CZ20003978A3 - Deriváty 3-(amino- nebo aminoalkyl) pyridinonu a jejich použití - Google Patents

Deriváty 3-(amino- nebo aminoalkyl) pyridinonu a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20003978A3
CZ20003978A3 CZ20003978A CZ20003978A CZ20003978A3 CZ 20003978 A3 CZ20003978 A3 CZ 20003978A3 CZ 20003978 A CZ20003978 A CZ 20003978A CZ 20003978 A CZ20003978 A CZ 20003978A CZ 20003978 A3 CZ20003978 A3 CZ 20003978A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
pyridinone
nme
amino
Prior art date
Application number
CZ20003978A
Other languages
English (en)
Inventor
Émile Bisagni
Valérie Dolle
Chi Hung Nguyen
Claude Monneret
David Grierson
Anne-Marie Aubertin
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
Institut Curie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National De La Recherche Scientifique, Institut Curie filed Critical Centre National De La Recherche Scientifique
Publication of CZ20003978A3 publication Critical patent/CZ20003978A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 3-(amino- nebo aminoalkyl)pyridinonu, které inhibuji reverzní transkriptázu lidské imunodeficience (HIV).
Vynález se dále týká použití těchto sloučenin při léčení chorob spojených s HIV.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že některé deriváty pyrimidinonu a pyridinonu inhibuji HIV reverzní transkriptázu.
Zejména- o derivátech 1-[ (2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(fenylthio)thyminu (HEPT) je známo, že inhibuji reverzní transkriptázu.
Evropská patentová přihláška EP-0 462 800 (Merck and Company lne.) popisuje pyridinony, které jsou ve 3. poloze substituovány arylovou nebo heterocyklickou skupinou navázanou přes řetězec na pyridinonový kruh.
Naneštěstí se objevily kmeny rezistentní vůči těmto sloučeninám a využitelnost těchto sloučenin se tak zpochybnila.
Dolle a kol. se v J. Med. Chem., 38, 4679-4686, (1995) a v odpovídající PCT patentová přihláška WO 97/05 113 zaměřil na 4-arylthiopyridinony.
r~• ·
01-3121-00-Ma
Nicméně jejich účinnost je při použiti v humánní medicíně stále ještě příliš nízká a používání těchto sloučenin by mohlo vést k vytvoření nových resistentních kmenů.
Nejúčinnější zde popsané pyridinony mají 50% inhibiční koncentraci rozmnožování viru (IC50) pro nevirapinové resistentní kmeny přibližně 260 nM.
Nyní byla objevena nová rodina derivátů pyridinonu, která vykazuje lepší inhibiční vlastnosti.
Rovněž byl objeven nový způsob získání těchto sloučenin.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
VZOREC
ve kterém
-Q znamená -NRiR2 nebo -R0NRiR2, ve kterých:
*R0 znamená alkandiylovou skupinu s 1 až uhlíku;
atomy *Ri a R2 znamená každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku mohou
01-3121-00-Ma ·· · ·· ·· · · ···· ··· «·· • · ····· ·· být substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di (Ci_4alkyl) aminoskupiny a arylové skupiny; nebo *Ri a R2 spolu mohou tvořit dvouvazný radikál -Ri-R2-, ve kterém -Ri~R2- znamená - (CH2) 2-0-(CH2) 2-, -(CH2)2-NR7-(CH2)2-, -(CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2- nebo ~(CH2)n, ve kterých R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená 2, 3, 4, 5 nebo 6;
-R3 znamená arylový nebo monocyklický nebo bicyklický heterocyklus zvolený z pyridinylového cyklu, pyrimidinylového cyklu, thiazolinylového cyklu, furanylového cyklu, thienylového cyklu, imidazolylového cyklu, benzoxazolylového cyklu, benzothiazolylového cyklu, benzimidazolylového cyklu; přičemž uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus může být případně substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty, z nichž se každý nezávisle zvolí z hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, dimethylethoxyskupiny nebo fenylové skupiny;
—R4 a R5 znamená každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4
01-3121-00-Ma atomy uhlíku; přičemž alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di (Ci_4alkyl) aminoskupiny a arylové skupiny; nebo
-R4 a R5 spolu mohou tvořit dvouvazný radikál obecného vzorce -R4-R5-, ve kterém -R4-R5- znamená -CH=CH-CH=CH nebo “(CH2)t_, ve kterých t znamená 3 nebo 4;
-R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono nebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinu nebo alkylarylovou skupinu;
-Y znamená atom kyslíku nebo atom síry;
-X znamená radikál obecného vzorce:
-(CH2)P- (CH2) q-Z-(CH2) r- nebo -C0-, ve kterých
P znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5;
q znamená o, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
r znamená o, 1, 2 nebo 3;
-Z znamená nr8 , C(=O), CHOH, CHNR8R9; cf2, atom
kyslíku, atom síry nebo CH=CH; ve kterých R8 a Rg znamená každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo • ·
01-3121-00-Ma ···· · · · ···· • · ····« ·· · • · · · · · ··· · · * · ···· ··· ···· ··· · · n ,, · · · jejich N-oxidů, stereochemicky isomerních forem a farmaceuticky přijatelných adičních solí.
Jak byl použit v předcházející definici a bude použit i v následujícím textu, znamená výraz „atom halogenu atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu; výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které mají 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu apod.; výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich homology obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, například pentylovou skupinu, hexylovou skupinu nebo jiné podobné skupiny; výraz „alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnuje uhlovodíkové radikály obsahujících jednu dvojnou vazbu s přímým nebo větveným řetězec, které mají 3 až 6 atomů uhlíku, například 2-propenylovou skupinu, 3-butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, 2-pentenylovou skupinu, 3-pentenylovou skupinu, 3-methyl-2-butenylovou skupinu apod.; a atom uhlíku uvedené alkenylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku navázané na atom dusíku je výhodně nasycený; výraz „alkandiylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje dvouvazné nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methylenovou skupinu, 1,2-ethandiylovou skupinu,
1,3-propandiylovou skupinu, 1,4-butandiylovou skupinu,
1,5-pentandiylovou skupinu, 1,6-hexandiylovou skupinu apod. Výraz „C(=0), jak je zde uveden, znamená karbonylovou skupinu. Arylová skupina znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy • ·
01-3121-00-Ma uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty skupiny, ve kterých X znamená -CH2- nebo C(=0) a R3 znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma methylovými skupinami, a ještě výhodnějšími sloučeninami jsou ty sloučeniny, ve kterých R3 reprezentuje fenylovou skupinu, která je v každé meta pozici substituovaná dvěma methylovými skupinami.
Je výhodné, pokud ve sloučeninách podle vynálezu Ri a R2 znamená každý nezávisle methylovou skupinu, R4 znamená ethylovou skupinu, R5 znamená methylovou skupinu a/nebo R6 znamená atom vodíku.
Nejvýhodnější sloučeninou podle vynálezu je
3-dimethylamino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2 (1/í) on.
Sloučeniny, ve kterých X znamená -CH2~, R3 znamená fenylovou skupinu, výhodně substituovanou, Y znamená atom vodíku a R6 znamená atom vodíku, mohou být připraveny obecným postupem, který je schematicky znázorněn na obr. 1.
První způsob zahrnuje následující kroky:
a) uvedení pyridinu (2) substituovaného v 2. poloze alkoxyskupinou a ve 3. poloze amidoalkylovou skupinou do reakce s alkyllithiem s 1 až 6 atomy uhlíku;
b) transformování derivátu lithia (3) do organomědi uvedením do reakce s komplexem tvořeným mědí a dimethylsulfidem;
• ·
01-3121-00-Ma
c) získání pyridinonu (4) uvedením organomědi do reakce s případně substituovaným benzylhalogenidem;
d) odstranění ochranné skupiny pyridinonu (4) hydrolýzu a získání pyridinonu (5); a
e) substituci 3-aminoskupiny pyridinonu (5) a získání pyridinonu (6).
První způsob je shrnut v níže uvedeném reakčním schématu I
Reakční schéma I
U tohoto způsobu alkylovou skupinu s 1 znamenají R10 a až 6 atomy uhlíku
Rn nezávisle Ve výhodném
01-3121-00-Ma
provedení Ri0 znamená methylovou skupinu a Rn znamená terč.butylovou skupinu.
Alkyllithiem s 1 až 6 atomy uhlíku uváděným do reakce s pyridinem (2) může být n-butyllithium.
Případně substituovaným benzylhalogenidem použitým v kroku c) je výhodně benzylbromid.
Hydrolýza ochrannou skupinou chráněného pyridinonu (4), která vede k odstranění ochranné skupiny, se výhodně realizuje přidáním kyseliny chlorovodíkové do pyridinonu (4) a varem'této směsi pod zpětným chladičem.
U výhodného provedení je aminoskupina ve 3. poloze pyridinonového kruhu zbavena v kroku d) ochranné skupiny a substituována alkylací tzv. Eschweiler-Clarkovou reakcí.
Sloučeniny, ve kterých X znamená - (CH2) q-Z-(CH2) r, Y znamená atom kyslíku, R3 výhodně znamená substituovanou fenylovou skupinu a R6 znamená atom vodíku, lze získat podobným způsobem.
Sloučeniny, ve kterých X znamená C(=0) nebo -CH2-, Y reprezentuje atom kyslíku, R3 výhodně znamená substituovanou fenylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku, lze připravit druhým způsobem.
U tohoto druhého způsobu se derivát lithia (3) uvede do reakce s případně substituovaným benzaldehydem, čímž se získají meziprodukty obecného vzorce (7).
Meziprodukt obecného vzorce (7) se oxiduje na meziprodukt (8).
01-3121-00-Ma
Meziprodukt (8) se hydrolýzou zbaví ochranné skupiny a poskytne pyridinon (9) obecného vzorce I.
Tento druhý způsob je sumarizován v níže uvedeném reakčním schématu II.
Reakční schéma II
3 7
R10
01-3121-00-Ma
Výhodně se oxidace meziproduktu (7) provádí v přítomnosti oxidu manganičitého.
Meziprodukt (7) lze rovněž transformovat na odpovídající ester (10), ve kterém R12 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jehož hydrogenolýzou lze získat pyridin (4) v poměrně dobrém výtěžku. Ester (10), ve kterém R12 znamená methylovou skupinu, se výhodně připraví působením anhydridu kyseliny octové na meziprodukt (7). Následná hydrogenolýza se provádí ve vodíkové atmosféře a v přítomnosti katalyzátoru, kterým je výhodně aktivní uhlík s 30% obsahem paládia. Tento postup je sumarizován v reakčním schématu III.
Reakční schéma III
4
Pomocí těchto způsobů vhodně přizpůsobených odborníkem v daném oboru lze získat i další sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X znamená (CH2)P nebo (CH2) q-Z-(CH2) r nebo C(=O) a R3 znamená jinou skupinu než fenylovou skupinu a Rg znamená jinou skupinu než atom vodíku.
• ·
01-3121-00-Ma
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých X znamená atom síry, lze získat způsobem popsaným v článku, jehož autorem je Doole a kol. (1995, citováno výše) nebo v odpovídající patentové přihlášce WO 97/05 113.
Sloučeniny lze rovněž získat dalšími v daném oboru známými způsoby.
Vynález se dále týká meziproduktů výše popsaného způsobu výroby a zejména derivátů lithia obecného vzorce (3) .
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při inhibicí HIV reverzní transkryptázy zejména HIV-1 reverzní transkryptázy a při prevenci nebo léčbě infekce viru humánní imunodeficience (HIV) a od HIV odvozených onemocnění, například AIDS.
Pro tyto účely lze sloučeniny podle vynálezu podávat orálně, parenterálně (včetně subkutánních injekcí, intravenózních, intramuskulárních, intrasternálních injekcí nebo infusních technik), pomocí inhalačních sprejů nebo rektálně v dávkových jednotkových formách, které obsahují farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvansy a vehikula.
Dalším předmětem vynálezu je tedy způsob léčení onemocnění odvozených od HIV, HIV infekce a zejména AIDS afarmaceutické kompozice určené k tomuto léčení.
Vynález se rovněž týká sloučenin pro použití jako léčivo a jejich použití při výrobě léčiva pro léčení onemocnění odvozených od HIV, HIV infekce a zejména AIDS.
Tyto farmaceutické kompozice mohou mít formu orálně aplikovatelných suspenzí nebo tablet, nazálních sprejů, sterilních injekčních přípravků nebo .čípků.
• · · · · · • · · · · · • · · · · · ·
01-3121-00-Ma • · · · · · · • · ♦ · · · ·«·
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-dimethylamino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H)onu
1) 5-Ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin
Tato sloučenina byla připravena způsobem, který popsal Dolle a kol. (1997, Tetrahedron, sv. 53, č. 37, 12 50512 524). Obsah tohoto článku je zde uveden formou odkazu.
Ve směsi dichlormethanu (260 ml) a triethyíaminu (3,39 ml) se rozpustilo 3,68 g 3-amino-5-ethyl-2-methoxy-6-methylpyridinu (22,14 mmol) získaného způsobem, který popsal Hoffman a kol. (1993, J. Med. Chem., 36, 953-966).
Směs se ochladila na 0 °C a po kapkách se přidaly 3,00 ml trimethylacetylchloridu. Tento roztok se míchal 15 min při 0 °C a potom propláchnul 100 ml vody. Vodná vrstva se 3 x extrahovala 200 ml dichlormethanu. Sloučené organické vrstvy se vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií za použití dichlormethanu jako elučního činidla a poskytl 5-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin (5,31 g; 96%). Elementární analýza vypočtena pro C14H22N2O2; C, 67,17; H, 8,86; N, 11,19; 0,
12,78; nalezeno: C, 67,11; H, 8,56; N, 10,91; O, 12,67.
• · ·« · · • · · · · · • · · · · · ·
01-3121-00-Ma • · · · ♦ · · • · · «· · · · · ·
2) 4-(3,5-Dimethylbenzyl)-5-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin
i) Zavedení lithia do 5-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3pivaloyl-aminopyridinu
5-Ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin a
3.5- dimethylbenzylbromid se 24 hodin sušily v přítomnosti oxidu fosforečného za vakua a při pokojové teplotě. Jodid měďný (Cul) se 24 hodin sušil v přítomnosti oxidu fosforečného za vakua při 50 °C. 5-Ethyl-2-methoxy-6methyl-3-pivaloylaminopyridin (1,06 g) a čerstvě předestilovaný tetramethylethylendiamin (TMEDA)(2,24 ml) se rozpustily v bezvodém tetrahydrofuranu (THF) (26, ml) a směs se ochladila pod dusíkem na -78 °C. Po kapkách se přidalo n-butyllithium (1,6 M v hexanu, 9,26 ml). Směs se míchala 1 hodinu při 0 °C.
Komplex jodidu měďného a dimethylsulfidu se připravil přidáním dimethylsulfidu (14 ml) do suspenze jodidu měďného (2,82 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (52 ml) při -78 °C pod dusíkem a následně se po kapkách při teplotě -78 °C přidal do již připravené směsi. Směs se 30 min míchla při 0 °C a potom opět ochladila na -78 °C, což umožnilo přidání
3.5- dimethylbenzylbromidu (3,81 g) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (4 ml) . Výsledná směs se míchala 3 hodiny při 0 °C a následně 12 hodin při pokojové teplotě. Přidalo se 16 ml vody a 20 ml 28% vodného roztoku hydroxidu amonného. Vodná vrstva se 3 x extrahovala 80 ml etheru. Sloučené organické vrstvy se propláchly 40 ml solanky, vysušily nad bezvodým síranem horečnatým a zahustily za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií, při které se jako eluční soustava poučil cyklohexan a ethylacetát v poměru 1:0 až 8:2, a poskytl 4-(3,5-dimethylbenzyl)-501-3121-00-Ma • » · * · · ·· · ··· · · * · · «· • · ····· ·· » * ··· ·« · 4 · · · * ···· ··· ···· ··· ·· ·· ·* ···
-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin (557 mg; 37%), t.t. 138-139 °C.
ii) Hydrolýza ±(5-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin-4-yl)-(3,5-dimethylfenyl)methylacetátu ( + , -) (5-Ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin-4-yl)-(3,5-dimethylfenyl)methylacetát
8,34 g (+,-)-(3,5-Dimethylfenyl)-(5-ethyl-2-methoxy-6methy1-3-pivaloylaminopyridin-4-yl)methanolu, připraveného níže popsaným způsobem, se rozpustilo v pyridinu (200 ml) a přidalo do anhydridu kyseliny octové (10,24 ml). Získaný roztok se míchal 1,5 hodiny při pokojové teplotě a následujících 24 hodin při 60 °C. Pyridin se za sníženého tlaku zbavil rozpouštědla a zbytek se extrahoval v 500 ml ethylacetátu. Organická vrstva se propláchla 170 ml vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 170 ml vody a 170 ml solanky, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií za použití dichlormethanu a ethanolu v poměru 1:0 až 95:5 a poskytl titulní sloučeninu (80,78 g, 95%) s teplotou tání 70 až 71 °C.
Směs této sloučeniny (850 mg) a Pd-C (30%, 850 mg) ve směsi kyseliny octové, vody a dioxanu (42,5 ml, 2:1:2, obj. /obj./obj.) se míchala 24 hodin při pokojové teplotě a ve vodíkové atmosféře při tlaku vodíku 1 MPa. Katalyzátor se odstranil filtrací a propláchl ethanolem. Rozpouštědlo sloučených filtrátů se odpařilo za sníženého tlaku, čímž se získal 4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pivaloylaminopyridin (726 mg, 99%), který byl identický se sloučeninou připravenou v příkladu 1.2.i).
01-3121-00-Ma ···· ·
3) 3-Amino-4-(3,5-dimethylbenzyl) -5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H) on
Do suspenze 4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-2-methoxy6-methylpivaloylaminopyridinu (2,36 g) ve vodě (300 ml) se přidala 3M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Směs se vařila 3,5 hodiny pod zpětným chladičem a potom 12 hodin míchala při pokojové teplotě. Roztoku se přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného alkalizoval a tento zásaditý roztok se extrahoval 3 x 800 ml ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy se propláchly 110 ml solanky, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění za sníženého tlaku poskytly 3-amino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2 (1H) on (1,79 g, 100%), t.t. 204205 °C.
4) 3-Dimethylamino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(lHj on
Do míchaného roztoku 3-amino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H)onu (200 mg) a 37% vodného roztoku formaldehydu (0,60 ml) v 5 ml acetonitrilu se přidalo 139 mg nátriumkyanoborohydridu přidala ledová kyselina octová (0,07 ml) míchala 2 hodiny při pokojové teplotě, další 0,07 ml ledové kyseliny octové pokračovalo po dobu následujících 30 minut. Rozpouštědlo se odpařilo a do zbytku se přidalo 15 ml etheru. Organická vrstva se propláchla 3 x 30 ml IN vodného roztoku hydroxidu draselného a 3 ml solanky, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění za sníženého tlaku poskytla 3-dimethylamino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H) on (200 mg, 91%), t.t. 229-230 °C.
Po kapkách se a reakční směs se Potom se přidalo a v mícháni se
01-3121-00-Ma
Příklad 2
1) Biologická účinnost sloučeniny z příkladu 1
1. Materiály a metody
Antivirová aktivita, exprese a purifikace rekombinantního HIV-RT enzymu, aktivity reverzní transkryptázy a inhibice RT· se hodnotily způsobem popsaným v patentové přihlášce WO 97/05 113.
Retrovirucidní účinek a reverzní transkripce se měřily níže popsaným způsobem.
1.1 Retrovirucidní účinek
Suspenze HIV-1 viru se získaly kokultivací MT4 buněk a H9 buněk chronicky infikovaných izolátem HIV-lLai. 200 pm Buněčného supernatantu obsahujícího virové částice (HIVlLai; TCID50) se při pokojové teplotě inkubovalo různými koncentracemi různých inhibitorů. Po 3 hodinách se viriony 10 minut proplachovaly přes 0,02pm membránu anopore umístěnou v 1,5 ml trubici Vectaspin (Whatman) při 5000 G. Každý ze 3 následných průplachů se prováděl za stejných podmínek potom, co se virový koncentrát doplnil 500 ml RPMI média. Potom se virový koncentrát pomocí RPMI a 10% fetálního telecího séra (FCS) opět upravil na počáteční objem. Reziduální infekčnost se testovala na P4 buňkách způsobem, který popsal Charneau a kol. (1994, J. Mol. Biol., 241, 651-662). Stručně řečeno, P4 buňky se za použití 100 μΐ DMEM média a 10% FCS umístily do 96 jamkové plotny v koncentraci 20 χ 105 buněk/ml. Po celonoční inkubaci při 37 °C se supernatant odčerpal a přidal se
01-3121-00-Ma virový přípravek (200 μΐ). O den později se jamky 3 x propláchly v PBS. Každá jamka se opět naplnila 200 μΐ reakčního pufru obsahujícího 50 mM Tris-HCl pH 8,5, 100 mM 2-merkaptoethanolu, 0,05% Triton X-100 a 5 mM 4-methylumbelliferyl-B-D-galaktopyranosid (MUG). Po 3 hodinách při 37 °C se měřil stupeň reakce pomocí fluorescenčního mikroplotnového čítače.
1.2 Reverzní transkripce
Plasmid pAV4 obsahující 50-997 HIV-1 nukleotidový fragment (MAL kmen) v pSP64 pod kontrolou bakteriofágového T7 promotoru poskytl Dr. J.L. Darlix (INSERM-Lyon, Francie). Pro amplifikaci plasmidu se použil E.coli HB101 recA. Po digeraci tohoto klonu Pstl a in vitro transkripci za použití T7 RNA polymerázy se získal HIV-1 genomový RNA fragment začínající v poloze +50 MAL sekvence. In vitro transkripce, ke které se použila T7 RNA polymeráza, se prováděla následujícím způsobem. 3 pg Linearizované plasmidové DNA se přepsaly ve 100 μΐ 40 mM Tris-HCl pH 8,0, 8 mM MgCl2, 10 mM spermidinu, 20 mM NaCl, 10 mM dithiothreitolu a 0,5 mM všech rybonukleosidových trifosfátů 100 jednotkami T7 RNA polymerázy a v přítomnosti 20 jednotek inhibitoru rybonukleázy lidské placenty. Tento předpis se prováděl při 37 °C a trval 2 hodiny. Po ošetření 12 jednotkami Rnázy prosté Dnázy I (10 minut při 30 °C) se RNA transkriptory extrahovaly jedním objemem fenol/chloroform/isoamilalkoholu (24:24:1) a chloroformem a vysrážely ve 2,5 objemech ethanolu a 0,3 M octanu amonného (pH 5,5).
Reverzní transkripce se prováděla v celkovém objemu 50 μΐ obsahujícím 50 mM Tris-HCl pH 8,0, 6 mM MgCl2, 2 mM
01-3121-00-Ma dithiothreitolu, 12 mM NaCl, 150 nM HIV-1 RNA a buď 200 nM syntetického oligodeoxynukleotidového primeru (18-mer ODN) komplementárního k PBS HIV-1 RNA, nebo 200 nM t RNALys3. V případě, kdy se jako primer použil 18-mer ODN, se inkubace prováděla při 37 °C za použití matrice a 300 nM RT. Po 30 minutách se přidalo 10 pCi [a-32P]dGTP (3000 Ci/mmol) a 0,1 mM všech dNTP a inkubace se prováděla 30 minut při 37 °C. V případě, kdy se jako primer použila tRNALys3, se použily stejné podmínky s tou výjimkou, že se tRNA a RNA předem hybridizovaly dvouminutovým zahřátim na 90 °C a následným pozvolným ochlazením. Vzorky se extrahovaly směsí fenolu a chloroformu a jímaly ethanolovým vysrážením. Reakční produkty se analyzovaly na 8% polyakrylamidTBE(90 mM Tris pH 8,3, 90 mM borátu, 2 mM EDTA)-7M močovinových. gelech.
Výsledky
Antivirová účinnost sloučenin z příkladu 1 se testovala na různé kmeny.
V případě HIV-LAI širokého typu vykazovala tato sloučenina následující účinnosti:
IC50 = 0,2mM; CC50 > 105 nM (S.I. > 33,333).
V případě HIV-1 kmenu rezistentního vůči novirapinu byla účinnost sloučeniny z příkladu 1 následující:
IC50 > 104nM
CC50 > 104nM
Sloučeniny z příkladu 1 se rovněž testovaly na různé další HIV kmeny a primární buněčné kultury. Tabulka 1
01-3121-00-Ma ··· · · · ··· • · ····· « · • * ··«· » · · ···· · · · »« · · ·· ·«· ilustruje účinnost sloučeniny z přikladu 1 v případě těchto kmenů.
Retrovirucidní účinek sloučeniny z příkladu 1 při různých dávkách této sloučeniny uvádí tabulka 2.
IC50 Sloučeniny z příkladu 1 pro inhibici reverzní transkryptázy je 20 nM.
Tabulka 1 - Anti HIV-1 účinnost sloučeniny z příkladu 1 v případě různých HIV kmenů a primárních buněčných kultur IC50(nM) /CCsc(nM)
Sloučenina HIV-1 IIIB/MT4 HIV-1 AZT res./MT4 HIV-1 IIIB/PBMC HIV-2 D 194/PBMC HIV-1 Bal/Mono/ makrofágy
Příklad 1 2,4/>1000 0,2/>1000 0,58/>1000 >1000/> 1000 0,004/> 1000
Tabulka 2: Inhibice infekčnosti sloučeniny z příkladu 1
Dávka sloučeniny z příkladu 1 % Inhibice infekčnosti
10 mM 26%
100 nM 46%
1 pm 83%
10 pm 99%
Příklad 3
Další 3(amino- nebo aminoalkyl)pyridinonové deriváty a jejich retrovirucidní účinnost proti dvěma různým HIV-1 kmenům.
3.1 Sloučeniny
01-3121-00-Ma • ·* · · · · · · ·
V tomto příkladu se syntetizovaly další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny č. 1 až 25, 27 až 108, 110 až 125, 127 až 145 a 147 až 203) a rovněž 4 meziprodukty použité při syntéze (sloučeniny č. 26, 109, 126 a 146), jejichž seznam uvádí tabulka 3.
Význam každé Y, A, R3 až R6 skupiny je definován pro každý příkladný pyridinonový derivát.
3.2 Retrovirucidní účinek
Retrovirucidní účinek každého pyridinonového derivátu uvedeného v tabulce 3 se zjišťoval způsobem popsaným v příkladu 2 s tou výjimkou, že se určoval na dvou následujících HIV-1 kmenech:
a) HIV-1 kmen IIIB (viz příklad 2);
b) HIV-1 kmen 103 N, což je mutantní kmen nesoucí místo mutace v genu reverzní transkryptázy vedoucímu k enzymu, kde počáteční Lys-103 zbytek nahrazuje Asn zbytek.
HIV-1 103N kmen vykazuje rezistenci vůči inhibitoru reverzní transkryptázy TIBO R82913 (Balzarini J. a kol., 1993, Virology, 192:246-253). HIV-1 103 N kmen rovněž popsal Sahlberg a kol. (1998, Antiviral Res., 37 (3): ASS) a Balzarini a kol. (1996, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40/6) : 1454-1466) .
Výsledky jsou vyjádřeny jako pIC50 (pIC50=-log IC50) každé sloučeniny v případě každého HIV-1 kmenu IIIB a 103N. Hodnota pIC50 sloučeniny n°l je v případě HIV-1 IIIB 7,6999, z čehož lze přímo odvodit, že IC50 je 10'7,6999M.
• ·
01-3121-00-Ma
Takto vysoké hodnoty retrovirucidní účinnosti nebyly při použití známých inhibitorů reverzní transkryptázy doposud zaznamenány.
Z výše uvedeného vyplývá, že nové pyridinonové deriváty podle vynálezu jsou vysoce účinnými terapeutickými činidly použitelnými proti onemocněním odvozeným od HIV, a zejména proti onemocněním odvozeným od HIV-1.
01-3121-00-Ma
Tabulka 3
3 0 NMe; A 3,5-Dir.ethylbenzyl Et Me H 8,004 7,438
4 0 Chemistry 33 λ 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 5,094 <4
10 0 NMe2 Chemistry 82 Et Me H 6,241 4,389
11 0 NMe2 A 3,5-Dinethylbenzyl Et Me Me 7,215 6,094
12 0 Net; A 3,5-Dir.ethylbenzyl Et Me H 8,022 6,363
13 0 NMe: ů 3-Methvlbenzyl Et Me H 8,824 7,622
14 0 NMe? ír 2-Methylbenzyl Et Me H 7, 676 5,849
16 0 NMe: A 3,5-Dirr.ethylbenzyl H H H 5,061 4,401
17 0 N(n-Pr)2 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,285 4,379
18 0 NMe2 4-Methylbenzyl Et Me H 6,454 4,895
01-3121-00-Ma pokračování
19 0 NMe2 o 3,4-Dimethylbenzyl Et Me H 7, 447 5,947
20 0 NMe2 & 2,3-Dimethylbenzyl Et Me H 6, 926 5,585
21 0 NMe2 Benzyl Et Me H 8,409 6, 65
22 0 NMe2 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me Benzyl 4, 603 <4
23 0 NMe2 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me Chemistry 163 5,254 <4
24 0 Chemistry 165 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 4,262 <4
25 0 X) Xo Chemistry 171 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H <4 4,259
26 0 X Λγνη Chemistry 177 A 3,5-Dimethylbenzoyl Et Me H
28 0 NMe2 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 8,032 6,943
29 0 NHCHjPh A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,555 5,496
01-3121-00-Ma pokračování
30 0 Piperidin-l-yl A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,214 4,224
33 0 NMe2 A 3,5-Dimethylbenzyl Me Me H 8,42 6,286
34 0 NMe2 2,4-Dimethylbenzyl Et Me H 5,019 <4
35 0 NMe2 A 3,5-Dimethylbenzoyl Et Me H 8,585 7,987
36 0 O N-Morfolino A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,763 <4
37 0 NMe2 A 2,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,796 5,729
38 0 NMe2 A. 3,5-Difluorbenzyl Et Me H 8,155 7,402
40 0 NMe2 3-Chlorbenzyl Et Me H 8,585 7,412
42 0 NMe2 £ 3-Fluorbenzyl Et Me H 8,569 7,18
43 0 NMe2 Chemistry 280 Et Me H 7,377 6,422
01-3121-00-Ma ··· ··· ··· • · ····· · · pokračování
44 0 NMe2 Chemistry 286 Et Me H 7,889 6,355
45 0 NMe2 Á 3,5-Dimethylbenzyl Et Me Et 5,519 4,095
47 0 1 Chemistry 303 Á 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 7,767 6, 968
48 0 NMe2 A Chemistry 310 Et Me H 8 6,711
51 0 NMe2 Chemistry 334 Et Me H 5,384 <5
53 0 NMez F 4-Trifluormethylbenzyl Et Me H 5,828 <5
55 0 NMe2 4-Chlorbenzyl a Et Me H 6,651
56 0 1 Chemistry 363 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 8,194 7,11
57 0 NMe2 F 3-Trifluormethylbenzyl Et Me H 8,086 6,414
59 0 NMe2 xjr 2,4,6-Trimethylbenzyl Et Me H 5,029 <5
···· * · · ··· · ····· ··
01-3121-00-Ma « · · 9 * · · · • « · · · · · ·· ·· · · pokračování
60 0 NMe, A 3-Brombenzyl Et Me H 8, 444 7,001
61 0 1 Chemistry 393 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 7,693 5, 922
62 0 ÚJx Chemistry 399 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6, 604 5,305
63 0 NMe, Á 3,5-Dimethylbenzyl Me n-Pr H 7,029 6,334
65 0 NMe: ír 2-Chlorbenzyl Et Me H 8,284 6,405
66 0 NMe: V Chemistry 430 Et Me H 7,588 5,72
67 0 xQ Chemistry 435 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6,804 4,955
68 0 0 Chemistry 441 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H
70 0 NMe; A 3,5-Dimethylbenzyl Chemistry 45 Me H 7,752 7,159
71 0 NMe2 A 3,5-Dimethylbenzyl n-Pr Me H 7,777 7,049
·· · · · ·· ·· « · · · ··· · · · • · · · · · · · ·
01-3121-00-Ma • · · · · · «·· «· · · ··» · · ·· ·· · · · pokračování
72 0 Chemistry 465 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 7,079 <4
75 0 NMe? Žo Chemistry 490 Et Me H 5,252 4,132
77 0 NMe2 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 5,827 <4
78 0 1 Chemistry 507 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 8, 678 7,128
79 0 1 Chemistry 513 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 6, 987 5,47
82 0 H Chemistry 531 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 7,735 5,813
86 0 NMej 3-Methylbenzyl Me Me H 7,863 5,936
88 0 NMe2 á v Chemistry 568 Et Me H <4
90 0 NMe2 A 3,5-Dimethylbenzyl H n-Bu H 6,359
92 0 NMe2 3-Methylbenzyl (CH2) 4 (CH2), H 7,807
01-3121-00-Ma pokračování
93 0 NMe2 X 3-Methylbenzoyl Et Me H 8,721
95 0 NMe2 X 3-Methvlbenzoyl Et Me H 8,268
96 0 NMe2 X 3-Methylbenzoyl Me Me H 7,824 6,37
99 0 NMe2 A 3-Ethvlbenzyl Et Me H 8, 569 6,718
101 0 NMe2 A 3,5-2imethylbenzyl H Me H 6, 341 4,25
102 0 NMe2 w Cherzistry 652 Et Me H 4, 369 <4
104 0 NMe2 x~ Cherzistry 664 Et Me H 8 7,058
106 0 NMe2 A 3,5-Dtmethyl‘benzyl Cl H H 7,063
107 0 NMe2 X 3-Mezhylbenzcyl (CHj), (CH2), H 7, 231
108 0 NMe2 X 3-Methylbenzoyl Me Et H 7,005
01-3121-00-Ma pokračování
109 0 0 Chemistry 699 A 3,5-Dimethylbenzyl H OMe H
110 0 NMe2 Ζλ.» Chemistry 706 Et Me H 7,783
112 0 NMe2 Chemistry 718 Et Me H 6,394
114 0 0 Chemistry 729 Chemistry 730 Et Me H
115 0 NMe2 & 3-Methylbenzoyl Et Me Chemistry 745 <4,307
116 0 NMe2 Chemistry 748 Et Me H 6, 627
117 0 CH2NMe2 i. 3-Methylbenzyl (CH2)« (CH2), H <4,139
119 0 NMe2 A 3,5-Dimethylbenzyl Me i-Pr H 6,114
121 0 NMe2 A 3-Methoxybenzyl Et Me H 8,469 6,948
122 0 NMe2 A 3-OHbenzyl Et Me H 7,196
01-3121-00-Ma pokračování
123 0 1 Chemistry 789 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 8,444 6,918
127 0 NMe2 Chemistry 814 Et Me H 4,174
128 0 NMe2 Oa« Chemistry 820 Et Me H 7,848
129 0 l AyV Chemistry 825 A 3,5-Dimethyibenzyl Et Me H 8,398 7,057
132 0 NMe2 Y 3-Methylbenzyl (CH2) 3 (CH,) 3 H 7,863
133 0 NMe2 á 'ψ Chemistry 850 Et Me H 4,94
135 0 NMe2 Chemistry 862 Et Me H 6, 688
136 0 1 Á 3-Methylbenzyl Et Me H 9 6,996
137 S NMe2 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me H 7,658
138 S NMe2 A 3,5-Dimethylbenzoyl Et Me H 8,215 7,401
01-3121-00-Ma • · ···· ·· ···· · · · · · · · ·· pokračování
143 0 NMe2 Chemistry 910 Et Me H 7,421
144 0 1 Lsk Chemistry 915 ů 3-Methylbenzyl Et Me H 6, 446
145 0 1 Chemistry 921 ů 3-Methylbenzyl Et Me H 8,42 6, 028
146 0 Λ·νη Chemistry 927 Chemistry 928 Et Me H
147 0 NMe2 η Chemistry 934 Et Me H 7,721
148 0 NMe2 2 3-Methylbenzoyl (CH2) 3 (CH2) 3 H 7,863
149 0 NMe2 ^s A Chemistry 946 Et Me H 8,959 7,883
151 0 NMe2 Chemistry 958 0 ’ Et Me H 7,845
152 0 NMe2 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me Ph 4,21
153 0 NMe2 A 3,5-Dimethylbenzyl Et Me nh2 6,749
01-3121-00-Ma pokračováni
154 0 Chemistry 981 T 3-Methylbenzyl Et Me H 8,009 6,262
155 0 1 Chemistry 987 λ 3-Methylbenzyl Et Me H 7,514
157 0 NMe2 T Chemistry 1000 Et Me H 6, 413
158 0 NMe2 δ. Chemistry 1006 Et Me H 8,041 6,625
160 0 NMe2 *s ď Chemistry 1018 Et Me H 8,678 7, 177
161 0 1 Chemistry 1023 3-TrifluormethylbeSzyl Et Me H 7,821 5,814
162 0 NMe2 á V Chemistry 1030 Et Me H 6,418 5,026
163 0 NMe2 TX Chemistry 1036 Et Me H 5,596 4,236
164 0 1 . Chemistry 1041 T 3-Methylbenzyl Et Me H 7,818 6,505
165 0 NMe2 Ύ°η TX Chemistry 1048 Et Me H 4,354 <4
01-3121-00-Ma pokračování
166 0 NMe2 'XX Chemistry 1054 Et Me H 5, 693 4,518
167 0 NMe2 Chemistry 1060 Et Me H 6, 338 5,828
169 0 NMe2 Chemistry 1072^ó Et Me H 7, 101 5,771
170 0 NMe2 *S*° A Chemistry 1078 Et Me H 8,553 7,224
171 0 NMe2 á Chemistry 1084 Et Me H 5,895 4,74
173 0 NMe? A 3,5-Dimethylbenzyl (CH2), (CH2) , H 8,086 6, 469
174 0 NMe2 3-Brombenzoyl Et Me H 8,921 7,68
175 0 1 Chemistry 1107 7 3-Methylbenzoyl Et Me H 8,921 7,717
176 0 NMe2 Άή ď Chemistry 1114 Et Me H 8,432 6,436
178 0 NMe2 Chemistry 1126 Et Me H 7,873 6,461
• ·
01-3121-00-Ma
pokračováni
180 0 Chemistry 1137 žx 3-Methylbenzyl Et Me H 5,988
181 0 NMe2 A Chemistry 1150 Et Me H 7,928
183 0 NMe2 A< Chemistry 1162 F Et Me H 8,481
184 0 1 Υν/γ Chemistry .1167 Ů. 3-Brombenzyl Et Me H 8,523 6,804
185 0 1 Chemistry 1173 3-Brombenzoyl Et Me H 8,745 7,433
187 0 NMe2 Br Chemistry 1X86 Et Me H 8,481 7,006
191 0 NMe2 A 3,5-Dichlorbenzyl Et Me H 8,097 7,553
192 0 NMe2 A 3,5-Dichlorbenzyl Et Me H 8, 699 8,319
193 0 NMe2 ά. Chemistry 1222 Et Me H 8,481 7,245
195 0 Chemistry 1233 Á 3-Nethylbenzyl Et Me H 8,569 6,52
• · « ·· · · ·· • · · · · · · «·· • · ····· · ·
01-3121-00-Ma • · ···· · · · • · · · ··· ·· · · · · ··· pokračováni
196 0 NMe2 Chemistry 1240 Et Me H 6,411
199 0 *1 Chemistry 1257 3-Methylbenzyl Et Me H 7,924
200 0 1 Chemistry 1263 Benzyl Et Me H 8,42 5,95
201 0 NMe2 *0 A Chemistry 1276 Et Me H 8,585 7,231
203 O NMe2 2-3rombenzyl Et Me H 8,161
01-3121-00-Ma

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    Y
    R
    Γ ve kterém
    -Q znamená -NRiR2 nebo -R0NRiR2, ve kterých:
    *Ro znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    *Ri a R2 znamená každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z.hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di (Ci_4alkyl) aminoskupiny a arylové skupiny; nebo *Ri a R2 spolu mohou tvořit dvouvazný radikál -Rx-R2-, ve kterém -Ri~R2- znamená - (CH2) 2-0- (CH2) 2-, - (CH2) 2-NR7~ (CH2) 2—, - (CH2) 2-CH (NHR7) - (CH2) 2- nebo ~(CH2)n, ve kterých R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená
  2. 2,
  3. 3, 4, 5 nebo 6;
    —R3 znamená arylový nebo monocyklický nebo bicyklický heterocyklus zvolený z pyridinylového cyklu, pyrimidinylo01-3121-00-Ma vého cyklu, thiazolinylového cyklu, furanylového cyklu, thienylového cyklu, imidazolylového cyklu, benzoxazolylového cyklu, benzothiazolylového cyklu, benzimidazolylového cyklu; přičemž uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus může být případně substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty, z nichž se každý nezávisle zvolí z hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, dimethylenoxyskupiny nebo fenylové skupiny;
    -R4 a R5 znamená každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminoskupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; přičemž alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupiny a arylové skupiny; nebo
    -R4 a R5 spolu mohou tvořit dvouvazný radikál obecného vzorce -R4-R5-, ve kterém -R4-R5- znamená -CH=CH-CH=CH nebo -(CH2)t-z ve kterých t znamená 3 nebo 4;
    01-3121-00-Ma it · ·
    1 · ·
    I · · · ·
    -R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono nebo di (Ci_4alkyl) aminoskupinu nebo alkylarylovou skupinu;
    -Y znamená atom kyslíku nebo atom síry;
    -X znamená radikál obecného vzorce:
    -(CH2)P-(CH2)q-Z-(CH2)r- nebo -C0-, ve kterých p znamená q znamená r znamená
    1, 2, 3, 4 nebo 5;
    0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; 0, 1, 2 nebo 3;
    -Z znamená NR8, C(=O), CHOH, CHNR8R9; CF2, atom kyslíku, atom síry nebo CH=CH; ve kterých R8 a R9 znamená každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ;
    nebo jejich W-oxidů, stereochemicky isomerních forem a farmaceuticky přijatelných adičních solí, přičemž výraz „arylová skupina znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1, 2 nebo substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu.
    ·· · · · ·· · · • · · · · · · ··· • « ····· · *
    01-3121-00-Ma 39 • • · • « · · • « · » · « · · · · • · · · » • · · · • · · « • < • • * · 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ri i R2 znamená methylovou skupinu. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve
    kterém X znamená -CH2- a R3 znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma methylovými skupinami.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-dimethylamino-4-(3,5-dimethylbenzyl)-5-ethyl-6-methylpyridin-2(IH)-on.
  5. 5. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená -CH2-, Y znamená atom kyslíku, R3 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu a Ré znamená atom vodíku, vyznačený tím, že zahrnuje následující kroky:
    a) uvedení pyridinu substituovaného v 2. poloze alkoxyskupinou a ve 3. poloze amidoalkylovou skupinou do reakce s alkyllithiem majícím 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku pyridinového derivátu lithia;
    b) transformování derivátu lithia do organomědi uvedením do reakce s komplexem tvořeným mědí a dimethylsulfidem;
    c) získání pyridinonu uvedením organomědi do reakce s případně substituovaným benzylhalogenidem;
    d) odstranění ochranné skupiny pyridinonu hydrolýzou a získání požadované pyridinonové sloučeniny; a
    01-3121-00-Ma ·· · «· · 0 ·»
    0 0 0 0 0 * ♦ 0
    0 · · · 0 0* * · 0 « 00« 00 *00 « 0 « « 0000 000 • ·00 00* 0« ·0 0 ·* ·00
    e) substituci 3-aminoskupiny pyridinonu a získání pyridinonu.
  6. 6. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená —C{=0), Y znamená atom kyslíku, R3 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu a R6 znamená atom vodíku, vyznačený tí m, že zahrnuje:
    a) uvedení pyridinu substituovaného v 2. poloze alkoxyskupinou a ve 3. poloze amidoalkylovou skupinou do reakce s alkyllithiem s 1 až 6 atomy uhlíku;
    b) reakci derivátů lithia s případně substituovaný m benzaldehydem za vzniku substituovaného pyridinonu;
    c) oxidaci uvedeného substituovaného pyridinonu poskytující pyridinonu ochrannou skupinu;
    d) odstranění ochranné skupiny pyridinonu hydrolýzou a získání požadované pyridinonové sloučeniny.
  7. 7. Derivát lithia obecného vzorce
    K.
    -<1 ve kterém mají R4 a R5 význam definovaný v nároku 1 a Ri0 a R11 nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
    01-3121-00-Ma
  8. 8. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení onemocnění odvozených od HIV.
  10. 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení HIV infekce.
CZ20003978A 1998-04-27 1999-04-27 Deriváty 3-(amino- nebo aminoalkyl) pyridinonu a jejich použití CZ20003978A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8308298P 1998-04-27 1998-04-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20003978A3 true CZ20003978A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=22176061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003978A CZ20003978A3 (cs) 1998-04-27 1999-04-27 Deriváty 3-(amino- nebo aminoalkyl) pyridinonu a jejich použití

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6451822B1 (cs)
EP (1) EP1073637B1 (cs)
JP (1) JP2002513004A (cs)
KR (1) KR20010087128A (cs)
CN (1) CN1303378A (cs)
AP (1) AP2000001991A0 (cs)
AT (1) ATE334966T1 (cs)
AU (1) AU4137899A (cs)
BG (1) BG104984A (cs)
BR (1) BR9909976A (cs)
CA (1) CA2330304A1 (cs)
CZ (1) CZ20003978A3 (cs)
DE (1) DE69932611T2 (cs)
EE (1) EE200000620A (cs)
HR (1) HRP20000716A2 (cs)
HU (1) HUP0101595A3 (cs)
ID (1) ID27502A (cs)
IL (1) IL139239A0 (cs)
MX (1) MXPA00010490A (cs)
NO (1) NO20005387L (cs)
NZ (1) NZ508297A (cs)
PL (1) PL343685A1 (cs)
RU (1) RU2000129671A (cs)
SK (1) SK16072000A3 (cs)
TR (1) TR200003113T2 (cs)
WO (1) WO1999055676A1 (cs)
ZA (1) ZA200006037B (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436972B1 (en) * 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
US6803370B2 (en) * 2000-07-21 2004-10-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha amino acid derivatives—inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2002024650A2 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyridinone and pyridinethione derivatives having hiv inhibiting properties
US7998986B2 (en) 2001-12-21 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
US7642277B2 (en) * 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1608629A1 (en) * 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
EP1516873A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-23 Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix 2-pyridinone derivatives, having HIV inhibiting properties
TW200613307A (en) * 2004-05-17 2006-05-01 Tibotec Pharm Ltd 4-substituted-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones
MY148809A (en) * 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US9040558B2 (en) * 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
RS53599B1 (sr) 2005-05-10 2015-02-27 Intermune, Inc. Piridon derivati za modulaciju stresom aktiviranog sistema proteinskih kinaza
JP2009506123A (ja) 2005-08-29 2009-02-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
DE602006020293D1 (de) 2005-08-29 2011-04-07 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin-kinasen nützlich sind
ATE548363T1 (de) 2005-08-29 2012-03-15 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die sich als inhibitoren der tec-familie von nicht-rezeptor- tyrosinkinasen eignen
KR20080080373A (ko) * 2005-12-19 2008-09-03 신젠타 리미티드 살진균제로서 치환된 방향족 헤테로사이클 화합물
AU2008326784B2 (en) * 2007-11-20 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
WO2010009047A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyridone derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8318737B2 (en) 2009-09-02 2012-11-27 Canthera Therapeutics Inc. Compounds and compositions for treating cancer
US8349832B2 (en) * 2009-09-02 2013-01-08 Canthera Therapeutics Compounds and compositions for treating cancer
CN102001994B (zh) * 2010-10-22 2014-07-09 北京大学 吡啶酮类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用
CN103288719A (zh) * 2012-03-05 2013-09-11 苏州欧凯医药技术有限公司 非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮类先导体的合成
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
MX389591B (es) 2014-08-29 2025-03-20 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA
MA54549A (fr) * 2018-12-18 2022-03-30 Merck Sharp & Dohme Dérivés de pyrimidone en tant qu'agents cytotoxiques sélectifs contre des cellules infectées par le vih
CN114026081B (zh) * 2019-05-22 2025-02-11 默沙东有限责任公司 作为针对hiv感染的细胞的选择性细胞毒性剂的吡啶酮衍生物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5308854A (en) * 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
AU641769B2 (en) * 1990-06-18 1993-09-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
FR2737496B1 (fr) * 1995-07-31 1997-12-19 Centre Nat Rech Scient 4-aryl-thio-pyridin-2(1h)-ones, medicaments les contenant et leurs utilisations dans le traitement de maladies liees aux vih 1 et 2

Also Published As

Publication number Publication date
NO20005387L (no) 2000-12-04
US6683079B2 (en) 2004-01-27
SK16072000A3 (sk) 2002-04-04
TR200003113T2 (tr) 2001-05-21
DE69932611D1 (de) 2006-09-14
HUP0101595A3 (en) 2002-12-28
US6451822B1 (en) 2002-09-17
BG104984A (en) 2001-07-31
ID27502A (id) 2001-04-12
MXPA00010490A (es) 2002-10-17
PL343685A1 (en) 2001-08-27
RU2000129671A (ru) 2004-02-20
KR20010087128A (ko) 2001-09-15
AP2000001991A0 (en) 2000-12-31
ATE334966T1 (de) 2006-08-15
ZA200006037B (en) 2002-01-25
EE200000620A (et) 2002-04-15
JP2002513004A (ja) 2002-05-08
EP1073637B1 (en) 2006-08-02
NZ508297A (en) 2002-12-20
IL139239A0 (en) 2001-11-25
BR9909976A (pt) 2000-12-26
HRP20000716A2 (en) 2001-06-30
HUP0101595A2 (hu) 2001-11-28
DE69932611T2 (de) 2007-10-11
AU4137899A (en) 1999-11-16
CA2330304A1 (en) 1999-11-04
CN1303378A (zh) 2001-07-11
US20030125340A1 (en) 2003-07-03
WO1999055676A1 (en) 1999-11-04
NO20005387D0 (no) 2000-10-26
EP1073637A1 (en) 2001-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003978A3 (cs) Deriváty 3-(amino- nebo aminoalkyl) pyridinonu a jejich použití
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
EP3686201A1 (en) Influenza virus replication inhibitor and use thereof
CZ293725B6 (cs) Tetrazolové deriváty
CN107074880A (zh) 二氢吡啶并吡嗪‑1,8‑二酮和它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
JPH04300834A (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤の相乗作用
US6608058B2 (en) 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents
JP5602731B2 (ja) アーテミシニンの二量体誘導体および抗ガン療法における用途
CN115160301B (zh) 一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途
CN106279150B (zh) 吡啶稠环类化合物及其制备方法和用途
NO309567B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 1,1&#39;-[1,4-fenylenbis-
CN104804042A (zh) 核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途
JPH0649074A (ja) 新規な９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびエステル
US5034531A (en) Fused polycyclic pyranyl compounds as antiviral agents
EP0843663B9 (fr) 4-aryl-thio-pyridin-2(1h)-ones, medicaments les contenant et leurs utilisations dans le traitement de maladies liees aux vih
WO1994017075A1 (en) Diazepin derivatives and antiviral compositions
US6960568B2 (en) Nucleosides and related processes, pharmaceutical compositions and methods
WO2001038306A9 (en) Novel 3-nitropyridine derivatives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives
WO2008049950A1 (es) Nuevos sistemas polinitrogenados como agentes anti-vih
JP2002114786A (ja) Ｍ４選択性アザアントラセンムスカリンレセプター拮抗薬としてインドールを含む縮合環系
WO1998002442A1 (en) Novel nitrogen monoxide synthetase inhibitors