CZ20012866A3 - Nenasycené cholestanové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a pouľití těchto derivátů pro přípravu léčiv regulujících meiozu - Google Patents
Nenasycené cholestanové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a pouľití těchto derivátů pro přípravu léčiv regulujících meiozu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012866A3 CZ20012866A3 CZ20012866A CZ20012866A CZ20012866A3 CZ 20012866 A3 CZ20012866 A3 CZ 20012866A3 CZ 20012866 A CZ20012866 A CZ 20012866A CZ 20012866 A CZ20012866 A CZ 20012866A CZ 20012866 A3 CZ20012866 A3 CZ 20012866A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cholesta
- dimethyl
- 5alpha
- compounds
- 3beta
- Prior art date
Links
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001837 cholestane derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 claims description 63
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- JXUJDVNCKDZIKF-SRSKCPMFSA-N (5r,10s,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-6,7,11,12,16,17-hexahydro-5h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 JXUJDVNCKDZIKF-SRSKCPMFSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 8
- 210000003794 male germ cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- XUGYQGQFLAHPSC-IWOFHQDUSA-N 4-[(e)-[(3r,5r,10s,13r,17r)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-2-ylidene]methyl]benzonitrile Chemical compound C([C@]1(C)C2=C(CC[C@H]1C(C)(C)[C@H]1O)C3=CC[C@@H]([C@]3(CC2)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C1=C/C1=CC=C(C#N)C=C1 XUGYQGQFLAHPSC-IWOFHQDUSA-N 0.000 claims description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 5
- ITLJTMDYXCAEFI-OKKNPFBLSA-N n-[[4-[(e)-[(3r,5r,10s,13r,17r)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-2-ylidene]methyl]phenyl]methyl]octanamide Chemical compound C1=CC(CNC(=O)CCCCCCC)=CC=C1\C=C/1[C@H](O)C(C)(C)[C@H](CCC=2C3=CC[C@@H]([C@@]3(C)CCC3=2)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@]3(C)C\1 ITLJTMDYXCAEFI-OKKNPFBLSA-N 0.000 claims description 5
- QQONGFKWXYFQBT-CXDHQSPESA-N (3R,5S,10R,13R,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-4,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@@]12C)=C[C@H](O)C[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 QQONGFKWXYFQBT-CXDHQSPESA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 230000009027 insemination Effects 0.000 claims description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- CQKDZBCQNOCBJU-CIIREAIESA-N 4-[(e)-[(5r,10s,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3-oxo-1,5,6,7,11,12,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-2-ylidene]methyl]benzonitrile Chemical compound C([C@]1(C)C2=C(CC[C@H]1C(C)(C)C1=O)C3=CC[C@@H]([C@]3(CC2)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C1=C/C1=CC=C(C#N)C=C1 CQKDZBCQNOCBJU-CIIREAIESA-N 0.000 claims description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- YQGCUUBLYPAAJM-BVEBXBFBSA-N (2R,3S,5R,10S,13R,17R)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2-octyl-1,2,3,5,6,7,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C2C2=C1[C@@]1(C)C[C@@H](CCCCCCCC)[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC2 YQGCUUBLYPAAJM-BVEBXBFBSA-N 0.000 claims description 2
- BKPXXRRHPDPUGT-XTDILVALSA-N (2e,3r,5r,10s,13r,17r)-2-benzylidene-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@]1(C)C2=C(CC[C@H]1C(C)(C)[C@H]1O)C3=CC[C@@H]([C@]3(CC2)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C1=C/C1=CC=CC=C1 BKPXXRRHPDPUGT-XTDILVALSA-N 0.000 claims description 2
- OUMJCMLIAXQRAK-MFHDNILGSA-N (2s,3r,5r,10s,13r,17r)-2-(hydroxymethyl)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-1,2,3,5,6,7,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@@]12C)[C@@H](CO)[C@@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 OUMJCMLIAXQRAK-MFHDNILGSA-N 0.000 claims description 2
- PNTNWRWAOXNXRC-TYNFAVEZSA-N (5s,10r,13r,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-4,5,6,7,11,12,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 PNTNWRWAOXNXRC-TYNFAVEZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XYIJGDXBHOMRJC-ZKWGGVOSSA-N CC(C(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC=C2C=3CC[C@H]4C[C@H](C=C[C@]4(C)C3CC[C@]12C)O)C Chemical compound CC(C(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC=C2C=3CC[C@H]4C[C@H](C=C[C@]4(C)C3CC[C@]12C)O)C XYIJGDXBHOMRJC-ZKWGGVOSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 claims description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 4,4-dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC=C21 LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 6
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 6
- QXFOKPYCBXATOI-SRSKCPMFSA-N (5r,10s,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 QXFOKPYCBXATOI-SRSKCPMFSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 210000004508 polar body Anatomy 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000004420 female germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXFOKPYCBXATOI-BNHNAGFWSA-N (10s,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 QXFOKPYCBXATOI-BNHNAGFWSA-N 0.000 description 2
- OGQJUYXFIOFTMA-PBJLWWPKSA-N 4,4-dimethyl-8,14-cholestadien-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 OGQJUYXFIOFTMA-PBJLWWPKSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWMUAEYVIFJZEB-UHFFFAOYSA-N diethylalumanylformonitrile Chemical compound CC[Al](CC)C#N KWMUAEYVIFJZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004495 negative regulation of meiosis Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWBZPJQUWZBRII-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Hydroxy-10r.13c-dimethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexyl)-(5tH)-Delta8.14-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C)CCCC(C)C)CC=C21 AWBZPJQUWZBRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQPLDIWEYZLPJ-RLMTWQKXSA-N (1s,3r,5r,10r,13r,17r)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-1,2,3,5,6,7,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-1-carbonitrile Chemical compound N#C[C@H]([C@@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 HNQPLDIWEYZLPJ-RLMTWQKXSA-N 0.000 description 1
- IEKBZOQHPWDDAT-UOERZGGVSA-N (1s,5r,10r,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3-oxo-2,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-1-carbonitrile Chemical compound N#C[C@H]([C@@]12C)CC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 IEKBZOQHPWDDAT-UOERZGGVSA-N 0.000 description 1
- WSQUCWSJHBGUAH-NXVMGVFDSA-N (3R,5S,10S,13R,17R)-17-[(2R)-6,7-dimethyloctan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,11,12,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound CC(C(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC=C2C=3CC[C@H]4C[C@@H](CC[C@]4(C)C=3CC[C@]12C)O)C WSQUCWSJHBGUAH-NXVMGVFDSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical class CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZNXHEZLLLRSBP-PBJLWWPKSA-N (3s,5r,10s,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3,5,6,7,11,12,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@@]12C)=C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 IZNXHEZLLLRSBP-PBJLWWPKSA-N 0.000 description 1
- HVXVNFNRJMVTAU-RADBOZLKSA-N (3s,5r,9r,10r,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-1,2,3,5,6,7,9,11,12,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound CC([C@@H]1CC2)(C)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1C2=C2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 HVXVNFNRJMVTAU-RADBOZLKSA-N 0.000 description 1
- FYFVUBIBZBYPHH-TYNFAVEZSA-N (5s,10s,13r,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-1,2,4,5,6,7,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 FYFVUBIBZBYPHH-TYNFAVEZSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-QGBOJXOESA-N 14-demethyllanosterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@H]21 CHGIKSSZNBCNDW-QGBOJXOESA-N 0.000 description 1
- IWIYFXWWCKHFQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CC(=O)N(C(O)=O)C1=O IWIYFXWWCKHFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYHRVINOXYETMN-QGBOJXOESA-N 4,4-dimethyl-5alpha-cholest-8-en-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]21 FYHRVINOXYETMN-QGBOJXOESA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QETLKNDKQOXZRP-XTGBIJOFSA-N 5alpha-cholest-8-en-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]21 QETLKNDKQOXZRP-XTGBIJOFSA-N 0.000 description 1
- QETLKNDKQOXZRP-UHFFFAOYSA-N 5alpha-cholest-8-en-3beta-ol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC21 QETLKNDKQOXZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBZPJQUWZBRII-CXDHQSPESA-N 5alpha-cholesta-8,14-dien-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 AWBZPJQUWZBRII-CXDHQSPESA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ONYPIMNXSARKFQ-NFTYELEKSA-N Doristerol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1C2=C2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 ONYPIMNXSARKFQ-NFTYELEKSA-N 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000003494 Luche reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000023752 cell cycle switching, mitotic to meiotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 102000013361 fetuin Human genes 0.000 description 1
- 108060002885 fetuin Proteins 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 108010006578 follitropin alfa Proteins 0.000 description 1
- 108010081934 follitropin beta Proteins 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 229940057854 gonal f Drugs 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003313 haploid nucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Inorganic materials [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N octanamide Chemical compound CCCCCCCC(N)=O LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022866 positive regulation of meiosis Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000014639 sexual reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 210000000538 tail Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceuticky účinných nenasycených cholestanových derivátů, farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinné látky a použití těchto nových sloučenin pro přípravu léčiv. Zejména bylo zjištěno, že nenasycené cholestanové deriváty mohou být použity pro regulaci meiozy.
Dosavadní stav techniky
Meioza je specifický a hlavní /f' projev zárodečných buněk, na kterém je založena sexuální reprodukce. Meioza zahrnuje dvě meiotická dělení. V průběhu prvního meiotického dělení dochází k výměně mezi matčinými a otcovskými geny ještě předtím, než se páry chromozomů oddělí do dvou dceřiných buněk. Tyto dceřiné buňky obsahují pouze poloviční počet (ln) chromozomů a 2c DNA. Druhé meiotické dělení probíhá bez syntézy DNA. Toto dělení má proto za následek vytvoření haploidních zárodečných buněk pouze s lc DNA.
Meiotické děje probíhají podobně v samčích i samičích zárodečných buňkách, avšak časový rozvrh a diferenciační procesy, které vedou k vajíčkům a spermatozoidům se výrazně liší. Všechny samičí zárodečné buňky vstupuji do profáze prvního meiotického dělení v raném období života, často před narozením, avšak všechny jsou později v profázi zastaveny jako oocyty (diktiátní stav) až do ovulace po pubertě. Takto má samička již v raném stádiu života zásobu oocytů, která je čerpána až do chvíle, kdy je tato zásoba vyčerpána. Meioza je u samiček dokončena až po oplodnění a rezultuje pouze v jednom vajíčku a dvou abortivních polárních tělíscích na jednu zárodečnou buňku. Na rozdíl od toho pouze některé ze samčích zárodečných buněk podstupují meiozu počínaje pubertou a tvoří kmenovou populaci zárodečných buněk v průběhu života. Po iniciaci proběhne meioza u samčích buněk bez výrazného ypoždění a produkuje 4 spermatozoidy.
O mechanismu, který reguluje iniciaci meiozy u samečka a samičky, je toho známo jen velmi málo. Pokud jde o oocyty, některé poslední studie uvádí/ že za meiotickou zástavu by mohly být zodpovědné folikulární puriny, hypoxanthin nebo adenosin^í [Downs, S.M. a kol., Dev Biol 82 (1985) 454-458; Epplg.J.J. a kol. Dev Biol 119 (1986) 313-321; a Downs, S.M. Mol Reprod Dev 35 (1993) 82-94] . Přítomnost difundovatelných meiozu-regulujících látek byla poprvé popsána Byskov-em a kol. v kultuře fetálních myších gonád [ Byskov, A.G. a kol. Dev Biol 52 (1976) 193-200] . Určitá meiozu-aktivující látka (MAS) byla vylučována fetálním myším vaječníkem, ve kterém probíhala meioza, zatímco jiná meiozu-inhibující látka (MPS) byla uvolňována z morfologicky diferenciovaných varlat s klidovými nemeiotickými zárodečnými buňkami. Bylo uvedeno, že relativní koncentrace látky MAS a látky MPS regulovaly započetí, zástavu a opětovné započetí meiozy v samčích a samičích zárodečných buňkách (Byskov, A.G. a kol., The Psysiology of Reproduction [ nakl. Knobil E. a Neil, J.D., raven Press, New York (1994)] . Je tedy zřejmé, že jestliže může být regulována meioza, potom může být řízena také
reprodukce. V nedávném článku [ Byskov A.G. a kol., Nátuře 374 (1995), 559-562] se popisuje izolace určitých sterolů z býčích varlat a z humánní folikulární tekutiny, přičemž tyto steroly údajně aktivují oocytovou meiozu. Bohužel jsou tyto steroly poněkud labilní a využití tohoto zajímavého zjištění by bylo výrazně usnadněno v případě, že by byly k dispozici stabilnější sloučeniny schopné aktivovat meiozu.
Sloučeniny, o kterých je známo, že stimuluji meiozu a které jsou odlišné od sloučenin nárokovaných v této patentové přihlášce, jsou popsané v patentovém dokumentu WO 96/27658.
Takto je cílem vynálezu poskytnout nové sloučeniny pro léčení samičí a samčí neplodnosti, zejména u lidí, a to aktivací meiozy.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny použitelné u samců a samic, zejména u lidí, jako antikoncepční prostředky na bázi inhibice meiozy.
Podstata vynálezu
V rámci vynálezu jsou poskytnuty nové, stabilní sloučeniny se zajímavými farmakologickými vlastnostmi. Sloučeniny zde popsané jsou zejména použitelné pro regulaci meiozy v oocytech a v samčích zárodečných buňkách.
Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny, které jsou vhodnými substráty pro zavedení fluorescenčních značkovačů. Vázané molekuly jsou koncipovány a syntetizovány pro biozobrazovací účely.
Předmětem vynálezu
jsou nenasycené cholestanové deriváty obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů; případně substituovanou fenylovou skupinu; kyano-skupinu; skupinu CE^-NH-COR1 , ve které R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo případně substituovanou fenylovou skupinu; nebo společně s R2 znamená dodatečnou vazbu;
'
R znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů; alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů; hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; společně s R2 případně substituovanou benzylidenovou skupinu; společně s 2 ' Ί
R hydroxymethylenovou skupinu; nebo společně s R dodatečnou vazbu; ,
R znamená atom vodíku; společně s R případně substituovanou benzylidenovou skupinu; nebo společně s R2 hydroxymethylenovou skupinu;
R znamená atom vodíku; nebo společně s R dodatečnou vazbu;
* 3
R znamená atom vodíku; nebo společně s R dodatečnou vazbu;
• · ·
• · • · · · • · ·
znamená atom vodíku; nebo methylovou skupinu; znamená atom vodíku; nebo methylovou skupinu;
914 znamená společně s R nebo s R dodatečnou vazbu;
R znamená atom vodíku; nebo společně s R dodatečnou vazbu;
148
R znamená α-atom vodíku; nebo společně s R dodatečnou vazbu; nebo spolecne s R dodatečnou vazbu;
R15 znamená atom vodíku; nebo společně s R14 dodatečnou vazbu;
25
E znamená atom vodíku; nebo společně s R dodatečnou vazbu; a
24
R znamená atom vodíku; nebo společně s R dodatečnou vazbu;
nebo jejich estery, s výjimkou spočívající v tom, že do rozsahu uvedených sloučenin nepatří sloučeniny, které jsou současně nemodifikované v polohách 1 a 2, t.j. když R = R = R = H.
Sloučeniny obecného vzorce I mají určitý počet chirálních center v molekule a existují tudíž v několika izomerních formách. Všechny tyto izomerní formy a jejich směsi spadají do rozsahu vynálezu, pakliže není výslovně uvedeno jinak.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu anebo znamená společně s R dodatečnou vazbu. Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů nebo allylovou skupinu anebo tvoří společně s R1 dodatečnou vazbu. Rovněž výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a R znamenají případně substituovanou benzylidenovou skupinu.
V rámci další formy provedení vynálezu se vynález týká esterů sloučenin obecného vzorce I. Takové estery jsou formálně odvozeny esterifikací jedné nebo více hydroxylových skupin sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, která může být například zvolena z množiny zahrnující kyselinu jantarovou a další alifatické dikarboxylové kyseliny, kyselinu nikotinovou, kyselinu isonikotinovou, kyselinu ethankarboxylovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sulfonovou, kyselinu sulfamovou, kyselinu benzoovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou a další alifatické monokarboxylové kyseliny.
Pod pojmem alkylová skupina, a to jak v případě, kdy je tento termín použit samostatně, nebo v případě, kdy je tento termín použit v kombinaci, je třeba rozumět alkylovou skupinu s přímým příklady alkylové atomů jsou isopropylová skupina, cyklohexylová ethylová skupina, pentylová skupina, nebo rozvětveným řetězcem, skupiny obsahující 2 až 6 propylová skupina, hexylová výhodněj ší skupina, butylová skupina, přičemž
Výhodnými uhlíkových skupina, terč.butylová skupina a skupinou je ethylová skupina. Výhodnými příklady alkylové skupiny skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina a oktylová skupina, přičemž výhodnějšími skupinami jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina a terč.butylová skupina a ještě výhodnějšími skupinami jsou methylová skupina a ethylová skupina.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I zvolené z množiny zahrnující:
2alfa-allyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol, (E)-2-benzyliden-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol, *»· *<··
5alfa-cholesta-1,8,14-trien-3beta-ol,
5alfa-cholesta-1, 8,14-trien-3-on, lalfa-kyano-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol, lalfa-kyano-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-3-on,
4,4,dimethyl-5alfa-cholesta-1,8,14-trien-3beta-ol,
4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-1,8,14-trien-3-on, (E)-4-[ (3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] benzonitril, (E) —N—[ [ 4-[ (3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] fenyl] methyl] oktanamid, (E)-N-[ [ 4-[ 3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] fenyl] methyl] -5-(4,4-difluor-5,7dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-yl)pentanamid,
2alfa-hydroxymethyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3alfa-ol,
2alfa-oktyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol a (E)-4-[ (3-oxo-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yli-den)methyl] benzonitril.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být syntetizovány způsobem, který je analogický se způsobem pro syntézu strukrurně podobných sloučenin. Syntéza sloučenin obecného vzorce I může takto probíhat podle již dobře známého reakčního schématu popsaného v odborné literatůře týkající se sterolů a steroidů. Jako klíčový zdroj pro syntézu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu lze použít následující literaturu: L.F.Fieser & M.Fieser: Steroids: Reinhold Publishing Corporation, NY 1959; Rooďs Chemistry of Carbon Compounds (nakl.:S.Coffrey) : Elsevier Publishing Company, 1971; a zejména Disctionary of Steroids
| 99 | 99 | • | |
| • · | • 9 | • · | • · |
| • 9 | 99 | • · | |
| Φ · · | • 9 | 9 9 · | 9 |
| • · | • 9 | 9 · | 9 |
| >9 | 9· | • 9 | >9 9 |
(nakl.R.A.Hill; D.N.Kirk; H.L.J.Makin a G.M.Murphy):Chapman & Halí. Poslední z uvedených publikací obsahuje rozsáhlý výčet odkazů na původní publikace pokrývající časové období až do 1990.
Sloučeniny obecného vzorce I se zejména syntetizují následujícími obecnými postupy.
Steroly, které jsou použity jako výchozí látky mohou být syntetizovány postupy popsanými v následujících literárních odkazech:
4.4- dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol,
4.4- dimethyl-5alfa-cholest-8-en-3beta-ol a
4.4- dimethyl-5alfa-cholest-8(14)en-3beta-ol [ Biochem.J.132 (439] ;
4.4- dimethyl-5alfa-cholesta-8,24-dien-3beta-ol a
4.4- dimethyl-5alfa-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol [ J.Am.Chem.Soc.111 (1989278] ;
5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol [ J.Am.Chem.Soc.75 (1953)
4404] ;
5alfa-cholest-8-en-3beta-ol [ J.Org.Chem.46 (1981) 3421] a
5alfa-cholest-8(14)-en-3beta-ol [ Biochem.J.144 (1974) 59] .
V následující části popisu jsou detailně popsány pouze
4.4- dimethyl-A-8,14-série. Deriváty v Δ-8, A-8(14), Δ-8,14,24 a A-8,24-série se 4,4-dimethylovou skupionou nebo bez této skupiony mohou být syntetizovány stejným způsobem za použití odpovídajících výchozích látek.
3beta-Alkoholy mohou být oxidovány za použití různých činidel za vzniku odpovídajících 3-ketonů [ například: Tetrahedron Lett.1967, 3699] .
4.4- Dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol se uvede v • · 4 4 • 4
reakci s N-methylmorfolin-N-oxidem v přítomnosti tetrapropylamoniumperruthenistanu za vzniku 4, 4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3-onu 2 [například: Synthesis 1994, 639] .
Reakční schéma 1:
V následujícím stupni může být zavedena dvojná vazba Δ-1 oxidační reakci s anhydridem kyseliny fenylselenové, použitým ve funkci oxidačního činidla, v chlorbenzenu [ J.Chem.Soc.Chem.Commun.197 8, 952] za vzniku
4.4- dimethyl-5alfa-cholesta-l,8,14-trien-3-onu 3. Tato reakce rovněž probíhá v případě sloučenin bez
4.4- dimethylové skupiny. V těchto sloučeninách může být nová dvojná vazba selektivně zavedena jako dvojná vazba Δ1. Keto-skupina může být potom redukována borohydridem sodným v přítomnosti chloridu ceru [ například mechanismem Lucheovy reakce: J.Am.Chem.Soc.100 (1978), 2278] za vzniku 4,4-di• · • · · · • · methyl-5alfa-cholesta-1, 8,14-trien-3beta-olu 4.
Alkylová a arylová skupina může být zavedena v poloze 1 přidáním měďnatanů k nenasyceným ketonům [ Tetrahedron Lett.35 (1994), 8591] . Měďnatany, které se vytvoří z alkylnebo aryllithia a jodidu měďného, reagují se steroidními enony za vzniku 1-substituovaných derivátů. Jestliže se například enon 3 uvede v reakci s dialkylměďnatany, potom se získají sloučeniny vzorce 5 (R1 = alkyl, aryl) . Tyto ketony mohou být potom redukovány postupy, které jsou velmi dobře známé z literatury, na dva diastereomerní alkoholy 6 a 7 (R1 = alkyl, aryl), které lze snadno oddělit sloupcovou chromatografii.
Reakční schéma 2:
Zavedení kyano-skupiny může být provedeno stejným způsobem. Současné přidání kyanidu k enonu 3 poskytne požadovaný lalfa-kyano-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3-on 5 (R1 = CN) . Při této reakci mohou být použita různá činidla jako diethylaluminiumkyanid [ J.Org.Chem.59 (1994), 2766] a některé alkalické kovy a kovy alkalických zemin • · • · · ·
[ Tetrahedron Lett. 28 (1987), 4189; Can.J.Chem. 59 (1981), 1641] . Kyanoketon 5 (R1 = CN) může být redukován za použiti standardních redukčních činidel, jakým je například borohydrid sodný, za vzniku dvou diastereomerních alkoholů 6 a 7 (R1 = CN), které mohou být snadno odděleny sloupcovou chromatografii.
Jestliže se kyanoalkohol 6 (R1 = CN, syntetizovaný výše uvedeným způsobem), uvede v reakci s lithiumaluminiumhydridem, potom se získá lalfa-aminomethyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol 8. Tento amin může být použit pro další modifikaci molekuly. Amidy vzorce 9 (R1 = alkyl, aryl a fluorescenční značkovač) mohou být syntetizovány s uvedeného aminu reakcí s hydroxysukcinimidylesterem různých alkyl- nebo arylkarboxylových kyselin (použití hydroxysukcinimidylesteru karboxylových kyselin, který obsahuje fluorescenční značkovač, viz: Nonradioactive labeling and detection of biomolecules, Kessler C., nakl. Springer Verlag, Berlín, 1992).
Substituenty v poloze 2 mohou být například zavedeny aldolovými reakcemi a alkylacemi. Jesliže se keton 2 uvede v reakci s aromatickými aldehydy v přítomnosti báze, potom
se získají 2-benzyliden-substituované steroidy vzorce 10. Aromatický kruh může být substituován. Následná redukce za použití borohydridu sodného v přítomnosti chloridu ceru poskytne selektivně odpovídající ally-3beta-alkoholy 11.
Reakční schéma 4
Kyanobenzyliden-substituovaná sloučenina 11 (R2 =
4-CN)r která může být syntetizována výše uvedeným způsobem, může být použita pro další modifikaci. Kyano-skupina může být redukována za použití lithiumaluminiumhydridu na benzylamin 12, který může být derivatizován na odpovídající amidy vzorce 13 (R2 = alkyl, aryl a fluorescenční značkovač) . Za tímto účelem se amin 12 uvede v reakci s hydroxysukcinimidylesterovými deriváty různých karboxylových kyselin. Pro tuto reakci mohou být rovněž použity komerčně dostupné estery, které obsahují fluorescenční značkovač (viz příklad 11 příkladové části). Amidy vzorce 13, které obsahují fluorescenční značkovače, moho být použity jako molekulární sondy pro biozobrazovací ·· 9
9 účely.
Reakční schéma 5:
Alkyl- a alkenylové substituenty mohou být zavedeny v poloze 2 mechanismem deprotonace ketonu 2 a následnou reakcí enolátu s alkyl- a alkenyl-halogenidy. 3-Ketony vzorce 14 mohou být potom redukovány borohydridem sodným za vzniku dvou diastereozomerních alkoholů 15 a 16, které mohou být snadno odděleny sloupcovou chromatografii.
♦ · · · · ·
Reakční schéma 6
Hydroxymethylové například zavedeny substituenty v poloze 2 mohou být kondenzační reakci deprotonovaného
3-ketonu s alkylformiáty za vzniku . enolu 17. Tento enol může být redukován za použiti různých redukčních činidel, například za použití borohydridu sodného, za vzniku dvou diastereomernich alkoholů 18 a 19.
Reakční schéma 7:
• ·
• · ·»♦· • · · • · ♦ ··
Tyto alkoholy mohou být snadno odděleny sloupcovou chromatografii. Výše uvedenými alkylačnimi reakcemi mohou být například zavedeny hydroxyalkylové substituenty s delším řetězcem (viz reakční schéma 6).
Dalším předmětem vynálezu jsou farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I jako účinnou složku. Tyto kompozice mohou dále obsahovat dobře známé farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jakými jsou například nosiče, ředidla, látky zlepšující absorpci, konzervační činidla, pufry, činidla pro nastavení osmotického tlaku, činidla pro desintegraci tablet a další přísady, které se obvykle používají ve farmaceutickém průmyslu. Příklady pevných nosičů jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, dextrin, laktóza, cukr, talek, želatina, pektin, tragant, methycelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosky s nízkou teplotou tání a kakaové máslo.
Kapalné kompozice zahrnují sterilní roztoky, suspenze a emulze. Takové kapalné kompozice mohou být vhodné pro použití v souvislosti s oplodněním ex vivo a in vivo. Tyto kapalné kompozice mohou obsahovat další přísady, které se obvykle používají v dané oblasti, přičemž některé z těchto přísad již byly uvedeny výše. Dále může být poskytnuta kompozice pro transdermální podání sloučeniny podle vynálezu ve formě náplasti a kompozice pro nasální podání ve formě nosního spreje v kapalné nebo práškové formě.
Dávka sloučeniny podle vynálezu bude stanovena ošetřujícím lékařem v závislosti na množině faktorů, mezi které zejména patří specifický typ použité sloučeniny, způsob podání a způsob použití. Obecně se uvedené kompozice podle vynálezu připraví důkladným smíšením účinné sloučeniny s kapalnými nebo pevnými pomocnými látkami a případným následným tvarováním získané směsi do formy požadované formulace.
• · • · · · · • « · · · • · · · • · · · ♦··
Vynález se týká použiti sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva regulujícího meiozu. Sloučeniny podle vynálezu ovlivňují meiozu jak v oocytech, tak i v samčích zárodečných buňkách. Mechanismů schopných ovlivnit meiozu je několik. V rámci výhodné formy provedení vynálezu může být sloučenina obecného vzorce I použita pro stimulaci meiozy. V rámci další formy provedení vynálezu může být sloučenina obecného vzorce I použita pro stimulaci meiozy u lidí. Sloučeniny obecného vzorce I jsou slibnými novými plodnost-regulujícími faktory, které nemají obvyklé vedlejší účinky na somatické buňky, ke kterým dochází u až dosud známých hormonálních antikoncepčních prostředků, které jsou na bázi estrogenů nebo/a gestagenů.
V souladu s tím se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I pro léčení neplodnosti u samic a samců, zejména u lidí. Sloučeniny obecného vzorce I indukující meiozu mohou být použity při léčení některých typů neplodnosti u samic, zahrnujících ženy, podáním těchto sloučenin samicím, které nejsou v důsledku vlastní nedostatečné produkce látky aktivující meiozu produkovat zralé oocyty.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity při procesech umělé inseminace, například při oplodnění in vitro nebo při intracytoplasmické spermatoidní injekci. V případě, že se provede oplodnění in vitro, potom může být dosaženo lepších výsledků v případě, že se sloučenina podle vynálezu přidá k prostředí, ve kterém se kultivují oocyty.
V případě, že je neplodnost u samců, včetně mužů, způsobena nedostatečnou vlastní produkcí látky aktivující meiozu a tedy nedostatkem zralých spermatoidních buněk, potom může podání sloučeniny podle vynálezu napomoci k odstranění tohoto nedostatku.
• · · * · ♦
Podle dalšího předmětu vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné jako antikoncepční prostředky u samic a samců, zejména u savců a obzvláště u lidí. Při použití ve funkci antikoncepčního prostředku u samic může látka indukující meiozu podávána tak, aby předčasně indukovala opětovné započetí meiozy v oocytech, které jsou ještě v růstovém folikulu a to ještě předtím, než dojde k ovulačnímu píku gonadotropinnů. U žen může být například opětovné zahájení meiozy indukováno týden po ukončení předcházející menstruace. V případě ovulace nebudou rezultující přezrálé oocyty s největší pravděpodobností oplodněny. Normální menstruační cyklus nebude pravděpodobně ovlivněn. V této souvislosti je důležité poznamenat, že biosyntéza progesteronu v kultivovaných lidských granulózních buňkách (somatické buňky ovlivněna přítomností látky indukující estrogeny a gestageny používané antikoncepční prostředky mají v tomto účinek na biosyntézu progesteronu.
folikulu)) není meiozu, zatímco jako horminální případě nežádoucí
V rámci alternativního formy výše popsaného způsobu může být antikoncepce u žen dosaženo podáním sloučeniny podle vynálezu, která inhibuje meiozu, takže dochází k produkci nezralých oocytů. Obdobně může být antikoncepce u mužů dosaženo podáním sloučeniny podle vynálezu, která inhibuje meiozu, takže dochází k produkci nezralých spermií.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jako výzkumných látek nebo jako výchozích materiálů pro syntézu výzkumných látek pro biozobrazovací účely realizované s cílem objasnit způsob účinku takových látek. Tak například steroly aktivující meiozu, které obsahují fluorescenční značkovač, mohou být použity ke zviditellnění oblastí zárodečné buňky, ve kterých účinné látky realizují jejich biologickou funkci. Tato informace • · · · * ♦
může být nápomocná při objasněni mechanismu účinku těchto látek.
Vynález se rovněž týká způsobu regulace meiozy, jehož podstata spočívá v tom, že se subjektu, který takovou regulaci potřebuje, podá účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká způsobu regulace meiozy u savčích zárodečných buněk, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedené zárodečné buňce, která takovou regulaci ptřebuje, podá ex vivo nebo in vitro účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I. Zárodečnou buňkou může být oocyt nebo samčí zárodečná buňka.
Způsobem podání kompozic obsahujících sloučeninu podle vynálezu může být každý způsob podání, který účinně dopraví účinné sloučeniny na místo jejich účinku.
V případě, že mají být takto sloučeniny podle vynálezu podány savci, potom jsou tyto sloučeniny vhodně poskytnuty ve formě farmaceutické kompozice, která obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Při orálním podání mají takové kompozice výhodně formu kapslí nebo tablet.
Z výše uvedeného je zřejmé, že zvolený režin podání bude záviset na stavu, který má být léčen. V případě léčení neplodnosti může být podání provedeno pouze jednou nebo po omezenou dobu, limitovanou například tím, že dojde k otěhotnění.
Při použití ve funkci antikoncepčního prostředku budou sloučeniny podle vynálezu podávány kontinuálně nebo cyklicky. V případě, že budou sloučeniny podle vynálezu použity jako antikoncepční prostředek u samic a nebudou • * · · · ♦ *« · · · · « ·»·< · · · 9 9 99 99
9 9 · · · · · · · ·· · · ♦ ♦ ♦ · · · ♦ · podávány kontinuálně, potom bude důležité upravit dobu podáni v relaci k ovulaci.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4,4-Dimethyl-5alfa-cholesta-l,8,14-trien-3-on
a) 4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3-on
K roztoku 6,40 g 4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-olu a 4,03 g N-methylmorfolin-N-oxidu ve 32 ml dichlormethanu se přidá několik zrn molekulárních sít a směs se míchá po dobu pěti minut. Při okolní teplotě se přidá 408 mg tetrapropylamoniumperruthenistanu a rezultující černá reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po filtraci přes celit se rozpouštědlo odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu, přičemž se získá 5,60 g 4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3-onu ve formě bílého pevného produktu.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,83(s,3H,H-18); 0,87(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27);
0,94(d,J=7 Hz,3H,H-21); l,07(s,3H);
1,12(2x s,6H); 2,55(m,2H);
5,41(s,lH,H-15).
• · ··· ·
b) 4,4-Dimethyl-5alfa-cholesta-1,8,14-trien-3-on
K roztoku 2,00 g 4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3-onu ve 30 ml chlorbenzenu se při okolní teplotě přidá 1,75 g. anhydridu kyseliny fenylselenové. Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení a odpaření rozpouštědla se zbytek po odpaření chromatografuje za použití eluční směsi tvořené směsí hexanu a ethylacetátu, ' přičemž se získá 0,85 g
4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-1,8,14-trien-3-onu ve formě oleje.
XH-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ - 0,84(s,3H,H-18); 0,87(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27);
0,96(d,J=7 Hz,3H,H-21); l,ll(s,3H);
l,18(s,3H); l,25(s,3H);
5,45(s,1H,H-15); 5,95(d,J=10 Hz,lH,H-2);
7,33(d,J=10 Hz,lH,H-l).
Příklad 2
4.4- Dimethyl-5alfa-cholesta-1,8,14-trien-3beta-ol
K suspenzi 73 ' mg
4.4- dimethyl-5alfa-cholesta-l,8,14-trien-3-onu a 67 mg chloridu ceru v methanolu se při okolní teplotě přidá 14 mg borohydridu sodného. Získaná směs se míchá po dobu 4 hodin, načež se nalije do vody a extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla se zbytek po odpaření chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru, přičemž se získá 43 mg 4,4-dimethyl-5a'lfa-cholesta-1,8,14-trien-3beta-olu ve formě bílého pevného produktu.
·· ····
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ = 0,82(s,3H); 0,85(s,3H);
0,87(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27); 0,96(d,J=7 Hz,3H,H-21);
1,02(s,3H);
3,89(m,lH,H-3);
1,10(s,3H);
5,37(s,lH,H-15);
5,50(dd,J=10 Hz,1Hz,1H,H-l); 5,90(d,J=10Hz,2Hz,1H,H-2)
Příklad 3
5alfa-Cholesta-1,8,14-trien-3beta-ol
a) 5alfa-Cholesta-8,14-trien-3-on
2,40 g 5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-olu se smísí s
1,11 g N-methylmorfolin-N-oxidu a 111 mg tetrapropylamoniumperruthenistanu ve 13 ml dichlormethanu, jak je to popsáno v příkladu la. Po chromatografii se získá
1,81 g 5alfa-cholesta-8,14-dien-3-onu ve formě bílého pevného produktu.
χΗ-ΝηΚ1βέτηί magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
Ó = 0,82(s,3H,H-18); 0,87(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27);
0, 94(d,J=7Hz,3H,H-21); 1,18(s,3H,H-19);
5,39(s,1H,H-15).
b) 5alfa-l,8,14-trien-3-on
1,81 g 5alfa-cholesta-8,14-dien-3-onu se uvedou v reakci s 1,67 g anhydrodu kyseliny fenylselenové ve 29 ml chlorbenzenu, jak to bylo popsáno v příkladu lb. Po chromatografii se získá 0,53 g 5alfa-cholesta-l,8,14-trie-3-onu ve formě oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
·««··· ·· ·· ·· * • · · ♦ · · · ····
9 9 9 9 99 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 δ = Ο,84(s,3Η,Η-18);
0,96(d,J=7 Hz,3H,H-21);
5,43(s,1Η,Η-15);
7,42(d,J=10 Ηζ,1Η,Η-1).
0,86(2χ d,J=7 Hz,6Η,Η-26/27);
1,20 (s,3H,H-19);
5,91(d,J=10 Hz,lH,H-2);
c) 5alfa-Cholesta-1,8,14-trien-3beta-ol
150 mg 5alfa-cholesta-1,8,14-trien-3-onu se uvede v reakci s 15 mg borohydridu sodného a 147 mg heptahydrátu chloridu ceru. jak je to popdáno v příkladu 2. Po chromatografii se získá 47 mg 5alfa-cholesta-1,8,14-trien-3beta-olu ve formě bílého pevného produktu.
i
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ = 0,82(s,3H,H-18); 0,87(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27);
0,95(d,J=7 Hz,3H,H-21); l,07(s,3H,H-19);
4,33(m,lH,H-3); 5,37 (s,1H,H-15);
5,56(dd,J=10 Hz, Hz,lH,H-l); 6,09(d,J=10Hz,2Hz,1H,H-2)
Příklad 4 lalfa-Kyano-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3-on
K roztoku 4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-1,8,14-trien-3-onu v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 1,47 ml diethylaluminiumkyanidového roztoku (1M v toluenu). Reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu a míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny. Po přidání
2,45 ml IM roztoku hydroxidu sodného při teplotě 0 °C se rezultující směs zředí vodou a extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla se zbytek po odpaření chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu, přičemž se získá 110 mg lalfa-kyano-4,4-dime•« ·* * · · · · · · · · • · « · · · · · · · ·
9 ♦ ···· · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 · ·· · · · · · · · 99 1
-thyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3-onu ve formě bílého pevného produktu.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,86(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27); 0,89(s,3H);
0,94(d,J=7 Hz,3H,H-21); l,12(s,3H);
l,20(s,3H); 2,86 (m, lH,H-2);
3,29(dd,J=7 Hz,5 Hz,lH,H-l); 5,49(ps,1H,H-15) .
Příklad 5 lalfa-Kyano-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol a lalfa-kyano-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14-dien-3alfa-ol
K 95 mg lalfa-kyano-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14dien-3-onu se přidá 33 mg borohydridu sodného, jak je to popsáno v přikladu 5, přičemž se získá 30 mg lalfa-kyano-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3alfa-olu a 25 mg lalfa-kyano-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-olu.
lalfa-Kyano-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol: 1H-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ = 0,83(s,3H); 0,87(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27);
0,94(d,J=7 Hz,3H,H-21); l,09(s,3H);
1,17(s,3H); 3,08(m,1H,H-l);
3,72(bm,lH,H-3); 5,43 (ps,1H,H-15);
lalfa-kyano-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3alfa-ol: 1H-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ = 0,87 (2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27) ; 0,91(s,3H);
0,93(d,J=7 Hz,3H,H-21); 0,08(s,3H);
l,15(s,3H); 2,92(m,1H,H-l);
3,57(ps,lH,H-3); 5,44(ps,lH,H-15).
Příklad 6 φ φ φφ φφ φ φ» φ φφφφ φφφφ
ΦΦΦ φφφφ φ » φ φ φφ φφ φφ ΦΦΦ φ φ
ΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ • Φ φ φφ φφ φ φ ΦΦΦ (Ε)-4-[ (3-Οχο-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] benzonitril φ · φφφφ
K suspenzi 4, 4-dimethylcholesta-8,14-dien-3-onu ve 4 ml ethanolu se při okolní teplotě přidá suspenze 64 mg
4-kyanobenzaldehydu a 27 mg hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin, zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla se zbytek po odpaření chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu, přičemž se získá 168 mg (E)—4—[ (3-oxo-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)me-thyl] benzonitrilu ve formě bílého pevného produktu. 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ = 0,83(s,3H); 0,87(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27);
0,93(d,J=7 Hz, 3H,H-21); 0,93(d,J=7 Hz,3H,H-21);
0,98(s,3H); l,16(s,3H);
1,23 (s,3H); 2,58(d,J=17Hz,1H, H-l);
3,10(d,J=17 Hz,lH,H-l); 5,47(ps,1H,H-15);
7,42(s,lH,H-2'); 7,53(d,J=8 Hz,2H,arom.);
7,68(d,J=8 Hz,2H,arom.).
Příklad 7 (E)-4-[ (3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] benzonitril
156 mg (E)-4-[ (3-oxo-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] benzonitrilu se smísí s 12 mg borohydridu sodného v přítomnosti 111 mg heptahydrátu chloridu ceru, jak je to popsáno v příkladu 2, přičemž se získá 93 mg (E)-4-[ (3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cho-lesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] benzonitrilu ve formě bílého pevného produktu.
* · to toto to • ·· » to ^Ti-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ = 0,75(s,3H); 0,80(s,3H)
0,87(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27); 0,92(d,Jé7 Hz,3H,H-21); l,18(s,3H); 3,02(d,J=17 Hz,lH,H-l);
3,94(m,lH,H-3); 5,40(ps,1H,H-15);
6,78(s,lH,H-2'); 7,37(d,J=8 Hz,2H,arom.);
7,64(d,J=8Hz,2H,arom.) .
Příklad 8 (E)-N-[[ 4-[ (3beta-Hydroxy~4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] fenyl] methyl] oktanamid
a) (E)-2-(4-aminomethylfenyl)methyliden-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol
Suspenze 27 mg lithiumaluminiumhydridu a 74 mg (E)-4-[ (3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] benzonitrilu v 6 ml tetrahydrofuranu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po vychladnutí se reakční směs zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3b. Po krysralizaci z ethylacetátú se získá 26 mg (E)-2-(4-aminomethylfenyl)methyliden-4,4-dime-thyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-olu ve formě bílého pevného produktu.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ = 0,77(s,3H); 0,82(s,3H);
0,86(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27); 0,89(s,3H);
0,92(d,J=7 Hz,3H,H-21);
3,15(d,J=17 Hz,lH,H-l);
3,92(ps,lH,H-3);
6,72(s,lH,H-2');
1,18(s,3H);
3,86(s,2H,Ar-CH2-N);
5,38(ps,lH,H-15);
7,26(m,4H,arom.).
**w ··«· *· e· 99 *
W · · · · · · ···*
9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 »4 4í·*
b) (E)-N-[[4-[ (3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] fenyl] methyl] oktanamid
K roztoku 21 mg (E)-2-(4-aminomethylfenyl)methyliden-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-olu ve 4 ml se při okolní teplotě přidá roztok 8,6 mg N-hydroxysukcinimidylkaprylátu v 1 ml dimethylformaldehydu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem.
Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla se získá 21 mg (E)-N-[[ 4-[ (3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] fenyl] fenyl] methyl] oktanamidu ve formě bílého pevného produktu.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ = 0,77(s,3H); 0,82(s,3H)
0,86(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27); 0,89(s,3H);
0,92(d,J=7 Hz,3H,H-21);
3,12(d,J=17 Hz,lH,H-l);
4,44(d,J=5 Hz,2H,Ar-CH2N) ;
5,76(t,J=5 Ηζ,ΙΗ,ΝΗ);
1,18(s,3H);
3,92(ps,lH,H-3);
5,37(ps,1H,H-15);
6,72(s,lH,H-2);
7,24(m,4H,arom.) .
Příklad 6 (E)-N-[[ 4-[ (3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl[ fenyl] methyl] -5-(4,4-difluor-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-yl)pentamid
K roztoku 8,9 mg (E)-2-(4-aminomethylfenyl)methyliden-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-olu ve 2 ml dimethylformamidu se při okolní teplotě přidá roztok 5,0 mg
5-(4,4-difluor-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-yl)pentanové kyseliny ve formě sukcinylesteru v 0,5 ml • · · ·
dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 44 hodin, načež se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla se zbytek po odpaření chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu, přičemž se získá 6,5 mg (E)-N-[[4-[ (3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5beta-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] fenyl] methyl] -5-(4,4-di fluor-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-yl)pentamidu.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,77(s,3H); 0,82(s,3H);
0,86(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27); 0,89(s,3H);
0,92(d,J=7 Hz,3H,H-21); l,19(s,3H);
2,25(s, 3H,Ar-Me); 2,55(s,3H,Ar-Me);
3,12(d,J=17 Hz,lH,H-l); 3,92(ps,1H,H-3);
4,44(d,J=5 Hz,2H,Ar-CH2-N) ; 5,37(ps,lH,H-15);
5,87(m,lH,NH); 6,09(s, 1H,arom.);
6,30(d,J=5 Hz,lH,arom.); 6,70(s,1H,H-2');
6,90(d,J=5 Hz,1H,arom.); 7,24(m,4H,arom.) .
Příklad 10
a) 2alfa-Allyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3-on
K čerstvě připravenému roztoku lithiumdiisopropylamidu (5,8 ml,lM) se při teplotě 70 °C přidá roztok 200 mg 4,4-dimethylcholesta-8,14-dien-3-onu ve 3 ml tetrahydrofuranu. Získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny, načež se k němu přidá 0,07 ml 3-j odpropenu. Směs se míchá po dobu další hodiny při teplotě 0 °C, načež se reakční směs nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zfiltruje.
··· ·
Po odpařeni se zbytek po odpaření chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu, přičemž se získá 160 mg 2alfa-allyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-díen-3-onu ve formě bílého pevného produktu.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) :
δ = 0,82(s,3H); 0,87(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27);
0,93(d,J=7 Hz,3H,H-21); l,10(2x s,6H);
1,30(s,3H); 2,60(m,1H,allyl);
2,77(m,1H,allyl); 5,05(m,2H,allyl);
5,38(ps,1H,H-15); 5,80(m,1H,allyl).
b) 2alfa-Allyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol
160 mg 2alfa-Allyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-díen-3-onu se smísí s 55 mg borohydridu sodného způsobem popsaným v příkladu 5, přičemž se získá 15 mg 2alfa-allyl-4,4-dímethyl-5alfa-cholesta-8,14-díen-3alfa-olu a 80 mg 2alfa-allyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-olu.
2alfa-Allyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-3beta-ol: 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ = 0,81(s,3H); 0,85(s,3H)
0,87(2x d,J=7 Hz,6H,H-26/27); 0,94(d,J=7 Hz,3H,H-21);
l,03(s,3H); l,05(s,3H);
2,50(m,lH); 2,95(d,J=ll Hz,lH,H-3);
5,06(m,2H,allyl); 5,37(ps,1H,H-15);
5,89(m,1H,allyl);
2alfa-allyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3alfa-ol: 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC13) : δ = 0,82(s,3H); 0,87(2x d,J=7 Jz,6H,H-26/27);
0,90(s,3H); 0,94(d,J=7 Hz,3H,H-21);
• ·
1,05(s,3H);
5,05(m,2H,állyl);
5,85(m,1H,allyl).
1,00(s,3H);
3,36(ps,lH,H-3);
5,35(ps,1H,H-15);
Přiklad 11
Testováni látek aktivujících meiozu v rámci oocytového testu
Zvířata
Oocyty byly získány z nedospělých myších samiček (C57BI/6J x DBA/2J Fl-hybridy, Bomholtgaard, Dánsko) s tělesnou hmotností 13 až 16 gramů, které byly přechovávány za regulovaných teplotních a světelných podmínek. Myším byla podána intraperitoneální injekce 0,2 ml gonadotropinů (Gonal F, Derono, Solná, Švédsko, obsahující 20 IU FSH, alternativně, Puregon, Organon, Swords, Irsko, obsahující 20 IU FSH) a po 48 hodinách byla zvířata usmrcena cervikální dislokací.
Izolace a kultivace oocytů
Po odříznutí vaječníků byly oocyty izolovány v prostředí Hx (viz níže) pod stereomikroskopem manuálním protržením folikulí za použití páru jehel kalibru 27. Sférické obnažené oocyty (NO) mající neporušený zárodečný měchýřek (GV) byly uloženy do alfa-minimálního esenciálního prostředí (α-MEM bez ribinukleosidů, Gibco BRL, kat.č. 22561) obohaceného 3 mM hypoxanthinu (Sigma, kat.č.H-9377), 8 mg/ml Human Sérum Albumin (HSA, Statě Sérum Institute, Dánsko), 0,23 nM pyrubatu (Sigma, kat.č.S-8636), 2 mM glutaminu (Flow, kat.č. 16-801), 100 IU/ml penicilinu a 100 gg/ml streptomycinu (Flow, kat.č. 16-700). Toto prostředí je označeno jako prostředí Hx. Oocyty byly třikrát propláchnuty prostředím Hx a kultivovány na 4-jamkových multiplotnách (Nuncion, ploten obsahovala 0,4 Souběžně s testovými kontrolní kultivace kultivováno sloučeniny), různých koncentrací testovaných sloučenin.
Dánsko), přičemž ml prostředí Hx a 35 až 45 oocytů.
kultivacemi (při které v prostředí Hx přičemž kultivace byly provedeny každá jamka těchto byl vždy provedena jedna bylo 35 až bez přidání oocytů testované za použití
Uvedené kultivace byly provedeny při teplotě 37 °C a 100% vlhkosti vzduchu obsahujícího 5 % oxidu uhličitého. Doba kultivace činila 22 až 24 hodin.
Zkoumání oocytů
Po ukončení kultivační periody byly za použití stereomikroskopu nebo mikroskopu s obráceným zobrazením vybaveným ústrojím pro diferenční interferenční regulaci kontrastu spočítány počty oocytů se zárodečným měchářkem (GV) nebo s porušeným zárodečným měchýřkem (GVB) nebo oocytů s polárním tělískem (PB) . V testovaných kulturách byl vypočten procentický podíl oocytů s GVB, vztažený na celkový počet oocytů, a procentický podíl oocytů s PB, vztažený na celkový počet oocytů a tyto procentické podíly byly srovnány s výsledky získanými pro kontrolní kultivaci.
Příklad 12
Testování látek inhibujících meiozu v rámci oocytového testu
Oocyty se zárodečným měchýřkem (GV) byly získány z nedospělých myších samiček ošetřených FSH za použití postupů, které byly použity v příkladu 11 (viz výše). Obnažené oocyty (NO) byly třikrát propláchnuty v prostředí Hx. U 4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14,24-trien-3beta-olu ♦ · • · · ·
• · · · · r · w • · · · * · · • · · ··· · · • · · · · · · • · · · ·· ··· 31 (FF-MAS) bylo dříve prokázáno, že indukuje meiozu u obnažených oocytů in vitro (Byskov A.G. a kol. Nátuře 374 (1995) 559-562. Oocyty NO byly kultivovány v prostředí Hx obohaceném 5 μΜ FF-MAS v rámci ko-kultivací s testovanými sloučeninami použitými v různých koncentracích v 4 jamkových multiplotnách (Nunclon, Dánsko), přičemž každá jamka těchto ploten obsahovala 0,4 ml prostředí Hx a 35 až 45 oocytů. Souběžně s testovacími kultivacemi byly vždy provedena jedna pozitivní kontrolní kultivace (35 až 45 oocytů kultivovaných v prostředí Hx obsahujícím FF-MAS bez přídavku testované sloučeniny); při testovacích kultivacích byly testované sloučeniny použity v různých koncentracích. Kromě toho byla provedena jedna negativní kontrolní kultivace (35 až 45 oocytů, které byly kultivovány v samotném prostředí Hx).
Zkoumání oocytů
Po ukončení kultivační periody byly za použití stereomikroskopu nebo mikroskopu s obráceným zobrazením vybaveným ústrojím pro diferenční interferenční regulaci kontrastu spočítány počty oocytů se zárodečným měchářkem (GV) nebo s porušeným zárodečným měchýřkem (GVB) nebo oocytů s polárním tělískem (PB). V testovaných kulturách byl vypočten procentický podíl oocytů s GVB, vztažený na celkový počet oocytů, a procentický podíl oocytů s PB, vztažený na celkový počet oocytů a tyto procentické podíly byly srovnány s výsledky získanými pro kontrolní kultivaci.
Příklad 13
Testování látek aktivujících meiozu v rámci testu ’’ oplodnění in-vitro
Obnažené oocyty (NkO) a kumulované oocyty (CEO) byly izolovány z folikulů nedospělých myší FI (C57BL/6xDBA/2) (stáří 21 až 24 dnů) , kterým bylo podáno 48 hodin před • · · · izolací oocytů 10 IU činidla Pregnant Maře Sérum Gonadotropin (aktivita FSH). Oocyty (NkO a CEO) byly schromážděny a kultivovány po dobu asi 20 hodin v modifikovaném prostředí α-MEM obsahujícím 3 mM hypoxanthinu (prostředí Hx) a 1 mg fetuinu na ml kultivačního prostředí. Byly použity dvě skupiny oocytů: a) kontrolní oocyty kultivované v Hx-prostém prostředí (pozitivní kontrolní skupina) a b) oocyty kultivované v prostředí Hx obsahujícím testovanou sloučeninu. Po asi 20 hodinách byly oocyty s porušením zárodečného měchýřku (GVB) krátce promyty Xx-prostým prostředím a převedeny na předběžně připravené inseminační misky obsahující motilní spermatoidní přípravek z cauda epididymis myšího samečka. Misky byly potom inkubovány za definovaných podmínek plynného prostředí (5 % CO2) při teplotě 37 °C v modifikovaném prostředí α-MEM IVF. Zkoumání oocytů bylo provedeno 20 až 22 hodin po inseminaci s cílem kontrolovat oplodnění a zaznamenat počet
2-buněčných embryií. Procentická míra oplodnění (=stupeň oplodnění) byla stanovena, jako počet oocytů, které se rozštěpily do dvoubuněčných embryí, vztažený na celkový počet inseminovaných oocytů.Každý experiment IVF byl proveden s celkovým počtem 50 až 200 GVB/PB-oocytů. Stimulační faktor byl vypočten jako poměr mezi stupněm oplodnění ve skupině obsahující testovanou sloučeninu a stupněm oplodnění v kontrolní skupině.
• ···· * ·· ·. <
··· ··· * · · ·· • ··· · · « · * · * · · ···»»» * • · **«·«· ······ «·· ·« a * »» »
Tabulka 1
Aktivace meiozy v oocytech nahé myši
| Sloučeniny | GV | Oocyty [ n] GVB | PB | Aktivace [ %] GVB + PB |
| Kontrola(Hx) | 39 | 0 | 1 | 2,6 |
| 10 μΜ FF-MAS | 5 | 29 | 4 | 86, 8 |
μΜ 4,4-dimethyl-5a-cholesta-1, 8,14-trien3-β-ο1 9
5
71, 9
Hx = hypoxantin
GV = zárodečný měchýřek
GVB = porušený zárodečný měchýřek
PB = polární tělísko n = počet oocytů • ·« ·
Tabulka 2
Relativní inhibice meiozy v oocytech nahé myši
| Sloučeniny | GV | Oocyty [ n] GVB | PB | Inhibice [ %] |
| Kontrola (Hx) | 34 | 2 | 0 | 100 |
| 5 μΜ FF-MAS | 6 | 28 | 0 | 0 |
μΜ FF-MAS + 40 μΜ la-kyano-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14dien-3-on
0 0
107
| Hx = | hypoxantin |
| GV = | zárodečný měchýřek |
| GVB = | porušený zárodečný měchýřek |
| PB = | polární tělísko |
| n = | počet oocytů |
··*· t «ν * »· ·· 4 φ φ> • · · • 9 ♦ φ · • * · *· « · · ·· »··
Tabulka 3
Relativní inhibice meiozy v oocytech nahé myši
| Sloučeniny | GV | Oocyty [ n] GVB | PB | Inhibice [ %] |
| Kontrola (Hx) | 34 | 2 | 0 | 100 |
| 5 μΜ FF-MAS | 6 | 2 8 | 0 | 0 |
μΜ FF-MAS + μΜ (10 μΜ (E)-N-[[ 4-[ (3βhydroxy-4,4-dimethyl-5a-cholesta-8,14dien-2-yliden)methyl] fenyl] methyl] oktanamid 25
0
| Hx = | hypoxantin |
| GV = | zárodečný měchýřek |
| GVB = | porušený zárodečný měchýřek |
| PB = | polární tělisko |
| n — | počet oocytů |
• · · ·
•f (/ όύθϋ1~
Claims (13)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterémR znamena atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů; případně substituovanou fenylovou skupinu; kyano-skupinu; skupinu C^-NH-COR1 , ve které R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo případně substituovanou fenylovou skupinu; nebo společně s R znamená dodatečnou vazbu;R znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů; alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů; hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů; společně s R2 případně substituovanou benzylidenovou skupinu; společně s R2 hydroxymethylenovou skupinu; nebo společně s R1 dodatečnou vazbu;R2 znamená atom vodíku; společně s R2 případně substituovanou benzylidenovou skupinu; nebo společně s R2 hydroxymethylenovou skupinu;• ··
R3 znamená atom vodíku; nebo společně s 3' R dodatečnou vazbu; R3' znamená atom vodíku; nebo společně s 3 R dodatečnou vazbu; R4 znamená atom vodíku; nebo methylovou skupinu; R4 znamená atom vodíku; nebo methylovou skupinu; R8 znamená společně s R9 nebo 14 s R dodatečnou vazbu; R9 znamená atom vodíku; nebo společně s g R dodatečnou vazbu;14 8R znamená α-atom vodíku; nebo společně s R dodatečnouR15 vazbu; nebo í společně „15 s R dodatečnou vazbu; znamená atom vodíku; nebo společně s R14 dodatečnou vazbu; E24 znamená atom vodíku; nebo společně s R25 dodatečnou vazbu; a R25 znamená atom vodíku; nebo společně s R24 dodatečnou vazbu;nebo jejich estery, s výjimkou spočívající v tom, že do rozsahu uvedených sloučenin nepatří sloučeniny, které jsou současně nemodifikované v polohách 1 a 2, t.j. když R1 — R2 = R2 = H. - 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu nebo společně s 2R dodatečnou vazbu.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, allylovou skupinu nebo dodatečnou vazbu s
- 4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 nebo 2 obecného ·· · ·· · ·· • ··· · · ·· • ·· · · · ♦· • · ♦ · ·· ······ ··· · · vzorce I, ve kterém R2 a R2 znamenají případně substituovanou benzylidenovou skupinu.
- 5. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4, kterými j sou2alfa-allyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol, (E)-2-benzyliden-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol,5alfa-cholesta-l,8,14-trien-3beta-ol,5alfa-cholesta-1,8,14-trién-3-on, lalfa-kyano-4, 4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol, lalfa-kyano-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-3-on,4,4,dimethyl-5alfa-cholesta-1,8,14-trien-3beta-ol,4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-1,8,14-trien-3-on, (E)-4-[ (3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] benzonitril, (E)-N-[[ 4-[ (3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] fenyl] methyl] oktanamid, (E)-N-[ [ 4-[ 3beta-hydroxy-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yliden)methyl] fenyl] methyl] -5-(4,4-difluor-5,7dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-yl)pentanamid,2alfa-hydroxymethyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3alfa-ol,2alfa-oktyl-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-3beta-ol a(E)-4-[ (3-oxo-4,4-dimethyl-5alfa-cholesta-8,14-dien-2-yli-den)methyl] benzonitril.
- 6. Farmaceutické kompozice, vyznačené tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 jako účinné látky.Ί. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva regulujícího meiozu.
- 8. Použití podle nároku 7 pro přípravu léčiva pro léčení neplodnosti u samic nebo samců, výhodně u lidí.
- 9. Použití podle nároku 7 pro přípravu antikoncepčního léčiva pro ošetření samic nebo samců, výhodně lidí.
- 10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 pro regulaci stupně oplodnění při umělých inseminačních procesech.
- 11. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 jako výzkumných látek nebo jako výchozích materiálů pro syntézu výzkumných látek pro biozobrazovací účely s cílem objasnit mechanismus účinku takových látek.
- 12. Způsob regulace meiozy, vyznačený tím, že zahrnuje podání subjektu, který takovou regulaci potřebuje, účinného množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5.
- 13. Způsob regulace meiozy v savčích zárodečných buňkách, vyznačený tím, že se zárodečné buňce, která takovou regulaci potřebuje, podá ex vivo nebo in vitro účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že zárodečnou buňkou je oocyt nebo samčí zárodečná buňka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99250040 | 1999-02-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012866A3 true CZ20012866A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=8241140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012866A CZ20012866A3 (cs) | 1999-02-10 | 2000-02-09 | Nenasycené cholestanové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a pouľití těchto derivátů pro přípravu léčiv regulujících meiozu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1150993A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002536456A (cs) |
| KR (1) | KR20010101820A (cs) |
| CN (1) | CN1368977A (cs) |
| AU (1) | AU3279700A (cs) |
| BR (1) | BR0008065A (cs) |
| CA (1) | CA2359687A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20012866A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0200280A2 (cs) |
| IL (1) | IL143735A0 (cs) |
| NO (1) | NO20013901D0 (cs) |
| PL (1) | PL350557A1 (cs) |
| SK (1) | SK11382001A3 (cs) |
| WO (1) | WO2000047604A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200107387B (cs) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5716777A (en) * | 1994-06-23 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Regulation of meiosis using sterols |
| CZ279797A3 (cs) * | 1995-03-06 | 1998-01-14 | Novo Nordisk A/S | Způsob stimulace miózy zárodečné buňky a použití sloučeniny, která způsobuje akumulaci látky aktivující endogenní miózu |
| ATE254628T1 (de) * | 1995-06-23 | 2003-12-15 | Novo Nordisk As | Meiose regulierende verbindungen. |
| HUP9904616A3 (en) * | 1996-12-20 | 2001-02-28 | Novo Nordisk As | Meiosis regulating cholestane-derivatives |
-
2000
- 2000-02-09 CZ CZ20012866A patent/CZ20012866A3/cs unknown
- 2000-02-09 WO PCT/EP2000/001074 patent/WO2000047604A1/en not_active Ceased
- 2000-02-09 CN CN00803662A patent/CN1368977A/zh active Pending
- 2000-02-09 IL IL14373500A patent/IL143735A0/xx unknown
- 2000-02-09 JP JP2000598521A patent/JP2002536456A/ja active Pending
- 2000-02-09 HU HU0200280A patent/HUP0200280A2/hu unknown
- 2000-02-09 SK SK1138-2001A patent/SK11382001A3/sk unknown
- 2000-02-09 EP EP00910664A patent/EP1150993A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-09 CA CA002359687A patent/CA2359687A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-09 KR KR1020017009985A patent/KR20010101820A/ko not_active Withdrawn
- 2000-02-09 PL PL00350557A patent/PL350557A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-09 BR BR0008065-9A patent/BR0008065A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-09 AU AU32797/00A patent/AU3279700A/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-08-10 NO NO20013901A patent/NO20013901D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-06 ZA ZA200107387A patent/ZA200107387B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3279700A (en) | 2000-08-29 |
| SK11382001A3 (sk) | 2002-01-07 |
| JP2002536456A (ja) | 2002-10-29 |
| CA2359687A1 (en) | 2000-08-17 |
| NO20013901L (no) | 2001-08-10 |
| NO20013901D0 (no) | 2001-08-10 |
| IL143735A0 (en) | 2002-04-21 |
| ZA200107387B (en) | 2002-12-06 |
| WO2000047604A1 (en) | 2000-08-17 |
| CN1368977A (zh) | 2002-09-11 |
| EP1150993A1 (en) | 2001-11-07 |
| BR0008065A (pt) | 2001-11-06 |
| PL350557A1 (en) | 2002-12-16 |
| KR20010101820A (ko) | 2001-11-14 |
| HUP0200280A2 (hu) | 2002-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6884796B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| US6486145B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| EP1077992B1 (en) | Use of meiosis regulating compounds | |
| CZ20012866A3 (cs) | Nenasycené cholestanové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a pouľití těchto derivátů pro přípravu léčiv regulujících meiozu | |
| EP1042353B1 (en) | 17beta-aryl (arylmethyl) oxy(thio)alkyl -androstane derivatives | |
| RU2289587C2 (ru) | Стероидные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы регуляции и совершенствования воспроизведения, промежуточные соединения | |
| EP1162977B1 (en) | (androst-5-en-17beta-yl)alkyl sulfoxides and sulfones and their use for the control of fertility | |
| HUP0102704A2 (hu) | Meiózist befolyásoló szteroidok és alkalmazásuk | |
| MXPA01007526A (en) | Unsaturated cholestane derivatives and their use for the preparation of meiosis regulating medicaments | |
| US6528501B1 (en) | 22s-hydroxycholesta-8, 14-diene derivatives with meiosis regulating activity | |
| KR20020013541A (ko) | 14β-Ｈ-스테롤, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 감수분열조절 약제 제조에 있어서 그의 유도체의 용도 | |
| RU2349597C2 (ru) | Тиоморфолиновые производные стероидов, их применение для получения регулирующих мейоз лекарственных средств и способ получения этих соединений | |
| CZ20004566A3 (cs) | Nové sloučeniny, jejich použití, způsob regulace meiózy a nový znak | |
| CZ213399A3 (cs) | Sloučeniny regulující meiózu |