CZ2000896A3

CZ2000896A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ2000896A3
Application number: CZ2000896A
Authority: CZ
Inventors: Helmut Kropp; Daniel O. Farrington; Jeffrey N. Clark; Ronald W. Ratcliffe; Robert D. Wilkening
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1997-09-10
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2000-10-11
Also published as: RS49837B; SI1510214T1; IL134762A0; PL339140A1; ME00858B; AU9566498A; EP1011664A1; CN1278722A; YU14700A; CA2301872C; EP1510214B1; CA2301872A1; CN1152681C; GB9806029D0; DE69827814T2; WO1999012542A1; EP1011664A4; NZ503145A; AU730172B2; PT1011664E

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález poskytuje způsoby léčení nebo prevence bakteriálních respiračních nebo střevních infekcí u hospodářských zvířat.

Dosavadní stav techniky

Nemocnost a úmrtnost spojená s bakteriálními respiračními a střevními infekcemi u domácích zvířat je hlavní ekonomickou ztrátou při průmyslovém chovu zvířat. U dobytka, zvláště u mladších zvířat, může stres spojený s odstavením, dopravou, dehydratací, změnou výživy nebo nedostatečnou výživou způsobit vysokou vnímavost vůči bakteriálním respiračním infekcím, zvláště pokud jsou zvířata ustájena ve špatně větraných prostorách. Hlavními bakteriálními patogeny způsobujícími respirační infekce hovězího dobytka jsou Pasteurella haemolytica, P. multocida, Hoemophilus somnus a Mycoplasma spp. U vepřů způsobují respirační infekce Pasteurella multocida nebo Actinobacillus pleuropneumonie a Mycoplasma spp. u některých stád podstatné ztráty. Nejběžnějším organismem způsobujícím střevní onemocnění u hovězího a vepřového dobytka jsou Escherichia coli, Treponema hyodysenterie a Salmonella spp.

V současnosti používané léčebné antimikrobiální výrobky proti respiračním a střevním infekcím u hospodářských zvířat zahrnují širokou skupinu starších výrobků účinných proti širokému spektru mikroorganismů vyvolávajících infekce, přičemž nejvýznamnější v této skupině jsou tetracykliny; a skupinu nedávno zavedených produktů určených především pro léčení respiračních onemocnění hovězího dobytka, jako jsou chinolony (danofloxacin, enrofloxacin), • · • · • · cefalosporiny (cefchinom, ceftiofur), makrolidy (tilmicosin) a florfenicol. Na starší antimikrobiální prostředky již došlo k vytvoření rezistence. Ačkoliv rezistence na novější prostředky nezpůsobuje dosud problémy, je známo, že nepřiměřené používání podporuje v průběhu času vytváření rezistence, avšak zvyšování počtu skupin léčiv a tím i mechanismů působení může snižovat pravděpodobnost vyvinutí rezistence na jakoukoliv jednotlivou sloučeninu. Proto je trvalá potřeba objevovat antimikrobiální sloučeniny vhodné pro použití ve Veterinárním lékařství; tyto sloučeniny budou s výhodou patřit do různých chemických skupin antimikrobiálních prostředků běžně používaných ve veterinárním nebo humánním lékařství. Mezi další požadované vlastnosti nových antimikrobiálních výrobků pro veterinární použití patří vysoký účinek proti cílovým organismům, vysoká koncentrace v cílové tkáni a dlouhý poločas ve tkáni a plazmě.

8a-azalidy jsou antibiotika charakterizovaná 15 členným laktonovým kruhem obsahujícím v kruhu atom dusíku. Skupina 8aazalidů se popisuje v evropské patentové přihlášce 508,699, kde se uvádí, že tyto látky mají antibakteriální spektrum podobné erythromycinu, a že působí in vitro proti grampozitivním a gramnegativním bacteriím, včetně E. coli a H. influenzae. EP 508,699 však nepopisuje použití 8a-azalidů pro léčení a prevenci bakteriálních respiračních nebo střevních infekcí u hospodářských zvířat. Navíc se nikde neuvádí, že 8a-azalidy mají antibakteriální účinnost proti běžným organismům způsobujícím bakteriální respirační a střevní infekce u hovězího dobytka a vepřů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje způsob léčení nebo prevence bakteriálních respiračních nebo střevních infekcí u hospodářských zvířat, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství 8a-azalidu hospodářskému zvířeti v případě takového léčení nebo prevence. ,

Ve výhodném provedení má 8a-azalid vzorec I:

nebo může být ve formě farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelných kovových komplexů této sloučeniny, kde uvedený kovový komplex je zvolen ze skupiny komplexů mědi, zinku, kobaltu, niklu a kadmia;

kde

R¹ je atom vodíku; hydroxy;

C1.4 alkoxy; formyl;

C1.10 aikylkarbonyl, Cmo alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl,

Ον-ίο araikoxykarbonyl, Cmo alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, kde uvedená C1-10 alkylová skupina je substituována 1 až 3 atomy halogenu (F, Cl, Br), skupinou hydroxy, amino, C-1.5 acylamino nebo

C1.4 alkyl; nebo * · « • · ·

- 4 nesubstituované nebo substituovaná skupina Cmo alkyl, C₂. 10 alkenyl nebo C2.10 alkinyl, kde do uvedeného alkylového řetězce, pokud je delší než 2 atomy uhlíku, může být vložena 1 až 2 skupiny oxa, thia nebo aza vzorce -NR-, kde R je atom vodíku nebo skupina Ci_₃ alkyl, a kde uvedené substituenty jsou nezávisle 1 až 3 skupiny (a) aryl nebo heteroaryl popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu (F, Cl, Br, I), C1-4 alkyl, C-1.3 alkoxy, amino, C1-4 alkylamino, di(Ci-4 alkyl)amino nebo hydroxy, (b) heterocyklyl nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou hydroxy, amino, Ci„₄ alkylamino, di(Ci-4 alkyl)amino, C1.4 alkylkarbonyloxy nebo C1.4 alkylkarbonylamino, (c) atom halogenu (F, Cl, Br nebo I), (d) hydroxy neacylované nebo acylované skupinou R^aC(=O) nebo R^bS(O)2, kde R^a je atom vodíku, Ci_6 alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl a R^b je C-|_6 alkyl nebo aryl, (e) C1.10 alkoxy, (f) skupiny aryloxy nebo heteroaryloxy nesubstituované nebo substituované 1 až 3 atomy halogenu, skupinami hydroxy, amino nebo C1.4 alkyl, (g) skupiny amino nebo C-mo alkylamino neacylované nebo acylované skupinou R^aC(=O), R^aOC(=O), nebo R^bSO2, kde R^a a R^bjsou jak definováno výše;

(h) di(Ci.io alkyl)amino, (i) arylamino, heteroarylamino, aralkylamino nebo heteroarylalkylamino, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, skupinami hydroxy, amino nebo C1-C4 alkyl, (j) merkapto,

(k) C1-10 alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl nebo arylsulfonyl, kde uvedená arylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, skupinami hydroxy, amino nebo C-1.4 alkyl, (l) formyl, (m) C1.10 alkylkarbonyl, (n) arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aralkylkarbonyl nebo heteroarylalkylkarbonyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, skupinami hydroxy, amino nebo C1.4 alkyl, (o) karboxy, (p) C1-10 alkoxykarbonyl, (q) aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl nebo heteroarylalkoxykarbonyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, skupinami hydroxy, amino nebo C1-4 alkyl, (r) karbamoyl nebo sulfamoyl, kde atom dusíku je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 2 Ci.₆ alkylovými skupinami nebo C4-6 alkylenovým řetězcem, (s) kyano, (t) isonitrilo, (u) nitro, (v) azido, (w) iminomethyl nesubstituovaný nebo substituovaný na atomu dusíku nebo uhlíku skupinou C1-10 alkyl, (x) oxo nebo (y) thiono;

R² a R³ jsou nezávisle • ·· · « · atom vodíku,

Cmo alkyl, aryl; nebo

R² a R³ znamenají spolu oxo nebo thiono;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylkarbonyl; nebo

R⁴ a R⁵ znamenají spolu karbonyl; nebo

R⁴ a R¹ znamenají spolu skupinu C1-C3 alkylen nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou oxo;

R⁶ a R⁷ jsou obě atomy vodíku, nebo jedna ze skupin R^s a R⁷ je atom vodíku a druhá je hydroxy, acyloxylový derivát zvolený ze skupiny formyloxy, C-mo alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy a aralkylkarbonyloxy, nebo

-NHR¹², kde R¹² je atom vodíku, arylsulfonyl nebo heteroarylsulfonyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinami C1-3 alkyl, alkylsulfonyl nebo -C(=O)-X-AR¹³, kde X je propojovací vazba, O nebo NH, A je propojovací vazba nebo C1-C3 alkylen, R¹³ je atom vodíku, C1-C10 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heterocyklyl, nebo C3-C7 cykloalkyl, přičemž jakákoliv ze skupin R¹³ jiná než atom vodíku může být substituována jedním nebo větším počtem atomů halogenu, skupin hydroxyl, C1-C3 alkoxy, kyano, isonitrilo, nitro, amino, mono- nebo di-(Ci-C3) alkylamino, merkapto, C1-C3 alkylthio, C1-C3 alkylsulfinyl, C1-C3 alkylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl, sulfamoyl, arylsulfonyl, karboxy, karbamoyl, C1C₃ alkylkarbonyl, nebo C1-C3 alkoxykarbonyl; nebo

R⁶ a R⁷ znamenají společně skupinu oxo, hydroxyimino, alkoxyimino, aralkoxyimino nebo aminoimino;

R⁸ je methyl,

aralkoxykarbonyl, nebo arylsulfonyl;

R⁹ je atom vodíku, formyl,

Cmo alkylkarbonyl,

Cmo alkoxykarbonyl, nebo arylalkoxykarbonyl;

R¹⁰ je atom vodíku; nebo

R¹⁰ a R¹ znamenají spolu skupinu C1-C3 alkylen nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou oxo;

man nezávisle jsou nula nebo jedna.

Výhodněji má 8a-azalid vzorec I, kde n a m jsou nula;

R¹ je atom vodíku, C-mo alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkinyl nebo arylsulfonyl, kde uvedené skupiny alkyl a alkenyl jsou popřípadě substituovány atomy halogenu, skupinami hydroxy, kyano, C1.10 alkoxykarbonyl, amino, Ci-₁₀ alkylamino, di(Ci_io alkylamino), aryl nebo aralkoxykarbonyl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ a R¹⁰ jsou všechny atom vodíku;

jedna ze skupin R⁶ a R⁷ je atom vodíku a druhá je zvolena ze skupiny hydroxyl, Cmo alkylkarbonyloxy, aralkylkarbonyloxy, amino, amino substituovaný skupinou Ci.₁₀ alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl Cmo alkylkarbonyl, C1-10 alkoxykarbonyl, aryl Ci.₁₀ alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroarylalkylkarbonyl nebo arylsulfonyl;

R⁸ je methyl.

Ještě výhodnější jsou 8a-azalidy vzorce I, kde n a m jsou nula;

- 8 ·* ·♦ »t 4444 • 44 · · · • ♦·♦ 4 4 444 • · · · · · · · · * * 4«

4444 44

444

R¹ je methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, 2-kyanoethyl, 2hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2-benzyloxykarbonylethyl, kyanomethyl, 2-aminoethyl, 2-(dimethylamino)ethyl,

2-fluorethyl, 2-fluorallyl, benzyl nebo oxiranylmethyl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ a R¹⁰ jsou atomy vodíku;

jedna ze skupin R⁶ nebo R⁷ je atom vodíku a druhá je skupina hydroxy nebo amino;

R⁸ je methyl.

Nejvýhodnější skupiny R¹ jsou methyl, ethyl, propyl, allyl, 2methoxykarbonylethyl nebo 2-(dimethylamino)ethyl.

V dalším výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález způsob léčení nebo prevence bakteriálních respiračních infekcí hovězího nebo vepřového dobytka, kde organismus způsobující onemocnění je zvolen ze skupiny Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus somnus a Mycoplasma spp., který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství 8a-azalidu hovězímu nebo vepřovému dobytku v případě takového léčení nebo prevence. Výhodněji má 8a-azalid vzorec I; a zvláště výhodné jsou 8a-azalidy vzorce I, kde R¹ je methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, 2-kyanoethyl,

2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2-benzyloxykarbonylethyl, kyanomethyl, 2-aminoethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2fluorethyl, 2-fluorallyl, benzyl nebo oxiranylmethyl; R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ a R¹⁰ jsou atomy vodíku;

R⁸ je methyl.

V dalším výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález způsob léčení nebo prevence bakteriálních střevních infekcí hovězího

- 9 ♦ fl flfl • fl · • ··· • · « • flfl • flflfl flfl • fl fl··· flfl flfl • · flflfl* • flflfl · flfl · • flflfl flfl fl » fl · · · · · flfl flflfl flfl flfl nebo vepřového dobytka, kde organismus způsobující onemocnění ze zvolen ze skupiny Escherichia coli, Treponema hyodysenteríe a Salmonella spp., který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství 8a-azaiidu hovězímu nebo vepřovému dobytku v případě takového léčení nebo prevence. Nejvýhodněji je 8aazalid vzorce I; a zvláště výhodně mají 8a-azalidy vzorec I, kde R¹ je methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, 2-kyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 3hydroxypropyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2-benzyloxykarbonylethyl, kyanomethyl, 2-aminoethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2-fluorethyl, 2fluorallyl, benzyl nebo oxiranylmethyl; R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ a R¹⁰ jsou atomy vodíku;

R⁸ je methyl.

Jak se zde užívá, termín 8a-azalid znamená sloučeninu, která má následující strukturu jádra, a ve které hvězdičky označují místa substituce.

8a-azalidy jsou zde nazývány deriváty erythromycinu A, totiž deriváty 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycinu A.

- 10 • 9 99 • 9 9

999 9 9 9 9

9 9

9999 99

9999

9 9

9 9 9 9 •9 9 9

999

99 • 9 9 9

9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

Termín terapeuticky nebo preventivně účinné množství“ znamená množství 8a-azalidu, které poskytne takovou míru antibakteriální účinnosti v cílovém místě infekce, která postačuje pro inhibici bakterií takovým způsobem, který umožní zvířeti zdolat infekci nebo být před ní chráněno.

Léčení nebo prevence znamená použití 8a-azalidu po nebo před projevem známek a příznaků ukazujících na bakteriální infekcí, které umožní zvířeti zdolat infekci nebo být před ní chráněno.

Bakteriální respirační nebo střevní infekce jsou infekce respiračního nebo zažívacího traktu, u kterých je vyvolávající organismus nebo pravděpodobný vyvolávající organismus citlivý na 8a-azalid. Mezi tyto organismy patří bez omezení: Pasteurella species (např. P. haemolytica, P. multocida), Haemophilus somnus, Actinobacillus pleuropneumonie, Mycoplasma spp., E. coli, Treponema hyodysenteriae a Salmonella spp. (např. S. typhimurium, S. dublin). Termíny používané při definici proměnných skupiny vzorce I (např. alkyl, aryl, heterocyklyl, substituovaný atd.) mají stejné významy, jak je uvedeno v EP 508,699.

Termín farmaceuticky přijatelné soli označuje soli vyroběné z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin, včetně anorganických kyselin a organických kyselin. Mezi tyto kyseliny patří kyselina octová, benzensulfonová, benzoová, kafrsulfonová, citrónová, ethansulfonová, fumarová, glukonóvá, glutamová, bromovodíková chlorovodíková, isethionová, mléčná, maleinová, jablečná, mandlová, methansulfonová, slizová, dusičná, pamová, pantothenová, fosforečná, jantarová, sírová, vinná, p-toluensulfonová apod. Zvláště výhodné jsou kyseliny citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleinová, fosforečná, sírová a vinná.

8a-azalidy jsou buď známé sloučeniny jako jsou látky popisované v evropské přihlášce 508,699, nebo mohou být vyrobeny použitím známých způsobů ze snadno dostupných výchozích látek.

• 4

44 « 4 4

444 4 4

4

4444 44

4444 44 4»

4 4 4 4 «

444 4 44 4 • 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4

444 44 44

Příklady 8a-azalidů jsou následující sloučeniny: 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-ethyl-8a-homoerythromycin A; 8a-(3-fenylpropyl)-8a-aza-9-deoxo-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-allyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(prop-1 -yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(prop-1 -yloxy)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2-oxoeth-1-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2-hydroxyeth-1 -yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((2,3-epoxy)prop-1-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(11-azetidinyl)-2-eth-1-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((1-pyrrolidinyl)-2-eth-1-yl)-8a-homoerthromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((N-piperidinyl)-2-eth-1-yl)-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-((4-morfolinyl)-2-eth-1-yl)-8a-homoerthromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((2-fluoreth-1-yl)-2-aminoeth-1-yl)-8a-homoerthromycin A;

8a-(2-chlorallyl)-8a-aza-9-deoxo-8a-homoerythromycin A;

8a-(2-fluorallyl)-8a-aza-9-deoxo-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-((2-kyano)eth-1 -yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((3-amino)prop-1 -yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(((N,N-dimethyl)-3-amino)prop-1-yl)-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-((2-kyanoethyl)-3-aminoprop-1-yl)-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-((3,4-dihydroxybenzyl)-3-aminoprop-1-yl)-8ahomoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(3-acetoxyprop-1 -yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(3-hydroxyprop-1-yl)-8a-homoerythromycin A; (3-methoxy-3-oxopropyl)-8a-homoerythromycin A;

8a-(3-oktyloxy-3-oxopropyl)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A;

• · φφ φφφφ • φ » φφφ φ · φ

- 12 Φ φ • φ « φ φφφ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ » • φ · φφ φφφ φφ φφ • φ φ · φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

8a-(3-(2-methoxyethoxy)-3-oxopropyl)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A;

8a-(3-isopropoxy-3-oxopropyl)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A;

8a-(3-benzyloxy-3-oxopropyl)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A; 8a-(2-karboxyethyl)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-kyanomethyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2-aminoethyl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2-dimethylaminoethyl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(N-L-leucyl-2-aminoethyl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-karboxymethyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-methoxykarbonylmethyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-3’-N-demethyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-3’-N-demethyl-3’-N-fenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(2-fluoreth-1-yl)-3’-N-demethyl-3’-N-fenylsulfonyl8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(2-fluoroeth-1-yl)-3’-N-demethyl-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(2-fluoreth-1 -yl)-8a-homerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(3-fluorprop-1-yl)-3’-N-demethyl-3'-N-fenylsulfonyl8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(3-fluorprop-1-yl)-3’-N-demethyl-8ahomoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(3-fluorprop-1 -yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((4,4,4-trifluor)-but-1-yl)-3’-N-demethyl-3'-Nfenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-((4,4,4-trifluor)but-1-yl)-3’-N-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-((4,4,4-trifiuor)but-1-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(benzyl)-3’-N-demethyl-3'-N-fenylsulfonyl-8ahomoerythromycin A;

«

- 13 ·· ·· • · « • ··· 9 · • * ··♦· ·· ·· 9999 « · · • 9 999 • · ·

9 9

999 ·· • · 9

9 9

9 · • 9 9

9-deoxo-8a-aza-8a-(benzyl)-3’-N-demethyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(benzyl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(4-methoxybenzyl)-3’-N-demethyl-3'-Nfenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(4-methoxybenzyl)-3'-N-demethyl-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(4-methoxybenzyl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2-(2-ethoxyethoxy)eth-1-yl)3'-N-demethyl-3'-Nfenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(2-(2-ethoxyethoxy)eth-1-yl)-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoreth-1-yl)-3'-N-demethyl-3'-N-fenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoreth-1-yl)-3'-N-demethyl-8ahomoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoreth-1 -yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-hydroxy-8a-homoerythromycin A a 9-deoxo-8a aza-8a-(prop-1-yl)-8a-(prop-1-yl)-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-acetyl-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-glycyl-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-(Leu-Gly)-8a-homoerythromycin A;

9-deoxo-8a-aza-8a-fenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;

2'-O-acetyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;

(11-0,12-0-oxomethylen)-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;

4”-O-fenylacetyl-8a-aza-8a-methyl-9-deoxo-8a-homoerythromycin / 8a-aza;

4”_O-(4-methoxyfenyl)-acetyl-8a-aza-8a-methyl-9-deoxo-8ahomoerythromycin A;

2’-O-acetyl-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A; 4”-epi-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;

» · · • · • ···

- Γ4·4”-deoxy-4”-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(S)-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(R)-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;

4”-deoxo-4”-(S)-acetylamino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;

4”-deoxo-4”-(R)-acetylamino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;

4”-(4-methoxyfenylacetyl)amino-4”-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8ahomoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(L-alanyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-methyl-8ahomoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(L-valyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(L-leucyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyi-8ahomoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(L-fenylalanyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8ahomoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(O-terc-butyl-L-tyrosyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl8a-homoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(L-propyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(L-aspartyl-b-benzyl ester)-amino-9-deoxo-8a-aza-8a methyl-8a-homoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(L-aspartyl)amino-9a-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8ahomoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(L-pyroglutamyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8ahomoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-(L-glutamyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8ahomoerythromycin A;

• · ··· ·

2”-O-acetyl-9-deoxo-8a-aza-8a-allyl-8a-homoerythromycin A; 4”-deoxy-4-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-allyi-8a-homoerythromycin A; 4”-deoxy-4”-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-propyl-8a-homoerythromycin A; 2”-O-acetyl-9-deoxo-8a-aza-8a-methoxykarbonethyl-8a-homoerythromycin A;

4”-deoxy-4”-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-(3-methoxy-3-oxopropyl)-8ahomoerythromycin A;

2’-O-acetyl-8a-aza-8a-homoerythromycin; a

4”-deoxy-4”-amino-8a-aza-8a-homoerythromycin A.

8a-azalidy mohou být hostiteli podávány při potřebě léčení nebo prevence bakteriálního respiračního nebo střevního onemocnění podobným způsobem jako se používá v případě jiných antibakteriálních látek; 8a-azalidy mohou být například podávány parenterálně, orálně, místně nebo rektálně. Podávaná dávka se bude lišit podle konkrétní použité sloučeniny, mikroorganismů, které se účastní infekce, konkrétního hostitele, vážnosti onemocnění, fyzikálního stavu hostitele a zvolené cesty podávání; příslušnou dávku bude moci odborník v oboru snadno určit. Pro léčení bakteriálních onemocnění se může orální dávka pohybovat od 1 mg/kg až 1000 mg/kg; a parenterální dávka se může pohybovat od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg. Pro preventivní použití u zvířat bude orální dávka od 1 mg/kg do 1000 mg/kg; a parenterální dávka se může pohybovat od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg. 8a-azalidy podle předkládaného vynálezu se s výhodou podávají parenterálně v rozmezí dávek od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/kg.

8a-azalidy se s výhodou používají ve farmaceutickém prostředku, který obsahuje aktivní složku a inertní farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jako účinnou látku 8a-azalid a mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě další terapeutické složky. Mezi prostředky patří léčiva vhodná pro orální, rektální, místní a parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenózního) podávání, ačkoliv nejvhodnější cesta v každém jednotlivém případě bude záviset na konkrétním hostiteli a povaze a vážnosti onemocnění, proti kterému se účinná složka podává. Farmaceutické prostředky mohou být vhodně přítomny v jednotkové dávkovači formě a mohou být připravovány jakýmkoliv ze známých způsobů v oboru farmacie.

Při praktickém použití může být 8a-azalid kombinován jako aktivní složka v dokonalé směsi s farmaceutickým nosičem běžnými způsoby pro výrobu farmaceutických směsí. Nosič může být v celé řadě forem v závislosti na formě požadovaného preparátu pro podávání, například orální nebo parenterální (včetně intravenózního, intramuskulárního a subkutánního) podávání; obecně je výhodné parenterální podávání. Při výrobě prostředků pro orální dávkovači formy je možno použít jakéhokoliv farmaceutického nosiče. V případě orálních kapalných prostředků jako jsou suspenze, elixíry a roztoky mohou být použity například voda, glykoly, oleje, alkoholy, ochucující látky, ochranné látky, barviva apod.; nebo v případě orálních pevných prostředků jako jsou prášky, kapsle a tablety mohou být použity nosiče jako škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, řediva, granulační prostředky, kluzné látky, pojivá, rozvolňovadla apod. Pro snadnost používání jsou tablety a kapsle nejvýhodnější formou pro orální dávkování, přičemž v tomto případě se budou používat pevné farmaceutické nosiče. V případě potřeby mohou být tablety potahovány standardními způsoby s použitím nebo bez použití vody. Navíc k výše uvedeným běžným dávkovacím formám mohou být také podávány 8a-azalidy prostředky s řízeným uvolňováním a/nebo pomocí zařízení pro dodávání.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou kapsle, tobolky nebo tablety, vždy s obsahem předem určeného množství aktivní složky ve formě prášku nebo granulí nebo ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině, nevodné kapalině nebo emulzi typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Tyto prostředky mohou být vyrobeny jakýmkoli ze způsobů známých ve farmacii, ale všechny metody zahrnují krok přivedení do styku účinné složky s nosičem, který obsahuje jednu nebo více nezbytných složek. Obecně se prostředky vyrábějí stejnoměrným a důkladným mícháním účinné složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozptýlenými pevnými nosiči nebo oběma typy nosičů a potom v případě potřeby tvarováním produktu do požadované dávkovači formy. Například tableta může být připravena lisováním nebo lisováním za vlhka, popřípadě spolu s jednou nebo více dalšími složkami.

Lisované tablety mohou být vyráběny lisováním ve vhodném stroji, přičemž účinná složka je ve volně sypké formě jako je prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředivem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Tablety lisované za vlhka mohou být vyráběny lisováním ve vhodném stroji, přičemž směs práškové sloučeniny je navlhčena inertním kapalným ředivem. Je vhodné, aby každá tableta obsahovala od přibližně 1 mg do přibližně 500 mg účinné složky a každá tobolka nebo kapsle od přibližně 1 do přibližně 500 mg účinné složky.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro parenterální podávání mohou být vyráběny jako roztoky nebo suspenze těchto účinných látek ve vodě, vhodně ve směsi s povrchově aktivní látkou, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze mohou být také vyrobeny v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za obvyklých podmínek pro skladování a použití obsahují tyto prostředky ochrannou látku, aby se zabránilo růstu mikroorganismů.

Mezi farmaceutické prostředky vhodné pro injekční použití patří sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí před použitím. Ve všech případech musí být tato forma sterilní a musí být kapalná do té míry, • · • ···

.]£·........ ·..··..· aby ji bylo možno podávat stříkačkou. Za podmínek výroby a skladování musí být také stabilní a musí být chráněna proti kontaminujícímu působení mikroorganismů jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispergační prostředek obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.

Mezi vhodné prostředky pro místní použití patří transdermální zařízení, aerosoly, krémy, masti, lotiony, prášky určené k poprašování apod. Tyto prostředky je možno vyrábět běžnými způsoby s obsahem aktivní složky. Pro ilustraci, krém nebo mast se připravuje mícháním dostatečných množství hydrofilního materiálu a vody s obsahem od přibližně 5 až 10 % hmotnostních sloučeniny, v dostatečných množstvích pro získání krému nebo masti s požadovanou konzistencí.

Farmaceutické prostředky vhodné pro rektální podávání, u kterých je nosičem pevná látka, mohou být nejvýhodněji ve formě čípků s obsahem jednotkové dávky. Mezi nosiče patří kakaové máslo a další látky běžně používané v oboru a čípky mohou být pohodlně vytvořeny smícháním kombinace se změkčeným nebo roztaveným nosičem nebo nosiči a s následným chlazením a tvarováním výrobků.

Je třeba rozumět, že navíc k výše uvedeným nosným složkám mohou obsahovat popisované farmaceutické prostředky v případě potřeby jednu nebo více dalších nosných složek jako jsou řediva, pufry, ochucovací látky, pojivá, povrchově aktivní látky, zahušťovadla, kluzné látky, ochranné látky (včetně antioxidanty) apod. a látky přidané pro účely dosažení izotonicity prostředku s krví zamýšleného příjemce.

Prostředky obsahující 8a-azalid mohou být také vyrobeny ve formě prášku nebo kapalného koncentrátu. Podle standardní veterinární formulační praxe mohou být v prášcích přítomny další běžné ve vodě rozpustné pomocné látky, jako je laktóza nebo sacharóza, pro zlepšení fyzikálních vlastností těchto prášků. Zvláště vhodné prášky podle předkládaného vynálezu tedy obsahují 50 až 100 % hmotnostních a s výhodou 60 až 80 % hmotnostních kombinace a 0 až 50 % hmotnostních a s výhodou 20 až 40 % hmotnostních běžných veterinárních pomocných látek. Tyto prášky mohou být buď přidávány do krmiv pro zvířata, například pomocí předchozího smíchání, nebo zředěné ve vodě pro napájení zvířat.

Kapalné koncentráty podle předkládaného vynálezu obsahují vhodně kombinaci ve vodě rozpustné sloučeniny a mohou popřípadě obsahovat veterinárně přijatelné, s vodou mísitelné rozpouštědlo, například polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol, glycerolformal nebo některé z těchto rozpouštědel ve směsi s až 30 % obj/obj ethanolu. Kapalné koncentráty mohou být přidávány do vody pro napájení zvířat.

Farmaceutický prostředek obsahující 8a-azalid může popřípadě obsahovat druhou účinnou složku, biologickou složku jako je antigen, nebo doplněk výživy jako jsou minerály nebo vitaminy. Mezi účinné složky mohou patřit imunomodulátory jako interferon, interleukiny a jiné chemokiny, nesteroidní protizánětlivé látky jako jsou deriváty kyseliny propionové (např. ibuprofen, ketoprofen, naproxen, benoxprofen, carprofen), deriváty kyseliny octové (např. acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, kyselina fenclozová, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin, a zomepirac), deriváty kyseliny fenamové (např. kyselina flufenamová, kyselina meclofenamová, kyselina mefenaová, kyselina niflumová a kyselina tolfenamová), bifenylkarboxylové kyseliny (např. diflufenisal, flufenisal) a inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2), a antiparazitické látky jako avermectin, ivermectiny, milbemyciny, levamisol, benzimidazoly, pyrantel/morantel. Biologické látky mohou být vakcíny běžně používané při chovu hospodářských zvířat účinné proti bovinní rhinotracheitidě, bovinnímu virovému průjmu, respiračnímu syncythiálnímu viru, parainfluenze, přenosné gastroenteritidě, reprodukčnímu a respiračnímu syndromu vepřů, rotaviru a koronaviru. Jako doplňky výživy mohou být použity vitaminy, železo, selen apod.

Následující příklady jsou uvedeny pro úplnější ilustraci předkládaného vynálezu a neměly by být považovány za jakýmkoli způsobem omezující rozsah nároků.

• 0 · · 0 · • 0

000

- 2ΤΓ- ··

Příklady provedení vynálezu

Účinnost 8a-azalidů in vitro

Antibakteriální účinnost zástupců 8a-azalidů proti vybrané skupině veterinárních patogenů byla určována v oboru dobře známou metodou minimální inhibiční koncentrace (MIC). Postupuje se tak, že se připraví řada kultivačních zkumavek, kde každá obsahuje médium s různou koncentrací antimikrobiálního prostředku, a všechny zkumavky se zaočkují stejným organismem. Nejnižší koncentrace prostředku, která úplně zabrání vzniku zákalu, se zaznamená a tato koncentrace se nazývá MIC.

Rozmezí antibakteriální účinnosti 4”-deoxy-4”-amino-9-deoxo8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycinu A, 4”-deoxy-4”(R)-amino-9deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycinu A, 4”-deoxy-4(S)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycinu A a 4”deoxy-4”-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-allyl-8a-homoerythromycinu A proti hlavním veterinárním patogenním mikroorganismům je shrnuto dále:

Organismus Rozmezí MIC (ug/ml)

P. haemolytica 0,125-0,5

P. multocida

0,125 - 0,5 • ··· • · · · • · · 2ΐ·. ..

• 9 · ·· • * · • · ··· • · • · ·· ···

Η. somnus A. pleuropneumonie E. coli

Salmonella spp.

0,125 - 0,250 0,062 - 0,125

0,5 - 2

0,5-4

Zastupuje:

- 22 • · ·· ► · · ♦ » · · ♦

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití 8a-azalidu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci bakteriálních respiračních nebo střevních infekcí u hospodářských zvířat.

nebo může být ve formě farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelných kovových komplexů této sloučeniny, kde uvedený kovový komplex je zvolen ze skupiny komplexů mědi, zinku, kobaltu, niklu a kadmia; kde

R¹ je atom vodíku; hydroxy;

Ο·).4 alkoxy; formyl;

- 23 Ci-ίο alkylkarbonyl, Cmo alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-10 aralkoxykarbonyl, Ci.₁₀ alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, kde uvedená Ci.₁₀ alkylová skupina je substituována 1 až 3 atomy halogenu ze skupiny F, Cl, Br, skupinou hydroxy, amino, C1.5 acylamino nebo C1.4 alkyl; nebo nesubstituovaná nebo substituovaná skupina C-mo alkyl, C
2-10 alkenyl nebo C2-10 alkinyl, kde do uvedeného alkyiového řetězce, pokud je delší než 2 atomy uhlíku, mohou být vloženy 1 až 2 skupiny oxa, thia nebo aza vzorce -NR-, kde R je atom vodíku nebo skupina C1.3 alkyl, a kde uvedené substituenty jsou nezávisle 1 až 3 skupiny (a) aryl nebo heteroaryl popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu ze skupiny F, Cl, Br, I, skupinami C1-4 alkyl, C1-3 alkoxy, amino, C1.4 alkylamino, di(C-i-4 alkyl)amino nebo hydroxy, (b) heterocyklyl nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou hydroxy, amino, C1-4 alkylamino, di(Ci_4 alkyl)amino, C^ alkylkarbonyloxy nebo ^-4 alkylkarbonylamino, (c) atom halogenu ze skupiny F, Cl, Br nebo I, (d) hydroxy neacylované nebo acylované skupinou R^aC(=0) nebo R^bS(O)2, kde R^a je atom vodíku, Ci.6 alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaralkyl a R^b je C1-6 alkyl nebo aryl, (e) Cmo alkoxy, (f) skupiny aryloxy nebo heteroaryloxy nesubstituované nebo substituované 1 až 3 atomy halogenu, skupinami hydroxy, amino nebo C1.4 alkyl, (g) skupiny amino nebo Cmo alkylamino neacylované nebo acylované skupinou R^aC(=O), R^aOC(=O), nebo R^bSO₂, kde R^a a R^b jsou jak definováno výše;

(h) di(Ci-io alkyl)amino,

- 24 • ···· ···· ·· 99 * · · ♦ Φ · · · 9 « • · 9 9 9 9 * 9 · • · 9 9 9 ···· «··· Φ5· ···· (i) arylamino, heteroarylamino, aralkylamino nebo heteroarylalkylamino, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, skupinami hydroxy, amino nebo C1-C4 alkyl, (j) merkapto, (k) C1-10 alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl nebo arylsulfonyl, kde uvedená arylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, skupinami hydroxy, amino nebo C1.4 alkyl, (l) formyl, (m) C-i-10 alkylkarbonyl, (n) arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aralkylkarbonyl nebo heteroarylalkylkarbonyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, skupinami hydroxy, amino nebo C1-4 alkyl, (o) karboxy, (p) Cmo alkoxykarbonyl, (q) aryloxykarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl nebo heteroarylalkoxykarbonyl, kde uvedená arylová nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, skupinami hydroxy, amino nebo C1.4 alkyl, (r) karbamoyl nebo sulfamoyl, kde atom dusíku je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 2 Ci_₆ alkylovými skupinami nebo C4-6 alkylenovým řetězcem, (s) kyano, (t) isonitriio, (u) nitro, (v) azido, ·· ·· » « · ·.

• ♦ · · • fl fl · fl flfl fl flfl flfl

- 25 fl··· • flfl fl (w) iminomethyl nesubstituované nebo substituované na atomu dusíku nebo uhlíku skupinou C1-10 alkyl, (x) oxo nebo (y) thiono;

R² a R³ jsou nezávisle atom vodíku,

Cv₁₀ alkyl, aryl; nebo

R² a R³ znamenají spolu oxo nebo thiono;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylkarbonyl; nebo R⁴ a R⁵ znamenají spolu karbonyl; nebo

R⁴ a R¹ znamenají spolu skupinu C1-C3 alkylen nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou oxo;

R⁶ a R⁷ jsou obě atomy vodíku, nebo jedna ze skupin R⁶ a R⁷ je atom vodíku a druhá je hydroxy, acyloxylový derivát zvolený ze skupiny formyloxy, Ci-₁₀alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy a aralkylkarbonyloxy, nebo -NHR¹², kde R¹² je atom vodíku, arylsulfonyl nebo heteroarylsulfonyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinami C-|.3 alkyl, alkylsulfonyl nebo -C(=O)-X-A-R¹³, kde X je propojovací vazba, O nebo NH, A je propojovací vazba nebo Ci-C3 alkylen, R¹³ je atom vodíku, C1-C10 alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heterocyklyl, nebo C3-C7 cykloalkyl, přičemž jakákoliv ze skupin R¹³ jiná než atom vodíku může být substituována jedním nebo větším počtem atomů halogenu, skupin hydroxyl, Ci-C3 alkoxy, kyano, isonitrilo, nitro, amino, mono- nebo di-(CiC₃) alkylamino, merkapto, C1-C3 alkylthio, C1-C3 alkylsulfinyl, Ci-C₃ alkylsulfonyl, arylthio, arylsulfinyl, sulfamoyl, arylsulfonyl, karboxy, karbamoyl, Ci-C₃ alkylkarbonyl, nebo Ci-C₃ alkoxykarbonyl; nebo »··· ·♦·· ·· · 0 · ·»

- 26 R⁶ a R⁷ znamenají společně skupinu oxo, hydroxyimino, alkoxyimino, aralkoxyimino nebo aminoimino;

R⁸ je methyl, aralkoxykarbonyl, nebo arylsulfonyl;

R⁹ je atom vodíku, formyl,

C1-10 alkylkarbonyl,

C1-10 alkoxykarbonyl, nebo arylalkoxykarbonyl;

R¹⁰ je atom vodíku; nebo

R¹⁰ a R¹ znamenají spolu C1-C3 alkylen nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou oxo;

man jsou nezávisle nula nebo jedna.
3. Použití podle nároku 2, kde 8a-azalid má vzorec I, kde n a m jsou nula;

R¹ je atom vodíku, C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C2-10 alkinyl nebo arylsulfonyl, kde uvedené skupiny alkyl a alkenyl jsou popřípadě substituovány atomy halogenu, skupinami hydroxy, kyano, Cmo alkoxykarbonyl, amino, C-mo alkyl-amino, di(Ci_i₀ alkylamino), aryl nebo aralkoxykarbonyl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ a R¹⁰ jsou všechny atom vodíku;

jedna ze skupin R⁶ a R⁷ je atom vodíku a druhá je zvolena ze skupiny hydroxyl, Cmo alkylkarbonyloxy, aralkylkarbonyloxy, amino, amino substituovaný skupinou Cmo alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl Cmo alkylkarbonyl, Cmo alkoxykarbonyl, aryl Ci.₁₀ alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryl-alkylkarbonyl nebo arylsulfonyl;

R⁸ je methyl.
4. Použití podle nároku 2, kde 8a-azalid má vzorec I, kde »444

4··4 ··· · 44 · 44 44 '²⁷ n a m jsou nula;

R¹ je methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, 2-kyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2-benzyloxykarbonylethyl, kyanomethyl, 2-aminoethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2-fluorethyl, 2-fluorallyI, benzyl nebo oxiranylmethyl;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁹ a R¹⁰ jsou atomy vodíku;

jedna ze skupin R⁶ nebo R⁷ je atom vodíku a druhá je skupina hydroxy nebo amino;

R⁸ je methyl.
5. Použití podle nároku 4, kde R¹ je methyl, ethyl, propyl, allyl, 2methoxykarbonylethyl nebo 2-(dimethylamino)ethyl.
6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, kde uvedenou bakteriální infekcí je respirační infekce hovězího dobytka nebo vepřů.
7. Použití podle nároku 6, kde uvedená respirační infekce je způsobena mikroorganismem Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus somnus nebo Mycoplasma spp.
8. Použití podle některého z nároků 1 až 5, kde uvedenou bakteriální infekcí je střevní infekce hovězího dobytka nebo vepřů.
9. Použití podle nároku 8, kde uvedená střevní infekce je způsobena mikroorganismem Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus somnus nebo Mycoplasma spp.

Zastupuje: