RS49837B

RS49837B - Upotreba 8a-azalida u veterini kao antimikrobna sredstva

Info

Publication number: RS49837B
Application number: YUP-147/00A
Authority: RS
Inventors: Helmut Kropp; Daniel O. FARRINGTON; Jeffrey N. CLARK; Ronald W. RATCLIFFE; Robert D. WILKENING
Original assignee: Merck&Co.Inc.,
Priority date: 1997-09-10
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2008-08-07
Also published as: SI1510214T1; IL134762A0; PL339140A1; ME00858B; AU9566498A; EP1011664A1; CN1278722A; YU14700A; CA2301872C; EP1510214B1; CA2301872A1; CN1152681C; GB9806029D0; DE69827814T2; WO1999012542A1; EP1011664A4; NZ503145A; AU730172B2; PT1011664E; PT1510214E

Abstract

Primena 8a-azalida, naznačena time što se koristi za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bakterijske respiratome infekcije kod goveda i svinja izazvane sa Pasteurella spp., Actircobacillus spp., Haemophilus somnus ili Mycoplasma spp.

Description

REGLED PRONALASKA

Ovaj pronalazak obezbeđjuje postupke2a tretiranje

i prevenciju bakterijskih respiratornih ili trbušnih infekcija u živom inventaru životinja.

OSNOVA PRONALASKA

Morbiditet i mortalitet vezani sa bakterijskim respiratornim i trbušnim infekcijama u Živom inventaru predstavlja qlavni ekonomski gubitak za životinjsku poljoprivrednu industriju. Kod stoke, naročito kod mladjih životinja stres kao rezultat odbijanja sisančadi, transporta, dehidratacije, promene ili, lišavania od hrane može da izazove kod životinja da ove postanu veoma osetljive na bakterijske respiratorne infekcije, naročito ako su životinje smeštene u zakrčenim ili loše provetrenim prostorijama. Glavni kauzativni bakterijski patooeni govedjih respiratornih infekcija su Pasteurella haemoivtica, P. multociđa, Haemophllus somnus i Mvcoplasma vrsta.Kod prasadi respiratorne infekcije izazvane sa °asteureila multicida ili Actinobacillus pleuropneumoniae, i Mvcoplasma vrsta vezane su za značajnim oubitcima u nekim krdima. Naj-češći kauzativni oraanizmi za trbušne bolesti kod stoke i svinja su Escherichia coli, Treponema hvodvsenteriae i Salmonella vrsta.

Sadašnji terapeutski antimikrobni proizvodi

protiv respiratornih i trbušnih infekcija u živom inventaru obuhvataju različitu grupu starijih proizvoda efikasnih protiv širokog spektra infektivnih sredstava sredstava, najzapaženiji medju ovom grupom su tetraciklini; i grupa u novije vreme uvedenih proizvoda indicirana je primarno za tretiranje govedjih respiratornih bolesti, kao što su hinoloni (danofloksacin, enrofloksacin), cefalospo-rini Ccefhuinom, ceftiofur)„ makroliđi (tilmikosin), i florfenikol. Režtstentnos na sterija antimikrobna sredstva se razvila na polju. Mada rezistantnost na novije proizvode još nije problem, poznato je da prekomerna upotreba podupi-re opasnost ođ rezistencije tokom vremena, ali poveđanje broja familija lekova,i time mehanizama dejstva, koji su u upotrebi rooSe da smanji verovatnođu razvoja rezistencije na bilo koje individualno jedinjenje. Prema tome, postoji stalna potreba za otkrivanjem antimikrobnih jedinjenja koja su pogodna za upotrebu u veterinarskoj medicini7prvenstveno, takva jedinjenja đe pripadati različitom hemo-tipu iz antiraikrobnog sredstva koji je trenutno u upotrebi u životinjskoj ili humanoj medicini. Druge poželjne karak-r. teristike novog antimikrobnog proizvoda za veterinarsku upotrebu obuhvataju visoku potentnost protiv ciljanog organizma, visoku koncentraciju ciljanog tkiva, i dug polu*-Život tkiva i plazme.

8a-Azaliđi su antibiotici koji se karakterišu sa 15T-to članim laktonskim prstenom koji sadrži atom azota prstena. Grupa 8a-azaliđa ke opisana u Evropskoj Patentnojrijavi 508,699 da je aktivna in vitro protiv gram pozitiv^nih i gram negativnih bakterija, uključujući E. coli, i H influenzae.Medjutim, EP 508,699 ne opisuje upotrebu 8a-azalida za tretiranje i prevenciju bakterijskih respiratornih ili trbušnih infekcija u živom inventaru životinja.

Osim toga, nema sugestije da 8a-azaliđi imaju anti-bakterijsku aktivnost protiv uobičajenih kauzativnih organizama kod stočnih i svinjskih bakterijskih respiratornih i trbušnih infekcija,

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak obezbedjuje postupak za tretiranje ili prevanciju bakterijske ili trbušne infekcije u živom inventaru životinja koji obuhvata primenu na živi inventar životinja kojima je potrebno takvo tretiranje ili prevencija terapeutski ili profilaktički efikasne količi-^-ne jednog 8a^-azaliđa.

U prvenstvenoj realizaciji 8a-azaliđ ima formulu I:

ili njegova farmaceutskirihvatljiva so, ili njegov farmaceutski prihvatljiv metalni kompleks, a navedeni metalni kompleks je uzet iz grupe koja se sastoji od bakra, cinka, kobalta, nikla i kadmijuma;

gde je:

R<1>vodonik;

hidroksi;

C^_4alkoksi?

formilf

Cl-10alkilkarbonil, C1-10alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, C^jg aralkoksikarbonil, C1_1Qalkilsulfonil, ili arilsulfonil, gde je navedena C1_l0alkil grupa supstituisana sa 1^3 halogena CF, Cl, Br) , hidroksi, amino,

Cx_5acilamino ili Cj_4alkil grupama^ili

nesupstituisan ili supstituisan Ci_iq alkil,

c2-10al^enil IH c2-10alJcinil,9đe je navedeni alkil lanac, ako više od 2 ugljenika po dužini, mogu da imaju u tome umetnuta 1 do 2 oksa, tia ili aza formule -NR-

gde je R vodonik ili C1_3alkil, i gde su navedeni supstituenti nezavisno 1^-3 od

(a) aril ili heteroaril opciono supstituisan! sa

l*-3 halogena (F, Cl, Br, I), Cx_4alkila, Ci^,3alkoksi, amino, Cj_4alkilamino, di(C1-4alkil)amino ili hidroksi,

(b) heterociklil nesupstituisan ili supstituisan

sa hidroksi, amino, C1-4alkilamino, di(C1_4alkil) amino, C1<(_4 alkilkarboniloksi ili C1-4alkilkarbonilamino,

(c) halogena (F, Cl, Br ili I),

Cd) hidroksi ne aciliran ili aciliran sa grupom R<a>C(=0) ili RS(0)2gde je R<a>vodonik, Cx_6alkil', aril, heteroaril, aralkil, ili heteroaralkil i Rje C1_6alkil ili aril,

(e) Cj^kjalkoksi,

(f) ariloksi ili heteroariloksi nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 halogena, hidroksi, amino ili C1-4alkil grupama, (g) amino ili C1-10alkilamino ne aciliran ili aciliran sa grupomR<a>C(=0), R<a>OC(=0),mRSO0, gde su R<a>i R kao što su definisani gore;

(h) di(C1_i0alkil) amino,

(i) arilamino, heteroarilamino, aralkilamino ili heteroarilalkilamino gde je navedena aril ili heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 halogena, hidroksi, amino ili C1~C4alkil grupama.

(j) merkapto,

(k) Cj_-lq alkiltio, alkilsulfinil ili alkilsulfonil, ariltio, arilsulfinil ili arilsulfonil, gde je navedena aril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa J.t-3 halogena, hidroksi, amino ili C^_4alkil grupama,

Cl) formi1,

Cm) C2_10alkilkarbonil,

(n) arilkarbonil, heteroarilkarbonil, aralkilkarbonil ili heteroarilalkilkarbonil gde je navedena aril ili heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 halogena, hidroksi, amino ili C_4alkil grupama,

(o) karboksi,

<Cp>)<C>1_1q alkoksikarbonil,

( a)ariloksikarbonil, heteroariloksikarbonil, aralkokstkarbonil ili heteroarilalkoksikarbonil gde je navedena aril ili heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa l*-3 halogena, hidroksi, amino ili Ci_4,_ alkil grupama,

Cr) karbamoil ili sulfamoil gde je N-atom nesupstituisan ili supstituisan sa 1-^2 Cj_g alkil grupe ili sa C4_g alkilen lancem,

Cs) cijano,

Ct) izonitrilo,

Cu) nitro,

Cv) azido,

CW) iminometil nesupstituisanim ili supstituisanim na a20tu ili ugljeniku saC-j^g alkil,

Cx) okso ili

Cy) tiono;

R i R su nezavisno

2 3

vodonik,

aril; ili

2 3

R i R zajedno su okso ili tiono;

4 5

Ri R su nezavisno vodonik ili alkilkarbonil;' ili

R<4>i R5 su zajedno karboni 1; ili

R 4 i R 1 su zajedno C^-c^alkilen nesupstituisan ili supsti-r tuisan sa okso grupom;

6 7

R i R su oba vodonik, ili

jedan od R fi i R 7 je vodonik i onaj drugi je

hidroksi,

aciloksi derivat uzet iz grupe koja se sastoji od formiloksi, Cj^g alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi i aralkilkarboniloksi, ili

-NHR 1 0 gdejeR 12 vodonik, arilsulfonil ili heteroarilsulfonil nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 haloge-13*

na ili C1_3alkil grupa, alkilsulfonil ili^-CC=0) -X-A^<R>gde je X spajajuđa veza, 0 ili NH, A je spajajuđa veza ili

13

C1^-C3 alkilen, R je vodonik, C^c^g alkil, aril, aralkil, heteroaril, hetericiklil, ili C^-C, cikloalkil, bilo koja od R 13 grupa drugojačija od vodonika može da bude supstituisana sa jednim ili više od halogena, hidroksi, C^C-jalkoksi, cijano, izonitrilo, nitro, amino, mono^- ili di- (Cj-C-j) - alkilamino, merkapto,<C>x<->C3alkiltio, C^C-jalkilsulfinil, cl~c3alkilsulfonil, ariltio, arilsulfinil, sulfamoil, arilsulfonil, karboksi, karbamoil, Cj-C-j alkilkarbonil iliC^ C^alkoksikarbonil; ili

R fi i r 7 zajedno su okso, hidroksiimino, alkoksiimino, aral?-koksiimino ili aminoimino;

g

R je metil

aralkoksikarbonil, ili

arilsulfonil;

R 9 je vodonik,

formil,

<c>l-10alkilkarbonil,

C'l-lO alkoksikarbonil, ili

arilalkoksikarboni1;

R10 je vodonik; ili

R10 i R*<z>ajedno su C^-C-j alkilen nesupstituisani ili supstituisan! sa okso grupom7

min su nezavisno nula ili jedan,

Pogodnije, 8a-azalid ima formulu I u kojoj su

n i m nula?

R<1>je vodonik, Cj_10alkil, C2_10alkenil, C2_10alkinil ili arilsulfonil, gde su navedeni alkil i alkenil opciono supstituisani sa halogenom, hidroksi, cijano, Cj^g alkoksikarbonil, amino, C-j^g alkilamin°, di(C1_1Qalkilamino), aril ili aralkoksikarbonil;

9 4 ^ Q i n

R , R f R , R , R~ i RAU su svaki vodonik?

jedan od R 6 i R 7 je vodonik a onaj drugi je odabran od hidroksila,C1_1q alkil karboniloksi, aralkilkarboniloksi, amino, amino supstituisanim sa Cj^o alkilka.rbonil, arilkarbonil, aril C^^g<a>lkilkarbonil, C1_1Qalkoksikarbonil, aril C1_1g alkoksikarbonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil ili arilsulfonil;

Q

R je metil

Još pogodniji su 8a-azalidi formule I

u kojoj su

n i m nula;

R<1>je metil, etil, propil, alil, propargil, 2-cijanoetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-metoksikarboniletil, 2-benziloksi-karboniletil, cijanometil, 2^aminoetil, 2-(dimetilamino)etil, 2-fluoroetil, 2-fluoroalil, benzil ili oksiranilmetil;

R , R , R , R ,R<y>i R<xu>su vodonik;

jedan od R 6 ili R 7 je vodonik a onaj drugi je hidroksi ili amino;

R 8 je metil. Najpogodnije R 1 grupe su metil, etil, propil, alil, 2-metoksikarbcniletil ili2-(dimetilamino)etil.

U jednoj drugoj prvenstvenoj realizaciji, ovaj

pronalazak obezbedjuje postupak za tretiranje ili prevenciju govedjih ili svinjskih bakterijskih respiratornih infekcija u kojima je kauzativni organizam odabran iz grupe koja se sastoji od Pasteurella vrs., Actinobacillus vrs,,

Haemophilus somnus i Mvcoplasma vrs,, koji obuhvata primenu na stoku (goveda) ili svinje kojima je potrebno takvo tretiranje ili prevencija terapeutski ili profilaktički efikasne količine 8a-azaliđa, Još pogodnije, 8a*-azilid je formule I:?i naročito su pogoni 8a-azalidi formule I gde je R<1>metil, etil, propil, alil, propargil, 2-cijano^-etil, 2-hiđroksietil, 3^-hidroksipropil , 2-metoksikarboniletil, 2^-benziloksikarboniletil, cijanometil, 2*-aminoetil, 2^- (dimetilamino) etil, 2^f luoroetil, 2^-f luoroalil, benzil 2 3 4 5 9 10

ili oksiranilmetil? R , R , R , R , R iR su vodonik? jedan od R 6 ili R 7 je vodonik a onaj drugi je hidroksi ili amino?

R 8 je metil- Najpogodnije R 1 grupe su metil, etil, propil, alil, 2-metoksikarboniletil ili 2-(dimetilamino)etil.

U jednoj drugoj prvenstvenoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbedjuje postupak za tretiranje ili prevenciju govedjih ili svinjskih bakterijskih trbušnih infekcija u kojima je kauzativni organizam odabran od Escherichia coli, Treponema hyođysenteriae, i Salmonella vrs., koji obuhvata primenu na stoku (goveda) ili svinje kojima je potrabno takvo tretiranje ili prevencija terapeutski ili profikatički efikasne količine 8a-azaliđa, Još pogodnije 8a-=-azaliđ je formule I; i naročito pogodni su 8a-azaliđi formule I u kojoj je R<1>metil, etil, propil, alil, propargil, 2-cijanoetil, 2^hiđroksietil, 3-hidroksipropil, 2-r-metoksikarboniletil, 2^-benziloksikarboniletil, cijanometil, 2^-aminoetil, 2-(dimetilamino)etil, 2-fluoroetil, 2-fluoroalil, benzil ili oksiranilmetil?R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<9>i R<10>su vodonik?jedan od R 6 ili R 7 je vodonik,a onaj drugi je hidroksi ili amino?

R 8 je metil. Najpogodnije R 1 grupe su metil, etil, propil, alil, 2^metoksikarboniletil ili 2-(dimetilamino)etil.

Kao što je upotrebijano ovde "8a-azalid" znači jedinjenje koje ima sledeđu strukturu jezgra u kojoj zvezdice pokazuju položaje za supstituciju;

8a^azaliđi su nazvani ovde kao derivati eritromicina A, naime kao derivati 9-dezoksi-8a-aza-8a-homoeritromicina A.

Izraz "terepeutski ili profikatički efikasna koli-čina" znači onu količinu 8a-azalida koja će obezbediti nivo antibakterijske aktivnost na ciljanom položaju infek^cije koja je dovoljna da inhibira bakterije na način koji omogućava da životinja domaćin prevazidje ili da se zašti^ti od infekcije.

"Tretiranje ili prevencija" znaći upotrebu 8a-azalida posle ili pre manifestacije znakova i simptoma koji ukazuju na bakterijsku infekciju, da omogući životinji domaćinu da prevazidje ili da bude zaštićena od infekcije.

"Bakterijske respiratorne ili trbušne infekcije" znaći infekcije respiratornog ili digestivnog trakta za koje su kauzativni organizam ili verovatni kauzativni organizam osetljivi na 8a-azalid. Takvi organizmi obuhvataju

ali nisu ograničeni na, Pasteurella vrste (na pr.,

P. haemolytica, P. multociđa), Haemophilus somnus, Actinobaclllus pleuropneumoniae, Mycoplasma vrs.E.

colifTreponema hvođvsenteriae, i Salmonella vrs.

(na pr. S. typhimurium, S. đublin).

Izrazi upotrebijeni u definisanju promenljivih grupa formule I Cna pr. alkil, aril, heterociklil, supstituisan^itđ) imaju ista značenja kao ona data u EP 508,699,

Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi

se na soli đobijene iz faramaceutski prihvatljivih ne^toksičnih kiselina uključujući neorganske kiseline i organske kiseline. Takve kiseline uključuju sirćetnu, benzolsulfo, benzoevu, kamforsulfo, lirounsku, etam-

sulfo, fumarnu, glukonsku, bromovođoničnu, hlorovodo-ničnu, izetionskufmleČnu, jabučnu, bademovu, metanr sulfo, sluznu, azotnu, pamoinsku, pantotensku, fosfornu đilibarnu, sumpornu, vinsku, p^toluolsulfonsku kiselinu i slične.Naročito su pogodne limunska, bromovodonična, hlcrovođonična, maleinska, fosforna, sumporna i vinska kiselina.

8a-Azaliđi su ili poznata jedinjenja, kao što su ona opisana u Evropskoj Prijavi 508,699, ili ona mogu da se dobiju koristeđi poznate postupke iz lako dostupnih polaznih materijala.

Reprezentativni 8a-azaliđl su sleđeđi: 9-Dezokso~8a-aza~8a-homoeritromicin A;

9-Dezokso-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicin hf9-Dezoksa-8a-aza-8a-etil*-8a^homoeritromicin A; 8a- (3-fenilpropil)-8a-aza-9-dezokso-8a-homoeritromicin A; 9-Đezokso-8a-aza-8a-alil-8a^-homoeritromicin Aj 9-Dezoks0-8a-aza-8a-(prop-l-il)-8a-homoeritromicin A; 9-Dezoks0-8a-aza-8a-(prop-l-iloksi)-8a-homoeritromicin A; 9-Dezoks0-8a-aza-8a- (2-oksoetil*-i-il) ^8a^homoeritromicin A;

9-Dezokso^8a-aza-8a- (.2-hiđroksiet-l-il) -8a-homoeritromicin A;

9-Dezokso-8a-aza-8a-((2,3-epoksi) prop-l-il) -8a-homoeritromicin A;

9^Dezokso-8a-aza-8a- (11-azetidinil)-(2-et-l-il)-8a^homoeritromicin A;

9-DezoksQ^-8a^azaT-8a^- ((1^-pirolidinil) ^-2-et^l-il) ^8a^-homoeritromicin A;

9^DezoksQ^8a-aza-8a- ( (N*-piperiđinil) -2-et^lfil) ^8a<-hoiiK>-eritromicin A;

9-DezoksO-8a-aza-8a- ((4-morfolinil) -2-et-l-il) -8a^homo^-eritromicin A;

9-Dezokso-8a^-aza^-8a^ C (2^f luoroet^-l-il) -2-.aminoet^-l^il) 8a^homoeritromicin A;

8a- (2^hloralil)-8a-aza-9^dezokso-8a^homoeritromicin Aj 8a- (2-f luoroalil) ^8a-aza-9-dezoks0-«8a-homoeritromicin A?9-DezoksQ-8a-aza-8a- ( C2-ciano) et-l-il) -8a-homoeritromicin A; 9^-Dezokso-8a-aza-8a- ( Okamino) prop-l-il)-8a-homoeritromicin A;

9-Dezokso-^8a-aza*-8a^ ( ((N,N-dimetil) -3-amino) prop-l-il) -8a homoeritromicin A;

9-Dezokso-8a-aza-8a- ((2-cianoetil) -3-aminoprop-l-il)-8a-homoeritromicin A;

9-Dezokso-8a-aza-8a- ((3,4-dihiđroksibenzil) -3-aminoprop-l-il)-8a-homoeritromicin A;

9-DezoksQ-8a-aza-8a- (3-acetoksiprop-l-il) -8a-homoeritrc*-micin. A

9-DezoksQ-8a-aza-8a- (3-hidroksiprop-l-il) -8a^-homoeritromicin A?

(3-metoksi-3-oksopropil) -8a-homoeritromicin A; 8a- (3-oktiloksi-3-oksopropil) -9-dezok3o-8a-aza-8a-homoeritromicin A;

8a- (3- (2-metoksietoksi) ^-3-oksopropil) -9-dezokso-8a-aza-8a^ homoeritromicin A?

8a-(3-^izopropoksi-3-oksopropil)-9-dezoks6-8a-aza-8a-homoeritromicin A;

8a-(3-benziloksi-3-oksopropil) -9-dezokso-8a-raza^-8a-homoeritromicin A;

8a-(2-karbcksietil)-9^dezokso-8a-aza-8a-homoeritromicin A; 9-Dezokso-8a-aza-8a-cijanometil-8a-homoeritromicin A> 9-Dezokso-8a-aza~8a-(2-aminoetil)-8a-homoeritromicin A; 9-Dezokso^8a^-aza-8a- C2~đimetilamino etil) -8a-homoeritro~ micin A;

9-Dezokso-8a-aza-8a- (N-L-leucil-2-aminoetil)-8a-homoeritromicin A;

9-Dezokso-8a-azar-8a-karboksimetil-8a-homoeritromicin A?9-Dezokso^8a-aza-8a^metoksikarbonilmetil'-8a-homoeritromicin A;

9.-Dezokso-8a-^aza-3 '-N-đemtil-8a-homoeritromicinAj,9^Dezokso-8a-aza-^3 "-N-đemetil-3 %N-f enilsulfonil-r8a^ homoeritromicin A; 9-Dezokso-8a-aza^8a- (2^f luoroet-l-il) --3 -N-demetil^-3 '-N-fenilsulfonil-8a-homoeritromicin A; 9-Dezokso-8a-aza-8a-(2-fluoroet-l-il)-3'-N-demetil-8a-homoeritromicin A; 9-Dezokso-8a-aza^-8a- (2-f luoroet-l-il) ->-8a-homoeritromicin A; 9-Dezokso-8a-aza-8a- (3-f luoroprop-l^-il) -3 '-N^demetil-3 " N-fenilsulfonil-8a-homoeritromicin A; 9^Dezokso^8ar-aza^-8a^ (3*-f luoroprop-l-il) -3 *-N-demetil~8a^ homoeritromicin A; 9-Dezokso-8a-aza-8a-(3^fluoroprop-l-il)-8a-homoeritromicin A?9-Dezokso-8a-aza-8a ((4,4,4-trif luoro) -but-l-il) -3 't-n^ demetil-^3 "-N-f enilsulf onil-8a-homoeritromicinA; 9-Dezokso^8a-aza-r8a-((4,4,4^-trif luoro) but-l-il) -3 "-N^8a--homoeritromicin Af9-Dezokso-8a-aza-8a^ ((4,4,4-^trif luoro) but-l-ril) -8a-homo^ eritromicinA}9- Dezokso-8a-aza-8a-^benzil) -3 "VN-đemetil-3 *-N-fenilsulfonil-8a-homoeritromicin A; 9-Dezokso-8a-aza-8a- (benzil) -3 '-N-demetil-8a-homoeritromicin A; 9-Dezoks°-8a-aza-8a- (benzil) -8a-homoeritromicin A; 9-Dezokso~8a-aza-8a- (4-metoksibenzil) -3 'N-đemetil-3 '-N-f enilsulf oni l-8a-homoeritromicin A- f 9-DezoksO-8a-aza-8a- (4-raetoksibenzil) -3 '-N-demetil-8a-homoeritromicinA; 9-Dezoks°-8a-aza-8a- (4-metoksibenzil) -8a-homoeritromicin A?9-Dezokso-8a^aza-8a- (2- (2-etoksietoksi) et-l-il) -3 '-N-demetil-3"-N-fenilsulfonil-8a-homoeritromicin A; 9-Dezokso^-8a^-aza^8a- (2-r- (2-etoksietoksi) et-l-il) -8a-homo-^ eritromicin A? 9-Dezokso-8a-aza-8a^- (2,2-đif luoroet-1 -il) -3 '-N-đemetil-3 '-N^fenilsulfoni1-8a^homoeritromicin A; 9-DezoksP-8a-aza-8a-(2,2-đifluoroet-l-il) -3 '>-N-đemetil''-8a-homoeritromicin A; 9-Dezokso-8a-aza-8a- (2 , 2-dif luoroet-l-il) -8a-homoeritromicin A; 9-Dezoks 0-8a-aza-8a-hiđroksl-8a-homoeritroroicin A i 9-Dezoks o-8a-aza-8a-(prop-l-il)-8a-(prop-l-il)-8a-homoeritromicin A; 9-Dezoks o-8a-aza-8a-acetil-8a-homoeritromicin A; 9-Dezoks °-8a-aza-8a-glicil-8a-homoeritromicin A; 9-Dezoks cr8a-aza-8a- (Leu-Gly) -8a-homoeritromicin A; 9-Dezokso-8a-aza-8a^fenilsulfonil-8a-homoeritromicin A\2 '-0-Acetil-9-dezokso^8a-metil-8a-azar-8a-homoeritromicin Aj (11-0,12-O-Oksometilen) -9-dezokso-8a-metil--8a-aza^8a-homoeritromicin A; 4"-0-f enilacetil-8a-aza-8a-metil-9-dezoks0-8a-homoeritror-micin A ođ 8a-aza; 4"-0- C4-raetoksif enil) ^-acetil-8a-aza-8a-metil-9-dezok£o -8a-homoeritromicin A; 2 '-0-Acetil-9^dezokso~8a'-aza-8a^metil-r8a-homoeritroroicin A; 4"-epi-9-dezokso^8a-aza~8a-metil^-8a-homoeritromicin A?4,,-Dezoksi-4"-amino-9-dezokso^8a'-aza-8a-metil'-8a-homo-erltromicin A; 4"-Dezoks±-4"- CS) -amino-9-đezokso<-8a^aza-8a^metil-8a-homoeritromicln A?4"^-Dezoksi-4"- CR) -aminO'-9-dezokso^8a'-aza-8a'-met±l-8a-homoeritromicin A; 4"-Dezoks. -4"-(S)-acetilaitiino^9-!-dezokso-8a-aza-8a-metil-8a-rhomoer±trom±c±n A; 4'VDezoks -4"- CR) ^acetilaminO"9-dezokso^8a-aza-8a-metil*-8a-homoer±trom±cin A; 4"- (4-metoks±fenilacetil) amino-4"-đezokso-8a-aza-8a-metil-8a-homoer±tromic±n A; 4"-Dezokso-4"-(L^alanil)amino-9-dezoks0-8a^aza-8a-metil-8a-metil-8a-homoeritromicin A; 4"-Dezoksi-r4"^ (L-valil) amino-9-dezoks0-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritroifiicin A; 4"-Dezoksi^4 "- (L-leucil) ainino-9- đezoks0-8a-aza^8a-n\etil-8a-homoeritromicin Aj 4 "-Dezoks±-4 "- CL-fenilalanil) amino'-9-dezokso-8a-aza-8a^ raetil-8a-homoeritromicin A;

4"-Dezoksi^- (0-terc^butil-J>tirozil) amino^-9-dezokso-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritroniicin A;

4"-Dezoksi-4" - (L-propil) amino-9-dezoks6-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicin A;

4"'r-Dezoksi-4"- (L-aspartil-b-benzil estar) -amino^-9-đezoks0-8a-aza-8a^metil-8a^homoeritromicin A;

4"^Dezoksi-4 'V (L^-aspartil) aitiino-9a-dezokso-8a-aza-8a-metil-8a-homoerxtromicin A;

4"-Dezoksi-4"- Cl>piro-glutam±l) amino-9-dežokso-8a-aza^8a-met±l"8a-homoer±tromicin A;

4"-Dezoks±-4"- (L-glutamil) amino-9-dezokso-8a-aza-8a-metil^ 8a-homoer±troxnicxri Aj

2"-0-Acet±l-9-dezokso-8a-aza-8a-alil-8a-homoer±tromicin A;

4"-Dezoksi-4^amino^9-đezoksP-8a-aza-8a-alil-8a-homoeritromicin A;

4"-Dezoksi-4"-amino-9-đezokso-8a-aza-8a-propil-8a-homoeritromicin A;

2"-Acet±l-9-dezokso-8a-aza-8a- metoksikarboniletil-8a-homoeritromicin A;

4"-Dezoksi^4"-aminO'-9-dezokso-8a-aza-8a- (3-metoksi-3-okso-propil)"!-8a-h,omoeritromicin A;

2 "*-0-Acetil--8a^aza-r-8a-homoeritromicin; i

4"-Dezoksi^4"amino^8a-aza^8a-homoeritromicin A,

8a-Azaliđi mogu da se primenjuju na domaćina kome je potrebno tretiranje za, ili prevencija od bakterijskih respiratornih ili trbušnih bolesti na način sličan onome koji se upotrebljava za druge antibakterijske agense; na primer, 8a-^azalidi mogu da se primenjuju parenteralno, oralno, lokalno, ili rektalno, Doze koje se primenjuju razlikuju se od odredjenog jedinjenja koje je upotrebijeno, infektivnih organizama koji su obuhvaćeni, odredjenog domaćina, ozbiljnosti bolesti, fizičkog stanja domaćina, i odabranog načina primene; pogodna doza može lako da se odredi od strane osobe kvalifikovane u tehnici. Za tretiranje bakterijskih bolesti, oblast oralne doze može da bude od 1 mg/kg do 1000 mg/kg; a parenteralna doza može da bude u oblasti od 0.01 mg/kg do 500. mg/kg. Za profilak^-tičku upotrebu kod životinja, oralna doza može da bude u oblasti od 1 mg/ka do 1000 mg/kg: a parenteralna doza može da bude u oblasti od 0.01 mg/kg do 500 mg/kg. 8a-Azalidi prema ovom pronalasku se prvenstveno primenjuju u oblasti doza od oko 0.1 do oko 10 mg/kg.

8a-Azalidi se prvenstveno upotrebljavaju u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži aktivnu komponentu i inertni farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutske

kompozicije prema ovom pronalasku sadrže 8a-azalid kao aktivnu komponentu i mogu takodje da sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i opciono druge terapeutske komponente. Formulacije obuhvataju kompozicije pogodne za oralne, rek-talne, lokalne, i parenteralne (uključujući subkutane, intramuskularne, i intravenske) primene, isto tako, najpogodniji način u bilo kojem slučaju zavisiđe od odredjenog domaćina, i prirode i ozbiljnosti stanja za koje se aktivna komponenta primenjuje. Farmaceutske kompozicije mogu pogodno da budu predstavljene u obliku jediničnih doza i dobijene bilo kojim od postupaka dobro poznatim u farmaceutskoj tehnici.

U praktičnoj upotrebi, 8a-azalid može da se pomeša

u homogenoj smeši sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama mešanja. Nosač može da bude u veoma različitim oblicima u zavisnosti od oblika preparata željenog za primenu, na pr., oralna ili parente^-ralna (uključujući intravensku, intramuskularnu i subkutanu); uglavnom je prvenstvena parenteralna primena.

U dobijanju kompozicija za oralni oblik doze, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medij uma može da se upo-^ trebi. Na primer,u slučaju oralnih tečnih preparata kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori, mogu se upotrebiti voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za davanje ukusa, konzervansi, boje i slično; ili u slučaju oralnih čvrstih preparata kao što su praškovi, kapsule i tablete, nosači kao što su škrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, raz-r blaživači, granulaciona sredstva, maziva, vezivna sredstva, dezintegraciona sredstva i slično mogu biti obuhvaćeni.

Zbog njihove lake primene, tablete i kapsule predstavljaju najpogodniji oralni jedinični oblik u kom slučaju se očito upotrebljavaju čvrsti farmaceutski nosači. Ako se želi,

tablete mogu da budu obložene pomoću standardnih vodenih ili nevodenih tehnika. Pored uobičajenih oblika doza izloženih gore, 8a-azalidi mogu takodje da se primenjuju pomoću kontrolisanih načina za oslobadjenje i/ili sred^-stava za oslobadjanje.

Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku pogodne za oralnu primenu mogu da budu u obliku pojedinač-nih jedinica, kao što su kapsule, kasete ili tablete od kojih svaka sadrži prethodno odredjenu količinu aktivne komponente, kao prašak ili granule ili kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti, ne-vodenoj tečnosti, u ulju"--u-vođ± emulziji ili u voda-u-ulju tečnoj emulziji. Takve kompozicije mogu da se dobiju bilo kojim od postu-?-paka u farmaciji, ali svi postupci obuhvataju stupanj udruživanja aktivne komponente sa nosačem koji sadrži jednu ili više neophodnih komonenata. Uglavnom, kompozicije se dobijaju uniformnim i homogenim mešanjem aktivne komponente sa tečnim nosačima ili fino izdeljenim čvrstim nosačima ili i jednim i drugim, i zatim, ako je potrebno oblikovanjem proizvoda u željeni oblik.Na primer, tableta može da se dobije komprimovanjem ili presovanjem u kalupe, opciono sa jednom ili više sporednih komponenata.Komprimovane tablete mogu da se dobiju komprimovanjem, u pogodnoj mašini, aktivne komponente u obliku bez prašine kao što je prašak ili granule, opciono pomešanoj sa vezivnim sredstvom, mazivom, inertnim razbla^-živađem, površinski aktivnim ili disperzujuđim sredstvom. Presovane tablete mogu da se dobiju presovanjem u pogodnoj mašini, smeše sprašenog jedinjenja nakvašenog sa inertnim tečnim razblaživačem.Poželjno je da svaka tableta sadrži od oko 1 mg do oko 500 mg aktivne komponente i svaka kaseta ili kapsula sadrži od oko 1 do oko 500 mg aktivne komponente.

Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku pogogodne za parenteralnu primenu mogu da budu dobijene kao rastvori ili suspenzije ovih aktivnih jedinjenja u vodi pogodno pomešani sa površinski aktivnim sredstvom kao što je hidroksipropilceluloza. Disperzije mogu takodje da se dobiju u glicerinu, tečnim polietilen glikolima, i i njihovim smešama u uljima. Pod uobičajenim uslovima lagerovanja i upotrebe, ovi preparati sadrže konzervans da bi se sprečio rast mikroorganizama.

Farmaceutski oblici pogodni za injekcionu

upotrebu obuhvataju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne praškove za upotrebu bez prireme (ekstem-porarnu upotrebu) sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima, oblik mora da bude sterilan i mora da bude tečan do stepena da postoji lako davanje kroz iglu. Mora da bude stabilan pod uslovima pro-izvodnje i lagerovanja i mora da bude stahilisan protiv kontaminacionog dejstva mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može da bude rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, polivalentni alkohol (na pr. glicerin, propilen glikol i tečni polietilen glikol). njihove pogodne smeše, i biljna ulja.

Pogodne formulacije za lokalnu primenu obuhvataju transdermalne uredjaje, aerosole, kremove, masti, losione, praškove za posipanje, i slično. Ove formulacije mogu da se dobiju konvencionalnim postupcima i sadrže aktivni materijal. Da bi se ovo ilustrovalo, krem ili mast se do-bija mešanjem dovoljnih količina hidrofilnog materijala i vode, koja sadrži od oko 5-10% težinski jedinjenja, u dovoljnim količinama da se dobije krem ili mast koja ima željenu konzistenciju,

Farmaceutske kompozicije pogodne za rektalnu primenu u kojima je nosač čvrst se najčešće javljaju kao jedinične doze supozitorija.ogodni nosači obuhvataju kakao buter i druge materijale koji se obično upotrebljavaju u tehnici, i supozitorije mogu pogodno da se obrazuju mešanjem kombinacije sa omekšanim ili otopljenim nosačem(ima) i zatim hladjenjem i oblikovanjem u kalupi-ma.

Razumljivo je, da pored gore navedenih komponenata nosača farmaceutske formulacije opisane gore mogu da obuhvataju, kao pogodne, jednu ili više dodatnih komponenata nosača kao što su razblaživači, puferi, sredstva za davanje ukusa, vezivna sredstva, površinski aktivna sredstva sredstva za zgušnjavanje, maziva sredstva, konzervansi (uključujući anti-oksidante) i slično, i supstance uključe-ne u svrhu da se formulacija učini izotoničnom sa krvlju namenjenog primaoca.

Kompozicije koje sadrže 8a-azalid mogu takodje da se dobiju u obliku praška ili tečnog koncentrata. U saglas-nosti sa standardnom veterinarskom praksom formulacija, konvencionalni u vođi rastvorni ekscipijenti, kao što su laktoza ili saharoza, mogu da se inkorporiraju u praškove da bi se poboljšale njihove fizičke osobine. Prema tome, naročito pogodni praškovi prema ovom pronalasku sadrže 50 do 100 % tež/tež, i pogodnije 60 do 80% tež/tež kombinacije i 0 do 50% tež/tež i prvenstveno 20 do 40% tež/tež konvencionalnih veterinarskih ekscipijenata. Ovi praškovi mogu ili da se dodaju u stočnu hranu, na primer, kao srednja prethodna smeša (premiks),ili razblaženi u vodi za piće životinja.

Tečni koncentrati prema ovom pronalasku pogodno sadrže kombinaciju u vodi rastvornog jedinjenja i mogu opciono da obuhvataju veterinarski prihvatljiv rastvarač koji se mesa sa vodom, na primer, polietilen glikol, propilen glikol, glicerin, glicerin formal ili takav rastvarč pomešan sa do 30% zap/zap etanola. Tečni koncentrati mogu da se primenjju u pijađoj vodi za živo-tinje.

Farmaceutske kompozicije koje sadrže 8a-azalid

mogu opciono da sadrže drugu aktivnu komponentu, biološku komponentu kao što je antigen, ili dijetetsku dopunu kao što su minerali ili vitamini. Aktivne komponente mogu da obuhvataju imuhomodulatore kao što su interferon, interleukini i drugi hemokini, ne-steroidne antiinflamato-rekao što su derivati propionske kiseline (na pr. ibuprofen, ketoprofen, naproksen, benoksprofen, karprofen), derivati sirđetne kiseline (na pr. acemetacin, alklofenak, kliđanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozinska kiselina (fenclozic acid), fentiazak, furofenak, ibufenak, isokse^pak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin, 1 zomepirak), derivati fanaminske (fenaraic) kiseline (na pr, flufenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiseline, niflumska (niflumic) kiselina i tolfenaminska kiselina), difenilkarboksilne kiseline (na pr. diflufenisal, flufenisal) , i inhibitore ciklooksigenaze<-2 (C0X-2), i antiparazitska sredstva kao što su avermektin, ivermektini, milbemicini, levamisol, benzimidazoli, pirantel/morantel. Biološki materijali mogu da budu vakci-ne koje se obično upotrebljavaju u stočnoj industriji protiv infektivnog govedjeg rinotraheitisa, govedjeg virusa diarrhea, respiratonog syncythial virusa, parainfluence, prenošljivog gastroenteritisa, svinjskog reproduktivnog i respiratornog sindroma, rotavirusa i koronavirusa. Dijetetski dodaci mogu da budu vitamini, gvoždje, sele, i slično,

Sledeđi primeri su obezbedjeni da potpunije ilustru-ju ovaj pronalazak, i nisu namenjeni kao ograničenje obima zahteva ni na koji način,

IN VITRO AKTIVNOST 8a-AZALIDA

Antlbakterijska aktivnost reprezentativnih 8a-azalida protiv spiska veterinarskih patogena je odredjena pomoću postupka minimalne inhibitorske koncentracij e (MIC) dobro poznatog u tehnici. Ovo se vrši pripremanjem serije epruveta sa kulturama, gde svaka sadrži medijum sa različitim koncentracijama antimikrobnog sredstva, i inokuliranjem svih epruveta sa istim organizmom. Beleži se najniža koncentracija sredstva koja potpuno spečava pojavu zamućenja, i ova koncentracija se naziva MIC.

Oblast antibakterijske aktivnosti 4"^dezoksi^4"-amino^9^dezoks6-8a^aza^8a-metil^8a^homoeritromicina A, 4"T-đezoksi*-4<n>(R)-amiho^9-dezokso-8a^aza^8a^metil^8a^homo-eritromicina A, 4"-dezoksi^4" (S) ^amino-9-dezokso?-8a^aza^-8a-metil^8aThomoeritromicina A, i 4"-dezoksi^4'Vamino^9-dez-okso-8a-azaT8a-alil-8a-homoeritromicina A protiv ključnih veterinarskih organizama je ukratko izložena niže:

Claims

1. Primena 8a-azalida, naznačena time što se koristi za proizvodnju 3eka za lečenje ili prevenciju bakterijske respiratorne infekcije kod goveda i svinja izazvane saPasteurellaspp.,Actircobacillusspp.,Haemophilus somnusiliMycoplasmaspp.

2. Primena 8a-azalida, naznačena time što se koristi za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bakterijske trbušne infekcije kod goveda i svinja.

3. Primena prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što je navedena trbušna infekcija izazvana saE. coli, Treponema hyodysenteriaeiliSalmomllaspp.

4. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što 8a-azalid ima formulu I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov farmaceutski prihvatljiv metalni kompleks, a navedeni metalni kompleks je uzet iz grupe koju čine bakar, cink, kobalt, nikl i kadmijum; gde R<1>je vodonik hidroksi; Cmalkoksi; formil; Ci-ioalkilkarbonil, Cmo alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, Cmoaralkoksikarbonil, Cj.10alkilsulfonil ili arilsulfonil, gde je navedena Ci-io alkil grupa supstituisana sa 1-3 halo (F, Cl, Br), hidroksi, amino, C1.5acilamino ili Cmalkil grupa; ili nesupstituisani ili supstitusani Cmoalkil, C2-10alkenil ili Cmoalkinil, gde navedeni alkil lanac, ako ima više od 2 ugljenika u dužinu, može imati umetnuto 1 do 2 oksa, tia ili aza formule -NR-, gde je R vodonik ili C1-3alkil, i gde su navedeni supstituenti nezavisno 1-3 od (a) aril ili heteroaril izborno supstituisan sa 1-3 halo (F, Cl, Br, I), Cm alkil, C1.3alkoksi, amino, Cmalkilamino, di(Ct-4alkil)amino ili hidroksi, (b) heterociklil nesupstituisan ili supstituisan sa hidroksi, amino, Cm alkilamino, di(Ci-4alkil) amino, Cm alkilkarboniloksi ili Cm alkilkarbonilamino, (c) halo(F, CI, Br ili I), (d) hidroksi neacilovan ili acilovan sa grupom RC(=0) ili RS(0)2 gde je R<*>vodonik, C1-6alkil, aril, heteroaril, aralkil ili heteroaralkil i Rb je Cm alkil ili aril, (e) Ci-ioalkoksi, (f) ariloksi ili heteroariloksi nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 halo, hidroksi, amino ili Cm alkil grupe, (g) amino ili Cmoalkilamino neacilovan ili acilovan sa grupom R<a>C(=0), R<a>OC(=0) ili RS02, gde R<a>i Rsu kao što je određeno u prethodnom tekstu; (h) di(Ct-ioalkil)amino, (i) arilamino, heteroarilamino, aralkilamino ili heteroarilalkilamino gde je navedena aril ili heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 halo, hidroksi, amino ili Cmalkil grupe, (j) merkapto, (k) Cmoalkiltio, alkilsulfinil ili alkilsulfonil, ariltio, arilsulfinil ili arilsulfonil gde je navedena aril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 halo, hidroksi, amino ili Cm alkil grupe, (1) formil, (m) C1.10alkilkarbonil, (n) arilkarbonil, heteroarilkarbonil, aralkilkarbonil ili heteroarilalkilkarbonil gde je navdena aril ili heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 halo, hidroksi, amino ili Ci-4alkil grupe, (o) karboksi, (p) Cmo alkoksikarbonil, (q) ariloksikarbonil, heteroariloksikarbonil, aralkoksikarbonil ili heteroarilalkoksikarbonil gde je navedena aril ili heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1-3 halo, hidroksi, amino ili Cm alkil grupe, (r) karbamoil ili sulfamoil gde je N-atom nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 C1-6alkil grupe ili sa C4-6alkilen lancem, (s) cijano, (t) izonitrilo (u) nitro, (v) azido, (w) iminometil nesupstituisan ili supstituisan na azotu ili ugljeniku sa Cmo alkil, (x) okso ili (y) tiono; R i R su nezavisno vodonik, Cmo alkil, aril; ili R<2>i R<3>zajedno su okso ili tiono; R<4>i R<5>nezavisno su vodonik ili alkilkarbonil; ili R4 i R<5>zajedno su karbonil; ili R<4>i R<1>zajedno su C1-C3alkilen nesupstituisan ili supstituisan sa okso grupom; R<6>i R<7>istovremeno su vodonik, ili jedan od R<6>i R<7>je vodonik i drugi je hidroksi, aciloksi derivat uzet iz grupe koju čine formiloksi, Cmo alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi i aralkilkarboniloksi, ili -NHR<12>gde je R<12>vodonik, arilsulfonil ili heteroarilsulfonil nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 halo ili Ci.3alkil grupe, alkilsulfonil ili -C(=0)-X-A-R<13>gde je Xveza, O ili NH, A je veza ili C1-C3alkilen, R<13>je vodonik, C1-C10alkil, aril, aralkil, heteroaril, heterociklil ili C3-C7cikloalkil, gde svaka od R<13>grupa koja se razlikuje od vodonika može biti supstituisana sa jednim ili više od halogena, hidroksil, C1-C3alkoksi, cijano, izonitrilo, nitro, amino, mono- ih di- (G-Cb) alkilamino, merkapto, Gi-C3alkiltio, Ci-C3aliksufenil C1-C3alkilsulfonil, ariltio, arilsulfinil, sulfamoil, arilsulfonil, karboksi, karbamoil, C1-C3alkilkarbonil ili C1-C3alkoksikarbonil; ili R<6>i R<7>su zajedno okso, hidroksiimino, alkoksiimino, aralkoksiimino ili aminoimino; R8 je metil, aralkoksikarbonil, ili arilsulfonil; R9 je vodonik, formil, Ci-10alkilkarbonil, Cmo alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; R10je vodonik; ili R<10>i R<1>zajedno su C1-C3alkilen nesupstituisan ili supstituisan okso grupom; m i n su nezavisno nula ili jedan.

5. Primena prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što 8a-azalid ima formulu I gde n i m su nula; R<l>je vodonik, Cmo alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil ili arilsulfonil, gde su navedeni alkil i alkenil izborno supstituisani sa halo, hidroksi, cijano, Cmoalkoksikarbonil, amino, Cmo alkilamino, di(Ci-ioalkilamino), aril ili aralkoksikarbonil; svako R<2>, R<3>, R<4>,R5,R9 i R10 je vodonik; jedan od R6 i R7 je vodonik i drugi je izabran od hidroksil, Cmoalkil karboniloksi, aralkilkarboniloksi, amino, amino supstituisan sa Cmo alkilkarbonil, arilkarbonil, aril Cmo alkilkarbonil, Cmo alkoksikarbonil, aril Cmo alkoksikarbonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil ili arilsulfonil; R8 je metil.

6. Primena prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što 8a-azalid ima formulu I gde su n i m nula; R<1>je metil, etil, propil, alil, propargil, 2-cijanoetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-metoksikarboniletil, 2-benziloksikarboniletil, cijanometil, 2-aminoetil, 2-(dimetilamino)etil, 2-fluoroetil, 2-fluoroalil, benzil ili oksiranilmetil; R<2>, R<3>, R<4,><R5,><R9>i R<10>su vodonik; jedan od R6 ili R7 je vodonik i drugi je hidroksi ili amino; R8 je metil.

7. Primena prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što R<1>je metil, etil, propil, alil, 2-metoksikarboniletil ili 2-(dimetilamino)etil.