PT92588A - Processo para a preparacao de poli-hidroxibenziloxipropanolaminas com accao beta-bloqueadora e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de poli-hidroxibenziloxipropanolaminas com accao beta-bloqueadora e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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William L Matier
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Description

Ε. X. DU PONT DE NEMOURS AMD COMPANY “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PODI-HIDROXIBENZILOXIPRO-PAKOLAl'3INAS COM ACÇÃO j&-BLOQUE ADORA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM"
Os compostos da presente invenção são úteis porque têm propriedades farmacêuticas valiosas. Estes exibem actividade bloqueadora jí-adrenérgica e também são aplicados no tratamento do glaueoma. A presente invenção também se refere ao tratamento ou 4 profilaxia de perturbações cardíacas. Mais particularmente a presente invenção refere-se a um novo método de tratamento ou de profilaxia de alterações cardíacas que consiste na administração de agentes bloqueadores jB--adrenérgicos e a compostos úteis nestes métodos. A aplicação profiláctica e terapêutica dos compostos que, no coração, pulmões, sistemas vasculares e noutros orgãos, bloqueiam a estimulação nervosa simpática dos re-ceptores |J-adrenérgicos está bem documentada. Habitualmente, estes compostos adrainistram-se para terapêutica de doen tes que sofrem de doença isquémica cardíaca ou enfarte do miocárdio com a finalidade de reduzir o trabalho do coração isto é, a frequência e a força de contracção cardíaca. A re dução do trabalho cardíaco diminui a necessidade de oxigénio e também pode, na realidade, aumentar a provisão de oxigénio. Portanto, a redução do trabalho do coração pode auxiliar a prevenção de outros danos tecidulares e pode aliviar a angina de peito. A estimulação Jà-adrenérgica pode ainda agravar ou provocar arritmias devido ao aumento dos níveis de cate — colaminas. Portanto agentes jB-bloqueadores podem-se utilizar para diminuir os riscos de arritmias.
Resumo da invenção
Os compostos da presente invenção apresentam a fórmula geral
na qual representa um étomo de halogéneo ou um grupo alquilo alcenilo ^2 g# alcmilo alcoxi em que o grupo alquilo comoorta 1 a 6 átomos de carbono, acetamido, amino, nitro, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, eiano ou arilalcoxi em que o grupo alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono; , R3 e representam cada um, um átomo de hi drogénio, um grupo hidroxi ou a associação quer de um átomo de hidrogénio quer de um grupo hidroxi; representa um grupo alquileno com 1 a 10 átomos de carbono; e representa um grupo de fórmula geral -NHCORg, —NHCQNRç.Rg ou -NHC00R,- em que R^ e Rg, iguais ou diferentes, representara cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C. ,, alco xialquilo com grupos alquilo, iguais ou dife rentes com 1 a 6 átomos de carbono, cicloal— quilo cora 3 a cerca de S átomos de Garbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, alcinilo ccm 2 a cerca de 6 átomos de carbono, fenilo comportando eventualmente, como substituinte um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, fu ranilo, tiofenilo, imidazol, oxazol ou indol, aralquilo em que o grupo alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono e o grupo arilo representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, co mo substituinte um grupo alquilo cora 1 a 6 áto mos de carbono ou R^ e R^ formam, considerados 4- conjuntamente com o átomo âe azoto, um núcleo pirrolidina, piperidina, piperazina, morfoli-na ou tiomorfolina* com a condição de R,- não representar um átomo de hidrogénio quando B representa um grupo de fórmula geral -NHCOOR5; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, Os compostos presentes são úteis no tratamento e na profilaxia das doenças cardíacas e no tratamento do glau— coma»
Descrição detalhada da invenção
De acordo cora a presente invenção descrevera-se compostos de fórmula geral
na qual rePresenta um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C1>-6# alcenilo C2_6, alcinilo C2_10, cicloalquilo C3__s, alcoxi em que o grupo al- quilo comporta 1 a 6 átomos de carbono, acetami do, amino, nitro, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ciano ou arilalcoxi em que o grupo alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono; 2* R3 e R^ representam cada um, um átomo de hidro génio, um grupo hidroxi ou a associação quer de um átomo de hidrogénio quer de um grupo hidroxi; . representa um grupo alcuileno com 1 a 10 átomos de carbono; e representa um grupo de fórmula geral -NHCORj., -KÍHCONRgRg ou -NHCOORg em que R^ e R^, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo alcoxialquilo com grupos alquilo, iguais ou diferentes cora 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a cerca de 8 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, fenilo comportando, eventualmente, como substi-tuinte um grupo alcuilo com 1 a 6 átomos de carbono, furanilo, tiofenilo, imidazol, oxazol ou indol, aralquilo em que o grupo alauilo comporta 1 a 6 átomos de carbono e o grupo arilo represen ta um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo com 1 a cerca de 6 átomos de carbono ou R^ e R^ formam, consi~ derados conjuntamente com o átomo de azoto, um núcleo pirrolidina* piperidina, piperazina* raorfolina ou tiomorfolina, com a condição de R5 não representar um átomo de hidrogénio quando B representa um grupo de fórmula geral -NHCOORc; 5 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Alguns dos compostos da presente invenção bloqueiam selectivamente os receptores p-adrenérgicos em vários órgãos. Os |$-receptores no coração referem—se geralmente como recepto res Pl e °s associados com a vasodilatação e broncodilatação, receptores Os bloqueadores jg-selectivos preferera-se para o tratamento das doenças cardíacas porque estes têm menor po tencial para provocarem hipertensão ou broncoconstrição. Um certo número de agentes bloqueadores adrenérgicos selectivos têm sido descritos por £*Smith, L. H., J. APPl. Chem. Biotechnol,, 28, 201-2G2 (1978)J. Muitos dos compostos são estruturas diversificadas de l-amino-3-ariloxi-2-propanol.
Os compostos da presente invenção também são úteis para o tratamento do glaucoma ou para diminuir a tensão in-traocular mediante administração tópica dos compostos no olho.
Os presentes compostos podem administrar-se a animais de sangue quente por via oral ou por via parentérica.
De um modo geral podem-se administrar com um veículo farmacêutico. A designação “veiculo farmacêutico**, para o significado da presente invenção, entende-se como sendo qualcuer meio apropriado para a preparação de fórmulas de posologia / * unitárias e portanto inclui os meios para comprimidos ou um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um dissolvente tal como os que são habitualmente utiliza, dos na preparação de soluções intramusculares ou endovenosas.
As composições farmacêuticas que contêm o composto podem administrar-se a animais de sangue quente sob formas posológicas orais ou parentéricas. Para administra çlo parentérica, as quantidades variara entre cerca de 0,001 e cerca de 100 mg/kg e por doente e por hora e são aplicáveis numa dose total até 0,2 a 2 g por dia# limites adequados para grandes animais, incluindo os seres humanos. Os limites de dose preferidos estão compreendidos entre cerca de 0,01 e cerca de 10 mg/kg de massa corporal e por hora. As formas posológicas endovenosas apropriadas são as soluções estéreis dos compostos da presente invenção ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, contendo entre cerca de 0,05% e cerca de 2% p/v do composto activo. Quando os compostos da presente invenção se utilizam para o tratamento de doenças cardíacas tais como por exemplo a angina de peito ou as arritmias cardíacas# ou para o trata mento da hipertensão, considera-se que estes devem ser admi nistrados numa dose oral total entre cerca de 25 mg e cerca de 1200 mg por dia. As formas posológicas orais apropriadas são os comprimidos ou as cápsulas que contêm entre cerca de 25 mg e 200 mg de ingrediente activo.
Para todas as formas de dose os compostos exemplifi, cados anteriormente podem ser acondicionados em cápsulas# sob a forma de pílulas, pastilhas ou comprimidos, em formas convencionais conjuntamente com veículos farmacêuticos conhecidos. Os comprimidos podem preparar-se para li, bertação imediata do ingrediente activo ou podem ter um revestimento entérico, isto é, o ingrediente activo é libertado lentamente deste modo durante um período de várias horas no tracto intestinal.
Afim de esclarecer a maneira como os compostos ci tados anteriormente se podem preparar e as suas propriedja des, faz—se referência aos exemplos seguintes quer contudo, não limitam ou restringem o âmbito da presente invenção em qualquer sentido.
Nos exemplos seguintes, os pontos de fusão obtiveram-se num aparelho de pontos de fusão Thomas-Noover e não estão corrigidos. ESQUEMA 1 lad la. I Ri a H ib., Ri = F lí, Ri = Me
NaH / THF 2a , Ri a H 2b., Ri a F 2£ , Ri a Me
H,N>CeÍâ,£Íii MeOH b*o-S^sRi
OH
B 3a->
H2/ Pd/C MeOH l&d
Oxalato
Preparação de 2& (R^H) A uma mistura de 21 g 10,84 mole em suspensão em óleo a 50%) de hidreto de sódio em (1 1) de tetra-hidro-furano anidro, adicionaram-se 135 g (0,42 mole) de álcool 3,4-di-benziloxi-benzil (la) sob agitação vigorosa. Obser vou-se um desprendimento lento de hidrogénio. Após 30 minutos, adicionaram-se 70 g (0,5 mole) de epibromoldrina sob agitação continua durante 16 horas. Evaporou-se a mis. tura reaccional e a pasta resultante foi adicionada com (1 1) de éter seguida de adição (muito lenta) de água para destruir o excesso de hidreto de sódio. Esta mistura impura lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio e eva porou-se sob, pressão reduzida para se obter (150 g) de um óleo amarelo pálido. Este utilizou—se na experiência seguin te tal e qual. TJma pequena porção do epóxido obtido anteriormente (2a) destilou-se num aparelho de Kugelroher à temperatura de 80°C e 5 a 50 li para se obter ura óleo incolor límpido.
Análise elementar calculada para C24H24°4 Calculada: C, 76,57; H, 6,43 Encontrado:C, 76,56? H, 6,35 t
Preparação de 2b. 2 c e 2 d
Utilizou-se o processo descrito anteriormente para preparar 2b, 2jc e 2d tendo-se substituído 1& por lb, lc e ld respectivamente.
Ura processo geral para a síntese de 3a-1: Aque-ceu-se a refluxo durante 6 horas uma solução ou uma mi£ tura de 2a. (Ε-^Η) (20 g, 0,054 mole) e uma amina apropriada 9a, ou 9d-l (0,027 mole) em 50 ml de metanol e em seguida evaporou-se sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com éter, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio, secou—se com sulfato de magnésio e em seguida concentrou-se sob vácuo. 0 resíduo resultante dis— solveu-se em acetato de etilo e acidificou-se com uma so lução de ácido oxálieo em acetato de etilo. Na maior par te dos casos, o produto cristalizou imediatamente e noutros casos, ao produto foi adicionado éter para provocar a cristalização. Nos casos em que não se obteve o produto cristalino utilizou-se sob a forma de um óleo na fase seguinte sem purificação.
Um processo geral para a síntese de 4a-1; A uma solução límpida de 3a—1 (0,02 mole) em metanol (em al guns casos requerendo aquecimento para dissolver e se e_s te nao resultou, em seguida adicionou—se uma pequena porção de TFa para obter a dissolução) adicionou-se Paládio sobre carvão a 10% (10 mg/g de composto 3a-1) e hidroge-nou-se esta mistura num aparelho de Parr entre 50 a 55 / /
psi durante 30 a 120 minutos. Filtrou-se através de celite, evaporou-se, ressuspendeu-se em 20 ml de metanol e diluiu-—se com isopropanol 120 ml a 100 ml) e, após algumas horas, separou-se um produto sólido cristalino. Este recristali-zou-se com isopropanol. Os pontos de fusão apresentam-se no quadro 1.
B 9a. 9d-l MeOH
NaH / THF OBz lais. 6a,6c-e, R,= H 6 b, R^sOBz 7a,7c-e, R1SH 7b, RiaQBz
MeOH SâiÊ
oh Oxalato 5â. Ri H 5fc, Ri = OH 5£, Ri s H 8a,8c-e, R1=H 8b, R^sOBz
5d, Ri = H 5e, Ri = H COMPOSTO N2 R» B P.F.°C 5a H H 110-20 Sb OH H 135-39 Sc H NHCO -< 187-59 5d H NHCO—® 201-03 S· H NHCO-O 20S-09 / / -12- x..... r
Preparação de 5a~e A síntese de 5a-e a 6a-e realizou-se essencialmente de acordo com o mesmo método como descrito para a preparação de 4a-l (Esquema 1).
Preparação de 9d—1 0 composto 9a foi obtido da Aldrich Chemical Comoanv e o composto 9j^ sintetizou-se pelo método descrito em J.Med, Chem. 23^ 285 (1980).
Um processo geral para a preparação de 9d-9ÍL
»,X'nh'Yb‘ o gd-i A uma solução arrefecida com gelo de 7,9 g (89 mmoles) de l,2-diamino-2-metilpropano em 50 ml de tolueno adicionaram-se 89 mmoles do cloreto de ácido apropriado e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Filtrou-se a solução e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Adicionou-se este resíduo com 50 ml de tolueno e 50 ml de acetonitrilo e concentrou-se sob vácuo Para se obter ura óleo. Redissolveu-se este óleo em 50 ml .-¾ de tolueno e lavou-se com solução aquosa saturada de car~ bonato de hidrogénio e sódio seguida de solução saturada de cloreto de sódio, secou—se com sulfato de magnésio, filtrou—se e evaporou-se sob pressão redusida e secou—se sob alto vácuo para se obter o óleo apropriado ou o sólido da aminoamida correspondente (9d-9Ê)#
Actividade p-blOoue adora in vitro Vários dos compostos da presente invenção foram testados para terminação da actividade jâ-bloqueadora in vitro usando-se os átrios direitos de cobaias e tiras de traqueia montadas num banho para tecidos contendo solução salina fisiológica de Krabs oxigenada (95% 0-5% CO ) à ^ 2 temperatura de 37°C. Suspendeu-se cada tecido entre uma lâmina fixadora e um Statham Universal Transducer ligado a um registo de Beckman. Deixaram-se os átrios abater ex-pontaneamente sob uma tensão de aproximadamente 0,5 gm. Determinou-se a actividade estimuladora ou depressora intrínseca, para cada composto, pelas concentrações progres, sivamente crescentes no banho de tecidos em intervalos de 60 minutos. Os tecidos não foram lavados entre cada aumento. A concentração máxima que exibiu pouca ou nenhuma acti vidade cardiodepressora foi escolhida para as experiências de bloqueio. As modificações na frequência de resposta ao isoproterenol de um agonista p-reeeptor Stander foram medi das na ausência e na presença dos compostos em teste. As tiras em especial da traqueia de cobaias suspenderam-se -¾ sob tensões de repouso de 5 gm e incubaram-se com fentol amina, tropolona e cocaína. A tensão activa foi provoca da pela adição de carfoachol (3,0x10 M) e quantificaram--se as diminuições na tensão na resposta ao isoproterenol.
As curvas de resposta-concentração cumulativas foram produzidas com isoproterenol antes e apôs 60 minutos de incubação dos átrios e das traqueias com os compostos em teste. Os compostos com actividade j&-bloque adora alteraram as cur vas de resposta-concentração para a direita. A potência foloqueadora dos compostos a testar foi avaliada por valores de pA2 computorizados (-log de K^). pelo método de Furchgott, Pharmacological Differentiation of Adrenergic Receptors,
Ann. N.Y. Acad. Scl., 139:553-570 (1967). A comparação do bloqueio atrial direito e as respostas da traqueia ao isoproterenol permite a avaliação da cardio-selectividade dos compostos testados? isto é, os compostos cardio-selectivos são relativamente mais eficazes no nível de bloqueio atrial do que a força de resposta traqueal ao isoproterenol. O grau de cardio-selectividade foi avaliada pela relação Kfi traqueio/Kp átrio (10^2 átrio-pA2 traqueia) )# A relação superior a um indica cardio-selectividade. Os fármacos a testar dissolveram-se em água destilada e adicionaram-se ao banho (30 ml) no volume de 10 para 100 jil. Os resultados dos testes iu vitro estão contidos no quadro 1« Todos os compostos testados são bloqueadores B-activos.
Duração e potência da accão p-blogueadora in vivo
De terminou-se a duração do jj-bloqueio in vivo utilizando-se cães anestesiados cora pentobarbital preparados para a medida da frequência cardiaca utilizando--se um cardiotacómetro Beckraan accionado electronicaraen-te por ura sinal de tensão sanguínea aórtica fásica. Ambos os nervos do vago foram destruídos na região cervical e ventilaram-se mecanicamente os animais. O projecto experimental utilizado empregou uma profusão de 3 horas do composto a testar. As doses era Bolus de isoproterenol (0,5 jig/kg) utilizaram-se para avaliar o grau de -bloqueio e registo do j£r-bloqueio apôs a determinação da pro fusão. As doses foram espaçadas com intervalos de 10 minutos e administradas antes, durante e apôs a profusão dos compostos a testar. A velocidade de profusão foi regulada de forma que ao fim de uma profusão de 3 horas o grau de inibição de isoproterenol mediasse cerca de 50% do contro lo. Apôs o fim da profusão de bloqueio, a recuperação em percentagem de p-bloqueio foi computorizada e foi avaliado o tempo associado com uma recuperação de 80%. Os resultados estão contidos no quadro 1, •16 QUADRO 1
In Vivo DOA (Tempo para rec. em min,)
No, pa2 Atrio Potência meg/K/m % I 50% min. 80% min 4a 6,5 112 45 5 16 4b 7,0 4c 6,0 4d 6,6 4e 6,6 36 35 11 39 4£ 6,8 4g 6,8 1,7 64 46 > 60 4h 7,5 41 6,6 12,3 45 8 31 4j 6,6 11 42 3 17 4k 6,5 1,3 69 53 >60 41 6*0 5a 6,5 5b 6,0 5c 7,1 5d 7,1 5e 6,7

Claims (9)

17- REIVINDIC AÇÕES
N -W-B H 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral R na qual R^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo alcenilo C2 g ' alcinilo C2-lo7 c^cloal<3uil° C^_g, alcoxi em que o grupo alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono, acetamido, amino, nitro, alguilamino com 1 a 6 átomos de carbono, hi- / -18-
«I droxi, hidroxi alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ciano ou aril-alcoxi em que o grupo alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono; R2f R3 e R4 rePresentainr ·cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou a associação quer de um átomo de hidrogénio quer de um grupo hidroxi; W representa um grupo alquileno com 1 a, aproximadamente, 10 átomos de carbono; e B representa um grupo de fõrmula geral -NHC0Rc, D -NHCONRgRg ou -NHCOOR^ em que e R^, iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo a-Lc0xia^<3ui·*-0 com grupos alquilo, iguais ou diferentes com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a, aproximadamente, 8 átomos de carbono, alcenilo com 2 a, aproximadamente, 6 átomos de carbono, alcinilo com 2 a cerca de 6 átomos de carbono, fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, furanilo, tiofenilo, imidazol, oxazol ou indol, aralquilo em que o grupo alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono e o grupo arilo representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo com 1 a cerca de 6 átomos de carbono ou R^ e Rg formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto, um núcleo pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina ou tiomorfolina, com a condição de Rç. não representar um átomo de hidrogénio quando B repre -19- senta um grupo de fórmula geral -NHCOOR^, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca-racterizado pelo facto a) de se adicionar, com agitação enérgica, um álcool 3,4-diben ziloxibenzílico de fórmula geral OH BZO R, R, na qual R1 e R^ têm os significados definidos antes, a uma mistura de hidreto de sódio em tetra-hidrofurano anidro e de se adicionar, depois, epibromidrina para se obter um composto de fórmula geral
na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes; b) de se aquecer a refluxo, durante 6 horas, no seio de metanol, uma solução do composto resultante com uma amina apropriada de fórmula geral h2n>0 na qual B tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral
na qual R^, R4 e B têm os significados definidos antes, e c) de se hidrogenar, depois, o composto resultante no seio de álcool metilico e na presença de paládio sobre carvão.
2.- Processo de acordo còm a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R-j^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a, aproximadamente, 6 átomos de carbono, Rj, R2 e R^ representam um átomo de hidrogénio,um grupo hidroxi ou a associação quer de um átomo de hidrogénio quer de um grupo hidroxi, W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um átomo de hidrogénio, um grupo indol ou um grupo de formula geral -NHCOR5 na qual R5 representa um grupo alquilo com 1 a, aproximadamente, 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a, aproximadamente, 8 átomos de carbo no, fenilo·, adamantano, piperidino ou morfolino, caracterizado pe lo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente -21-
substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um á-tomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a, aproximadamente, 6 átomos de carbono, R2, R^ e R^ representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou a associação de um átomo de hidrogénio e de um grupo hidroxi, W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um átomo de hidrogénio, caracteri2ado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de flúor, R2 representa um átomo de hidrogénio, R e R re_ 3 4 presentam, cada um, um grupo hidroxi, W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um á-tomo de hidrogénio ou de halogéneo, &2'R3 e ^4 representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou a associação de um átomo de hidrogénio e de um grupo hidroxi, W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um grupo de fórmula geral -COR^ na qual R^ ‘7^ -22- representa um grupo adamantano, piperidino ou morfolino, caracteri-zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais.correspondente-mente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de flúor, R2 rePresenta um ãtomo de hidrogénio, R^ e representam, cada um, um grupo hidroxi, W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um grupo de fórmula geral -CORj. na qual representa um grupo adamantano, piperidino ou morfolino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7,- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, R^ e representam, cada um, um grupo hidroxi, W representa um grupo 1,1-dimetiletileno e B representa um grupo de fórmula geral -COR^ na qual R^ representa um grupo alquilo com 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono ou fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo para a preparação de compostiçóes farmacêuticas apropriadas para o tratamento ou profilaxia de perturbações cardíacas ou para o tratamento do glaucoma, caracterizado pelo facto -23- de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processo de
acordo com a reivindicação 1, que apresenta uma acção dora ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um diluente ou veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9.- Método para o tratamento de perturbações cardíacas, ca-racterizado pelo facto de se administrar a um grande número de animais, incluindo o homem, 200 a 2000mg/dia ou 25 a 1200mg/dia, respectivamente, por via parenterica ou por via oral, de um compoe to de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, que apresenta uma acção jà -bloqueadora ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, Lisboa, 15 de Dezembro de 1989 O Agmte Oficial da Prcpr sdade Indusfrial
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