-dication 6, auxquelles on incorpore en outre un autre prin-cipe actif d'action synergique ou complémentaire, selon le procédé de préparation de la revendication 1.
8) Les compositions pharmaceutiques selon la reven-dication 6, dans lesquelles le principe actif est le 1-[4-(4-morpholino) phényl] 2,2,2-trifluoroéthanol en asso-ciation avec un excipient ou véhicule interne selon le pro-cédé de préparation des revendications 1 ou 2.
9) Les compositions pharmaceutiques selon la reven-dication 6, dans lesquelles le principe actif est le 1-[(4-méthylpipérazinyl)-4 phényl] 2,2,2-trifluoroéthanol, préparé selon le procédé de préparation des revendications 1 ou 2.
10) Les compositions pharmaceutiques selon la reven-dication 6, dans lesquelles la teneur en composé de formule générale I est comprise entre 0,05 g et 0,600 g par prise unitaire, et préparées selon le procédé de préparation des revendications 1 ou 2.
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