PL195977B1 - Pochodne z klasy oleandomycyny i sposób wytwarzania pochodnych z klasy oleandomycyny - Google Patents

Pochodne z klasy oleandomycyny i sposób wytwarzania pochodnych z klasy oleandomycyny

Info

Publication number
PL195977B1
PL195977B1 PL99349638A PL34963899A PL195977B1 PL 195977 B1 PL195977 B1 PL 195977B1 PL 99349638 A PL99349638 A PL 99349638A PL 34963899 A PL34963899 A PL 34963899A PL 195977 B1 PL195977 B1 PL 195977B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
benzyloxycarbonyl
compound
oleandomycin
general formula
Prior art date
Application number
PL99349638A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordana Burek
Gorjana Lazarevski
Gabrijela Kobrehel
Original Assignee
Glaxosmithkline Istraživa?Ki Centar Zagreb Doo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Istraživa?Ki Centar Zagreb Doo filed Critical Glaxosmithkline Istraživa?Ki Centar Zagreb Doo
Publication of PL195977B1 publication Critical patent/PL195977B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Pochodne z klasy oleandomycyny o ogólnym wzorze (I) w którym R 1 oznacza grupe -CH 2 CH 3 , R 2 wraz z R 3 oznacza grupe ketonowa, R 4 oznacza gru- pe metylowa, R 5 oznacza atom wodoru lub grupe benzyloksykarbonylowa, R 6 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe benzyloksykarbonyIowa, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addy- cyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne z klasy oleandomycyny i sposób wytwarzania pochodnych z klasy oleandomycyny.
Oleandomycyna jest antybiotykiem makrolidowym (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2757123) o spektrum działania podobnym do erytromycyny A. Struktura oleandomycyny charakteryzuje się obecnością 14-członowego pierścienia laktonowego z grupą keto w pozycji C-9, obecnością cukru dezozaminy w pozycji C-5 i obecnością cukru oleandrozy w pozycji C-3 jak również obecnością trzech grup OH. Różni się ona od innych polioksomakrolidów obecnością egzocyklicznego pierścienia epoksydowego na atomie C-8. Wcześniejsze badania (JACS 82, 322-3227, 1960; JOC 51, 5397-5400, 1986) wykazały jego wyjątkową wrażliwość zarówno w warunkach kwasowych jak i zasadowych. W środowisku kwaśnym epoksyd w pozycji C-8 ulega otwarciu, odszczepia się oleandroza i ma miejsce skurczenie się pierścienia aglikonu. Działanie zasady powoduje dehydratację w pozycjach H-10 i OH-11 z powstaniem podwójnego wiązania C-10/C-11, co daje anhydrooleandomycynę. Wszystkie te przemiany powodują utratę działania antybiotycznego.
Wiadomo, że podobne przemiany erytromycyny A z udziałem grup OH są z powodzeniem inhibitowane przez jej O-metylowanie (Watanabe Y. i in. , opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4331803, 5/1982). W reakcji erytromycyny A z chlorkiem benzyloksykarbonylu i następnie metylowanie otrzymanych 2'-O,3'-N-bis-(benzyloksykarbonylo)-pochodnych, po eliminacji grup zabezpieczających i N-metylowanie, otrzymuje się, oprócz 6-O-metyloerytromycyny (klaritromycyna), znaczne ilości 11-O-metyloerytromycyny i wielopodstawionych analogów (Morimo S. i in., J. Antibiotics 1984, 37, 187). Klaritromycyna jest znacznie bardziej stabilna w środowisku kwaśnym niż erytromycyna A i wykazuje zwiększoną aktywność in vitro wobec Gram dodatnich szczepów bakteryjnych (Kirst H. A. i in., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419). Podobnie zsyntetyzowano także serie O-metylo-pochodnych azytromycyny (Kobrehel G. i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5250518, 5/1993).
Nasze usiłowania, aby inhibitować powstawanie nieaktywnej anhydrooleandomycyny przez O-metylowanie grupy hydroksylowej C-1, fragmentację retroaldolową, dehydratację i izomeryzację, prowadziły do szeregu liniowych i cyklicznych pochodnych oleandomycyny, dotychczas nieujawnionych, które mogą służyć jako związki pośrednie do wytwarzania chimerycznych oleandomycyn o potencjalnym działaniu biologicznym.
Synteza tych pochodnych polega na reakcji oleandomycyny z chlorkiem benzyloksykarbonylu w celu uzyskania 2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-oleandomycyny, reakcji z jodkiem metylu w obecności wodorku sodu, usuwaniu grup zabezpieczających w pozycjach 2' i 3' i redukcyjnym 3'-N-metylowaniu.
Pochodne oleandomycyny według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, sposoby ich wytwarzania i związki pośrednie do ich wytwarzania nie były ujawnione w stanie techniki.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne oleandomycyny o ogólnym wzorze (I)
PL 195 977 B1 w którym R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 wraz z R3 oznacza grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową, R5 oznacza atom wodoru lub grupę benzyloksykarbonylową, R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę benzyloksykarbonylową, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.
2 3
Korzystnie w związku według wynalazku R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 razem z R3 oznacza grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową, a R5 i R6 są takie same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową.
2 3
Korzystnie w związku według wynalazku R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 razem z R3 oznaczają grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową a R5 i R6 są takie same i oznaczają atom wodoru.
Korzystnie w związku według wynalazku R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 razem z R3 oznaczają grupę ketonową, R4 i R6 są takie same i oznaczają grupę metylową a R5 oznacza atom wodoru.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych z klasy oleandomycyny o ogólnym wzorze (I)
w którym R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 wraz z R3 oznacza grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową, R5 oznacza atom wodoru lub grupę benzyloksykarbonylową, R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę benzyloksykarbonylową, i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, charakteryzujący się tym, że oleandomycynę o wzorze (VI):
PL 195 977 B1 poddaje się reakcji z chlorkiem benzyloksykarbonylu w obecności zasady, korzystnie wodorowęglanu sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, korzystnie w benzenie lub toluenie, otrzymaną 2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-N-demetylooleandomycynę o ogólnym wzorze (I), w którym R1 razem z R4 oznacza grupę o wzorze (IV)
3 5 6
R2 razem z R3 oznacza grupę ketonową i R5 i R6 mają takie samo znaczenie i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, poddaje się następnie działaniu środka metylującego, korzystnie jodku metylu, w obecności zasady, korzystnie wodorku sodu, w temperaturze od -15°C do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze 0-5°C, w aprotycznym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w mieszaninie DMSO-THF = 1:1, i rozdziela się na kolumnie z żelem krzemionkowym w układzie toluen-octan etylu = 1:1, otrzymując chromatograficznie homogeniczny związek 2A o ogólnym wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 razem z R3 oznacza grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową a R5 i R6 są takie same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, po czym poddaje się reakcji hydrogenolizy w roztworze niższego alkoholu, korzystnie w etanolu, w obecności buforu NaOAc/HOAc (pH 5), stosując katalizator, zwłaszcza czerń palladową lub pallad osadzony na węglu, pod ciśnieniem wodoru 105 Pa, w temperaturze pokojowej, otrzymując związek 3A o ogólnym wzorze (I), w którym R1 -R4 mają powyższe znaczenie dla związku 2A, a R5 i R6 są takie same i oznaczają atomy wodoru, po czym poddaje się redukcyjnemu N-metylowaniu w pozycji 3' 1-6,2 równoważnikami formaldehydu (36%) w obecności 1-4,2 równoważników kwasu mrówkowego (98-100%) lub innego źródła wodoru, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, zwłaszcza w chlorowcowanym węglowodorze, niższym alkoholu lub niższym ketonie, korzystnie w chloroformie, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, otrzymując związek 4A o ogólnym wzorze (I), w którym R1 -R4 mają wyżej podane znaczenie dla związku 2A, R5 oznacza atom wodoru a R6 oznacza grupę metylową, który następnie ewentualnie poddaje się reakcji z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, otrzymując jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
Związki według wynalazku otrzymuje się następująco.
Etap 1:
PL 195 977 B1
Poddając oleandomycynę o wzorze (VI) reakcji z chlorkiem benzyloksykarbonylu w obecności zasady, korzystnie wodorowęglanu sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, korzystnie w benzenie lub toluenie, otrzymuje się 2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-oleandomycynę o ogólnym wzorze (I), w którym R1 wraz z R4 oznacza grupę o wzorze (IV)
R2 wraz z R3 oznaczają grupę ketonową a R5 i R6 są takie samei oznaczają grupę benzyloksykarbonylową.
Etap 2:
Poddając reakcji 2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-oleandomycynę z etapu 1 z 1,3-3,25 równoważnikami odpowiedniego środka metylującego, korzystnie jodku metylu, i 1,1-3,75 równoważnikami odpowiedniej zasady, korzystnie wodorku sodu, w temperaturze od -15°C do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze 0-5°C, w odpowiednim aprotycznym rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w mieszaninie DMSO - THF =1:1, i rozdzielanie na kolumnie z żelem krzemionkowym w układzie toluen - octan etylu =1:1, otrzymano:
związek 2A o ogólnym wzorze (I), w którym R1 sam oznacza grupę -CH2CH3, R2 razem z R3 oznaczają grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową a R5 i R6 są takie same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, związek 2B, który nie jest przedmiotem obecnego wynalazku, o ogólnym wzorze (I), w którym R1 razem z R4 oznacza grupę o wzorze (V)
R2 razem z R3 oznaczają grupę ketonową, a R5 i R6 są takie same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, i związek 2C, który nie jest przedmiotem obecnego wynalazku, o ogólnym wzorze (I), w którym R1 sam oznacza grupę o wzorze (II),
PL 195 977 B1
R2 razem z R3 oznaczają grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową a R5 i R6 są takie same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową.
Wzajemny stosunek produktów homogenicznych chromatograficznie zależy od stosunku molowego reagentów.
Etap 3:
Pochodną oleandomycyny 2A otrzymaną w etapie 2 poddaje się reakcji hydrogenolizy w celu usunięcia zabezpieczających grup benzyloksykarbonylowych w pozycjach 2'- i 3'- zgodnie z metodą opisaną przez E. H. Flynn i in. (Journal of American Chemical Society, 77, 3104, 1950). Hydrogenolizę prowadzi się w roztworze niższego alkoholu, korzystnie w etanolu, w obecności buforu NaOAc/HOAc (pH 5), stosując katalizator, taki jak czerń palladowa lub pallad osadzony na węglu, pod ciśnieniem wodoru 105 Pa w temperaturze pokojowej, otrzymując:
związek 3A o ogólnym wzorze (I), w którym R - R mają znaczenie podane dla związku 2A a R5 i R6 są takie same i oznaczają atomy wodoru.
Etap 4:
Pochodną 3'-N-demetylo-oleandomycyny 3A otrzymaną w etapie 3 poddaje się redukcyjnemu N-metylowaniu w pozycji 3' 1-6,2 równoważnikami formaldehydu (36%) w obecności 1-4,2 równoważników kwasu mrówkowego (98-100%) lub jakiegoś innego źródła wodoru, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak chlorowcowane węglowodory, niższe alkohole lub niższe ketony, korzystnie w chloroformie, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, otrzymując związek 4A o ogólnym wzorze (I), w którym R1 - R4 mają znaczenie podane dla związku 2A, R5 oznacza atom wodoru a R6 oznacza grupę metylową.
Grupy o wzorach (II) i (V) przedstawiono bez orientacji przestrzennej wiązań i zdefiniowania wszystkich kombinacji orientacji wiązań dla objęcia wszystkich ewentualnych stereokonfiguracji, to jest epimerów.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, które są również przedmiotem wynalazku, otrzymuje się, poddając reakcji nowe pochodne oleandomycyny o ogólnym wzorze (I) z co najmniej równomolową ilością odpowiedniego nieorganicznegolub organicznego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, propionowy, trifluorooctowy, maleinowy, cytrynowy, stearynowy, bursztynowy, etylobursztynowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, laurylosulfonowy i podobne kwasy, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji. Sole addycyjne wyodrębnia się przez odsączenie, jeśli są nierozpuszczalne w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, przez strącanie za pomocą substancji nie będących rozpuszczalnikami lub przez odparowanie rozpuszczalników, najczęściej w procesie liofilizacji.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych oleandomycyny zilustrowano następującymi przykładami, nie stanowiącymi jego ograniczenia.
Przykład 1.
2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-oleandomycyna.
Do roztworu oleandomycyny (50,98 g, 0,0741 mola) w benzenie (385 ml) dodano NaHCO3 (226,74 g; 2,6990 moli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano, mieszając, do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną (55-60°C). W ciągu 4 godzin, mieszając, wkroplono 95% chlorek benzyloksykarbonylu (312 ml; 354,20 g; 2,0762 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszych 24 godzin w tej samej temperaturze i pozostawiono na 42 godziny w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu osad przemyto benzenem (75 ml) i roztwór benzenowy ekstrahowano trzykrotnie 100 ml 0,25 N HCl i jednokrotnie 100 ml wody. Roztwór benzenowy suszono nad CaCl2, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując lepką oleistą pozostałość (306,4 g), którą oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym 60 (230-400 mesh ASTM). Surowy oleisty produkt nanoszono na kolumnę z żelem krzemionkowym (500 g) pod ciśnieniem azotu 0,5·105 Pa. Nadmiar reagenta usuwano przez przepuszczanie CH2Cl2 (1400 ml) i następnie otrzymano 2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-oleandomycynę (19,77 g), stosując układ chlorek metylenu -metanol 95:5 (1000 ml) i odparowując frakcje zawierające homogeniczny chromatograficznie produkt tytułowy o następujących stałych fizykochemicznych:
EI-MS m/z 943
TLC, chlorek metylenu -metanol, 95 : 5 Rf 0,397
Toluen -octan etylu, 1:1 Rf 0,420 (IR) (KBr) cm-1 3480, 2980, 2940, 1755, 1710, 1460, 1385, 1325, 1295, 1255, 1115, 1060,
1005, 990, 760, 700.
PL 195 977 B1 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,35-7,28 (Ph), 5,11, 5,09 (CH2-Ph), 5,58 (H-13), 4,95 (H-1), 4,66 (H-2'), 4,49 (H-1'), 4,41 (H-3'), 3,80 (H-11), 3,70 (H-5), 3,46 (H-3), 3,40 (3-OCH3), 3,40 (H-5), 3,15 (H-4), 3,00 (H-10), 3,00 (H-8a), 2,85 (H-8b), 2,83 (H-2), 2,80 (3'-NHCH3), 2,35 (H-2a), 2,24 (H-7a),
1,73 (H-7b), 1,69 (H-6), 1,69 (H-4'a), 1,65 (H-4), 1,62 (H-12), 1,53 (H-2b), 1,31 (5-CH3), 1,26 (13-CH3), 1,22 (5'-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,03 (6-CH3), 1,03 (10-CH3), 0,89 (4-CH3), 0,86 (12-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 214,2 (C-9), 176,4 (C-1), 156,4, 156,0 (OCO), 154,4, 154,3 (NCO),
136,6 (OPh), 134,9 (N Ph), 128,5 - 127,6 (Ph), 101,8 (C-1'), 99,0 (C-1), 86,1 (C-5), 80,1 (C-3), 77,6 (C-3), 75,8 (C-4), 74,6 (C-2'), 70,2 (C-13), 69,2 (C-5'), 68,7 (C-11), 68,5 (C-5), 69,6, 69,5, 67,1, 66,9 (CH2-Ph), 61,9 (C-8), 56,2 (3-OCH3), 54,7 (C-3'), 50,2 (8-CH2), 44,5 (C-10), 44,3 (C-2), 42,2 (C-4), 41,4 (C-12), 35,4 (C-4'), 33,8 (C-6), 33,6 (C-2), 30,0 (C-7), 28,9 (3'-NHCH3), 20,4 (5'-CH3), 18,1 (13-CH3), 17,6 (5-CH3), 9,0 (4-CH3), 8,5 (12-CH3), 6,4 (10-CH3).
Przykład 2.
Metoda A.
2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-11,12,13-trisnor-1-metoksy-10,11-seco-oleandomycyna (2A).
2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-epioleandomycyna (2B).
2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-1-metoksy-10,11-anhydro-1,13-seco-oleandomycyna (2C).
Do roztworu 2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-N-demetylo-oleandomycyny (6,00 g, 6,4 mmola) z przykładu 1 w mieszaninie dimetylosulfotlenek - tetrahydrofuran (1:1, 48 ml), ochłodzonej do temperatury 0-5°C, dodawano stopniowo, w ciągu 1 godziny, jodek metylu (1,32 ml; 20,7 mmoli) rozcieńczony mieszaniną dimetylosulfotlenek - tetrahydrofuran (1:1, 12 ml) i 60% wodorek sodu w oleju mineralnym (0,76 g; 17,5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszych 2 godzin w tej samej temperaturze. Reakcję przerywano przez dodanie trietyloaminy (10 ml), całość mieszano w ciągu 10 minut, dodano nasycony roztwór NaCl (80 ml), całość mieszano w ciągu dalszych 10 minut i odsączono części nieorganiczne. Przesącz ekstrahowano z octanu etylu (80 ml), warstwę organiczną przemyto ponownie dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl (80 ml) i suszono nad K2CO3. Po przesączeniu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano żółtawy bezpostaciowy osad (5,36 g). Przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ toluen - octanu etylu = 1:1, z mieszaniny reakcyjnej (2,82 g) wyodrębniono chromatograficznie homogeniczny związek 2A (0,40 g), chromatograficznie homogeniczny związek 2B (0,12 g), i chromatograficznie homogeniczny związek 2C (0,39 g), charakteryzujące się następującymi stałymi fizykochemicznymi.
Związek 2A
TLC, chlorek metylenu - metanol, 95 : 5 Rf 0,587
Toluen - octanu etylu, 1:1 Rf 0,687 (IR) (KBr) cm-1 3480, 2980, 2940, 1750, 1710, 1455, 1385, 1335, 1295, 1260, 1165, 1110, 1055, 1005, 830, 790, 760, 700.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,35 -7,27 (Ph), 5,12, 5,09 (CH2-Ph), 4,89 (H-1), 4,64 (H-2'), 4,49 (H-1'), 4,46 (H-3'), 3,90 (H-3), 3,70 (1-OCH3), 3,70 (H-5), 3,61 (H-5'), 3,45 (H-3), 3,41 (H-5), 3,40 (3-OCH3), 3,12 (H-4), 2,85 (3'-NHCH3), 2,79 (H-2), 2,76 (H-8a), 2,74 (H-8b), 2,56 (H-7a), 2,39 (H-10a), 2,34 (H-10b), 2,27 (H-2a), 1,90 (H-6), 1,73 (H-4), 1,70 (H-4'a), 1,61 (H-4'b), 1,46 (H-2b), 1,22 (5'-CH3), 1,21 (5-CH3), 1,18 (2-CH3), 1,16 (H-7b), 1,03 (6-CH3), 1,03 (10-CH3), 0,90 (4-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 209,5 (C-9), 175,2 (C-1), 156,1, 155,7 (OCO), 154,2, 154,1 (NCO), 136,3 (OPh), 134,9 (NPh), 129,2 - 127,3 (Ph), 100,9 (C-1'), 97,8 (C-1), 82,9 (C-5), 79,7 (C-3), 77,8 (C-3), 75,5 (C-4), 74,3 (C-2'), 68,2 (C-5'), 68,2 (C-5), 69,3, 69,1, 67,1, 66,9 (CH2-Ph), 62,1 (C-8), 56,1 (3-OCH3), 54,5 (C-3'), 51,5 (1-OCH3), 49,9 (8-CH2), 42,0 (C-2), 39,4 (C-4), 35,9 (C-4'), 33,9 (C-2),
32,4 (C-6), 31,7 (C-7), 29,1 (10-CH2), 28,4 (3'-NHCH3), 20,3 (5'-CH3), 17,6 (6-CH3), 17,4 (5-CH3), 11,9 (2-CH3), 9,7 (4-CH3), 7,1 (10-CH3).
Związek 2B
TLC, chlorek metylenu - metanol, 95:5 Rf 0,447
Toluen - octan etylu, 1:1 Rf 0,520 (IR) (KBr) cm-1 3480, 2970, 2930, 1750, 1725, 1700, 1450, 1380, 1330, 1295, 1255, 1160,
1110, 1060, 990, 785, 755, 695, 665.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,38 - 7,27 (Ph), 5,13, 5,08 (CH2-Ph), 4,88 (H-13), 4,88 (H-1),
4,66 (H-2'), 4,47 (H-3'), 4,41 (H-1'), 3,85 (H-11), 3,68 (H-5), 3,66 (H-3), 3,62 (H-5'), 3,43 (H-3), 3,40 (3-OCH3), 3,33 (H-5), 3,26 (H-10), 3,13 (H-4), 2,83 (H-8a), 2,83 (H-8b), 2,81 (3'-NHCH3), 2,67 (H-2),
PL 195 977 B1
2,64 (H-7a), 2,34 (H-2a), 1,76 (H-6), 1,72 (H-12), 1,70 (H-4'a), 1,70 (H-4), 1,62 (H-4'b), 1,50 (H-2b), 1,32 (H-7b), 1,28 (13-CH3), 1,27 (5-CH3), 1,22 (5'-CH3), 1,18 (2-CH3), 1,12 (6-CH3), 1,06 (10-CH3), 1,03 (12-CH3), 0,96 (4-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 211,3 (C-9), 174,9 (C-1), 156,5, 156,1 (OCO), 154,5, 154,4 (NCO),
136,6 (OPh), 135,0 (NPh), 128,5 - 127,6 (Ph), 101,6 (C-1'), 98,8 (C-1), 83,9 (C-5), 79,8 (C-3), 77,7 (C-3), 75,8 (C-4), 74,6 (C-2'), 73,2 (C-13), 70,1 (C-11), 68,5 (C-5) 68,3 (C-5'), 69,6, 69,4, 67,0, 66,9 (CH2-Ph),
61,5 (C-8), 56,2 (3-OCH3), 54,6 (C-3'), 51,2 (8-CH2), 44,6 (C-2), 43,3 (C-4), 42,4 (C-10), 40,5 (C-12), 35,5 (C-4'), 33,7 (C-2), 32,0 (C-6), 30,7 (C-7), 28,5 (3'-NHCH3), 20,4 (5'-CH3), 19,8 (6-CH3), 17,5 (5-CH3), 15,2 (13-CH3), 13,6 (2-CH3), 10,5 (12-CH3), 10,2 (10-CH3), 9,2 (4-CH3).
Związek 2C
TLC chlorek metylenu - metanol, 95 : 5 Rf 0,420 toluen-octanu etylu, 1:1 Rf 0,360 (IR) (KBr) cm-1 3460, 2970, 2930, 1740, 1690, 1450, 1380, 1330, 1290, 1250, 1160, 1110,
1050, 1000, 785, 755, 695, 665.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,34-7,20 (Ph), 6,74 (H-11), 5,10, 5,09 (CH2-Ph), 4,84 (H-1), 4,64 (H-2'), 4,51 (H-1'), 4,43 (H-3'), 3,94 (H-3), 3,84 (H-13), 3,72 (H-5), 3,58 (H-5'), 3,44 (1-OCH3), 3,42 (H-3), 3,38 (3-OCH3), 3,29 (H-5), 3,09 (H-4), 2,85 (3'-NHCH3), 2,83 (H-8a), 2,83 (H-7a), 2,75 (H-8b), 2,73 (H-12), 2,65 (H-2), 2,19 (H-2a), 1,84 (10-CH3), 1,78 (H-4), 1,74 (H-4'a), 1,69 (H-6), 1,39 (H-2b), 1,24 (5-CH3), 1,22 (H-7b), 1,22 (13-CH3), 1,22 (5'-CH3), 1,08 (12-CH3), 1,07 (2-CH3), 1,00 (6-CH3), 0,82 (4-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 199,0 (C-9), 175,7 (C-1), 156,3, 156,0 (OCO), 154,6, 154,4 (NCO),
147,7 (C-11), 136,5 (O Ph), 135,2 (N Ph), 134,1 (C-10), 128,7-127,4 (Ph), 101,0 (C-1'), 97,4 (C-1),
82,6 (C-5), 79,6 (C-3), 78,0 (C-3), 75,8 (C-4), 74,3 (C-2'), 70,3 (C-13), 68,6 (C-5'), 68,3 (C-5), 69,6, 69,3, 67,1, 66,9 (CH2-Ph), 62,0 (C-8), 56,1 (3-OCH3), 55,1 (C-3'), 51,7 (1-OCH3), 50,0 (8-CH2), 41,0 (C-12), 40,3 (C-2), 38,6 (C-4), 37,0 (C-7), 35,4 (C-4'), 33,9 (C-2), 33,1 (C-6), 28,9 (3'-NHCH3), 20,9 (5'-CH3),
20,7 (13-CH3), 17,5 (5-CH3), 16,8 (6-CH3), 14,0 (2-CH3), 11,5 (10-CH3), 10,1 (12-CH3), 9,4 (4-CH3).
Metoda B.
2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-11,12,13-trisnor-1-metoksy-10,11-seco-oleandomycyna (2A)
2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-1-metoksy-10,11-anhydro-1,13-seco-oleandomycyna (2C)
Do roztworu 2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-oleandomycyny (6,00 g, 6,4 mmoli) z przykładu 1 w mieszaninie dimetylosulfotlenek - tetrahydrofuran (1:1, 12 ml) ochłodzonej do temperatury 0 - 5°C, dodano stopniowo w ciągu 1 godziny jodek metylu (1,32 ml; 20,7 mmoli) rozcieńczony mieszaniną dimetylosulfotlenek - tetrahydrofuran (1:1, 12 ml) i 60% wodorek sodu w oleju mineralnym (1,04 g; 23,9 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszych 2 godzin w tej samej temperaturze. Reakcję przerywano przez dodanie trietyloaminy (10 ml), całość mieszano w ciągu 10 minut, dodano nasycony roztwór NaCl (80 ml), całość mieszano w ciągu dalszych 10 minut i odsączono części nieorganiczne. Przesącz ekstrahowano octanem etylu (80 ml), warstwę organiczną przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl (80 ml) i suszono nad K2CO3. Po przesączeniu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano żółtawy bezpostaciowy osad (5,90 g). Przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ toluen - octan etylu = 1:1, z mieszaniny reakcyjnej (2,95 g) wyodrębniono chromatograficznie homogeniczny związek 2A (0,12 g) i chromatograficznie homogeniczny związek 2C (0,40 g), charakteryzujące się stałymi fizykochemicznymi podanymi w przykładzie 2, Metoda A.
Metoda C
2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-11,12,13-trisnor-1-metoksy-10,11-seco-oleandomycyna (2A)
2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-epioleandomycyna (2B)
Do roztworu 2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-oleandomycyny (6,00 g, 6,4 mmoli) z przykładu 1 w mieszaninie dimetylosulfotlenek - tetrahydrofuran (1:1, 48 ml) ochłodzonej do temperatury 0-5°C, dodano stopniowo w ciągu 1 godziny jodek metylu (0,52 ml; 8,1 mmoli) rozcieńczony mieszaniną dimetylosulfotlenek - tetrahydrofuran (1:1, 12 ml) i 60% wodorek sodu w oleju mineralnym (0,30 g; 6,8 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszych 2 godzin w tej samej temperaturze. Reakcję przerywano przez dodanie trietyloaminy (10 ml), całość mieszano w ciągu 10 minut, dodano nasycony roztwór NaCl (80 ml), całość mieszano w ciągu dalszych 10 minut i odsączono części nieorganiczne. Przesącz ekstrahowano z octanu etylu (80 ml), warstwę organiczną przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl (80 ml) i suszono nad K2CO3. Po przesączeniu i odparowaniu pod
PL 195 977 B1 zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano żółtawy bezpostaciowy osad (5,59 g). Przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ toluen - octan etylu = 1:1, z mieszaniny reakcyjnej (2,80 g) wyodrębniono chromatograficznie homogeniczny związek 2A (0,44 g) i chromatograficznie homogeniczny związek 2B (0,66 g), charakteryzujące się stałymi fizykochemicznymi podanymi w przykładzie 2, Metoda A.
Przykład 3.
3'-N-demetylo-11,12,13-trisnor-1-metoksy-10,11-seco-oleandomycyna (3A).
Produkt 2A (2,65 g, 3 mmole) rozpuszczono w etanolu (42 ml), nastawiono wartość pH na 6,8 buforem o pH 5 (0,19 ml HO-Ac, 0,30 g NaOAc i 10 ml wody), dodano 10% Pd/C (0,28 g) i mieszaninę reakcyjną uwodorniano, mieszając, w ciągu 3,5 godzin w autoklawie pod ciśnieniem wodoru 105 Pa w temperaturze pokojowej. Odsączono katalizator, przesącz odparowano do lepkiego syropu, dodano CHCl3 (50 ml) i wodę (50 ml), nastawiono wartość pH mieszaniny na 9,0 za pomocą 20% NaOH, rozdzielono warstwy i wodny ekstrakt ekstrahowano jeszcze trzykrotnie CHCl3 (50 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono nad K2CO3, przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, ewentualnie oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ chloroform - metanol - stężony amoniak 60:10:1, otrzymując tytułowy produkt (1,45 g) o następujących stałych fizykochemicznych:
EI-MS m/z 604
TLC, chloroform - metanol - stężony amoniak, 60:10 : 1 Rf 0,602 chlorek metylenu - metanol - stężony amoniak, 90 : 9 : 1,5 Rf 0,358 (IR) (KBr) cm-1 3310, 2970, 2930, 1730, 1715, 1465, 1455, 1380, 1260, 1195, 1155, 1070,
1045, 1005, 985, 900, 755, 665, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,90 (H-1), 4,27 (H-1'), 3,99 (H-3), 3,74 (H-5), 3,70 (1-OCH3), 3,55 (H-5'), 3,46 (H-5), 3,42 (H-3), 3,40 (3-OCH3), 3,19 (H-2'), 3,17 (H-4), 2,81 (H-2), 2,77 (H-8a),
2,74 (H-8b), 2,67 (H-7a), 2,52 (H-3'), 2,41 (H-10a), 2,40 (3'-NHCH3), 2,35 (H-10b), 2,29 (H-2a), 2,05 (H-6), 1,93 (H-4'a), 1,87 (H-4), 1,49 (H-2b), 1,28 (5-CH3), 1,21 (2-CH3), 1,20 (H-4'b), 1,20 (5'-CH3), 1,10 (H-7b), 1,04 (4-CH3), 1,02 (6-CH3), 1,02 (10-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 209,9 (C-9), 175,7 (C-1), 103,3 (C-1'), 98,1 (C-1), 82,3 (C-5), 80,2 (C-3), 77,8 (C-3), 75,4 (C-4), 73,4 (C-2'), 68,5 (C-5'), 68,4 (C-5), 62,1 (C-8), 59,9 (C-3'), 56,2 (3-OCH3), 51,4 (1-OCH3), 49,8 (8-CH2), 42,0 (C-2), 39,1 (C-4), 36,6 (C-4'), 33,9 (C-2), 32,7 (3'-NHCH3),
32,6 (C-7), 32,3 (C-6), 29,0 (10-CH2), 20,6 (5'-CH3), 17,2 (5-CH3), 17,0 (6-CH3), 11,7 (2-CH3), 10,3 (4-CH3), 6,9 (10-CH3).
Przykład 4.
11,12,13-trisnor-1-metoksy-10,11-seco-oleandomycyna (4A)
Do roztworu 3'-N-demetylo-11,12,13-trisnor-1-metoksy-10,11-seco-oleandomycyny z przykładu 3 (0,90 g; 1,5 mmola) w CHCl3 (60 ml), dodano 36% formaldehyd (0,236 ml; 8,5 mmoli) i 98-100% kwas mrówkowy (0,217 ml; 5,8 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3,5 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody (60 ml), nastawiono pH mieszaniny na 9,0 za pomocą 2N NaOH, rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano jeszcze trzykrotnie CHCl3 (30 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono nad K2CO3, przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, ewentualnie oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ chloroform - metanol - stężony amoniak 60:10:1, otrzymując tytułowy produkt (0,97 g) o następujących stałych fizykochemicznych:
EI-MS m/z 618
TLC, chloroform - metanol - stężony amoniak, 60 : 10 : 1 Rf 0,787 chlorek metylenu - metanol - stężony amoniak, 90 : 9 : 1,5 Rf 0,575 (IR) (KBr) cm-1 3450, 2970, 2930, 1735, 1715, 1460, 1455, 1380, 1260, 1195, 1160, 1075,
1045, 1000, 795, 755.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,92 (H-1), 4,27 (H-1'), 4,00 (H-3), 3,77 (H-5), 3,69 (1-OCH3), 3,48 (H-5'), 3,46 (H-3), 3,41 (H-5), 3,40 (3-OCH3), 3,23 (H-2'), 3,14 (H-4), 2,83 (H-2), 2,78 (H-8a),
2,75 (H-8b), 2,66 (H-7a), 2,49 (H-3'), 2,43 (H-10a), 2,28 (3'-N(CH3)2), 2,37 (H-10b), 2,31 (H-2a), 2,04 (H-6), 1,88 (H-4), 1,65 (H-4'a), 1,48 (H-2b), 1,29 (5-CH3), 1,24 (H-4'b), 1,23 (2-CH3), 1,20 (5'-CH3), 1,20 (H-7b), 1,12 (4-CH3), 1,05 (6-CH3), 1,03 (10-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 209,9 (C-9), 175,6 (C-1), 104,0 (C-1'), 98,5 (C-1), 83,1 (C-5), 80,5 (C-3), 77,9 (C-3), 75,7 (C-4), 70,1 (C-2'), 68,9 (C-5'), 68,2 (C-5), 65,2 (C-3'), 62,1 (C-8), 56,0 (3-OCH3), 51,4 (1-OCH3), 49,9 (8-CH2), 42,6 (C-2), 40,0 (3'-N(CH3)2), 39,6 (C-4), 33,9 (C-2''), 31,9 (C-6),
PL 195 977 B1
31,8 (C-7), 29,0 (10-CH2), 28,4 (C-4'), 20,8 (5'-CH3), 17,5 (6-CH3), 17,2 (5-CH3), 12,7 (2-CH3), 10,1 (4-CH3), 7,0 (10-CH3).

Claims (5)

1. Pochodne z klasy oleandomycyny o ogólnym wzorze (I) w którym R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 wraz z R3 oznacza grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową, R5 oznacza atom wodoru lub grupę benzyloksykarbonylową, R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę benzyloksykarbonyIową, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 razem z R3 oznacza grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową, a R5 i R6 są takie same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 razem z R3 oznaczają grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową a R5i R6są takie same i oznaczają atom wodoru.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 razem z R3 oznaczają grupę ketonową, R4 i R6są takie same i oznaczają grupę metylową a R5 oznacza atom wodoru.
5. Sposób wytwarzania pochodnych z klasy oleandomycyny o ogólnym wzorze (I)
PL 195 977 B1 w którym R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 wraz z R3 oznacza grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową, R5 oznacza atom wodoru lub grupę benzyloksykarbonylową, R6 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę benzyloksykarbonylową, i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, że oleandomycynę o wzorze (VI):
poddaje się reakcji z chlorkiem benzyloksykarbonylu w obecności zasady, korzystnie wodorowęglanu sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, korzystnie w benzenie lub toluenie, otrzymaną 2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-N-demetylooleandomycynę o ogólnym wzorze (I), 14 w którym R1 razem z R4 oznacza grupę o wzorze (IV)
H-iC
IV
R2 razem z R3 oznacza grupę ketonową i R5 i R6 mają takie samo znaczenie i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, poddaje się następnie działaniu środka metylującego, korzystnie jodku metylu, w obecności zasady, korzystnie wodorku sodu, w temperaturze od -15°C do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze 0-5°C, w aprotycznym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w mieszaninie DMSO-THF =1:1, i rozdziela się na kolumnie z żelem krzemionkowym w układzie toluen-octan etylu = 1:1, otrzymując chromatograficznie homogeniczny związek 2A o ogólnym wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę -CH2CH3, R2 razem z R3 oznacza grupę ketonową, R4 oznacza grupę metylową a R5 i R6 są takie same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, po czym poddaje się reakcji hydrogenolizy w roztworze niższego alkoholu, korzystnie w etanolu, w obecności buforu NaOAc/HOAc (pH 5), stosując katalizator, zwłaszcza czerń palladową lub pallad osadzony na węglu, pod ciśnieniem wodoru 105 Pa, w temperaturze pokojowej, otrzymując związek 3A o ogólnym wzorze (I), w którym R1 -R4 mają powyższe znaczenie dla związku 2A, a R5 i R6 są takie same i ozna12
PL 195 977 B1 czają atomy wodoru, po czym poddaje się redukcyjnemu N-metylowaniu w pozycji 3' 1-6,2 równoważnikami formaldehydu (36%) w obecności 1-4,2 równoważników kwasu mrówkowego (98-100%) lub innego źródła wodoru, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, zwłaszcza w chlorowcowanym węglowodorze, niższym alkoholu lub niższym ketonie, korzystnie w chloroformie, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, otrzymując związek 4A o ogólnym wzorze (I), w którym R1- R4 mają wyżej podane znaczenie dla związku 2A, R5 oznacza atom wodoru a R6 oznacza grupę metylową, który następnie ewentualnie poddaje się reakcji z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, otrzymując jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
PL99349638A 1998-12-30 1999-12-29 Pochodne z klasy oleandomycyny i sposób wytwarzania pochodnych z klasy oleandomycyny PL195977B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR980646A HRP980646B1 (en) 1998-12-30 1998-12-30 Novel oleandomycin derivatives
PCT/HR1999/000035 WO2000040589A2 (en) 1998-12-30 1999-12-29 Novel derivatives from the class of oleandomycin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL195977B1 true PL195977B1 (pl) 2007-11-30

Family

ID=10946862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99349638A PL195977B1 (pl) 1998-12-30 1999-12-29 Pochodne z klasy oleandomycyny i sposób wytwarzania pochodnych z klasy oleandomycyny

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6573367B1 (pl)
EP (1) EP1140962B1 (pl)
JP (1) JP2002534432A (pl)
CN (1) CN1147500C (pl)
AT (1) ATE354580T1 (pl)
AU (1) AU3067900A (pl)
CA (1) CA2358594A1 (pl)
CZ (1) CZ20012316A3 (pl)
DE (1) DE69935250T2 (pl)
ES (1) ES2280130T3 (pl)
HK (1) HK1043597B (pl)
HR (1) HRP980646B1 (pl)
HU (1) HUP0105049A3 (pl)
PL (1) PL195977B1 (pl)
RU (1) RU2234510C2 (pl)
SK (1) SK9182001A3 (pl)
WO (1) WO2000040589A2 (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091196B2 (en) 2002-09-26 2006-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
CN102816194A (zh) * 2004-02-27 2012-12-12 瑞伯-X医药品有限公司 大环化合物以及其制作和使用方法
DK1934238T3 (en) 2005-08-24 2017-09-18 Melinta Therapeutics Inc TRIAZOL COMPOUNDS AND METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF THESE
JP2009506063A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法
US9486467B2 (en) 2006-06-12 2016-11-08 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Method of treating colorectal cancer that expresses a mutated APC gene by administering erythromycin or tylosin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2757123A (en) * 1955-06-29 1956-07-31 Pfizer & Co C Oleandomycin, its salts and production
US3144466A (en) * 1963-03-08 1964-08-11 Pfizer & Co C Diacyl esters of de-oleandrosehydroxyoleandomycin and process therefor
LU87039A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters biaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
SI9011409A (en) * 1990-07-18 1995-10-31 Pliva Pharm & Chem Works O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
RU2052263C1 (ru) * 1993-10-21 1996-01-20 Товарищество с ограниченной ответственностью "НИТА" Средство "бентокомплекс" для профилактики и лечения эндометрита у коров

Also Published As

Publication number Publication date
CN1147500C (zh) 2004-04-28
CZ20012316A3 (cs) 2001-10-17
DE69935250T2 (de) 2007-10-31
HUP0105049A3 (en) 2003-10-28
CA2358594A1 (en) 2000-07-13
EP1140962B1 (en) 2007-02-21
HRP980646A2 (en) 2001-02-28
RU2234510C2 (ru) 2004-08-20
ATE354580T1 (de) 2007-03-15
HUP0105049A2 (hu) 2002-04-29
WO2000040589A2 (en) 2000-07-13
DE69935250D1 (de) 2007-04-05
ES2280130T3 (es) 2007-09-01
SK9182001A3 (en) 2002-01-07
WO2000040589A3 (en) 2000-11-23
US6573367B1 (en) 2003-06-03
HK1043597B (zh) 2004-10-08
AU3067900A (en) 2000-07-24
HRP980646B1 (en) 2008-02-29
JP2002534432A (ja) 2002-10-15
EP1140962A2 (en) 2001-10-10
CN1332746A (zh) 2002-01-23
HK1043597A1 (zh) 2002-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001520234A (ja) ９ａ−アザリド類から誘導される新規３，６−ヘミケタール類
EP0606062B1 (en) 9-Deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin A 9a,11-cyclic carbamates
EP0245013B1 (en) Erythromycin derivatives
EP0287082A2 (en) Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof
PL195977B1 (pl) Pochodne z klasy oleandomycyny i sposób wytwarzania pochodnych z klasy oleandomycyny
HU205133B (en) Process for producing epipodophyllotoxin altroside derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CN101074251B (zh) 阿奇霉素4＂-氨甲酸酯衍生物、制备方法及其药物组合物
JPH0567640B2 (pl)
EP1181298B1 (en) Novel 8a- and 9a-15-membered lactams
US4933439A (en) Tylosin derivatives and processes for producing the same
JPH0717669B2 (ja) ４′−デメチルエピポドフィロトキシングリコシド類
US4997931A (en) Epipodophyllotoxin glycosides
CN1066455C (zh) 从红霉素类衍生的新的断大环内酯类及其制备方法
EP0448035B1 (en) Oleandomycin oximes, preparation and use thereof
CZ20014362A3 (cs) 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby
HRP950145A2 (en) New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof
EP1633764B1 (en) Regioselective process for the preparation of o-alkyl macrolide and azalide derivatives
HK1016989A (en) New secomacrolides from class of erythromycins and process for their preparation
MXPA00003644A (en) NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES