CZ20003460A3 - Derivát kyseliny barbiturové a přípravek pro prevenci a léčení onemocnění kostí a chrupavek jej obsahující - Google Patents
Derivát kyseliny barbiturové a přípravek pro prevenci a léčení onemocnění kostí a chrupavek jej obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003460A3 CZ20003460A3 CZ20003460A CZ20003460A CZ20003460A3 CZ 20003460 A3 CZ20003460 A3 CZ 20003460A3 CZ 20003460 A CZ20003460 A CZ 20003460A CZ 20003460 A CZ20003460 A CZ 20003460A CZ 20003460 A3 CZ20003460 A3 CZ 20003460A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- group
- barbituric acid
- compound
- solvate
- Prior art date
Links
- DNZPLHRZXUJATK-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-5-[[5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-yl]methyl]-1,3-diazinane-4,6-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(O1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=S)NC1=O DNZPLHRZXUJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 15
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 2-thienylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 5
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 5
- BUWBQFUUIDVFEL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 BUWBQFUUIDVFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KATOLVAXCGIBLO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)NCC1=CC=CC=C1 KATOLVAXCGIBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMETWIRZADGESO-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(3-methylbutyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC(C)CCN1C(=O)CC(=O)N(CCC(C)C)C1=O WMETWIRZADGESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJXHUIQQKAXDMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzyl-5-(2-phenylacetyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OJXHUIQQKAXDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOFOMUVGJGCZQG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzyl-5-(2-thiophen-2-ylacetyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C1C(=O)CC1=CC=CS1 KOFOMUVGJGCZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUYKEESBYWNAND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzyl-5-(3-methylbutanoyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)CC(C)C)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 CUYKEESBYWNAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- AURPMRPZTDOADA-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(3-methylbutyl)urea Chemical compound CC(C)CCNC(=O)NCCC(C)C AURPMRPZTDOADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQUBZZXYBRXLKG-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylbutanoyl)-1,3-bis(3-methylbutyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC(C)CCN1C(=O)C(C(=O)CC(C)C)C(=O)N(CCC(C)C)C1=O RQUBZZXYBRXLKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WTFUKOJNZOEDCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(3-methylbut-2-enyl)-5-(2-phenylacetyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC=C(C)C)C(=O)N(CC=C(C)C)C(=O)C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 WTFUKOJNZOEDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVAJOXORKZQMDT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbut-2-enyl)-3-(3-methylbutyl)-5-(2-phenylacetyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC=C(C)C)C(=O)N(CCC(C)C)C(=O)C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 SVAJOXORKZQMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRPMCWEGQFYFB-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutylurea Chemical compound CC(C)CCNC(N)=O LLRPMCWEGQFYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSUCQMCOGMHDBN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylbutanoyl)-1,3-bis(3-methylbut-2-enyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC(C)CC(=O)C1C(=O)N(CC=C(C)C)C(=O)N(CC=C(C)C)C1=O ZSUCQMCOGMHDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDIBKDTLIPIFP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylbutanoyl)-1-(3-methylbut-2-enyl)-3-(3-methylbutyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC(C)CCN1C(=O)C(C(=O)CC(C)C)C(=O)N(CC=C(C)C)C1=O PRDIBKDTLIPIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=CC=C1 WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Polymers 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového derivátu kyseliny barbiturové a jeho použiti ve způsobu prevence a léčení maligní hyperkalcémie, osteolytických nemocí jako je Pagetova nemoc kostí a osteoporóza, onemocnění spojených s denaturací a nekrózou chrupavky, jako je osteoartritida, nekróza hlavy femuru a kloubní revmatismus vyskytující se v kolenním, ramenním a kyčelním kloubu.
Dosavadní stav techniky
Společnost v Japonsku postupně stárne, proto se onemocnění spojené s resorpcí kosti, jako je osteoporóza, stávají velkým sociálním problémem. Onemocnění spojená s resorpcí kosti jsou kostní nemoci způsobené abnormálně zvýšenou resorpcí kostí, příkladem je maligní hyperkalcémie vyvolaná lokální resorpcí kostí u myelomu a lymfomu, Pagetovy nemoci kostí, a osteoporóza způsobená mnoha faktory, například stárnutím a menopauzou. I když se v současnosti v léčbě používají ženské hormony, kalcitonin, aktivovaný vitamín D3, parathormon, bifosfonáty a ipriflavon apod., mají tyto přípravky určité nedostatky, takže zůstávají pouze symptomatickou terapií.
Na druhé straně, osteoartritida, nekróza hlavy femuru a kloubní revmatismus jsou nemoci, u kterých se objevuje poškození chrupavky a kosti vyvolané denaturací a nekrózou kloubní chrupavky a kosti pod chrupavkou, které je způsobené různými faktory, jako jsou mechanický stres, stárnutí a zánět. Poškození kosti do značné míry snižuje kvalitu
·· ·· ··» ··· . /'·.· ·· života díky deformaci a bolestem v kloubech. V podstatě neexistuje žádný přípravek, který inhibuje nebo účinně napravuje poškození chrupavky u těchto nemocí.
Deriváty kyseliny barbiturové jsou skupinou sloučenin, která je používána jako léčiva, zemědělské chemikálie a pro mnoho dalších účelů, a je známo mnoho derivátů.
Například existuje protinádorový lék (viz WO9116315), fotosenzitivní látky pro elektronické fotografie (viz projednávaná japonská patentové přihláška č. 179361/91 a 111852/91), antihelmintikum (viz EP 192180), insekticidy (EP 455300, DE 3903404 a GB 1339748), herbicidy (US 4797147 a projednávaná japonská patentová přihláška č. 154275/75) a baktericid (EP 517660).
Podstata vynálezu
Původci předkládaného vynálezu nejdříve objasnily strukturu a silné inhibiční působení řady 'sloučenin, kterých se předkládaný vynález týká, na resorpci kosti, které nebylo doposud známo.
Původci předkládaného vynálezu dříve objevili látky, které vykazují silné inhibiční působení na resorpci kosti, mezi deriváty polyhydroxyfenolu (japonská patentová přihláška č. 137991/97). Jako výsledek dalšího výzkumu a analýzy vztahu struktura-aktivita těchto sloučenin, objevili původci vynálezu silnou aktivitu nového derivátu kyseliny barbiturové a nakonec doplnili předkládaný vynález.
Účelem předkládaného vynálezu je tudíž poskytnout nový a použitelný derivát kyseliny barbiturové, jeho sůl a solvát, a způsob prevence a léčby různých nemocí postihujících kosti a chrupavky použitím těchto sloučenin.
• · · · * · ♦ · • φ φ ·
Předmětem vynálezu je derivát kyseliny barbiturové představovaný následujícím obecným vzorcem (I), jeho sůl nebo jeho solvát:
kde každý z R nebo R1 nezávisle představují vodíkový atom, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s jedním až 15 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylmetylovou skupinu a substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, a R2 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylmetylovou skupinu a substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu.
Předkládaný vynález se týká derivátu kyseliny barbiturové s obecným vzorcem (I), jeho soli nebo jeho solvátu, obsahujícího jednu nebo více sloučenin, a léčivého přípravku obsahujícího nosič, který je přijatelný pro výrobu léků, výhodně léčivého přípravku, který je preventivní a terapeutický přípravek pro nemoci postihující kosti a chrupavky.
Dále se předkládaný vynález týká použití derivátu kyseliny barbiturové s obecným vzorcem (I), jeho soli nebo jeho solvátu, obsahujícího jednu nebo více sloučenin pro výrobu léčivého přípravku pro prevenci a terapii nemocí postihující kosti a chrupavky.
Dále se předkládaný vynález týká prevence a terapie nemocí postihujících kosti a chrupavky podáváním účinného množství derivátu kyseliny barbiturové s obecným vzorcem (I), jeho soli nebo jeho solvátu, obsahujícího jednu nebo více • · 99· · • · 9 ·
9 9
9 ·9
9 9 9
99 9
9 9 99
9 99 ·
9 9 9 9
9 9 9 9 ·
9 9 9 9
999 9 · 99 , ' sloučenin pro prevenci a terapii nemocí postihující kosti a chrupavky.
Ve sloučenině s obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu alkylové skupiny jsou s rovně probíhajícím řetězcem nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 15 atomy uhlíku, výhodně 2 až 10, výhodněji 4 až 10, a alkenylové skupiny jsou s rovně probíhajícím řetězcem nebo rozvětvené nesaturované uhlovodíkové skupiny s 2 až 15 atomy uhlíku, výhodně 3 až 10, výhodněji 4 až 10, výhodně nesaturované uhlovodíkové skupiny jednoho nebo více uhlíku - uhlíkové dvojité vazby.
Ve sloučenině s obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu arylové skupiny jsou monocyklické, polycyklické nebo arylové skupiny s kondenzovaným kruhem se 6 až 30 atomy uhlíku, výhodně 6 až 20 atomy uhlíku, výhodněji 6 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny podle předkládaného vynálezu jsou monocyklické, polycyklické nebo heterocyklické aromatické skupiny s kondenzovaným kruhem s alespoň jedním nebo více atomy dusíku, atomy kyslíku nebo atomy síry v aromatickém kruhu, přičemž velikost jednoho kruhu je 5 až 20 členů, výhodně 5 až 10 členů, výhodněji 5 až 7 členů a může být kondenzována s kruhem skládajícím se ze saturovaných nebo nesaturovaných uhlovodíkových skupin.
Ve sloučenině s obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu jsou jako příklad arylmetylových skupin uvedeny metylové skupiny vytvořené substitucí uvedených arylových skupin.
V uvedeném obecném vzorci (I) podle předkládaného vynálezu mohou být alkylové skupiny, alkenylové skupiny arylmetylové skupiny nebo arylové skupiny substituovány substituční skupinou, která neinhibuje aktivitu pro léčebné účely podle předkládaného vynálezu.
Sloučenina s obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu může být chráněna pomocí ochranné skupiny umožňující *· 9« • · • 9 ·· ·· • · · ·
9 9 9
9 9 9 ·· ·· vytvoření aktivní složky v živém organismu tak, aby se v živém organismu projevila její fyziologická aktivita.
Substituce skupin uvedených alkylových skupin, alkenylových skupin, arylmetylových skupin nebo arylových skupin v uvedeném obecném vzorci (I) podle předkládaného vynálezu může být tvořena substitucí těchto skupin navzájem, když je vzájemná substituce těchto skupin možná. Příkladem jsou arylové skupiny substituované alkylovou skupinou, arylmetylové skupiny substituované alkylovou skupinou, alkylové skupiny substituované arylovou skupinou a alkenylové skupiny substituované arylovou skupinou.
Příklady dalších substitučních skupin jsou hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina mající uvedené alkylové skupiny, alkythioskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, halogenové atomy jako je chlor, brom a fluor, alkylendioxyskupiny jako metylendioxyskupina a 2,2-dimetylmetylendioxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina.
Příklady výhodných substitučních skupin jsou nižší alkylové skupiny, jako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, a t-butylová skupina, arylové skupiny jako je fenylová skupina a naftylová skupina, nižší alkoxyskupiny jako je metoxyskupina, etoxyskupina, a n-propoxyskupina, dvojité nižší alkylaminoskupiny jako je dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina a dipropylaminoskupina, halogenové atomy jako je jod, brom, chlor a fluor, alkylendioxyskupiny jako je metylendioxyskupina, 2,2-dimetylmetylendioxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, kyanoskupina a nitroskupina apod.
Arylové skupiny ve sloučeninách s obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu jsou doloženy příkladem fenylové skupiny, naftylové skupiny, antracenylové skupiny, pyridylové skupiny, chinolylové skupiny, thienylové skupiny a pyrrolylové skupiny.
>· ··*· • · · • · * • · · « · · • · * · ·· ·♦
Substituční skupiny substituovaných alkylových skupin nebo substituovaných alkenylových skupin jsou výhodně specifikovány atomovou skupinou vnesenou v náhradu vodíkového atomu při přípravě derivátu substitucí atomu vodíku těchto skupin jinou atomovou skupinou. Substituční skupiny mohou být hydroxylová skupina, alkoxyskupina, jod, brom, chlor a fluor, aminoskupina, kyanoskupina a nitroskupina. Substituční skupiny substituované arylmetylové skupiny jsou výhodně atomové skupiny vnesené v náhradu atomu vodíku, když derivát je připraven substitucí jiné atomové skupiny zbytku, vytvořeného odstraněním jednoho atomu vodíku benzenového kruhu aromatické sloučeniny, za atom vodíku sloučeniny, u které byl atom vodíku substituován metylovou skupinou. Příkladem těchto substitučních skupin je hydroxylová skupina, alkoxyskupina, jod, brom, chlor, fluor, aminoskupina, kyanoskupina a nitroskupina. Substituční skupiny pro substituci arylové skupiny jsou výhodně například ty, ve kterých skupina zbytku připraveného odstraněním jednoho atomu vodíku z benzenového kruhu aromatické sloučeniny byla substituována hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, jodem, bromem, chlorem, fluorem, aminoskupinou, kyanoskupinou a nítroskupinou atd.
Alkylové skupiny substituované nebo nesubstituované obecného vzorce (I) substitučních skupin R a R1 derivátu kyseliny barbiturové jsou výhodně například metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, dekanylová skupina, undekanylová skupina, dodecyiová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina nebo pentadecylová skupina, atd., kromě jejich izomerů, ty, které jsou substituované nebo nesubstituované těmito skupinami uvedenými substitučními skupinami jsou výhodné.
| XX • • | • • | 9999 9 9 | • • · 9 | 9 9 9 | 99 | ♦ · • • | • • • | |
| 9 • - | • • | |||||||
| • | • | 9 9 | 9 | 9 | • | • | • | X |
| ·* | • 9 | 99 9 | 9 99 | • X |
Alkenylové skupiny substituované nebo nesubstituovaná obecného vzorce (I) substitučních skupin R a R1 derivátu kyseliny barbiturové jsou výhodně například etenylová skupina, propenylová skupina, butenylová skupina, pentenylová skupina, hexenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, nonenylová skupina, decenylová skupina, undecenylová skupina, dodecenylová skupina, tridecenylová skupina, tetradecenylová skupina nebo pentadecenylová skupina, atd., kromě jejich izomerů, ty, které jsou substituované nebo nesubstituované těmito skupinami uvedenými substitučními skupinami jsou výhodné.
Arylmetylové skupiny substituované nebo nesubstituované obecného vzorce (I) substitučních skupin R a R1 derivátu kyseliny barbiturové jsou výhodně například fenylmetylová skupina, naftylmetylová skupina, antracenylmetylová skupina, pyridylmetylová skupina, chinolylmetyiová skupina, thienylmetylová skupina nebo pyrrolylmetylová skupina, atd., kromě toho ty, které jsou substituované v těchto skupinách uvedenými substitučními skupinami a výhodně například ty, které jsou substituované nebo nesubstituované těchto skupinách uvedenými substitučními skupinami jako hydroxylová. skupina, alkoxyskupina, jod, brom, chlor, fluor, aminoskupina, kyanoskupina, nebo nitroskupina, atd.
Alkylové skupiny substituované nebo nesubstituované obecného vzorce (I) substitučních skupin R2 derivátu kyseliny barbiturové jsou výhodně například metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, dekanylová skupina, undekanylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina nebo pentadecylová skupina, atd., kromě jejich izomerů, ty, které jsou substituované nebo • · ·♦»· • 0 0 • · 49 ·· ·· ·· 0 0 0 0 • 4 9 4 4· • 9 · 4 4 · 0 • 0 0 0 0 4
944 444 44 44 nesubstituované v těchto skupinách uvedenými substitučními skupinami jsou výhodné..
Alkenylové skupiny substituované nebo nesubstituované obecného vzorce (I) substitučních skupin R2 derivátu kyseliny barbiturové jsou výhodně například etenylová skupina, propenylová skupina, butenylová skupina, pentenylová skupina, hexenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, nonenylová skupina, decenylová skupina, undecenylová skupina, dodecenylová skupina, tridecenylová skupina, tetradecenylová skupina nebo pentadecenylová skupina, atd., kromě jejich izomerů, ty, které jsou substituované nebo nesubstituované v těchto skupinách uvedenými substitučními skupinami jsou výhodné.
Arylmetylové skupiny substituované nebo nesubstituované obecného vzorce (I) substitučních skupin R2 derivátu kyseliny barbiturové jsou výhodně například fenylmetylová skupina, skupina, antracenylmetylová skupina, skupina, chinolylmetylová skupina, thienylmetylová skupina nebo pyrrolylmetylová skupina, atd., kromě toho ty, které jsou substituované v těchto skupinách uvedenými substitučními skupinami a výhodně například ty, které jsou substituované nebo nesubstituované v těchto skupinách uvedenými substitučními skupinami jako hydroxylová skupina, alkoxyskupina, jod, brom, chlor, fluor, aminoskupina, kyanoskupina, nebo nitroskupina, atd.
Arylové skupiny substituované nebo nesubstituované obecného vzorce (I) substitučních skupin R2 derivátu kyseliny barbiturové jsou výhodně například fenylová skupina, naftylová skupina, antracenylová skupina, pyridylová skupina, chinolylová skupina, thienylová skupina a pyrrolylová skupina, atd., kromě toho jsou výhodné ty, které jsou substituované nebo nesubstituované v těchto skupinách naftylmetylová pyridylmetylová uvedenými substitučními skupinami.
φφφφ φ
φ • · • φ
Φ ΦΦ ΦΦ
ΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦΦ
Φ φ φ Φ Φ · Φ
Φ Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ Φ·Φ . ' Φ * · *
Následují specifické příklady výhodných sloučenin podle sloučeniny s obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu:
1.3- dibenzyl-5-(3-metyl-l-oxobutyl)barbiturová kyselina (sloučenina č. 1)
1.3- dibenzyl-5-(fenylacetyl)barbiturová kyselina (sloučenina č. 2)
1.3- dibenzyl-5-(2-thienylacetyl)barbiturová kyselina (sloučenina č. 3)
1.3- bis(3-metylbutyl)-5-(3-metyl-l-oxobutyl)barbiturová kyselina (sloučenina č. 4) l-benzyl-3-(3-metylbutyl)-5-(3-metyl-l-oxobutyl)barbiturová kyselina l-benzyl-3-(3-metylbutyl)-5-(fenylacetyl)barbiturová kyselina l-benzyl-3-(3-metylbutyl)-5-(2-thienylacetyl)barbiturová kyselina
1.3- bis(3-metyl-2-butenyl)-5-(3-metyl-l-oxobutyl)barbiturová kyselina
1.3- bis(3-metyl-2-butenyl)-5-(fenylacetyl)barbiturová kyselina
1.3- bis(3-metyl-2-butenyl)-5-(2-thienylacetyl)barbiturová kyselina l-benzyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-5-(3-metyl-l-oxobutyl)barbiturová kyselina l-benzyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-5-(fenylacetyl)barbiturová kyselina l-benzyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-5-(2-thienylacetyl)barbiturová kyselina
1-(3-metyl-2-butenyl)-3-(3-metylbutyl)-5-(3-metyl-l-oxobutyl) barbiturová kyselina
1-(3-metyl-2-butenyl)-3-(3-metylbutyl)-5(fenylacetyl)barbiturová kyselina * · · • · * · ·· • · ♦ · ♦ • · · · • ·· ··
1-(3-metyl-2-butenyl)-3-(3-metylbutyl)-5-(2-thienylacetyl).
barbiturová kyselina
Sloučenina s obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu může být syntetizována obvyklými metodami syntézy. Například v reakci popsané následující rovnicí, může být syntézy snadno dosaženo kondenzační reakcí derivátu kyseliny barbiturové znázorněné následujícím vzorcem (II) a acylačním činidlem znázorněným následujícím vzorcem (III) (viz následující rovnice):
O
R.
N
(II) o
x^r2 (iii)
Příklady použitých acylačních činidel jsou acylhalidy, anhydridy kyselin nebo karboxylové kyseliny, atd. Odborníkovi je dobře známo, že kondenzační činidla použitá pro tyto reakce jsou vybírána jednotlivě podle použité reakce. Když je acylační činidlo (III) acylhalid nebo anhydrid kyseliny, je jako kondenzační činidlo použita báze bez nukleofilní reakce, výhodně terciární amin. Příkladem jsou aromatické aminy jako pyridin a chinolin, atd., terciární aminy jako trietylamin, diisopropyletylamín, a N-metyl-pyrolidin, atd., a aralkylaminy jako N,N-dimetylanilin atd. V reakci je použito rozpouštědlo, ale jeho použití není omezující, pouze použitelné pro anilin atd. V reakci je použito rozpouštědlo, avšak jeho použití není omezující, ale použitelná jsou rozpouštědla, která jsou inaktivní jak pro acylační činidlo, tak pro terciární amin. V kombinaci s rozpouštědlem jsou někdy použity jako kondenzační činidlo pyridin a trietylamin, atd. (viz J. Org. Chem., 45, 4606, 1980, EP 455300, to *·· » » to fc -to to ·· * ··· ·· ·· to ·· · ·· ·· • to toto • to· · • ·· « • · *· » • ·· · ♦ »· «· n
projednávaná japonská patentová přihláška č. 102358/91 a projednávaná japonská patentová přihláška č. 111852/91).
Když je acylační činidlo (III) volná karboxylová kyselina, je jako kondenzační činidlo použit například oxychlorid fosforečný (viz GB 1339748).
Existuje několik způsobů přípravy derivátu kyseliny barbiturové (II) k acylaci v uvedené reakční rovnici. Tyto metody jsou odborníkem snadno provedeny. Například výroba se může provádět pomocí rovnice předložené níže (viz následující vzorce):
NHR
VíHR1 (ÍV)
NR u
c
NR1 (VI)
Příkladem je kondenzace derivátu močoviny (IV) a derivátu kyseliny malonové (V) (Y a Z jsou halogenové atomy jako je chlor nebo brom, atd. nebo hydroxylová skupina, nebo tvoří esterovou skupinu spolu s karbonylovou skupinou) a kondenzace derivátu karbodiimidu (VI) a kyseliny malonové (V) (viz EP 455300).
Derivát močoviny (IV) a derivát karbodiimidu (VI) atd., jsou sloučeniny obecně známé jako materiály a jejich příprava byla detailně popsána v následujících odkazech (Sandler, S.R., Káro, W., kapitola 6/močoviny, kapitola 9/ karbodiimidy, Academie Press, 1986).
«** «*·· • · · · · • · · · • · · · ·· 44 • 9 ·· Ίt ·· ·· · · · » • · · · · · « · · · * 9 • · « · · · ««« 999 44 44
Inhibiční aktivita na resorpci kosti derivátu kyseliny barbiturové připraveného podle výše uvedené metody byla testována pomocí testu tvorby otvorů. Výsledkem bylo, že sloučenina podle předkládaného vynálezu prokazovala vynikající inhibici na resorpci kosti v koncentraci 1 x 105 M.
Tyto sloučeniny mají tedy silnou inhibiční aktivitu na resorpci kosti. Derivát kyseliny barbiturové, jeho sůl nebo jeho solváty, s obecným vzorcem (I) podle předkládaného vynálezu, je použitelný jako účinná složka léčiva pro prevenci a léčebné ošetření onemocnění kosti a chrupavky. Předkládaný vynález poskytuje léčivý přípravek obsahující jednu nebo více sloučenin jako účinnou složku, způsob použití přípravku pro prevenci a léčbu různých nemocí se vztahem k inhibici resorpce kosti a použití těchto sloučenin pro výrobu léčivého přípravku.
Předkládaný vynález se týká léčivého přípravku obsahujícího jednu nebo více sloučenin s obecným vzorcem (I), její soli nebo jejího solvátu, nebo látky takto chráněné (například prekurzor léku, předlék se v živém organismu přemění na aktivní lék), které jsou přijatelné pro výrobu léčiv, jako účinné složky. Léčivý přípravek podle předkládaného vynálezu. se týká léčivého přípravku obsahujícího různé nosiče, které jsou přijatelné pro výrobu léčiv. Léčivý přípravek podle předkládaného vynálezu má aktivitu inhibující resorpci kosti a je použitelný jako preventivní nebo léčivý přípravek u nemocí postihujících kosti a chrupavky.
Nemoci postihující kosti a chrupavky podle předkládaného vynálezu zahrnují nemoci spojené s resorpci kosti jako je maligní hyperkalcémie, Pagetova nemoc kostí a osteoporóza, a onemocnění doprovázená denaturaci a nekrózou chrupavky, jako je osteoartritida, nekróza hlavy femuru a kloubní • 9 • · ·· ·· revmatismus vyskytující se v kolenním, ramenním a kyčelním kloubu.
Dávka účinné složky podle předkládaného vynálezu pro klinické podávání se obecně pohybuje v rozmezí 0,01 g až 2 g denně (přibližně 0,15 mg až 30 mg/kg/den) pro dospělou osobu, dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu je výhodně 0,1 až 2 g denně (přibližně 1,5 mg až 30 mg/kg/den) pro dospělou osobu a výhodněji 0,1 až 1 g denně (přibližně 1,5 mg až 15 mg/kg/den) pro dospělou osobu, což je proměnlivé podle způsobu podávání, stadia nemoci a stavu pacienta.
Možný způsob podávání léčivého přípravku podle předkládaného vynálezu zahrnuje intravenózní, intramuskulární, perorální a rektální podávání, při intravenózním podávání se může použít intravenózní infúze kromě obvyklé intravenózní injekce.
Příkladem způsobu výroby léčivého přípravku obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu je obvyklý způsob používající konvenční excipient a konvenční aditivum.
Injekční přípravek může být například práškový přípravek pro injekce. V tomto případě je lék připraven přidáním jednoho nebo více příslušných ve vodě rozpustných excipientů, jako je manit, sacharóza, laktóza, maltóza, glukóza, fruktóza atd. do vody, aby se rozpustily a rozdělily do lahviček nebo ampulí, po čemž následuje lyofilizace a hermetické balení konečného přípravku. Jako přípravek pro perorální podávání může být připraven enterosolventní prostředek kromě obvyklé tablety, tobolky, granulátu, jemného granulátu a prášku.
Při výrobě enterosolventního přípravku, mohou být připraveny tableta, granulát nebo jemný granulát přidáním aditiv, např. lubrikantů, jako manit, sacharóza, laktóza, maltóza, škrob, silikagel, fosfát vápenatý, atd., pojiv, jako je karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, želatina, arabská guma atd., a rozvolňovadel, jako karboxymetylcelulóza
·.· vápenatá, a pak následuje potažení jedním nebo více enterosolventními činidly, jako je acetoftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetosukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylalkoholftalát, styren, kopolymer anhydridu kyseliny maleinové, metylakrylát a kopolymer metylakrylátu, a když je to nutné, přidání barviva, jako je oxid titaničitý. Přípravek ve formě tobolek může být vytvořen naplněním enterosolventního granulátu nebo jemného granulátu z něj připraveného do tobolek. Na druhé straně je možné, že tobolka připravená obvyklým způsobem je potažena uvedeným enterosolventním činidlem, aby se přeměnila na enterosolventní a vytvořila se enterosolventní tobolka při použití tobolky připravené použitím uvedeného enterosolventního činidla samotného nebo smíchaného s želatinou.
Co se týče čípku, může být připraven přidáním semisyntetického základního činidla., které je rozpuštěno po přípravě smícháním monoglyceridu mastné kyseliny a díglyceridu mastné kyseliny v různých poměrech s kakaovým máslem nebo tríglyceričem mastné kyseliny, následované mírným hnětením a odlitím do formy čípku.
Předkládaný vynález nyní bude popsán detailně s odkazy na následující referenční příklady, příklady a testovací příklad, které žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
Příprava Ν,N'-dibenzylmočoviny
Za chlazení vzduchem byla směs 5,84 g (9,72 mmol) močoviny a 25,0 g (23,3 mmol, 2,4 ekvivalenty) benzylaminu zahřívána ve 150 - 155 °C po dobu 5 hodin. Během zahřívání • * · ··· • · · • · · bylo pozorováno uvolňování plynného čpavku z bezbarvé tekuté reakční směsi. Při ochlazování se přibližně při teplotě místnosti směs změnila na pevnou látku. Reakční produkt byl purifikován rekrystalizací z etanol-benzenu (směs 1:1) za vzniku 14,0 g N,N'-dibenzylmočoviny ve formě bílých jemných jehliček (výtěžek 59,9 %).
NMR (DMSO-CDCI3) 54,33 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,02 (IH, bt) ,
7,19-7,32 (5H, m).
Referenční příklad 2
Příprava N,N'-bis(3-metylbutyl)močoviny
Pod zpětným chladičem byla směs 0,601 g (10,0 mmol) močoviny a 5,0 ml (přibližně 6 ekvivalentů) 3-metylbutylaminu zahřívána ve 150 °C po dobu 24 hodin, během této doby byly přidány další 2,5 ml 3-metylbutylaminu. Přebytek aminu byl odstraněn za sníženého tlaku a směs byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti za vzniku bezbarvé pevné látky. Purifikace rekrystalizací z etyléteru poskytla 1,29 g N,N'-bis(3-metylbutyl)močoviny ve formě bílých plátků (výtěžek 64,5%).
NMR (CDCI3) 50,91 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,63 (IH, m), 3,15 (2H, t, J = 7,3 Hz).
Referenční příklad 3
Příprava 1,3-dibenzylbarbiturové kyseliny
V dusíkové atmosféře byla zahřívána směs 12,02 g (50,0 mmol) N,N'-dibenzylmočoviny a 5,20 g (50,0 mmol) kyseliny malonové v 50,0 ml (530 mmol, 10,6 ekvivalentů) acetanhydridu v 70 °C - 75 °C po dobu 14 hodin.
Pak byly za sníženého tlaku odstraněny těkavé látky zbytek byl nanesen mezi vrstvy 250 ml 2M hydroxidu sodného a 200 ml éteru. Alkalická vodná vrstva byla oddělena a po promytí éterem byla neutralizována koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou při chlazení v ledové vodní lázni (pH 2 až 3). Neutralizovaný vodný roztok byl extrahován chloroformem, promyt vodou a sušen přes sulfát sodný. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku dalo vznik 14,7 g 1,3čibenzylbarbiturové kyseliny ve formě světle žlutého krystalického prášku (výtěžek 95,6 %).
NMR (CDCls) δ3,60 (1H, s), 5,00 (2H, s), 7,22 - 7,45 (5H, m) .
Referenční příklad 4
Příprava 1,3-bis(3-metylbutyl)barbiturové kyseliny
V dusíkové atmosféře byla zahřívána směs 1,28 g (6,39 mmol) Ν,N’-bis (3-metylbuty'l)močoviny a 665 mg (50,0 mmol) kyseliny malonové v .6,4 ml (68 mmol, ekvivalentů) acetanhydridu v 70 °C 75 °C po dobu hodin. Za sníženého tlaku byly odstraněny těkavé látky zbytek byl nanesen mezi vrstvy 50 ml 2M hydroxidu sodného a 60 ml éteru. Alkalická vodná vrstva byla oddělena a po promytí éterem byl vodný roztok neutralizován koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (pH 2 až 3) . Neutralizovaný vodný roztok byl extrahován dichlormetanem, promyt vodou a sušen přes sulfát sodný. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku dalo vznik 1,22 g pevné látky oranžové barvy. Hrubý produkt byl purifikován na chromatografické koloně (silikagel, eluce éterem) za vzniku 954 mg 1,3-bis(3-metylbutyl)barbiturové kyseliny ve formě světle žlutých krystalů (výtěžek 95,6 %). NMR (CDCI3) δθ,95 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (2H, q, J = 7,8
Hz), 1,62 (1H, m), 3,65 (1H, s), 3,87 (2H, t, J = 7,8 Hz).
Příklad 1
Syntéza 1,3-dibenzyl-5-(3-metyl-l-oxobutyl)barbiturové kyseliny (sloučenina č. 1)
V dusíkové atmosféře byl k roztoku 265 mg (0,859 mmol)
1,3-dibenzylbarbiturové kyseliny ve 2 ml suchého dichlormetanu přidán 1,0 ml pyridinu (12 mmol) a roztok byl míchán v 0 °C. K roztoku bylo pomalu během 20 minut přidáno 104 mg (0,858 mmol, 1 ekvivalent) isovalerylchloridu v 1,0 ml dichlormetanu, potom byl roztok míchán 3 hodiny při teplotě místnosti. Bylo přidáno 50 ml dichlormetanu a organická vrstva byla promyta 2M kyselinou chlorovodíkovou a saturovaným solným roztokem a usušena přes sulfát sodný. 351 mg hrubého produktu bylo purifikováno po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku na chromatografické koloně (silikagel, eluce dichlormetanem). Bylo získáno 299 mg 1,3dibenzyl-5-(3-metyl-l-oxobutyl)barbiturové kyseliny nejdříve ve formě bezbarvého viskózního oleje, který se během dvou dnů změnil na bílé plátky (výtěžek 88,7 %).
NMR (CDCls) 51,01 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,2 (1H, m) , 3,04 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,10 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,23 - 7,47 (10H, m).
Příklad 2
Syntéza 1,3-dibenzyl-5-(fenylacetyl)barbiturové kyseliny (sloučenina č. 2)
V dusíkové atmosféře byl k roztoku 192 mg (0, 623 mmol)
1,3-dibenzylbarbiturové kyseliny ve 2 ml suchého dichlormetanu přidán 1,0 ml pyridinu (12 mmol) a roztok byl • · · · · · · • · » ».· · » · · · • · · « · · «· ·· ·»· ··· míchán v O °C. K roztoku bylo pomalu během 20 minut přidáno 96 mg (0,623 mmol, 1 ekvivalent) fenylacetylchloridu v 1,0 ml dichlormetanu, potom byl roztok míchán 3 hodiny při teplotě místnosti. Bylo přidáno 40 ml dichlormetanu a organická vrstva byla promyta 2M kyselinou chlorovodíkovou a saturovaným solným roztokem a usušena přes sulfát sodný. 273 mg hrubého produktu bylo purifikováno po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku na chromatografické koloně (silikagel, eluce dichlormetanem). Bylo získáno 236 mg 1,3dibenzyl-5-(fenylacetyl)barbiturové kyseliny nejdříve ve formě bezbarvého viskózního oleje, který se postupně změnil na bílé plátky (výtěžek 88,7 %).
NMR (CDC13) 54,51 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,25 7,60 (15H, m).
Příklad 3
Syntéza 1,3-dibenzyl-5-(2-thienylacetyl)barbiturové kyseliny (sloučenina č. 3)
V dusíkové atmosféře byl k roztoku 154 mg (0,500 mmol)
1,3-dibenzylbarbiturové kyseliny ve 2 ml suchého dichlormetanu přidán 1,0 ml pyridinu (12 mmol) a roztok byl míchán v 0 °C. K roztoku bylo pomalu během 20 minut přidáno 80 mg (0,50 mmol, 1 ekvivalent) 2-thienylacetylchloridu v 1,0 ml dichlormetanu, potom byl roztok míchán 3 hodiny při teplotě místnosti. Bylo přidáno 50 ml éteru a organická vrstva byla promyta 2M kyselinou chlorovodíkovou a saturovaným solným roztokem a usušena přes sulfát sodný. 216 mg hrubého produktu bylo purifikováno po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku na chromatografické koloně (silikagel, eluce dichlormetanem). Bylo získáno 153 mg 1,3« · ···· * · ·· · · • · « ·· ·· · ♦ · · • · « φ * · · · · » » 4 · · ·«···· • · · · · · · · · · • » · 9 · · « » · · ·» ·· dibenzyl-5-(2-thienylacetyl)barbiturové kyseliny ve formě žlutého viskózního oleje (výtěžek 56,9 %) .
NMR (CDC13) 54,68 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,13 (2H, s) , 6,94 (1H, dd, J = 3,5, 5,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,1, 3,5 Hz),
7,20 (1H, dd, J = 1,1, 5,3 Hz), 7,23 - 7,50 (10H, m) .
Příklad 4
Syntéza 1,3-bis(3-metylbutyl)-5-(3-metyl-l-oxobutyl) barbiturové kyseliny (sloučenina č. 4)
V dusíkové atmosféře byl k roztoku 268 mg (1,00 mmol)
1,3-bis(3-metylbutyl)barbiturové kyseliny ve 3 ml suchého dichlormetanu přidán 0,81 ml pyridinu (0,79 g, 10 mmol, 10 ekvivalentů) a roztok byl míchán v 0 °C. K roztoku bylo pomalu během 20 minut přidáno 121 mg (1,00 mmol, 1 ekvivalent) isovalerylchloridu v 1,5 ml dichlormetanu, potom byl roztok míchán 4 hodiny při teplotě místnosti. Bylo přidáno 40 ml dichlormetanu a organická vrstva byla promyta 2M kyselinou chlorovodíkovou a saturovaným solným roztokem a usušena přes sulfát sodný. 383 mg hrubého produktu bylo purifikováno po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku na chromatografické koloně (silikagel, eluce dichlormetanem). Bylo získáno 278 mg 1,3-bis(3-metylbutyl)-5-(3-metyl-loxobutyl ) barbiturové kyseliny ve formě bílých plátků (výtěžek 79,0%).
NMR (CDCI3) 50,97 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,52 (2H, m), 1,64 (2H, m) , 2,20 (1H, m), 3,04 (2H, d,
J = 7,1 Hz), 3,91 (4H, m).
• · · ·
Testovací příklad 1
1) Příprava buněk
Myši ICR staré 11 až 12 dnů (Charles River) byly podrobeny eutanázii prostřednictvím éterové anestézie a dezinfikovány okamžitým ponořením do 70% etanolu. Pak byly myším vyňaty femur a holenní kost, nasekány v kultivačním médiu -MEM (Floskupin Labs. Corp.) obsahujícím 5% FBS (Irving Scientific Corp.), 100 U/ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu. Byl sesbírán supernatant získaný pipetováním, promyt roztokem kultivačního média, suspendován v roztoku obsahujícím 5% FBS a kultivační médium -MEM a byly získány osteocyty zahrnující osteoklasty. Supernatant z roztoku s resuspendovanými osteocyty byl odebrán po 3 minutách stání v klidu a přefiltrován (Cell Strainer, 70 m, Falcon Corp.). Koncentrace buněk ve filtrátu byla upravena na 1 x 107 buněk/ml pro použití v testu tvorby otvorů.
2) Zkouška testem tvorby otvorů
Kus slonové kosti byl nařezán na plátky silné 150 pm za použití přesné řezačky s pomalou rychlostí (Buehler Corp.) a proděravěn tak, aby se vytvořily válcovité díry o průměru 6 mm. Kus slonové kosti byl ponořen do 70% etanolu, ošetřen sonikací dvakrát 5 minut a byl třikrát promyt sterilizovaným PBS a dvakrát kultivačním médiem. Pak byl kus slonové kosti položen na jamky 96-jamkové kultivační destičky (Falcon Corp.), do každé jamky bylo přidáno 100 μΐ kultivačního média, které obsahovalo chemickou sloučeninu podle předkládaného vynálezu nastavenou na koncentraci 2 x 10‘5M a do každé jamky bylo přidáno 100 μΐ kultivačního média, které obsahovalo 1 x 107 osteocytů/ml předem připravených ·· ·· • « ♦ « « · · · • » 9 9 (konečná koncentrace sloučeniny byla 1 x 10_5M), a nakonec se uskutečnila kultivace v inkubátoru při teplotě 37 °C a 10% C02 po dobu 3 dnů. Pak byly buňky ze slonové kosti odstraněny roztokem 2M hydroxidu sodného, kost byla omyta vodou a metanolem a resorpční dutiny byly obarveny briliantovou modří Coomasie a jejich počet byl odečítán pod mikroskopem. Stupeň inhibice resorpce kosti byl vypočítáván na základě toho, že v případě, kdy do roztoku nebyla přidána sloučenina podle vynálezu v přítomnosti rPTH (1 x 10’8M) se rovnal 0 %, a v případě, že se nevyskytla žádná resorpční dutina, se rovnal stupeň inhibice resorpce kosti 100 %. Ve stejném pokuse bylo dosaženo dobrého výsledku s variacemi počtu resorpčních dutin mezi experimentálními skupinami díky rozdílu mezi podílem různých buněk v roztoku, ve kterém byly suspendovány osteocyty, a také mezi skupinami použitých zvířat.
Tabulka 1 ukazuje výsledky. Jak výsledky jasně dokazují, sloučenina podle předkládaného vynálezu vykazuje zřetelný stupeň inhibice resorpce kosti a je použitelná jako látka, která má inhibiční působení na resorpci kosti.
Tabulka 1
Přidaná Koncentrace Počet Počet resorpčních Stupeň sloučenina sloučeniny resorpčních dutin bez přidání inhibice (M) dutin sloučeniny (%) (průměr ± SD) (průměr ± SD)
| 1 | 1 | X | 10’5 | 1,0 | + | 0,5 | 224,0 | + | 20,0 | 99,2 |
| 2 | 1 | X | 105 | 2,2 | ± | 0, 6 | 224,0 | + | 20,0 | 99, 0 |
| 3 | 1 | X | 10~5 | 7,0 | + | 1,7 | 179,6 | + | 34,4 | 96, 7 |
| 4 | 1 | X | 10'5 | 21,1 | + | 4,3 | 224,0 | ± | 20,0 | 90, 6 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY ·· ·· « · · · • · · * • · · · • · · · • · · · z¢001. Derivát kyseliny barbiturové představovaný následujícím obecným vzorcem (I), jeho sůl nebo jeho solvát:O O kde každý z R nebo R1 nezávisle představují vodíkový atom, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s jedním až 15 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylmetylovou skupinu a nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, a R2 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylmetylovou skupinu a nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu.
- 2. Sloučenina, její sůl nebo její solvát podle nároku 1, kde každý z R a R1 je benzylová skupina.
- 3. Sloučenina, její sůl nebo její solvát podle nároku 1, kde každý z R a R1 je 3-metylbutylová skupina.
- 4. Sloučenina, její sůl nebo její solvát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R2 je 2-metylpropylová skupina.
- 5. Sloučenina, její sůl nebo její solvát podle nároku 1 nebo 2, kde R2 je benzylová skupina.·· ·· * · « « • * · ’ • · · · • · · <·» ··
- 6. Sloučenina, její sůl nebo její solvát podle nároku 1 nebo 2, kde R2 je 2-thienylmetylová skupina.
- 7. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více derivátů kyseliny barbiturové, jeho sůl nebo jeho solvát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 8. Farmaceutický vyznačuj ící pro prevenci nebo a chrupavky.přípravek podle nároku 7 ;se tím, že se jedná o přípravek léčení nemoci postihující kosti
- 9. Použití jednoho nebo více derivátů kyseliny barbiturové, jeho soli nebo jeho solvátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčení nemoci postihující kosti a chrupavky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10100355A JPH11279157A (ja) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | バルビツール酸誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003460A3 true CZ20003460A3 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=14271794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003460A CZ20003460A3 (cs) | 1998-03-27 | 1999-03-23 | Derivát kyseliny barbiturové a přípravek pro prevenci a léčení onemocnění kostí a chrupavek jej obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6498164B1 (cs) |
| EP (1) | EP1064269A1 (cs) |
| JP (1) | JPH11279157A (cs) |
| KR (1) | KR20010042182A (cs) |
| CN (1) | CN1295565A (cs) |
| AU (1) | AU759249B2 (cs) |
| BR (1) | BR9909139A (cs) |
| CA (1) | CA2324584A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20003460A3 (cs) |
| EA (1) | EA200000992A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0101505A3 (cs) |
| IL (1) | IL138433A0 (cs) |
| NO (1) | NO20004798L (cs) |
| NZ (1) | NZ506616A (cs) |
| PL (1) | PL343433A1 (cs) |
| SK (1) | SK14032000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200002785T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999050252A2 (cs) |
| YU (1) | YU57800A (cs) |
| ZA (1) | ZA200004473B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2006134024A (ru) * | 2004-02-26 | 2008-04-10 | Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн (Us) | Тетрациклические производные лактама и их использование |
| CN102070623B (zh) * | 2010-12-20 | 2012-07-25 | 新乡医学院 | 一种巴比妥酸衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2921072A (en) * | 1956-10-18 | 1960-01-12 | Jr Edgar A Ferguson | Nicotinic acid substituents of barbituric acid |
| GB1339748A (en) * | 1970-07-02 | 1973-12-05 | Ici Ltd | Pyrimidine derivatives |
| JPS5829281B2 (ja) * | 1974-06-04 | 1983-06-22 | 日本曹達株式会社 | バルビツ−ル酸系除草剤 |
| US4695673A (en) * | 1985-11-20 | 1987-09-22 | Stauffer Chemical Company | Process for the production of acylated 1,3-dicarbonyl compounds |
| US4797147A (en) * | 1986-06-09 | 1989-01-10 | Stauffer Chemical Company | Herbicidal method and composition utilizing certain 5-(2-substituted benzoyl)-barbituric acids |
| US4938796A (en) * | 1987-07-06 | 1990-07-03 | Ici Americas Inc. | Herbicidal compositions of acylated 1,3-dicarbonyl herbicides and antidotes therefor |
| DE4029565B9 (de) * | 1989-09-18 | 2005-03-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | Elektrophotographisches Aufzeichnungsmaterial und elektrophotographischer Druckplattenvorläufer, die ein Phthalocyaninpigment und ein Thiobarbitursäurederivat enthalten |
| JP2588779B2 (ja) * | 1989-09-18 | 1997-03-12 | 富士写真フイルム株式会社 | 電子写真式製版用印刷原版 |
| JP2588780B2 (ja) * | 1989-09-26 | 1997-03-12 | 富士写真フイルム株式会社 | 電子写真感光体 |
| JPH03179361A (ja) * | 1989-12-07 | 1991-08-05 | Fuji Photo Film Co Ltd | 光導電性組成物およびそれを用いた電子写真感光材料 |
| US5141943A (en) * | 1990-04-12 | 1992-08-25 | Brown University Research Foundation | 5-benzyl barbiturate derivatives |
| NL9001075A (cs) * | 1990-05-04 | 1991-12-02 | Duphar Int Res | |
| DK0517660T3 (da) * | 1991-06-05 | 1997-10-27 | Ciba Geigy Ag | Benzo-1,2,3-thiadiazol-derivater. |
| WO1996025402A1 (en) * | 1995-02-13 | 1996-08-22 | Gulliya Kirpal S | Novel uses for barbituric acid analogs |
| JPH10316608A (ja) * | 1997-05-14 | 1998-12-02 | Hoechst Yakuhin Kogyo Kk | ポリヒドロキシフェノール誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤 |
-
1998
- 1998-03-27 JP JP10100355A patent/JPH11279157A/ja active Pending
-
1999
- 1999-03-23 WO PCT/IB1999/000961 patent/WO1999050252A2/en not_active Ceased
- 1999-03-23 SK SK1403-2000A patent/SK14032000A3/sk unknown
- 1999-03-23 CN CN99804571A patent/CN1295565A/zh active Pending
- 1999-03-23 BR BR9909139-9A patent/BR9909139A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 NZ NZ506616A patent/NZ506616A/xx unknown
- 1999-03-23 PL PL99343433A patent/PL343433A1/xx unknown
- 1999-03-23 KR KR1020007010669A patent/KR20010042182A/ko not_active Withdrawn
- 1999-03-23 CA CA002324584A patent/CA2324584A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-23 US US09/647,280 patent/US6498164B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-23 EP EP99919495A patent/EP1064269A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-23 AU AU37260/99A patent/AU759249B2/en not_active Ceased
- 1999-03-23 HU HU0101505A patent/HUP0101505A3/hu unknown
- 1999-03-23 EA EA200000992A patent/EA200000992A1/ru unknown
- 1999-03-23 IL IL13843399A patent/IL138433A0/xx unknown
- 1999-03-23 YU YU57800A patent/YU57800A/sh unknown
- 1999-03-23 CZ CZ20003460A patent/CZ20003460A3/cs unknown
- 1999-03-23 TR TR2000/02785T patent/TR200002785T2/xx unknown
-
2000
- 2000-08-29 ZA ZA200004473A patent/ZA200004473B/xx unknown
- 2000-09-26 NO NO20004798A patent/NO20004798L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3726099A (en) | 1999-10-18 |
| ZA200004473B (en) | 2001-05-30 |
| HUP0101505A2 (hu) | 2002-03-28 |
| NZ506616A (en) | 2003-04-29 |
| IL138433A0 (en) | 2001-10-31 |
| JPH11279157A (ja) | 1999-10-12 |
| EA200000992A1 (ru) | 2001-06-25 |
| YU57800A (sh) | 2002-10-18 |
| KR20010042182A (ko) | 2001-05-25 |
| BR9909139A (pt) | 2000-12-05 |
| NO20004798D0 (no) | 2000-09-26 |
| SK14032000A3 (sk) | 2001-03-12 |
| EP1064269A1 (en) | 2001-01-03 |
| PL343433A1 (en) | 2001-08-13 |
| TR200002785T2 (tr) | 2001-02-21 |
| WO1999050252A2 (en) | 1999-10-07 |
| CN1295565A (zh) | 2001-05-16 |
| US6498164B1 (en) | 2002-12-24 |
| AU759249B2 (en) | 2003-04-10 |
| HUP0101505A3 (en) | 2002-06-28 |
| WO1999050252A3 (en) | 2000-01-13 |
| NO20004798L (no) | 2000-11-20 |
| CA2324584A1 (en) | 1999-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS57800B1 (sr) | Priključak za medicinske linije | |
| WO2005002590A1 (ja) | 骨量増加誘導剤 | |
| JP2972377B2 (ja) | カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物 | |
| KR20070045290A (ko) | Ｈｓｐ９０의 억제제 | |
| EP0452926B1 (en) | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
| EP1560818A1 (en) | Non-peptide gnrh agents, pharmaceutical compositions and methods for their use | |
| CZ20003460A3 (cs) | Derivát kyseliny barbiturové a přípravek pro prevenci a léčení onemocnění kostí a chrupavek jej obsahující | |
| EP0531228A1 (en) | Thiourea derivatives, antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| CS227012B2 (en) | Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide | |
| SK152095A3 (en) | Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| CS219885B2 (en) | Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide | |
| MXPA00009358A (en) | Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| EP0293146A1 (en) | Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds | |
| KR20150002952A (ko) | 피리도피리미딘 유도체를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| TWI492920B (zh) | 水楊酸苯胺衍生小分子之醫藥組合物及其製備與醫藥用途 | |
| KR890004197B1 (ko) | 티아디아졸 항비루스제 | |
| KR20080014017A (ko) | (5ｚ)-5-(6-퀴녹살리닐메틸리덴)-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5ｈ)-온 | |
| HUT68502A (en) | 1-(4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-isothiosemicarbazide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and their preparations | |
| EP0257072A1 (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE OCTAHYDRO-PYRIDO(1,2-a) PYRAZINES | |
| KR20160106837A (ko) | 신규한 6-아미노-5-(치환)피리미딘-2,4(1h,3h)-디온 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| KR20100066870A (ko) | 신규한 6-인다졸릴아미노-3-니트로피리딘 유도체 화합물, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR20010013274A (ko) | 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도 | |
| KR20130100574A (ko) | 알콕시페닐프로펜온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 억제용 약학적 조성물 |