CZ20003126A3

CZ20003126A3 - Deriváty indolu a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ20003126A3
Application number: CZ20003126A
Authority: CZ
Inventors: Makio Kitazawa; Toshiaki Yamaguchi; Hiroshi Miyata; Yukiyoshi Ajisawa
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-02-19
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 2000-12-13

Abstract

Jsou popsány deriváty indolu obecného vzorce I, kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfíguraci nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, které mají silný a dlouhotrvající účinek na snižování nitroočního tlaku ajsou použitelné jako prostředky pro snižování nitroočního tlaku.

Description

Deriváty indolu a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast vynálezu

Vynález se týká nových derivátů indolu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou použitelné jako léčiva.

Dosavadní stav techniky

Až dosud například timolol maleát a isopropylunoproston jsou známé jako sloučeniny, které jsou použitelné jako látky snižující nitrooční tlak.

Nedávno byl vyvinut bunazosin hydrochlorid, který má účinek blokující cg-adrenoceptor (dále uváděno jako cg-blokující účinek) zcela odlišný od účinku těchto sloučenin, jako prostředek pro léčení glaukomu a byl o něj projeven zájem veřejnosti. Avšak bunazosin hydrochlorid byl primárně vyvinut jako látka pro léčení hypertense. Protože bunazosin hydrochlorid je velmi účinný na krevní tlak, je obava, že může vyvolávat vedlejší účinky, jako je hypotense a orthostatická hypotense.

Obecně se převážná část látek snižujících nitrooční tlak aplikuje topicky ve formě očních kapek. I v tomto případě se aktivní látka distribuuje do celého těla krevním průtokem a dá se očekávat, že vykazuje systemicky účinek. Je proto žádoucí, aby tyto systemické vedlejší účinky byly minimalizovány i při topických aplikacích.

Sloučeniny, které se absorbují do očí ihned po aplikaci a působí dlouhou dobu jsou nejvýhodnější, protože působí co nejvíce topicky. ^! φφ φ φ • · • φ φ φ φφ

-2ΦΦ ' φ φφφφ • φ ♦ φφφ

Φ··· φφφ φφ ' • φ φ φ φ · ·' ·.

• φφφ φ • φ· « φ

Proto sloučeniny, které mají silný snižující účinek na nitrooční tlak s minimalisovaným výskytem vedlejších účinků, jako je hypotense a orthostatická hypotense, se rychle absorbují do očí po nakapání a působí dlouhou dobu, a doporučují se převážně jako látky pro snižování nitroočního tlaku.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká derivátů indolu obecného vzorce I

(I) (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu, s tou výhradou, že když R znamená 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená pivaloyloxyskupinu, a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Předložený vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje derivát indolu obecného vzorce I

(I) ·· ··>· ·* ·♦ . ·· ·· • · · * 9 9 · 4 » · 9 • 999 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · ··! · « * · · • · · · .·'· »·.·· 9 9 9 ······· ·* ·· ·· ·· (kde R znamená ethylovou skupinunebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu, s tou výhradou, že když R znamená 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená pivaloyloxyskupinu, a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Předložený vynález se dále týká látky pro snižování nitroočního tlaku, která jako účinnou složku obsahuje derivát indolu obecného vzorce I

(kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu, a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Předložený vynález se dále týká látky pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense, která obsahuje jako účinnou složku derivát indolu obecného vzorce I

(kde R znamená ethylovou’ skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu, a ·· *··* 00 0« .-.:--..-99 ··

0 0 · · 0 · .0 · · 0

4 44 9 ♦ · · .' ..0-- 00 ·

0 0 0 0 00« 0 0 0 0 0

..0 0 · 0 - . 0 :-,. 0 0 0

0000 000 0« 00 00 0« atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Předložený vynález se dále týká způsobu prevence nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense, který spočívá v tom, že se podává terapeuticky účinné množství derivátu indolu obecného vzorce I

(I) (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hýdroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu, a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Předložený vynález se také týká použití derivátu indolu obecného vzorce I

(kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hýdroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu, a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického ‘prostředku pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense.

♦ · ··*·

-5týká »

• ··*

- 44 ' ·♦ '

4 » 4 • · 4 4 « « ·«· ;

• · ..· 4 . 44 ^;4·

44

4 4 4

4 4 4 ,·ν44 44

Předložený obecného vzorce vynález se také I použití derivátu indolu

(I) (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupinu nebo pívaloyloxyskupinu, a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako látky pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense.

Dále se předložený vynález týká způsobu přípravy farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense, který spočívá v použití derivátu indolu obecného vzorce I

(kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu, a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako účinné složky uvedeného farmaceutického prostředku.

Vynálezci hledali léčiva, která mají silný a prodloužený cq-blokační účinek s menšími vedlejšími účinky, jako je derivátu indolu, ktere léčení dysurie mající urethrální kontrakce s

- ·· ··«» ·· 44 '.:·· ΦΦ

9 Φ · · · · · · ·'··.' Φ 9 9 • · 44 4 4 4 · ' · · · · • φφφφ ΦΦΦ Φ Φ φ φ Φ

Φ · · Φ · Φ .. φ. -44 4

- g - ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ 44. ΦΦ ΦΦ hypotense a orthostatická hypotense, a s vyšší permeabilitou v očích. Bylo zjištěno, že (R)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2- (2,2,2-trif luorethoxy) fenoxy] ethyl] amino] propyl] - líí-indol - 7 -karboxamid (zde označovaný jako sloučenina A), jeden z byly dříve vyvinuty jako látky pro selektivní supresivní účinek na menším ovlivněním krevního tlaku (publikovaná japonská patentová přihláška (Kokai) č. Hei

7-330726) a (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-líí-indol-7-karboxamid (zde označovaný jako sloučenina B) hydrochlorid, mají extrémně silný cq-blokační účinek, více než sedmdesátkrát silnější než Bunazosin hydrochlorid, s menším výskytem vedlejších účinků, jako je hypotense a orthostatická hypotense, a očekává se tedy, že tyto sloučeniny působí po delší dobu, protože mají nízkou vylučovací rychlost po proniknutí do očí a že jsou použitelné jako výhodné látky pro snižování nitroočního tlaku.

Dále, protože sloučeniny A a B mají malou permeabilitu membránami, jako je rohovka, vynálezci hledali deriváty, které mají vysokou permeabilitu membránami a rychle se po permeaci konvertují do sloučenin A nebo B, které mají špatnou permeabilitu membránami. Výsledkem bylo překvapivé zjištění, že deriváty esteru pivalové kyseliny obecného vzorce Ia

O (Ia) • 9 »999 • 9 9 '9 9 ·9 • 9

9

9 9

I 9 9 9 » 9 9 9 » 9 9 9 9

-Ί9« (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) mají extrémně vysokou membránovou permeabilitu, rychle se hydrolasou po permeaci konvertují na sloučeninu A nebo B mající malou membránovou permeabilitu a jsou extrémně stabilní ve vodném roztoku, což je normální forma očních kapek, a tak tvoří podstatu předloženého vynálezu.

Vynálezci zjistili, že sloučeniny A a B mající silný a_x-blokační účinek jsou výhodnými sloučeninami jako látky pro snižování nitroočního tlaku. Avšak tyto sloučeniny mají malou permeabilitu rohovkou a jejich koncentrace ve vodním moku přední komory oční je docela nízká, aplikují-li se tyto sloučeniny topicky jako oční kapky. Proto vynálezci rozsáhle hledali cestu k získání plné koncentrace léčiva ve vodním moku přední komory oční po aplikaci očních kapek.

Pro nalezení derivátů sloučeniny A nebo B, které by se snadno převedly na sloučeninu A nebo B v případě permeace rohovkou nebo ve vodním moku přední komory oční a vykazovaly rychlý účinek, vynálezci převedli sloučeninu A nebo B na řadu derivátů a stanovovali jejich schopnost štěpení endogenní hydrolasou měřením časové závislosti rychlosti konverse na sloučeninu A nebo B v krvi. Například bylo s překvapením zjištěno, že rychlosti konverse některých esterů sloučeniny A na sloučeninu A po 30 minutách v krvi jsou extrémně nízké, asi 12 % v případě odpovídajícího 2-ethylbutyrátu, asi 4 % v případě odpovídajícího 2,2-dimethylvalerátu, asi 2 % v případě odpovídajícího a,α-dimethylfenylacetátu a asi 6 % v případě odpovídajícího 2,2-dimethylbutyrátu. Zatímco odpovídající pivalát byl již převeden na sloučeninu A po 30 minutách v krvi asi z 67 % a po 2 hodinách téměř úplně. Vynálezci zjistili, že pivaláty obecného vzorce la podle předloženého vynálezu se liší od ostatních karboxylátu a jsou specifickými sloučeninami, které se snadno převedou na sloučeninu A nebo B • fr ··»· frfr frfr frfr ·· «frfr · · · · ··*· • ··♦ a ·· · ' · · · fr • ··· fr frfrfr · · «· · .frfrfr· /· . frfr · _g_ ···· ··· frfr frfr ·',·· frfr endogenní hydrolasou v rohovce nebo ve vodném moku přední komor oční.

Vynálezci měřili časovou závislost koncentrace léčiva ve vodném moku přední komory oční po nakapání do očí králíkům pro potvrzení permeability tohoto pivalátu rohovkou. Například v případě nakapání pivalát hydrochloridu sloučeniny B do očí, koncentrace sloučeniny B ve vodném moku přední komory oční byla asi 70krát vyšší po 20 minutách a asi 27krát vyšší po 2 hodinách než v případě nakapání hydrochloridu sloučeniny B. Takže pivaláty výše uvedeného obecného vzorce la podle předloženého vynálezu jsou extrémně výbornými sloučeninami s permeabilitou rohovkou a také jsou dlouhopůsobícími sloučeninami.

Kromě toho ve výše uvedeném pokusu se pivalát sloučeniny B rychle převádí na sloučeninu B v případě permeace rohovkou nebo ve vodném moku přední komory oční a nemůže být vůbec detekován ve vodném moku přední komory oční již po 20 minutách. Tudíž pivaláty výše uvedeného obecného vzorce la podle předloženého vynálezu jsou permeabilní rychle a úspěšně rohovkou a jsou snadno rychle převeditelné na sloučeninu A nebo B. Proto jsou velmi výhodnými sloučeninami, které odhalují účinek sloučeniny A nebo B spolehlivě a rychle. Je tedy v pokusu s králíky potvrzeno, že pivaláty výše uvedeného obecného vzorce la vykazují velmi silný a prodloužený účinek snižování nitroočního tlaku. Proto jsou pivaláty výše uvedeného obecného vzorce la výborně použitelnými sloučeninami jako oční kapky pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense.

Dále se pivaláty výše uvedeného obecného vzorce la podle předloženého vynálezu skoro vůbec nerozkládají ve stavu očních kapek za vyšší teploty a jsou tedy extrémně stabilními sloučeninami. Například nechá-li se stát pivalát sloučeniny A po dobu asi 1 měsíce při teplotě 40 °C ve formě vodného roztoku, póhze asi 0,1 % této sloučeniny se rozloží na

Λ *

0009 « 9 0 0 9

9 9 9 0 0

00400 00 4

0 9 9 0 •9 90 »0

000» ··

0 9 · * •009 · ·

0 0 0 >

· 0 0

9« 0 9 9 0*

-9sloučeninu A. Podobně asi 1,1 % této sloučeniny se rozloží na sloučeninu A při teplotě 70 °C. Takže pivaláty výše uvedeného obecného vzorce Ia podle předloženého vynálezu jsou extrémně stabilními sloučeninami ve formě vodného roztoku a oční kapky obsahující tyto sloučeniny jsou výborně stabilní při dlouhém skladování. Proto jsou pivaláty výše uvedeného obecného vzorce Ia podle předloženého vynálezu velmi vhodnými sloučeninami pro topické aplikace jako oční kapky.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle předloženého vynálezu lze například připravit chráněním sekundárního atomu dusíku derivátu indolinu obecného vzorce II

OR (II) (kde R a atom uhlíku označený (R) mají výše uvedené významy), chránící skupinou, jako je terč.butoxykarbonylové skupina, obvyklým způsobem, indolinový kruh vzniklé sloučeniny se nechá oxidovat v přítomnosti kovového katalysátoru, jako je palladium na uhlí, a amoniumformiátu za vzniku derivátu indolu obecného vzorce III

OH (III) ·» *··* . · 9 9

9 99 t>9 Ifc ·· • 9 9 :.9 9 9 9 9 « 9 9 ·. 9 9 9 9 .9 999 9 999 99 99 · • 9 9 · ·: 9 . 9' 9 9 9 (kde P znamená skupinu chránící aminoskupinu, a R a atom uhlíku označený (R) mají výše uvedené významy), tento derivát se nechá reagovat s pivaloylhalogenidem v případě potřeby v přítomnosti base a chránící skupina se odstraní obvyklým způsobem.

Ze sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I podle předloženého vynálezu lze pivaláty obecného vzorce la také připravit chráněním sekundárního atomu dusíku derivátu indolinu obecného vzorce II chránící skupinou, jako je terč.butoxykarbonylová skupina, obvyklým způsobem, vzniklá sloučenina se nechá reagovat s pivaloylhalogenidem v přítomnosti base, čímž se připraví derivát indolinu obecného vzorce IV

(IV) (kde P, R a atom uhlíku označený (R) mají výše uvedené významy), indolinový kruh vzniklé sloučeniny se nechá oxidovat v přítomnosti kovového katalysátoru, jako je palladium na uhlí, a amoniumformiátu, načež se chránící skupina odstraní obvyklým způsobem.

Deriváty, indolu obecného vzorce I podle předloženého vynálezu lze převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli obvyklým způsobem. Jako příklady těchto solí lze uvést soli s minerálními kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou/ kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou a podobně)

-1144 ·44· <·· μ ' 44 ·4 • * · 4 4 4 4 4 · · 4 • 444 4 4 4 4 4 4 4 4 • · β 4 4 444 · 4 ·4 4 '4 4 4-4 4/9-44 4 • 444 444 44 ..44. 4 4 44 a soli s organickými kyselinami (například s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou propionovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou fumarovou, kyselinou máselnou, kyselinou oxalovou, kyselinou malonovou, kyselinou maleinovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou salicylovou, kyselinou benzoovou, kyselinou adipovou, kyselinou uhličitou, kyselinou glutamovou, kyselinou aspartovou a podobně).

Používají-li se deriváty indolu obecného vzorce I podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli při praktickém ošetřování, jsou aplikovatelné v různých aplikačních formách. Z těchto forem je výhodné topické podávání za použití očních kapek a podobně. Oční kapky lze vhodně připravit běžnými způsoby. Například oční kapky lze připravit přidáním pivalátu obecného vzorce Ia podle předloženého vynálezu do sterilní čištěné vody, rozpuštěním přidáním vhodných farmaceuticky přijatelných aditiv, jako jsou antiseptické látky, isotonické látky a pufry, v případě potřeby za zahřívání a filtrace k odstranění prachu a/nebo mikrobů.

Dávky se určují v závislosti na pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, stupně symptomů a podobně pro každého pacienta, který má být ošetřen. Například v případě očních kapek je výhodné nakapání roztoku do očí v rozmezí od 0,001 až 0,5 % jednou až třikrát denně.

Příklady.....provádění vynálezu

Předložený vynález je dále blíže objasněn v následujících srovnávacích příkladech, příkladech a testovacích příkladech.

Srovnávací příklad 1 .· · (R)-3-[7-kyan-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl] -2,3 -dihydro-líí-indol-l-yl] propyl] benzoát

K roztoku uhličitanu draselného (32,3 g) v destilované vodě (120 ml) se přidá ethylacetát (120 ml) a ke směsi se za míchání přidá po částech (R)-3-[5-(2-aminopropyl)-7-kyan-2,3-dihydro-IH-indol-1-yl]propylbenzoát L-tartarát (12,0 g) . Po 1 hodině reakce se reakční směs extrahuje ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá (R)-3-[5-(2-aminopropyl)-7-kyan-2,3-dihydro-líí-indol-l-yl] propylbenzoát (8,98 g) ve formě hnědého oleje.

Vzniklý (R) -3- [5- (2-aminopropyl) -7-kyan-2,3-dihydro-líí-indol-1-yl]propylbenzoát (8,98 g) se rozpustí v terč.butanolu (43 ml). K roztoku se přidá 2-(2-ethoxyfenoxy)ethylmethansulfonát (7,02 g) a uhličitan sodný (2,86 g) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát a ethylacetát/methanol = 100/6). Azeotropickým zahuštěním vzniklé olejovité látky se získá (R) -3-[7-kyan-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-2,3-dihydro-líí-indol-l-yl] propyl] benzoát (7,46 g) ve formě hnědého .oleje.

^XH-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,04 (d, J=6,0 Hz, 3H) , 1,41 (t, J=6,9 Hz, 3H) , 2,10-2,20 (m, 2H) , 2,42 (dd, J=13,6, 6,9 Hz, IH) , 2,63 (dd, J=13,6, 6,0 Hz, IH) , 2,80-3,10 (m, 5H) , 3,50-3,60 (m, 2H) , 3,75 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 4,00-4,15 (m, 4H) , 4,40-4,50 φ φ

Φ Φ

Φ φ · Φ ;φ .Φ • Φ ♦ · φ φ Φ · · · • ' Φ ' ΦΦ ·· (m, 2Η), 6,85-7,00 (m,

1Η) , 8,00-8,10 (m, 2Η) . Specifická rotace: [α] _D ²⁷

Srovnávací příklad 2

-136H) , 7,40-7,50 (m, = -14,8° (c = 1,04,

2H) , 7,50-7, 60 (m, methanol).

(R) -5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl) -2,3 -dihydro-lH- indol-7-karbonitril (R)-3-[7-kyan-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl] -2 , 3-dihydro-líí-indol-l-yl] propyl] benzoát (7,23 g) se rozpustí v methanolu (46 ml) a vzniklý roztok se přidá k roztoku hydroxidu draselného (1,54 g) v destilované vodě (9,2 ml). Po zahřívání k teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá destilovaná voda (100 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu (30 ml) a toluen se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxy-

	propyl) -2,3-dihydro-líí-indol-7-karbonitril	(6,06 g)	ve formě
	světle hnědého oleje.
	¹H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,05 (d, J=6,0 Hz,	3H), 1,41	(t, J=6,9
	Hz, 3H), 1,50-1,90 (m, 1H), 1,85-2,00	(m, 2H) ,	2,43 (dd,
	J=13,6, 6,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J=13,6, 6,	3 Hz, 1H) ,	2,80-3,10
-	(m, 5H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,67 (t, J=7,	3 Hz, 2H),	3,75-3,85
	(m, 2H) , 4,00-4,15 (m, 4H) , 6,85-7,30 (m,	6H) .

Specifická rotace: [a] _D ²⁷ = -19,4° (c = 1,06, methanol).

Srovnávací příklad 3 (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamid ·

• · · · • · · · · 4 • · · · · · · • · · 4

4· 44 • · • · ·· ·14· (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-lH-indol-7-karbonitril (5,95 g) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (16,4 ml) a k roztoku se přidá 5 N roztok hydroxidu sodného (0,25 ml). Ke směsi se přidá 30% peroxid vodíku (1,55 ml), přičemž se udržuje vnitřní teplota pod 25 °C a směs se míchá přes noc při vnitřní teplotě 25 až 30 °C. K reakční směsi se přidá roztok siřičitanu sodného (2,39 g) v destilované vodě (82 ml) a ethylacetátem. Ethylaceátová vrstva se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, destilovanou vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluj e z ethylacetátu, čímž se získá (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl) -2, 3 -dihydro- IH- indol -7 -karboxamid (4,27 g).

směs se extrahuje promyje nasyceným ^XH-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,07 (d, J=6,2 Hz, 3H) , 1,37 (t, J=7,0

Hz, 3H) , 1,60-1,85 (m, 3H) , 2,54 (dd, J=13,6, 6,6 Hz, IH) ,

2,68 (dd, J=13,6, 6,4 Hz, IH) , 2,85-3,10 (m, 6H) , 3,19 (t,

J=6,6 Hz, 2H) , 3,35-3,45 (m, 2H) , 3,75 (t, J=5,4 Hz, 2H) ,

3,95-4,20 (m, 4H) , 5,70 (široký s, IH) , 6,66 (široký s, IH) ,

6,80-6,95 (m, 4H), 7,02 (s, IH), 7,16 (s, IH).

Specifická rotace: [a] _D ²⁷ = -15,3° (c = 0,98, methanol).

Srovnávací příklad 4

Terč.butyl-(R)-N-[2-[7-karbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]karbamát (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl] amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-lH-indol-7-karboxamid (10,9 g) se rozpustí v methylenchloridu (100 ml) a k roztoku se přidává po kapkách za míchání a chlazení ledem roztok di-terc.butyldikarbonátu (5,87 g) v methylenchloridu (25 ml). Reakční směs se míchá za stejných podmínek po dobu 3 0 minut a • tt ·· ·· • · · · · ..· · · · · · • · ·· · 9 · · · · · · · * · · · ······ · · · • tttt · potom se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (150 ml) . Roztok se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá světle hnědý amorfní terč.butyl-(R)-N-[2 -[7-karbamoyl-l-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro- IH- indol-5-yl]-l-methylethyl]-N-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]karbamát (10,2 g).

H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,20-1,50 (m, 15H) , 1,70-1,85 (m, 2H) , 2,50-4,40 (m, 18H), 5,75 (široký s, 1H), 6,63 (široký s, 1H), 6,80-7,20 (m, 6H).

Specifická rotace: [a] _D ²⁷ = -50,4° (c = 1,27, methanol).

Příklad 1 (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino] propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-IH-indol-7-karboxamid (sloučenina B)

Terč.butyl-(R)-N-[2-[7-karbamoyl-l-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-lfí-indol-5-yl] -l-methylethyl] -N- [2- (2-ethoxyfenoxy)-ethyl] karbamát (4,93 g) se rozpustí v methanolu (150 ml) a k roztoku se přidá 10% palladium na uhlí (490 mg) a amoniumformiát (2,96 g) . Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 36 hodin, ochladí se a nerozpustná látka se odfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanolu (150 ml) . K roztoku se přidá 10% palladium na uhlí (490 mg) a amoniumformiát (2,96 g). Směs se zahřívá k₌ varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, ochladí se a nerozpustná látka se odfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvódým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá bílý amorfní φφ φφ φφ ·· φ φφφ φ · φ · φ φφ φ φ φφ · ••Φ φ φφφ φ φ φφ φ φ φφφ φ φφ ·

-16ΦΦ φφφφ φ # φ φφφ terc.butyl- (R) -Ν- [2- [7-karbamoyl-l- (3-hydroxypropyl) -lfí-indol -5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]karbamát (4,55 g).

^-NMR (CDClj) δ ppm: 1,05-1,50 (m, 15H) , 1,90-2,10 (m, 2H) , 2,70-3,00 (m, 3H), 3,30-3,75 (m, 4H), 3,80-4,65 (m, 7H), 5,75-5,95 (m, 1H), 6,40-6,65 (m, 2H), 6,75-7,55 (m, 7H).

Specifická rotace: [ct]_D ³⁰ = -47,8° (c = 1,05, methanol).

Terc.butyl-(R)-N-[2-[7-karbamoyl-l-(3-hydroxypropyl)-1Hindol-5-yl]-1-methylethyl] -N-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]karbamát (4,55 g) se rozpustí v isopropanolu (50 ml) a k roztoku se za míchání a chlazení ledem přidává po částech koncentrovaná kyselina chlorovodíková (25 ml). Směs se míchá pří teplotě místnosti po dobu 3 hodin, k reakční směsi se za chlazení ledem přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatograficky na koloně aminopropylsilikagelu (eluční činidlo: methylenchlorid/methanol = 20/1), čímž se získá bílý amorfní (R)-5-[2-[ [2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-7-karboxamid (1,27 g) . Nevyčištěná směs se dále čistí chromatograficky na koloně aminopropylsilikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/ethanol = 7/1) a vyčištěný produkt se spojí s předcházejícím vyčištěným produktem, čímž se získá bílý amorfní (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl] -1-(3-hydroxypropyl)-lfí-indol-7-karboxamid (2,39 g) .

¹H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,11 (d, J=6,3 Hz, 3H) , 1,25 (t, J=7,0

Hz, 3H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,70-3,20 (m, 6H), 3,52 (t, J=5,6

Hz, 2H) , 3,93 (q, J=7,0 Hz, 2H) , 4,00-4,20 (m, 2H) , 4,38 (t,

J=7,0 Hz, 2H), 5,90 (široký s, 1H), 6,38 (široký s, 1H), 6,49 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,75-6,95 (m, 4H) , 7,11 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,5 Hz, 1H), 7/53 (d, J=l,4 Hz, 1H).

Specifická rotace: [a] _D ³⁰ = -15,5° (c = 1,02, methanol) .

»0 0 00 0 ·* · ·

0 · 9 0 «

900 · 9 4

9

-170 0 9 0 9 9 9

99 99 99

Příklad 2 (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-IH- indol-7-karboxamid hydrochlorid (hydrochlorid sloučeniny B) (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-IH-indol-7-karboxamid (862 mg) se rozpustí v ethanolu (5 ml) a k roztoku se přidá 2 N kyselina chlorovodíková (985 μΐ). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethanolu (3 ml) a k roztoku se přidá ethylacetát (12 ml). Směs se nechá stát a vzniklé krystaly se odeberou filtrací, čímž se získá (R)-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-IH-indol-7-karboxamid hydrochlorid (821 mg).

¹H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H) , 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 1,70-1,85 (m, 2H) , 2,65-2,80 (m, IH) , 3,20-3,55 (m,

5H) , 3,64 (široký s, IH) , 4,02 (q, J=7,0 Hz, 2H) , 4,20-4,40 (m, 4H) , 4,55 (t, J=5,0 Hz, IH) , 6,45 (d, J=3,l Hz, IH) ,

6,85-7,15 (m, 5H) , 7,36 (d, J=3,1 Hz, IH) , 7,49 (d, J=l,3 Hz, IH) , 7,60 (široký s, IH) , 7,99 (široký s, IH) , 9,05-9,30 (m, 2H) .

Specifická rotace: [a]_D ³⁰ = -7,8° (c = 1,16, methanol).

Příklad 3 (R)-3-[7-karbamoyl-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl] -ΙΗ-indol-l-yl] propylpivalát (sloučenina C)

Terč.butyl-(R)-N-[2-[7-karbamoyl-l-(3-hydroxypropyl)-2,3dihydro-lH-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]karbamát (6,24 g) se rozpustí v bezvodém pyridinu (9,4 ml) a k roztoku se přidá pivaloylchlorid (1,54 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a k reakční směsi se přidá nasycený vodný roztiok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje' ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se promyje

-18• 4 4444 · · · · 4.

4444 44

-444.4

4 4 4

4444 444 44

44 44

4 4 4 4 · 4 4 4

444 44 44 4

4 4 4 4

44 44 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na koloně aminopropylsilikagelu (eluční činidlo: hexan/ethylacetát = l/l), čímž se získá bezbarvý amorfní (R)-3-[5-[2-[N-(terč.butoxykarbonyl)-N-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl] amino] propyl] - 7 -karbamoyl-2,3 -dihydro-lfí-indol-1-yl] propylpivalát (4,30 g).

^XH-NMR (CDClj) 8 ppm: 1,15-1,50 (m, 24H) , 1,85-2,00 (m, 2H) ,

2,55-3,20 (m, 6H) , 3,30-3,60 (m, 4H), 3,85-4,40 (m, 7H), 5,52 (široký s, 1H), 6,80-7,40 (m, 7H).

Specifická rotace: [a] _D ²⁷ = -38,3° (c = 1,03, methanol).

(R)-3-[5-[2-[N-(terč.butoxykarbonyl) -N-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-7-karbamoyl-2,3-dihydro-lfí-indol-1-yl]propylpivalát (8,53 g) se rozpustí v methanolu (280 ml) a k roztoku se přidá 10% palladium na uhlí (853 mg) a amoniumformiát (3,97 g) . Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 13 hodin a katalysátory se odfiltrují. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá světle zelený amorfní (R)-3-[5-[2-[N-(terč.butoxykarbonyl) -N-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-7- karbamoyl-lfí-indol-1-yl] propylpivalát (8,20 g) .

^XH-NMR (CDClj) δ ppm: 1,05-1,50 (m, 24H) , 1,90-2,10 (m, 2H) ,

2,70-3,05 (m, 2H), 3,30-3,75 (m, 2H), 3,85-4,70 (m, 9H), 5,66 (široký s, 1H), 6,35-6,50 (m, 2H), 6,75-7,55 (m, 7H).

Specifická rotace: [a]_D ²⁷ = -44,5° (c = 1,06, methanol).

(R)-3- [5-[2-[N-(terč.butoxykarbonyl) -N-[2-(2-ethoxyfenoxy) ethyl] amino] propyl] -7-karbamoyl-1/í-indol-1-yl] propylpivalát (7,81 g) se rozpustí v isopropanolu (78 ml) a k roztoku se během 10 minut za míchání a chlazení ledem přidává po kapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková (39 ml) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom se reakční směs za chlazení ledem a míchání upraví přidáním • · · · · ·

19• fr frfr ·· ·· .·..·» · · · frfr · ··.···· · ·· · fr.fr frfrfr fr · frfr fr • · · fr frfr · frfr frfr frfr frfr práškového hydrogenuhličitanu sodného na pH 8. Směs se zředí vodou (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na koloně aminopropylsilikagelu (eluční činidlo: ethylacetát) a překrystáluje se ze směsi diethyletheru a hexanu (2/1), čímž se získá (R)-3-[7-karbamoyl-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]~ amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propylpivalát (5,21 g) ve formě bezbarvých krystalů.

^XH-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,11 (d, J=6,2 Hz, 3H) , 1,21 (s, 9H) ,

1,27 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 1,95-2,10 (m, 2H) , 2,75 (dd, J=13,6,

6,4 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=13,6, 6,6 Hz, 1H), 2,95-3,10 (m, 3H), 3,85-4,00 (m, 4H), 4,00-4,20 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 2H), 5,55-5,65 (široký s, 1H) , 6,05-6,20 (široký s, 1H) , 6,47 (d,

J=3,2 Hz, 1H), 6,75-6,95 (m, 4H), 7,06 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J=l,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J=l,5 Hz, 1H).

Specifická rotace: [a] _D ²⁷ = -15,8° (c = 1,06, methanol).

Příklad 4

Následující sloučenina se připraví podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 3, za použití terč.butyl-(R)-N-[2-7-karbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H- indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]karbamátu místo terč.butyl-(R)-N-[2-[7-karbamoyl-1-(3-hydroxypropyl) -2,3-dihydro-1H- indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-(2-ethoxyfenoxy).ethyl] karbamátu.

(R)-3-[7-karbamoyl-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl] amino]propyl]-ΙΗ-indol-l-yl]propylpivalát (sloučenina D)

^XH-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,11 (d, J=6,2	Hz,	3H) , 1,	21	(s,	9H) ,
2,00-2,10 (m, 2H) , 2,73 (dd, J=13,5,	6,5	Hz, 1H)	/	2,84	(dd,
J=13,5, 0,8 Hz, 1H), 2,95-3,15 (m,	3H) ,	3,90-4,	00	(m,	2H) ,

-·····♦·. .·« . ; · * Φ * • · · · φ · · ··· · »»···♦ • ♦ · • · · · • ·

-20- .ϊ»....*

4,00-4,30 (m, 4H) , 4,35-4,45 (m, 2H) , 5,73 (široký s, ÍH) ,

6,10 (široký s, ÍH) , 6,47 (d, J=3,2 Hz, ÍH) , 6,80-7,05 (m, 4H) , 7,07 (d, J=3,2 Hz, ÍH) , 7,19 (d, J=l,4 Hz, ÍH) , 7,54 (d, J=l,4 Hz, ÍH).

Specifická rotace: [a] _D ²⁷ = -17,5° (c = 0,79, methanol).

Příklad 5 (R)-3-[7-karbamoyl-5-[2- [ [2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl] -ÍH-indol-1-yl]propylpivalát hydrochlorid (sloučenina C hydrochlorid)

K roztoku (R)-3-[7-karbamoyl-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-ÍH- indol-1-yl]propylpivalátu (6,07 g) v ethanolu (58 ml) se za míchání a chlazení ledem přidává po kapkách 1 N kyselina chlorovodíková (11,6 ml) a směs se míchá za těchže podmínek po dobu 15 minut. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethanol. Po azeotropickém odstranění vody se zbytek rozpustí v ethanolu (6 ml) a k roztoku se přidá ethylacetát (60 ml) . Směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a získají se bezbarvé surové krystaly (5,14 g). Krystaly se spojí s dalšími surovými krystaly získanými obdobným způsobem, spojené krystaly (8,12 g) se překrystaluji ze směsi ethanolu a ethylacetátu (15/1), čímž se získá (R)-3-[7-karbamoyl-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-ÍH-indol-1-yl]propylpivalát hydrochlorid (7,46 g) ve formě bezbarvých krystalů.

^XH-NMR (CDClj) δ ppm: 1,21 (s, 9H) , 1,29 (t, J=7,0 Hz, 3H) ,

1,45 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 1,95-2,10 (m, 2H) , 3,12 (dd, J=14,0,

7,2	Hz, ÍH), 3,30-3,60	(m,	3H) , 3	,85-4,05	(m, 5H), 4,30-4,50
(m,	4H) , 5,87 (s, ÍH) ,	6,40	(d, J	=3,2 Hz,	ÍH), 6,80-7,00 (m,
4H) ,	7,05 (d, J=3,2 Hz,	ÍH) ,	7,33	(d, J=l,5	Hz, ÍH), 7,36 (s,
ÍH) ,	7,50 (d, J=l,5	Hz¹,	ÍH) ,	9,10-9,30	(široký s, ÍH),

9,50-9,65 (široký s, ÍH).

-219994 4« 4« 99 99 » · * * 4 » 9 9 4 ·

4 ·· 4 ·· 4 4 .. · 9 4 9 ♦

4 4 9 9 999 · 9 9 4 ·

9 99 · 9 9 9 ·

9999999 44 »4 44 44

Specifická rotace: [a] _D ²⁸ = -7,0° (c = 1,22, methanol).

Srovnávací příklad 5 (R)-3-[7-karbamoyl-5-[2- [ [2- [2- (2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy] ethyl]amino]propyl]-ΙΗ-indol-l-yl]propyl-2-ethylbutyrát (sloučenina a)

K roztoku (R)-5 -[2-[[2-[2 -(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl] amino] propyl] -1- (3-hydroxypropyl) -2,3 - dihydro-IH-indol-7-karboxamidu (3,0 g) v methylenchloridu (50 ml) se přidá za chlazení ledem diterc.butyldikarbonát (1,32 g) a směs se míchá za chlazení ledem po dobu 3 0 minut a potom přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). Roztok se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá světle hnědý amorfní terč.butyl-(R)-N-[2-[7-karbamoyl-l-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy) fenoxy] ethyl] karbamát (2,99 g).

^XH-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,20-1,50 (m, 12H) , 1,70-1,85 (m, 2H) , 2,50-4,50 (m, 18H), 5,89 (široký s, IH), 6,69 (široký s, IH), 6,80-7,20 (m, 6H).

Specifická rotace: [a]_D ²⁵ = -41,6° (c = 1,12, methanol).

Terč.butyl-(R)-N-[2-[7-karbamoyl-l-(3-hydroxypropyl)-2,3dihydro-lH-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]karbamát (12,0 g) a amoniumformiát (12,7 g) se „rozpustí v methanolu (300 ml) a k roztoku se opatrně přidá 10% palladium na uhlí (1,20 g) přes noc k varu pod zpětným chladičem a odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. ' Ethylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným.

Směs se zahřívá rozpouštědlo se «« «999 99 99 99 ♦· • 9 9 · * ♦ 9 · ♦ · · • · 99 · 9 · · · · · · • 9 9 9 9 999 99 99 9

9 9 9 9 9999

9999 999 99 99 99 99

-22Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá amorfní terc.butyl-(R)-N-[2-[7-karbamoyl-l-(3-hydroxypropyl) -lH-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy) fenoxy]ethyl]karbamát (12,2 g).

^XH-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,1-1,4 (m, 12H) , 1,95-2,1 (m, 2H) ,

2,7-3,0 (m, 2H) , 3,25-3,7 (m, 4H) , 3,8-4,2 (m, 3H) , 4,3-4,6 (m, 4H) , 5,91 (široký s, 1H) , 6,45-6,6 (m, 2H) , 6,75-7,6 (m,

7H) .

Specifická rotace: [a]_D ²⁷ = -44,5° (c = 1,11, methanol).

Terc.butyl-(R)-N-[2-[7-karbamoyl-l-(3-hydroxypropyl) -lfí-indol-5-yl] -1-methylethyl] -N- [2- [2- (2,2,2-trifluorethoxy) fenoxy]ethyl]karbamát (2,00 g) se rozpustí v bezvodém pyridinu (3 ml) a k roztoku se přidá 2-ethylbutyrylchlorid (0,54 g) připravený z 2-ethylmáselné kyseliny a oxalylchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, k reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na koloně silikagelu (eluční činidlo: hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získá bílý amorfní (R)-3-[5-[2-[N-(terč.butoxykarbonyl)-N-[2-[2 -(2,2,2-trifluorethoxy) fenoxy] ethyl] amino] propyl] -7-karbamoyl-lJí-indol-1-yl] propyl]-2-ethylbutyrát (1,66 g).

¹H-NMR (CDCI3)	δ ppm: 0,90 (t, J=7,4 Hz, 6H) , 1,10-1,40	(m,
12H), 1,45-1,70 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,15-2,30 (m,	ÍH) ,
2,70-3,00 (m,	2H) , 3,30-3,70 (m, 2H) , 3,80-4,70 (m, 7H),	4,36
(q, J=8,4 Hz,	2H) , 5,62 (široký s, ÍH) , 6,40-6,50 (m,	2H) ,
6,85-7,40 (m,	6H), 7,45-7,55 (m, ÍH).

Specifická rotace: [a] _D ³¹ = -41,8° (c = 0,99, methanol).

(R)-3-[5-[2-[N- (terč .butoxykarbonyl) -N- [2- [2- (2,2,2-trifluorethoxy) fenoxy] ethyl] ámino] propyl] -7-karbamoyl-ÍH-indol-1-yl]propyl]-2-ethylbutyrát (1,56 g) se rozpustí v

-23«· ·»·« · » · · • · ·· · · · · · · · · « · » · · ··· · · · · · • · · · · · · · · ··· ♦ ·· ·· ·· ·· isopropanolu (10 ml), a k roztoku se za míchání a chlazení ledem přidává po kapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5,0 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, k reakční směsi se za chlazení ledem přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu (eluční činidlo: methylenchlorid/methanol = 20/1) a překrystaluje se ze směsí diethyletheru a hexanu, čímž se získá (R) -3- [7-karbamoyl-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]amino]propyl]-IH-indol-1-yl]propyl-2-ethylbutyrát (1,10

g) ve formě bílých krystalů.

H-NMR (CDClj) δ ppm: 0,90 (t, J=7,4 Hz, 6H) , 1,11 (d, J=6,2

Hz, 3H), 1,45-1,70	(m,	4H) ,	2,00-	2,10 (m,	2H) ,	2,15-2,25 (m,
IH), 2,65-2,90 (m,	2H) ,	2,95-	3,15	(m, 3H) ,	3,99	(t, J=6,3 Hz,
2H), 4,00-4,30 (m,	4H) ,	4,41	(t,	J=6,9 Hz,	2H) ,	5,64 (široký

s, IH), 6,07 (široký s, IH), 6,47 (d, J=3,2 Hz, IH), 6,80-7,05 (m, 4H) , 7,08 (d, J=3,2 Hz, IH) , 7,19 (d, J=l,6 Hz, IH) , 7,54 (d, J=l,6 Hz, IH).

Specifická rotace: [a] _D ³⁰ = -16,4° (c = 1,00, methanol).

Srovnávací příklad 6

Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladu 5 za použití odpovídajícího halogenidu kyseliny místo 2-ethylbutyrylchloridu (R)-3-[7-karbamoyl-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]amino]propyl]-IH-indol-1-yl]propyl-2,2-dimethylvalerát (sloučenina b) ^XH-NMR (CDClj) δ ppm: 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H) , 1,11 (d, J=6,2

Hz, 3H) , 1,18 (S, 9H) , i;i9-l,28 (m, 2H) , 1,49-1,53 (m, 2H) ,

2,03-2,06 (iii, 2H) , 2,73 (dd, J=13,5, 6,5 Hz, IH) , 2,84 (dd, ··

J=13,5, 6,8 Hz, IH) , 3,00-3,10 (m, 3H) , 3,96 (t, J=6,2 Hz, 2H) , 4,07-4,23 (m, 4H) , 4,40 (t, J=6,9 Hz, 2H) , 5,66 (široký s, IH), 6,09 (široký s, IH), 6,47 (d, J=3,2 Hz, IH), 6,84-7,03 (m, 4H) , 7,07 (d, J=3,2 Hz, IH) , 7,19 (d, J=l,6 Hz, IH), 7,54 (d, J=l, 6 Hz, IH) .

Specifická rotace: [a] _D ³⁰ = -16,2° (c = 0,82, methanol).

(R)-3-[7-karbamoyl-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]amino]propyl]-ΙΗ-indol-l-yl]propyl-a,a-dimethylfenylacetát (sloučenina c) 'H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,10 (d, J=6,2 Hz, 3H) , 1,60 (s, 6H) ,

1,80-1,96 (m, 2H) , 2,71 (dd, J=13,7, 6,4 Hz, IH) , 2,82 (dd,

J=13,5, 6,7 Hz, IH), 2,96-3,10 (m, 3H), 3,90 (t, 2H), 4,03-4,28 (m, 6H) , 5,58 (široký s, IH) , 6,00 (široký s, IH) , 6,37 (d, J=3,l Hz, IH) , 6,84-7,03 (m, 4H), 6,68 (d, J=3,2 Hz,

IH), 7,19 (d, J=l,6 Hz, IH), 7,54 (d, J=l,6 Hz, IH).

Specifická rotace: [a] _D ²⁹ = -13,7° (c = 1,15, methanol).

(R)-3-[7-karbamoyl-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]amino]propyl]-IH-indol-1-yl]propyl-2,2-dimethylbutyrát (sloučenina d) 'H-NMR (CDClj) δ ppm: 0,85 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 1,12 (d, J=6,2

Hz,	3H)	, 1,17 (s, 6H), 1,57	(q, J=7,5 Hz, 4H) ,	2,	00-2,10 (m,
2H)	, 2,	70-2,90 (m, 2H), 2,95	-3,15 (m, 3H), 3,97	(t	, J=6,2 Hz,
2H)	, 4,	00-4,40 (m, 4H) , 4,40	i (t, J=7,0 Hz, 2H) ,	5	,70 (široký
s,	IH) ,	6,12 (široký s, IH),	6,47 (d, J=3,2 Hz,	IH)	, 6,80-7,05
(m,	4H)	, 7,07 (d, J=3,2 Hz,	IH) , 7,19 (d, J=l,6	Hz	, IH) , 7,54

(d, J=l,5 Hz, IH) .

Specifická rotace: [a] _D ³¹ = -15,4° (c = 1,00, methanol).

Testovací příklad 1

Test měření blokujícího účinku cq-adrenoceptoru

Vývod deferenses (asi 1,5 cm ze strany varlat) se isoluje ze samců Wistar krys (asi¹ 300 až 350 g tělesné hmotnosti) . Po odstranění krevní cévy a spojovací tkáně se každý preparát

00

0 0 0

0 0 *

0 0 0

00

-25•0 0000 • 0 • 000 • 0 0« «0 0 « · ·

0 0 0000

0 0 0 > 00 00 vertikálně suspenduje v Magnusově lázni obsahující 10 ml Krebs-Henseleitova roztoku udržovaného na 37° C a proplachovaného směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého a upraví se na napětí lg. Do Magnusovy lázně se přidá roztok směsi obsahující propranorol a yohimbin (konečná koncentrace: propranorolu ΙμΜ a yohimbinu 0,1 μΜ) . Po 30 minutách se do Magnusovy lázně přidá norepinefrin do konečné koncentrace 10 μΜ a jakmile se dosáhne maximální koncentrace, každý preparát se promyje. Tento postup se opakuje několikrát, až jsou výšky kontrakcí stabilní. Každý preparát se 30 minut předem zpracuje roztokem obsahujícím testovanou sloučeninu a pak se měří kontrakce po aplikaci 10 μΜ norepinefrinu. Kontrakce každého preparátu bez předzpracování testovanou sloučeninou jsou vyjádřeny jako 100 %. Blokující účinek na cti-adrenoceptor testované sloučeniny se vyjadřuje jako molární koncentrace sloučeniny nutná pro 50 % inhibici kontrakce před přidáním norepinefrinu (t.j. IC₅₀ hodnota). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

testovaná sloučenina	IC_S0 (nM)
sloučenina A	2,7
sloučenina B hydrochlorid	4,3
bunazosin hydrochlorid	315

Testovací příklad 2

Test pro měření koncentrace drogy ve vodném moku (1) (1) Metoda

Po nakapání 0,1% roztoku (R)-5-[2-[(2-(2-ethoxyfenoxy) ethyl] amino] propyl] -1- (3-hydroxypropyl-líí-indol-7-karboxamid hydrochloridu ‘ (hydrochlorid sloučeniny B) (50 μΐ) do oka japonských bílých králíků (asi 3 kg tělesné hmotnosti,

99

9 9 9

99 ' 9

-26····

9' • 99 . 9

9

9999 999

99 • *« 9

9 9 · • · ··· • 9 99

Japan SLC), načež se . v časových intervalech odebírá oční mok. K jímanému vodnému očnímu moku (0,1 ml) se jako vnitřní standard přidá (R)-3-chlor-l-(3-hydroxypropyl)-5- [2-[ [2-[2-2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]amino] propyl]-lH-indol-7-karboxamid (10 ng) a ke směsi se přidá 0,1 M fosfátový pufr (pH 7,6) a chlorid sodný (asi 1 g). Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (5 ml) a diethyletherová vrstva se zahustí pod proudem dusíku. Vzniklý odparek se rozpustí v mobilní fázi (200 μϊ) , načež se 100 μΐ roztoku injikuje do kapalinového chromatografu s vysokou rozlišovací schopností (HPLC) a stanovuje se sloučenina B za následujících podmínek. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

(2) Podmínky HPLC

Analytická kolona: Inertsil ODS-3 (4,6 x 250 mm)

Mobilní fáze: acetonitril/0,1% kyselina fosforečná + 2 mM laurylsulfát sodný = l/l

Teplota kolony: 50° C

Rychlost průtoku: 1,0 ml/minuta

Fluorometrie: excitační vlnová délka 270 nm, emisní vlnová délka 435 nm

Tabulka 2

testovaná sloučenina	koncentrace léčiva (ng/ml)
20 minut po	2 hodiny po	6 hodin po
sloučenina B	2	20	8

Testovací příklad 3

Test rychlosti hydrolysy endogenním enzymem (1) Metoda

K celkové krvi (0,5 ml) jímané samcům Wistar krys ve formě heparisované krve se přidá vždy ester krve

-27(R) -1-(3-hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]amino]propyl]-lH-indol-7-karboxamidu, (sloučenina A) a vnitřní standard (R)-3-chlor-l-(3-hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]amino]propyl]-1H-indol-7-karboxamid (1 μ9) a směs se inkubuje při 3 7° C. Po 15 minutách, 30 minutách, 1 hodině a 2 hodinách se reakce zastaví tak, že se do každého vzorku přidá 0,7 M vodný roztok fluoridu sodného (0,5 ml) jakožto inhibitoru esterasy. Ke směsi se přidá 0,1 M fosfátový pufr (pH 7,6) a chlorid sodný (asi 1 g) a vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (5 ml) . Diethyletherová fáze se pak zahustí pod proudem dusíku. Odparek se rozpustí v mobilní fázi (300 μΐ) , 10 μΐ roztoku se injikuje do kapalinového chromatografu s vysokou rozlišovací schopností a testovaná sloučenina a sloučenina A se stanoví za následujících podmínek. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

(2) Podmínky HPLC

Analytická kolona: Inertsil ODS-3 (4,6 x 250 mm)

Mobilní fáze: acetonitril/20mM acetátový pufr (pH 5,0) = 40/60

Teplota kolony: 50° C

Rychlost průtoku: 1,0 ml/minuta

Fluorometrie: excitační vlnová délka 270 nm, emisní vlnová délka 435 nm

Tabulka 3

testovaná sloučenina	rychlost rozkladu (%)
15 minut po	30 minut po	1 hodina po	2 hodiny po
slouč. D	54,8	67,1	86,5	98,6
slouč. a	8,4	12	12,6	25,2
slouč. b	2,2	3,8	7,5	10,2
slouč. c	0,6	1,6	3,2	3,7
slouč. d	2,1	5,6	8,4	21,7

-28• 4 4 9 »9 ·

*4«

44 t · · « 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 «4

4 44

4 4 4

44

Testovací příklad 4

Test měření koncentrace léčiva ve vodném moku (2) (1) Metoda

Japonským bílým králíkům (asi 3 kg tělesné hmotnosti, Japan SLC) se do očí nakape 0,1% roztok (R)-3- [7-karbamoyl-5 - [2- [ [2- (2-ethoxyfenoxy) ethyl] amino] propyl] -líí-indol-1-yl] propylpivalát hydrochloridu (hydrochlorid sloučeniny C) a vodný mok se jímá v časových intervalech. K jímanému vodnému moku se (0,1 ml) se přidá vnitřní standard, [(R)-3-chlor-1-(3 -hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy) fenoxy]ethyl]amino]propyl]-IH-indol-7-karboxamid], (10 ng) a ke směsi se přidá 0,1 M fosfátový pufr (pH 7,6) a chlorid sodný (asi 1 g) . Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (5 ml) a diethyletherová vrstva se zahustí pod proudem dusíku. Odparek se rozpustí v mobilní fázi (200 μΐ) a 100 μΐ roztoku se injikuje do kapalinového chromatografu s vysokou rozlišovací schopností a sloučenina C a (R) -5-[2-[[-2(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-IH-indol-7-karboxamid (sloučenina B) se stanoví za následujících podmínek. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

(2) Podmínky HPLC

Analytická kolona: Inertsil ODS-3 (4,6 x 250 mm)

Mobilní fáze: acetonitril/0,1% kyselina fosforečná + 2 mM laurylsulfát sodný = l/l Teplota kolony: 50 ⁰ C Rychlost průtoku: 1,0 ml/minuta

Fluorometrie: excitační vlnová délka 270 nm, emisní vlnová délka 435 nm .

-29«9 ··*· ·· ·* ·* • » · « « 9.. · · * · 9

9 99 9 9 9 « 9 · « « • · · 9 9 999 »9 99 · • · 9 * 9 9 9 9 9 »««« 999 94 ·'** 99 99

Tabulka 4

testovaná sloučenina	koncentrace léčiva (ng/ml)
20 minut po	2 hodiny po	6 hodin po
sloučenina B	140	546	136
sloučenina C	<1	<1	<1

Testovací příklad 5

Stabilitní test

Testované sloučeniny se rozpustí v 0,1 M acetátovém pufru (pH 5,0) a připraví se 0,1% roztoky. Každý 0,1% roztok se nechá stát v temnu po dobu 28 dní při teplotě 40° C, 50° C, 60° C a 70° C. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

testovaná sloučenina	poměr zbytku (%)
40 °C	50 °C	60 °C	70 °C
slouč. D	99,9	99,7	99,5	98,9
slouč. A	0,1	0,3	0,5	1,1

Testovací příklad 6

Akutní toxicitní test

Samci SD krys stáří 7 týdnů (n=5, 190 - 210 g tělesné hmotnosti) se nechají vyhladovět po dobu 18 hodin. (R)-3-[7-karbamoyl-5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino] propyl]-líf-indol-1-yl]propylpivalát hydrochlorid se suspenduje v 0,5% vodném roztoku methylcelulosy na koncentraci 100 mg/ml a orálně se aplikuje krysám v dávce 1000 mg/kg. 24 hodin po aplikaci nedošlo k žádnému úhynu krys.

Claims

P A T.E NTOVÉ NÁROKY

1. Derivát indolu obecného vzorce

Y

4000- Yí (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu, s tou výhradou, že když R znamená 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená pivaloyloxyskupinu, a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R) -konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Derivát indolu podle nároku 1, obecného vzorce

CONH₂

O (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

-31• · · ·· · ··'·· « » ·♦'·.·'· .·:·· · · · · ······· · · . · ···· ··· · · • .· - e · ' · · * »444 44 4 ·· 4 4 «
3. Derivát indolu podle nároku 1, obecného vzorce (kde atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje derivát indolu obecného vzorce (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu, s tou výhradou, že když R znamená 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená pivaloyloxyskupinu, a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující ¹ s e tím, že obsahuje derivát indolu obecného vzorce • · • · • · //

Ν

CONH₂ ο

0=/ (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
6. Prostředek pro snižování nitroočního tlaku, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát indolu obecného vzorce (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupiňu nebo pivaloyloxyskupinu a atom uhlíku označený ¹ (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

······ • < · • · ··

·.♦·.··.····

-33- .......
7. Prostředek pro snižování nitroočního tlaku podle nároku 6, vyznačující se tím , že jako účinnou látku obsahuje derivát indolu obecného vzorce (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
8. Prostředek pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát indolu obecného vzorce (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydróxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu a ·· ·· » » · 4 • » · · · · > · · • · · · atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
9. Prostředek pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát indolu obecného vzorce (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
10. Způsob prevence nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense, vyznačující se tím , že se podává terapeuticky účinné množství derivátu indolu obecného vzorce

Y ······ 00 ' ·· ·· ·· • · · .0*0 · 0 * · · • ' ·ί .·,·.·.· · · · * • · ' · 0 000 · 9 »· · _ _ 0 -♦.····· 0-0 00 0

-35- ······· ♦· . ·« «· (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupiňu nebo pivaloyloxyskupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
11. Způsob prevence nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense podle nároku 10, vyznačující se tím , že se podává terapeuticky účinné množství derivátu indolu obecného vzorce (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
12. Použití derivátu indolu obecného vzorce

Ir (kde R znamená ethylovou'skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupiňu nebo pivaloyloxyskupinu a « · · · * · . · φ ..

ΦΦΦ· φφ «· #· ·· • · · · · · · · ♦ · · φ φ φ · * ••««••••••••Φ < . · φ · · φ φ φ φ φ

-36- ....... ♦ * «· ·· ·· atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense.

vzorce

Použití derivátu indolu podle nároku 12, obecného (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense.
14. Použití derivátu indolu obecného vzorce

Y

ΦΦ ΦΦ ·· ·· φ - φ · · · Φ · · φ φ φ φ φ φ Φ · • φ φφφφφ φφ φ φ · «φφφφ • φ ·· ... . φ · φ φ ······ • *. · φφφφ φ· φ

-37(kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako prostředku pro prevenci nebo léčeni glaukomu nebo oční hypertense.
15. Použití derivátu indolu podle nároku 14, obecného vzorce (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako prostředku pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense.
16. Způsob přípravy farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense, vyznačující se tím, že se jako účinná látka tohoto farmaceutického prostředku použije derivát indolu obecného vzorce

9 · ♦ »···'

9 9

9 999 ..

-3899 99 99 99 * « · *

9 9 9 9 9 9 9 · • · * 4. 9 999 9 · 9 9 · • .4 9 ' ' ·...· · 9 9 9

9 9 9-99 ‘ 9 9 9 9 mm 9 9 9 9 (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, Y znamená hydroxyskupinu nebo pivaloyloxyskupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
17. Způsob přípravy farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení glaukomu nebo oční hypertense podle nároku 16, vyznačující se tím, že se jako účinná látka tohoto farmaceutického prostředku použije derivát indolu obecného vzorce (kde R znamená ethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu a atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku v (R)-konfiguraci) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.