CZ20003458A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003458A3 CZ20003458A3 CZ20003458A CZ20003458A CZ20003458A3 CZ 20003458 A3 CZ20003458 A3 CZ 20003458A3 CZ 20003458 A CZ20003458 A CZ 20003458A CZ 20003458 A CZ20003458 A CZ 20003458A CZ 20003458 A3 CZ20003458 A3 CZ 20003458A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- benzimidazole
- coating layer
- coating
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims abstract description 30
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 12
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 61
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 25
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 13
- -1 glycerol fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 12
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 45
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- MJRYPELKKIPFMR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dihydroxypropyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC(O)O MJRYPELKKIPFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMUIXMNKTUUEV-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-2-yloxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1=NC=CC=N1 UCMUIXMNKTUUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 50867-57-7 Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L O[AlH]O Chemical class O[AlH]O HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CIPMQPTWGWCBLF-UHFFFAOYSA-N chembl382387 Chemical compound C=1C(CC(=O)O)=CC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C(O)C=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CIPMQPTWGWCBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229940075562 sodium phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229950011585 timoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká orálně podávaného farmaceutického prostředku, obsahujícího jako aktivní složku 2-[[(pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol, mající protivředovou aktivitu, a způsobu výroby takového prostředku.
Dosavadní stav techniky
2-[[(pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazoly, vykazující protivředovou aktivitu, jsou dobře známou skupinou sloučenin, která byla v literatuře široce popsána a na tyto sloučeniny, způsoby jejich výroby a prostředky, které je obsahují jako aktivní složku, bylo zaměřeno značné množství patentů a patentových přihlášek.
Sloučeniny vyráběné podle mezinárodní patentové přihlášky č. PCT/DK98/00058 jsou příklady takových sloučenin, viz 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolové deriváty obecného vzorce I
I kde
R2 představuje H, OCH3, OCHF2 nebo CF3,
R3 představuje H, CH3 či OCH3,
R4 představuje H, OCH3, OCH2 CF3 nebo halogen, jako Cl, Br či F, a R5 představuje H, CH3 či OCH3, a sole takových látek.
Specifickými příklady jsou sloučeniny, 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (omeprazol),
2-[[[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol (lansoprazol), 2-[[(2-pyridinyl)methyl] sulfinyl] -lH-benzimidazol (timoprazol) a 5-difluoromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (pantoprazol), z nichž omeprazol, lansoprazol a pantoprazol jsou v současné době v Dánsku prodáváné jako činidla inhibující sekreci žaludečních kyselin, tj, pro léčbu a profylaxi žaludečních a dvanáctníkových vředů, zpětného toku při zánětu jícnu (reflux oesophagitis) a Zoolinger-Ellisonova syndromu.
Následovně bude vynález vysvětlen se zvláštním poukazem na omeprazol, rozumí se však, že vynález se na prostředek s obsahem omeprazolu neomezuje.
Jak je v oboru známé, omeprazol je citlivý vůči kyselinám, ale dobře se rozpouští v alkalických roztocích a jen slabě se rozpouští ve vodě. Dále je známé, že omeprazol je citlivý vůči vlhkosti, teplu, světlu a organickým rozpouštědlům.
V důsledku toho byly orálně podávané prostředky omezaprolu a jiných 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-benzimidazolů poskytovány s enterickým (střevním) potahem k ochraně aktivní složky vůči degradaci žaludečními kyselinami v žaludku a vůči uvolnění aktivní složky v primární části tenkého střeva.
Orálně podávaný prostředek s omeprazolem ve formě pelet opatřených enterickým potahem a výsledky testů biologické dostupnosti, prováděných s takovým peletovým prostředkem, jsou popsány ve Scand. J. Gastroenterol. 20 (108), 113-120, 1985: A. Pilbrant a C. Cederberg, Development of an oral formulation of omeprazole. Ovšem stálost prostředku tohoto typu není vyhovující a je pozorováno štěpení omeprazolu, způsobené kromě jiného kyselou povahou enterického potahu.
β·
Ve snaze zlepšit stabilitu omeprazolu byly připraveny některé jeho alkalické sole, srovnej EP 0 124 495 A. Podobně EP 0 237 200 Bl, EP 0 423 748 Bl a EP 0 446 961 Bl, z nichž obě poslední se zakládají na vyloučených přihláškách prvně zmíněné přihlášky, používají zásadité anorganické sole hořčíku a/nebo vápníku ke zlepšení stálosti 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazolů, vykazujících protivředovou aktivitu.
Rovněž však bylo posáno, že pokud jsou takové alkalická jádra opatřena enterickým potahem běžného enterického potahovacího polymeru, jako je mnapříklad ftalát acetátu celulózy, může voda ze žaludeční šťávy difundovat potahem po dobu, kdy dávkovači forma spočívá v žaludku, a částečně rozpouštět jádro v těsné blízkosti enterického potahu. Zde bude vytvářet alkalický roztok, který bude postihovat enterický potah zevnitř a nakonec ho rozpouštět.
K vyřešení tohoto problému EP 0 247 983 Bl a EP 0 496 437 Bl, z nichž druhý spis se zakládá na vyloučené přihlášce prvního spisu, navrhují poskytnutí enterický potahovaných malých alkalicky reagujících jader, která jako aktivní složku obsahují omeprazol společně s alkalicky reagující sloučeninou, nebo alkalickou sůl omeprazolu volitelně spolu s alkalicky reagující sloučeninou, s podpotahovou vrstvou, zahrnující jednu nebo více inertních vrstev podpotahového materiálu, obsahujícího pomocné tabletové látky, které jsou rozpustné nebo rychle se rozpadající ve vodě, nebo polymerní, vodou rozpustné, film-vytvářející sloučeniny, volitelně obsahující pufrační alkalické sloučeniny. Podpotahová vrstva odděluje alkalicky reagující jádra od enterického potahu. Jako příklady materiálů pro podpotahovou vrstvu jsou zmíněny hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a polyvinylpyrrolidon.
Odpovídající prostředky, založené na jiných benzimidazolech labilních vůči kyselinám, jsou uvedeny v EP 0 244 380 Bl.
Podle Wo 96/24338 se vodou rozpustná oddělující vrstva, obsahující vodou rozpustnou sůl polymeru tvořícího enterický potah, vytváří in šitu (na místě) mezi materiálem alkalicky reagujícího jádra, který obsahuje inhibitor protonové pumpy jako je omeprazol, lansoprazol či pantoprazol a mezi enterickým potahem. Alkalicky působící jádro může být připraveno různými cestami, jako výrobou granulí nebo tablet obsahujících aktivní složku a alkalicky reagující sloučeninu (sloučeniny) nebo nanesením vrstvy, zahrnující aktivní složku a alkalicky reagující sloučeninu (sloučeniny), na předem formovaná zrna.
WO 94/02140 popisuje enterický farmaceutický prostředek zahrnující jádro, které obsahuje protivředové činidlo jako je omeprazol či lansoprazol, spodní potah tvořený jednou či dvěma vrstvami a enterický potah, kde jádro a/nebo spodní potah obsahují jako stabilizátor společnou sraženinu hydroxidu hlinitého a dihydrogenuhličitanu sodného volitelně ve směsi s pufrem, nebo směs jedné z následujících sloučenin s pufrem: glycinátu hlinitého, aminokyseliny, kyselé soli aminokyseliny a alkalické soli aminokyseliny; použité pufry jsou schopné udržovat pH směsí na hodnotě 8 až 9.
ES 2 024 993 popisuje orálně podávaný farmaceutický prostředek obsahující jádro, které zahrnuje omeprazol nebo jeho alkalickou sůl v kombinaci se zásaditou sloučeninou, první potah vyrobený z inertní vodou rozpustné pomocné látky a druhé zásadité sloučeniny, a druhý potah, který je enterickým potahem. Jako příklady zásaditých sloučenin, které mohou být zahrnuty v prostředku, jsou zmíněny sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté, hlinité a dihydroxyhlinité sole aminokyselin či kyseliny pyridinkarboxylové. Dále jsou jako příklady zásaditých sloučenin, které mohou být přidávány do jádra, zmíněny také známá protivředová činidla ranitidin a famotidin.
EP 0 277 741 Al popisuje způsob výroby kulovitých granulí, mající jádro, které je pokryto rozprašovaným práškem, obsahujícím léčivo a slabě substituovanou hydroxypropylcelulózu, během rozprašování s vodným pojivém, jako je 1% (hm./objem) roztok hydroxypropylcelulózy. Je uvedeno, že tímto způsobem jsou získány kulovité granule, které vynikají v tvrdosti a rozpadání se (dezintegraci). Potahovaná jádra mohou být potažena dalšími potahy; jako příklady jsou uvedeny potahy s nepřetržitým uvolňováním, gastrické potahy a enterické potahy. Benzimidazoly vykazující protivředovou aktivitu jsou
* ·· · · ·« • · · · · · · · • · · · · · * ··*·♦· • · φ · · · ··· φφφφ ·Φ ·φ.
zmiňovány jako příklady léčiva a v příkladu 1 a v příkladu 10 je jako léčivo použit lansoprazol. Je však zaznamenáno, že v obou příkladech je lansoprazol použit v kombinaci s velmi podstatným množstvím alkalického stabilizátoru, uhličitanu hořečnatého.
WO 96/23500 popisuje orálně podávaný farmaceutický prostředek obsahující benzimidazolovou sloučeninu, nestálou (labilní) v kyselém prostředí, například omeprazol a lansoprazol, který se získá potažením inertních jader první vrstvou obsahující benzimidazolovou sloučeninu, vodou rozpustný inertní polymer jako je hydroxypropylmethylcelulóza či hydroxypropylcelulóza a farmaceuticky přijatelné pomocné látky poskytující nealkalickou reakci, jako je talek. Následuje potažení druhou vrstvou, obsahující inertní vodou rozpustný polymer jako je hydroxypropylmethylcelulóza či hydroxypropylcelulóza, talek a pigment (barvivo), jako oxid titaničitý, a konečně potažení třetí enterickou vrstvou, obsahující polymer odolný vůči žaludečním šťávám, jako je kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, zvláčňovadlo jako je triethylcitrát nebo podobná látka a talek. Vrstvy se nanášejí za použití vodných roztoků nebo disperzí.
Podobně WO 97/12580 a WO 97/12581 široce popisují prostředky, které neobsahuj alkalicky reagující sloučeniny, zahrnující jádro, které obsahuje v kyselině nestálou benzimidazolovou aktivní složku, přičemž je toto jádro vytvářeno jadérky a aktivní přísadou, smíchanými a poté slisovanými dohromady, kdy aktivní složka není ve formě alkalické sole; dále zahrnují mezilehlou (střední) vrstvu a enterickou vrstvu. V nárocích WO 97/12581 je benzimidazol omezen na omeprazol, kdežto ve WO 97/12580 je omeprazol vyloučen z nároků.
Specifickými jadérky, použitými v příkladech, jsou laktózová jadérka a jádra se připravují nanesením suspenze benzimidazolu ve vodném roztoku hydroxypropylmethylcelulózy na jadérka rozprašováním a následným sušením. K suspenzi může být přidána povrchově aktivní látka jako je Polysorbate 80 nebo laurylsíran sodný. Vysušená jadérka jsou smíchána se síťovaným povidonem a • · · · ·· · · ··
lubrikační (kluznou) látkou a získaná směs se lisuje do mikrotablet, které jsou pokrývány mezilehlou vrstvou a enterickou vrstvou.
EP 0 589 981 Bl popisuje orálně podávaný pantoprazolový prostředek odolný vůči žaludečním šťávám, který je ve formě pelet nebo tablet, které obsahují jádro, zahrnující pantoprazol nebo jeho sůl, polyvinylpyrrolidon a/nebo hydroxypropylmethylcelulózu jako pojivo, podle volby mannitol jako plnivo, volitelně další adjuvantní činidla a jednu nebo více zásaditých anorganických sloučenin; jeden nebo více vodou rozpustných mezilehlých potahů; a vnější potah, odolný vůči žaludečním šťávám.
Zásadité anorganické sloučeniny jsou přidávány k zajištění zásadité reakce na jádře, pokud tato není již zajištěna použitím sole pantoprazolu. Během výroby jádra s obsahem pantoprazolu se jako média používá vody nebo směsi vody a isopropanolu.
EP 0 519 144 Al popisuje způsob výroby prostředku s obsahem omeprazolu, u něhož jsou inertní jádra povlečena třemi vrstvami. První vrstva je získána použitím vodné disperze omeprazolu, hydroxypropylmethylcelulózy, laktózy, L-hydroxypropylcelulózy, laurylsíranu sodného a alkalické látky, dihydrátu hydrogenfosforečnanu sodného. Pro druhou vrstvu se používá vodná disperze hydroxypropylmethylcelulózy. Konečně pro enterický potah, nanášený jako třetí potah, je používán roztok ftalátu a diethylftalátu hydroxypropylmethylcelulózy v acetonu a ethylalkoholu. Také v tomto případě je omeprazol během výroby prostředku vystavený vodnému prostředí.
Dále je uváděno další množství příkladů z dosavadního stavu techniky, v nichž je omeprazol během výroby prostředku vystavován vodnému prostředí.
Podle WO 93/25204 se suchá směs omeprazolu, mannitolu, laurylsíranu sodného a karboxymethylovaného škrobu nanáší na neutrální jádra z cukru a škrobu pomocí pojivového roztoku hydroxypropylmethylcelulózy ve směsi vody a ethanolu, kdy po každém nanesení následuje krok sušení. Vytvářeny jsou také
ochranné vrstvy mannitolu, nanášeného za použití stejného vodného pojivového roztoku hydroxypropylmethylcelulózy jak byl uveden výše, sacharózového sirupu a enterický potah ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.
Podle ES 2 087 823 jsou omeprazolové mikrogranulární prostředky odolné vůči žaludečním šťávám připravovány potažením neutrálních inertních granulí směsí omeprazolu, ředící látky jako je laktóza, sacharóza, mannitol či sorbitol, a povrchově aktivní látky jako je laurylssíran sodný za použití vodného alkoholového roztoku polyvinypyrrolidonu (PVP), sacharózy a polyethylenglykolu (PEG) jako pojivá. Poté se nanáší ochranný potah a potah odolný vůči degradaci v žaludku.
PT 101 826 popisuje způsob výroby mikrogranulárního prostředku s omeprazolem, kdy se inertní jadérko ze škrobu a celulózy potahuje aktivní vrstvou, obsahující mikronizovaný omeprazol a alkalické sodné sole. Aktivní vrstva se nanáší jako vodná suspenze, volitelně obsahující další složky jako povrchově aktivní látky, pojivá a rozvolňovadla. Aktivní vrstva se poté naopak potahuje vodou rozpustnou isolační vrstvou a enterickým potahem či potahem odolným proti degradaci v žaludku.
WO 96/37195 popisuje omeprazolový prostředek, obsahující pro stabilizování oxid titaničitý. Stanoveným účelem je získání stálého farmaceutického prostředku, který má jádro obsahující omeprazol a pouze jednoduchý potah. Oxid titaničitý se přidává k jádru s obsahem omeprazolu a volitelně také do enterického potahu. Prostředek se získává nanesením vodné suspenze s obsahem oxidu titaničitého a různých pomocných činidel, jako jsou pojivá, činidla zpožďující usazování (sedimentaci) a látky upravující pH, stejně jako klesajícího množství omeprazolu, na počáteční jádro, tak, aby nanášená směs nakonec neobsahovala prakticky žádný omeprazol. Po vysušení se nanáší enterický potah.
- 8 Je zřejmé, že prostředek používaný k testu stálosti zahrnuje, kromě oxidu titaničitého, podstatné množství alkalické látky, hydrogenfosforečnanu sodného, který je známý jako stabilizátor omeprazolu.
Konečně EP 0 630 235 BI popisuje způsob výroby pelet se spojitým uvolňováním, kdy se směs, obsahující léčivo v jemně dělené formě a pojivo typu vosku s teplotou tání nad 40°C, peletizuje mechanickým zpracováním směsi v mixeru o vysokém střihu za přivádění dostatečného množství energie, aby došlo k tání pojivá a proběhla peletizace.
Způsob je uváděn jako případně použitelný pro jakékoli léčivo, které má být podáváno orálně k udržení předem stanovené hladiny v krvi v průběhu celého dne. Omeprazol je zmiňován jako možný kandidát, ale žádný z fungujících příkladů se netýká výroby prostředku s obsahem omeprazolu.
Jak ukazuje výše zmíněný výčet dosavadního stavu techniky, bylo předloženo mnoho návrhů, týkajících se výroby prostředků s obsahem omeprazolu a jiných vůči kyselinám nestálých benzimidazolů pro orální podání.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález přesto poskytuje nové pojetí výroby orálních farmaceutických prostředků, obsahujících 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol, vykazující protivředovou aktivitu, kde imidazol může být začleněn do prostředku bez použití vody nebo organických rozpouštědel, o nichž je známo, že jsou pro stálost benzimidazolů, a zvláště pak omeprazolu, škodlivé, za současného zachování odpovídajícího rozpouštění, umožňujícího dostatečnou absorpci v úzkém absorpčním okně pro benzimidazoly ve střevu.
Tento cíl je dosažen použitím techniky potahování taveninou k opatření předem formovaných jader, jako jsou tzv. nonpareil, vyrobené ze sacharózy a škrobu, vrstvou potahu obsahujícího benzimidazol, rozvolňovadlo a povrchově
99 9 aktivní látku v matrixu (základní hmotě) taveninové potahovací látky, sestávající v podstatě z jednoho či více esterů glacerolu a mastných kyselin.
Nadto je poskytována vrstva enterického potahu jako vnější potah a mezilehlá potahová vrstva k ochraně benzimidazolu vůči degradaci přísadami enterického potahu.
Pokud je tato technika používána podle vynálezu, není nutné používat žádné alkalické sloučeniny nebo sole pro další stabilizaci benzimidazolu. Je tak vyloučeno riziko postižení enterického potahu z vnitřku, působené alkalickými sloučeninami, které se vylouhovaly z jádra.
Předkládaný vynález tedy poskytuje orální farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol vykazující protivředovou aktivitu a tento prostředek obsahuje granule, mající v podstatě inertní jádro, potahované i) vrstvou inertního potahu obsahující benzimidazol, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku v matrixu taveninové potahovací látky v podstatě sestávající z jednoho či více esterů glycerolu a mastných kyselin, ii) vrstvou vnějšího potahu který je enterickým potahem, a iii) mezilehlou potahovou vrstvu, oddělující vrstvu enterického potahu od vrstvy inertního potahu k ochraně benzimidazolu vůči štěpení přísadami z enterického potahu.
Počáteční pokusy, usilující výrobu prostředků pro orální podávání s obsahem omeprazolu za použití taveninového peletizačního postupu jako je ten, popsaný v EP 0 630 235 Bl pro výrobu jader s obsahem omeprazolu, byly opuštěny vzhledem k nevyhovujícím schopnostem rozpouštění výsledných prostředků.
Ovšem nyní bylo zjištěno, že vytvořením prostředků na bázi granulí, majících v podstatě inertní jádro, pokryté vrstvou inertního potahu, obsahujícího benzimidazol, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku v matrixu taveninové potahovací látky v podstatě sestávající z jednoho či více esterů glycerolu a • » ··»·
- 10 - ; .......... ·· ♦· mastných kyselin, může být získán omeprazolový prostředek, vykazující odpovídající farmakologické vlastnosti, srovnatelné s vlastnostmi komerčního omeprazolového výrobku , prodávaného pod zapsanou značkou Losec®. (Losec® je poskytován jako želatinové tobolky, které, podle informací dostupných na jeho obalu, obsahují entericky potahované granule zahrnující omeprazol, mannitol, hydroxypropylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, bezvodou laktózu, laurylsíran sodný, dihydrát fosforečnanu sodného, hydroxypropylmethylcelulózu, kopolymer kyseliny methakrylové, Macrogol 400 (polyethylenglykol 400), stearát hořečnatý, oxid titaničitý a oxid železitý.)
Estery glykolu a mastných kyselin, použité jako taveninová potahová látka vytvářející matrix pro vrstvu obsahující benzimidazol v prostředku podle vynálezu jsou přírodními nebo syntetickými látkami, odbourávatelnými v organismu normálním systémem metabolismu tuků.
Funkcí matrixu (základní látky) je zadržovat přísady inertní potahové vrstvy společně ve sjednocené, ne však nezbytně kompaktní vrstvě. Mastná povaha taveninové potahovací látky znamená, že kromě toho účinku, že váže Částice dalších přísad ve vrstvě dohromady, bude mít taveninová potahová látka také ten účinek, že povléká částice tenkou vrstvou, která je chrání vůči vlhkosti dokud nejsou odbourávány v trávicí trubici.
Upřednostňovanou přísadou pro taveninovou potahovou látku je tuk typu nazývaného tuhý tuk nebo adeps solidus, který, podle evropského lékopisu 1997, sestává ze směsi triglyceridů, diglyceridů a monoglyceridů, která může být získána buď esterifikací mastných kyselin přírodního původu glycerolem nebo transesterifikací přírodních tuků, a má teplotu tání 30 až 45°C. Běžným použitím tuhého tuku je čípkový základ.
Další upřednostňovanou přísadou pro taveninovou potahovou látku je glycerylmonostearát a zvláště glycerylmonostearát 40-50, který se s výhodou používá v kombinaci s tuhým tukem. Podle výše uvedeného lékopisu je glycerylmonostearát 40-50 směsí monoacylglycerolu, hlavně stearoyl- a
··*· ♦ ·· «· ·· • «· · * ···· • · « · 4 · » * · * ··'··» * 9 9 9 · · λ
9999999 « « palmitoylglycerolu, spolu s různým množstvím di-a triacylglycerolů. Jeho teplota tání je 54 až 64°C a obsahuje nejméně 40,0 % a nejvýše 50 % monoacylglycerolů, počítaných jako dihydroxypropylmonostearát.
Hmotnostní poměr tuhého tuku a glycerylmonostearátu 40-50 se pohybuje, pokud jsou společně použity v prostředku podle vynálezu, typicky v rozmezí od 100:1 do 1:2 a s výhodou v rozmezí od 20:1 do 5:2.
Vzhledem k teplotně citlivé povaze např. omeprazolu, mělo by být použití taveninových potahových látek s vyššími teplotami tání s výhodou vyloučeno. Na druhou stranu by teplota tání taveninové potahovací látky neměla být tak nízká vzhledem k nynějším obtížím při manipulaci s prostředkem. V souhlasu s tím bude teplota tání taveninové potahovací látky typicky v rozmezí od 30 do 60°C, zvláště pak v rozmezí od 30 do 50°C a konkrétněji v rozmezí od 35 do 45°C. Taveninové potahovací látky mající teplotu tání v blízkosti teploty těla, přibližně kolem 37°C, jsou zvláště upřednostňovány z toho důvodu, že jsou velmi snadno absorbovatelné ve střevu.
Benzimidazol bude v prostředku začleněn v jemně dělené formě a s výhodou v mikromleté formě. Velikost částic bude typicky < 50 pm a lépe < 25 pm, jako < 20 pm nebo dokonce < 10 pm.
Rozvolňovadlo se do matrixu přidává k umožnění výstavby benzimidazol obsahující vrstvy o příslušné tloušťce při zachování odpovídající rychlosti rozpouštění aktivní přísady po rozpuštění enterického potahu v tenkém střevu. Dále se přidává povrchově aktivní látka.
Rozvolftovadlem používaným v matrixu je s výhodou typ nazývaný superrozvolňovadlo (superdesintegrační činidlo), přičemž odborníkům v oboru jsou rozvolňovadla tohoto typu dobře známá. Jako příklady takových rozvolňovadel mohou být zmíněny následující látky: zesíťované polyvinylpyrrolidony, zejména zesíťovaný povidon, modifikované škroby, zejména sodný glykolát škrobu, modifikované celulózy, zvláště sodná ·» »···
• · » · ♦ • · · · «« ·» kroskarmelóza (zesíťovaná sodná karboxymethylcelulóza) a LHPC (slabě substituovaná hydroxypropylcelulóza, low substitued hydroxypropyl cellulose).
Sodná kroskarmelóza je například obchodně využívána pod firemním jménem Ac-Di-Sol a sodný glykolát škrobu pod firemními názvy Primojel a Explotab. Kollidon CL a Polyplasdone XL jsou komerční výrobky zesíťovaného povidonu.
V současně upřednostňovaném ztělesnění se jako rozvolňovadlo používá zesíťovaný povidon.
Povrchově aktivní látkou používanou v matrixu bude typicky neiontového nebo aniontového typu, jako Polysorbate 80 nebo laurylsíran sodný, přičemž druhá ze zmiňovaných látek je v současnosti upřednostňovanou povrchově aktivní látkou pro uvedené použití.
V podstatě inertní jádra, používaná v prostředku podle vynálezu, budou typicky v podstatě kulovitého tvaru a v podstatě jednotné velikosti pro poskytnutí dobře definovaného povrchu pro vrstvu potahu, začleňujícího aktivní přísadu, i když jádra jiných tvarů a směsi jader o různých velikostech mohou být použity, pokud poskytnou prostředek s odpovídajícími vlastnostmi. Jádra by měla být připravena ze v zásadě inertních materiálů, jako jsou materiály zvolené z cukrů, škrobů, modifikovaných škrobů, polymerů a kombinací takových látek.
V upřednostňovaném ztělesnění jsou používána jádra na bázi sacharózy a škrobu, mající v podstatě kulovitý tvar, která byla uvedena do obchodního využívání pod označením nonpareil. Takové výrobky mohou být například získány pod zapsanou značkou Nu-Pareil®. Tyto výrobky jsou nabízeny v různých velikostech, obvykle odpovídajících číslům US standardních sít. Velikosti budou typicky v rozsahu od 200 do 1500 pm, velikosti ok 14/18, 16/20, 18/20, 20/25, 25/30 a 30/35 odpovídají velikostem částic v rozmezích 1400-1000, 1180-850, 1000-850, 850-710, 710-610 a 600-500 pm. V předkládaném ·* · . s
- 13 • · ····
·»· ···· upřednostňovaném ztělesnění jsou používána jádra o velikosti v rozmezí od 850 do 1000 pm.
V oboru je obecně známo, že vnější enterický potah je poskytován k ochraně prostředku vůči degradaci v žaludku.
Příklady materiálů, které mohou být k takovému účelu použity, zahrnují, ne však výhradně, ftalát acetátu celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, sukcinát acetátu hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu, trimellitát acetátu celulózy, karboxymethylethylcelulózu, různé kopolymery kyseliny methakrylové, jako jsou kopolymery kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, a šelak.
Pokud je to žádoucí, mohou být přidána různá pomocná činidla jako jsou zvlácftovadla, barviva, kluzné látky a podobně. Příklady látek, které mohou být k takovému účelu použité, zahrnují, ne však výhradně, triethylcitrát a další estery kyseliny citrónové, estery kyseliny fialové, dibutylsebakát, triacetin, cetylalkohol, polyethylenglykoly a polysorbáty. Oxid titaničitý a oxid železitý mohou být zmíněny jako nelimitující příklady vhodných barviv a talek a oxid křemičitý jako nelimitující příklady vhodných kluzných činidel, používaných v enterickém potahu.
V nyní upřednostňovaném ztělesnění zahrnuje enterická potahová vrstva kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu v kombinaci s triethylcitrátem a mikromletým talkem.
Mezilehlá potahová vrstva je poskytnuta pro ochranu omeprazolu vůči degradaci přísadami z enterické vrstvy. Jako příklady materiálů, které mohou být k takovému účelu použité, mohou být zmíněny, ne však výhradně, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a polyvinylpyrrolidon. Pokud je to žádoucí, mohou být přidána různá pomocná činidla jako jsou zvláčňovadla, barviva, kluzné látky a podobně, jak byla zmíněna výše.
9· • · . I
V nyní upřednostňovaném ztělesnění zahrnuje mezilehlá potahová vrstva hydroxypropylmethylcelulózu v kombinaci s oxidem titaničitým a mikromletým talkem.
Mezilehlá vrstva může ovšem rovněž zahrnovat vrstvu taveninové potahovací látky, v podstatě sestávající z jednoho či více esterů glycerolu a mastných kyselin, volitelně včetně pomocných činidel jako je rozvolňovadlo a/nebo povrchově aktivní látka, ovšem bez benzimidazolu, přičemž je uvedená vrstva poskytnuta buď jako jediná mezilehlá potahová vrstva, nebo jako doplňková vrstva.
Poměrná množství, vyjádřená hmotnostně, přísad v prostředku podle vynálezu budou typicky taková, jak je označeno níže v Tabulce 1, kde jsou označena také upřednostňovaná množství, přičemž celkové množství přísad uvedených v tabulce a jakékoli jiné přísady přítomné v granulích dávají 100 %:
Tabulka 1
| přísada | typické množství | upředn. množství |
| benzimidazol | 3 - 20 % | 10 - 15 % |
| povrchově aktivní látka | 0,5-10 % | 1,5 - 5,0 % |
| rozvolňovadlo | 0,5-15 % | 2,5 - 10,0 % |
| inertní jádra | 60 - 90 % | 70 - 80 % |
| ester glycerolu | 2 - 15 % | 3 - 10 % |
V upřednostňovaném ztělesnění je prostředek podle vynálezu rozdílen v želatinových tobolkách, každá tobolka typicky obsahuje jednotku dávky, jako je dávka 10, 20 nebo 40 mg omeprazolu, 40 mg pantoprazolu či 15 nebo 30 mg lansoprazolu. Speciálně zmíněné dávky odpovídají dávkám, obsaženým v tobolkových prostředcích, které se nyní prodávají.
999·
9 9 9 · - φ « * » _15- ’’ * ...........
Vynález se rovněž týká způsobu výroby orálně podávaných farmaceutických prostředků jak byly uvedeny výše, a tento způsob obsahuje krok poskytnutí v podstatě inertních jader s potahovou vrstvou obsahující benzimidazol, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku v matrixu taveninové potahovací látky, zásadně sestávající z jednoho či z více esterů glycerolu a mastných kyselin, postupem potahování taveninou.
Zvláště se vynález týká způsobu, zahrnujícího kroky:
i) smíchání benzimidazolu s povrchově aktivní látkou a rozvolňovadlem, ii) smísení směsi, získané v kroku (i), s v podstatě inertními jádry za udržování teploty nad teplotou tání taveninové potahovací látky, iii) přidání taveninové potahovací látky ke směsi, získané v kroku (ii) za míšení a zahřívání na teplotu vyšší, než je teplota tání taveninové potahovací látky, iv) pokračování míšení a zahřívání na teplotu vyšší, než je teplota tání taveninové potahovací látky, dokud není dosaženo odpovídajícího potažení jader,
v) ochlazení potažených jader získaných v kroku (iv) na teplotu místnosti.
Jádra, která jsou v podstatě inertní, se s výhodou zahřívají na teplotu převyšující teplotu tání taveninové potahovací látky před míšením v kroku (ii), čímž se usnadní proces potahování. Obvykle bude odpovídající teplotou hodnota 0 až 20°C a zejména 5 až 15°C nad teplotou tání taveninové potahovací látky.
Taveninová potahovací látka může být přidána jako tavenina v kroku (iii) nebo může být přidána jako pevná látka, například jako jemně dělená pevná látka, jako jsou jemné vločky. V nyní upřednostňovaném ztělesnění se přidává jako tavenina.
Po získání odpovídajícího potažení jader se potahovaná jádra ochladí na teplotu místnosti. Chlazení se může provádět v jednom nebo ve více krocích. V nyní upřednostňovaném ztělesnění se ochlazení provádí ve dvou krocích, přičemž první krok se provádí za nepřetržitého míchání, dokud se nedosáhne teploty slabě
- 16 Φ Φ φφφφ φφφ · φφφ φφφ φ φ φ · ·· Λ Φ
ΦΦ ΦΦ ··
Φ Φ Φ · 9 ·
Φ Φ Φ · ·
Φ Φ Φ ♦ Φ Φ
Φ Φ Φ · ·
ΦΦΦΦΦ «φ ·» převyšující bod tání taveninové potahovací látky, a druhý krok se provádí ochlazením v nádobě.
V konkrétním ztělesnění postup zahrnuje další kroky potahování získaných v podstatě inertních jader, potažených vrstvou potahu, obsahující benzimidazol, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku, mezilehlou potahovou vrstvou a vnější potahovou vrstvou, přičemž touto vnější potahovou vrstvou je enterický potah a mezilehlá potahová vrstva je přizpůsobena k ochraně omeprazolu vůči degradaci přísadami enterického potahu.
Nakonec mohou být získané potahované granule umístěny do želatinových tobolek, kdy každá tobolka typicky obsahuje jednotku dávky, jako je dávka 10, 20 nebo 40 mg omeprazolu, dávka 40 mg pantoprazolu či dávka 15 nebo 30 mg lansoprazolu.
Vynález bude nyní dále popsán v následujících příkladech, na něž se však neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A, Potahování inertních jader vrstvou obsahující omeprazol
| I | omeprazol, mikromletý | 240,0 g |
| II | laurylsíran sodný | 60,0 g |
| III | Kollidon CL (zesíťovaný povidon) | 100,0 g |
| IV | Nu-Pareil PG 18/20 | 1400,0 g |
| v | Witepsol H 15*) | 94,1 g |
| VI | glycerylmonostearát 40-50 | 94,1 g |
| VII | směs složek V a VI | 75,0 g |
| VIII | směs složek V a VI | 12,0 g |
♦ ·
- 17 *) pevný tuk mající teplotu tání 35° C.
Složky I, II a III se intenzivně míchají a zahřívají na teplotu 40°C. Poté je složka IV míšena se směsí I + II + III po dobu 30 sekund v mísiči, předehřátém na přibližně 40°C.
Do mísiče se přidá 75 g jemně dělené směsi V a VI a mísí se přibližně 2 minuty se směsí I + II + III + IV. Teplota produktu po míšení činí 43°C.
Poté se přidá 12,0 g jemně dělené směsi V a VI a míšení pokračuje přibližně 3 minuty, dokud není dosaženo teploty produktu 45°C.
Po dalším míšení po dobu 2 minut při teplotě pláště 35°C se produkt vyjme z mísiče a přenese do misek pro další ochlazení na teplotu místnosti.
B. Potahování mezilehlou vrstvou
250 g pelet, připravených podle postupu (A), se přenese do kombinovaného potahovacího přístroje, v němž jsou potaženy 144,5 g potahovací tekutiny, získané smícháním 15 dílů HPMC 5, 6 dílů mikromletého talku, 6 dílů oxidu titaničitého a 285 dílů přečištěné vody, přičemž všechny díly jsou hmotnostní díly.
Po sušení probíhajícím 30 minut při 30°C se produkt ochladí na teplotu místnosti a zváží se.
C. Potahování enterickým potahem.
Potahované pelety, získané postupem (B), se potahují 250 g čerstvě připravené potahovací tekutiny, získané smícháním směsi 22,5 dílu mikromletého talku, 0,5 dílu emulze působící proti pěnění, 4,5 dílu Citroflexu 2 (triethylcitrátu) a 78 dílů přečištěné vody, se směsí 135 dílů Eudragitu L 30 D - 55 (vodné • · · · t
- 18 • ·· · · · · disperse kopolymeru kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu) a 60 dílů přečištěné vody, přičemž všechny uvedené díly jsou díly hmotnostní.
Příklad 2
A. Potahování inertních jader vrstvou obsahující omeprazol.
I omeprazol, mikromletý 2880,0 g
II laurylsíran sodný 720,0 g
III Kollidon CL (zesíťovaný povidon) 1200,0 g
IV Nu-Pareil PG 18/20 16,80 kg
V WitepsolH15 1128,0 g
VI glycerylmonostearát 40-50 72,0 g
Směs složek I + II + III, získaná míšením v mísící, se přidá do mísiče obsahujícího složku IV, předehřátého na teplotu asi 40°C, za míchání rychlostí 140 otáček za minutu. Míšení poté pokračuje 30 sekund při zahřívání na teplotu pláště 40 - 45°C.
Kapalná směs složek V + VI, zahřátá na teplotu 45 - 50°C, se přidá za míchání rychlostí 140 otáček za minutu. Přibližně 10 % směsi V + VI se zadrží. Míšení se provádí při míchání rychlostí 140 otáček za minutu po dobu 2 minut. Po oškrábání stěn dle potřeby pokračuje míšení dalších 30 sekund. Přidá se zbývajících 10 % V + VI a míšení pokračuje po dobu 2 minut. Poté se teplota pláště sníží na 38°C a míšení pokračuje 2 minuty při rychlosti 140 otáček za minutu.
Produkt se přenese do misek k ochlazení na teplotu místnosti.
Podíl pelet o velikosti 0,8 až 1,25 mm se získá proséváním.
Získané pelety mohou být opatřeny mezilehlou a enterickou potahovou vrstvou podobným způsobem, jaký byl popsán v Příkladu 1.
• · · · é • ·♦·· *· ·♦
Průzkumná studie biologické rovnocennosti,
Želatinové tobolky o velikosti 1, obsahující 220 mg granulí připravených podle Příkladu 1 (obsah omeprazolu 20 mg), byly srovnány s komerčními tobolkami Losec®, obsahujícími 20 mg omeprazolu v randomizované zkřížené studii, prováděné na 8 zdravých mužích.
Výsledky jsou znázorněny v následující tabulce 2, uvádějící maximální koncentraci v plazmě, Cmax, dobu nezbytnou pro získání maximální koncentarce v plazmě, Tmax, a plochu pod křivkou koncentrace v plazmě, AUCý^, pro oba výrobky, stejně jako Frei, poměr mezi AUC0 :>, výrobku podle vynálezu a AUCq.^ známého výrobku. Stanoveny jsou střední hodnota, standardní odchylka SD, střední chyba průměru SEM a CV% hodnota, přičemž CV% vyjadřuje standardní odchylku, SD, jako procentní údaj střední hodnoty.
Jak bude zřejmé, biologická dostupnost výrobku podle vynálezu je srovnatelná s biologickou dostupností známého výrobku. Ovšem rovněž se zdá, že rozdíly v biologické dostupnosti mezi jednotlivými osobami byly menší u výrobku podle vynálezu než u známého výrobku, čemuž nasvědčují nižší hodnoty CV% pro Cmax a AUC^.
·· ·«··
Tabulka 2
·· ···« • ·
- 21 ♦ 9 ·· • · · ·
Testy rozpouštění
Stanovení kvantitativního obsahu omeprazolu v peletách připravených podle Příkladu 1.
Provedeno bylo 6 stanovení. Vzorky byly analyzovány vysokotlakou kapalinovou chromatografií, HPLC. Střední hodnota činila 8,6 mg omeprazolu ve 100 mg pelet s relativní standardní odchylkou 3,8 %.
Stanovení kvantitativního obsahu omeprazolu v peletách připravených podle Příkladu 1, po míchání v 0,1 N HC1 120 minut při 37°C.
Šest stanovení bylo provedeno po míchání pelet v 0,1 N HC1 po dobu 120 minut při 37°C. Vzorky byly analyzovány prostřednictvím HPLC. Střední hodnota činila 8,7 mg omeprazolu ve 100 mg pelet s relativní standardní odchylkou 4,3 %. ,
Rozpouštění omeprazolu z pelet připravených podle Příkladu 1, po míchání v 0,1 N HC1 120 minut při 37°C.
Šest stanovení bylo provedeno v rozpouštěcím přístroji při pH 7,2 po míchání pelet v 0,1 N HC1 po dobu 120 minut při 37°C. Vzorky byly analyzovány prostřednictvím HPLC.
Po 60 minutách bylo více než 89 % obsahu omeprazolu v peletách rozpuštěno s relativní standardní odchylkou 1 %.
Procentní hodnoty rozpouštění po 15, 30 a 120 minutách činily 90 %, 87 % a 85 %.
Rozpouštění omeprazolu z pelet připravených podle Příkladu 2, po míchání v 0.1 N HC1 120 minut při 37°C.
- 22 Čtyři vsádky enterický potahovaných pelet, připravených podle Příkladu 2, byly testovány vzhledem k rozpouštění po míchání v 0,1 N HCI po dobu 120 minut při 37°C, jak bylo popsáno výše.
·· ···♦ « « ♦ • · · • · · • · · ·· ·
Výsledky jsou uvedeny v následující Tabulce 3.
Tabulka 3. Rozpouštění v procentech.
| vsádka č. | 0 minut | 15 minut | 30 minut | 60 minut | 120 minut |
| 805302 | 0 | 88 | 91 | 94 | 91 |
| 806001 | 0 | 83 | 85 | 85 | 82 |
| 807001 | 0 | 77 | 81 | 82 | 80 |
| 807601 | 0 | 81 | 89 | 92 | 89 |
V předchozím byl vynález popsán pomocí specifických příkladů upřednostňovaných ztělesnění. Bude však zřejmé, že odborníkem z oboru mohou být vytvořeny různé modifikace, aniž by byl překročen duch a rozsah vynálezu.
Claims (13)
- _ 23 ..... ·PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek podávaný orálně, obsahující jako aktivní složku 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol vykazující protivředovou aktivitu, vyznačující se tím, že obsahuje granule mající v podstatě inertní jádro, potahované i) vnitřní potahovou vrstvou obsahující benzimidazol, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku v matrixu taveninové potahovací látky, v podstatě sestávající z jednoho či více esterů glycerolu a mastných kyselin, ii) vnější potahovou vrstvou, která je enterickým potahem, a iii) mezilehlou potahovou vrstvu, oddělující enterickou potahovou vrstvu od vrstvy vnějšího potahu k ochraně benzimidazolu vůči degradaci přísadami z enterického potahu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že taveninová potahovací látka má teplotu tání v rozmezí od 30°C do 60 °C, zvláště v rozmezí od 30 °C do 50°C a ještě lépe v rozmezí od 35°C do 45°C.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že taveninová potahová látka v podstatě sestává ze směsi tuhého tuku a glycerylmonostearátu 40-50.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3,vyznačující se tím, že poměr hmotností tuhého tuku a glycerylmonostearátu 40-50 se pohybuje v rozmezí od 100:1 do 1:2 a lépe v rozmezí od 20:1 do 5:2.
- 5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, žerozvolňovadlem je superrozvolňovací činidlo, zejména zesíťovaný povidon.
- 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že benzimidazol je mikromletý.·♦ ««toto • to · • · »· · to· to • to to ·· to
- 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je aniontová nebo neiontová povrchově aktivní látka, zvláště laurylsíran sodný.
- 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že v podstatě inertními jádry jsou tak zvané nonpareil, kulovité granule, vyrobené ze sacharózy a škrobu, mající velikost v rozmezí od 200 do 1500 pm, zvláště pak v rozmezí od 850 do 1000 pm.
- 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že enterická potahová vrstva obsahuje kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, volitelně v kombinaci se zvláčňovadlem, zejména triethylcitrátem, a/nebo jinými možnými pomocnými činidly, zvláště s mikromletým talkem.
- 10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že mezilehlá potahová vrstva obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu, volitelně v kombinaci s oxidem titaničitým, mikromletým talkem a/nebo jinými možnými pomocnými činidly.
- 11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že enterická potahová vrstva obsahuje vrstvu taveninové potahovací látky v podstatě sestávající z jednoho či více esterů glycerolu a mastných kyselin, volitelně včetně pomocných činidel jako je rozvolňovadlo a/nebo povrchově aktivní látka, avšak bez benzimidazolu.
- 12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že benzimidazolem je omeprazol, pantoprazol či lansoprazol.
- 13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je poskytován jako jednotka dávky v- 25 želatinové tobolce, zvláště jako jednotka dávky mg pantoprazolu či 15 nebo 30 mg lansoprazolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199800397A DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003458A3 true CZ20003458A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ291943B6 CZ291943B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=8093069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003458A CZ291943B6 (cs) | 1998-03-20 | 1999-03-17 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6391342B1 (cs) |
| EP (1) | EP1061920B1 (cs) |
| AR (1) | AR014753A1 (cs) |
| AT (1) | ATE218863T1 (cs) |
| AU (1) | AU744596B2 (cs) |
| CA (1) | CA2323536C (cs) |
| CZ (1) | CZ291943B6 (cs) |
| DE (1) | DE69901804T2 (cs) |
| DK (2) | DK173431B1 (cs) |
| EA (1) | EA002502B1 (cs) |
| ES (1) | ES2177246T3 (cs) |
| HU (1) | HU226580B1 (cs) |
| IS (1) | IS2265B (cs) |
| NO (1) | NO20004667L (cs) |
| NZ (1) | NZ507115A (cs) |
| PL (1) | PL192437B1 (cs) |
| TR (1) | TR200002696T2 (cs) |
| TW (1) | TW529951B (cs) |
| WO (1) | WO1999048498A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200004757B (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100627614B1 (ko) * | 1998-04-20 | 2006-09-25 | 에자이 가부시키가이샤 | 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제 |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| CZ20014405A3 (cs) | 1999-06-07 | 2002-04-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Léková forma |
| EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
| ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
| WO2001032185A1 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-10 | Cipla Ltd. | A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof |
| US20060034937A1 (en) * | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| DE19959419A1 (de) * | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ES2191521B1 (es) * | 2000-11-22 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria. |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| WO2004089333A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-10-21 | Cadila Healthcare Limited | A stable benzimidazole formulation |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| BRPI0415242B8 (pt) * | 2003-10-10 | 2021-05-25 | Ethypharm Sa | microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes |
| JP2007517038A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | 薬学的組成物 |
| US20050181052A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Patel Satishkumar A. | Lansoprazole microtablets |
| US20050214371A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Simona Di Capua | Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug |
| PL1746980T3 (pl) | 2004-05-07 | 2012-03-30 | Nycomed Gmbh | Farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca peletki i sposób jej wytwarzania |
| CA2570916C (en) * | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
| US20080050444A1 (en) * | 2005-12-16 | 2008-02-28 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of ilaparazole |
| WO2007100984A2 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Allergan, Inc. | Beads containing pyridin-sulfinyl benzoimidazole sulfonyl phenoxy acetate derivatives |
| EP2026768B1 (en) * | 2006-06-01 | 2018-02-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US8486452B2 (en) * | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US20100239681A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Biokey, Inc. | Controlled Release Particulates Containing Water-Insoluble Drug |
| WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
| EP2319504A1 (en) * | 2009-11-07 | 2011-05-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical solid dosage form |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| CN103202820B (zh) * | 2012-01-11 | 2016-03-30 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| TWI795381B (zh) | 2016-12-21 | 2023-03-11 | 比利時商健生藥品公司 | 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物 |
| JP2021531348A (ja) | 2018-07-20 | 2021-11-18 | リポシン，インク． | 肝臓病 |
| US12404260B2 (en) | 2019-04-11 | 2025-09-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridine rings containing derivatives as MALT1 inhibitors |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| CA1327010C (en) | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| ES2024993A6 (es) | 1990-12-31 | 1992-03-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de un preparado farmaceutico oral conteniendo omeprazol. |
| TW209174B (cs) | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| YU48263B (sh) | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| DK0519144T3 (da) * | 1991-06-21 | 1998-03-23 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Ny galenisk proces for omeprazol indeholdende pellets |
| SE9200858L (sv) | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
| FR2692146B1 (fr) | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| AU4513393A (en) | 1992-07-17 | 1994-02-14 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical composition containing antiulcer agent |
| ES2087823B1 (es) | 1994-07-13 | 1997-02-16 | Estudes Et Richerches Pharma E | Formulacion de microgranulos gastroresistentes de omeprazol y su procedimiento de fabricacion. |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| SE9500478D0 (sv) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US5708017A (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
| CH687810A5 (de) | 1995-05-24 | 1997-02-28 | Mepha Ag | Pelletformulierung mit Omeprazol. |
| JP3198337B2 (ja) * | 1995-09-21 | 2001-08-13 | ファーマ パス エルエルシー | 酸不安定性ベンゾイミダゾールを含有する新規組成物及びその製造方法 |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| PT101826A (pt) | 1996-02-06 | 1997-09-30 | Medinfar Produtos Farmaceutico | Processo para a preparacao de microgranulos contendo omeprazole |
| EP0968204A1 (en) | 1997-03-07 | 2000-01-05 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2- (2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose |
-
1998
- 1998-03-20 DK DK199800397A patent/DK173431B1/da not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-12 TW TW088103837A patent/TW529951B/zh active
- 1999-03-17 EA EA200000970A patent/EA002502B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 AU AU27148/99A patent/AU744596B2/en not_active Ceased
- 1999-03-17 EP EP99907346A patent/EP1061920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 NZ NZ507115A patent/NZ507115A/xx unknown
- 1999-03-17 DE DE69901804T patent/DE69901804T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 ES ES99907346T patent/ES2177246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 US US09/646,486 patent/US6391342B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 AT AT99907346T patent/ATE218863T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 TR TR2000/02696T patent/TR200002696T2/xx unknown
- 1999-03-17 HU HU0101178A patent/HU226580B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 WO PCT/DK1999/000137 patent/WO1999048498A1/en not_active Ceased
- 1999-03-17 PL PL342840A patent/PL192437B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 CZ CZ20003458A patent/CZ291943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 DK DK99907346T patent/DK1061920T3/da active
- 1999-03-17 CA CA002323536A patent/CA2323536C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 AR ARP990101230A patent/AR014753A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-08 ZA ZA200004757A patent/ZA200004757B/xx unknown
- 2000-09-13 IS IS5628A patent/IS2265B/is unknown
- 2000-09-19 NO NO20004667A patent/NO20004667L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ507115A (en) | 2002-09-27 |
| CZ291943B6 (cs) | 2003-06-18 |
| DK39798A (da) | 1999-09-21 |
| ES2177246T3 (es) | 2002-12-01 |
| HU226580B1 (en) | 2009-04-28 |
| DK1061920T3 (da) | 2002-07-15 |
| NO20004667L (no) | 2000-11-09 |
| ATE218863T1 (de) | 2002-06-15 |
| AR014753A1 (es) | 2001-03-28 |
| DK173431B1 (da) | 2000-10-23 |
| AU2714899A (en) | 1999-10-18 |
| PL342840A1 (en) | 2001-07-16 |
| IS5628A (is) | 2000-09-13 |
| EP1061920B1 (en) | 2002-06-12 |
| DE69901804T2 (de) | 2002-12-12 |
| EP1061920A1 (en) | 2000-12-27 |
| DE69901804D1 (de) | 2002-07-18 |
| US6391342B1 (en) | 2002-05-21 |
| TW529951B (en) | 2003-05-01 |
| IS2265B (is) | 2007-07-15 |
| HUP0101178A2 (hu) | 2001-08-28 |
| EA200000970A1 (ru) | 2001-02-26 |
| CA2323536C (en) | 2009-05-19 |
| NO20004667D0 (no) | 2000-09-19 |
| TR200002696T2 (tr) | 2000-12-21 |
| EA002502B1 (ru) | 2002-06-27 |
| CA2323536A1 (en) | 1999-09-30 |
| WO1999048498A1 (en) | 1999-09-30 |
| PL192437B1 (pl) | 2006-10-31 |
| AU744596B2 (en) | 2002-02-28 |
| ZA200004757B (en) | 2001-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20003458A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| US6479075B1 (en) | Pharmaceutical formulations for acid labile substances | |
| EP0502556B1 (en) | Use of specific core material and layers to obtain pharmaceutical formulations stable to discolouration of acid labile compounds | |
| SK286625B6 (sk) | Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu | |
| CZ280797A3 (cs) | Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy | |
| US20080311204A1 (en) | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative | |
| CZ73096A3 (en) | Multiunit tableted feeding form containing proton pump inhibitor | |
| WO2011140446A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| US9114085B2 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole | |
| KR102727681B1 (ko) | 덱스란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 | |
| NZ289958A (en) | Oral enteric coated medicament containing a magnesium salt of omeprazole having a degree of crystallinity which is higher than 70%, used to inhibit gastric acid secretion | |
| KR102227486B1 (ko) | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
| US20240033224A1 (en) | Enteric-coated pellet, method for preparing same and formulation comprising same | |
| AU2002210284A1 (en) | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative | |
| US20090280175A1 (en) | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets | |
| US20090280173A1 (en) | Multilayer Omeprazole Tablets | |
| KR101845665B1 (ko) | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
| KR102803742B1 (ko) | 덱스란소프라졸 함유 정제 | |
| US20030236285A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions containing benzimidazole compounds | |
| WO2008015530A2 (en) | Stable solid oral formulation of pantoprazole | |
| RU2821366C1 (ru) | Пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, способ их получения и содержащие их составы | |
| WO2003103638A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions containing benzimidazole compounds | |
| WO2006111853A2 (en) | Stable solid dosage forms of acid labile drug | |
| CN117442628A (zh) | 一种含有缓释双嘧达莫微片的速释阿司匹林包衣胶囊及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100317 |