CZ20002940A3 - Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým a prodlouženým uvolňováním, obsahující činidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího činidla - Google Patents

Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým a prodlouženým uvolňováním, obsahující činidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ20002940A3
CZ20002940A3 CZ20002940A CZ20002940A CZ20002940A3 CZ 20002940 A3 CZ20002940 A3 CZ 20002940A3 CZ 20002940 A CZ20002940 A CZ 20002940A CZ 20002940 A CZ20002940 A CZ 20002940A CZ 20002940 A3 CZ20002940 A3 CZ 20002940A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
absorption
form according
group
hydrophilic
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20002940A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299366B6 (cs
Inventor
Olivier Saslawski
Philippe Giet
Domonique Mochel
Thierry Hulot
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20002940A3 publication Critical patent/CZ20002940A3/cs
Publication of CZ299366B6 publication Critical patent/CZ299366B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká galenické formy k orálnímu podávání, obsahující jednu nebo několik účinnéch látek, které jsou hydrofilní nebo ionizovatelné ve fyziologickém prostředí v kombinaci s jedním nebo s několika excipienty. Tyto galenické formy jsou s výhodou pevné, jako jsou tablety nebo želatinové kapsle. Galenické prostředky podle vynálezu jsou obzvláště výhodné v tom, že umožňují zlepšenou absorpci účinných látek, které jsou hydrofilní a/nebo i onizovate1né ve fyziologickém prostředí transmembránovou nebo paracelulární cestou vlivem zvláštního složení excipientů.
Dosavadní stav techniky
K absorpci orálně podávaných účinných látek dochází hlavně transmembránovou nebo paracelulární cestou prostřednictvím sliznicových membrán zažívacího traktu. V případě účinnéch látek, které jsou hydrofilní nebo ionizovate1né ve fyziologickém prostředí, dochází k absorpci převážně paracelulární cestou. Z toho důvodu je biologická dostupnost účinné látky tohoto typu velmi nízká, neboť kinetiká absorpce je velmi pomalá. Četní autoři studovali podrobněji kinetiku absorpce účinných látek ve formě vápenatých solí a dospěli k poznatku, že transport těchto látek paracelulární cestou je velmi omezený: zdá se, že vápenaté soli ucpávají kanálky, existující mezi buňkami, které zajišťují transport paracelulární cestou (například P. Artursson a C. Magnusson, J. Pharm. Sci. 79, str. 595, 1990 a S.G. Milton a C.P. Knutson, J, Cell. Physiol. 144, str.498, • ·· · · · · 0 · ·· • · · · · · · · · « « « • · · ···· ···«
1990).
Použití různých excipientových systémů, bsahujících kapalné nebo amfifilní sloučeniny, jako jsou semisyntetické glyceridy, k podpoře absorpsce účinných látek, je v oboru bohatě zastoupeno (například patentové spisy číslo WO 93/00891, EP 67066, WO 95/08983, W0 94/23 733 a W0 96/21 439). Všechny tyto formulace podle dosavadního stavu techniky jsou však zaměřeny na zlepšení biologické dostupnosti lipofilních aktivních látek. Kromě toho formulace v podobě tablet, granulí nebo mikrogranulí, neumožňují vždy řízení kinetiky uvolňování.
To může vést k intenzivnímu nárůstu koncentrace v plasmě, ke kterému dosti často dochází, v případě sloučenin majících krátký poločas životnosti, rychlým poklesem těchto hladin na hodnoty pod terapeutickým prahem. K udržení léčebného účinku pro medikaci je pak nutno znásobit počet dávek.
Řízení absorpce účinnéch látek v zažívacího traktu však zaručuje účinnost použité léčby. Kromě toho řízení uvolňování (při zachování optimalizované absorpce) umožňuje lepší terapeutické krytí a zlepšenou snášenlivost a komfort léčby. Je tudíž možno snižovat počet dávek léků a tím komfort léčby zaručovat. To je podstatné v případě dlouhodobého léčení nebo až chronických poruch nebo patologií.
Podstata vynálezu
Galenická forma k orálnímu podávání umožňující zlepšenou absorpci transmembránovou nebo paracelulární cestou v gastrointestinálním traktu účinných látek, které jsou hydrofilní nebo ionizovate1 né ve fyziologickém prostředí, spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje alespoň jednu účinnou látku, činidlo podporující absorpci s hodnotou hydrofi 1ně lipofilní rovnováhy větší než 8, přičemž absorpci podporujícím činidlem je jedna
fc.
nebo někoik lipidových látek volených ze souboru zahrnujícího polysorbáty: ethery polyoxyethylénu a alkylu; estery polyoxyethylenu a mastných kyselin; mastné kyseliny; mastné alkoholy; žlučové kyseliny a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kationty; estery alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku s mastnými kyselinami; estery polyolu s mastnými kyselinami, přičemž polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčních skupin a polyglykolyzované glyceridy, spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými excipienty za vyloučení farmaceutických dávkovačích forem obsahujících captopril.
Galenické formy podle vynálezu umožňují zlepšovat absorpci účinných látek, které jsou hydrofi lni a/nebo ionizovatelné ve fyziologiclém prostředí, řízení vání úrovně absorpce i v případě kinetiky uvolňování a úchope vných farmaceutických forem, jako jsou tablety, želatinové kapsle nebo mikrogranule .
Ačkoli se galenické formy podle vynálezu hodí obzvláště k podávání účinných lítek, které jsou hydrofi lni a/nebo ionizovatelné ve fyziologickém prostředí, hodí se také k podávání lipofilních látek.
Farmaceutické dávkovači formy podle vynálezu zaručují výtečnou reprodukovate1nost výsledků tím, že dovolují zvýšené řízení rychlosti uvolňování účinné látky během fáze prodlouženého uvolňování účinné látky. Při použití faramaceutických dávkovačích forem podle vynálezu je možno optimalizovat dostupnost účinných látek v těle tím, že se přihlíží k toleranci jedince pro účinnou látku a k farmakokinetickému a k metabolickému profilu účinné látky.
Tablety podle vynálezu jsou nadto výhodné z hlediska formulace účinných látek, jelikož rozumná volba excipientů umožňuje výrobu tablet s vysokými koncentracemi účinných látek.
• · ·· · · · · ·· • · · · · ···· • ···· ····
Vynález se zvláště týká orálně podávaných galenických forem obsahující účinnou látku, která je hydrofilní a/nebo ionizovatelná ve fyzoiologlckém prostředí, neboť činidlo, podporující absorpci ná HLS (hodnotu hydrofi 1ně/1 ipofi 1ηí rovnováhy) větší než 8 a jeden nebo několik farmaceuticky přijatelných excipientů.
k Galenické formy, obsahující captopril jako účinnou látku, jsou však z rozsahu vynálezu vyloučeny.
*
Podle vynálezu je činidlem podporujícím absorpci jedna nebo z několik lipidových látek volených ze souboru zahrnujícího polysorbáty; ethery polyoxyethylenu a alkylu: estery polyoxyethylenu a mastných kyselin: mastné kyseliny: mastné alkoholy; žlučové kyseliny a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kationty: estery alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku s mastnými kyselinami; estery polyolu s mastnými kyselinami, přičemž polyol obsahuje 2 až 6 hydroxy1ových funkčních skupin; polyglýkolyžované glyceridy.
Tyto lipidové látky jsou přírodního nebo syntetického původu nebo jsou získány sem isynteticky. Značná část je jich obchodně dostupná nebo je lze snadno připravit z obchodně dostupných produktů.
Ačkoli není záměrem autorů omezovat vynález na jakýkoliv » mechanismus působení, má se zato, že působením na povrchové napětí biologických kapalin působí tyto látky na kontaktní * membrány buněk sliznicových membrán zažívacího ústrojí. V každém případě se má zato, že činidlo, podporující absorpci, vytváří in sítu prostředí, které modifikuje 1ipofi 1icitu.
Polysorbáty jsou estery mastných kyselin polyethoxylovaného sorbitanu. Polyethoxylovaný sorbitan je ve formě polyethoxylovaného sorbitolu a anhydridů polyethoxylovaného sorbito- 5
lu. Výrazem polysorbát se označují mono- a polyestery mastných kyselin. S výhodou se jako polysorbáty používají podle vynálezu monoestery, di estery nebo triestery nasycených nebo nenasycených mastných kyselin, ve kterých mají mastné kyseliny s výhodou 8 až 22 atomu uhlíku, výhodněji 12 až 18 atomů uhlíku.
Zvláště se používají monolaurát, monopalmitát, monostearát a tristearát, monooleát a monoisostearát.
Použité polysorbáty jsou s výhodou produkty esterifikace mastných kyselin s kopolymerem molekuly sorbitolu nebo jednoho z jejich anhydridů a s 3 až 30 molekulami ethylenoxidu.
Monoester a triester mají například strukturní vzorec:
ch2i
HC0(C2H40)wH
I
H(0C2H4)x0CH o i
HC í
HC0(C2H40)yH i
CH20(C2H40)zco-r polyethoxylováný sorbitan monoester
ch2
HCO(C2H4O)vH
R(OC2H4)xOCH
HC
HCO(C2H4O)yCO-R
CH2O(C2H4O)zCO-R polyethoxylováný sorbitan briester, kde znamená R je zbytek mastné kyseliny a x, y, z a w čísla, jejichž součet se je 3 až 30, s výhodou 4 až 20.
Obecně se používá polysorbátů, jejichž molekulová hmotnost je 450 až 2000, výhodněji 500 až 1900.
Takové polysorbáty jsou obchodně dostupné, obzvláště pod obchodním názvem TweenR.
Ethery po1yoxyethy1enu a alkylu mají obecný vzorec:
CH3(CH2)x(OCHzCItelyOH, kde znamená x číslo 8 až 22, s výhodou 12 až 18 a y číslo 10 až 60. Příkladně se jako tyto sloučeniny uvádějí monocetylether polyethylenglykolu, monolaury1ether polyethylenglykolu, monooleylether polyethylenglykolu a monostearylether polyethylenglykolu. Tyto sloučeniny jsou obchodně dostupné, obzvláště pod obchodním názvem BrijR.
Estery po1yoxyethylénu a mastných kyselin jsou buď monoestery mastných kyselin obecného vzorce:
99 99 99 ♦ · · · · ♦ 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9
999 99 99 99
RCO-(OCH3CH2)nOH kde znamená R zbytek mastné kyseliny a n polymerační stupeň polyethoxylováného řetězce, nebo diestery mastné kyseliny obecného vzorce:
RCO-(OCH3CH2)nOCOR kde Ran maj í shora uvedený význam, nebo směs uvedených monoesterů a diesterů. Tyto sloučeniny se obvykle připravuj í z odpovídajících mastných kyselin a polyethylenglykolů.
Polyethylenglykoly, použité jako výchozí látky, mají různé střední molekulové hmotnosti 100 až 7000, s výhodou 150 až 6000. Výchozí mastné kyseliny jsou nasycené nebo nenasycené a obecně mají 8 až 22 atomů uhlíku, výhodněji 12 až 18 atomů uhlíku. Estery polyoxyethylenu a mastné kyseliny jsou zvláště obchodními produkty společnosti AK20-NOBEL.
Mastné alkoholy, kterých lze podle vynálezu použít, jsou nasycené nebo nenasycené a maj í s výhodou 8 až 22 atomů uhlíku, výhodněji 12 až 18 atomů uhlíku.
Mastné kyseliny jsou nasycené a nenasycené a mají s výhodou 8 až 22 atomů uhlíku nebo výhodněji 12 až 18 atomů uhlíku.
Žlučové kyseliny jsou pracovníkům v oboru známé, jakožto výhodné žlučové kyseliny se uvádějí glykocholová a taurodeoxycholová kyselina. V rámci vynálezu může podpůrné činidlo obsahovat sůl žlučové kyseliny, získanou reakcí této kyseliny s farmaceuticky přijatelnou zásadou. Obzvlášť výhodné jsou soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je glykocholát sodný.
Jako činidel, podporujících absorpci, lze také použít esterů alkanolů s 1 až 6 atomy uhlíku s mastnými kyselinami. Pro tyto estery se s výhodou používají shora uvedené mastné *· 44 44 44 44 • · · · · · 4 4 « 4 ·· 4··· 4 4 4 4 •44 ···· 4 4 4 •44 44 4444 44 44 kyseliny.
Estery polyolu se získají kondenzací jedné nebo několika shora definovaných mastných kyselin s polyolem obsahujícícím 2 až 6 hydroxy1ových funkčních skupin. Z těchto esterů, jsou obzvláště výhodné estery získané esterifikací glykolů, polyglycerolů, sorbitolu nebo jejich anhydridů. Jako glykol se uvádí , propylenglykol.
. Estery sorbitolu nebo jeho anhydridů s jednou nebo s několika mastnými kyselinami jsou estery mastných kyselin sorbitanu, obzvláště s obchodního názvu SpanR.
Polyglykolováné glyceridy jsou směsi glyceridů mastných kyselin a esterů polyoxyethy1enu s mastnými kyselinami. V těchto směsích jsou mastné kyseliny nasycené nebo nenasycené s 8 až 22 atomy uhlíku, například s 8 až 12 nebo s 16 až 20 atomy uhlíku. Glyceridy jsou monoglyceridy, biglyceridy nebo triglyceridy nebo jejich směsi v jakýchkoli poměrech. Polyglykolováné glyceridy jsou obchodní produkty zvláště společnosti Gattefosse pod obchodními názvy LabrafilR, LabrasolR a GélucireR.
Podle vynálezu je nezbytné, aby činidlo, podporující absorpci, mělo HLB vyšší než 8. S výhodou je HLB větší než 10; výhodněji 12 až 16. Připomíná se, že sestává-li činidlo, pod• pórující absorpci, ze směsi několika lipidových látek, musí mít směs těchto látek hodnotu HLB větší než 8.
Výhodnými galenickými formami podle vynálezu jsou látky, pro které absorpci podporující činidlo sestává z alespoň jednoho polyglykolováného glyceridů, obzvláště nejméně jednoho polyglykolováného glyceridů majícího HLB 12 až 16.
S výhodou sestává absorpci podporující činidlo, v kombi** ·· 4« 44 44 • · 4444 4 4 4 4 • · 4444 4 444 • · · · 44 444 44 4 • · 4444 4444 • ·· 44 44 44 44 nmaci s jedním nebo s několika polyglykolovanými glyceridy, z esteru sorbitanu s jednou nebo s několika mastnými kyselinami. Například sestává absorpci podporující činidlo se směsi jednoho nebo několika po1yglykolováných glyceridů a ze sorbitanesteru s mastnou kyselinou s 8 aš 22 atomy uhlíku, s výhodou s mastnou kyselinou se 16 až 20 atomy uhlíku mající HLB 12 aš 16. Z výhodných esterů sorbitanu se příkladně uvádí sorbitanmonolaurát, sorbitantri 1aurát, sorbitanmonoisostearát, sorbitanmonopalmi tát, sorbitanmonostearát, sorbitan sesquiisostearát, sorbitansesquioleát, sorbitantrioleát a sorbitantristearát.
Jakožto obzvláště výhodné příklady se uvádějí:
- činidlo podporující absorpci sestávající z GelucireR 44/14:
- činidlo podporující absorpci sestávající ze směsi GelucireR 44/14 a LabrasoluR:
- činidlo podporující absorpci sestávající ze směsi GelucireR 44/14, LabrasoluR a esteru sorbitanu s nenasycenou mastnou kyselinou s 16 aš 20 atomy uhlíku, jako je sorbitantrioleát.
Připomíná se, še lípidové látky, tvořící činidla podporující absorpci, mohou také působit jako mazadla, smáčedla, zahušťovadla nebo změkčovalda.
Glycerylmonostearát a glycerylpalmitostearát mají dobrou mazací schopnost. Glycerylmonostearát a estery mastných kyselin polyethoxylováného sorbitanu působí jako smáčedla a mastné alkoholy se 16 aš 20 atomy uhlíku a mastné kyseliny (kyselina stearová, čety1alkohol), glycerolpalmítostearát a obecněji některé glyceridy mastných kyselin spolu s monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy jsou také zahuštíovadly. Stejným způsobem působí triglyceridy se středním nebo krátkým řetězcem jako změkčovadla.
Konečně estery mastných kyselin a sorbitanu (obchodně do10 • ·* *» ·· φφ φφ φφφ · φ φ φ φ φ φφ « φφφ φφφφ φφφφ • · φφφ φφ φφφ φ« φ ··· φφφφ φφφφ
ΦΦΦΦΦ φφ φφ φφ φφ stupně pod názvem SpanR) a estery mastných kyselin polyethoxy1 ováného sorbitanu (obchodně dostupné pod názvem TweenR) mohou být použity jako aditiva, která lze začlenit do polotuhé matrice k plnění želatinových kapslí.
Galenické formy podle vynálezu jsou spíše určeny ke zlepšování absorpce účinných látek, které jsou hydrofilní a/nebo ion izovate1né ve fyziologickém prostředí, odpovídajícím alespoň jedné následující definici:
(A) účinné látky obsahující alespoň jednu a obecně dvě funkční skupiny volené ze souboru zahrnujícího funkční skupinu kyseliny karboxylové, sulfonové, fosforečné, fosfonové, fosfinové a fenolu ve volné formě nebo v ionizované formě s farmakologicky přijatelnými kationty:
(B) účinné látky obsahující alespoň jednu a obecně dvě funkční skupiny volené ze souboru zahrnujícího funkční skupiny kyseliny sulfonové, fosforečné, fosfonové a fosfinové ve volné formě nebo ionizované formě s farmakologicky přijatelnými kationty;
(C) účinné látky ve formě vápenatých solí;
(D) účinné látky obecného vzorce (I)
M,
R/ Ν A X (I) kde X je volen ze souboru zahrnujícího
0 0
OH »» 000« »0 00 *· 0«·0 000« • 0 000« 0000
0 0 0000 «000 000 00 00 00 90 00 kde znamená
R skupinu alkylovou s 1 aš 7 atomy uhlíku,
Ri, R2, a R3 atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 aš 7 atomy uhlíku a
A skupinu obecného vzorce:
(CH2X/— kde znamená v a w 0, 1, 2 nebo skupinu obecného vzorce
Rs i
CH
Re t kde znamená
Rs, Rď na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 aš 14 atomy uhlíku a heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu furylovou, thienylovou a thiazoly1ovou, přičemš skupina arylová a heteroary1ová má popřípadě jeden aš tři substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 aš 7 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu a t 1 aš 3, R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 7 atomy uhlíku, skupinu truif1uormethy1ovou, arylovou skupinu s 6 aš 14 atomy uhlíku a heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu furylovou, thienylovou a thiazolylovou, přičemš arylová a heteroarylová skupina má popřípadě jeden aš tři substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 aš 7 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu,
M jednomocný kov (sodík, draslík, lithium) nebo dvojmocný kov (vápník, hořčík, stroncium, zinek), m 1 nebo 2, ř 00 »» 00 • · 0 0 « 000« • 0 0 00 000«
000 0» · 0 0 00 0 0 · · · · 000« ► · * * · 00 »0
Ρ = 1 až 2 a q = 1 až 2, přičemž p a q jsou toho druhu, že je zaručena elektrická neutralita soli.
Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodné sloučeniny, shora uvedeného obecného vzorce, kte znamená X skupinu nebo přičemž se uvádějí následující sloučeniny:
3-acety1amino-1 -propansulfonát vápenatý (nebo kalciumacamprosát) 3-(2-( methyl)propanoylamino)propansulfonát vápenatý 3-(2-( methyl)propanoy1am ino)propansulfonát hořečnatý 3-(butanoylamino)propansulfonát vápenatý
3- ( butanoylam i no)propansulfonát hořečnatý
3-(acetylamino)pentansulfonát vápenatý
3-(pentanoylam i no)propansulfonát vápenatý
3-(benzoylamino)propansulfonát vápenatý
3-(benzoylamino)propansulfonát hořečnatý
3-(acetylamino)propansulfonát strontnatý
-(2-( methyl)propanoy1amino)propansulfonát zinečnatý
3-(2-( methyl)propanoy1ami no)propansulfonát strontnatý
3-(3-( methyl)propanoylamino)propansulfonát vápenatý
3-(3-( methyl)butanoylami no)propansulfonát hořečnatý
3-(2,2-(dimethyl)propanoylamino)propansulfonát vápenatý
3-(2,2-(dimethyl)propanoylamino)propansulfonát hořečnatý
3-(acetylamino)-2-methylpropansulfonát vápenatý
3-(acetylamino)-3-methylpropansulfonát vápenatý
3-(acetylamino)-3-methy1propansulfonát hořečnatý
3-(acetylamino)- 1-methylpropansulfonát vápenatý
3-(acetylamino)-2-fenylpropansulfonát vápenatý
2-(2-acetylaminomethyl)fenylmethansulfonát vápenatý
N-(methyl -3-)acetylamino)propansulfonát vápenatý
- (acetylamino)propyl)ethylfosf inát vápenatý
3-(acetylamino)-2-dimethylpropansulfonát vápenatý
3-(tri fluormethylkarbonyl)propansulfonát vápenatý:
(E) účinné látky, kterými jsou guanidiny nebo guanylguanidiny jako metformin nebo kterákoli z jeho farmaceuticky přijatelných solí a zejména metforminhydrochlorid:
(F) účinné látky, kterými jsou farmaceuticky přijatelné soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, jako jsou hydrochloridy hydrobromidy, maleáty, acetáty, sukcináty, propionáty, fumaráty a oxaláty;
(G) účinné látky, které mají ve volné formě nebo v ionizované formě s farmakologicky přijatelnými kat ionty nebo anionty, obsaženými ve fyziologickém prostředí, rozpustnost větší než 100 g, s výhodou větší než 250 g na litr:
(H) účinné látky, které mají ve volné formě nebo v ionizované formě s farmakologicky přijatelnými kat ionty nebo anionty, obsaženými ve fyziologickém táno1/voda) odpovídající < -0,5 , výhodněji logioD prostředí, dělicí součinitel D (okvztahu logioD < O, s výhodou, logioD < -20.
Dělicí součinitel D se určuje obvyklým způsobem za použití třepačky (shake flask).
Do kontejneru obsahujícího ve stejném poměru oktanol a vodu (100 ml vody, 100 ml oktanolu) se vpraví známé množství produktu, (přičemž množství účinné látky je přibližně 10'3M). Směs se mísí až do dosažení rovnovážného stavu produktu mezi oběma fázemi. Fáze se oddělí. Produk se může zkoumat v obou fázích různými známými způsoby přizpůsobenými účinné složce (spektrometricky, chromatograficky). Dělicí součinitel D je
dán rovnicí log D = log (Coct/Caq) kde znamená
Coct koncentraci účinné látky v oktanolové fázi a
Caq koncentraci účinné látky ve vodné fázi.
Obvláště vhodnou účinnou látkou je metformin a acaiaprosát a jejich faramceuticky přijatelné soli.
Faramceuticky přijatelnými solemi jsou soli běžně v oboru používané. Příkladem jsou soli kovů akalických zemin.
Množství účinné látky, obsažené v galenických formách podle vynálezu, je hmotnostně 0,001 až 95 %, s výhodou 0,01 až 90 % nebo výhodněji 0,1 až 90 %.
V závislosti na požadovaném účinku začleňují pracovníci v oboru do galenických prostředků podle vynálezu větší nebo menší množství činidla podporujícího absorpci. V obvyklém případě bývá poměr účinné látky (nebo látek) k činidlu podporujícímu absorpci 0,001 až 10, například 0,01 až 10.
Galenické formy podle vynálezu mohou být v pevné formě tablet nebo želatinových kapslí. Je-li galenickou formou tableta, je poměr účinné látky (látek) k činidlu podporujícímu absorpci 1 až 10. Je-li galenickou formou želatinová kapsle, je poměr účinné látky (látek) k činidlu podporujícímu absorpci 0,1 až 2.
Tablety podle vynálezu mohou obsahovat v kombinaci s činidlem podporujícím absorpci, jeden nebo několik přídavných excipientů, takže jde o monofázové nebo polyfázové tablety. Pracovníci v oboru volí tyto excipienty podle požadovaných konečných vlastností, podle záměru aplikace nebo tak, aby se čelilo nevýhodám spojeným se způsobem výroby tablet.
Jakožto excipienty se zvláště uvádějí: ředidla, pojivá, mazadla, antioxidanty, barviva, sladidla, ochucovadla a činidla zvyšující kyselost, smáčedla, hydrofi 1izační činidla, jako jsou sorbitol a cyklodextriny, osmotická činidla, jako mannitol, činidla upravující hodnotu pH, stabilizátory, jako jsou trehalóza a mannitol, adsorbenty, chelatační a sequestrační činidla, gastrorezistentní excipienty vytvářející povrchový film typu zahrnujícího acetylftalát a polymethakry1át cerlulózy.
Jakožto příklady ředidel a jejich kombinací se uvádějí: uhličitan vápenatý, síran vápenatý, sacharóza, dextráty, dextrin, dextróza, dihydrát fosforečnanu vápenatého, kaolin, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý, maltodextrin, celulóza, mikrokrystalická celulóza, sorbitol, škroby, předželatinovaný škrob, mastek, trikalciumfosfát a laktóza.
Jakožto pojidla se příkladně uvádějí arabská klovatina, tragakantová klovatina, guarová klovatina, alginová kyselina, alginát sodný, karboxymethylcelulóza sodná, dextrin, želatina, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tekutá glukóza, křemičitá hořečnatý a hlinitý, maltodextrin, povidon, předželat inovaný škrob, škrob a zein.
Mazadly jsou kluzná činidla (jako bezvodý koloidní silikát, trisilikát hořečnatý, křemičitan hořečnatý, celulóza, škrob, mastek nebo trika1ciumfosfát) nebo alternativně činidla antifrikční (jako je stearát vápenatý, hydrogenované rostlinné oleje, parafin, stearát hořečnatý, polyethylenglykol, benzoát sodný, laurysulfát sodný, kyselina fumarová, kyselina stearová nebo stearát zinečnatý a mastek).
Jakožto antioxidanty se příkladně uvádějí jakákoliv sloučenina ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, askorbylpalmitát, fumarovou kyselinu, propylgalát, askorbát sodný a
metabisulfit sodný, alfa-tokoferol, Bialeinovou kyselinu, butylovaný hydroxytoluen (BHT) a butylovaný hydroxyanisol (BHA).
Jakožto výhodná smáčedla se příkladně uvádějí:
- dokusát sodný a laurylsulfát sodný, které jsou aniontovým i povrchově účinní mi látkami,
- bensalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid a cetrimid, které jsou kat iontovými povrchově účinnémi látkami;
- plyvinylalkohol a sorbitany, které jsou neiontovými povrchově účinném i látkami.
Jakožto výhodná činidla upravující hodnotu pH se příkladně uvádějí kyseliny, jako je kyselina citrónová, chlorovodíková, mléčná, vinná a alkalická činidla jako monoethanolamin, diethanolamin a triethanolamin, citrát draselný, hydogenuhličitan sodný, dihydrát citrátu sodného.
Příklady adsorbantů jsou bentonit, bezvodý koloidní oxid křemičitý, kaolin a křemičitan hlinitý a hořečnatý, mikrokrystalická celulóza a celulóza.
Jako chelatační a seqestrační činidla se příkladně uvádějí monohydrát citrónové kyseliny, endetová kyselina, fosforečnan sodný, monosodiumfosfát, citrát draselný, kyselina vinná a dihydrát citrátu sodného.
Množství těchto aditivů jsou v oboru obvykle používaná. Obecně mohou pojivá obsahovat 0,5 az 25 %, nebo ještě lépe 2 až 5 % hmotnosti tablety.
Mazadla se do tablet začleňují ve hmotnostním množství 0,01 až 10 %.
Množství gastroresistentních filmotvorných excipientů je obvykle 0,5 až 9 %, vztaženo na hmotnost tablety.
• 0 • ·
Tyto tablety mohou být nepovíečené, s výhodou jsou však povlečené filmovým povlakem. Tento filmový povlak umožňuje odstranit nepříjemné chuti tím, že chuť maskuje. Může se podílet na modifikaci uvolňování účinné látky a/nebo podporujícího činidla. Gastroresistentní filmový povlak umožňuje zabránit jakémukoli uvolňování v žaludku; filmový povlak, který je více hydrofobní a necitlivý na kolísání hodnoty pH, přispívá více k prodloužení kinetiky rozpouštění. Podle toho, čeho se má filmovým povlakem dosáhnout, volí pracovníci v oboru filmotvorné činidlo z následujících kategorií: deriváty celulózy, jako je hydroxypropylmethy1ce1ulóza (HPMC), ethylcelulóza, acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimelliát celulózy, polymery a kopolymery methakrylové kyseliny a jejich deriváty. Filmotvorné činidlo může být doplněno o=
- změkčovadla (jako jsou polyoxyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností, estery polykyselin, jako je kyselina citrónová a ftalová;
- plnidla (jako jsou mastek, oxidy kovovů jako je oxid titaničitý) ,
- barviva používaná a schválená pro farmaceutické a potravinové účele.
Tablety podle vynálezu se obvykle připravují způsoby zahrnujícími granulaci následovanou lisováním. Způsob výroby podle vynálezu sestává z následujících stupňů:
a) příprava granulí účinné látky z práškovité směsi účinné látky, do které může být přidáno činidlo podporující absorpci, s výhodou v tekuté formě, činidlo modifikující kinetiku rozpouštění, pojivo a kterýkoli další excipient, který pracovníci v oboru považují za potřebný. Vytvořené granule se nazývají vnitřní fáze;
b) popřípadě příprava práškovité směsi nazývané vnější fáze, obsahující například kohezní činidla, kluzné látky a mazadla;
c) kombinace vnější a vnitřní fáze smísením, přičemž se připomíná, že všechny složky vnější fáze mohou být přidány a smí18 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · ·· · · · · · · · · seny s excipienty vnitřní fáze během přípravy granulí pro lisování .
d) vytvoření tablety slisováním směsi.
Stupeň (a) zahrnuje granulaci prášků amorfních a krystalických částic. Tato granulace se provádí o sobě známým způsobem a například způsobem mokré granulace.
Způsob granulace zahrnuje pět zásadních kroků: (i) smísení různých látek za sucha, (ii) navlhčení, (iii) vlastní granulaci, (iv) vysušení a (v) dodání rozměrů.
Míšení za sucha spočívá v míšení práškovitých excipientů vstupujiécich do složení granulí.
Smáčení spočívá v přidávání do práškovité směsi různých složek smáčení kapaliny, kterou může být voda nebo vodný nebo organický roztok pojívá nebo alkohol. Používá se hnětače planetového, válečkového, výčnělkového nebo vířivého typu nebo mísičového granulátoru rychlého typu.
Ve stupni (a) je vhodnou smáčecí kapalinou voda nebo alkohol, nebo vodný nebo organický roztok pojivá, jak je v oboru obecně doporučováno. Podle obzvláště výhodného provedení se jako smáčecí kapaliny pro granulaci používá absorpci podporující ho činidla.
Suší se v peci nebo v sušičce s fluidizovanou vrstvou, nebo mikrovnou.
Podle výhodného provedení vynálezu se velikost určuje průchodem síta s velikostí ok 0,5 až 1,5 mm, s výhodou 0,8 až
1,5 mm. Výhodnou velikostí ok je 1,25 mm.
Vynález není však omezen na granulaci za mokra. Pracovní99 99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 · ·· ·· ·« • · ·« 99 • · · · • · ·· ci v oboru jsou schopni použít i jiných způsobů granulace, jako je granulace za sucha.
Posledním stupněm (d) je lisování tablet na rotačním nebo podávačím stroji.
Galen ické formy podle vynálezu mohou být také v podobě že lat i nových kapslí nebo z jakémkoli jiného náhradního materiálu, který může být monolitický, monofázový nebo polyfázový. Obsahem že lat i nové kapsle je matrice polotuhého typu. V této matrici může být účinná složka obsažena v rozpuštěném stavu nebo jako suspenze. Matrice sestává ze shora popsaného činidla podporujícího absorpci účinné látky a případně z jednoho nebo z několika dále popsaných excipientů k dodání potřebných vlastností k předcházení nedostatkům spojeným s procesem přípravy želatinových kapslí.
Přídavné excipienty, které mohou být začleněny do polopevné matrice v kombinaci se směsí činidel podporujících absorpci, jsou těchto kategorií
- smáčedla k nimž patří fosfolipidy jako deriváty fosfatidylcholinu nebo fosafatidylethanolaminu, známější jako přírodní nebo čištěné lecitiny,
- aniontová povrchově aktivní činidla, jako alkylsulfonáty sodné (například laurysulfát sodný nebo docusát sodný), kationtová povrchově účinné činidla například quarterní amoniové sloučeniny (například benzalkoniumchlorid nebo bezethoniunichlorid nebo cetrimid)
- zahušťovadla lipidového typu, například rostlinné oleje (z bavlníkových semen, sezamový olej a olej z podzemnice olejné) a deriváty těchto olejů (hydrogenované oleje, jako je hydrogenovaný ricinový olej, gy1cerolbehanát)
- zahušťovadla voskového typu, jako je přírodní karnaubský vosk nebo přírodní včelí vosk, synetetické vosky, jako jsou čety1 esterové vosky » 0 0 I
00
- zahušťovadla amfifilového typu, například polymery ethylenoxidu (polyoxyethyleglykol o vysoké molekulové hmotnosti 4000 až 100000) nebo kopolymery propylenoxidu a ethylenoxidu (poloxamery)
- zahušťovadla celulózového typu (polosyntetické deriváty celulózy, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymethy1ce1ulóza o vysoké molekulové hmotnosti a vysoké viskosity, klovatina) nebo jakýkoli jiný polysacharid jako kyše lina a1g i nová
- zahušťovadla polymerového typu, jako polymery akrylové kyseliny (jako karbomery)
- zahušťovadla minerálního typu, jako koloidní oxid křemičitý, benton i t
- antioxidanty jako kyselina askorbová, askorby1 palmi tát, fumarová kyselina, askorbát sodný, metabisulfit sodný.
Zahušťovadla se mohou přidávat do směsi podpůrných činidel v množství 0,1 na 1 až 10 na 1. Poměr, který směsi podpůrných činidel a směsi zahušťovadel určuje přímo pro stejnou účinnou látku kinetiku jejího rozpouštění.
Monolitické želatinové kapsle podle vynálezu se obvykle připravují způsobem zahrnujícím přípravu polopevné matrice, následovanou vlitím do želatinové kapsle. Polopevná matrice se připravuje dispergací mícháním účinné látky ve směsi s různými excipienty. Použití pomocného ohřevu kontejneru směsi může být nutné k zachování této směsi excipientů v tekutém nebo polopastovém stavu před nalitím do želatinové kapsle.
Kromě toho může připadat v úvahu nalití následně do téže želatinové kapsle několika polotuhých matric, lišících se navzájem účinnou složkou a/nebo složením excipientů, čímž je možněné nastavit okamžité nebo zpožděné uvolňování podle farmakok i net i ckých kr i tér i i.
φφ φφ φ
φ
ΦΦ ·Φ ·· φ · φφφφ φ φ φ φ φφ φ · φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ
Nakonec může být způsob výroby kapslí popřípadě doplněn utěsněním želatinové kapsle jakýmkoliv vhodným způsobem.
Forma želatinové kapsle může být nahražena formou měké želat i nové kapsle nebo jiným vhodným materiálem. Všechny shora uvedené informace pro želatinové kapsle, včetně složení a přípravy polotuhé matrice, zůstávají platné i v tomto případě.
Galenické formy podle vynálezu mohou mít podobu mikrogranul i , které mohou být baleny v jednotkové dávce jako je želat i nová kapsle, tobolka nebo sáček nebo jako lékovka. V takovém případě se mikrogranule získají kombinací účinné látky a činidla podporujícího absorpci s jedním nebo s několika excipienty volenými z následujících kategorií:
- ředidla jako uhličitan vápenatý, dihydrát síranu vápenatého, sacharóza, sacharóza, laktóza, dextráty, dextrin, dextróza, dihydrát dikalciumfosfátu, kaolin, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý, maltodextrin, mikrokrystalická celulóza, sorbitol, mannitol, škroby, mastek, trika1ciumfosfát,
- zahušťovadla lipidového typu, jako rostlinné oleje (z bavlníkových semen, sezamový olej a olej z podzemnice olejně) a deriváty těchto olejů (hydrogenované oleje jako je hydrogenovaný ricinový olej, gylcerolbehanát) ,
- zahušťovadla voskového typu, jako přírodní karnaubský vosk nebo přírodní včelí vosk, synetetické vosky, jako cetylesterové vosky,
- zahušťovadla amfifi 1 ického typu, jako polymery ethylenoxidu (polyoxyethyleglykol o vysoké molekulové hmotnosti 4000 až 100000) nebo kopolymery propylenoxidu a ethylenoxidu (poloxamery),
- zahušťovadla celulózového typu (polosyntetické deriváty celulózy, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylce1ulóza, hydroxymethy1celulóza vysoké molekulové hmotnosti a vysoké viskosity, klovatina) nebo jakýkoli jiný polysacharid jako kyše lina a1g i nová, φφ φφ ί φ φ φ
I Φ Φ φ φφφ φφ
ΦΦ Φ·
I · Φ « » φ φφ
- sahušťovadla polymerového typu, jako polymery akrylové kyseliny (jako karbomery),
- zahušťovadla minerálního typu, jako koloidní oxid křemičitý, bentonit,
- antioxidanty jako kyselina askorbová, askorby1palmi tát, fumarová kyselina, askorbát sodný, metabisulfit sodný,
- šumivé směsi jsou některými 2 činidel schopných začlenění do mikrogranulí; tyto směsi jsou složeny jednak 2 uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo 2 glycinuhličitanu sodného, jednak 2 organických kyselin, jako je kyselina citrónová a vinná; kombinace může obsahovat polymery celul02ového typu (hydroxypropylmethylcelulÓ2a, hydroxypropylcelulóza, hydroxymethy1ce1ulóza o vysoké molekulové hmotnosti a o vysoké viskositě), nebo také jiné polysacharikyselina alginová, nebo polyakrylového typu Tato kombinace umožňuje získat mikrogranule dy, jako je (karbomery).
s dobrou tekutostí v biologickém prostředí.
Mikrogranule mohou být nepovíečené, avšak s výhodou jsou povlečené filmovým povlakem. Filmový povlak umožňuje 2abránit nepříjemné chuti tím, že chuť maskuje. Může se podílet na modifikaci uvolňování účinné látky a/nebo podpůrného činidla. Gastroresistantní filmový povlak umožňuje 2abránit jakémukoli uvolňování v žaludku; filmový povlak, který je více hydrofobní a necitlivý na kolísání hodnoty pH, přispívá více k prodloužení kinetiky ro2pouštění. Podle požadovaného účinku filmového povlaku jsou pracovníci v oboru schopni 2volit filmotvorné činidlo 2 následujících kategorií: deriváty celulÓ2y, jako je hydroxypropylmethylcelulÓ2a (HPMC), ethylcelulÓ2a, acetoftalát celulÓ2y, acetopropionát celulózy, trimelliát celulÓ2y, polymery a kopolymery methakrylové kyseliny a jejich deriváty. Filmotvorné činidlo může být doplněno o;
- 2měkčovadla (jako jsou polyoxyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností, estery polykyselin, jako je kyselina citrónová a ftalová;
• ·· ·♦ ♦· ·· ♦ · • φ * · ···· ···« ··· ·· ·· ···· ·· ··· ·· ··· ·· * ··· ··*· ···· ·«· ·· ·· ·* ··
- plnidla (jako je mastek, oxidy kovů například oxid titaničitý) ,
- barviva používaná a schválená pro farmaceutické a potravinové účele.
Na filmový povlak může připadat 2 až 25 % hmotnosti nepovlečených mikrogranulí, s výhodou 4 až 20 % a výhodněji 5 až 20 %.
Kromě toho může připadat v úvahu plnění téže želatinové kapsle mikrogranulemi různých typů, lišících se navzájem účinnou složkou a/nebo činidlem podporujícím absorpci a/nebo složením excipientů, nebo dokonce kombinace nepovlečené a filmem povlečené mikrogranule k úpravě kinetiky uvolňování účinné 1átky.
Mikrogranule se připravují obvykle způsobem zahrnujícím začlenění směsi absorpci podporujicího činidla s práškoví tou směsí ostatních excipientů a účinné látky (látek) v rychlostním misiči, následnou nukleaci, bobtnání a sféronizaci.
Filmotvorná fáze se nanáší obvykle nástřikem suspense fi 1motvorného činidla a aditivů na hmotu pohybujících se mikrogranulí v turbině nebo výhodněji v zařízení s f1uidizovanou vrstvou.
Mikrogranule nebo jejich směs se vnášejí do želatinových kapslí obvyklým způsobem za použití plnicího zařízení. Pro další operace může být nutné začlenění aditivů, jako jsou kluzná činidla, mazadla a i ředidla. Pracovníci v oboru volí některé ze shora uvedených excipientů.
Mikrogranule mohou mít velikost 0,1 až 3 mm, s výhodou 0,2 až 2 mm a výhodněji 0,3 až 1,5 mm.
99 99 09 ·· ·· ·« « « · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 0 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
909 99 99 99 99 99
Z mikrogranulí se mohou vyrábět tablety. V takovém případě je mošno soudržnost tablet zaručit přísadou jiných mikrogranulí nebo granulí připravených běžným způsobem s obvykle používanými excipienty pro tento účel.
Ke snadnému řízení kinetiky uvolňování účinné látky je žádoucí začlenit do galenické formy podle vynálezu jednu z následujících látek:
- glycerolpalmítostearát
- hydrogenovaný ricinový olej
- glycerolbehanát nebo
- kyselinu stearovou.
K tomu účelu připadají v úvahu také deriváty polymerů. Jako vhodné polymerní látky se uvádějí polosyntetické celulózy o vysoké molekulové hmotnosti, karbomery jako polyakrylové kyseliny, polymery a kopolymery methakrylové kyseliny a jejich deriváty.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení a obr. 1 až 9. Pro jednoduchost mají všechny dále popsané formulace dávku 500 mg účinné látky. Pocenta a díly v následujících příkladech jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak
V následujících příkladech je účinnou složkou acamprosát vápenatý (nebo acetylhomotaurinát vápenatý) označovaný v následujícím textu jako ACA. PrecirolR a Precirol AT05R jsou glycerolpalmítostearáty (obchodní produkty společnosti Gattefosse). CompritolR je glacerolbehanát (obchodní produkt společnosti Gattefosse). Methocel K15MR je hydroxpropyl celulóza (obchodní produkt společnosti Colorcon). Eudragit RS 30DR je kopolymer esteru akrylové a metakrylové kyseliny s malým obsahem amoniových skupin (obchodní produkt společnosti Rohm).
Φ· #
• · «· ·· ΦΦ φ · · * Φ Φ · Φ « φ ·Φ · Φ · Φ • · ♦ Φ Φ · Φ * Φ • Φ Φ · · ·· · φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ
Seznam obrázků na výkresech
Na obr.l je profil rozpouštění želatinové kapsle podle příkladu 1 získaný vynesením do křivky vypočtených množství účinné látky (vyjádřené v procentech jednotkové dávky) v závislosti na čase. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Na obr.2 jsou profily rozpouštění želatinových kapslí podle příkladu 5 získané jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Čára s hvězdičkou platí pro želatinovou kapsli 5.1.
Čára s kosočtverečkem platí pro želatinovou kapsli 5.2.
Čára s trojúhelníčkem platí pro želatinovou kapsli 5.3.
Čára se čtverečkem platí pro želatinovou kapsli 5.4.
Čára s kolečkem platí pro želatinovou kapsli 5.5.
Na obr.3 je profil rozpouštění želatinové kapsle 7.2 získaný jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Na obr.4 je profil rozpouštění želatinové kapsle podle příkladu 9, získaný jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Na obr.4 je profil rozpouštění želatinové kapsle podle příkladu 9 získaný pomocí analytických způsobů jako podle příkladu 2.
Ma obr.5 jsou profily rozpouštění želatinových kapslí podle příkladu 10, získané jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Čára s kolečkem platí pro želatinovou kapsli 10.1.
Čára se čtverečkem platí pro šelatinovou kapsli 10.2.
Čára s trojúhelníčkem platí pro šelatinovou kapsli 10.3.
Na obr.6 jsou profily rozpouštění želatinových kapslí podle příkladu 13, získané jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Cárá s kosočtverečkem platí pro šelatinovou kapsli 13.1.
Čára s I platí pro šelatinovou kapsli 13.2.
Čára s trojúhelníčkem platí pro šelatinovou kapsli 13.3.
Na obr.7 je profil rozpouštění želatinové kapsle podle příkladu 14 získaný jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Na obr. 8 jsou profily rozpouštění želatinových kapslí podle příkladu 15, získané jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Čára s hvězdičkou platí pro šelatinovou kapsli 15.1.
Čára s kosočtverečkem platí pro šelatinovou kapsli 15.2.
Čára se čtverečkem platí pro šelatinovou kapsli 15.4.
Čára s trojúhelníčkem platí pro šelatinovou kapsli 15.3.
Na obr. 9 je profil rozpouštění šelatinové podle příkladu 17, získaný jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Želatinová kapsle obsahující polotuhou matrici zajištující okamšité uvolnění účinné látky
Polotuhá matrice s okamžitým uvolňováním má následující složen í :
- ACA 54 %
- Gélucire 44/14R 45 %
- lecitin ze sojových bobů 1 %
Složky se roztaví při teplotě vyšší než je jejich teplota tání, taven i na se homogenizuje a přidá se účinná látka. Směs se nalije do želatinových kapslí velikosti 00 v dostatečném množství.
Příklad 2
Rozpouštěcí profil želatinových kapslí vyrobených podle příkladu 1
Rozpouštěcí profily želatinových kapslí připravených podle předchozího příkladu se stanoví vysoce výkonnou kapal i novou chromatograf i í.
Testované že lat i nové kapsle se vnesou do reaktorů předem naplněných destilovanou vodou o teplotě 37 C, opatřených regulátorem teploty a účinným míchacím systémem. Během celého o
pokusu probíhá míchání v reaktoru při teplotě 37 C.
V pravidelných časových úsecích t se vzorky z reakroru odebírají a zfiltrují se na filtru 0,45 um (Miller HA v acetátu celulózy) a analyzují se vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s detekcí UV spekrometrií. Podmínky chromatograf ické analýzy:
- sloupec o délce 10 cm a s vnitřním průměrem 4,6 mm naplněný 5 jjm částicemi oktadecylsi lylovaného oxidu křemičitého,
- mobilní fáze= roztok tetrabutylamoniumperchlorátu 341,9 mg v 1000 ml směsi voda/acetonitri 1= 95/5
- detekce UV spektrometrií při 200 nm.
Množství q účinné látky, obsažené ve vzorku, se stanoví porovnáním s plochou píku získaného za stejných podmínek s referenčním roztokem známé koncentrace. Jednoduchým výpočtem se získá celkové množství účinné látky, uvolněné v reaktoru v čase t.
Profil rozpouštění želatinové kapsle se získá vynesením do křivky vypočtených množství účinné látky (vyjádřené v procentech jednotkové dávky) v závislosti na čase. (Obr. 1).
Příklad 3
Želatinové kapsle obsahující polotuhou matrici zaručující okamžité uvolňování účinné látky
V následující tabulce je uveden procentový obsah jednotlivých složek v želatinové kapsli 3.1, v želatinové kapsli
3.2, v želatinové kapsli 3. 3, v že 1at i nové kapsli 3.4, v želá
ti nové kapsli 3,5 a v želatinové kapsle 3, 6.
Složení Ž e 1 a t i n o v á k a P s 1 e
3. 1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6
ACA 47 47 51 52 51 50
Gé1uc i re 44/14R 39 39 30 28 25 30
LabrasolR 13 - 18 20 23 18
PEG 400 - 13 - - - -
sorb i tantr i o1eát - - - - - 2
sojový lecitin 1 1 1 1 1 -
HLB
13, 5
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 • · · 4 4 · · 4 4 4 4 • 44 · · · * · 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·
4·4 44 ·· 44 44 44
Příklad 4
Želatinové kapsle obsahující polotuhou matrici zajišťující prodloužené uvolňování účinné látky
Procentové složení každé želatinové kapsle je uvedeno v následující tabulce.
Složení Že lat i nová kapsle Želat inová kapsle
4.1 4.2
ACA 54, O 54,O
Gélucire 44/14R 32,0 22,5
PrécirolR 13,0 22,5 sojový lecitin 1,0 1,0
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1.
Příklad 5
Želatinové kapsle obsahující polotuhou matrici zajišťující prodloužené uvolňování účinné látky
V následující tabulce je uveden procentový obsah jednotlivých složek v želatinové kapsli 5.1, v želatinové kapsli 5.2, v želatinové kapsli 5.3, v želatinové kapsli 5.4 a v želatinové kapsli 5,5.
S1ožeň í Ž e 1 5. 1 a t i 5.2 nová 5.3 k a p s 1 5.4 5.5
ACA 54 54 54 54 54
Gé 1 uc i re 44/ 14R 38 36 34 32 39
PrécirolR 7 9 11 13 16
sojový lecitin
0 · · · · 0 0 · · ·· 0 · · 0 · » » · • 0 0000 000» 0 00» 00 000 »0 9
0000 0000
000 00 0« 0« 0·
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1.
Profily rozpouštění, získané pro tyto želatinové kapsle pomocí analytických způsobů jako podle příkladu 2, jsou na obr.2.
Příklad 6
Želatinové kapsle obsahující polotuhou matrici zajišťující prodloužené uvolňování účinné látky
Želatinové kapsle byly naplněny jednak matricí podle příkladu 1, jednak matricí podle příkladu 4 želatinové kapsle 4,5. Hmotnostní poměr matrice podle příkladu 1 k matrici podle příkladu 4 je 1=2.
Příklad 7
Želatinové kaplse naplněné mikrogranulemi k okamžitému uvolnění účinné látky
V následující tabulce je uveden procentový obsah jednotlivých složek v želatinové kapsli 7.1, v želatinové kapsli
7.2 a v želatinové kapsli 7.3.
S1 ožeň í Želat 5. 1 i n o v á 5.2 k a p s 5.3 1 e
ACA 50 75 85
Gé1uc i re 44/14R 16 14 15
1aktóza 34 11 -
Práškov i tá účinná složka a excipient se vnesou do
rychlého typu. Po roztavení excipientu a nukleaci následované bobtnáním granulí se granule sferonizují.
• · · 9 9 · · 9 9 99 • 9 · · 9 »9 · · * · 9
999 9999 9999
999 99 999 99 9
999 9999 9999 • 99 99 99 99 9« 99
Profil rozpouštění, získaný pro želat i novou kapsli 7.2 pomocí analytických způsobů jako podle příkladu 2, jsou na obr.2.
Příklad 8
Želatinové kapsle naplněné mikrogranulemi k okamžitému uvolnění účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu mikrogranulí k okamžitému uvolnění je následující:
- ACA 85 %
- Gélucire 50/13R 15 %
Mikrogranule se připravují způsobem popsaným v příkladu 7.
Příklad 9
Želatinové kapsle naplněné mikrogranulemi k prodlouženému uvolňování účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu mikrogranulí k okamžitému uvolnění je následující:
- ACA 25 %
- PrécirolR 18 %
-laktóza 57 %
Mikrogranule se připravují rovněž způsobem popsaným v příkladu 7. Profil rozpouštění této želatinové kapsle, analyzované způsobem podle příkladu 2, je na obr. 4.
Příklad 10
Želatinové kapsle naplněné mikrogranulemi k prodlouženému uvolňování účinné látky • 44 ·* 44 44 ·· • 44 4 4 * « 4 4 · 4 4
444 44 44 4444
444 4444 4444 • 4444 ·· 44 44 44
V následující tabulce je uveden procentový obsah jednotlivých složek v želatinové kapsli 10.1, v želatinové kapsli
10.2 a v želatinové kapsli 10.3.
Složení Že 1 a t i nová k a p s 1
10.1 10.2 10.3
ACA 75, O 75, O 75, 0
Gé1uc i re 50/13R 7, 0 3, 5 1,0
Compri tol R 7,0 10, 5 13, 0
1aktóza 11,0 11,0 11,0
Mikrogranule se připravují rovněž způsobem popsaným v příkladu 7. Profil rozpouštění této želatinové kapsle, analyzované způsobem podle příkladu 2, je na obr. 5.
Příklad 11
Želatinové kapsle naplněné mikrogranulemi s vysokou tekutostí
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto mikrogranulí je následující:
- ACA 50 %
- Gélucire 44/14R 9 %
- Précirol ATO 5R 9 %
- Methocel K15 MR 15 %
- citrónová kyselina 4 %
- Na bi karbonát 8 %
- laktóza 5 %
Mikrogranule se připravují rovněž způsobem popsaným v příkladu 7.
Příklad 12
Želatinové kapsle naplněné mikrogranulemi k prodlouženému u33 • ·· ·· ·· ·· ·· ·· « · · ♦ * · · · · · ··· 000· · 0 · « • 0 · 0 · · 0 · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· volňování účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto mikrogranulí k prodlouženému uvolňování je následující:
- ACA 74 %
- Gé1uc i re 44/14R 13%
- Eudragit RS 30DR 9 %
- mastek 3 %
- triethy1citrát 1 %
Příprava může být rozdělena do dvou stupňů. Mikrogranule, získané podle příkladu 7.3, se povléknou filmem za použití suspense filmotvorného činidla
- suspense Eudragitu RS 30DR 250,00 g
- mastek 22,50 g
- triethylcitrát 11,25 g
- destilovaná voda 260,00 g
Povlékání filmem se provádí ve fluidizované vrstvě.
Příklad 13
Zelatinové kapsle naplněné mikrogranulemi k prodlouženému uvolňování účinné látky
V následující tabulce je uveden procentový obsah jednotlivých složek v zelatinové kapsli 13.1, v zelatinové kapsli
13.2 a v že lat inové kapsli 13.3.
Složení Ž e 1 a t i Lnová k a p s 1
13. 1 13.2 13.3
ACA 80 74 66
Gé1uc i re 44/14R 14 13 12
ethylcelulóza 6 13 22
• ·9 99 99 ·· 99
99·· 9999 9 · 9 9
999 9999 9 9 4 9
999 99 999 99 9
999 9 999 9999
999 99 «9 9· 99 99
Výroba může být rozdělena do dvou stupňů: Mikrokapsle získané podle příkladu 7.3 se povlékne filmem za použití následující suspense filmotvorných činidel:
- SureleaseR (vodná suspense ethylcelulózy) 300 g
- destilovaná voda 200 g
Povlečení filmem se provede v zařízení se vzduchem fluidizovanou vrstvou. Profily rozpouštění, získané pro tyto želatinové kapsle pomocí analytických způsobů podle příkladu 2, j sou na obr.6.
Příklad 14
Želatinové kapsle naplněné dvěma typy mikrogranulí k okamžitému a k prodlouženému uvolnění účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto mikrogranulí k okamžitému a k prodlouženému volňování je následuj ící:
ACA 78 %
Gé1uc i re 44/14R 14 % ethylcelulóza 8 %
Želatinové kapsle se připraví naplněním směsí nepovlečených mikrogranulí (získaných podle příkladu 7.3) a fimem povlečených mikrogranulí (získaných podle příkladu 13.2). Hmotnostní poměr mikrogranulí podle příkladu 7.3 k mikrogranulírn podle příkladu 13.2 je 40;60. Profil rozpouštění, získaný pro tuto želatinovou kapsli pomocí analytických způsobů podle příkladu 2, je na obr. 7.
Příklad 15
Tablety k okamžitému a prodlouženému uvolnění účinné látky « 99 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 « · · ·
9 9 9 9 9· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto tablet k okamžitému a prodlouženému volňování je následující:
Složení Želatinová kaps 1 e 4
15 . 1 15. .2 15.3 15.
ACA 50 50 50 50
Gé1uc i re 44/14R 10 10 10 10
Compri tolR 20 20 10 10
m i krokrysta1 ická ce1ulóza 9 14 19 24
pov i don 10 5 10 5
stearát hořečnatý 1 1 1 1
Účinná látka se zavede do rychlého m i xeru-granulátoru a za
míchání se přidá roztavený Gélucire. Do této práškovité směsi
se přidají CompritolR, povidon a mikrokrystalická celulóza za stálého míchání. Smáčecí kapalina, čištěná voda, se pak přidává až do získání dobře tvarovaných granulí a aglomerátů. Celek se suší (v peci nebo ve fluidizované vrstvě) a prošije se sítem s velikostí ok 1,25 mm. Suché granule se vnesou do rychlého mixeru-granulátoru a přidá se stearát hořečnatý. Mazané granule se vylisují na rotačním strojním zařízení, například s podlouhlými zápustkami.
Profily rozpouštění, získané pro tyto tablety pomocí analytických způsobů příkladu 2, jsou na obr. 8.
Příklad 16
Tablety k okamžitému a k prodlouženému uvolnění účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto tablet je následující: nepovíečené jádro:
• «9 «9 99 99 99
999 9 9 99 9 · 9« 9
999 99 99 9999
9 999 99 999 99 9
999 9999 9999
999 99 99 99 99 99
ACA 50 % Gélucire 44/14R 10 % Compri to1R 10 % mikrokrystalická celulóza 19 % povidon 10 % Mg stearát 1 % filmový povlak:
HPMC 64 % PEG 4000 15 % mastek 21 %
Příprava je rozdělena do dvou stupňů. Nepovíečená jádra se připravují způsobem podle příkladu 15 a povlékají se filmem nástřikem v turbině.
Příklad 1?
Tablety k okamžitému a k prodlouženému uvolnění účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto
tablet je následující:
nepovíečené jádro:
ACA 47, 5
Gélucire 44/14R 9, 5
Compr i to1R 9, 5
mikrokrystalická celulóza 18,0
pov i don 9, 5
Mg stearát 1, o
mastek 5, 0
filmový povlak:
HPMC 64, 0
PEG 4000 15, 0
mastek 21,0
Příprava je rozdělena do dvou stupňů. Nepovíečená jádra se
• ·· 4 44 • 4 44 • 4 4 4 4 4 4« 4 «4 4 4
• 4 • 4 4 4 4 4 4 4
1
• · • 4 4 4 4 4 4 4 1
44 4 44 44 4 4 44 44
připravují způsobem podle příkladu 15 a povlékají se filmem nástřikem v turbině.
Profil rozpouštění, získaný pro tyto tablety pomocí analytických způsobů příkladu 2, jsou na obr. 9.
Příklad 18
Působení různých podpůrných činidel nebo směsí podpůrných činidel na permeabilitu acetylhomotaurinátu vápenatého v buněčném modelu Caco-2
Roztok acamprosátu značeného uhlíkem 14 známé koncentrace se vnese do apikálního oddílu difuzní komory typu Grass-Sweetana, která má druhý, tak zvaný basolaterálηí oddíl, oddělený od prvního oddílu vložkou nesoucí monobuněčnou slitou kulturou epitělových buněk endothelia adenokarcinomu 1 idského tlustého střeva linie Caco-2.
Vzorky se odebírají v pravidelných intervalech z druhého basolaterálního oddílu. Koncentrace acamprosátu se stanoví scintigraficky. Jednoduchým výpočtem se získá součinitel zdánlivé permeability (Papp). Roztok acamprosátu se doplňuje různými podpůrnými činidly nebo směsemi podpůrných činidel za různých podmínek. Měří se vliv těchto činidel na součinitel zdánlivé permeability (Papp). Výsledky zkoušek jsou shrnuty v následující tabulce, kde jsou hodnoty součinitele zdánlivé permeability (Papp) vyjádřeny v cm/s.
« · • · • ·· tttttt tt • tttt • · · · tttttt tttttt tttt • · • · tt · tttt • « • « • tt • · tt · tttt • tt • · tt · • · · • · • tt tt · • tt • · • · • tt
Působení činidel podporujících absorpci: Součinitel zdánlivé peraeability
Kategorie činidla podporujícího absorpci Žádný Gélucire PEG Mastná kyselina Labrafil Glyko- cholát sodný Polysorbát
typ 44/14 37/02 4000 kapři- kapronová nová 1944 cs 80
konc.dí a/v) 0,10 1,0 5,0 1 5 1 5 0,25 0,25 1,0 5,0 0,2 0,05 0,50 5,0
Papp (10'7c»/s)
střed (n=6) 24,0 152,0 618,6 1030 47,0 1 55,8(58,5 12,3 63,6 94,3 61,1 206,0 114,0 27,6 186,0 409,0
saěrodatná odchylka 1,1 12,9 21,1 216,0 9,2 i 9,4(30,7 1 1.2 11,0 17,6 28,4 33,1 11,9 1,8 56,5 106,0
Příklad 19
Zvýšení biologické dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého u psů beagle pomocí orální formy s okamžitým uvolňováním
Relativní biologická dostupnost acetylhomotaurinátu vápenatého se zjišťuje po podání různých orálních prostředků s okamžitým uvolňováním a v porovnání s referenčním prostředkem, kterým je gastroresistentni tableta o 333 mg.
Pro zkoušku se použije pět psů plemene beagle. V den podání dostávali psi po jednodenním půstu postupně po dobu jednoho týdne orální cestou následující galenické formy:
Prostředek Dávka acamprosátu Počet podaných na jednotku (mg) jednotek referenční (1)
333 «« ·· ♦· ·· ··
- 39 - ♦ · · · · « · · • · · · · ·· • · *·· · · · · • · · · · « · ··« ·· ·· *·
referenční tableta doplněná 100 mg glykocholátu sodného (2) 333 2
želat inová kapsle s polotuhou matrici podle příkladu 1 500 1
plovoucí tableta s 500 mg (3) 500 1
želat inová kapsle s okamžitým uvolňováním s mikrogranulemi podle příkladu 7.1 500 1
(1) Jednotkové složení referenmční tablety 1 Jádra
- acamprosát 333 mg
- crospovidon 10 mg
- mikrokrystalická celulóza 100 mg
- křemičitan hořečnatý 30 mg
- glýkolát škrobu 10 mg
- koloidní oxid křemičitý 3 mg
- stearát hořečnatý 7 mg
Filmový povlak
- Eudrag i t L 30D 27,9 mg
- mastek 6,5 mg
- propylenglykol 4, 2 mg
(2) Jednotkové složení tablet doplněných glykocholátem sodným 2 Jádra acamprosát glýkolát sodný
333 mg 100 mg ··· · * · · · · «· · • » · ···' · « · · • · · · · · · · · · · ··♦ ·« ·· ·· ·· ··
- crospov i don 10 mg
- mikrokrystalická celulóza 100 mg
- křemičitan hořečnatý 30 mg
- glýkolát škrobu 10 mg
- koloidní oxid křemičitý 3 mg
- stearát hořečnatý 7 mg
F i 1 lnový pov 1 ak
- Eudragit L 30D 27, 9 mg
- mastek 6,5 mg
- propylenglykol 4,2 mg
(3) Jednotkové složení volných tablet o 500
acamprosát 500 mg
hydroxypropy1methy1ce1ulóza 550 mg
povidon 80 mg
mikrokrystalická celulóza 80 mg
hydrogenuhličitan sodný 250 mg
mastek 7 mg
stearát hořečnatý 6 mg
Vzorky krve se odebíraly těsně před podáním a potom po 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 a 24 hodinách po podání. Pomocí těch to vzorků se zkoumal acamprosát v plasmě plynovou chromatografií / hmotovou spektroskopií (GC/MS). Pro každou formu podání se stanoví farmakokinetické parametry:
Stanovuje se maximální hodnota acamprosátu v plasmě (Cmax), plocha pod křivkou koncentrací v plasmě (AUC), relativní biologická dostupnost pro zkoušenou orální formu (F) podle rovnice dávka (referenční) x AUC (zkoušená)
F = dávka (zkoušená) x AUC (referenční)
• 4 4 4 • 4 • • 4 4 • • 4 • 4 4 44 4 44 « 4
• 4 4 9 4 4 4 4 4 4 9
1
4 4 • • 4 4 4 4 4 4 «
4 · · • 4 • 9 44 4 4 44
Střední farmakokinetické parametry, pozorované pro každou testovanou formu jsou, uvedeny v následující tabulce:
Tabulka I
Střední farmakokinetické parametry pro acamprosát u psů beagle po jediném orálním podání různých galenických forem a okamžitým uvolňováním ve srovnání s referenční formou
Formulace Cmax (ng/ml) F(ref) 666 mg)%
referenční prostředek 2 tablety po 333 mg 17,593 100
2 tablety po 333 mg doplněné 100 mg glyko- cholátu sodného 7921 68
želatinové kapsle s polo-
tekutou matricí z příkladu 1 16,935 138
plovoucí tableta s 500 mg 15,072 138
že lat i nová kapsle s okamžitým uvolňováním s mikrogranulemi příkladu 7.1 19,543 146
Závěry:
Zelat inová kapsle, obsahující polotuhou matrici podle příkladu 1, a želat inová kapsle s okamžitým uvolňováním, plněná mikrogranulemi podle příkladu 7.1, umožňuje přibližně 40% nárůst relativní biologické dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého.
·« »» 00 ·0 ·· • 0 · « 0 0 0 0 000« • 00 0 0 ·0 »000 • 0 ·0· 00 000 00 0 000 «000 0000 • · 0 00 «0 0« 00 0«
Příklad 20
Nárůst biologické dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého u psů beagle pomocí orální formy s prodlouženým uvolňováním
Relativní biologická dostupnost acetylhomotaurinátu vápenatého se stanovuje po podání různých orálních prostředků s prodlouženým uvolňováním v porovnání se dvěma referenčními prostředky, kterými jsou gastrointestinální tablety s 500 mg a prostředek ve formě želatinových kapslí s okamžitým uvolňováním (příklad 1). Kromě toho se porovnává hladina v plasmě po 6 a 24 hodinách u všech testovaných forem.
Pro zkoušku se použije šest psů plemene beagle, V den podání dostávali psi po jednodenním půstu postupně po dobu jednoho týdne orální cestou následující galenické formy:
Prostředek Dávka na jednotku (mg) Počet podaných jednotek
referenční 1: gastro- resistantní tableta (1) 500 2
referenční 2= želatinová kapsle s polotuhou matricí příkladu 1 500 1
tableta s prodlouženým uvolňovním příklad 15.3 500 1
želatinová kapsle s prodlouženým uvolňovním příklad 4.1 500 1
·· ·· ·· ·· ·· ·· « » ···· ···« ··· ···· ···· ·· ··· · · ··· ·· · ··· ···· ···· «·· ·· ·· ·· ·· želat inová kapsle 500 1 s prodlouženým uvolňovním s polotuhou matricí Příklad 4.2 želatinová kapsle s mikro- 500 1 granulemi, příklad 14 (1) Jednotkové složení gastroresistančních 500 mg tablet Jádra
acamprosát 500,0 mg
crospov i don 15,0 mg
mikrokrystalická celulóza 150,0 mg
křemičitan hořečnatý 45,0 mg
glýkolát škrobu 15,0 mg
koloidní oxid křemičitý 4,5 mg
stearát hořečnatý 10,5 mg
F i 1mový pov1ak
- Eudragit L 30D 31,1 mg
- mastek 7, 2 mg
- propylenglykol 4,5 mg
Vzorky krve se odebíraly těsně před podáním a potom po 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 a 24 hodinách po podání. Pomocí těchto vzorků se zkoumá acamprosát způsobem LC/MS. Stanovují se farmakokinetické parametry pro každou formu podání:
Stanovuje se maximální hodnota acamprosátu v plasmě (Cmax), hladina v plasmě po 6 hodinách (C<6h> a po 24 hodinách C<24h>, plocha pod křivkou koncentrací v plasmě (AUC), relativní biologická dostupnost pro zkoušenou orální formu (F), podle rovnice dávka (referenční) x AUC (zkoušená) F = dávka (zkoušená) x AUC (referenční)
Výsledek :
Střední farmakokinetické parametry pozorované u každé zkoušené formy jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka II
Střední farmakokinetické parametry pro acamprosát u psů beagle po jediném orálním podání různých galenických forem s modifikovaným uvolňováním ve srovnání s okamžitou formou
Střed Cmax (ng/ml) Frel . (%) C< 6h) C(24h)
referenční 2; želatinová kapsle s okamžitým uvolňováním s polotuhou matricí příkladu 1 20,868 100 3433 69
želatinová kapsle s mikro- granulemi, příkladu 14 12,448 67 2448 32
matricová tableta s prodlouženým uvolňováním, podle příkladu 15.3 20,753 99 3916 26
želatinová kapsle s prodlouženým uvolňováním s polotuhou matricí podle příkladu 4.1 19,175 111 4471 82
želatinová kapsle s prodlouženým uvolňováním s polotuhou matricí příkladu 4.2 9363 64 3470 99
Závěry:
Forma matriční tablety (příklad 15.3) a forma kapsle s polotuhou matricí (příklad 4.1) umožňují udržet nebo dokonce zvýšit relativní biologickou dostupnost pozorovanou po 6 a 24 hodinách, větší než je pozorovaná u referenční želatinové kapsle: příklad 1.
Příklad 21
Vyhodnocení relativní biologické dostupnosti, farmakokinetických parametrů a tolerance dvou forem camprosátu v porovnání s referenční formou (2x500 mg) po jediném podání orální četou. Otevřené a křížové studie u 18 mužských dobrovolníků.
Relativní biologická dostupnost dvou galenických forem obsahujících 500 mg acetylhomotaurinátu vápenatého se hodotí u lidí v porovnání s referenčním prostředkem obsahujícím rovněž 500 mg, avšak při podání dvou jednotkových dávek.
Souhrn studie:
Následující produkty byly podány nahodile 218 zdravým jedincům mužského pohlaví kavkazského původu ve věku 18 až 45 let.
- referenční produkt R: 2 gastroresistantni tablety s okamžitým uvolňováním obsahující 500 mg dávky (do prázdného žaludku)
- tak zvaná plovoucí tableta F obsahující 500 mg dávku (ne do prázdného žaludku)
- želatinová kapsle G s polotuhou matricí obsahující dávku 500 mg příkladu 1 (do prázdného žaludku).
Jednotkové složení 500 mg gastroresistantnich tablet R:
Jádra acamprosát crospov i don
500,0 mg 15, 0 mg
- mikrokrystalická celulóza 150, 0 mg
- křemičitan hořečnatý 450, 0 mg
- glýkolát škrobu 15, 0 mg
- koloidní oxid křemičitý 4,5 mg
- stearát hořečnatý 10, 5 mg
F i 1mový pov1ak
- Eudragit L 30D 31,1 mg
- mastek 7,2 mg
- propylenglykol 4, 5 mg
Jednotkové složení 500 mg plovoucích tablet F=
- acamprosát 500, 0 mg
- hydroxypropylmethylcelulóza 550, 0 mg
- pov i don 80, 0 mg
- mikrokrystalická celulóza 80, 0 mg
- hydrogenuhličitan sodný 250, 0 mg
- kyselina citrónová 100, 0 mg
- mastek 7,0 mg
- koloidní oxid křemičitý 3, 2 mg
- stearát hořečnatý 6, 0 mg
Vzorky krve se odebíraly v těchto časech: 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 24; 36; 48 a 72 hodin. Vzorky se zkouší způsobem plynné kapalinové chromatografie spojené s hmotovou spektroskopií s detekcí hmotovou fragmentometriί,
Na základě hodnot získaných z plasmy se vypočítaly následující hodnoty:
- plocha pod křivkou (AUC)
- maximální koncentrace v plasmě (Cmax)
- doba (Tuiax) k dosažení maximální koncentrace acamprosátu v plasmě
- relativní biologická dostupnost (F) vypočtená za použití rovnice:
ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφ φφφ φ φ φφ φ φ · φ φ φφφ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ dávka (referenční) χ AUC (zkoušená)
F = dávka (zkoušená) x AUC (referenční)
Výsledky:
Všechny pozorované farmakokinetické parametry pro střední kinetické hodnoty jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
Střední farmakokinetické parametry pozorované po jediném orálním podání různých forem s okamžitým uvolňováním camprosátu 16 mladým dobrovolníkům
Střed Dávka Tmax Cmax C24 F
CV% (mg) (h) (ng/ml) (ng/ml) (%)
referenční R 1000 4, 3 248 60 100
plovoucí tableta F 500 3, 4 278 28 121
že lat inová kapsle G 500 1 , 1 1725 29 274
Závěry:
Ze 1at i nová kapsle s polotuhou matricí umožňuje získat
velké plasmové píky, což indikuje mocnost absorpce a nárůst biologické dostupnosti o 2,74 násobek ve srovnání s prostředkem ve formě běžných gastroresistantních tablet.
Průmyslová využitelnost
Směs pro výrobu galenické forma k orálnímu podávání s okamžitým a s prodlouženým uvolňováním, obsahující činidlo podporující absorpci.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Galenická forma k orálnímu podávání umožňující zlepšenou absorpci transmembránovou nebo paracelulární cestou v gastrointestinálním traktu účinných látek, které jsou hydrofilní nebo ionizovatelné ve fyziologickém prostředí, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu účinnou látku, činidlo podporující absorpci s hodnotou hydrofilně lipofilní rovnováhy větší než 8, přičemž absorpci podporujícím činidlem je jedna nebo někoik lipidových látek volených ze souboru zahrnujícího polysorbáty; ethery polyoxyethylenu a alkylu; estery polyoxyethylenu a mastných kyselin; mastné kyseliny; mastné alkoholy; žlučové kyseliny a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kationty; estery alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku s mastnými kyselinami; estery polyolu s mastnými kyselinami, přičemž polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčních skupin a polyglýkolyžované glyceridy, spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými excipienty za vyloučení farmaceutických dávkovačích forem obsahujících captopril.
  2. 2. Galenická forma podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m , že účinná látka, která je hydrofilní nebo ionizovatelná ve fyziologickém prostředí, obsahuje alespoň jednu funkční skupinu volenou ze souboru zahrnujícího funkční skupinu kyseliny karboxylové, sulfonové, fosfonové, fosforečné, fosfinové a fenolu ve volné formě nebo v ionizované formě s farmakologikcy přijatelnými kationty,
  3. 3. Galenická forma podle nároku 2, vyznačuj ící se t i m , že účinná látka, která je hydrofilní nebo ionizovatelná ve fyziologickém prostředí, obsahuje alespoň jednu funkční skupinu volenou ze souboru zahrnujícího funkční skupinu sulfonové, fosforečné, fosfonové a fosfinové kyseliny ve volné formě nebo v ionizované formě s farmakologikcy přijatelnými kationty.
  4. 4. Galenická forma podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje účinnou látku ve formě vápenaté soli.
  5. 5. Galenická forma podle nároku 1, vyznačují c í se tím, že účinnou látkou, která je hydrofi lni nebo ionizovatelná ve fyziologickém prostředí, je guanidin nebo guany1guan i di n.
  6. 6. Galenická forma podle nároku 1 až 5, vyznačující se t í m, že účinná látka, volná nebo v ionizované formě s kationty nebo s anionty ve fyziologickém prostředí, má rozpustnost větší než 100 g/l, s výhodou větší než 250 g/l.
  7. 7. Galenická forma podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že účinná látka, volná nebo v ionizované formě s kationty nebo s anionty ve fyziologickém prostředí, má rozdělovači koeficient D (oktanol/voda) odpovídající vztahu logioD < -0,5 , výhodněji logioD < -20.
  8. 8. Galenická forma podle nároku laž3, vyznačující se tím, že účinnou látkou je sloučenina obecného vzorce (I)
    Α.ΛΛ
    M,
    N Ά' x (O kde X je volen ze souboru zahrnujícího
    0 0 0
    OH ·· kde znamená
    R skupinu alkylovou s 1 aš 7 atomy uhlíku,
    Ri, Rz, a R3 atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 aš 7 atomy uhliku a
    A skupinu obecného vzorce:
    (CH2)vkde znamená v a w O, 1 nebo 2 nebo skupinu obecného vzorce
    Rb
    Re t kde znamená
    R5, R& na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 aš 14 atomy uhlíku a heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu furylovou, thienylovou a thiazolylovou, přičemž skupina arylová a heteroarylová má popřípadě jeden aš tři substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 aš 7 atomy uhlíku, atom halogenu a trif1uormethy1ovou skupinu a t 1 až 3, R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 7 atomy uhlíku, skupinu trifluormethylovou, arylovou skupinu s 6 aš 14 atomy uhlíku a heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu furylovou, thienylovou a thiazolylovou, přičemž arylová a heteroarylová skupina má popřípadě jeden aš tři substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 aš 7 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethy1ovou skupinu,
    M jednomocný kov (sodík, draslík, lithium) nebo dvojmocný kov (vápník, hořčík, stroncium, zinek), m 1 nebo 2, * ·* ·« ♦· ·· ·· *··· ···· • · · «»·· ···« ··· ···· · · · · ···»» ·· ·· ·· ··
    P = 1 až 2 a q = 1 až 2, přičemž p a q jsou toho druhu, že je zaručena elektrická neutralita soli.
  9. 9. Galenická forma podle nároku 8, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I), kde znamená X skupinu — S —
    O
  10. 10. Galenická forma podle nároku 8, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I), kde znamená X skupinu
    P — i
    R kde R má v nároku 8 uvedený význam.
  11. 11. Galenická forma podle nároku 8, vyznačuj ící se t í m, že účinnou látkou, která je hydrofilní nebo ionizovatelná ve fyziologickém prostředí je acamprosát vápenatý.
  12. 12. Galenická forma podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m, že účinnou látkou, která je hydrofilní nebo ionizovatelná ve fyziologickém prostředí je metformin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, zvláště jeho hydrochlorid.
  13. 13.
    Galenická forma podle nároku 1 až 12, v y z n a č u·· ·· • ·· * • · · ♦ • · · · • · · « • · · · • · • · · · · · ·
    - 52 jící se tím, še absorpci podporující činidlo má hodnotu hydrofilně/1ipofi lni 12 aš 16.
    rovnováhy větší než 10 as výhodou
  14. 14. Galenická forma podle nároku 1 aš 13, vyznačující se tím, že polyolestery s mastnými kyselinami jsou voleny ze souboru zahrnujícího estery glykolú, estery polyglycerolů a estery sorbitolu a jejich anhydridy.
  15. 15. Galenická forma podle nároku 1 aš 14, vyznačující se tím.še absorpci podporujícím činidlem je alespoň jeden polyglykolizovaný glycerid, s výhodou polyglykolizovaný glycerid s hodnotou hydrofilně/1ipofi lni rovnováhy 12 aš 16.
  16. 16. Galenická forma podle nároku 1 aš 15, vyznačující se tím, še absorpci podporujícím činidlem je alespoň jeden polyglykolizovaný glycerid a obecně sorbi tanešter s jednou nebo s několika mastnými kyselinami.
  17. 17. Galenická forma podle nároku 16, vyznačuj ící se tím, še absorpci podporujícím činidlem je směs alespoň jednoho po 1yg1yko1 izovaného glyceridu a obecně sorbitanesteru s nasycenou nebo s nenasycenou mastnou kyselinou s 8 aš 22 atomy uhlíku s výhodou s 10 aš 14 atomy uhlíku.
  18. 18. Galenická forma podle nároku 1 aš 17, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr účinné látky k absorpci podporujícímu činidlu je 0,001 aš 10.
  19. 19. Galenická forma podle nároku 18, vyznač uj í c í se t í m , še hmotnostní poměr účinné látky k absorpci podporujícímu činidlu je 1 aš 10.
  20. 20.
    Galenická forma podle nároku 18, vyznač uj ící • ·· *4 44 44 44 «·< · · * · 4 4 · * *
    4 4 « 4 4 ·4 4 4 4 * ·· · ·4 • · «· *4 44 se t ί m , še hmotnostní poměr účinné látky k absorpci podporujícímu činidlu je 0,1 aě 2.
  21. 21. Galenická forma podle nároku 1 až 20, vyznačující se tím, še přídavně obsahuje činidlo umožňující řídit kinetinu uvolňovýní účinné látky, přičemž je toto činidlo volené ze souboru zahrnujícího glycerolpalmítostearáty, glycerolbehenáty, hydrogenované ricinové olej a jejich směsi.
  22. 22. Použití absorpci podporujícího činidla podle nároku 2 aš 16 při přípravě orálně podávané galenické formy pro zlepšení absorpce účinných látek transmembránovou nebo parace1ulárni cestou v gastrointestinálnim traktu, přičemž účinné látky jsou hydrofilní nebo ionizovatelné ve fyziologickém prostředí.
  23. 23. Použití podle nároku 22 pro účinnou látku podle nároku 2 aš 11, která je hydrofilní nebo ionizovatelné ve fyziologickém prostředí.
  24. 24. Použití podle nároku 22 a 23, přičemž hmotnostní poměr účinné látky k absorpci podporujícímu činidlu je 0,01 aš 10.
  25. 25. Způsob příravy galenické formy podle nároku 1 až 19 a 2 ve formě tablety, přičemž
    i) se v prvním stupni na mokré cestě připravuje granule účinné látky z práškové směsi účinné látky a různých excipientů a i i) ve druhém stupni se směs slisovává, vy zn ač uj íc ís et ím, že absopci podporující činidlo ve stupni (i) se používá jakožto smáčecí kapalina.
CZ20002940A 1998-02-23 1999-02-16 Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým aprodlouženým uvolnováním, obsahující cinidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího cinidla CZ299366B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9802143A FR2775188B1 (fr) 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002940A3 true CZ20002940A3 (cs) 2000-11-15
CZ299366B6 CZ299366B6 (cs) 2008-07-02

Family

ID=9523244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002940A CZ299366B6 (cs) 1998-02-23 1999-02-16 Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým aprodlouženým uvolnováním, obsahující cinidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího cinidla

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6426087B1 (cs)
EP (2) EP1410791B1 (cs)
JP (1) JP4828020B2 (cs)
KR (1) KR100587181B1 (cs)
CN (1) CN1182837C (cs)
AP (1) AP2000001943A0 (cs)
AR (2) AR018109A1 (cs)
AT (2) ATE408399T1 (cs)
AU (1) AU750785B2 (cs)
BR (1) BR9908121A (cs)
CA (1) CA2321267C (cs)
CZ (1) CZ299366B6 (cs)
DE (2) DE69939605D1 (cs)
DK (2) DK1056445T3 (cs)
ES (2) ES2222695T3 (cs)
FR (1) FR2775188B1 (cs)
HU (1) HU226732B1 (cs)
ID (1) ID26022A (cs)
NO (1) NO20004190L (cs)
OA (1) OA11454A (cs)
PL (2) PL201851B1 (cs)
PT (2) PT1410791E (cs)
RU (1) RU2228201C2 (cs)
SI (2) SI1410791T1 (cs)
SK (2) SK285188B6 (cs)
WO (1) WO1999042086A1 (cs)
ZA (1) ZA991408B (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
DE10026699A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
AU2003223510B2 (en) 2002-04-12 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic amides
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
CA2501476A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Chiron Corporation Hiv vaccine formulations
US20040151769A1 (en) * 2002-12-31 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Film coated tablet containing an extract of red vine leaves
ITRM20030074A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Pharmacia Italia Spa Formulazioni semisolide a rilascio immediato intese
US20040241252A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-02 Abney Christopher Charles Pharmaceutical compositions for oral administration comprising lithium carbonate, processes of making the same, and methods of administering the same
RU2241449C1 (ru) * 2003-09-25 2004-12-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция для лечения диабета (варианты)
WO2005060942A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
AU2005235422B2 (en) * 2004-04-22 2011-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders II
US20080181946A1 (en) * 2004-05-14 2008-07-31 Braj Bhushan Lohray Controlled Release Delivery System For Metformin
CA2916869A1 (en) 2004-06-12 2005-12-29 Jane C. Hirsh Abuse-deterrent drug formulations
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
JP5322086B2 (ja) * 2004-10-01 2013-10-23 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 爆発抑制剤を含有する芳香付与または香味付与マイクロカプセル
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
WO2006096434A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
WO2006096435A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
UY29445A1 (es) * 2005-03-30 2006-10-02 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmisión transmucosa oral de la metformina
WO2006119884A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
US20060264512A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunction due to medical conditions
US20060264511A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
AU2006261314B2 (en) * 2005-06-21 2012-03-22 Merck Patent Gmbh Solid pharmaceutical preparation containing (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
EP1745788A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-24 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Acylglycerophospholipide zur Behandlung von Krebs und Tumorkachexie
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
CA2626134C (en) * 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007106957A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
MX2008013827A (es) * 2006-05-09 2008-11-10 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos posmenopausicos del deseo sexual.
EP2037927B1 (en) * 2006-06-30 2010-01-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
WO2008006838A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
JP5793828B2 (ja) * 2006-08-14 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フリバンセリンの製剤及びその製造方法
KR20090045945A (ko) * 2006-08-25 2009-05-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 제어 방출 시스템 및 이의 제조방법
US20080078498A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Zeik Douglas B Articles and methods for applying color on surfaces
EP1952803A1 (en) * 2007-01-23 2008-08-06 KTB-Tumorforschungs GmbH Solid pharmaceutical dosage form containing hydrogenated phospholipids
WO2009033069A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Xenoport, Inc. Simple pantoic acid ester neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
US20090082464A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-26 Bernd Jandeleit Externally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
TW200932734A (en) * 2007-10-15 2009-08-01 Xenoport Inc Internally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CA2638240C (en) * 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Method of treating dysglycemia and glucose excursions
CA2750421C (en) 2008-11-27 2016-10-18 B.R.A.I.N. Biotechnology Research And Information Network Ag Surface active proteins as excipients in solid pharmaceutical formulations
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
JP5714600B2 (ja) 2009-12-18 2015-05-07 フリースランドカンピナ・ネーデルランド・ホールディング・ビー．ブイ．ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａ Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ． 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用
JP5546900B2 (ja) * 2010-02-25 2014-07-09 ライオン株式会社 パナキサトリオール安定化組成物
US9000046B2 (en) 2010-09-28 2015-04-07 Depomed, Inc. Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
EP2785337B1 (en) * 2011-12-02 2021-01-20 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20140287039A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
WO2014197744A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synchroneuron, Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
IL270654B2 (en) * 2017-05-17 2024-07-01 Confluence Pharmaceuticals Llc Formulations of homotaurines and salts thereof
JP2024530727A (ja) 2021-08-25 2024-08-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 直接打錠補助組成物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
FR2457281A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Meram Lab Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee
GB8524421D0 (en) * 1985-10-03 1985-11-06 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS62265226A (ja) * 1986-05-12 1987-11-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
ZA898331B (en) * 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
JPH03275633A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Teikoku Seiyaku Co Ltd 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤
US5138786A (en) 1991-07-17 1992-08-18 Fischer Michael G Insta-guard firearm protection
IT1255895B (it) * 1992-10-20 1995-11-17 Laura Chiodini Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
JP3275633B2 (ja) 1995-06-16 2002-04-15 松下電器産業株式会社 脱水兼用洗濯機
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon

Also Published As

Publication number Publication date
ES2222695T3 (es) 2005-02-01
AR066843A2 (es) 2009-09-16
ATE268164T1 (de) 2004-06-15
DK1410791T3 (da) 2009-01-12
ZA991408B (en) 1999-08-23
ID26022A (id) 2000-11-16
ATE408399T1 (de) 2008-10-15
NO20004190L (no) 2000-10-20
EP1056445A1 (en) 2000-12-06
RU2228201C2 (ru) 2004-05-10
PT1410791E (pt) 2008-12-24
EP1410791A1 (en) 2004-04-21
ES2314302T3 (es) 2009-03-16
EP1056445B1 (en) 2004-06-02
CA2321267A1 (en) 1999-08-26
AU3140899A (en) 1999-09-06
AU750785B2 (en) 2002-07-25
SK12552000A3 (sk) 2001-02-12
DE69917750D1 (de) 2004-07-08
AP2000001943A0 (en) 2000-12-31
PT1056445E (pt) 2004-10-29
JP4828020B2 (ja) 2011-11-30
SI1056445T1 (en) 2004-10-31
US6426087B1 (en) 2002-07-30
EP1410791B1 (en) 2008-09-17
HUP0100970A2 (hu) 2001-08-28
DE69917750T2 (de) 2005-05-25
BR9908121A (pt) 2000-10-24
HUP0100970A3 (en) 2001-12-28
SK286248B6 (sk) 2008-06-06
HU226732B1 (en) 2009-08-28
HK1035142A1 (en) 2001-11-16
JP2002503686A (ja) 2002-02-05
DK1056445T3 (da) 2004-10-04
DE69939605D1 (de) 2008-10-30
US6514524B1 (en) 2003-02-04
SI1410791T1 (sl) 2009-02-28
FR2775188A1 (fr) 1999-08-27
CA2321267C (en) 2007-04-17
PL201851B1 (pl) 2009-05-29
KR100587181B1 (ko) 2006-06-08
OA11454A (en) 2003-12-08
NO20004190D0 (no) 2000-08-22
CN1291091A (zh) 2001-04-11
SK285188B6 (sk) 2006-08-03
AR018109A1 (es) 2001-10-31
PL191415B1 (pl) 2006-05-31
KR20010034537A (ko) 2001-04-25
CZ299366B6 (cs) 2008-07-02
WO1999042086A9 (en) 2000-08-31
PL342162A1 (en) 2001-05-21
WO1999042086A1 (en) 1999-08-26
FR2775188B1 (fr) 2001-03-09
CN1182837C (zh) 2005-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20002940A3 (cs) Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým a prodlouženým uvolňováním, obsahující činidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího činidla
EP1062952B1 (en) Bubbling enteric preparations
EP0142561B1 (en) Long-acting nifedipine preparation
US6491950B1 (en) Controlled release pharmaceutical composition
US20080248101A1 (en) Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
ES2332880T3 (es) Comprimidos de fenofibrato.
MXPA01012225A (es) Formulaciones novedosas que comprenden agentes reguladores de lipido.
US8062664B2 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
MXPA00008203A (en) Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
RS63740B1 (sr) Farmaceutski sastav koji se sastoji od inhibitora hmg-coa reduktaze i fenofibrata
CA2531097C (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
FR2776189A1 (fr) Forme galenique a base de metformine a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d&#39;absorption et utilisation de cet agent promoteur d&#39;absorption
US20060177512A1 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160216