CZ20003223A3 - Způsob enzymatického dělení enantiomerů 3(R)- a 3(S)-hydroxy-1-methyl-4(2,4,6-trimethoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, popřípadě esterů karboxylových kyselin - Google Patents
Způsob enzymatického dělení enantiomerů 3(R)- a 3(S)-hydroxy-1-methyl-4(2,4,6-trimethoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, popřípadě esterů karboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003223A3 CZ20003223A3 CZ20003223A CZ20003223A CZ20003223A3 CZ 20003223 A3 CZ20003223 A3 CZ 20003223A3 CZ 20003223 A CZ20003223 A CZ 20003223A CZ 20003223 A CZ20003223 A CZ 20003223A CZ 20003223 A3 CZ20003223 A3 CZ 20003223A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- trifluoromethyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 13
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 9
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 9
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 5
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 2
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003450 decanoic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002400 hexanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 102100035687 Bile salt-activated lipase Human genes 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- KHMVXSQLPUNRCF-UHFFFAOYSA-N DL-Adalin Natural products C1CCC2CC(=O)CC1(CCCCC)N2 KHMVXSQLPUNRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 101001134452 Sus scrofa Pancreatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N alvocidib hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/814—Enzyme separation or purification
- Y10S435/816—Enzyme separation or purification by solubility
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy opticky čistých sloučenin obecného vzorce I stereospecifickou přeměnou směsi enantiomerů pomoci enzymu.
Dosavadní_stav_techniky
3/S/-, popřípadě 3/R/-hydroxy-l-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin /sloučeniny obecného vzorce I, kde R značí atom vodíku/, popřípadě jeho estery /sloučeniny obecného vzorce I, kde R značí zbytek COR^/ jsou ústředními stavebními kameny či předstupni syntézy flavopiridolu /HMR 1275 nebo L 86 8275/, popsané v patentové přihláěce HMR 98/L 001 /Způsob přípravy /-/ cis-3-hydroxy-l -methyl -4/B/ -/2,4,6-trimethoxyf enyl/ piperidinu/, prvního účinného inhibitoru protein-kinázy /viz například Sedlaček, Hans Haraldj Czech, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter; Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline; se sp. Plavopiridol /L 86 8275; NSC 649890/, a new kinase inhibitor for tumor therapy. Int. J. Oncol. /1996/, 9/6/, 1143 - 1168; nebo Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlaček, Hans-Harald; Antitumoral activity of flavone L 86 8275. Int. J. Oncol. /1996/, 6/1/, 31 - 36/.
Štěpení racemátů, popřípadě dělení enantiomerů sloučenin obecného vzorce I není známé.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I lze získat ze směsí enantiomerů v opticky čisté formě enzymatickým štěpením esterů /hydrolýzou nebo alkoholýzou/.
• · · · · • · · · • · · · · • ····· · ·
Podstata.vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I
OMe
OR který se vyznačuje tím, že se směsi enantiomerů, popřípadě racemické směsi sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R značí zbytek COr\ ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 16 atomy uhlíku, C^H^-cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 6, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, o
methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a skupinu COOR , , , kde R znamena alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom nebo trifluormethylovou skupinu, podrobují v homogenních nebo nehomogenních, vodných, vodně-organických nebo organických prostředích, za přítomnosti enzymu, například lipázy nebo esterázy, například z jater nebo pankreatu savců, nebo mikrobiálního původu, jako je například Candida, Pseu• · · · · · · ··· · · · · · • · · · ···· · • ······· · ····· ·· · «·· ·· · ···· • · · ·· ·· · · · ·
- 3 domonas a Aspergillus, popřípadě proteázy, například z Bacillus, stereoselektivní hydrolýze nebo alkoholýze, při teplotě 10 až 80 °C, popřípadě za přítomnosti pomocných, rozpouštědel a pufru, přičemž reakční směs obsahuje s výhodou 2 až 50 hmot. esteru a po proběhnutí reakce se oddělí nezreagovaný ester /sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí zbytek COR^/ a vzniklý alkohol /sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku/ a tedy i oba enantiomery.
Způsob podle vynálezu je ekonomický, jednoduchý a rychlý. Reakce nevyžaduje ekvimolámí množství opticky čistých pomocných látek, ani drahá reakční činidla, ani nepřiměřeně velká množství rozpouštědel a ani nákladné pracovní stupně. Po ukončení reakce l2e dělení produktů, popřípadě enantiomerů, realizovat jednoduchými postupy, například extrakcí.
S výhodou značí ve sloučeninách obecného vzorce I
R zbytek COr\ ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, CnH2n -cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 12, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a skupinu COOR , kde R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu a vinylovou skupinu, které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor a trifluormethylovou skupinu.
Se zvláštní výhodou značí ve sloučeninách obecného vzorce I
R zbytek COr\ ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, • · · · ·
CnH^cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 10, která mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanovou
lovou skupinu, která mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor a trifluormethylovou skupinu.
S mimořádnou výhodou značí ve sloučeninách obecného vzorce I
atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu a methoxylovou skupinu.
Při způsobu podle vynálezu se s výhodou postupuje tak, že se ester obecného vzor I, kde například K je zbytek COB.\ ve kterém
reagovat ve vodném nebo vodně-alkoholickém roztoku s lipázou, esterázou nebo proteázou. Může být účelné uvedený roztok pufrovat, například fosfátovým pufrem nebo TRIS-pufrem / s tri3-/hydroxymethyl/-methylaminovým/. Přídavek může být například 0,01 až 1,0 molární. Vhodný je pufr s hodnotou pH v rozmezí 5 až 9.
Dále může být výhodný přídavek pomocných rozpouštědel. Jako pomocné rozpouštědlo je vhodný například dimethoxyethan, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, hexan, terč.-butylmethylether a terč.-butanol. Podíl pomocných rozpouštědel v roztoku činí s výhodou 10 až 80 S
Jako enzymy se přednosně používají lipázy a esterázy, jako je například cholesterol-esteráza /EC 3. 1. 1. 13/ z hovězího pankreatu • · /Sigma Chemical Co./, esteráza z vepřových jater /PLE, porcine liver esterase, Sigma Chemical Co./, pankreatin /Pluka a Sigma Chemical Co./, enzym z hovězího pankreatu vysrážený acetonem /Sigma Chemical Co./ a enzym z koňských jater vysrážený acetonem /Sigma Chemical Co./ a lipáza z vepřového pankreatu /PPL, porcine pancreae lipase, Sigma Chemical Co./, lipáza OP z Candida rugosa /Meito Sangyo/ a lipáza AP-6 z Aspergillus niger /Amano Pharmaceuticals/.
Každý ze jmenovaných enzymů se může používat ve volné nebo imobilizované formě /Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988/. Množství enzymu se volí libovolně v závislosti na reakční rychlosti, popřípadě na žádaném trvání reakce a na druhu enzymu /například volného nebo imobilizováného/ a lze je snadno stanovit jednoduchými předběžnými pokusy.
Reakční směs obsahuje účelně 2 až 50 ·% hmot* esteru, obzvláště, výhodně 5 až 20 hmot. Reakční teplota se volí v rozmezí 10 až 80 °C, s výhodou 20 až 60 °C, s obzvláštní výhodou 20 až 40 °C. Příprava esterů /sloučenin obecného vzorce I, kde R je zbytek ce I, kde R je atom vodíku/ známými esterifikačními metodami /Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409; Hbfle, Steglich, Vorbruggen, Angew. Chem. 1978, 90, 602/ nebo tak, jak je to popsáno v patentové přihlášce HMR 98/L 001 / způsob výroby /r/cis-3-hydroxy-l-methyl-4/R/ -/2,4,6-trimethoxyf enyl/ piperidinu''/.
Produkty, které vznikají, popřípadě zbývají při způsobu výroby podle vynálezu, lze snadno rozdělit, například extrakcí nebo chromá tograf i ckými metodami. Zbývající ester se získá například rozdělením reakčního roztoku mezi vodu a n-heptan a zahuštěním organické fáze. Získaný alkohol se potom může extrahovat z vodné fáze ethylesterem kyseliny octové. Enzym lze regenerovat lyofilizací. Oddělení /a případné pozdější opakované použití/ enzymu lze usnadnit imobilizací.
Při vhodném vedení reakce se vždy podaří získat alespoň jeden opticky čistý enantiomer. Je-li žádoucí opticky čistý ester, měla by konverze přesahovat /nebo se rovnat/ 50 %, je-li žádoucí opticky čistý alkohol, měla by konverze být nižší/nebo se rovnat/ 50 a/>. Stanovení konverze enzymatické hydrolýzy nebo alkoholýzy se provádí HPLC /RP 18 LiChrosorb^/, stanovení optické čistoty též pomocí HPLC /Chiralpak.AD/.Estery, které vznikají, popřípadě zbývají při způsobu štěpení racemátů, lze známými metodami štěpení esterů /S. J. Salomon, S. G. Mata, 0. A. Mascaretti, Tetrahedron 15*93, 49, 3691 - 3748/ bez inverze nebo racemizace převést v odpovídající ester. Opačně lze vznikající alkohol známými metodami esterifikace /Ha3lam, Tetrahedron 1980, 36, 2409/ bez inverze nebo racemizace převést v odpovídající ester.
Produkty, které při způsobu vznikají, popřípadě zbývají, se mohou známými metodami racemizovat, například přesmyky, které lze katalýzovat kovy /L. E. Overman, Angew. Chem. 1984, 96, 565- 573 a již dříve citovaná literatura/ a opět použít při štěpení racemátů. Tím se zvyšuje výtěžek nad 50 %. Je například možné racemizovat sloučeniny obecného vzorce I, kde R je zbytek COR1, přímo a sloučeniny obecného vzorce I, kde H je atom vodíku, po převedení ve vhodné deriváty, které jsou popsány v práci L. E. Overmana, Angew. Chem. 1994, 96, 565 - 573. Jako kovové katalyzátory mohou být použity sloučeniny, popřípadě soli rtuínaté, Pd/O/ nebo páladnaté.
Následující příklady provedení tento vynález blíže ilustrují.
Příklady_provedení.vynálezu
Všechny izolované produkty, popřípadě směsi surových produktů, byly identifikovány ^H-NMR-spektrem a hmotovými spektry, popřípadě HPLC.
Optická čistota produktů byla stanovena pomocí HPLC, jako je napři klad Chiralpak AD 250X 4.6 /Daicel/.
• · 4
4 4
4 4 4
4 4 4 44
4 4· 44
Příklad 1 mg esteru kyseliny octové /sloučenina obecného vzorce I, kde R1 značí zbytek COH2 a B2 zbytek COCHy se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ s dimethoxyethanem /5 : 1/. Přidá se 5 mg pankreatinu. Míchá se při teplotě 20 až 25 °C tak dlouho, až konverze dosáhne asi 40 i» /ΈΡΙΑ/, Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje pomocí HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 5+1, průtok 1 ml/min, 25 °C 220/240 nm/:
ee zbývajícího /B/-esteru kyseliny octové: 63 ee /S/-alkoholu: 85
Příklad 2 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde značí zbytek COH2 a H2 zbytek CO/CHygCH^/ se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ s dimethoxyethanem /5 : 1/. Přidá se 5 mg PPL /lipáza z vepřového pankreatu, Sigma Chemical Co./. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až konverze dosáhne asi 48 /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a zís kaná směs se zkontroluje pomocí HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /B/-esteru kyseliny máselné: 90 %; ee /S/-alkoholu: 97 %
Příklad 3
1,0 g /2,86 mmol/ esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde B1 značí zbytek COR2 a H2 zbytek CO/CHg/gCHy' se předloží do směsi 8 ml dimethoxyethanu a 40 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/. Přidá se 90 mg pankreatinu. Míchá se při teplo tě 22 až 25 °C tak dlouho, až konverze přesáhne 50 %. Potom se za hustí ve vakuu, odparek se rozmíchá s vodou a extrahuje se šestkrát asi po 50 ml n-heptanu. Po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Získá se 450 mg /45 /R/-esteru kyseliny máselné;
• » »
- 8 ee /HPLC: - 99 Po extrakci zbývající vodné fáze ethylesterem kyseliny octové, vysušení síranem sodným a odpařeni ve vakuu se získá 190 mg /23,8 %/ /S/-alkoholu; ee /HPLC/: 97
Příklad 4 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde 1 ? ?
R značí zbytek COR a R zbytek CO/CH^2^5/ se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ a dimethoxyethanu. Přidá se 5 mg PPL. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 48 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a zbývající směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan τ ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /R/-esteru kyseliny máselné: 90 ee /S/ralkoholu: 97
Příklad 5 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde R1 značí zbytek COR2 a R2 zbytek CO/CH^CH^/ se předloží do směsijl ml fosfátového pufru /0,1 M, pH » 7,0/ a dimethoxyethanu /5 : 1/. Přidá se 5 mg PLB /esteráza z vepřových jater, Sigma Chemical Co./. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 47 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a.zbývající směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan t ethanol C + 1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /R/-esteru kyseliny máselné: 88 ee /S/- alkoholu: 97
Příklad 6 mg esteru kyseliny kapronové /sloučenina obecného vzorce I, kde R1 značí zbytek COR2 a R2 zbytek CO/OT^^CHy se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ a dimethoxyethanu /5 : 1/. Přidá se 5 mg PLE. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 40 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6 fl, průtok 1 ml/kin, 25 °C, 220/240 nm/:
r « • fcfc · · ·· · «« · V ll · · · · · • · « · e» · · »· * • fcfcfcfc fcfc · ··· · · · · · • · · · · ♦ » · · » fcF fc · fcfc · ·
- 9 ee /R/-esteru kyseliny kapronová: 66 7»; ee /S/-alkoholu: 96 %.
Příklad. 7 mg esteru kyseliny kapronová /sloučenina obecného vzorce I, kde R1 značí zbytek COR2 a R2 zbytek CO/CEg/^CH^/, se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pH = 7,0/ a dimethoxyethanu /5 : 1/. Přidá se 5 mg cholesterolesterázy z hovězího pankreatu. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 50 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje HPLC /Chirapak AL 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ěe /B/-esteru kyseliny kapronová: > 99,8 %’} ee /2/-alkoholu:
99,8
Příklad 8
1C mg esteru kyseliny kaprinová /sloučenina obecného vzorce I, kde r! značí zbytek COR2 a R2 zbytek CO/CHg/gCE^/ se předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pE = 7,0/ a dimethoyethanu /5 1/. Přidá se 5 mg PPL. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 10 ý> /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získaná směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6, n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /B/-esteru kyseliny kaprinová: 11%; ee /S/-alkoholu: 95 %.
Příklad 9 mg esteru kyseliny máselné /sloučenina obecného vzorce I, kde 12 2
R značí zbytek COR a R zbytek CO/CEg/gCHy se Předloží do směsi 1 ml fosfátového pufru /0,1 M, pK = 7,0/ a dimethoxyethanu /5 : 1/. Přidá se 5 mg práškového enzymu z koňských, jater, vysráženého acetonem. Míchá se při teplotě 30 °C tak dlouho, až se dosáhne konverze asi 46 % /HPLC/. Potom se zfiltruje, odpaří k suchu a získané směs se zkontroluje HPLC /Chiralpak AD 250 x 4,6,
- 1C n-hexan + ethanol 6+1, průtok 1 ml/min, teplota 25 °C, 220/240 nm/:
ee /R/-esteru kyseliny máselné: 82 % ee /S/-alkoholu: 96 fi.
Způsob podle vynálezu nově řeší štěpení racemátů, popřípadě děle ní enantiomerů sloučenin obecného vzorce I, významných výchozích produktů pro syntézy sloučenin použitelných při prevenci, popřípadě při terapii nádorů. Novost vynálezů spočívá v použití enzymů, například lipázy, esterázy apod., získávaných z orgánů savců nebo z mikroorganismů. Nová metoda je jednoduchá, rychlá a ekono mická.
Claims (5)
1. Způsob kinetického štěpeni racemátů sloučenin obecného vzorce I
O.Me
OR
Me vyznačující se tím, že se směsi enantiomerů, popřípadě racemické směsi sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R značí zbytek: COr\ ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 16 atomy uhlíku, -cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 16, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, jod, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovcu skupinu a skupinu
2 2
COOR , kde R. znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí ku a alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom nebo trifluormethylovou skupinu, podrobují v homogenních nebo heterogenních, vodných, vodně-organických nebo organických prostředích, za přítomnosti enzymu, stereoselektivní hydrolýze nebo alkoholýze, při teplotě 10 až 80 °C, popřípadě v přítomnosti pomocných rozpouštědel a pufru, přičemž reakčni směs obsahuje s výhodou 2 až 50 $ hmot. esteru a po pro• · • ·
- 12 • · · · • · · » · · · • · · · · • · · « · · · běhnutí reakce se oddělí nezreagovaný ester /sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí zbytek COR''/ a vzniklý alkohol /sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku/ a tedy i oba isoaery.
2. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že
R značí zbytek COR·1·, ve kterém R* znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy nh]jkn > alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, CpH-cykloalky 1 ovou skupinu, kde n je 1 až 12, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, aethoxy2 2 lovou skupinu, ethoxylovcu skupinu a skupinu COOR , kde R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu a vinylovou skupinu a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor a trifluormethylovou skupinu.
3. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že
R značí zbytek COR^, ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 1C atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, C -cykloalkylovou skupinu, kde n je 1 až 10, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, methoxylovou skupinu a skupi2 2 nu COOR , kde R znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu a vinylovou skupinu a které mohou být substituovány 1 až
3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor
- 13 a trifluormethylovou skupinu.
4. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že
Η značí zbytek COK1, ve kterém a1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě alkinylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, které mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené a které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, trifluormethylovou skupinu a methoxylovou skupinu.
5. Způsob kinetického štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že se jako enzym používá lipáza, esteráza nebo proteáza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19809649A DE19809649A1 (de) | 1998-03-06 | 1998-03-06 | Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003223A3 true CZ20003223A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ301944B6 CZ301944B6 (cs) | 2010-08-11 |
Family
ID=7859957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003223A CZ301944B6 (cs) | 1998-03-06 | 1999-02-20 | Zpusob enzymatického delení enantiomeru 3[R]- a 3[S]-hydroxy-1-methyl-4-[2,4,6-trimethoxyfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, poprípade esteru karboxylových kyselin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6406912B1 (cs) |
| EP (1) | EP1071807B1 (cs) |
| JP (1) | JP4344089B2 (cs) |
| KR (1) | KR100779864B1 (cs) |
| CN (1) | CN1230554C (cs) |
| AR (1) | AR018574A1 (cs) |
| AT (1) | ATE474061T1 (cs) |
| AU (1) | AU758106B2 (cs) |
| BR (2) | BRPI9908557B8 (cs) |
| CA (1) | CA2322842C (cs) |
| CY (1) | CY1110919T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301944B6 (cs) |
| DE (2) | DE19809649A1 (cs) |
| DK (1) | DK1071807T3 (cs) |
| ES (1) | ES2348394T3 (cs) |
| HU (1) | HU227994B1 (cs) |
| ID (1) | ID27000A (cs) |
| PL (1) | PL195006B1 (cs) |
| PT (1) | PT1071807E (cs) |
| RU (1) | RU2241040C2 (cs) |
| TR (1) | TR200002576T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999045133A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2193081T3 (es) | 1999-05-13 | 2003-11-01 | Shell Int Research | Procedimiento de conversion de hidrocarburos. |
| PT1412514E (pt) * | 2001-05-15 | 2010-04-27 | Novartis Ag | Processo enzimático para a preparação de ésteres carboxílicos substituídos |
| CN104278061A (zh) * | 2014-10-01 | 2015-01-14 | 青岛科技大学 | 一种生产氟苯基甲基丙酸甲酯的产朊酵母还原法 |
| CN104232700A (zh) * | 2014-10-01 | 2014-12-24 | 青岛科技大学 | 一种生物法生产(2r,3s)羟基丙酸甲酯的方法 |
| BR112017022666A8 (pt) | 2015-04-20 | 2022-10-18 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Preparando resposta à alvocidib por perfilamento mitocondrial |
| CN111349118B (zh) | 2015-05-18 | 2023-08-22 | 住友制药肿瘤公司 | 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药 |
| RU2759963C2 (ru) | 2015-08-03 | 2021-11-19 | Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. | Комбинированные терапии для лечения рака |
| US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| JP6619519B2 (ja) | 2016-12-19 | 2019-12-11 | トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | プロファイリングペプチドおよび感受性プロファイリングのための方法 |
| WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
| MX2021006544A (es) | 2018-12-04 | 2021-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer. |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
| CN110577974B (zh) * | 2019-09-10 | 2021-07-20 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2691986B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1997-12-17 | チッソ株式会社 | ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法 |
| DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
| JPH0641075A (ja) * | 1990-09-01 | 1994-02-15 | Kazuo Achinami | 新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法 |
| CA2064676A1 (en) * | 1991-04-02 | 1992-10-03 | Manfred Schneider | Immobilized biocatalyst, its preparation and use for ester synthesis in a column reactor |
| JPH0690790A (ja) * | 1992-09-08 | 1994-04-05 | Mercian Corp | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法 |
| DE19802449A1 (de) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin |
-
1998
- 1998-03-06 DE DE19809649A patent/DE19809649A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-02-20 RU RU2000125273/13A patent/RU2241040C2/ru active
- 1999-02-20 ES ES99910248T patent/ES2348394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 CA CA2322842A patent/CA2322842C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 KR KR1020007009843A patent/KR100779864B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 CZ CZ20003223A patent/CZ301944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-20 AT AT99910248T patent/ATE474061T1/de active
- 1999-02-20 AU AU29275/99A patent/AU758106B2/en not_active Expired
- 1999-02-20 DK DK99910248.6T patent/DK1071807T3/da active
- 1999-02-20 PT PT99910248T patent/PT1071807E/pt unknown
- 1999-02-20 ID IDW20001691A patent/ID27000A/id unknown
- 1999-02-20 JP JP2000534664A patent/JP4344089B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 WO PCT/EP1999/001113 patent/WO1999045133A1/de not_active Ceased
- 1999-02-20 PL PL342877A patent/PL195006B1/pl unknown
- 1999-02-20 EP EP99910248A patent/EP1071807B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 HU HU0101795A patent/HU227994B1/hu unknown
- 1999-02-20 CN CNB998035955A patent/CN1230554C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 BR BRPI9908557A patent/BRPI9908557B8/pt unknown
- 1999-02-20 TR TR2000/02576T patent/TR200002576T2/xx unknown
- 1999-02-20 DE DE59915183T patent/DE59915183D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 US US09/623,563 patent/US6406912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-20 BR BR9908557-7A patent/BR9908557A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 AR ARP990100907A patent/AR018574A1/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-09-22 CY CY20101100850T patent/CY1110919T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5219506B2 (ja) | ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン化合物を調製するための改良法 | |
| CZ20003223A3 (cs) | Způsob enzymatického dělení enantiomerů 3(R)- a 3(S)-hydroxy-1-methyl-4(2,4,6-trimethoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, popřípadě esterů karboxylových kyselin | |
| BG61511B1 (bg) | Ензимен метод за стереоселективно получаване на енантиомер на хетеробицикличен алкохол | |
| US5010012A (en) | Process for the enzymatic preparation of optically active phosphorus containing functional acetic acid derivatives | |
| US5493063A (en) | Process for optical resolution of 1,2-diol derivatives | |
| WO1995032947A1 (en) | Chiral compounds and their resolution | |
| Guanti et al. | Enzyme catalysed asymmetrization of pyridyl substituted 1, 3-propanediols and of the corresponding diacetates | |
| EP1283200A2 (en) | Optically pure paroxetine precursors | |
| JP2004525086A (ja) | 鏡像異性体的に純粋なヒドロキシエステルおよび酸の製造方法 | |
| MXPA00007811A (en) | Method for enzymatic enantiomer-separation of 3(r)- and 3(s)-hydroxy-1- methyl-4-(2,4, 6-trimethoxyphenyl)-1, 2,3,6- tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters | |
| US5677168A (en) | Enantiomeric separation of (RS)1-(4-chlorophenyl)-2-chloroethanol by lipase catalyzed hydrolysis of its acetate | |
| US5661014A (en) | Chiral compounds and their resolution synthesis using enantioselective esterases | |
| US5545558A (en) | Selection of chiral α-hydroxyketones and derivatives using lipase | |
| US5861304A (en) | Process for the enzymatic separation of enantiomers of rac-2-oxotricyclo 2.2.1.0 3,5! heptane-7-carboxylic acid and of rac-2-oxotricyclo 2.2.1.0 3,5! heptane-7-carboxylic esters | |
| JP3010382B2 (ja) | （ｒ）−２−プロポキシベンゼン誘導体の製造法 | |
| EP0599959A1 (en) | Chiral glutarate esters, their resolution and derived glutarimide compounds | |
| JP2007117034A (ja) | 光学活性ニペコチン酸化合物の製造方法 | |
| JP2006328021A (ja) | ピリジル酢酸化合物またはその光学活性体 | |
| JPH05192188A (ja) | 光学活性な置換酪酸またはそのエステル誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190220 |