CZ20012485A3 - Pouľití pyrimidinového derivátu k profylaxi a léčbě mozkové ischemie - Google Patents

Pouľití pyrimidinového derivátu k profylaxi a léčbě mozkové ischemie Download PDF

Info

Publication number
CZ20012485A3
CZ20012485A3 CZ20012485A CZ20012485A CZ20012485A3 CZ 20012485 A3 CZ20012485 A3 CZ 20012485A3 CZ 20012485 A CZ20012485 A CZ 20012485A CZ 20012485 A CZ20012485 A CZ 20012485A CZ 20012485 A3 CZ20012485 A3 CZ 20012485A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
pyrimidin
thieno
piperazin
hexahydro
Prior art date
Application number
CZ20012485A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Steiner
Kurt Achellhaas
Wilfried Lubisch
Uta Holzenkamp
Dorothea Starck
Monika Knopp
Laszlo Szabo
Franz Emling
Hans-Peter Hofmann
Francisco Javier Garcia-Ladona
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ20012485A3 publication Critical patent/CZ20012485A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Použití pyrimidinového derivátu k profylaxi a léčbě mozkové ischemie
Oblast techniky
Tento vynález se týká použiti pyrimidinových derivátů k profylaxi a terapii mozkové ischemie.
Dosavadní stav techniky
DĚ 19636769.7 popisuje 3-substituované
3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[4',3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I
?e kterém
D je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylová nebo benzoylová skupina, fenylalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž aromatická část je případně substituována atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylem, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, naftalkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a fenylalkanono-vý • * zbytek se 2 nebo 3 atomy uhlíku v alkanonové části nebo fenylkarbamoylalkylový zbytek se 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž je možné, že fenylová skupina je substituována atomem halogenu, je fenylová, pyridylová, pyrimidinylová nebo pyrazinylová skupina, která je případně monosubstituována, disubstituovápa nebo trisubstituována atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylem, trifluormethoxyskupinou, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, a která může případně být kondenzována na benzenové jádro, které může být případně monosubstituováno nebo disubstituováno atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylem, trifluormethylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a může případně obsahovat 1 atom dusíku, nebo na 5- nebo 6-členný kruh, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy kyslíku, nebo může být případně substituována fenylalkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž je možné, že fenylový zbytek je substituován atomem halogenu nebo methylem, trifluor-methylem nebo methoxyskupinou, je NH nebo atom kyslíku,
B je atom vodíku nebo methyl,
C je atom vodíku methyl nebo hydroxyl,
X je atom dusíku,
Y je CH2, CH2-ČH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,
Z je atom dusíku, uhlíku nebo CH, přičemž je rovněž možné, že vazba mezi Y a Z je dvojná vazba, a je číslo 2, 3 nebo 4.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém r! . má výše uvedený význam, fV je kyanoskupina nebo alkylester s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části karboxylové skupiny,
R4 je. alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a
C je atom vodíku, methyl nebo hydroxyl, primárním aminem obecného vzorce III
I ________ (CH)n--X Z -- R2 \ /
Y
III, ve kterém
R2 a B mají výše uvedené významy a, kde je to příhodné, konverzí výsledné sloučeniny na adiční sůl s kyselinou fyziologicky tolerovatelné kyseliny.
Reakce probíhá rychle v inertním organickém rozpouštědle, obzvláště nižším alkoholu, např. methanolu nebo ethanolu, nebo cyklickém, nasyceném etheru, obzvláště tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo bez jakéhokoli rozpouštědla.
Reakce zpravidla probíhá při teplotě od 20 do
190 °C, obzvláště od 60 do 90 °C, a obvykle se ukončí od 1 do 10 hodin..
Alternativně se sloučenina obecného vzorce II
rj má výše uvedené významy, r3 je kyanoskupina nebo alkylester s 1 až 3 atomy
5-·· uhlíku v alkylové části karboxylové skupiny, je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a
C je atom vodíku, methyl nebo hydroxyskupina, se nechá reagovat s primárním aminem obecného vzorce IV
IV, ve kterém
B má výše uvedené významy, v inertním rozpouštědle, výhodně alkoholech, jako je ethanol, při teplotě od 60 do 120 °C, k získáni cyklizačního produktu obecného vzorce V (D.= OH)
V,
Který se poté konverguje halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid' nebo kyselina bromovodíková, v organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, nebo bez jakéhokoli rozpouštědla, při teplotě od teploty místnosti do 100 °C, na odpovídající halogenový derivát obecného vzorce V (D = Cl, Br). Nakonec se halogenový derivát «> 6 « ·· * ·* · ♦· ·· • 9 · · · · ····· ···* 9 ♦ · ··· • · ···· · · · · · · ·♦ • · · · · · · ·· ·· · · · · ·♦ ······ obecného vzorce V (D - Cl, Br) nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI
HX^^Z -- R2ví, \ /
Y ve kterém
X, Y, Z a R2 mají výše uvedené významy, k získáni nového konečného produktu obecného vzorce I. Tato reakce nej účinněji probíhá v inertním organickém rozpouštědle, výhodně toluenu nebo xylenu, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný nebo hydroxid draselný, a při teplotě od 60 do 150 °C.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyčistit buď rekrystalizací z obvyklých organických rozpouštědel, výhodně z nižšího alkoholu, jako je ethanol, nebo prostřednictvím sloupcové chromatografie.
3-Substituované pyrido[4',3':4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I se mohou převést, obvyklým způsobem, na adiční soli s kyselinou v roztoku za použití stechiometrického množství odpovídající kyseliny. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.
Následující příklady slouží k objasnění vynálezu:
• 4 · ·
·· · 44 ··· ·» · · · ·
A Příprava výchozích materiálů obecných vzorců II, V a VI
2-Amino-3-ethoxykarbonyl(kyan)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinů, které mají methylovou, benzylovou, acetylovou nébo benzoylovou skupinu v poloze 6 nebo máji polohu 6, která je nesubstituována, které se použijí jako výchozí materiály, jsou známy z literatury (K. Gewald a kol.).
a) 2-Ethoxymethylenamino-3-kyan-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin
3,5 ml anhydridu kyseliny octové se přidá k 46,0 g (238 mmol) 2-amino-3-kyan-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinu ve 250 ml triethylorthoformiatu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při teplotě zpětného toku 4 hodiny. Poté se směs odfiltruje za odsávání za horka, přes odsávací filtr a filtrát se rovnou odpaří při teplotě 80 °C na rotační odparce. Odparek se vyjme 300 ml methylterc.-butyletheru a tato směs se zahřívá k varu. Poté co se nerozpustné tuhé látky odfiltrují za odsávání, 45,4 g (77 '.) produktu vykrystaluje v ledové lázni za míchání. Dalších • l ,7 g (3 %) produktu se získá z matečného roztoku jako druhá frakce. Teplota tání: 88 až 89 °C.
b) 2-Ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4 ,5,6, 7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin
3,2 ml anhydridu kyseliny octové se přidá Zke
40,0 g (167 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-methyl-
4,5,6,7-
-tetrahydróthieno[2,3-c]pyridinu ve 250 ml triethylo rthoformiatu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při teplotě
Poté se směs úplně odpaří při zpětného toku 3 hodiny.
teplotě 80 °C na rotační odparce. 48,0 g (97· %) surového produktu se isoluje jako tmavý olej, který je dostatečně čistý pro další reakci.
c) 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-6-(4-chlor)benzyl-4,5,6,7-
-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin
25,6 g (204 mmol) 4-chlorbenzylchloridu a 12,4 g (90 mmol) jemně práškovaného uhličitanu draselného se přidá k 20,4 g (90,2 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinu ve 250 ml tetrahydrofuranu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Poté se směs úplně odpaří na rotační odparce. Odparek se rozdělí mezi methyl-terc.-butylether a vodu, načež se fáze udržuji alkalické roztokem hydroxidu sodného a organická fáze se poté promyje vodou a odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 1.00 ml horkého ethanolu a nechá se za míchání krystalovat. Isoluje se 20,5 g (65 %) produktu s teplotou tání 134 až 135 °C.
d) 2-Ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-6-(4-chlor)benzyl-4 ,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin
2,0 ml anhydridu kyseliny octové se přidá k 19,3 g' (55,0 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-(p-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinu ve 125 ml triethylorthoformiatu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při teplotě zpětného toku 1 hodinu. Poté se směs úplně odpaří při teplotě 80 °C na rotační odparce. 21,9 g (98 %) surového produktu se isoluje jako tmavý olej, který je dostatečně čistý pro další reakci.
- 9 - ·· · ·· ··· ·· • « « · ♦ ·· · · ·· • · · · · · . · · ·* • · ···· ··· · · · ·· · · · · · · · ·· ·· · ·· ··· *· ····
e) 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-6-(3-fenyl)propyl-4,5,6,7tetra-hydrothieno[2,3-c]pyridin
9,0 g (45 mmol) l-fenyl-3-brompropanu, 400 mg jodidu draselného a 6,1 g (44,2 mmol) jemně práškovaného uhličitanu draselného se přidá k 10,0 g (44,2 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-4,-5, 6, 7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridinu ve 100 ml xylenu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 6 hodin. Po odpaření na rotační odparce se odparek vyjme vodou a hodnota pH této směsi se upraví na 10 a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Poté, co se organická fáze vysuší a odpaří, surový produkt se důkladně míchá v 50 ml isopropanolu. Světlé tuhé látky se odfiltruji za odsávání a znovu se'promyjí isopropanolem. Isoluje se 7, 8 g (51 %) produktu, který má teplotu tání 108 až 110 °C.
Analogicky podle c) a e) se připraví další
4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinové deriváty, které jsou substituovány v poloze 6, např.:
2-amino-3-ethoxykarbonyÍ-6-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrohieno[2,3-c]pyridin, teplota tání 74 až 76 °C,
2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridin, ’-amino-3-ethoxykarbonyl-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin, teplota tání 116 až 118 °C,
2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-(4-methyl)benzyl-4,5,6,7— tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin, • ·
- 10-.. « ·· ... · · • · · · · · • · ···· · · ♦ * « · ··· · · · ·· · ·· ··· ·· ····
2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-(4-nitro)benzyl-4,5, 6, 7-tetrahydrothie.no [2, 3-c]pyridin, teplota tání 170 až 172 °C,
2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-(4-methoxy)benzyl-4,5,6, 7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin, teplota .táni 154 až 156 °C,
2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-(2-fenyl)ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2 , 3-c] pyridin, teplota tání 80 až 83 °C,
2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-4,5, 6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin, teplota tání 76 až
8 °C,
2-amino-3-ethoxykárbonyl-6-(2-(4-chlorfenyl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin, teplota tání 102 až 105 Jc,
2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-(3-(4-chlor)fenyl)propyl-4,5, 6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin,
2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-(4-fenyl)butyl-4,5, 6, 7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridin,
2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-(3-benzoyl)propyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin,
2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-(2-benzoylamino)ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin, teplota tání 190 až 192 'C,
2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-(2-(N-benzoyl)aminoethyl) -
4,5,6,7—tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin a • ·
- 11-. .
• ·· • · ·· • ····· • ·· ·· ·
2-amino-3-ethoxýkarbonýl-6-(3-benzoylamino)propyl-4,5,6,7
-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin.
t) Ethyl-[N-(3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)ethanimidat]
0,8 ml anhydridu kyseliny octové se přidá ke 3,0 g (12,5 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinu ve 25 ml triethylorthoacetatu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Poté se směs úplně odpaří při teplotě 80 °C na rotační odparce. Isoluje se 3,6 g (93 %) surového produktu jako tmavého oleje, který je dostatečně čistý pro další reakci.
g) 2-Ethoxykarbonylamino-3-ethoxýkarbonyl-6-acetyl-4,5,6, /i.e-trahydrothieno [2,3-c] pyridin
3,0 g (28 mmol) ethylchloroformiatú a 2,6 g (18,6 mmol) jemně práškovaného'uhličitanu draselného se přidá k 5,0 g (18,6 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-6-acetyl-4,5, 6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinu v 50 ml toluenu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Poté se reakční směs vyjme směsí led/voda, načež se toluenová fáze oddělí a vodná fáze se reextrahuje toluenem. Po vysušení se spojené organické fáze odpaří. 5,8 g (92 %)' produktu se isoluje jako olej, který do určitého stupně pomalu krystaluje.
h) 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-(2-hydroxy)ethyl-7-methyl pyri- do [4 3 ' : 4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin-4-on
17,6 ml (292 mmol) ethanolaminu se přidá k 86,4 g
- 12». « ·· * . · · · . · · ·
·· ·· • · ♦ • · • · • · · • ·· ···· (292 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinu ve 200 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Směs se poté odpaří ve vakuu a odparek se vyjme 30 ml ethylacetátu za míchání. Tuhé látky, ktreré se vysrážeji přes noc se odfiltruji za odsávání a znovu se promyje malým množstvím ethylcetatu. Po rekrystalizaci z ethanolu se isoluje 48,0 q (62 %) produktu, který má teplotu tání 163 až 165 °C.
i ) 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-(2-chlor)ethyl-7-methylpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
42,0 g (158 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-hydroxy)ethyl-7-methylpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu ve 240 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá na teplotu zpětného toku, načež se po kapkách přidá 12,7 ml (175 mmol) thionylchloridu ve 20 ml 1,2-dichlorethanu. Po 2 hodinách varu při teplotě zpětného toku se reakční směs nechá ochladit a vlije se na směs led/voda. Směs se rozdělí, při hodnotě pH = 10, mezi methylenchlorid a vodu, a vodná fáze se réextrahuje methylenchloridem. Po vysušení se spojené organické fáze odpaří. Surový produkt (40 g) rekrystaluje ze 400 ml isopropanolu. Isoluje se 30,5 g (68
i) produktu, který má- teplotu tání 159 až 161 °C.
Analogicky se podle h) a i) připraví následující sloučeniny:
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(1-hydroxy)prop-2-yl-7-methylpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on,
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(1-chlor)prop-2-yl-7-methyl- pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on,
• ·· · · ·· e · 9 · • · · -* • 9 9 · * • 9 · · »»· ·· ····
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(2-hydroxy)propyl-7-methylpyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 158 až 160 °C a
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(2-chlor)propyl-7-methylpyrido(4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on.
k) N-(1-Naftyl)piperazin
83,2 g (966 mmol) piperazinu, 38,0 g (339 mmol) terč.-butoxidu draselného a 50,0 g (241 mmol) 1-bromnaftalen se přidá ke směsi 5,4 g (24,2 mmol) octanu palladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfinu v 500 ml xylenu a reakční směs za zahřívá na teplotu zpětného toku 10 hodin pod atmosférou dusíku za důkladného mícháni. Poté se směs naředí methylenchloridem, nerozpustné zbytky se odfiltrují a filtrát se odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent THF/methanol/amoniak 85/13/2). Isoluje se 21,5 g (42 %) produktu, který má teplotu tání 84 až 86 °C.
1) N-(2-Methyl-l-naftyl)piperazin
14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlorethyl)aminu x
HC1 se přidá k 13,0 g (82,7 mmol) l-amino-2-methylnaftalenu ve 100 ml chlorbenzenu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při teplotě zpětného toku 90 hodin. Směs se poté odpaří a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu při hodnotě pH = 9 a organická fáze se po vysušení odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent THF/methanol/amoniak, 85/13/2). Isoluje se 11,6 g (62 %) produktu.
- 14·» 9
m) 4-Piperazin-l-ylisochinolin
4,51 g (21,7 mmol) 4-bromisochinolinu, 4,65 g (25,0 mmol) terč.-butylpiperazin-N-karboxylatu, 0,1 g (0,11 mmol). tris(dibenžylidenaéeton)dipalladia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terč,-butoxidu sodného se dohromady přidá k 50 ml toluenu a směs se míchá při teplotě 75 °C 2 hodiny. Reakční směs se přidá ke směsi led/chlorid sodný, která se extrahuje ethylácetatem, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se, odpaří na rotační odparce. Produkt vykrystaluje a odfiltrujé se za odsávání a promyje se pentanem. Tím se získá 5,5 g (81 %)’ piperazinu chráněného Boc (teplota tání: 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) této látky se vyjme 17 ml dichlormethanu,. načež se pomalu přidá 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluoroctová při teplotě O °C. Směs se nechá míchat při teplotě O °C 4 hodiny a poté se vlije do směsi led/voda, která se extrahuje dichlormethanem. Vodná fáze se zfíltruje, udržuje se alkalická a extrahuje se dichlormethanem. Po vysušení síranem horečnatým a po výrazném odstranění rozpouštědla se provede naředění . diethyletherem a hydrochlorid se vysráží etherickým chlorovodíkem. Tím se získá 3,2 g (67 %) produktu, který má teplotu tání 293 až 294 °C.
Jelikož nejsou známy z literatury (viz stejně tak patentová přihláška DE 19636769.7) , další piperazinové deriváty (viz příklady) se připraví analogicky podle k) , 1 ) a m) .
B Příprava konečných produktů
- 15• · 9 ·· 9 ♦· · 9 • 9 · ·«#« 9 · ♦· • 999 9 · 9. 9 9« • · 9 9 9 9 9 · 9 9 9 · 99
9· · ·< 999 ·· ····
Přiklad 1
3, 4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrirnidin-4-imin x 3 HC1
3.3 g (12,1 mmol) 1-(2-aminoethyl)-4-(2-metho.xyfenyl) piperazinu se přidá k 3,0 g (12,1 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-kyan-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro“ thieno[2,3-c]pyridinu v 60 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Poté se směs odpaří na rotační odparce a odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu. Trihydrochlorid se vysráží, za míchání, přidáním etherického chlorovodíku, načež se produkt odfiltruje za odsávání pod atmosférou dusíku a znovu se promyje ethylacetátem. Po vysušení při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně, se isoluje 3,6 g (55 %) produktu, který má teplotu rozkladu 282 až 284 °C.
Příklad 2
3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1
2.4 g (10,2 mmol) 1-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyf.enylj piperazinu se přidá k 3,0 g (12,1 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4,5, 6, 7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinu v 50 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Poté se směs, odpaří na rotační odparce a surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent směs methylen- 16- * f; 9 »· · ··♦· ··· 00·· * ♦ · · • · · a ♦ · · · *·
Φ Φ · 0 · 0 0 · 0 · 5 ♦ ·0 • · · · · · · ·Φ ·· 0 ·· · Φ · · · 0 Φ e · chlorid/methanol, 93/7). Volná báze se převede na trichlorid (3,2 g, 48 %), který má teplotu rozkladu 288 až
290 °C, jak je uvedeno výše.
Přiklad 3
3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-chlorbenzylj-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl) ethyl]pyrido[4', 3':4,5]thieno[2,3—d]pyrimidin-4-on x 3 HC1
2,0 g (8,6 mmol) 1-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxýfenyl)piperazin se přidá k 3,5 g (8,6 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-6-(4-chlorbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno [2,3-c] pyridinu v 60 ml ethanolu a směs se. vaří při teplotě zpětného toku 4 hodiny. Poté se směs odpaří na rotační odparce a surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent methylenchlorid/methanol 95/5). Volná báze se převede na Lrihydrochlorid (3,2 g, 57 %), který má teplotu rozkladu 290 až 293 °C, jak je uvedeno výše.
Příklad 4 i, 4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl) propyl] pyrido [4 ’, 3 ' : 4,5] thieno [2,3-d]py:rimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O
3,0 g (11,8 mmol) 1-(3-aminopropyl)-4-(2-met.hoxyfenyl) piperazinu se přidá k 3,5 g (11/8 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinu ve 40 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Poté se směs odpaří na rotační odparce a surový produkt se vyčistí sloupcovou
- 17« · chromatografií (silikagel, eluent methylenchlorid/methanol
93/7). Volná báze se převede na trihydrochlorid (3,1 g, 44%), který má téplotu rozkladu 122 až 124°C, jak je uvedeno výše.
Příklad 5
3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-pyridin-2-yl)piperazin-l-yl) propyl] pyrido[4',3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrirnidin-4-imin x 4 HC1 x H2O
2,65 g (12,1 mmol) 1-(3-aminopropyl)-4-pyridin-2-ylpiperazinu se přidá k 3,0 g (12,1 mmol) 2-ethoxymethylenamin.o-3-kyan-6-methyl-4,5,.6, 7-tetrahydrothieno [ 2,3-c] pyridinu 60 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 6 hodin. Poté se směs odpaří na rotační odparce a surový produkt se vyjme 100 ml ethylacetátu. Tuhé látky, které krystalují přes noc, se převedou na tetrahydrochlorid, jak je uvedeno výše. Isoluje se 2,7 g (38 %) produktu, který má teplotu rozkladu 261 až 264 °C.
Přiklad 6
3, 4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(2-thiomethylf enyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3’:4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HC1
3,2 g (12,1. mmol) 1-(3-aminopropylj-4-(2-thiomethylf enyl) piperazinu se přidá k 3,0. g (12,1 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-kyan-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinu v 50 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 4 hodiny. Poté se směs odpaří na rotační odparce a odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu,
-18· ·»* ·· · ·· ··« ·· · ··· ».·· · . · · * · · · · · « • ····«.· · · · · · · • · ·.·»· ···
.. * «« ... ·« ···· přičemž se zahřívá k varu. Po ochlazení se nerozpustné složky odfiltrují trihydrochlorid se vysráží ve filtrátu, za míchání, přidáním etherického chlorovodíku; produkt se odfiltruje za odsávání pod atmosférou dusíku a znovu se promyje ethylacetátem. Surový produkt (5,1 g) se poté znovu krystaluje methanolu. Isoluje se 3,8 g (54 %) produktu, který má teplotu tání 306 až 307 °C.
Příklad 7
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpipecazin-l-yl)ethyl]pyrido[4’,3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x 2H2O
1,6 g (10,0 mlnol) 1-(2-pyridyl)piperazinu, 1,4 g (10,0 mmol) jemně práškovaného uhličitanu draselného a 400 mg jodidu draselného se přidá k 2,2 g (7,8 mmol)
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(2-chlor)ethyl-7-methylpyri- do[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyridimin-4-onu v 50 ml xylenu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 24 hodin. Poté se směs odpaří na rotační odparce a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu při hodnotě pH = 10. Vodná fáze se znovu reextrahuje methylenchloridem a spojené organické fáze se po vysušení odpaří. Surový produkt se vyčisti sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent aceton) . Tím se isoluje 2,3 g (72 %) produktu, který se rozpustí ve 100. ml ethylacetátu a za použití roztoku HCl/ethylacetat se převede na hydrochlorid, který má teplotu tání 233 až 235 ;iC.
Příklad 8
• • • • · • • · • ·
• * • · • · • • • 9
• • • · • · ♦ • •
• • · · · 9 · · • • · • •
• • • · • · · « · < · · ·
3, 4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[1-(4-(l-naftyl)piperazin-l-yl)prop-2-yl]pyrido[4',3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O '
2,1 g (10,0 mmol) 1-(1-naftyl)piperazinu, 1,4 g (10,0 mmol) jemně práškovaného uhličitanu draselného a 250 mg jodidu draselného se přidá k 2,7 g (9,0 mmol)
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3(1-chlor)prop-2-yl-7-methylpyri- dó[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu v 50 ml xylenu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 70 hodin. Poté se směs odpaří na rotační odparce a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu při hodnotě pH = 10. Vódná fáze se znovu reextrahuje methylenchloridem a spojené organické fáze se po vysušení odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent aceton) . Tím se isoluje 1,6 g (38 %) produktu, který se rozpustí v. ethylacetátu a za použití roztoku HCl/ethylcetat se převede na hydrochlorid, který má teplotu tání 242 až 244 °C.
Příklad 9
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1
3,5 g (18,0 mmol) 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu, 1,4 g (10,0 mmol) jemně práškovaného uhličitanu draselného a 400 mg jodidu draselného se přidá k 2,9 g (8,9 mmol)
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(2-chlor)propyl-7-methylpyri - do[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu v 60 ml xylenu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 100 hodin. Poté se směs odpaří na rotační odparce a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu při hodnotě pH = 10. Vodná fáze se • · · · · · ♦ φ ··
9 9999 999 99999
9 99 999 999999 znovu reextrahuje methylenchloridem. a spojené organické fáze se po vysušeni odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent aceton). Tím se isoluje 1,0 g (25 %) produktu, který se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a za použití roztoku HCl/ethylacetat se převede na hydrochlorid, který má teplotu tání 190 až 192 °C (rozklad).
Příklad 10 '
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-2,7-dimethyl-3-[2-(4-(2-metho- xyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-
d]pyrimidin-4-on
1.5 g (6,2 mmol) 1-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu se přidá k 1,9 g (6,2 mmol) ethyl-[N-(3e.thoxykarbonyl-6-methyl-4,5, 6, 7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridin-2-yl)ethanimidatu] ve 30 ml ethanolu a.směs se vaří při teplotě zpětného toku 7 hodin. Poté se směs odpaří na rotační odparce a odparek se vyjme 20 ml ethylacetátu. 2,1 g surového produktu vykrystaluje přes noc a odfiltruje se za odsávání a vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent methylenchlorid/methanol 92/8). Isoluje se 0,8 g (.29 í) produktu.
Příklad 11
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-2-hydroxy-7-acetyl-3-[2-(4-(2-anethoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ', 3' : 4,5] ťhieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
2.5 g (7,3 mmol) 2-ethoxykarbonylamino-3-k.arbo- 21• · · • ·
V* « W W *w • · · · · · ♦ · ·· • · ···· · · · · · · ·· ·· · ·· ··· ·· ···· ethoxy-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinu a
1,7 g (7,3 mmol) 1-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu se 2 hodiny zahřívá na teplotu 180 °C pod atmosférou dusíku a tavenina se důkladně míchá. Po ochlazení se surový produkt vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent methylenchlorid/niethanol 95/5). Isoluje se 0,7 g (20 %) produktu, který má teplotu tání 135 až 137 °C.
Příklad 12
3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
5,5 g (23,4 mmol) 1-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu se přidá k 5,8 g (23,4 mmol) 2-ethoxyrnethylenamino-3-ethoxykarbonyl-6-acetyl-4,5,6, 7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridinu v 50 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Poté se směs odpaří na rotační odparce a odparek se vyjme 30 ml ethylacetátu, načež se tato směs se zahřívá k varu a nechá ochladi-t, přičemž se míchá. Tuhé látky, které vykrystaluji se odfiltruji za odsávání po ochlazení na vodní lázni a znovu se promyji ethylacetátem. Isoluje se 8,7 g (80 %) produktu, který má teplotu táni 170 až 172 °C.
Příklad 13 ),4,5,6,7,8-Hexahydro-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)pipera zin-1-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4- on
4,0 g (8,6 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-a cetyl-
[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu se rozpustí v 80 ml
10% kyseliny chlorovodíkové a tento roztok se míchá při teplotě lázně 100 °C 2 hodiny. Poté se směs vlije se do směsi led/voda a tato směs se alkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu.sodného a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří.
Tím se isoluje 3,7 g surového produktu, který se poté znovu krystaluje z 50 ml isopropanolu. Získá se 2,4 g (66 %) produktu, který má teplotu tání 168 až 170 °C.
Přiklad 14
3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(1-naftyl)ethyl)-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ', 3 ':4,5]thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on x 3HC1
0,8 g (3,4 mmol) 2-brom-l-naft-l-ylethanu a 0,3 g (2,4 mmol) jemně práškovaného uhličitanu draselného se přidá k 1,0 g (2,3 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-[2- (4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4', 3' : 4,5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-onu v 35 ml xylenu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 12 h. Poté se směs odpaří na rotační odparce a odparek se rozdělí při hodnotě pH = 10 mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se znovu reextrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se po vysušení odpaří. Získá se 2,7 g surového produktu jako tmavý olej, který se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent methylenchlorid/aceton 7/3). Po převedení na hydrochlorid v ethylacetátu, se isoluje 1., 0 g (63 %) produktu, který má teplotu tání 293 až 295 °C (rozklad).
- 23• ·
Následuj lei sloučeniny se připraví analogicky podle příkladů 1 až 14:
15. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4 ' , 3 ' : 4,5]thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-imin, teplota tání 112 až 114°C
16. 3,4,5,’6, 7,8-Hexahydro-7-benzyl-3- [3- (4- (2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 2 HC1, teplota tání 258 až 261 °C (rozklad)
17. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzyl-3-[2-(4-fenylpiperazin,1-yl) ethyl] pyrido [4 ' , 3 ' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-imin, teplota tání 168 až 170 °C
18. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzyl-3-[3-(4-(2-methoxyfenyl )piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 66 až 67 °C
19. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-ben?yl-3-[2-(4-fenylpiperazin-1-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 70 až 71 °C
20. 3;4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl-pipérazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imintritartrat, teplota tání 112 až 114 °C (rozklad)
21. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(3-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 268 až 270 °C (rozklad)
J/t 99 9 9· 9 9999
4Τ* 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 • 999 9 9 9 9 9· • ««····· · · · « > ·
22. 3,4., 5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4-naft-l-ylpiperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HC1, teplota táni. 250 až 253 °C (rozklad)
23. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(2-nitrofenyl) piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4’,3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HCi x 2 H2O, teplota táni 271 až 273 °C (rozklad)
24. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(2-methyl)piperazin- 1-yl) propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HCI, teplota tání 280 až 282 °C (rozklad)
25. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(2-aminofe- nyl )piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x HCI x 4 H2O, teplota tání 113 až 115 °C (rozklad)
6 . 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3’:4,5]thieno[2,3-
d]pyrimidin-4-imin x 3 HCI, teplota tání 261 až 263 °C (rozklad)
27. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4’,3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 146 až 148 °C . 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(,4-benzylpiperidin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HCI, teplota tání 295 až 297 °C (rozklad) _ 7S ··· .·· · ···* · ♦ · ···· · * ·* ···· · · · · ·· • · ···· · · · · · ·· • · · ··· ··· ·· · ·· ··· ·· ····
29. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(2-hydrOxyfenyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4', 3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin, teplota tání 164 až 166 °C
30. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-(2-methoxyfe- nyl)piperazin-l-yl)butyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]py-. rimidin-4-imin'x HCl x 3 H2O, teplota tání 272 až 274 °C (rozklad)
31. 3,4,5,6,7, 8-Hexahýdro-7-methyl-3-[3-(4-(2-ethoxyfenyl )piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HCl x 3 H2O, teplota tání 284 až 286 °C (rozklad)
32. .3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(2-ethylfenyl) piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HCl, teplota tání 303 až 305 °C (rozklad)
33. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(2-kyanfenyl)piperazin-l-yl.) propyl] pyrido [4 ' , 34,5] thieno [2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HCl x H2O, teplota tání 136 až 138 °C (rozklad)
34. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-j3-(4-fenylpiperidin-1-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HCl, teplota táni 280 až 282 °C (rozklad)
35. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 4 HCl x H2O, teplota tání 284 až 286 °C (rozklad)
- 269
36.
3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-yl piperazin-l-yl)propyl]pýrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin, teplota tání 161 až 163 °C . 3,4,5,6,7,8-Hexahydrp-7-methyl-3-[3-(4-(2-kyanfenyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido(4',3’:4,5]thieno(2,3-d]pyrimidin-4-imin, teplota tání 148· až 150 °C
38. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl) ethyl]pyrido[4 ', 3 ' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 288 až 290 °C (rozklad)
39. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(3,4-methylendioxyfenyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thie- no [2 , 3-d] pyrimidin-4-imin x 3 HC1., teplota tání 288 až 290 °C (rozklad)
40. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-methylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2HC1 x H2O, teplota tání >300 °C
41. 3,4,5,6, 7., 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4 - (2-chlorfe- nyl)piperazin-l-yl)-ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2HC1 x H2O, teplota tání >300 °C
42. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3,4-dimethyl- fenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[41,3':4,5]thieno[2,3-d].pyrimidin-4-on x 2HC1, teplota tání 307 až 310 °C
4.3 . 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2-(4-(2, 6-dimethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2HC1, teplota tání 297 až 300 °C
- 27• · ·
44. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 163 až 167 °C
45. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2,4-dimethyl- fenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x· 2 HC1, teplota táni 300 až 303 °C
46. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 97 až 100 °C
47. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin-l-ylj ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1, teplota tání 287 až 290 °C
48. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin-4-on.x 2 HC1, teplota tání 309 až 312 °C
49. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-haft-l-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x H2O, teplota tání 298 až 300 °C (rozklad)
50. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(3-hydroxyfe- . nyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 2 HC1 x 2 H2O, teplota táni 182 až 184 °C (rozklad)
51. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-methoxy-5- 28··♦ ·· ·· · ♦ · • · · • · · • · · ·· ····
- chlor fenyl) piperazin-l-yl) ethyl] pyrido [4 ', 3' : 4,5] thie no [2 , 3-d.) pyrimidin-4-dn x 3 HC1, teplota táni 170 až 172 °C (rozklad)
52. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2,5-dimethoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 176 až 178 °C (rozklaď) . · · · .
53. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-methoxy-5-fenylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3': 4,5]thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on x H2O, teplota tání 79 až 80 °C
54. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)3,4dehydropiperidin-l-yl)ethyl]pyrido[4’,3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 182 až 185 °C (rozklad).
55. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-hydroxyfeny.l) piperazin-l-yl) ethyl] pyrido [4 ' , 3 ' :4,51 thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on x 2 HC1 x H2O, teplota tání 281 až 283 °C (rozklad)
56. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(7-methoxynaft-l-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno [2 , 3-d] pyrimidin-4-on x 2 HC1 x H2O, teplota tání 272 až 274 °C (rozklad)
57. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-naft-l-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HC1, teplota tání 288 až 289 °C (rozklad) ·* · ·· · ·· ··
Z7“ · ·· · ··· · ·« · ·······«·· • · ···· · · ♦ ···· · • · · · » · ··· ·· · 99 99» 99 tt»t . 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(4,5-methylendioxýbenzyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrido[43':4,5]thieno [2,3-d] pyrimidin-4-imin x 4 HC1 x 2 H20, teplota tání 249 až 251 °C (rozklad)
59. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(6-isopropylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrido[41,3':4,5]thieno [ 2, 3-d] pyrimidin-4-imin x 3 HC1 x 2 H20, teplota tání 250 až 253 °C (rozklad)
60. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-methoxynaft-1-yl)piperazin-1-yl) ethyl ] pyrido [4 ' , 3 ' : 4,5] thieno. [2,3-d] pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H20, teplota tání 241 až 243 °C (rozklad)
61. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1-yl)ethyl]pyrido(4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 299 až 301 °C (rozklad)
62. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3,'4-dimethoxyfenyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 153 až 154 °C
63. 3,4, 5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-naft-l-ylpiperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin4-on x 3 HC1 x 2 Η2Ο, teplota táni 206 až 208 °C (rozklad)
64. 3,.4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 161 až 163 °C
- 30• 9
· » » · • · · » 99 • 9 ···· t ·9 • 9 9 ·· ·99
65. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-chinolin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 143 až 145 °C
66. 3,4, 5, 6, 7,8-Hexahydro-7-meťhyl-3-[2-(4-(2-methylnaft-
1-yl)-piperazin-l-yl-ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x.2 HC1 x 2 H2O, teplota táni 295 až 297 °C (rozklad) . 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-methoxy-3,'5-dichlorfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ' , 3 ' : 4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2.HC1 x H20, teplota táni 264 až 267 °C (rozklad) .
. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-kyánfenyl)piperazin-l-yl) ethyl] pyrido [4 ', 3 ' : 4,5] thieno [2,3-d] pyr'imidin-4-on, teplota tání 162 až 164 °C
69. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',34,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 165 až 167 °C
70. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 232 až 234 °C (rozklad)
71. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-pyridin-4-ylpiperaz in-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 270 až 272 °C (rozklad) ·
- 31♦ β
9
9 • · 9 9 9 9 9 99
9 9999 9 9 9 9 9 9'· • · · · · · ···
999 9 9 9999999
72. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(5-methoxypyrimidin4-yl)piperazin-l-yl)ethyl)pyrido[4 1 , 3 ' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 4 H2O, teplota tání 266 až 268 °C (rozklad)
73. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-naft-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ' , 3 ' 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 140 až 141 °C
74. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4i-pyrazin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4’,3':4,5]thieno(2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3 H2O., teplota tání 170. až 172 °C (rozklad)
75. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-tetralin-5-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 285 až 287 °C (rozklad)
76. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-indan-l-ylpiperaz i n-l-yl) ethyl ] pyrido.} 4 ’ , 3 ' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 300 až 301 °C (rozklad)
77. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-methoxy-4nitro-5-methylfenyl)piperazin-1- yl)ethyl]pyrido- [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2Q, teplota tání 210 až 212 °C (rozklad)
78. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-isochinolin~4-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání 290 až 292 °C (rozklad) . 3, 4,5,6, 7,8-Hexahydro-7~methyl-3-[2-(4-(2-methoxy-4-chlor-5-methylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4' , 3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 293 až 294 °C (rozklad)
80. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrido(4’,3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání 290 až 291 °C (rozklad)
81. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-quinazolin-4-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4’,3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 4 H2O, teplota tání 258 až 260 °C (rozklad)
82. 3,4,5, 6, 7,, 8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrido[4',3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota táni 311 až 312 °C (rozklad)
83. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-chlorbenzyl)-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4’,3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 290 až 292 °C (rozklad)
84. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxyfe- nyl )piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 295 až 297 °C (rozklad)
85. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-isopropyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]—
φφφφ·.· φ ΦΦΦΦΦΦ· · φ φ · · · φ · · φ · pyrimidin-4-on χ 3 HC1 χ Η2Ο, teplota táni 300-302 °C (rozklad)
86. 3,4,5,6,7,8-Hexáhydro-7-(4-nitro)benzyl-3-[2-(4-(2-me- thoxyfenyl) piperazin-l-yl)'ethyl] pyrido [4',3':4,5]thieno[2;3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 214 až 217 °C (rozklad) . 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-methoxy)benzyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ' , 3 ' : 4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 278 až
281 °C (rozklad)
88. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-fenyl)ethyl-3-[2-(4-(2-me- thoxyfenyl ) piperazin-l-yl) ethyl] pyrido [ 4 ' , 3.' : 4,5 ] thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 305 až
306 °C (rozklad)
89. 3,4,5,.6,7, 8-Hexahydro-7- (3-benzoyl) propyl-3- [2 - (4 - (2-
-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x, H2O, teplota tání 124 až
126 °C (rozklad) . .
90. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-amino)benzyl-3-[2-(4-(2-me- thoxyfenyl) piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on x HC1 x 3 H2O, teplota táni 280 až.
282 °C (rozklad)
91. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(3-fenyl)propyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thie- no(2, 3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 301 až 302 °C (rozklad) • ·
. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7- (3-fenyl) propyl-3-· [2- (4-naft
-1-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d] pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota táni 306 až 307 °C (rozklad)
93. 3,4,5,6,7,8-Hexah.ydro-7- (2 - (4-methoxy) fenyl)ethyl-3-[2-(4-naft-1-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota táni 306 až 308 °C (rozklad)
94. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-chlor)fenyl)ethyl-3-[2-(4-naft-l-yl).piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',34,5]thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 300.až 303 °C (rozklad) . 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-fenyl)ethyl-3-[2-(4-naft-l-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4’,3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrim’idin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 295 až 298 °C
96. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-hydroxy)fenyl)ethyl-3-[2-(4-naft-l-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 254- až 256 °C
97. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-chlor)fenyl)ethyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido- [4', 3':4,5]thieno(2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2Ó, . teplota tání 304 až 306 °C (rozklad)
98. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-naft-1-yl)ethyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidih-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 293 až 295 °C (rozklad)
99. 3,:4,5,6,7,8-Hexahydro-7- (2-benzoylamino) ethyl-3- [2- (4— naft-l-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H20, teplota táni 292 až 294 °C (rozklad)
100. 3, 4,5, 6,7,8-Hexahydro-7-(2-benzoyÍamino)ethyl-3-[2- ’
-(4-(2-methoxyf enyl·)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4', 3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 202 až 204 °C (rozklad)
101. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(3-benzoylamino)propyl-3-[2-
-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[ 4',3 ' :4,5]thierio[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 182 až 183 °C (rozklad)
102. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(3-benzoylamino)propyl-3-[2-(4-naft-l-yl)piperazin-l-yl).ethyl]pyrido[4',3':4,5]- . thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota táni 128 až 130 °C (rozklad) ;
103. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-fenyl)butyl-3-[2-(4 -(2-methoxyf enyl ) piperazin-l-yl) ethyl],pyrido [4 ', 3 ' : 4,5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 311 až 312 cC (rozklad)
104 . 3,4., 5,6, 7,8-Hexahydro-7- (4-fenyl) butyl-3 - [2- (4-naft-1-yl) piperazin-l-yl) ethyl ] pyrido [4 ' , 3 ’ : 4,-5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 312 až 314 °C (rozklad)
105. ,3, 4,5, 6, 7,8-Hexahydro-7-(4-methoxy)benzyl-3-[2-(4- 36• «
-naft-1-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ' , 3 ':4,5]thie no[2, 3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H20, teplota táni 275 až
277 °C (rozklad)
106. 3, 4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-methoxy)fenyl)ethyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido- [41,3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání 297 až 298 °C (rozklad)
107. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-fenyl)ethyl-3-(3-(4-naft-
-1-yl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4 ' , 3 ' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 153 až 155 °C
108. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-fenyl)ethyl-3-[2-(4-pyrimidin-2yl)piperazin-l-yl)ethyl)pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 304 až 305 °C (rozklad)
109. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-fenyl·)ethyl-3-[3-(4-pyrimidin-2yl)piperazin-l-yl)propyl)pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 302 až 303 °C (rozklad)
110 . 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(3-benzoylamino)propyl-3-[2- (-4-pyrimidin-2-yl) piperazin-l-yl) ethyl) pyrido [4',3’:4,5Jthieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3 H20, teplota tání 125 až 127 °C (rozklad) .
111. 3,4,5,6,7, 8-He.xahydro-7- (4-fenyl) butyl-3-[2- (4-pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl)pyrido[4',3’:4,5]thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3HzO, teplota tání 317 až 319 °C (rozklad)
112. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-methoxy)fenyl)ethyl-3-
-[2-(4-pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)ethylpyrido[4' , 3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 165 až 167 °C
113. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-acetyl-3-[3-(4-(2-methoxyfe- nyl) piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin-4-imin x 2 HC1, teplota tání 265 až 268 °C
114. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro~7-acetyl-3-[3-(4-(2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl)propyl]pyrido(4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimídin-4-on x '2 HC1 x 2 H20, teplota tání 264 až 267 °C
115. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl) ethyl] pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 168 až 170 °C
116. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl ) piperazin-l-yl ) ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 170 až 172 °C
117. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzoyl-3-[2-(4-(2-methoxyfe- nyl) piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin4-oňe x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 185 až 187 °C (rozklad)
118. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzoyl-3-[2-(4-naft-1-yl)piperazin-l-yl) ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 195 až 197 °C
119. 3, 4:, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-benzoyl-3 - [2- (4-pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido(4',3': 4,5]thieno[2,3-d] pyrimidin-4-on, teplota tání 130 až 132 °C (rozklad)
- 380 0
0
120. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2,7-dimethyl-3-[2-(4-(2-metho- xyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 176 až 178 °C
121. 3,4,5,6,7,8-Héxahydro-7-acetyl-2-hydroxy-3-[2-(4-(2-
-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 135 až 137 °C
122. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[1-(4-(2-methoxyfeny 1 ) piperazin-l-yl ) prop-2-yl]pyrido[4',3':4,5]ťhieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 184 až 186 °C
123. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-[1-(4-naft-l-ylpiperazin-l-yl)prop-2yl]pyrido[4',3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 4 H20, teplota tání 242 až 244 °C (rozklad)
124. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methy1-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x. 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání' 190 až 192 °C (rozklad)
125. · 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(isochinolin-
-1-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání >250 °C
126. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(6-methylpyridin2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4’,3':4,5]thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 138 až 140 °C
127. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(4-trifluormethylpyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido- 39- ·· · 99 · ···· „ · · » · « · · · ·· · ··· · · · ♦ ·♦ • ······· · · · ♦ ·· ··· 4···44
4 44 444 444444 [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 291 až 292 °C
128. 3, 4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-trifluor- methylfenyl)-3,4-dehydropiperidin-l-ýl)ethyl]pyrído[4 ', 3 ' : 4,5] thieno [2, 3-d].pyrimidin-4-on, teplota tání 98 až
100 °c
129. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3,4-dimetho- xyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 212 až
214 °C
130. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-methoxyfe- nyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-οη, 1H NMR (CDC13) δ = 2,5 (3H, s) , 3,8 (3H,
s) , 7,9 (1H, s)
131. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3,5-dimetho- xyfenyl) piperazin-l-yl) ethy.l] pyrido [4 ', 3 ’ : 4,5] thieno[2., 3-d] pyrimidin-4-on, 1H NMR (CDCI3) δ = 2,5 (3.H, s) , 3,8 (6H, s), 6,1 (2H),7,9 (1H, s)
132. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[5-(4-(3-trifluor- methyl 4 -chlor fenyl )piperazin-l-yl)pentyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, 1H NMR (DMSO-de) δ = 2,5 (3H, s), 7,2 (1H, d), 8,5 (1H, s)
133. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-méthyl-3-[4-(4-naft-l-yl- piperazin-l-yl)butyl]pyrido[4',3’:4,5)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, NMR (CDC13) δ =.2,5 (3H, s) , 4,0 (2H, t) ,
7,1 (1H, d), 7,9 (1H, s)
- 40• 0
134.
3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-pyřidin-2-yl piperazin-l-yl)butyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyri midin-4-on, *H NMR (CDC13) δ = 2,8 (2H, t) , 3, 6 (2H, s) ,
4,0 (2H, t), 7,9 (1H, s)
135. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-(6-methylpyridin2-yl)piperazin-1-yl)butyl]pyrido[4',3':4,5]- ' · thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, XH NMR (DMSO-d6) δ = 2,5 (3H, s),6,8 (1H, d), 8,5 (1H, s)
136. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butylJpyrido [ 4 ', 3 ' : 4., 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on, NMR (DMSÓ-d6) δ = 2,5 (3H, s) , 8,4 (1H,
d), 8,5 (1H, s)
137. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-fenyl-3,4-dehydropiperidin-1-yl)butyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, XH NMR (CDCI3) δ = 2,5 (3H, s) , 3,6 (2H, s), 7,9 (1H, s)
138. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(4-methylnaft-1-yl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 139 až 141 °C
139. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperidin-1-yl)ethyl]pyrido[4’,3':4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HCI x H2O, teplota tání 29 0 až 295 °C
140. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(4-fluornaft-1-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[41,3':4,5]thieno[2,3-d]— pyrimídin-4-on, teplota tání 157 až 158 °C
- 41··
141.
3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(4-trifluor methylpyridin-ž-^yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 101 až 102 °C
142. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methy'l-3-[2- (4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x HC1, XH NMR (D2O) δ = 3,1 (3H, s), 4,4 (2H, t), 7,0 (1H, t), 8,4 (1H, s)
143. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)butyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, XH NMR (CDC13) δ = 2,5 (3H, s) , 4,0 (2H, t), 7,9 (1H, s)
144. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido- [4',3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 124 až 125 °C .
145. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ' , 3 ' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 121 až 123 °C
146. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-isopropyl-3-[2-(4-(3-trifluormethylfenylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido- [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x H20, teplota táni 225 až 227 °C
147. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(4-trifluormet.hyl-6-methylpyridin-2-yl) piperazin-l-yl) ethyl]pyrido[4 ' , 3 1 :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 280 až 282 °C
* · • ·· • ·· *·
• • 9 * • · • · * 9
• · • 4 • • • 9 9 *
• • ···· • · • • • ♦ · ·
• • • • • • • · ·
·· • <··
148. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-kyan- fenylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4’,3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2· HCl, teplota táni 268 až 270 °C
149. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(6-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2, HCl, teplota táni- 290 az. 292 °C
150. 3,4,5,6,7 ,.8-Hexahydro-7-methyl-3- [2-(4-( 6-methylpyridin2-yl.) homopiperazin-l-yl) ethyl] pyrido [4’,3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HCl x H2O, teplota táni 212 až 214 °C
151. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-fenylhomopiperazin-l-yl.) ethyl] pyrido [4 1,3 ' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on x.3 HCl x H2O, teplota táni 222 až 223 °C
152. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-trifluormethylfenyl)homopiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HCl x H2O, teplota táni >280 °C
153. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(4-methylpyrimidin2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[41,3’:4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 136 až 138 °C
154. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-meťhyl-3-[4-(4-fenylpiperidinl-yl)butyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ =
37 • ·
155. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-fenoxyfenyl) piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ = 503
1'56. 3,4,5, 6, 7,8-Hexahydro-7-ethyl-3- [2- (4- (6-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ = 439
157. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(3-chlor-N-beňzoyl)aminoethyl)-3-[2-(4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl) ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M] + = ' 592 .
158 . 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-(2-nikotinamidoethyl)-3-[2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ =
612 .
159. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-chlor-N-benzoyl)aminoethyl) 3- [.2- (4- (6-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl) ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+2H]+ = 594
160. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-(3-trifluormethylfenyl ) piperazin-l-yl) butyl], pyrido [ 4 ' , 3 ' : 4,5] t.hie- , no[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HCl, ESI MS: [M+H]+ = 520
161. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-fluor-N-benzoyl)aminoethyl)-3-(2- (4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',31:4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on, 1H NMR
(27C ) MHz, CDC13) : 2,4 (s, 3H), 2,6 (t, 4H), 4,1 (t, 2H),
6, 4 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (široký, 1H), 7,1 (t, 2H),
7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (s, 1H)
9 9 · · 9 9 99 · • ♦ · 9 · .·· 9 . ♦ ♦♦ • 99» 99 9 « ·9 • ······· · · ··· ·
9 9 9 9 999
9 99 999 9999··
162. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-propyl-3-(2-(4-(3-trifluor- methylfenyl)piperazin-l-yl)ethyljpyrido[4 ', 3 ':4,5]thieno[2,3-d]pyfimidin-4-on x 2 HC1, ESI MS: [M+H]+ = 506
163. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-chlorbenzyl)-3-(2-(4-(6-
-methylpyridin-2'-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4', 3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M] + = 535
164 . 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-3-[2-(4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ = 411
165. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-aceťyl-3-[2-(4-(6-methyl- pyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ' , 3 ' : 4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ = 453
166. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-aminofenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x HC1, ESI MS: [M+H]+ - 425
167. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-fluorbenzyl)-3-[2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido- [4 ’, 3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ =
572
168. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-nitro-N-benzoyl)ami•noethyl) - 3- [2- (4- (3-trifluormethylfenyl) piperazin-l-yl) ethyl ] pyrido [ 4 ' , 3 ' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on.,
ESI MS: [M+H]+ - 656
- 45- · ·· · · · · · · · · ······· · · ·· · · ····'····· ·· · ·· ··· ·· ····
169 . 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-isonropyl-3-[2-(4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d)pyrimidin-4-on, ESI MS: [Í4+H] + = 453
170. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-methylpropyl)-3-[2-(4-(3-
-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ' , 3 ' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrirn.idin-4-on,
ESI MS: [M+H]+ = 520
171. 3,4,5, 6,7,8-Hexahydro-7-(2-methylpropyl)-3-[2-(4-(6-
-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyllpyrido[4 ' , 3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ =
67 ·
172. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-propyl-3-[2-(4-(6-methyl- pyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ = 453
173. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-nikotinamidoethyl)-3-[2-
-(4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl)pyrido[4’ , 3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+. =.
559
174. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-isonikotinamidoethyl)-3-·
-[2-(4(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d)pyrimidin-4-on, sůl s kyselinou fumarovou, ESI MS: [M+H]+ - 608
175. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-cyklopropyl-3-[2-(4-(3-tri- fluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ =.504
176. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-phenoxyethyl)-3-[2-(4-(3- 46- φφ φ φφφφ • φφφ φ * ·· • φ φ · φ φ · φ ·· • φ φ φ φ φ φ φ · · φφ ·φ φφ φ φφ · «φφ •· · · φφ φφφ φφ φφφφ
-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido-.
[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x HC1, ESI MS:
[M+H]+ = 598
177. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-(2-benzyloxyethyl)—3—[2—(4 —
- ( 6-met.hylpyridin-2-yl) piperazin-l-yl) ethyl] pyrido[4', 3':4,5]thieno[2,3-d]pyriiriidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ =
545
178. 3,4,5,6,7/8-Hexahydro-7-cyklopropyl-3-[2-(4-(6-me- thylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on, 1H NMR (270 MHz, CDCI3) : 0,6 (s, 4H), 1,9 (p, 1H) , 2,4 (s, 3H), 2,6 (t, 4H), 2,7 (t,
2H), 4,1 (t, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,4 (t, 1H),
8,0 (s, 1H)
179. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-(3-thiomethylfenyl)piperazin-l-yl)butyl]pyrido[4',3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ - 456·
180. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-chlorbenzyl)-3-[2-(4-(3-
-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4', 3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, El MS: [M]+ = 587
181. 3,4, 5, 6,.7,8-Hexahydro-7- (4-methoxybenzyl) -3- [2- (4- (3-
-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl)pyrido[4’,31:4,5]thieno[2,3-d)pyrímidin-4-on x 3 HC1, El MS: [M) = 58 3
182. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzyl-3-[2-(4-(3-trifluor- methylf enyl) piperazin-l-yl) ethyl)pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1, ESI MS: [M+H)+ = 554
- 47·· · ·· · ·· ·· • · · ···· · 9 ·9 ···· · · 9 · 99 • ······· · · · · 9· ·· · 9 · 9··· ·« · ·· ··· ····· 9
183. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2-fenylethyl) - 3-(2-(4-(3-.
-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ' , 3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ =
568
184. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-
-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS:.
[M+H]+ = 598
185. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-ethyl-3-[2-(4-(3-ťrifluorme- thylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H'] + = 492
186. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(3-trifluor- methyl fenyl) piperazin-l-yl) ethyl]pyrido(4',3':4,5]thieno [ 2 , 3-d] pyrimidin-4-on, ESI MS:. [M+H]+ = 506
187. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzoyl-3-[2-(4-(3-trifluor- methylfenyl) piperazin-l-yl) ethyl] pyrido [4', 3':4,5]thieno [ 2, 3-d] pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ = 568
188. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-chlorfenyl)ethyl)-3—[2 —
-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3’:4,5]thieno[2,3-d)pyrimidin-4-on, ESI MS: [M]+ = 602
189. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(3-benzoylpropyl)-3-[2-(4-(3-
-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[ 4',3' :4,5]thieno[2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1,
ESI MS: [M+H]+ = 610
190. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-nitrobenzyl)-3-[2-(4-(3- ·· · * · ·
- 48 ·· · ·· ·· • · · · · ·· · ··· ··· · · · • ···· · · · · · · · · • · ♦· · ··· • ·· ··· ·· ····
-trifluormethylfenyl)piperazin^l-yl)ethyl]pyrido~ [4 ' , 3’’ : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H)+ =
599
191. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(3-fenylpropyl)-3-[2-(4-(3-
-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 '; 3 ' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1, ESI MS:
[M+H]+ = 582
192. 3, 4,5, 6,7 , 8-Hexahydro-7-(2-benzamidoethyl)-3-[2-(4-
-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyljpyrido[4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on, 1H NMR (270 MHz.,
CDCls) : 2,8-3,0 (m, 10H), 3,2 (m, 6H), 4,1 (t, 2H), 6,8 (s,
1H) , 7,1 (m, 3H), 7,3-7,6 (m, 4H) , 7,8 (d, 2H) , 8,0 (s,
1H)
193. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(3-methyl- fenyl )piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ = 438
194. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(3-chlorfe- nyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M] + = 458
195. 3,4,5, 6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-methylfe- nyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI- MS: [M+H]+ = 424
196. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(2-chlor-4-
-trifluormethylpyridin-6-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ' , 3 ’ : 4 , 5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, NMR (400 MHz,
CDClj): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H) , 3,2 (m, 2H),.3,6 (m, 6H) ,
4,1 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 8,0 (s, 1H)
9« • ·· • ·· 99
• • • ♦ 9 • 9 • · 9 9
• • • · • · 9 • · 9
• · ·· · · • · · • 9 9 9 9
• · ·· • • • · ·· • ··· 9 · 99 9 9999
197. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[2-(4-(3-chlorfenyl) piperazin-l-yl)ethyl]pyrido(4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyr.imidin-4-on, XH NMR (400 MHz,. CDC13) : 2,5 (s, 3H) , 2,6 (t, 411.), 2,7-2,9 (m, 4H) 3,2 (m, 6H) , 3,6 (s, 2H) , 4,1 (t, 2H), 6,7-6,9 (m, 3H) , 7,2 (t, IH),. 8,0 (s, IH) .
1.98. 3, 4,5, 6, 7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-(4-chlorfenyl)piperazin-l-yl)butyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ = 472 ·
199. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-isopropyl-3-[2-(4-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)piperazin-l-yl)ethyljpyrido- [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x HC1, XH NMR (400 MHz, CDČ13) : 1,1 (d, 6H) , 3,1 (m, 6H) , 3,8 (s, 2H) , 4,1 (t, 2H), 6,9 (dd, IH), 7,1 (d, IH) , 7,3 (d, IH) , 7,9 (s, 1H)
200. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-(3-trifluormethyl fenyl ) piperazin-l-yl) butyl]pyrido [4'., 3' : 4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ = 506
201. 3,4,5,6,7,8-Hexahydřo-7-methyl-3-[3-(4-(3-trifluor- methylfenyl) piperazin-l-yl) propyl] pyrido [4.',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, ESI MS: [M+H]+ = 492
202. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(isochinolin-1-yl)piperazin-l-yl)propyl]pyrido[4',3':4,5]thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on .
203. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4 -(išochinolin- —1—y1)piperazin-l-yl)butyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
- 50• •4· 9 » · * ♦· • · · · ·· • ·····«· « • · · ·· ·» * ·· • ·· ·<
• * · 9 · 9 » · r i • · · « 9 • · · · ··· ·· ·· t ·
204 . 3,4,5, 6, 7,8-Hexahydro-3-[2-(4-(isochinolin-l-yl)piperazin-l-yl) ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
205 . 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-acetyl-3- [2 - (4 - (isochinolin-1-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
206. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-ethyl-3-[2-(4-(isochinolin-1-
-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4 ',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
207. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-propyl-3-[2-(4-(isochinolin
-1-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-pn
208. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-cykloprópyl-3-[2-(4-(isochi- nolin-1-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5] - thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
209. 3, 4-, 5, 6,7,8-Hexahydro-7-cyklopropylmethyl-3- [2- (4-
-(isochinolin-l-yl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu emočních poruch spojatých s centrálním nervovým systémem, jako jsou sezónní afektivní poruchy a dysthymie. Tyto poruchy rovněž zahrnují úzkostné stavy, jako je generalizovaná úzkost, panické ataky, sociofobie, obsedantní neurózy a symptomy postráumatického stresu, poruchy paměti včetně demence, amnézií, a ztráty paměti související s věkem a také psychogenních poruch příjmu potravy, jako je anorexia' nervosa a bulimia nervosa.
* J
- 519 »· • ·· * ·· « ♦· •· ♦ · ft 9 • 9· S ϋ * ·· ♦· · • · · « · · · · ·
DE 1973444.5 popisuje 3-substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I
/—\ (CH2)n~N Z — R2 \ /
Y i, ve kterém .
R1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylová skupina, fenylalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž aromatická část je případně substituována atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylem, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo alkylesterovým zbytkem karboxylové kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, je fenylová, pyridylová, pyrimidinylová nebo pyrazinylová skupina, která je případně monosubstituována nebo disubstituována atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylem, trifluormethioxyskupinou, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, a která může případně být kondenzována na benzenové jádro, které může být případně monosubstituováno nebo disubstituováno atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylem, trifluormethylem, • ·
52• 9 alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a může případně obsahovat 1 atom dusíku, nebo na 5- nebo 6-členný kruh, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy kyslíku,
A je NH nebo atom kyslíku,
Y je CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,
Z je atom dusíku, uhlíku nebo skupina CH, přičemž je také možné, že vazba mezi Y a Z je dvojná vazba, a n . je číslo 2, 3 nebo 4.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
II, ve kterém
R- má výše uvedené významy, r3 je kyanoskupina nebo alkylesterová skupina, karboxylové kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku, v alkylové části a
R4 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, · · • <
s primárním aminem obecného vzorce III /—\ (CH2)n--N z \ /
R2
III, ;e kterém
R2 má významy uvedené výše a případně konverzí výsledné sloučeniny na adiční sůl s kyselinou fyziologicky přijatelné kyseliny.
Reakce probíhá rychle v inertním organickém rozpouštědle, obzvláště nižším alkoholu, např. methanolu, nebo cyklickém nasyceném etheru, obzvláště tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
Reakce zpravidla 'probíhá při teplotě od 20 do 110 °C, obzvláště od 60 do 90 °C, a obvykle proběhne od 1 do 10 hodin.
Alternativně se sloučenina obecného vzorce II
R; má výše uvedené významy, r3 je kyanoskupina nebo alkylesterová skupina karboxylové kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku
- 54v alkylové části a
je alkylová skupina s až 3 atomy uhlíku, nechá reagovat s primárním aminoalkoholem obecného vzorce
IV h2n
(CH2)n-OH iv:
v inertním rozpouštědle, výhodně alkoholech jako je ethanol, při teplotě od 60 do 120 °C, k získání produktu cyklizace obecného vzorce V (X = OH)
Který se poté převede na odpovídající halogenový derivát obecného vzorce V (X = Cl, Br) za použití halogenačního činidla, jako je thionylchlorid nebo kyselina bromovodíková, v organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, nebo bez jakéhokoli rozpouštědla, při teplotě od teploty místnosti do 100 °C. Nakonec se halogenový derivát obecného vzorce V (X = Cl, Br) nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI /—\
HN Z R2 VI, \ /
Y ve kterém
Y, Z a R2 mají výše uvedené významy, k získání nového konečného produktu obecného vzorce I. Tato reakce probíhá
- 55nejúčinněji v inertním organickém rozpouštědle, výhodně toluenu nebo, xylenu, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný nebo hydroxid draselný, při teplotě.od 60 do 150 °c.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyčistit buď rekřystalizací z obvyklých organických rozpouštědel, výhodně nižšího alkoholu, jako je ethanol, nebo by pomocí sloupcové chromatografie.
Volné 3-substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3’,4’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty obecného vzorce I se mohou převést obvyklým způsobem na adiční soli s kyselinou v roztoku za použití stechiometrického.množstvi odpovídající kyseliny. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina, vinná a kyselina citrónová.
Následující příklady slouží k objasnění vynálezu:
A Příprava výchozích matriálů
a) 2-Amino-3,5-diethoxykarbonyl--4,6-dihydrothieno [3, 2c]pyr-rol
16,1 ml (150 mmol) ethylkyanacetatu a 4,8 g (150 mmol) práškové síry se přidá k 23,6 g (150 mmol) ethyl[pyrrolidin-3-on-l-karboxylatu] (Kuhn, Osswald, Chem. Ber., 89, 1435 (1956)) v 60 ml ethanolu, načež se pod atmosférou dusíku a za důkladného míchání po kapkách přidá 15,6 ml (112 mmol) triethylamin. Směs se poté nechá míchat přes noc
- 56při teplotě místnosti. Poté, co se směs odpaří, se odparek rozpustí v 70 ml ethylacetátu a roztok se nechá krystalovat za míchání. Po ochlazení se krystaly odfiltrují za odsáváni, přičemž se znovu promyjí malým nožstvím studeného ethylacetátu. Isoluje se 13,2 g (31 %) produktu, který má teplotu tání 154 až 156 °C.
b) 2-Ethoxymethylenamino-3,5-diethoxykarbonyl-4,6-dihydrothieno[3,2-c]pyrrol
0,3 ml anhydridu kyseliny octové se přidá k 1,4 q (4,8 mmol) 2-amino-3,5-diethoxykarbonyl-4,6-dihydrothieno[3,2-c]pyrrolu ve 14 ml triethylorthoformiatu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při teplotě zpětného toku 1 hodinu. Poté se směs úplně odpaří při teplotě 80 °C na rotační odparce. Isoluje se 1,6 g (99 %) surového produktu iako viskózní olej, který je dostatečně čistý pro další reakci.
c) 3-(2-Hydroxyethyl)-6-ethoxykarbonyl-3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on ml (215 mmol) ethanolaminu se přidá k 15,5 g (46 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-5-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu v 250 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Poté se neché vychladnout a míchá se důkladně.v ledové lázni. Jemné tuhé látky, které se vysráží se odfiltrují za odsávání a znovu se promyjí studeným ethylacetatem. Isoluje se 5,5 g (36 %) světle hnědého produktu. Teplota táni je 243 až 245 °C.
d) 3-(2-Chlorethyl)-6-ethoxykarbonyl-3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
5,5 g (17,8 mmol) 3-(2-hydroxyethyl)-6-ethyl-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu v 50 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá na teplotu zpětného toku (pomalé rozpouštění), načež se po kapkách přidají 2 ml (27 mmol) thionylchloridu v 10 ml 1,2dichlorethanu. Po 1 hodině zahřívání ke zpětnému toku se reakční směs odpaří, načež se odparek míchá důkladně v malém množství dichlormethanu a tuhé látky, se odfiltrují za odsávání. Isoluje se 5,4 g (92 %) produktu, přičemž tento produkt je dostatečně čistý, pro následné reakce, teplota tání 169 až 171 °C.
e) N-(1-Naftyl)piperazin
83,2 g (966 mmol) piperazinu, 38,0 g (339 mmol) rerc.-butoxidu draselného a 50,0 g (241 mmol) 1-bromnaftalenu se přidá ke směsi 5,4 g (24,2 mmol) octanu palladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfinu v 500 ml xylenu a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 10 hodin za důkladného míchání a pod atmosférou dusíku. Poté se směs naředí methylenchloridem, nerozpustné z;bytky se odfiltrují a filtrát se odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent THF/methanol/amoniak 85/13/2). Isoluje se 21,5 g (42 %) produktu, který má teplotu tání 84 až 86 °C.
f) N-(2-Methyl-l-naftyl)piperazin .
14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlorethyl)aminu x HC1
- 58• · · • · • · · •φ · • ••φ φ φ φ · ·· φ φ φφφφ · φ φ · ♦ φ ·· φφφ φφφ φφφ φφ φ φφ φφφ φφ φφφφ se přidá k 13,0 g (82,7 mmol)l-amino-2-methylnaftalenu ve 100 ml chlorbenzenu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při teplotě zpětného toku 90 hodin. Směs se poté odpaří a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu při hodnotě pH = 9; organická fáze se poté po vysušení odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromato-grafií (silikagel, eluent THF/methanol/amoniak 85/13/2). Isoluje se 11,6 g (62 %) produktu.
g) 4-Piperazin-l-ylisochinolin
4,51 g (21,7 mmol) 4-bromisochinolinu, 4,65 g (25,0 mmol) terč.-butyl[piperazin-N-karboxylatu], 0,1 g (0,11 mmol.) tris (dibenzylidenaceton) dipalladia, 0,11 g (0,18 mmol)
2,2 ' -bis (difenylfosfino) -1,1' -binaftylu a 2,9.2 g (30,4 mmol) terč.-butoxidu sodného se dohromady přidá k 50 ml toluenu a směs se míchá při teplotě 75 °C 2 hodiny. Reakční směs se přidá ke směsi led/chlorid sodný a tato posledně uvedená směs se poté extrahuje ethylacetátem, načež se organická fáze vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Produkt vykrystaluje a poté se odfiltruje za odsávání a promyje se pentanem. Získá se 5,5 g’(81 %) piperazinu chráněného Boc (teplota tání: 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) této látky se vyjme 17 ml dichlormethanu, načež še k tomuto roztoku pomalu přidá 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluoroctové při teplotě 0 °C. Směs se nechá míchat při teplotě 0 °C. 4 hodiny, načež se vlije do směsi led/voda a tato posLedně uvedená směs se poté extrahuje dichlormethanem. Vodná fáze se zfiltruje, alkalizuje a poté extrahuje dichlormethanem. Po' vysušení síranem sodným a po odstranění převážné části rozpouštědla se provede naředění diethyletherem a hydrochlorid se vysráží etherickým chlorovodíkem. T5.m se
9.9999 • 9 9 9 9
9 9 99 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
999 99 9999 získá 3,2 g (67 %) produktu, který má teplotu táni 293 až 294 °C.
Jelikož nejsou známy z literatury (viz stejně tak patentová přihláška DE 19636769.7), další piperazinové deriváty (viz příklady) se připraví analogicky podle e), f) a g) .
B Příprava konečných produktů
Příklad 1
3.4.5.7- Tetrahydro-6-ethoxykarbonyl-3- [2- (4- (2-methoxyf.enyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
1,1 g (4,8 mmol) 1-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu se přidá k 1,6 g (4,8 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3,5-diethoxykarbonyl-4,6-dihydrothieno-[3,2c]-pyrrolu ve 25 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku.2 hodiny. Poté se směs odpaří na rotační odparce a surový.produkt se vyčistí sloupcovou chromátografií (silikagel, eluent methylenchlorid/methanol 96/4). Po rekrystalizaci z ethylacetátu se isoluje 1,1 g (47 %) produktu, který má teplotu tání 153 až 155 °C.
Příklad 2
3.4.5.7- Tetrahydro-6-ethoxykarbonyl-3-[2-(4-naft-l-ylhexahydro-1,4-diazepin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3’,4':4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
0,7 g (3,0 mmol) N-(2-methoxy-l-naftyl)piperazinu
- 60·· · ·· ··· ·· • · « ········ ···· · · · · ·· • · ···· <· · · · · · ·· ··· · ♦ · 9 ·· • · . · · 9 9.9 9 9 9 999 9 a 0,5 g (3,6 mmol) jemně práškovaného uhličitanu draselného se přidá k.1,0 g (3,0 mmol) 3-(2-chlorethyl)-6-ethoxykarbonyl-3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d] pyrimidin-4-onu v 40 ml xylenu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při .teplotě zpětného toku celkem po dobu 70 hodin. Směs 'se poté odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí při hodnotě pH = 10 mezi methylenchlorid a vodu. Poté, co se organické fáze vysuší a odpaří se surový produkt vyčistí pomocí MPLC· (eluent methanol/dichlormethan). Vysrážením z roztoku produktu v acetonu etherickým chlorovodíkem se získá a 0,6 g (38 %) hydrochloridu, který má teplotu tání 160 °C (rozklad).
Příklad 3
3,4,5, 7-Tetrahydro-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O
9,4 g (18,7 mmol) 3,4,5,7-tetrahydro-6-ethoxykarbonyl-3- [2- (4- (1-naftýl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3’,4':4,5]thieno[2,3-d)pyrimidin-4-onu se zavede do směsi 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 80 ml vody a to vše se poté vaří při teplotě zpětného toku 7 hodin. Reakční směs se vlije do směsí led/voda a hodnota pH výsledné směsi se upraví na 10 pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Po vysušení a odpaření organická fáze se surový produkt vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent methylenchlorid/methanol 90/10). Tím se isoluje 2,4 g (30 %) produktu, který se rozpustí v ethylacetátu a převede se na hydrochlorid, který má teplotu tání 288 až 290 °C (rozklad).
• · • ·
- 61Příklad 4 '
3,4,5, 7-T.etrahydro-6-éthyl-3- [2-(4 - (1-naftyl) pipetazin-1-yl)ethyl]pyrrolo[3', 4 ’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HCI x 3 H20
0,68 ml (8,5 mmol) jodethanu a 0,'5 g (3,5 mmol) jemně práškovaného uhličitanu draselného se přidá k 1,5 g (3,5 mmol) 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu ve 30 ml tetrahydrofuranu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Směs se poté vlije do směsi led/voda a hodnota pH této výsledné směsi se upraví na 9 pomocí amoniaku a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Poté, co se organická fáze vysuší a odpaří se surový produkt' vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent methylenchlorid/methanol 95/5) . Tím se isoluje 0,.4 g (25 %) produktu, který se rozpustí v ethylacetátu a převede se na hydrochlorid, který má teplotu tání 202 až 204 °C (rozklad).
Příklad 5 .
3.4.5.7- Tetrahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
Přiklad 6
3.4.5.7- Tetrahydro-6-benzy1-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d)pyrimidin-4-on
Přiklad 7 • ·
- 62·· · ·· 999
9 9 9 9 99 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9999 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 99 999 99 9999
3,4 ,5,7-Tetrahydro-6-( 4-chlorfeny1-2-ethyl)—3—[2—(4—(l—
-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
Následu j :í cisloučeniny. se mohou připravit analogicky podle příkladů 1 až 7:
8. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karboethoxy-3-[2-(4-(1-naftyl)- piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on,‘ teplota tání 190 až 192 °C.
9. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karboethoxy-3-[2-(4-(2-methyl-1-
-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
10. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karboeťhoxy-3-[2-(4-(2-methoxy-l-
-naf t yl) piperazin-1-yl) ethyl] pyrrolo [-3 ', 4 ' : 4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
11. 3,4,5,7-Teťrahydro-6-karboethoxy-3-[2-(4-pyrimidin-2-
-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 166 °C
12. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karboethoxy-3-[2-(4-(2-methoxyfe-.
nyl)piperidin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on . 3,4/5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
• · ···· · ·· · ·· ·· • · · · - · · · · • · ♦ · · · • · · · · · · • 0 · · · · ·· »·· ·· ····
14. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-'(4-naft-l-ylhexahydro-l,4-di- azepin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3 ’, 4 ' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
15. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methylfenyl)-piperazin-
-1-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
16. 3,4,5,7-Tetra.hydro-3-[2-(4-tetralin-5-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
17. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-indan-l-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
18. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)-3,4-dehydropiperidin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
19. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-naft-l-ylpiperidin-l^-yl)ethyl]pyrrolo[ 3 ' , 4 ' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
20. 3,4,5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methoxynaft-l-yl-3,4-dehydropiperidin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
21. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl) ethyl]pyrrolo[3',4':4,5)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
22. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2,3-dimethylfenyl) piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4 on φ Φ 3 ·· · ΦΦΦΦ φφφ ΦΦΦΦ · · · ·
-64- ·········· · ······· * · · · · .· ··· φφφ · · · φφ φ ·· φ·φ φφ ·φ·φ
23. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-chlorfenyl)pi- perazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
24. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpi- perazin-1-yl)ethyl]pyrrolo[3',4’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
25. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpipe- razin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
26. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-chinolin-2-ylpi- perazin-1-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
27. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl) piperidin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4’:4,5]thieno[2,3-d] pyrimidin-4-on
28. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-yl- piperazin-l-yl)propyl]pyrrolo[3',41:4,5)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
29. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-methyl-3-[2-(4-(3-trifluormethyl- fenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[34':4,5]thieno* [2,3-d]pyrimidin-4-on'
30. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-methyl~3-[2-(4-(2-kyanfenyl)- piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3 ', 4 ’ : 4,5]thieno[2,3-d]pyrim.idin-4-on
31. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-methyl-3-[2-(4-isochinolin-4-ýl- piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-οη -
32. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-methyl-3-[2-(4-naft-l-yl-3,4-dehydropiperidin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
33. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrrolo[3 r, 4 ' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on .
34. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-methyl-l-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
35. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d] pyrimidin-4-on
36. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-(4-nitrofenyl-2-ethyl)-3-[2-(4-
-(1-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]~ thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on . 3,4,5,7-Tetrahydro-6-(4-aminobenzyl)-3-[2-(4-(2-methyl-1-naf tyl )piperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
38. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karboethoxy-3-[2-(4-(2-methyl- fenyl)piperazin-l-yl)ethyl)pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on,, teplota táni 152 °C
39. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karboethoxy-3-[2-(4-(2-chlor- fenyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrrolo[3',4’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 172 °C
40. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karboethoxy-3-[2-(4-(2-fenylpiperidinl-yl)ethyl]pyrrolo[31,4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
41. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karboethoxy-3-[2-(4-(2-naft-1-ylpiperidin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
42. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karboethoxy-3-[2-(4-(2-naft-l-yl-3,4-dehydropiperidin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
43. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karboethoxy-3-[3-(4-(2-kyanfenyl)piperazin-l-yl)propyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 190 °C
44. 3,4,5,7-Tetrahydro-6-karboethoxy-3-[2-(4-indan-4-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 149 °C
C Měření receptorové vazby
Příprava buněčných membrán nesoucích receptory
Receptorové vazebné studie se provádějí za použití „membránových přípravků, které se získají z buněčných kultur buněčné linie 293 lidské embryonální ledviny (HEK 293), do kterých je v každém případě vklonován specifický podtyp serotoninového receptoru
- 67(h5HTlA, h5HTlB nebo h5HTlD) a v kterých je tento podtyp trvale exprimován.
Buňky se pěstují v médiu RPMI 1640 (Life
Technologies), které navíc obsahuje 10% fetální telecí sérum (FCS), 2 mmol L-glutaminu/litr a 400 mg geneticinu G 418/1. Buňky se kultivují v tzv. tank stacks, při teplotě 37 °C v inkubátoru probublávaném směsí vzduch/5% CO2, až dosáhnou souvislé monovrstvy. Buňky se poté odpojí z kultivačních nádob za použití pufru následujícího složení: (hodnoty na litr) trypsin, 10 mg; EDTA, 4 mg; EGTA, 200 mg; KC1, 200 mg; KH2PO4, 200 mg; Na2HPO4, 1, 15 g; NaCl,' 8,0 g; pH 7,4. Buněčná suspenze se poté resuspenduje v Dulbeccově fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku (PBS); hustota buněk se poté upraví na přibližně 108 buněk/ml. Poté, co se buňky znovu peletují se PBS nahradí stejným objemem ledově studeného lyzačního pufru (5 mmol tris/lítr; 10% glycerol; pH 7,4) a buňky se inkubují při teplotě 4 °C 30 minut. Lyžované buňky (tj. membrány) se alikvotují a skladují se v kapalném dusíku až do použití ve vazebných studiích. Na přípravek pro stanovení obsahu proteinu se použije alikvot.
Nové sloučeniny vykazují vysokou afinitu (Ki menší nebo rovno 30 nM) k lidským 5-ΗΤιΑ, 5-ΗΤχΒ a 5-HT1D typům receptorů, které se. exprimují v klonovaných buněčných Liniích.
Receptorová vazebná studie
Receptrové vazebné studie se provádějí v lml zkumavkách Macrowell, které obsahují následující složky:
· • «>
- 68α · · · · . * » ·· ···· · · · · »· • · ···· · · « · · · ·· e·· ··· · ·· « ú a ·· ··· · · ···· μΐ testované látky v různých koncentracích k měření kompetice nebo 50 μΐ pufru pro stanovení nebo 50 μΐ neznačeného serotoninu (1 pmol/l konečný objem) ke stanovení celkové nebo nespecifické Vazebné kontroly
- 200 μΐ suspensních membrán příslušného podtypu receptoru, který má obsah proteinu 200 μg/zkumavku
- 250 μΐ roztoku radioligandu ( [3H]5-karboxamidotryptamin (5-CT)) pro receptory h5HT1B a h5HTiD nebo [3H] 8-hydroxydipropylaminotetralin (8-OH-DPAT) receptory h5HTiA. Konečné koncentrace radioligandů se upraví na 3 nmol/litr nebo 0,3 nmol/litr.
Pufr pro stanovení (pH 7,4) má následující složení (na litr): tris, 6,057 g; CaCl2 x 2 H2O = 5,88 g; kyselina askorbová, 1 g; pargylin, 1,96 mg.
Směs pro stanovení se inkubuje při teplotě 25 °C 30 minut a poté se zfiltruje přes filtr ze skleněných vláken (Whatman GF/B) za použití přístroje na zachycení buněk (Skaťron), přičemž se filtry poté promyjí od 5 do 9 ml studeného pufru. Filtry se v každém případě umístí, spolu s 5 ml kapalinového scintilátoru Ultima GoldxR (Packard) do scintilačnich skleniček, které se 1 hodinu protřepávaji. Radioaktivita se poté stanoví v beta čítači (Wallac). Data z měření se vyhodnotí interaktivní nelineární regresní analýzou za použití StatisticaL Analysis Systém (SAS), který je podobný programu LIGAND, který popsal Munson a Rodbard (Anal. Biochem, 107, 220 (1980)). Kompetiční konstanty (Ki) se zaznamenají v nmol/1.
• · · 0 · * 0« 00
ΧΛ 000 0000 0'0 00
- 69- 0Φ00 000 ··· • 0 0000 000 000 *. 0 00 0 00 0000
0 0 0 0 00 0* 0000
Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu emočních poruch spojatých s centrálním nervovým systémem, jako jsou sezónní afektivní poruchy a dysthymie. Tyto poruchy rovněž zahrnují úzkostné stavy, jako je generalizovaná úzkost, panické ataky, sociófobie, obsedantní neurózy a symptomy postraumatického stresu, poruchy paměti včetně demence, amnézií a ztráty paměti související s věkem a také psychogenních poruch příjmu potravy, jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa.
DE 19724980.9 popisuje 3-substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I
R1 a R2 jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, r3 je fenylová, pyridylová, pyrimidinylová nebo pyrazinylová skupina, která je případně monosubstituována nebo disubstituována atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylem, trifluormethoxyskupinóu, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, a která může případně být kondenzována na benzenové jádro, které může být případně monosubstituováno nebo
disubstituováno atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, trifluormethylem, alkoxyskupinou s 1 až 4· atomy uhlíku, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a může případně obsahovat .1 atom dusíku, nebo na
5- nebo 6-členný kruh, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy kyslíku,
A je NH nebo atom kyslíku,
Y je CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,
Z j® atom dusíku, uhlíku nebo skupina CH, přičemž je také možné, že vazba mezi Y a Z je dvojná vazba, a n je číslo 2, 3 nebo 4.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
O ve kterém
R1 má výše uvedené významy, r3 je kyanoskupina nebo alkylesterová skupina karboxylové kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a
- 71Φ 9
R4 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s primárním aminem obecného vzorce III
H2N (CH2)n—N Z \ /
Y
R2
III, ve kterém
R2 má významy uvedené výše a připadne konverzi výsledné sloučeniny na adiční sůl. s kyselinou fyziologicky přijatelné kyseliny.
Reakce probíhá rychle v inertním organickém rozpouštědle, obzvláště nižším alkoholu, např. methanolu, nebo cyklickém nasyceném etheru, obzvláště tetrahydroturanu nebo dioxanu.
Reakce zpravidla probíhá při teplotě od 20 do 110 °C, obzvláště od 60 do 90 °C, a obvykle proběhne od 1 do 10 hodin.
Alternativně se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
R1
má výše uvedené významy,
II,
R3 je kyanoskupina nebo alkylesterová skupina
- 72• · karboxylové kyseliny s až 3 atomy uhlíku v alkylové části a
R4 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nechá reagovat s primárním aminoalkoholem obecného vzorce
ÍV (CH2)n-OH
ÍIV h2n v inertním rozpouštědle, výhodně alkoholech jako je ethanol, při teplotě od 60 do 120 °C, k získání produktu cyklizace obecného vzorce V (X = OH)
A
který se poté převede na odpovídající halogenový derivát obecného vzorce V (X = Cl, Br) za použití halogenačního činidla, jako je thionylchlorid nebo kyselina bromovodíková, v organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, nebo bez jakéhokoli rozpouštědla, při teplotě od teploty místnosti do 100 °C. Nakonec se halogenový derivát obecného vzorce V (X = Cl, Br) nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI
HN Z — R2 yj \ /
Y ve kterém
Y, Z a R2 mají výše uvedené významy, k získání nového Konečného produktu obecného vzorce I. Tato reakce probíhá
0 0 · * • » · · ♦ • ·' nejúčinněji v inertním organickém rozpouštědle, výhodně 1 oluenu nebo xylenu, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný nebo hydroxid draselný, při teplotě od 60 do 150
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou .vyčistit buď rekrystalizací z obvyklých organických rozpouštědel, výhodně nižšího alkoholu, jako je ethanol, nebo by pomocí sloupcové chromatografie.
Volné 3-substituované pyrido[3',4’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I se mohou převést obvyklým způsobem na adični soli s kyselinou v roztoku za použití stechiometrického množství odpovídající kyseliny. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, Kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina vinná a kyselina citrónová·.
Následující příklady slouží k objasnění vynálezu:
A Příprava výchozích matriálů
a) 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-methyl-5-dimethylkarbarnoyl- thiofen
82,8 ml (775 mmol) ethylkyanacetatu a 24,8 g (755 mmol) práškové síry se přidá ke 100 g (775 mmol]) dimethylacetoacetamidu ve 400 ml ethanolu a poté se pod atmosférou dusíku a za důkladného míchání po kapkách přidá 90 ml (647.mmol) triethylaminu. Po 1 hodině se směs zahřívá na teplotu zpětného toku 8 hodin a poté se následnř
- 74• «> · * · φ · · · · ··· » · · · · · ·♦ ··· · · · 9 · ·· • · ···· 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9- 9 9 9 999999 nechá přes noc míchat při teplotě místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyjme 2 litry vody; hodnota pH tohoto roztoku se upraví na 9 a roztok se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Poté, co se organická fáze vysuší a odpaří se surový produkt (70 g) vyčistí rozpuštěním ve 200 ml vroucího ethylacetátu. Tuhé látky, které se přes noc vysrážejí ve spojení s mícháním se odfiltrují za odsávání, po ochlazení v ledové lázni, a znovu se několikrát, promyjí studeným ethylacetátem. Isoluje se 39,0 g (20 %) produktu jako šedé tuhé látky, které mají teplotu tání 122 až 124 °C.
b) 2-Ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-5-dimethylkarbamoylthiofen
2,0 ml anhydridu kyseliny octové se přidá k 30,6 g (119 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-5-dimethylkarbamoylthiofenu ve 150 ml triethylorthoformatu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Směs se poté úplně odpaří při teplotě 80 °C na rotační odparce. 35,6 g (96 %) surového produktu se isoluje jako tmavý olej, který je dostatečně čistý pro další reakci.
c) 3-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-6-dimethylkarbamoylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
8,0 ml (133 mmol) ethanolamin se přidá k 35,6 g (.114 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-5-methy.l-dimethylkarbamoylthiofenu ve 200 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Směs se poté
- 75• · · ·· 9 9 9 · · • · · « · « · « 4 ·· • · ♦ · · · · · ·· • · ···· «·· · 9 9 ·· •fc · · · ·.·* fc · fcfcfc · odpaří za sníženého tlaku. Isoluje se 29,9 g (93 %) tmavého viskózniho oleje.
d) 3- (2-Chlorethyl) -5-methyl-6-dimethylkarbamoylthieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on
29,9 g (106 mmol) 3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6-dimethylkarbamoylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu ve 200 ml L,2-dichlorethanu se zahřívá na teplotu zpětného toku (pomalé rozpouštěni), načež se po kapkách přidá 12,7 ml (175 mmol) thionylchloridu ve 20 ml 1,2-dichlorethanu. Po 1 hodině zahřívání ke zpětnému toku se reakční směs odpaří poté, co se ochladila. Surový produkt se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu při hodnotě pH =9. Poté, co se organická fáze vysuší, a odpaří, isoluje se 44,1 g (83 %) produktu jako tmavý olej, který se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent ethylacetat). Isoluje se 23,8 g (76 %) produktu, který má teplotu tání 120 až 122 'c.
Jiné mono- nebo dialkylkarbamoylové deriváty s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části obecného vzorcee II a V se mohou připravit analogicky podle pokynů uvedených v a) až d) .
e) N- (1-Naftyl)piperazin
83,2 g (966 mmol) piperazin, 38,0 g (339 mmol) terč.-butoxid draselný a 50,0 g (241 mmol) 1-bromnaftaíenu se přidá ke směsi 5,4 g (24,2 mmol) octanu palladnatého a 1.4,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfinu v 500 ml xylenu a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 10 hodin pod atmosférou dusíku a za důkladného míchání. Poté se směs
naředí methylenchloridem, nerozpustné zbytky se odfiltrují a filtrát se odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent THF/metha-nol/amoniak 85/13/2). Isoluje se 21,5 g (42 %) produktu, který má teplotu tání 84 až 86 °C.
f) N-(2-Methyl-l-naftyl)piperazin
14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlorethyl)aminu x HCl se přidá k 13,0 g (82,7 mmol) l-amino-2-methylnaftalenu ve 100 ml chlorbenzenu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při teplotě zpětného toku 90 hodin. Směs se poté odpaří a odparek se· rozdělí mezi methylenchlorid á vodu při hodnotě pH = 9; organická fáze se poté odpaří poté, co se vysuší. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent THF/methanol/amoniak 85/13/2). Isoluje se 11,6 g (62 %) produktu.
g) 4-Piperazin-l-ylisochinolin
4,51 g (21,7 mmol) 4-bromisochinolinu, 4,65 g (25,0 mmol) terč.-butylpiperazin-N-karboxylatu, 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1’-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terč.-butoxidu sodného se dohromady přidá k 5C ml toluenu a směs se míchá při teplotě 75 °C 2 hodiny. Reakční směs se poté přidá do směsi led/chlorid sodný a tato posledně uvedená směs se poté extrahuje ethylacetátem; organická fáze se poté vysuší síranem sodným a rozpouštědle se odpaří na rotační odparce. Produkt vykrystaluje a odfiltruje se za odsávání a promyje se pentanem. Získá se
5,5 g (81 %) piperazinu chráněného Boc (teplota táni: 111 °C) . 5,2 g (16,6 mmol) této látky se vyjme 17 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se pomalu přidá 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluoroctové. Směs se nechá míchat při teplotě 0 °C 4 hodiny, načež se vlije do směsi ledu s vodou a výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Vodná táze se zfiltruje, alkalizuje a extrahuje dichlormethanem. Pó vysušení síranem sodným a po výrazném odstranění rozpouštědla se provede naředění diethyletherem hydrochlorid. se vysráží etherickým chlorovodíkem. Tím se získá 3,2 g (67 %) produktu, který má teplotu tání 293 až 294 °C.
Jelikož nejsou známy z literatury (viz stejně tak patentová přihláška DE 19636769.7), další piperazinové deriváty (viz příklady) se připraví analogicky podle e), f) a g) .
B Příprava konečných produktů
Příklad 1
3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
1,9 g (8,0' mmol) 1- (2-amihoethyl)-4-(2-methoxyfenyl) piperazinu se přidá k 2,4 g (7,8 mmol) 2-eth.oxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-5-dimethylkarbamoylthiofenu ve 30 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Po celonočním stání se produkt vykrystaluje a odfiltruje za odsáváni a promyje se malým množstvím ethanolu. Isoluje se 2,2 g (62 %) produktu, který má teplotu tání 188 až 190 °C.
Příklad 2
- 78··· <··· «··· ···· · · · · · · • ······· · · «· · ·
3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,3-dimethyifenyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
1,1 g (5,0 mmol) hydrochloridu 1-(2,3-dimethylfenyl)piperazinu a 1,54 ml (11 mmol) triethylaminu se přidá k 1,5 g (5,0 mmol) 3-(2-chlorethyl)-5-methyl-6-dimethylkarbamoylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu v 15 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá na teplotu 125 °.C pod atmosférou dusíku celkem 3 hodiny. Poté, co se směs vlije do vody se' směs extrahuje ethylacetátem, načež se organická fáze extrahuje při hodnotě pH - 2 ředěnou kyselinou chlorovodíkovou; vodná fáze, která takto vznikne, se alkalizuje ředěným roztokem hydroxidu sodného. Surový produkt se extrahuje dichlormethanem, načež se provede vysušení síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olejový odparek se krystaluje z malého množství methanolu a odfiltruje se za odsáváni. Tím se získá 0,7 g (31 %) produktu, který má teplotu táni 160 až 161 °C.
Následující sloučeniny se připraví analogicky podle přikladu 1 a 2:
3. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4- (1-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimídin-4-on, teplota tání 190 až 191 °C
4. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4— (2-methyl-l-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyri_midin4-on, teplota tání 178 až 180 °C
5. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methoxy-l-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x H2O, teplota tání 153 až 155 °C (rozklad)
6. 3, 4-Ďihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrímidin-4-on
7. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 146 °C
8. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
9.3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 4 H20, teplota tání 180 až 182 °C (rozklad)
10. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-,[2- (4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
11. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-chinolin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
12. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
13. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-tetralin-5-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 174 °C
14. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-indan-4-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 153 °C
15. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-
-kyanfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 210 °C (hydrochlorid) . 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-'[2- (4-isó chinolin-4-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on . 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-'[3- (4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4 -on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota táni 209 až 211 °C (rozklad)
18. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
19. 3,4 -Dihydro-5-methyl-6-diiňethylkarbamoyl-3- [2 - (4 - (2-methoxyfenyl)-3,4-dihydropiperidin-l-yl)ethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
20. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[3-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)propyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1, teplota tání 123 až 125 °C
21. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-1-ylpiperidin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
22. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(299
9 9 99 9 9
9 9999 9 9 9 99
9 99 9 9
9 99999
-methoxynaft-l-yl)-3,4-dehydropiperidin-l-yl)ethyl]thieno [2 , 3-d] pyrimidin-4 -on
23. '3,4-Dihydró-5-meth.yl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-1-yl-l,4-hexahydro-1,4-diazepin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 225 - 230 °C (hydrochlorid)
24. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-karbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-l-yl ) ethyl] thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
25. 3,4-Dihydró-5-methyl-6-karbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazín-l-yl)ethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
26. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-diethylkarbamoyl-3-(2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-
-on · . 3,4-Dihydro-5-methyl-6-diethylkarbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
28. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-diethylkarbamoyl-3-[2-(4-pyrimidi.n-2ylpiperazin-l-yl) ethyl] thieno [2,3-d) pyrimidin-4- — on
29. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-chinazolin-4-ylpiperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin—4 -
-on, teplota tání 295 - 300 °C (hydrochlorid)
30. 3,4-Díhydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 170 až 171 °C
99 9
- 82• 0
31. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3- [2- (4-(2, 5-dimethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimí-din4-on, teplota tání 90-91 °C
32. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylkarbamoyl-3-[2-(4-naft--
1-yl-3,4-dehydropiperidin-l-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, MS: m+ = 509,1
Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu emočních poruch spojatých s centrálním nervovým systémem, jako jsou sezónní afektivní poruchy a dysthymie. Tyto poruchy rovněž zahrnují úzkostné stavy, jako je generalizovaná úzkost, panické ataky, sociofobie, obsedantní neurózy a symptomy postraumatického stresu, poruchy paměti včetně demence, amnézií a ztráty paměti související s věkem a také psychogenních poruch přijmu potravy, jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa.
DE 19724979.5 popisuje 3-substituované
3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I
A (CH2)n—N Z — R2
ve kterém je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylová skupina, fenylalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž ·· • · ·· ·9 • « 99 9 · ·· • · 99
• 9 · • 99 ·· ····
R2
R2 aromatická část je případně substituována atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylem, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo fenylalkanonóvou částí, přičemž je možné, že fenylová skupina je substituována atomem halogenu, je fenylová, pyridylová, pyrimidinylová nebo pyrazinylová skupina, která je případně monosubstituována nebo disubstituována atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylem, trifluormethoxyskupinou, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, · dimethylaminoškupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, a která může případně být kondenzována na benzenové jádro, které může být případně monosubstituováno nebo disubstituováno atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, trifluormethylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a může případně obsahovat 1 atom dusíku, nebo na 5- nebo 6-členný kruh, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy kyslíku, je NH nebo atom kyslíku, je CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH, je atom dusíku, uhlíku nebo skupina CH, přičemž
• Φ· 4» Φ* • ·
• · 9 1 • « · ' Φ · « ·
• · Λ · Λ • Φ Φ
• · ·«·· Φ · • • • · · •
• » • « • • ' · Φ Φ
• 4 • • · « ΦΦ ·· Φ···
- 84je také možné, že vazba vazba, a mezi Y a Z je dvojná je číslo 2, 3 nebo 4.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
II ve kterém
R1 má výše uvedené významy,
R3 je kyanoskupina nebo alkylesterová skupina karboxylové kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a
R4 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
s primárním aminem obecného vzorce III
(CH2)n—N \
R2
III, ve kterém
R2 má významy uvedené výše a případně konverzí výsledné sloučeniny na adiční sůl s kyselinou fyziologicky přijatelné kyseliny.
- 85• · ·* · • ·♦
Reakce probíhá rychle v inertním organickém rozpouštědle, obzvláště nižším alkoholu, např. methanolu, nebo cyklickém nasyceném etheru, obzvláště tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
Reakce zpravidla probíhá při teplotě od 20 do 110 °C, obzvláště od 60 do 90 °C, a obvykle proběhne.od 1 do 10 hodin.
Alternativně se sloučenina obecného vzorce II
vé kterém
R3 má výše uvedené významy,
R3 je kyanoskupina nebo alkylesterová skupina karboxylové kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a r4 je alkylová skupina.s 1 až 3 atomy uhlíku, nechá reagovat s primárním aminoalkoholem obecného vzorce
TV (CH2)n-OH IV
H2N /
• 4 v inertním rozpouštědle, výhodně ·· ♦ ♦· ··· alkoholech jako je ethanol, při teplotě od 60 dd 120 °C, k získání produktu cyklizace obecného vzorce V (X = OH)
(CH2)ri—X který se poté převede na odpovídající halogenový derivát obecného vzorce V (X = Cl, Br) za použití halogenačního činidla, jako je thionylchlorid nebo kyselina bromovodíková, v organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, nebo bez jakéhokoli rozpouštědla, při teplotě od teploty místnosti do 100 °C. Nakonec se halogenový derivát obecného vzorce V (X = Cl, Br) nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI ,k j
HN Z ·— r2 \ / VI'
Y ve kterém
Y, Z a R2 mají výše uvedené významy, k získání nového konečného produktu obecného vzorce I. Tato reakce probíhá nej účinněji v inertním organickém rozpouštědle, výhodně toluenu nebo xylenu, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný nebo hydroxid draselný, při teplotě od 60 do 150
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou, vyčistit buď rekrystalizací z obvyklých organických rozpouštědel, výhodně nižšího alkoholu, jako je ethanol, nebo by pomocí sloupcové chromatografie.
- 87• · • · * ·· * ·· » í í · · · ·« ···· · f · ··<
• ·©···<· | · ·· · · • * · ' * · ····
- <· » ·· n»· ···««*
Volné 3-substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I se mohou převést obvyklým způsobem na adiční soli s kyselinou roztoku za použití stechiometrického množství odpovídající kyseliny. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina vinná a kyselina citrónová.
Následující příklady slouží k objasnění vynálezu:
A. Příprava výchozích materiálů
a) 2-Amino-3-ethoxykarbonyl-5-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3, 2-c] pyridin
62,9 ml (588 mmol) ethylkyanacetatu a 18,8 g (588 mmol) práškové síry se přidá k 96,1 g (588 mmol) l-ethyl-3-piperidonu x HCl ve 350 ml ethanolu a poté se přidá 150 ml (1080 mmol) triethylaminu pod atmosférou dusíku a za důkladného míchání. Po 0,5 hodině se směs 6 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku a poté se nechá, přes noc míchat při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije se do 3 litrů směsi led/voda a hodnota pH výsledné směsi se upraví na 9 a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Poté, co se organická fáze vysuší a odpaří se surový produkt vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent methylenchlorid/methanol 93/7). Isoluje se 29,2 g (20 %) produktu jako lehce olejové tuhé látky.
4» * ρ · ♦ · «· '«· « · « ·««· · · · 9 ···· ♦ » · · · * • ·«····· β · ♦ · «· 9 ·· ··· »· ····
b) 2-Ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-5-ethyl-4,5,6,7te-trahydrothieno[3,2-c]pyridin
0,5 ml anhydridu kyseliny octové se přidá k 3,8 g (14,9 mmol) 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-ethyl-4,5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-0]pyridinu v 40 ml triethylorthoformiatu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při teplotě zpětného toku 1 hodinu. Poté, co se směs slije z nerozpustného černého povlaku stěn nádoby, se úplně odpaří při teplotě 80 °C na rotační odparce. Isoluje se 3,5 g (94 %) surového produktu jako tmavý olej, který je dostatečně čistý pro další reakci.
5-Acetylové deriváty se připraví z l-acetyl-3-piperidonu analogicky podle a) a b) (P. Krogsgaard-Larsen, H. Hjeds, Acta Chem. Scand, B 30, 884 (1976)).
c) 3-(2-Hydroxyethyl)-6-ethyl-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
5,0 ml (81 mmol) ethanolaminu se přidá k 17,0 g (55 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-5-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu ve 130 ml ethanolu a směs se vaří při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Směs se poté odpaří na objem přibližně 50 ml a ta se důkladně míchá na ledové lázni. Jemné tuhé látky, které se vysrážejí, se odfiltrují za odsávání a poté se promyjí studeným ethylacetatem. Isoluje se 10,5 g (63 %) světle hnědého produktu.
d) 3-(2-Chlorethyl)-6-ethyl~3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido- [3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
- 89• · ř ·· · ·· ♦· ♦ ♦ i φ · · · · tr · ·
10,5 g (37,6 mmol) 3-(2-hydroxyethyl)-6-ethyl-
-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3’,4’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá na teplotu zpětného toku (pomalé rozpouštění), načež se po kapkách přidá 3,5 ml (48 mmol) thionylchloridu ve 20 ml 1,2dichlorethanu. Po 1 hodině zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs nechá vychladnout tuhá látka se odfiltruje za odsávání; poté se znovu se promyje
1,2-dichlorethanem. Surový produkt se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu při hodnotě pH = 9. Poté, co se organická fáze vysuší a odpaří se isoluje 9,3 g (83 %) produktu jako tmavého oleje, který pomalu krystaluje a který je dostatečně čistý pro následné reakce, teplota tání 94 až 96 °C.
e) N-(1-Naftyl)piperazin
83,2 g (966 mmol) piperazinu, 38,0 g (339 mmol) terč.-butoxidu draselného a 50,0 g (241 mmol) 1-bromnaftalenu se přidá ke směsi 5,4 g (24,2 mmol) octanu palladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfinu v 500 ml xylenu a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 10 hodin pod atmosférou dusíku a za důkladného mícháni. Poté se směs naředi methylenchloridem, nerozpustné zbytky se odfiltruji a filtrát se odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent THF/methanol/amoniak 85/13/2). Isoluje se 21,5 g (42 %) produktu, který má teplotu tání 84 až 86 °C.
f) N-(2-Methyl-l-naftyl)piperazin
14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlorethyl)aminu x HCI
se přidá k 13,0 g (82,7 mmol) l-amino-2-methylnaftalenu ve
100 ml chlorbenzenu a směs se vaři pod atmosférou dusíku a při teplotě zpětného toku 90 hodin. Směs sé následně odpaří a odparek se rozdělí mézi methylenchlorid a vodu při hodnotě pH = 9; organická fáze.se poté po vysušeni odpaří. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromato-grafii (silikagel, eluent THF/methanol/amoniak 85/13/2. Isoluje se
11,6 g (62 %) produktu.
g) 4-Piperazin-l-ylisochinolin
4,51 g (21,7 mmol) 4-bromisochinolinu, 4,65 g (25,0 mmol) terč.-butylpiperazin-N-karboxylatu, 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terč.-butoxidu sodného se dohromady přidá k 50 ml toluenu a směs se míchá při teplotě 75 °C 2 hodiny. Reakční směs se přidá ke směsi led/chlorid sodný a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem; organická fáze se poté vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Produkt vykrystaluje a odfiltruje se za odsávání a promyje se pentanem. Získá se 5,5 g (81 %) piperazinu chráněného Boc (teplota tání: 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) této látky se vyjme 17 ml dichlormethanu, načež se pomalu při teplotě 0 °C přidá 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluoroctové. Směs se nechá míchat při teplotě 0 °C 4 hodiny, načež se vlije do směsi led/voda výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Vodná fáze se zfiltruje, alkalizuje a poté se extrahuje dichlormethanem. Po vysušení síranem sodným a významným odpařením rozpouštědla se provede naředění diethyletherem a hydrochlorid se vysráží etherickým chlorovodíkem. Získá se 3,2 g (67 %) produktu, který má teplotu tání 293 až 294 °C.
<» ·
- 91• ·
Jelikož nejsou známy, z literatury, další piperazinové deriváty (viz příklady) se připraví analogicky podle
e), f) a g) (viz stejně tak patentová přihláška
DE 19636769.7).
B. Příprava konečných produktů
Příklad 1
3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H20
2.3 g (10,0 mmol) 1-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu se přidá k 3,1 g (10,0 mmol) 2-ethoxymethylenamino-3-ethoxykarbonyl-5-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu v 50 ml ethanolu a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 1 hodinu. Poté se směs odpaří na rotační odparce a surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent methylenchlorid/methanol 93/7). Po převedení na hydrochlorid v ethylacetátu se isoluje 2,9 g (48 %) produktu, který má teplotu tání 172 až 174 °C.
Příklad 2
3,4,5, 6, 7,8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4- (2-methoxy-l-n.aftyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O
1.3 g (4,5 mmol) N-(2-methoxy-l-naftyl)piperazinu •· · · * * ·· ♦ · . 07 - * · . · · ······ <•6· ···«.·· ··· · • ·*····· · · · · · · • · · ··· · * · 4· < ♦· »·· ♦····» a 0,65 g (4,5 mmol) jemně práškovaného uhličitanu draselného se přidá k 1,1 g (4,5 mmol) 3-(2-chlorethyl)-6-ethyl-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3',4 ':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu ve 40 ml xylenu a směs se vaří pod atmosférou dusíku a při teplotě zpětného toku celkem 70 hodin. Směs se poté odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí při hodnotě pH = 10 mezi methylenchlorid a vodu. Organické fáze se vysuší a odpaří, surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent aceton). Isoluje se 1,1 g (50 %) produktu, který má teplotu tání 232 až 234 °C (rozklad).
Následující sloučeniny se připraví analogicky podle příkladů 1 a 2:
1. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methyl-l-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on. x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 238 až 240 °C (rozklad)
2. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-l-yl )ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 298 až 300 °C (rozklad)
3. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methylfenyl)piperazin-l-yl) ethyl ] pyrido [3 ’ ,4 ' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on
4. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on ·
5. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3~[2-(4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-yl) ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 148 až 150 °C
6. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4 -on
7. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin 10 1-yl)ethyljpyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
8. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-chinolin-2-ylpíperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on .
9. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
10. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-(2-(4-(2-methoxyfenyl) -3, 4-dehydropiperidin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
11. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)propyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 4 H2O, teplota tání 211 až 213 °C (rozklad)
12. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-tetralin-5-ylpiperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 287 °C (hydrochlorid) <» φ • * · »» ·· ·«« φ · Φ φ V » Φ ·
13.. 3,4,5,6,7,8-Hexahydrb-6-ethyl-3-[2-(4-indan-l-ylpiperazin-lyl)ethyl]pyrido[3 ' , 4 ' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on j
14. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(3-trifluormethylfenyl) piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4 ':4,5]thíéno[2, 3-d]pyrimidin-4-οή x 2 HC1 x H20, teplota táni 138 až 14 0. °C
15. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-['2-(4-(2~kyanfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
16. 3,4,5,6;7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-isochinolin-4-
-ylpiperazin- 1-yl) ethyl] pyrido [3 4 ' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-on
17. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-naft-l-ylhexahydro-1, 4-diazepin-l-yl) ethyljpyrido [3 ' ,4.' : 4,5] thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota tání 276 až 280 °C (hydrochlorid)
18. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-naft-l-yl-3,4-dehydropiperidin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, MS: m+ = 507,1
19. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-naft-l-ylpiperidin-lyl)ethyl]pyrido[3 ', 4 ':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
20. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methoxynaft-l-yl-3, 4-dehydropiperidin-l-yl) ethyl’] pyrido [3 ' , 4 ' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
21. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3- [3 - '(4-f enylpiperidin-1-yl)propylpyrido[3',4';4,5)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, teplota táni 241 °C (hydrochlorid)
22. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-methoxyfe- nyl )piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on .
23. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-methyl-l-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
24. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-methoxy-1-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on . .
Acetylová skupina v poloze 6 může, analogicky s DE 19 636 769.7, být odstraněna 10% kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se vaří za zpětného toku, k získání odpovídajících sekundárních aminů. Alkylace na N-6 k získání β-alkylderivátů se mohou provádět podobně jako je popsáno ve DE 19 636 769.7.
25. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl) ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
6. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(2-methylfenyl) piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidín-4-on
27. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-(4-chlorfenyl-2-ethyl)-3-[2- 96-
-(4-(1-naftyl)piperazin-1-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
28. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-(4-methoxybenzyl)-3-(2-(4-(2-methyl-1-naftyl)piperazin-l-yl)ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin-4-on
29. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(1-naftyl)piperazin-l-yl) ethyl]pyrido[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HC1 x H20, teplota tání 268 až 270 °C
Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu emočních poruch spojatých s centrálním nervovým systémem, jako jsou sezónní afektivni poruchy a dysthymie. Tyto poruchy rovněž zahrnuji úzkostné stavy, jako je generalizovaná úzkost, panické ataky, sociofobie,.obsedantni neurózy a symptomy postraumatického stresu, poruchy paměti včetně demence, amnézii a ztráty paměti související s věkem.a také psychogenních poruch příjmu potravy, jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že pyrimidinové deriváty obecného vzorce I
B
\ / Y ve kterém je NH nebo atom kyslíku,
• · « • · Φ Φ· ΦΦ
• • • Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
• • • · Φ Φ Φ Φ Φ Φ
• • Φ,Φ Φ · • Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Β • Φ Φ Φ Φ . Φ Φ Φ
• Φ Φ Φ Φ • Φ Φ Φ · ΦΦΦΦ
Β je atom vodíku nebo methyl,
C je atom vodíku, methyl nebo hydroxy!,
D je methyl, .
Ε je - C - NR3R4 nebo II 0
D a Ε jsou dohromady -CH2~CH2-NR1-CH2-, -CH2-NR1-CH2- nebo -CH2-NR1-CH2-CH2-,
X je atom dusíku,
Υ je CH2, CH2-CH2., CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,
ζ je atorrt dusíku, uhlíku nebo skupina CH, přičemž je také možné, že vazba mezi Y a Z je dvojná vazba
η je číslo 2, 3 nebo 4,
R1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylová ‘nebo benzoylová skupina, fenylalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkoxyskupina se 2 až 5 atomy- uhlíku v části alkoxyskupiny, přičemž aromatická část je případně substituována atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylem, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, .
- 98• · • · ·♦ · ·· ♦ · · * ····· · · · · • ·♦·· · · ' « * · · « Α · · ·· · · · · ·· · ·· ·♦· ♦· ···· aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, naftalkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a fenylalkanonový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanonové části nebo fenylkarbamoylalkylový zbytkem se 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo pyridylkarbamoylalkýlový zbytek se 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž je možné, že fenylová nebo pyridilová skupina je substituována atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, methoxyskupinou a nitroskupinou nebo aminoskupinou je fenylová, pyridylová, pyrimidinylová nebo pýrazinylová skupina, která je případně monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylem, trifluormethoxyskupinou, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, a která může případně být kondenzována na benzenové jádro, které může být případně monosubstituováno, nebo disubstituováno atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylem, trifluormethylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a. může případně obsahovat 1 atom dusíku, nebo na 5- nebo 6-členný kruh, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy kyslíku, nebo může být případně substituována fenylalkylovou skupinou s 1 nebo 2 • ·
- 99• « ♦ · 9
atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž je možné, že fenylový zbytek je substi-tuován atomem halogenu nebo methylem, trifluor-methylem nebo methoxyskupinou,
R3 a R4 jsou každý navzájem nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich fysiologicky přijatelné soli, jsou vhodné pro výrobu léčiv k profylaxi a terapii neurodegenerace, poranění mozku a mozkové ischemie, obzvláště mrtvic, nebo pro profylaxi a terapii následků zapříčiněných těmito chorobami.
Použití podle tohoto vynálezu také zahrnuje neuroprotekci.
Příprava těchto pyrimidinových derivátů je popsána v popisech, které jsou zmíněny na začátku.
Léčivo se vyrobí za použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, jako aktivní sloučeniny, spolu s obvyklými pomocnými látkami a ředidly.
Použití podle tohoto vynálezu se může provádět obvyklým způsobem, orálně nebo parenterálně, intravenózně nebo intramuskulárně.
Dávka závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podání. Zpravidla je denní dávka aktivní
-100-
• · sloučeniny od asi 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti v případě orálního podání a od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti v případě parenterálního podání.
Léčiva se mohou použít v obvyklých farmaceutických formách podání v tuhém nebo kapalném stavu, např. jako tablety, filmem potažené tablety, kapsle, prášky, granule, potahované tablety, čípky, roztoky, mazáni, krémy nebo spraye. Tyto formy se vytvoří obvyklým způsobem. V tomto kontextu se aktivní sloučeniny mohou vypracovat spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami, jako jsou tabletová pojivá, plnidla, konzervancia, tabletová desintegrancia,. regulátory tekutosti, plastifikátory, zesíťovací činidla, disperganty, emulgátory, rozpouštědla, činidla pro zpožděné uvolňování, antioxidanty a/nebo vyháněncí plyny (viz H. Suckeř a kol., Pharmazeutische Technologie (Farmaceutická technologie), Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Výsledné formy podání obvykle obsahují aktivní sloučeninu v množství od 1 do 99 % hmotnostních.

Claims (1)

  1. PATENTOVÝ NÁROK φ/ iM' M
    1. Použiti pyrimidinových derivátů obecného vzorce I ve kterémA je NH nebo atom kyslíku,
    B je atom vodíku nebo methyl,
    C je atom vodíku, methyl nebo hydroxyl,
    Ό je methyl,
    E j e - C - NR3R4 nebo
    II o
    D a E jsou dohromady -CH2-CH.2-NR1-CH2-, -CH2-NR1-CH2nebo -CH2-NR1-CH2-CH2-,
    X je atom dusíku, γ je CH2, CH2-CH2, CH2~CH2-CH2 nebo CH2-CH,
    Z je atom dusíku, uhlíku nebo skupina CH, přičemž je také možné, že vazba mezi Y a Z je dvojná vazba • fc · ·· ··· • fc · · · · ·· ······ ·· • ··♦·· ♦ · · · ·« ··· · · ·· • · · ·· fcfcfc· »
    n je číslo 2, 3 nebo 4, R1 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylová nebo benzoylová skupina, fenylalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkoxyskupina se 2 až 5 atomy uhlíku v části alkoxyskupiny, přičemž aromatická část je případně substituována atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylem, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, kyanoskupinou nebó nitroskupinou, naftalkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a fenylalkanonový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanonové části nebo fenylkarbamoylalkylový zbytek se 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo pyridylkarbamoylalkylový zbytek se 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž je možné, že fenylová nebo pyridylová skupina j.e substituována atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, methoxyskupinou a nitroskupinou nebo aminoskupinou R2 je fenylová, pyridylová, pyrimidinylová nebo pyrazinylová skupina, která je případně monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylem, trifluormethoxyskupinou, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo
    ··
    -103· ·· ·· • · ·· ·· · · • · · · ·· · ··· • ····· · · · » *· · » • 99 9 9 9 9 ·9 ·· · ·· 999 999999 nitroskupinou, a která může případně být kondenzována na benzenové jádro, které může být případně monosubstituováno, nebo disubstituováno atomy halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylem, trifluormethylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminóskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a může případně obsahovat 1 atom dusíku, nebo na 5- nebo 6-členný kruh, který může obsahovat .1 nebo 2 atomy kyslíku, nebo může být případně substituována fenylalkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž je možné, že fenylový zbytek je substituován atomem halogenu nebo methylem, trifluormethylem nebo methoxyskupinou,
    Rs a R4 jsou každý navzájem nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich fysiológicky přijatelných solí k výrobě léčiv k profylaxi a terapii mozkové ischemie a mrtvic.
CZ20012485A 1999-01-11 1999-12-24 Pouľití pyrimidinového derivátu k profylaxi a léčbě mozkové ischemie CZ20012485A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19900545A DE19900545A1 (de) 1999-01-11 1999-01-11 Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012485A3 true CZ20012485A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=7893836

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012484A CZ20012484A3 (cs) 1999-01-11 1999-12-22 Pouľití sloučenin obecného vzorce I pro profylaxi a léčení cerebrální ischemie
CZ20012485A CZ20012485A3 (cs) 1999-01-11 1999-12-24 Pouľití pyrimidinového derivátu k profylaxi a léčbě mozkové ischemie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012484A CZ20012484A3 (cs) 1999-01-11 1999-12-22 Pouľití sloučenin obecného vzorce I pro profylaxi a léčení cerebrální ischemie

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6387912B1 (cs)
EP (1) EP1140096A1 (cs)
JP (1) JP2002534465A (cs)
KR (1) KR20010101442A (cs)
CN (1) CN1334732A (cs)
AU (1) AU2433800A (cs)
BG (1) BG105689A (cs)
BR (1) BR9916887A (cs)
CA (1) CA2359253A1 (cs)
CZ (2) CZ20012484A3 (cs)
DE (1) DE19900545A1 (cs)
HK (1) HK1042649A1 (cs)
HU (1) HUP0201149A3 (cs)
ID (1) ID30022A (cs)
IL (1) IL144146A0 (cs)
MX (1) MXPA01006967A (cs)
MY (1) MY133107A (cs)
NO (1) NO20013409L (cs)
NZ (1) NZ512767A (cs)
PL (1) PL348920A1 (cs)
SK (1) SK9692001A3 (cs)
TR (1) TR200102008T2 (cs)
WO (1) WO2000041695A1 (cs)
ZA (1) ZA200105475B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19900673A1 (de) 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Bindungspartnern für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Störungen
US6988199B2 (en) * 2000-07-07 2006-01-17 Message Secure Secure and reliable document delivery
JP4548882B2 (ja) * 1999-11-30 2010-09-22 興和創薬株式会社 ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物
DE10031389A1 (de) * 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
DE10031390A1 (de) * 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
DE10259382A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
WO2008138126A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives as calcium channel blockers
US8927718B2 (en) 2009-08-26 2015-01-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring derivative and use thereof
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
SMT202500271T1 (it) 2020-07-02 2025-09-12 Incyte Corp Composti di urea triciclici come inibitori di v617f di jak2
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
CN119173514A (zh) 2022-03-17 2024-12-20 因赛特公司 作为jak2 v617f抑制剂的三环脲化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670560A (en) 1986-04-28 1987-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
DE19636769A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Basf Ag 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19724980A1 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19724979A1 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-substituierte Pyrido [3,4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
SK9692001A3 (en) 2002-05-09
US6387912B1 (en) 2002-05-14
JP2002534465A (ja) 2002-10-15
CA2359253A1 (en) 2000-07-20
HUP0201149A3 (en) 2003-07-28
BG105689A (en) 2002-02-28
HK1042649A1 (zh) 2002-08-23
ID30022A (id) 2001-11-01
CZ20012484A3 (cs) 2002-05-15
KR20010101442A (ko) 2001-11-14
HUP0201149A2 (hu) 2002-07-29
CN1334732A (zh) 2002-02-06
MXPA01006967A (es) 2002-04-10
IL144146A0 (en) 2002-05-23
MY133107A (en) 2007-10-31
AU2433800A (en) 2000-08-01
PL348920A1 (en) 2002-06-17
BR9916887A (pt) 2001-11-20
NZ512767A (en) 2003-05-30
TR200102008T2 (tr) 2001-12-21
EP1140096A1 (de) 2001-10-10
DE19900545A1 (de) 2000-07-13
NO20013409D0 (no) 2001-07-10
WO2000041695A1 (de) 2000-07-20
NO20013409L (no) 2001-08-30
ZA200105475B (en) 2002-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5620974A (en) 5,11-dihyro-6H-dipyrido[3,2-B:2&#39;,3&#39;-e][1,3]diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US7737153B2 (en) Heteroaryloxy-substituted phenylaminopyrimidines as rho-kinase inhibitors
US7723347B2 (en) Substituted phenylamino-pyrimidines
CZ20012485A3 (cs) Pouľití pyrimidinového derivátu k profylaxi a léčbě mozkové ischemie
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
AU736678B2 (en) 3-substituted pyrido(4&#39;,3&#39;:4,5)thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives, their preparation and their use
SK168499A3 (en) 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same
WO2002002568A1 (de) Pyrimidinderivate und ihre verwendung zur prophylaxe and therapie der zerebralen ischämie
JPWO2004078751A1 (ja) ベンゾフラン誘導体
US6355647B1 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use
AU748697B2 (en) 3-substituted pyrido {3&#39;,4&#39;:4,5} thieno {2,3-D} pyrimidine derivatives, and production and use of the same
US5116970A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5206365A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
MXPA99002081A (en) 3-substituted pyrido[4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use