CZ20012316A3 - Nové deriváty ze třídy oleandomycinu - Google Patents

Nové deriváty ze třídy oleandomycinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20012316A3
CZ20012316A3 CZ20012316A CZ20012316A CZ20012316A3 CZ 20012316 A3 CZ20012316 A3 CZ 20012316A3 CZ 20012316 A CZ20012316 A CZ 20012316A CZ 20012316 A CZ20012316 A CZ 20012316A CZ 20012316 A3 CZ20012316 A3 CZ 20012316A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
benzyloxycarbonyl
ketone
Prior art date
Application number
CZ20012316A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordana Burek
Gorjana Lazarevski
Gabrijela Kobrehel
Original Assignee
Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioničko Dru©Tvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioničko Dru©Tvo filed Critical Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioničko Dru©Tvo
Publication of CZ20012316A3 publication Critical patent/CZ20012316A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

(5 7) Anotace:
Deriváty oleandomycinu obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu -CH2CH3, skupinu vzorce II, společně s R2 znamená skupinu vzorce III nebo společně s R4 znamená skupinu vzorce IV nebo skupinu vzorce V R2 společně s R3 znamená keton nebo společně s R1 znamená skupinu vzorce III, R3 znamená skupinu OH nebo společně s R2 znamená keton, R4 znamená methylovou skupinu nebo společně s R1 znamená skupinu vzorce IV nebo skupinu vzorce V, R5 znamená vodík nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, R6 znamená vodík nebo methylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, ajejich farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
(13) Druh dokumentu: A3 (51)Int. Cl.7;
C07H 17/04 C 07 H 17/08
• · · • · · · • * ·
Nové deriváty ze třídy oleandomycinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin ze třídy makrolidového antibiotika oleandomycinu, meziproduktů jejich přípravy, způsobu jejich přípravy a rovněž farmaceuticky přijatelných adiční solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Dosavadní stav techniky
Oleandomycin je makrolidové antibiotikum (US patent 2 757 123), mající spektrum aktivity podobné erythromycinu A. Oleandomycinová struktura je charakterizovaná 14-členným laktonovým kruhem s ketoskupinou v poloze C-9, cukrem desosaminem v poloze C-5 a cukrem oleandrozou v poloze C-3 a rovněž třemi skupinami OH. Liší se od jiných polyoxomakrolidů exocyklickým epoxidovým kruhem na atomu C-8. Dřívější zkoumání (JACS 82, 3225-3227, 1960; JOC 51, 5397-5400, 1986) ukázaly jeho mimořádnou citlivost jak v kyselých, tak bázických podmínkách. V kyselém prostředí se epoxid v poloze C-8 otevře, oleandróza se odštěpí a dochází ke kontrakci aglykonového kruhu. Působení báze způsobuje dehydrataci H-10 a OH-11 za tvorby dvojné vazby C-10/C11 a vzniku anhydrooleandomycinu. Všechny tyto transformace způsobují ztrátu antibiotického účinku.
Je známo, že podobné transforamce v erytromycinu A s účastí OH skupin jsou do značné míry inhibovány jejich O-methylací (Watanabe Y. a kol., US patent 4 331 803, 5/1982). Reakcí erythromycinu A s benzyloxykarbonylchloridem a poté methylací získaných 2'-0,3'-N-bis(benzyloxykarbonyl)derivátů, eliminací chránících skupin a N-methylací se získá vedle O-methylerythromycinu (clarithromycin), podstatné množství 11 O-methylerythromycinu a polysubstituovaných analogů (Morimo S. a kol., J. Antibiotics 1984, 37, 187). Clarithromycin je stabilnější v kyselém prostředí než erythromycin A a vykazuje zvýšenou in vitro aktivitu proti grampozitivním bakteriálním kmenům (Kirst H. A. a kol., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419). Podobně byla také syntetizována série O-methylderivátů azythromycinu (Kobrehel G. a kol., US patent 5 250 518, 5/1993).
Naše úsilí, inhibovat tvorbu inaktivního anhydrooleandomycinu O-methylací C-l hydroxylové skupiny, retroaldolovou fragmentací, dehydratací a izomerizací vedlo k sérii • ···· ·· · · ·· • · ♦ · ·· · · · · • ··· · ··· · · lineárních a cyklických derivátů oleandomycinu, dosud nepopsaných, které mohou sloužit jako meziprodukty pro chimemí oleandomyciny s potenciální biologickou účinností.
Syntéza těchto derivátů zahrnuje reakci oleandomycinu s benzyloxykarbonylchloridem za získání 2'-O,3'-bis(benzyloxykarbonyl)oleandomycinu, reakci s methyljodidem v přítomnosti hydridu sodného, eliminaci chránících skupin v polohách 2' a 3' a reduktivní 3'-N-methylaci.
Oleandomycinové deriváty podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu nebyly dosud ve stavu techniky popsány.
Podsata vynálezu
Nové deriváty oleandomycinu obecného vzorce I
kde
R1 znamená skupinu -CH2CH3, skupinu vzorce II, společně s R2 znamená skupinu vzorce III nebo společně s R4 znamená skupinu vzorce IV nebo skupinu vzorce V • · ·
II
IV .
R2 společně s R3 znamená keton nebo společně s R1 znamená skupinu vzorce III,
R3 znamená skupinu OH nebo společně s R2 znamená keton,
R4 znamená methylovou skupinu nebo společně s R1 znamená skupinu vzorce IV nebo skupinu vzorce V,
R5 znamená vodík nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,
R6 znamená vodík nebo methylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami se připraví následovně.
Stupeň 1:
OCH3
VI
Oleandomycin vzorce VI se nechá reagovat s benzyloxykarbonylchloridem v přítomnosti bází, výhodně hydrogenuhličitanu sodného, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, výhodně benzenu nebo toluenu a získá se 2'-O,3'-N-bis(benzyloxykarbonyl)-3'-N-demethyloleandomycin obecného vzorce I, kde R1 společně s R4 znamená skupinu vzorce IV, R2 společně s R3 znamená keton a R5 a R6 jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu
Stupeň 2:
Reakcí 2'-0,3'-N-bis(benzyloxykarbonyl)-3'-N-demethyloleandomycinu ze stupně 1 s 1,33,25 ekvivalenty odpovídajícího methylačního činidla, výhodně s methyljodidem, a 1,1-3,75 ekvivalenty odpovídající báze, výhodně hydridem sodným, při teplotě od -15 °C do teploty místnosti, výhodně při O až 5 °C, ve vhodném aprotickém rozpouštědle nebo rozpouštědlové směsi, výhodně DMSO-THF = 1:1 a separací na silikagelové koloně v systému toluenethylacetát = 1:1 se získá sloučenina 2A obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu -CH2CH3, R2 společně s R3 znamená keton, R4 je methylová skupina a R5 a R6 jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu, sloučenina 2B obecného vzorce I, kde R1 společně s R4 znamená skupinu vzorce V, R2 společně s R3 znamená keton a R5 a R6 jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu, a sloučenina 2C obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu vzorce II, R2 společně s R3 znamená keton, R4 znamená methylovou skupinu a R5 a R6 jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu.
Relativní poměr chromatograficky homogenních produktů závisí na ekvimolárním poměru reakčních složek.
Stupeň 3:
Každý z oleandomycinových derivátů ze stupně 2 se odděleně podrobí hydrogenolýze s cílem eliminovat chránící benzyloxykarbonylové skupiny v polohách 2 a 3'podle metody, kterou popsal E. H. Flynn a kol. (Journal of Američan Chemical Society, 77, 3104, 1950). Hydrogenolýza se provede v roztoku nižšího alkoholu, výhodně v ethanolu, v přítomnosti pufru NaOAc/HOAc (pH 5) s katalyzátorem, jako je palladiová čerň nebo palladium na uhlí, při tlaku vodíku 105 Pa při teplotě místnosti a získá se v případě 2A, sloučenina 3 A obecného vzorce I, kde RÁR4 mají význam jak je uvedeno pro sloučeninu 2A a R5 a R6 jsou stejné a znamenají vodík, a v případě 2B, sloučenina 3B obecného vzorce I, kde R’-R4 mají význam jak je uvedeno pro sloučeninu 2B a R5 a R6 jsou stejné a znamenají vodík, a v případě 2C, sloučenina 3C obecného vzorce I, kde R1 společně s R2 znamená skupinu vzorce III, R3 je OH skupina, R4 je methylová skupina a R5 a R6 jsou stejné a znamenají vodík.
Stupeň 4:
• ··· · ·· tt ·· · ·· · · · · · · · ·· „ · · ♦· ···· ··· · ·········· w · ··*····· ··· ··· ·· ·· ·· ···
-methylaci v poloze 3' s 1-6,2 ekvivalenty formaldehydu (36%) v přítomnosti 1-4,2 ekvivalentů kyseliny mravenčí (98-100%) nebo jiným zdrojem vodíku, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako jsou halogenované uhlovodíky, nižší alkoholy nebo nižší ketony, výhodně chloroform, při teplotě zpětného toku a získá se v případě 3 A, sloučenina 4A, obecného vzorce I, kde R^-R4 mají stejný význam jako pro sloučeninu 2A, R5 je vodík a R6 je methylová skupina, a v případě 3B, sloučenina 4B obecného vzorce I, kde RJ-R4 mají stejný význam jako pro sloučeninu 2B, R5 je vodík a R6 je methylová skupina a v případě 3C, sloučenina 4C obecného vzorce I, kde RJ-R4 mají stejný význam jako pro sloučeninu 3C, R5 je vodík a R6 je methylová skupina.
Skupiny vzorců II, III a V jsou uvedeny bez prostorové orientace vazeb a definují všechny kombinace orientace vazeb, a zahrnují všechny možné stereokonfigurace, tj. epimery.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, které jsou také předmětem předkládaného vynálezu se získají reakcí nových oleanomycinových derivátů obecného vzorce I s alespoň ekvimolárním množstvím odpovídající anorganické nebo organické kyseliny, jako je chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, octová, propionová, trifluoroctová, maleinová, citrónová, stearová, jantarová, ethyljantarová, methansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, laurylsulfonová, atd., v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci. Adiční soli se izolují filtrací, pokud jsou nerozpustné v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, srážením nerozpouštědlovým způsobem nebo odpařením rozpouštědla, nejěastěji lyofilizačními postupy.
Způsob přípravy nových derivátů oleandomycinu je ilustrován následujícími příklady, které rozsah vynálezu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ·♦· · • · · ® · ♦ ♦ · · · • · · · · · · · · · • · Φ·®····· ··· ··· ®· ·· ·· ··· '-0,3 V-bis(benzy Ioxy kar bony l)-'V-deinethy loleandomicyn
K roztoku oleandomycinu (50,98 g, 0,0741 mol) v benzenu (385 ml) se přidá NaHCCL (226,74 g; 2,6990 mol) a reakční směs se za míchání zahřívá k teplotě zpětného toku (55 až 60 °C). Za míchání a po kapkách se přidá během 4 hodin 95% benzyloxykarbonylchlorid (312 ml; 354,20 g; 2,0762 mol). Reakční směs se míchá dalších 24 hodin při stejné teplotě a ponechá se 42 hodiny pří pokojové teplotě. Po filtraci se sraženina promyje benzenem (75 ml) a benzenový roztok se třikrát extrahuje 100 ml 0,25 7VHC1 a jednou 100 ml vody. Benzenový roztok se suší nad CaCh, filtruje a odpařením za sníženého tlaku se získá viskózní olejovitý zbytek (306,4 g), který se čistí chromatografií za sníženého tlaku na sloupci silikagelu 60 (230-400 mesh ASTM). Za tímto účelem se surový olejovitý produkt aplikuje na sloupec silikagelu (500 g) za tlaku dusíku 0,5.105 Pa. Přebytek činidla se odstraní promytím CH2CI2 (1400 ml) a za použití systému methylenchlorid-methanol 95.5 (1000 ml) a po odpaření frakcí obsahujících chromatograficky homogenní produkt se získá 2'-O,3'-N-bis-(benzyloxykarbonyl)-N-demethyloleandomicyn (19,77 g) s následujícími fyzikálněchemickými konstantami:
EI-MS m/z 943
TLC, methylenchlorid-methanol, 95 : 5 Rf0,397 toluen-ethylacetát, 1 : 1 Rf 0,420 (IR) (KBr) cm’13480, 2980, 2940, 1755, 1710, 1460, 1385, 1325, 1295, 1255, 1115, 1060, 1005, 990, 760, 700.
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,28 (Ph), 5,11, 5,09 (CH2-Ph), 5,58 (H-13), 4,95 (H-l“), 4,66 (H-2), 4,49 (Η-Γ), 4,41 (H-3), 3,80 (H-ll), 3,70 (H-5“)> 3,46 (H-3“), 3,40 (3“-OCH3), 3,40 (H-5), 3,15 (H-4“), 3,00 (H-10), 3,00 (H-8a), 2,85 (H-8b), 2,83 (H-2), 2,80 (3'-NHCH3), 2,35 (H-2“a), 2,24 (H-7a), 1,73 (H-7b), 1,69 (H-6), 1,69 (H-4á), 1,65 (H-4), 1,62 (H-12), 1,53 (H-2“b), 1,31 (5“-CH3), 1,26 (13-CHs), 1,22 (5'-CH3), l,20(2-CH3), 1,03 (6-CH3), 1,03 (10CH3), 0,89 (4-CH3), 0,86 (12-CH3). 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 214,2 (C-9), 176,4 (C-l), 156,4, 156,0 (OCO), 154,4, 154,3 (NCO), 136,6 (O Ph), 134,9 (#Ph), 128,5-127,6 (Ph),
101,8 (C-l'), 99,0 (C-l“), 86,1 (C-5), 80,1 (C-3), 77,6 (C-3“), 75,8 (C-4“), 74,6 (C-2'), 70,2 (C-13), 69,2 (C-5'), 68,7 (C-ll), 68,5 (C-5“), 69,6, 69,5, 67,1 66,9 (CH2-Ph), 61,9 (C-8), 56,2 (3“-OCH3), 54,7 (C-3'), 50,2 (8-CH2), 44,5 (C-10), 44,3 (C-2), 42,2 (C-4), 41,4 (C-12), 35,4 (C- 4'), 33,8 (C-6), 33,6 (C-2“), 30,0 (C-7), 28,9 (3'-NHCH3), 20,4 (5'-CH3), 18,1 (13-CH3),
17,6 (5“-CH3), 9,0 (4-CH3), 8,5 (12-CH3), 6,4 (IO-CH3).
·· ·· ·· • · 9 9999 · · ♦ ~ · ········ • 99 ··· 9· ·· ·· ···
Příklad 2
Metoda A 2'-č>,3'-'V-bis(benzyloxykarbonyl)-A-deinethyl-ll,12,13-trisnor-l-nietho.xy-10,l 1-sekooleandomicyn (2A)
-0,3 -;V-bis(beiizyloxykarbonyl)-A-deinethyI-c/?/-oleandoinicyn (2B)
2-0,3 '-'V-bis(benzyloxykarbonyl)-A'-demethyl-l-inethoxy-10,ll-anhydro-l,13-sekooleandomicyn (2C)
K roztoku 2'-O,3'-/V-bis(benzyloxykarbonyl)-#-demethyloleandomicynu (6,00 g, 6,4 mmol) z příkladu 1 v směsi dimethylsulfoxid-tetrahydrofuran (1:1, 48 ml) ochlazené na 0 až 5 °C, se postupně během 1 hodiny přidá methyljodid (1,32 ml; 20,7 mmol) zředěný se směsí dimethylsulfoxid-tetrahydrofuran (1:1, 12 ml) a 60% hydrid sodný v minerálním oleji (0,76 g;
17,5 mmol). Reakční směs se míchá další 2 hodiny při stejné teplotě. Reakce se přeruší přidáním triethylaminu (10 ml), míchá se 10 minut, přidá se nasycený roztok NaCl (80 ml), míchá se dalších 10 minut a anorganická část se odfiltruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem (80 ml), organická vrstva se ještě dvakrát promyje nasyceným roztokem NaCl (80 ml) a suší se nad K2CO3. Po filtraci a odpaření za sníženého tlaku se získá nažloutlá amorfní sraženina (5,36 g). Chromatografií na sloupci silikagelu, za použití soustavy toluen-ethylacetát =1:1, z reakční směsi (2,82 g) se izoluje chromatograficky homogenní sloučenina 2A (0,40 g), chromatograficky homogenní sloučenina 2B (0,12 g), a chromatograficky homogenní sloučenina 2C (0,39 g), charakterizovaná následujícími fyzikálně chemickými konstantami. 2A
TLC, methylen chlorid-methanol, 95 : 5 Rf 0,587 toluen-ethylacetát, 1 : 1 Rf 0,687 (IR) (KBr) cm’1 3480, 2980, 2940, 1750, 1710, 1455, 1385, 1335, 1295, 1260, 1165, 1110, 1055, 1005, 830, 790, 760, 700.
!H NMR (300 MHz, CHCI3) δ 7,35-7,27 (Ph), 5,12, 5,09 (CH2-Ph), 4,89 (H-l“), 4,64 (H-2'), 4,49 (H-l ), 4,46 (H-3'), 3,90 (H-3), 3,70 (I-OCH3), 3,70 (H-5“), 3,61 (H-5), 3,45 (H-3“), 3,41 (H-5), 3,40 (3“-OCH3), 3,12 (H-4“), 2,85 (3'-NHCH3), 2,79 (H-2), 2,76 (H-8a), 2,74 (H8b), 2,56 (H-7a), 2,39 (H-lOa), 2,34 (H-lOb), 2,27 (H-2“a), 1,90 (H-6), 1,73 (H-4), 1,70 (H4 a), 1,61 (H-4'b), 1,46 (H-2“b), 1,22 (5'-CH3), 1,21 (5“-CH3), 1,18 (2-CH3), 1,16 (H-7b), 1,03 (6-CH3), 1,03 (IO-CH3), 0,90 (4-CH3).
···· ·« ·· ·· · • · · 9 · · »·· • · · ···· · · · *·· ·« · · · *9 • · · · · #99 • · · 9 9 9· 9 9 9 9 9 13C NMR (75MHz, CDC13) 6 209,5 (C-9), 175,2 (C-l), 156,1, 155,7 (OCO), 154,2, 154,1 (NCO), 136,3 (<9Ph), 134,9 (2VPh), 129,2-127,3 (Ph), 100,9 (C-l), 97,8 (C-l“), 82,9 (C-5),
79.7 (C-3), 77,8 (C-3“), 75,5 (C-4“), 74,3 (C-2'), 68,2 (C-5'), 68,2 (C-5“), 69,3, 69,1, 67,1, 66,9 (CHz-Ph), 62,1 (C-8), 56,1 (3“-OCH3), 54,5 (C-3'), 51,5 (1-OCH3), 49,9 (8-CH2), 42,0 (C-2), 39,4 (C-4), 35,9 (C-4'), 33,9 (C-2“), 32,4 (C-6), 31,7 (C-7), 29,1 (10-CH2), 28,4 (3'NHCH3), 20,3 (5'-CH3), 17,6 (6-CH3), 17,4 (5“-CH3), 11,9 (2-CH3), 9,7 (4-CH3), 7,1 (10CH3).
2B
TLC, methylen chlorid-methanol, 95 : 5 Rf 0,447 toluen-ethylacetát, 1 : 1 Rf 0,520 (IR) (KBr) cm’1 3480, 2970, 2930, 1750, 1725, 1700, 1450, 1380, 1330, 1295, 1255, 1160, 1110, 1060, 990, 785, 755, 695, 665.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) Ó 7,38-7,27 (Ph), 5,13, 5,08 (CH2-Ph), 4,88 (H-13), 4,88 (H-l“), 4,66 (H-2'), 4,47 (H-3), 4,41 (Η-Γ), 3,85 (H-ll), 3,68 (H-5“), 3,66 (H-3), 3,62 (H-5), 3,43 (H-3“), 3,40 (3“-OCH3), 3,33 (H-5), 3,26 (H-10), 3,13 (H-4“), 2,83 (H-8a), 2,83 (H-8b), 2,81 (3'-NHCH3), 2,67 (H-2), 2,64 (H-7a), 2,34 (H-2“a), 1,76 (H-6), 1,72 (H-12), 1,70 (H-4'a), 1,70 (H-4), 1,62 (H-4'b), 1,50 (H-2“b), 1,32 (H-7b), 1,28 (13-CH3), 1,27 (5“-CH3), 1,22 (5'CH3), 1,18 (2-CH3), 1,12 (6-CH3), 1,06 (10-CH3), 1,03 (12-CH3), 0,96 (4-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 211,3 (C-9), 174,9 (C-l), 156,5, 156,1 (OCO), 154,5, 154,4 (NC(9), 136,6 (O Ph), 135,0 (TVPh), 128,5-127,6 (Ph), 101,6 (C-Γ), 98,8 (C-l“), 83,9 (C-5),
79.8 (C-3), 77,7 (C-3“), 75,8 (C-4“), 74,6 (C-2'), 73,2 (C-13), 70,1 (C-l 1), 68,5 (C-5“), 68,3 (C-5'), 69,6, 69,4, 67,0, 66,9 (CH2-Ph), 61,5 (C-8), 56,2 (3“-OCH3), 54,6 (C-3'), 51,2 (8CH2), 44,6 (C-2), 43,3 (C-4), 42,4 (C-10), 40,5 (C-12), 35,5 (C-4'), 33,7 (C-2“), 32,0 (C-6),
30,7 (C-7), 28,5 (3'-NHCH3), 20,4 (5'-CH3), 19,8 (6-CH3), 17,5 (5“-CH3), 15,2 (13-CH3),
13,6 (2-CH3), 10,5 (12-CH3), 10,2 (10-CH3), 9,2 (4-CH3).
2C
TLC, methylen chlorid-methanol, 95 : 5 Rf 0,420 toluen-ethylacetát, 1:1 Rf 0,360 (IR) (KBr) cm-1 3460, 2970, 2930, 1740, 1690, 1450, 1380, 1330, 1290, 1250, 1160, 1110, 1050, 1000, 785, 755, 695, 665.
• »4* · ·W *·Μ • t 9 4 · · 4·»4
4444 4 4 4 4 *4 • 4 4 4 444 4
44 44 444
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,34-7,20 (Ph), 6,74 (H-ll), 5,10, 5,09 (CH2-Ph), 4,84 (H-l“), 4,64 (H-2'), 4,51 (H-l'), 4,43 (H-3), 3,94 (H-3), 3,84 (H-13), 3,72 (H-5“), 3,58 (H-5'), 3,44 (1-OCH3), 3,42 (H-3“), 3,38 (3“-OCH3), 3,29 (H-5), 3,09 (H-4“), 2,85 (3'-NHCH3), 2,83 (Ηδη), 2,83 (H-7a), 2,75 (H-8b), 2,73 (H-12), 2,65 (H-2), 2,19 (H-2“a), 1,84 (IO-CH3), 1,78 (H4), 1,74 (H-4á), 1,69 (H-6), 1,39 (H-2“b), 1,24 (5“-CH3), 1,22 (H-7b), 1,22 (13-CH3), 1,08 (12-CH3), 1,07 (2-CH3), 1,00 (6-CH3), 0,82 (4-CH3).
13CNMR (75 MHz, CDC13) δ 199,0 (C-9), 175,7 (C-1), 156,3, 156,0 (OCO), 154,6, 154,4 (NCO), 147,7 (C-ll), 136,5 (<9Ph), 135,2 (#Ph), 134,1 (C-10), 128,7-127,4 (Ph), 101,0 (CΓ), 97,4 (C-1“), 82,6 (C-5), 79,6 (C-3), 78,0 (C-3“), 75,8 (C-4“), 74,3 (C-2'), 70,3 (C-13),
68,6 (C-5'), 68,3 (C-5“), 69,6, 69,3, 67,1, 66,9 (CH2-Ph), 62,0 (C-8), 56,1 (3“-OCH3), 55,1 (C-3'), 51,7 (I-OCH3), 50,0 (8-CH2), 41,0 (C-12), 40,3 (C-2), 38,6 (C-4), 37,0 (C-7), 35,4 (C4'), 33,9 (C-2“), 33,1 (C-6), 28,9 (3'-NHCH3), 20,9 (5'-CH3), 20,7 (13-CH3), 17,5 (5“-CH3),
16,8 (6-CH3), 14,0 (2-CH3), 11,5 (10-CH3), 10,1 (12-CH3), 9,4 (4-CH3).
Příklad 2
Metoda B 2'-€>,3'-7V-bis(benzyloxykarbonyl)-JV-demethyl-ll,12,13-trisnor-l-methoxy-10,ll-sekooleandomicyn (2A) 2'-č?,3'-7V-bis(benzyloxykarbonyl)-7V-demethyl-l-methoxy-10,ll-anhydro-l,13-sekooleandomicyn (2C)
K roztoku 2'-<9,3'-7V-bis(benzyloxykarbonyl)-7V-demethyloleandomicynu (6,00 g, 6,4 mmol) z příkladu 1 ve směsi dimethylsulfoxid-tetrahydrofuran (1:1, 12 ml) ochlazené na 0 až 5 °C, se přidává postupně během 1 hodiny methyljodid (1,32 ml; 20,7 mmol) zředěný směsí dimethylsulfoxid-tetrahydrofuran (1:1, 12 ml) a 60% hydrid sodný v minerálním oleji (1,04 g; 23,9 mmol). Reakční směs se míchá další 2 hodiny při stejné teplotě. Reakce se přeruší přidáním triethylaminu (10 ml), míchá se 10 minut, přidá se nasycený roztok NaCl (80 ml), míchá se dalších 10 minut a anorganická část se odfiltruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem (80 ml), organická vrstva se ještě dvakrát promyje nasyceným roztokem NaCl (80 ml) a suší se nad K2CO3. Po filtraci a odpaření za sníženého tlaku se získá nažloutlá amorfní sraženina (5,90 g). Chromatografií na sloupci silikagelu za použití soustavy toluen-ethylacetát = 1:1, se z reakční směsi (2,95 g) izoluje chromatograficky homogenní sloučenina 2A (0,12 g) a • 4 ** ·* 4»4 ··> · · t 4 t 9· Λ
4 4 4 · · 4* 4 44 • 444 44 444 4·
4 · · 4 · · ·4 ··· 444 44 »4 44k«4 chromatograficky homogenní sloučenina 2C (0,40 g), charakterizovaná fyzikálně chemickými konstantami jak uvedeno v příkladu 2, metoda A.
Příklad 2
Metoda C 2'-ČZ3AV4fis(benzyloxykarbonyl)-A-deinethyI-ll,12,13-trisnor-l-inethoxy-10,l 1-sekooleandomicyn (2A) 2'-íA3'-/V-bis(benzyloxykarbonyl)-Ar-deinethyl-epi-oleandomicyn (2B)
K roztoku 2'-O,3'-TV-bis(benzyloxykarbonyl)-A-demethyloleandomicynu (6,00 g, 6,4 mmol) z příkladu 1 ve směsi dimethylsulfoxid-tetrahydrofuran (1:1, 48 ml) ochlazeném na 0 až 5 °C, se postupně přidá během 1 hodiny methyljodid (0,52 ml; 8,1 mmol) zředěný směsí dimethylsulfoxid-tetrahydrofuran (1:1, 12 ml) a 60% hydrid sodný v minerálním oleji (0,30 g; 6,8 mmol). Reakční směs se míchá další 2 hodiny při stejné teplotě. Reakce se přeruší přidáním triethylaminu (10 ml), míchá se 10 minut, přidá se nasycený roztok NaCl (80 ml), míchá se dalších 10 minut a anorganická část se odfiltruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem (80 ml), organická vrstva se ještě dvakrát promyje nasyceným roztokem NaCl (80 ml) a suší se nad K2CO3. Po filtraci a odpaření za sníženého tlaku se získá nažloutlá amorfní sraženina (5,59 g). Chromatografií na sloupci silikagelu za použití soustavy toluen-ethylacetát = 1:1 se z reakční směsi (2,80 g) získá chromatograficky homogenní sloučenina 2A (0,44 g) a chromatograficky homogenní sloučenina 2B (0,66 g), charakterizovaná fyzikálně chemickými konstantami jak uvedeno v příkladu 2, metodě A.
Příklad 3
3'-7V-demethyl-ll,12,13-trisnor-l-methoxy-10,ll-seko-oleandomicyn (3A)
Produkt 2A (2,65 g, 3 mmol) se rozpustí v ethanolu (42 ml), pH se pufrem pH 5 (0,19 ml HOAc, 0,30 g NaOAc a 10 ml vody) upraví na 6,8, přidá se Pd/C 10% (0,28 g) a reakční směs se hydrogenuje za míchání 3,5 hodiny v autoklávu za tlaku vodíku 105 Pa při pokojové teplotě. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří na viskózní sirup, přidá se CHCI3 (50 ml) a voda (50 ml), pH směsi se upraví 20% NaOH na 9,0, vrstvy se oddělí a vodné extrakty se extrahují třikrát CHCI3 (50 ml). Spojené extrakty se suší nad K2CO3, filtrují, odpaří za « ♦ ·· • ··«> ►· ·* ·· · « · · · • ♦ · *♦ « · · • ····««·»· · • · ···« · · · ·»· ··· ΦΦ ·* φ· ··« sníženého tlaku, případně čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití soustavy chloroform-methanol-konc. amoniak 60:10:1, a získá se produkt (1,45 g) uvedený v názvu s následující fyzikálně chemickými konstantami:
EI-MS m/z 604
TLC, chloroform-methanol-konc. amonik 60:10:1 Rf 0,602 methylenchlorid-methanol-konc. amoniak 90:9:1,5 Rf 0,358 (IR) (KBr) cm’1 3310, 2970, 2930, 1730, 1715, 1465, 1455, 1380, 1260, 1195, 1155, 1070, 1045, 1005, 985, 900, 755, 665.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,90 (H-l“), 4,27 (Η-Γ), 3,99 (H-3), 3,74 (H-5“)> 3,70 (1OCH3), 3,55 (H-5'), 3,46 (H-5), 3,42 (H-3“), 3,40 (3“-OCH3), 3,19 (H-2'), 3,17 (H-4“), 2,81 (H-2), 2,77 (H-8a), 2,74 (H-8b), 2,67 (H-7a), 2,52 (H-3'), 2,41 (H-lOa), 2,40 (3'-NHCH3), 2,35 (H-lOb), 2,29 (H-2“a), 2,05 (H-6), 1,93 (H-4'a), 1,87 (H-4), 1,49 (H-2“b), 1,28 (5“CH3), 1,21 (2-CH3), 1,20 (H-4'b), 1,20 (5'-CH3), 1,10 (H-7b), 1,04 (4-CH3), 1,02 (6-CH3), 1,02 (IO-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 209,9 (C-9), 175,7 (C-l), 103,3 (C-l'), 98,1 (C-l“), 82,3 (C-5), 80,2 (C-3), 77,8 (C-3“)> 75,4 (C-4“), 73,4 (C-2')> 68,5 (C-5'), 68,4 (C-5“), 62,1 (C-8), 59,9 (C-3'), 56,2 (3“-OCH3), 51,4 (I-OCH3), 49,8 (8-CH2), 42,0 (C-2), 39,1 (C-4), 36,6 (C-4'),
33,9 (C-2“), 32,7 (3'-NHCH3), 32,6 (C-7), 32,3 (C-6), 29,0 (10-CH2), 20,6 (5'-CH3), 17,2 (5“-CH3), 17,0 (6-CH3), 11,7 (2-CH3), 10,3 (4-CH3), 6,9 (IO-CH3).
Příklad 4
3'-N-demethyl-e/u-oleandoniicyii (3B)
Produkt 2B (1,42 g, 1,5 mmol) se rozpustí v ethanolu (23 ml), pH se pufrem pH 5 (0,19 ml HOAc, 0,30 g NaOAc a 10 ml vody) upraví na 6,8, přidá se Pd/C 10% (0,15 g) a reakční směs se hydrogenuje za míchání 4,5 hodiny v autoklávu za tlaku vodíku 105 Pa při pokojové teplotě. Izolace se uskuteční jako v příkladu 3. Po odpaření při sníženém tlaku se produkt případně čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití soustavy chloroform-methanolkonc. amoniak 60:10:1, a získá se produkt (0,99 g) uvedený v názvu s následujícími fyzikálně chemickými konstantami:
EI-MS m/z 674
TLC, chloroform-methanol-konc. amoniak, 60:10:1 methylenchlorid-methanol-konc. amoniak 90:9:1,5
Rf 0,370
Rf 0,170 • · • · • · · · • ···· · · · (IR) (KBr) cm’1 3450, 2980, 2940, 2900, 1730, 1715, 1465, 1.455, 1385, 1255, 1190, 1155, 1070, 1050, 1000, 875, 755, 670.
’HNMR (300 MHz, CDC13) δ 5,09 (H-13), 4,90 (H-l“), 4,19 (H-l'), 3,74 (H-ll), 3,72 (H5“), 3,71 (H-3), 3,54 (H-5), 3,44 (H-5), 3,44 (H-3“), 3,41 (3“-OCH3), 3,23 (H-10), 3,17 (H2'), 3,15 (H-4“), 2,88 (H-8a), 2,88 (H-8b), 2,77 (H-2), 2,53 (H-3'), 2,41 (3'-NHCH3), 2,34 (H-2“a), 2,21 (H-7a), 1,95 (H-4 a), 1,94 (H-6), 1,85 (H-7b), 1,70 (H-4), 1,53 (H-12), 1,51 (H2“b), 1,30 (5“-CH3), 1,27 (13-CH3), 1,21 (5'-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,18 (H-4'b), 1,13 (6-CH3), 1,10 (12-CH3), 1,09 (10-CH3), 1,09 (4-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 212,2 (C-9), 174,5 (C-l), 102,9 (C-Γ), 99,9 (C-l“), 81,5 (C-3), 81,1 (C-5), 77,7 (C-3“), 75,6 (C-4“), 73,9 (C-2'), 71,1 (C-13), 70,0 (C-l 1), 68,6 (C-5“), 68,5 (C-5'), 61,2 (C-8), 59,6 (C-3'), 56,3 (3“-OCH3), 49,9 (8-CH2), 44,6 (C-2), 42,6 (C-12), 41,8 (C-10), 40,5 (C-4), 36,9 (C-4'), 33,9 (C-2“), 32,9 (3'-NHCH3), 31,7 (C-7), 30,6 (C-6), 20,7 (5 -CH3), 20,2 (6-CH3), 17,6 (5“-CH3), 16,7 (13-CH3), 14,8 (2-CH3), 10,1 (12-CH3), 9,9 (4CH3), 9,2 (I0-CH3).
Příklad 5
3'-7V-demethyl-l-methoxy-l,13-seko-oleandomicyn-9,13-hemiketal (3C)
Produkt 2C (1,28 g, 1,3 mmol) se rozpustí v ethanolu (21 ml), pH se pufrem pH 5 (0,19 ml HOAc, 0,30 g NaOAc a 10 ml vody) upraví na 6,8, přidá se 10% Pd/C (0,18 g) a reakčni směs se hydrogenuje za míchání 6 hodin v autoklávu za tlaku vodíku 105 Pa při pokojové teplotě. Izolace se provede jako v příkladu 3. Po odpaření za sníženého tlaku se produkt případně čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití soustavy chloroform-methanolkonc. amoniak 60:10:1, a získá se produkt (0,81 g) uvedený v názvu s následujícími fyzikálně chemickými konstantantami:
EI-MS m/z 690
TLC, chloroform-methanol-konc. amoniak 60:10:1 Rf 0,556 methylenchlorid-methanol-konc. amoniak Rf0,302 (IR) (KBr) cm-1 3470, 2980, 2940, 2900, 1735, 1465, 1455, 1385, 1265, 1205, 1160, 1075, 1040, 1000, 900, 760, 670.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,84 (H-l“), 4,30 (Η-Γ), 4,15 (H-13), 4,03 (H-3), 3,76 (H-5“), 3,71 (I-OCH3), 3,56 (H-5'), 3,45 (H-3“), 3,42 (H-5), 3,39 (3“-OCH3), 3,18 (H-2'), 3,14 (H« · • ···· · · · · • · · ···· ···
4“), 2,84 (H-8a), 2,79 (H-2), 2,63 (H-8b), 2,54 (H-3), 2,44 (H-7a), 2,41 (3'-NHCH3), 2,26 (H-2“a), 2,10 (H-10), 1,96 (H-6), 1,94 (H-4'a), 1,92 (H-4), 1,85 (H-lla), 1,66 (H-12), 1,47 (H-2“b), 1,40 (H-llb), 1,36 (H-7b), 1,28 (5“-CH3), 1,22 (5'-CH3), 1,19 (H-4'b), 1,16 (2CH3), 1,04 (6-CH3), 1,00 (13-CH3), 0,98 (12-CH3), 0,98 (4-CH3), 0,81 (10-CH3). 13C NMR (75 MHz, CDC13), δ 175,8 (C-1), 103,7 (C-1'), 98,1 (C-1“), 97,4 (C-9), 82,7 (C-5),
80,6 (C-3), 78,0 (C-3“), 75,6 (C-4“), 74,0 (C-2'), 68,7 (C-5'), 68,5 (C-5“), 66,9 (C-13), 60,5 (C-8), 60,1 (C-3'), 56,2 (3“-OCH3), 51,7 (I-OCH3), 49,5 (8-CH2), 41,7 (C-2), 38,5 (C-4), 36,9 (C-4'), 35,5 (C-11), 34,0 (C-2“), 32,9 (3'-NHCH3), 32,0 (C-12), 31,7 (C-6), 30,8 (C-7), 27,4 (C-10), 20,9 (5 -CH3), 18,3 (4-CH3), 18,0 (13-CH3), 17,4 (5“-CH3), 15,9 (IO-CH3), 11,6 (12CH3), 11,0 (2-CH3), 10,5 (6-CH3).
Příklad 6 ll,12,13-trisnor-l-methoxy-10,ll-seko-oleandoniicyn (4A)
K roztoku 3'-N-demethyl-l l,12,13-trisnor-l-methoxy-10,ll-seko-oleandomicynu z příkladu 3 (0,90 g; 1,5 mmol) v CHC13 (60 ml), se přidá 36% formaldehyd (0,236 ml; 8,5 mmol) a 98100% kyselina mravenčí (0,217 ml; 5,8 mmol). Reakční směs se míchá 3,5 hodiny za zpětného toku, ochladí na pokojovou teplotu, nalije do vody (60 ml), pH směsi se upraví 2N NaOH na 9,0, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ještě třikrát CHC13 (30 ml). Kombinované organické extrakty se suší nad K2CO3, filtrují, odpaří za sníženého tlaku, případně čistí na sloupci silikagelu za použití soustavy chloroform-methanol-konc. amoniak 60:10:1, a získá se produkt uvedený v názvu (0,97 g) s následujícími fyzikálně chemickými konstantami:
EI-MS m/z 618
TLC, chloroform-methanol-konc. amoniak 60:10:1 Rf 0,787 methylenchlorid-methanol-konc. amoniak 90:9:1,5 Rf 0,575 (IR) (KBr) cm’1 3450, 2970, 2930, 1735, 1715, 1460, 1455, 1380, 1260, 1195, 1160, 1075, 1045, 1000, 795, 755.
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,92 (H-l“), 4,27 (Η-Γ), 4,00 (H-3), 3,77 H-5“), 3,69 (1OCH3), 3,48 (H-5'), 3,46 (H-3“), 3,41 (H-5), 3,40 (3“-OCH3), 3,23 (H-2'), 3,14 (H-4“), 2,83 (H-2), 2,78 (H-8a), 2,75 (H-8b), 2,66 (H-7a), 2,49 (H-3'), 2,43 (H-lOa), 2,28 (3'-N(CH3)2), 2,37 (H-lOb), 2,31 (H-2“a), 2,04 (H-6), 1,88 (H-4), 1,65 (H-4'a), 1,48 (H-2“b), 1,29 (5“9 · • · · · · · · ··· · · · ♦ ···
CH3), 1,24 (H-4'b), 1,23 (2-CH3), 1,20 (5'-CH3), 1,20 (H-7b), 1,12 (4-CH3), 1,05 (6-CH3),
1,03 (10-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 209,9 (C-9), 175,6 (C-l), 104,0 (C-l'), 98,5 (C-l“), 83,1 (C-5),
80,5 (C-3), 77,9 (C-3“), 75,7 (C-4“), 70,1 (C-2'), 68,9 (C-5'), 68,2 (C-5“), 65,2 (C-3'), 62,1 (C-8), 56,0 (3“-OCH3), 51,4 (1-OCH3), 49,9 (8-CH2), 42,6 (C-2), 40,0 (3'-N(CH3)2, 39,6 (C-
4) , 33,9 (C-2“), 31,9 (C-6), 31,8 (C-7), 29,0 (10-CH2), 28,4 (C-4'), 20,8 (5'-CH3), 17,5 (6CH3), 17,2 (5“-CH3), 12,7 (2-CH3), 10,1 (4-CH3), 7,0 (10-CH3).
Příklad 7 epí-Oleandomycin (4B)
K roztoku 3'-7V-demethyl-e/?ž-oleandomicynu z příkladu 4 (1,12 g; 1,7 mmol) v CHC13 (75 ml) se přidá 36% formaldehyd (0,291 ml; 10,5 mmol) a 98-100% kyselina mravenčí (0,267 ml; 7,1 mmol). Reakční směs se míchá 7 hodin za zpětného toku. Izolace se provede jako v příkladu 6. Po odpaření za sníženého tlaku se produkt případně čistí na sloupci silikagelu za použití soustavy methylenchlorid-methanol-konc. amoniak 90:9:1,5, a azíská se produkt obsažený v názvu (1,11 g) s následujícími fyzikálně chemickými konstantami:
EI-MS m/z 688
TLC, chloroform-methanol-konc. amoniak, 60:10:1 Rf 0,667 methylenchlorid-methanol-konc. amoniak, 90:9:1,5 Rf 0,415 (IR) (KBr) cm’1 3457, 2974, 2937, 2788, 1717, 1456, 1382, 1331, 1258, 1185, 1163, 1109, 1078, 1050, 1005, 934, 871, 831, 755, 666.
Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 4,96 (H-13), 4,88 (H-l“), 4,21 (H-l), 3,83 (H-ll), 3,74 (H5“), 3,72 (H-3), 3,48 (H-5), 3,46 (H-3“), 3,41 (3“-OCH3), 3,41 (H-5), 3,26 (H-10), 3,26 (H2'), 3,15 (H-4“), 2,79 (H-8a), 2,79 (H-8b), 2,78 (H-2), 2,63 (H-7a), 2,55 (H-3'), 2,36 (H-2“a), 2,33 (3'-N(CH3)2, 1,88 (H-6), 1,84 (H-4), 1,77 (H-12), 1,71 (H-4'a), 1,53 (H-7b), 1,51 (H2“b), 1,29 (5“-CH3), 1,29 (13-CH3), 1,27 (H-4'b), 1,23 (2-CH3), 1,22 (5'-CH3), 1,17 (4-CH3), 1,15 (6-CH3), 1,07 (12-CH3), 1,06 (10-CH3).
13C NMR (600 MHz, CDC13) δ 210,6 (C-9), 174,1 (C-l), 104,0 (C-l'), 99,8 (C-l“), 83,0 (C-
5) , 81,9 (C-3), 77,7 (C-3“), 75,7 (C-4“), 72,8 (C-13), 70,1 (C-2'), 69,4 (C-l 1), 68,9 (C-5'), 68,4 (C-5“), 65,1 (C-3'), 60,9 (C-8), 56,1 (3“-OCH3), 51,1 (8-CH2), 44,8 (C-2), 42,4 (C-10), 42,3 (C-4), 40,1 (C-12), 39,9 (3'-N(CH3)2), 33,9 (C-2“), 31,7 (C-7), 31,0 (C-6), 28,3 (C-4'), • · • ·
20,8 (5'-CH3), 19,2 (6-CH3), 17,2 (5“-CH3), 15,5 (13-CH3), 14,5 (2-CH3), 11,0 (12-CH3), 9,6 (4-CH3), 8,7 (IO-CH3).
Příklad 8 l-methoxy-l,13-seko-oleandomicyn-9,13-hemiketal (4C)
K roztoku 3'-7V-demethyl-l-methoxy-l,13-seko-oleandomicyn-9,13-hemiketalu (1,19 g; 1,7 mmol) z příkladu 5 v CHCI3 (80 ml) se přidá 36% formaldehyd (0,274 ml; 9,9 mmol) a 98100% kyselina mravenčí (0,252 ml; 6,7 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin př zpětném toku. Izolace se provede jako v příkladu 6. Po odpaření za sníženého tlaku se produkt případně čistí na sloupci silikagelu za použití soustavy methylenchlorid-methanol-konc. amoniak 60:9:1,5, a získá se produkt uvedený v názvu (0,85 g) s následujícími fyzikálně chemickými konstantami:
EI-MS m/z 704
TLC, chloroform-methanol-konc. amoniak, 60:10:1 Rf 0,759 methylenchlorid-methanol-konc. amoniak, 90:9:1,5 Rf 0,509 (IR) (KBr) cm'1 3465, 2973, 2936, 2788, 1733, 1456, 1383, 1298, 1260, 1199, 1163, 1109, 1078, 1050, 1005, 987, 932, 895, 833, 755, 666.
'HNMR (500 MHz, CDCIs) δ 4,88 (H-l“), 4,29 (Η-Γ), 4,15 (H-13), 4,00 (H-3), 3,78 (H-5“), 3,69 (I-OCH3), 3,49 (H-5'), 3,45 (H-3“), 3,41 (H-5), 3,40 (3“-OCH3), 3,27 (H-2), 3,14 (H4“), 2,83 (H-8a), 2,81 (H-2), 2,67 (H-8b), 2,52 (H-3'), 2,38 (H-7a), 2,30 (3'-N(CH3)2, 2,25 (H-2“a), 2,12 (H-10), 1,87 (H-6), 1,85 (H-4), 1,82 (H-lla), 1,67 (H-4'a), 1,62 (H-12), 1,47 (H-7b), 1,44 (H-2“b), 1,37 (H-llb), 1,28 (H-4'b), 1,28 (5“-CH3), 1,23 (5'-CH3), 1,16 (2CH3), 1,11 (6-CH3), 1,04 (4-CH3), 1,04 (13-CH3), 0,99 (12-CH3), 0,81 (10-CH3).
13C NMR (500 MHz, CDC13) δ 175,7 (C-l), 104,2 (C-Γ), 98,1 (C-l“), 97,4 (C-9), 83,0 (C-5),
80.6 (C-3), 78,0 (C-3“), 75,8 (C-4“), 70,3 (C-2'), 69,0 (C-5'), 68,3 (C-5“), 66,9 (C-13), 65,2 (C-3'), 60,5 (C-8), 56,1 (3“-OCH3), 51,6 (1-OCH3), 49,6 (8-CH2), 42,0 (C-2), 40,1 (3'N(CH3)2), 38,9 (C-4), 35,6 (C-l 1), 34,0 (C-2“), 32,1 (C-12), 31,3 (C-6), 30,0 (C-7), 28,8 (C4'), 27,3 (C-10), 21,0 (5'-CH3), 18,3 (4-CH3), 18,2 (13-CH3), 17,4 (5“-CH3), 15,9 (10-CH3),
11.7 (12-CH3), 11,5 (2-CH3), 10,2 (6-CH3).

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát oleandomycinu obecného vzorce I kde
    R1 znamená skupinu -CH2CH3, skupinu vzorce II, společně s R2 znamená skupinu vzorce III nebo společně s R4 znamená skupinu vzorce IV nebo skupinu vzorce V H3CV><
    v
    IV · • 9 • ·
    9 ··
    R2 společně s R3 znamená keton nebo společně s R1 znamená skupinu vzorce III,
    R3 znamená skupinu OH nebo společně s R2 znamená keton,
    R4 znamená methylovou skupinu nebo společně s R1 znamená skupinu vzorce IV nebo skupinu vzorce V,
    R5 znamená vodík nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,
    R6 znamená vodík nebo methylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
  2. 2. Derivát oleandomycinu podle nároku 1, kde R1 společně s R4 znamenají skupinu vzorce IV, R2 společně s R3 znamenají keton a R5 a R6 jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu.
  3. 3. Derivát oleandomycinu podle nároku 1, kde R1 znamená skupinu -CH2CH3, R2 společně s R3 znamenají keton, R4 je methylová skupina a R5 a R6 jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu.
  4. 4. Derivát oleandomycinu podle nároku 1, kde R1 společně s R4 znamenají skupinu vzorce V, R společně s R znamenají keton, R a R jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu.
  5. 5. Derivát oleandomycinu podle nároku 1, kde R1 znamená skupinu vzorce II, R2 společně s R3 znamenají keton, R4 je methylová skupina a R5 a R6 jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu.
  6. 6. Derivát oleandomycinu podle nároku 1, kde R1 znamená skupinu -CH2CH3, R2 společně s R3 znamenají keton, R4 je methylová skupina a R5 a R6 jsou stejné a znamenají vodík.
  7. 7. Derivát oleandomycinu podle nároku 1, kde R1 společně s R4 znamenají skupinu vzorce V, R2 společně s R3 znamenají keton a R5 a R6 jsou stejné a znamenají vodík.
  8. 8. Derivát oleandomycinu podle nároku 1, kde R1 společně s R2 znamenají skupinu vzorce III, R3 znamená OH skupinu, R4 je methylová skupina a R5 a R6 jsou stejné a znamenají vodík.
    ····· ·· ·· ·· • · · · · · ♦ · ♦ · ···· · · · · 9 9
  9. 9. Derivát oleandomycinu podle nároku 1, kde R1 znamená skupinu -CH2CH3, R2 společně s R3 znamenají keton, R4 a R6 jsou stejné a znamenají methylovou skupinu a R5 je vodík.
  10. 10. Derivát oleandomycinu podle nároku 1, kde R1 společně s R4 znamenají skupinu vzorce V, R2 společně s R3 znamenají keton, R5 je vodík a R6 je methylová skupina.
  11. 11. Derivát oleandomycinu podle nároku 1, kde R1 společně s R2 znamenají skupinu vzorce III, R3 je OH skupina, R4 a R6 jsou stejné a znamenají methylovou skupinu a R5 je vodík.
  12. 12. Způsob přípravy derivátu oleandomycinu obecného vzorce I kde
    R1 znamená skupinu -CH2CH3, skupinu vzorce II, společně s R2 znamená skupinu vzorce ΠΙ nebo společně s R4 znamená skupinu vzorce IV nebo skupinu vzorce V ♦ · • · « · · · · · · · • · · · · ♦ ♦·· · · ·· · ·
    II ch3
    H3C//Zz/
    IV ·
    R2 společně s R3 znamená keton nebo společně s R1 znamená skupinu vzorce III,
    R3 znamená skupinu OH nebo společně s R2 znamená keton,
    R4 znamená methylovou skupinu nebo společně s R1 znamená skupinu vzorce IV nebo skupinu vzorce V,
    R5 znamená vodík nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,
    R6 znamená vodík nebo methylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se oleandomycin vzorce VI
    VI « · • ·· nechá reagovat s benzyloxykarbonylchloridem v přítomnosti bází, výhodně hydrogenuhličitanu sodného, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, výhodně benzenu nebo toluenu a získá se 2'-O,3'-N-bis(benzyloxykarbonyl)-3'-N-demethyloleandomycin obecného vzorce I, kde R1 společně s R4 znamená skupinu vzorce IV, R2 společně s R3 znamená keton a R5 a R6 jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu, na který se působí odpovídajícím methylačním činidlem, výhodně s methyljodidem, v přítomnosti báze, výhodně hydridu sodného, při teplotě od-15 °C do teploty místností, výhodně při 0 až 5 °C, ve vhodném aprotickém rozpouštědle nebo rozpouštědlové směsi, výhodně DMSO-THF = 1:1 a separací na silikagelové koloně v systému toluen-ethylacetát = 1:1 se získá chromatograficky homogenní sloučenina 2A obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu CH2CH3, R2 společně s R3 znamená keton, R4 je methylová skupina a R5 a R6 jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu, sloučenina 2B obecného vzorce I, kde R společně s R znamená skupinu vzorce V, R společně s R znamená keton a R a R jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu, a sloučenina 2C obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu vzorce II, R2 společně s R3 znamená keton, R4 znamená methylovou skupinu a R5 a R6 jsou stejné a znamenají benzyloxykarbonylovou skupinu, přičemž každý z nich se odděleně podrobí hydrogenolýze v nižším alkoholu, výhodně v ethanolu, v přítomnosti pufru NaOAc/HOAc (pH 5) s katalyzátorem, jako je palladiová čerň nebo palladium na uhlí, při tlaku vodíku 105 Pa při teplotě místnosti a získá se v případě 2A, sloučenina 3 A obecného vzorce I, kde R’-R4 mají význam jak je uvedeno pro sloučeninu 2A a R5 a R6 jsou stejné a znamenají vodík, a v případě 2B, sloučenina 3B obecného vzorce I, kde R’-R4 mají význam jak je uvedeno pro sloučeninu 2B a R5 a R6 jsou stejné a znamenají vodík, a v případě 2C, sloučenina 3C obecného vzorce I, kde R1 společně s R2 znamená skupinu vzorce III, R3 je OH skupina, R4 je methylová skupina a R5 a R6 jsou stejné a znamenají vodík, přičemž každý z nich se podrobí reduktivní N-methylaci v poloze 3' s 1-6,2 ekvivalenty formaldehydu (36%) v přítomnosti 1-4,2 ekvivalentů kyseliny mravenčí (98-100%) nebo jiného zdroje vodíku, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako jsou halogenované uhlovodíky, nižší alkoholy nebo nižší ketony, výhodně chloroform, při teplotě zpětného toku a získá se v případě 3 A, sloučenina 4A obecného vzorce I, kde R‘-R4 mají stejný význam jako pro sloučeninu 2A, R5 je vodík a R6 je methylová skupina, a v případě 3B, sloučenina 4B obecného vzorce I, kde R*-R4 mají stejný význam jako pro sloučeninu 2B, R5 je vodík a R6 je methylová skupina a v případě 3C, sloučenina 4C obecného vzorce I, kde R’-R4 mají stejný význam jako pro sloučeninu 3C, R5 je vodík a R6 je methylová skupina, které se potom případně podrobí reakci s anorganickými nebo organickými kyselinami za vzniku jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí.
CZ20012316A 1998-12-30 1999-12-29 Nové deriváty ze třídy oleandomycinu CZ20012316A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR980646A HRP980646B1 (en) 1998-12-30 1998-12-30 Novel oleandomycin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012316A3 true CZ20012316A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=10946862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012316A CZ20012316A3 (cs) 1998-12-30 1999-12-29 Nové deriváty ze třídy oleandomycinu

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6573367B1 (cs)
EP (1) EP1140962B1 (cs)
JP (1) JP2002534432A (cs)
CN (1) CN1147500C (cs)
AT (1) ATE354580T1 (cs)
AU (1) AU3067900A (cs)
CA (1) CA2358594A1 (cs)
CZ (1) CZ20012316A3 (cs)
DE (1) DE69935250T2 (cs)
ES (1) ES2280130T3 (cs)
HK (1) HK1043597B (cs)
HR (1) HRP980646B1 (cs)
HU (1) HUP0105049A3 (cs)
PL (1) PL195977B1 (cs)
RU (1) RU2234510C2 (cs)
SK (1) SK9182001A3 (cs)
WO (1) WO2000040589A2 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR043050A1 (es) 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
EP2716647A3 (en) * 2004-02-27 2014-08-20 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
JP2009506066A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法
US8470985B2 (en) 2005-08-24 2013-06-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
EP2029147B1 (en) 2006-06-12 2010-05-19 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Methods for treating cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2757123A (en) * 1955-06-29 1956-07-31 Pfizer & Co C Oleandomycin, its salts and production
US3144466A (en) * 1963-03-08 1964-08-11 Pfizer & Co C Diacyl esters of de-oleandrosehydroxyoleandomycin and process therefor
LU87039A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters biaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
SI9011409A (en) * 1990-07-18 1995-10-31 Pliva Pharm & Chem Works O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
RU2052263C1 (ru) * 1993-10-21 1996-01-20 Товарищество с ограниченной ответственностью "НИТА" Средство "бентокомплекс" для профилактики и лечения эндометрита у коров

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000040589A3 (en) 2000-11-23
EP1140962B1 (en) 2007-02-21
HUP0105049A3 (en) 2003-10-28
EP1140962A2 (en) 2001-10-10
HRP980646A2 (en) 2001-02-28
DE69935250T2 (de) 2007-10-31
ES2280130T3 (es) 2007-09-01
HK1043597B (zh) 2004-10-08
SK9182001A3 (en) 2002-01-07
JP2002534432A (ja) 2002-10-15
HRP980646B1 (en) 2008-02-29
CN1332746A (zh) 2002-01-23
CN1147500C (zh) 2004-04-28
DE69935250D1 (de) 2007-04-05
PL195977B1 (pl) 2007-11-30
RU2234510C2 (ru) 2004-08-20
CA2358594A1 (en) 2000-07-13
AU3067900A (en) 2000-07-24
WO2000040589A2 (en) 2000-07-13
HK1043597A1 (zh) 2002-09-20
HUP0105049A2 (hu) 2002-04-29
US6573367B1 (en) 2003-06-03
ATE354580T1 (de) 2007-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166379B1 (en) Method of obtaining novel o-methyl derivatives of azithromycine a
CS241069B2 (en) Method of 4&#34;-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation
HRP920898A2 (en) 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines and a process for the preparation thereof
CA2327775C (en) 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity
BG64650B1 (bg) 9а-азалиди
US4833236A (en) Erythromycin derivatives
HU205133B (en) Process for producing epipodophyllotoxin altroside derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP1181298B1 (en) Novel 8a- and 9a-15-membered lactams
RU2234510C2 (ru) Производные класса олеандомицина и способ их получения
KOBREHEL et al. SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF Ö-METHYLAZITHROMYCIN DERIVATIVES
US5721346A (en) Compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof
CZ20014362A3 (cs) 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby
CN1066455C (zh) 从红霉素类衍生的新的断大环内酯类及其制备方法
JPH04316596A (ja) エピポドフィロトキシングリコシド類
US7358367B2 (en) Present invention relates to the new 3-decladinosyl derivatives of 9-deoxo-9a-aza9a-homoerythromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
HK1016989A (en) New secomacrolides from class of erythromycins and process for their preparation
HU211493A9 (en) Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals
MXPA00003644A (en) NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES
CS241099B2 (cs) Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A
CZ20003704A3 (cs) 15-členné laktamové ketolidy s antibakteriální účinností