CZ20013108A3

CZ20013108A3 - Deriváty 4-heterocyklysulfonamidyl-6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridyl-pyrimidinu, způsob jejich přípravy a pouľití jako antagonistů endotelinových receptorů

Info

Publication number: CZ20013108A3
Application number: CZ20013108A
Authority: CZ
Inventors: Volker Breu; Philippe Coassolo; Werner Neidhart; SéBASTIEN ROUX; Peter Weiss
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 2000-02-28
Publication date: 2002-02-13
Also published as: KR100478798B1; WO2000052007A1; KR20010102480A; ES2280198T3; EP1185525B1; ZA200107157B; US20020137933A1; PT1185525E; NO320809B1; CY1108002T1; HK1044943B; EP1185525A1; JP2002538156A; BR0008717A; MA26776A1; CZ300324B6; RU2201928C1; NZ513671A; PL198815B1; DE60033280T2

Description

(5 7) Anotace:

Sloučeniny vzorce I, kde R¹ je heterocyklický zbytek vybraný z pyridylu a thiazolu, kde uvedený heterocyklický zbytek může být popřípadě substituován nižším alkylem nebo nižším alkenylem; a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou inhibitory endotelinových receptorů a mohou být tedy použity pro léčení chorob spojených s abnormálním vaskulámím

CO tonusem a endoteliální dysfunkcí; a odpovídající meziprodukty vzorce III a V.

o co

o o

CN

N

O (13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl. :

C07D 401/14

C07D 417/14

A61K 31/506

A61P 9/00

A61P 1/04

A61P 11/00

A61P 13/00

(lil) • ·

01-2699-01-Če PV 2001-3108

Deriváty 4-heterocyklysulfonamidyÍ-6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy) -2-pyridyl-pyrímidinu, způsob jejich přípravy a použiti jako antagonistů endotelinových receptorů

Oblast techniky:

Předložený vynález se týká heterocyklických sulfonamidů a jejich použití jako léčiv. Konkrétně se předložený vynález týká sloučenin vzorce (I)

(0

Kde

R¹ je heterocyklický zbytek vybraný z pyridylu a a thiazolylu, kde uvedený heterocyklický zbytek může být popřípadě substituován nižším alkylem nebo nižším alkenylem;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvans.

Dále se předložený vynález týká použití takových sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci nemocí, které jsou spojeny s abnormálním vaskulárním tonusem a endoteliální dysfunkcí.

• · • · • · · · · · · ♦··· · · · · · ♦ · · * * A ··«···· ·♦···· ·

Zr ··· ······ ·· · «···· ·· ···

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce (I).

Dále se předložený vynález týká způsobu preventivního a/nebo terapeutického ošetřováni nemoci, které jsou spojeny s abnormálním vaskulárním tonusem a endoteliálni dysfunkcí, kteréžto metody zahrnují podávání sloučeniny vzorce (I) člověku nebo živočichovi.

Dosavadní stav techniky:

Sulfonamidy podle předloženého vynálezu jsou inhibitory endotelinových receptorů. Proto mohou být použity pro léčení poruch, které jsou spojeny s abnormálním vaskulárním tonusem a endoteliálni dysfunkcí. EP 0 713 875 popisuje suifonamidové sloučeniny jako inhibitory endotelinových receptorů.

Podstata vynálezu

Nicméně sloučeniny podle předloženého vynálezu mají vysokou antagonickou potenci in vitro a vykazuji neočekávaně vysoké plasmové hladiny, následující po orálním podávání.

Pokud nebude uvedeno jinak, jsou následující definice uvedeny pro ilustraci a definují význam a rozsah různých termínů používaných k popsání vynálezu.

Termín “nižší alkyl“ označuje větvený nebo přímý řetězec jednovazného nasyceného alifatického uhlovodíkového radikálu s jedním až sedmi atomy uhlíku, přednostně jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Tento termín je dále doložen takovými radikály, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl a podobné.

Termín „nižší alkenyl“ označuje nižší alkylovou skupinu obsahující jednu nebo více dvojných vazeb v alkylenovém feťáci.

Termín“farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli sloučeniny vzorce (I) s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, p-toluensulfonová kyselina a podobné, které nejsou toxické vůči živým organismům. Zahrnuje také solí s anorganickými nebo organickými bázemi, jako jsou alkalické soli, jako sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, jako vápenaté nebo hořečnaté soli, N-methyl-D-glutaminové soli a soli s aminokyselinami, jako argininem, lysinem a podobné.

Ještě výhodněji se předložený vynález týká sloučeniny výše uvedeného vzorce (I), kde

R¹ je heterocyklický zbytek vybraný z pyridylu a thiazolylu, kde uvedený heterocyklický zbytek může být popřípadě substituován nižším alkylem nebo nižším alkenylem. Termín „nižší alkyl“ přednostně znamená methyl, ethyl. N-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl neboťbutyl, výhodněji methyl, ethyl nebo isopropyl, ještě výhodněji methyl nebo isopropyl, nejvýhodněji methyl. Termín“nižší alkenyl“ přednostně označuje vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl, ještě výhodněji vinyl, 1-propenyi, allyl a isopropenyl, nejvýhodněji isopropenyl.

Výhodnými heterocyklíckými zbytky v R¹ jsou 2-pyrídyl a 2thiazolyl, výhodněji je to 2-pyridyl. Ve výhodném provedení jsou heterocyklické zbytky v R¹ substituované nižším alkylem nebo nižším alkenylem, preferován je nižší alkyl.

Zvláště výhodnými zbytky R¹ jsou 5-methyl-pyridin-2-yl, 5isopropyl-pyridin-2-yl, 5-isopropenyl-pyridin-2-yl a 5-methyl-thiazoI-

2-yl. Ještě výhodnější jsou 5-methyl-pyridin-2-yl, 5-isopropylpyridin.2-yl a 5-isopropenyI-pyridin-2-yl. Ještě výhodnější jsou

5-methyl-pyridin-2-yl a 5-isopropyl-pyridin.2-yl. Nej výhodnější je 5-methyI-pyridin-2-yl.

Zvláště výhodnými sloučeninami vzorce (I) jsou [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid

5-měthyI-pyridin-2-sulfonové kyseliny;

{6-methoxy~5-(2-methoxy-fenoxy)-2’-pyrÍdin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny;

[6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrÍmidin-4-yl]-amid 5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny; a [6-methoxy-5-(2~methoxy~fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methyl-thiazol-2-sulfonové kyseliny.

Ještě více zvláště výhodnými sloučeninami vzorce (I) jsou [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yIJ-amid 5-methyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny; a [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yI-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropyl-pyridin-2-sulfon0vé kyseliny; výhodnější je [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methyl~pyridin-2-suIfonové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny analogicky ke známým postupům nebo postupům popsaným dále a shrnutým v následujících schématech 1 a 2:

4,6-Dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyrimÍdÍn-4-yl)-pyrimidin (popsaný v EP 0 799 209) může být transformován na meziprodukt obecného vzorce (III) - podle schématu 1 - reakcí s příslušným sulfonamidem obecného vzorce (II), kde R¹ je jak je definováno v nároku 1, ve vhodném rozpouštědle, jako je DMSO nebo DMF, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, a za přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný.

Odpovídající sulfonamidy mohou být rovněž použity v uvedených reakcích ve formě svých předem vytvořených sodných nebo draselných solí.

Sloučeniny vzorce (III) mohou být dále transformovány na sloučeniny obecného vzorce (I) zpracováním s methylátem sodným v rozpouštědle, jako je methanol.

Schéma 1

Heterocyklické sulfonamidy obecného vzorce (II) jsou buď již známé z literatury, připravené způsobem analogickým ke stanoveným postupům a/nebo mohou být odvozeny z odpovídajících merkaptoderivátů analogicky ke známým reakčním sekvencím obsahujícím oxidaci s Cl₂ v kyselém vodném prostředí, jako je zředěná vodná HC1, za získání odpovídajících sulfonyíchlorídů, které mohou být transformovány s kapalným amoniakem nebo vodným hydroxidem amonným na sulfonamidy. Odpovídající sodné nebo draselné soli mohou být získány zpracováním s alkoxidem sodným nebo draselným v příslušném rozpouštědle, jako je methanol.

Alternativně mohou být připraveny sloučeniny obecného vzorce (I) - podle schématu 2 - vycházející z • · · • · · · · • · ·· • · · ·· • · ·· • · · · ·

4~[4,6-dichlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-pyrimidin-2-yI]-pyridin-l-oxidu (příprava popsaná v EP 0 799 209) v reakčním postupu analogickém k postupu ze schématu 1, za získáni sloučenin obecného vzorce (V).

Pyridin-N-oxidová redukce sloučenin obecného vzorce (V) může být doprovázena reakčním systémem, jako je TiCh/Nal analogicky k postupu popsanému v Chem. Ber. 123, 647 (1990), nebo s trialkylsilylchloridem ( např. T.butyldimethylsilylchloridem) za přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, a s acetonitrilem jako rozpouštědlem. Další metody pyridin-N-oxid-deoxygenace jsou známé jako takové a zahrnují, například, katalytickou hydrogenaci nebo redukci s redukčními činidly jako jsou trojvazné fosforečné sloučeniny nebo kovy v kyselině.

Schéma 2

Meziprodukty výše uvedeného vzorce (III) a vzorce (V), kde R¹ je jak je definováno výše 1, přednostně kde R¹ je 5-methyl-pyridin-2-yl nebo 5-isopropyl-pyridin-2-yl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou nové a jsou také předmětem předloženého vynálezu.

Inhibiční aktivita sloučenin vzorce (I) na endotelinové receptory může být doložena použitím testovacích postupů popsaných dále:

I- Inhibice endotelinové vazby na rekombinantni lidské ETa receptory exprímované v buňkách hmyzu infikovaných Baeulovirem

Byla klonována cDNA kódující lidské ETa receptory z lidské placenty (M. Adachi, Y.-Y.Yang, Y.Furuichi a C.Miyamoto, BBRC 180, 12651272) a exprimována v Baculovirus-buněčném systému hmyzu.

Baculovirem infikované hmyzí buňky z 23 1 fermentoru jsou odstředěny (3000 x g, 15 min., 4 °C) 60 hodin po infikování, resuspendovány v Tris pufru (5 nM, pH 6,4, 1 mM MgClj) a opět odstředěny. Po další re-suspendaci a odstředění jsou buňky suspendovány v 800 ml stejného pufru a sušeny mrazem při -120 °C. Buňky se dezintegrují, když je suspenze v této hypotonicky pufrované směsi roztátá. Po opakování cyklu sušeni vymrazováním/táni je suspenze homogenizována a odstředěna (25 000 x g, 15 minut, 4 °C). Po suspendování v Tris pufru (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCfy, 250 mM sacharózy) jsou Iml podíly (obsah proteinu kolem 3,5 mg/ml) uloženy při -85 °C.

Pro testy vazebnosti jsou mražením sušené membránové přípravky roztátý a, po odstředění při 20 °C a 25 000 g po 10 minut, resuspendovány v testovacím pufru (50 Mm Tris pufru, pH 7,4, obsahujícím 25 mM MnCh, 1 mM EDTA a 0,5 % albuminu bovinního séra). 100 μΐ této membránové suspenze obsahující 70 pg proteinu je inkubováno s 50 μΐ ¹²⁵I-endotheIínu (specifická aktivita 220 Ci/mMol) v testovacím pufru (25 000 cpm, finální koncentrace 20 pM) a 1OO μΐ testovacího pufru obsahujícího různé koncentrace testované * · ·

IM 9 • · * · • · · ♦ • * φ · · Φ * • 4·

ΦΦ ·<

» ·»· sloučeniny. Inkubace se provádí při 20 °C po 2 hodiny nebo při 4 °C po 24 hodiny. Separace volných ligandů a radioaktivně značených ligandů vázaných na membránu se provede filtraci přes skleněný vláknitý filtr. Inhibiční aktivita sloučeniny vzorce (I), stanovená tímto testem, je uvedena v tabulce 1 jako IC50, tedy jako koncentrace [dM], která je potřebná k inhibici 50 % specifické vazebnosti ¹²⁵I-endothelinu.

Tabulka 1

Sloučenina z příkladu	1	2	3
IC50 [nM],	<50	<50	<50

II. Inhibice indothelinem indukovaných kontrakcí v izolovaných prstencích aortv z krysy

Prstence o délce 5 mm byly nařezány z hrudní aorty dospělých krys Wistar-Kyoto. Endotel byl lehce odebrán otíráním vnitřního povrchu. Každý kroužek byl ponořen při 37 °C do 10 ml Krebs-Henseleitova roztoku v izolované lázni při zaplnění plynem s 95 % O₂ a 5 % CO2. Bylo měřeno isometrické napínání kroužků. Kroužky byly natahovány na předběžné napětí 3 gramy. Po inkubaci po dobu 10 minut s testovanou sloučeninou nebo nosičem byly přidány kumulované dávky endotelinu-l. Aktivita testované sloučeniny byla zjišťována pozorováním posunu křivky endotelinu-I, dávka-aktivita, doprava, za přítomnosti různých koncentrací antagonisty. Tento posun doprava (nebo „dávkový poměr“, DR) odpovídá kvocientu z EC50 hodnot endotelinu-l za přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonisty, s hodnotou EC50 označující koncentraci endotelinu potřebnou pro polovinu maximální koncentrace.

Odpovídající hodnota pA2, která je naměřením aktivity testované sloučeniny, byla vypočtena za použití počítačového programu podle následující rovnice z „dávkového poměru“ DR pro každou jednotlivou křivku závislosti dávka-aktivita.

pA₂ = log (DR-1) - log (koncentrace antagonisty)

Hodnota EC50 endotelinu za nepřítomnosti testovaných sloučenin je 03 «Μ.

Hodnoty pA₂ získané se sloučeninami vzorce (I) jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Sloučenina z příkladu	1	2
pa₂	> 8,0	> 8,0

III. Farmakokínetíka antagonistu receptoru endotelinu

Farmakokinetika nově syntetizovaných antagonistu endotelinových receptorů byla zkoumána na krysách Wistar. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO na koncentrace 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Dvěma krysám byla podávána testovaná sloučenina. Krevní vzorky byly shromážděny z retro-orbitálního sinu po 1 a 5 hodinách po podání dávky jedné kryse, a po 3 a 7 hodinách po podání dávky druhé kryse. Po dalších konečných 24 hodinách byly shromážděny krevní vzorky z obou krys nabodnutím srdce. Krev byla shromážděna na EDTA-NaF. Plasma byla oddělena odstřeďováním při 2000 g při +4 °C po 15 minut. Vzorky plasmy byly testovány biotestem pro materiál s účinným léčivem, založeným na schopnostech vazby testovaných sloučenin a 1251 ET-1 na rekombinantni ETa receptury. Kvantifikace vzorků plasmy byla porovnáním s kalibrační křivkou vytvořenou z kontrolních vzorků plasmy krys s přídavkem známých koncentrací testovaných sloučenin. Vybraná zjištění jsou shrnuta v následující tabulce:

Tabulka. 3

Testovaná sloučenina z příkladu	Koncentrační pík V krysí plasmě (ng/ml)	Plocha pod křivkou koncentrace plasmy a času (ng.h/ml)
1	> 1'500	> 10' 000

Na základě jejich schopnosti inhibovat endogenní endotelinovou vazebnost mohou být sloučeniny vzorce (Γ) použity jako léčiva pro léčení poruch, které jsou spojeny s abnormálním vaskulárnim tonusem a endoteliální dysfunkcí.

Proto může být aplikační oblastí sloučenin vzorce (I) srdeční selhání (akutní nebo chronické), systémická a plicní hypertenze, akutní ischemický koronární syndrom, angína pektoris, poškození ledvin (akutní nebo chronické), transplantace orgánu (játra, srdce, ledvina), cyklosporinová nefrotoxicita, vasospastická nemoc (subarachnoidální hemoragie ale také hemoragická a nehemoragická mrtvice, Raynauduv syndrom), periferní arteriální okluzivní choroba, prevence restenózy po síentu nebo balónové angioplastice, septický šok nebo násobné poškození orgánů, jako které se vyskytuje při intenzivní péči, astma, chronická obstrukčni plicní nemoc, žaludeční a dvanáctníkový vřed, cirrhosa jater, pankreatitida (akutní a chronická), zánětlivé choroby tlustého střeva, fibróza, ateroskleróza, obezita, glaukom, prostatícký adenom, migréna, erektilnf dysfunkce, přídavek k léčbě rakoviny, stejně jako další onemocnění spojená s endotelinovými aktivitami.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být rovněž podávány v kombinaci s léčivy proti hypertenzi, s antiarytmiky, proti angíně, spolu s antitrombotickými látkami a látkami snižujícími obsah lipidů, stejně jako s antioxidanty.

* ·

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce (I) v tomto vynálezu mohou být derivatizovány na funkčních skupinách pro poskytnutí derivátů proléčív, které jsou schopné konverze zpět na mateřskou sloučeninu in vivo. Dále jsou v rozsahu tohoto vynálezu fyziologicky přijatelné ekvivalenty sloučenin obecného vzorce (I), které jsou schopné produkce mateřských sloučeniny obecného vzorce (I) in vivo.

Jak bylo zmíněno výše, předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž léčiva obsahující sloučeninu vzorce (I), stejně jako způsob výroby takových léčiv, přičemž tento postup zahrnuje vneseni jedné nebo více sloučenin vzorce (I) a, pokud je to potřebné, jedné nebo více terapeuticky hodnotných látek, do gaíenické formy podávání.

Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může také probíhat rektálně, například s použitím čípku; lokálně nebo perkutánně, například s použitím mastí, krémů, gelů nebo roztoků; nebo parenterálně, tedy intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intratekálně, například s použitím injekčních roztoků. Dále se může provádět podávání sublingválně nebo jako oftalmologické přípravky nebo jako aerosol, například ve formě spreje.

Pro přípravu tablet, potažených tablet, dražé nebo tvrdých želatinových kapslí, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu smiseny s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty. Příklady vhodných excipientů pro tablety, dražé nebo tvrdé želatinové kapsle zahrnují laktosu, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, talek nebo kyselinu stearovou nebo její soli.

Vhodné excipienty pro použití v měkkých želatinových kapslích zahrnují například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly atd; podle povahy účinných složek však může nastat případ, kdy pro měkké želatinové kapsle není potřebný žádný excipient.

• · • ·

ΙΟ · · ···· · ······

IX ··· ··«·· ·· · · · · · · · · ·

Pro přípravu roztoků a sirupů zahrnují excipienty, které mohou být použity, například vodu, polyoly, ascharózu, invertní cukr a glukózu.

Pro injekční roztoky mohou být použity excipienty, které zahrnují například vodu, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje.

Pro čípky a lokální nebo perkutánní aplikace zahrnují excipienty, které lze použít, například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polotuhé nebo kapalné polyoly.

Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, stabilizační činidla, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, potahovací látky nebo antioxidanty. Jak bylo zmíněno výše, mohou také obsahovat jiné terapeuticky účinné látky.

Je samozřejmé, že všechna adjuvans, použitá při výrobě přípravků, jsou netoxická.

Výhodné formy použití jsou intravenózní, intramuskulární nebo orální podávání, nejvýhodnější podáváni je orální. Dávky, v nichž jsou sloučeniny vzorce (I) podávány v účinných množstvích, závisí na povaze konkrétní účinné složky, věku a potřebách pacienta a typu aplikace. Obecně přicházejí v úvahu dávky asi 0,01 - 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den.

Příklady provedení vynálezu.·

Následující příklady mají ilustrovat výhodná provedení předloženého vynálezu, ale nejsou uvažována, že omezují rozsah vynálezu. Ze zkratek, jak se zde používají, označuje MeOH methanol,

AcOEt označuje ethylacetát, DMF označuje dimethylformamid, RT označuje teplotu místnosti, HPLC označuje vysokoůčinnou kapalinovou

chromatografií, TLC označuje chromatografií na tenké vrstvě, ISN označuje hmotovou spektrometrii rozprašovaných iontů -negativní mod, El označuje hmotovou spektrometrii elektronovým nárazem a M označuje molekulovou hmotnost.

Příklad 1

a) Do roztoku 6,9 g sodíku v MeOH (300 ml) bylo přidáno 14,52 g [6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl’-pyrimidin-4-yl]-amidu 5methyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny při RT a směs byla refluxována po dobu 5 dní až do ukončení reakce podle TLS analýzy. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu na polovinu svého objemu, během čehož se surový reakční produkt vysrážel jako sodná sůl. Ta byla odfiltrována odsátím a sušena ve vysokém vakuu. Pevná látka byla rozpuštěna ve vodě, která potom byla okyselena přidáním kyseliny octové. Vysrážený volný sulfonamid byl extrahován do Me₂CI₂. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4, koncentrována na rotační odparce a pevný krystal, který se vytvořil, byl odfiltrován. Ten byl potom sušen ve vysokém vakuu po 12 hodin při 120 °C za získání požadovaného [6-methoxy-5(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny jako bílých krystalů. Teplota tavení 225226 °C. Hmotové spektrum ISN, m/e 478,2 (M-l vypočteno pro C₂₃H₂₁N₅O₅Si: 478).

C₂₃H₂iN₅O₅Si: Vypočt. C 57,61; H 4,41; Ν 14,61; S 6,69. Nalezeno: C 57,56; H 4,38; N 14,61; S 6,83.

Příprava výchozího materiálu:

b) 11,3 g 4,6-díchIor-5-(2-methoxy-fénoxy)-2-pyridin-4-yl)-pyrímidinu a 19,66 g draselné soli 5-methyIpyridyl-2-sulfonamidu (přípravky popsané v EP 0 799 209) byly rozpuštěny v DMF (255 ml) pod argonem. Roztok byl míchán po 2 hodiny při 40 °C až do ukončení reakce podle TLC analýzy. Reakční směs byla ochlazena pří teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vysokém vakuu. Zbytek byl suspendován ve vodě (850 ml), byla přidána kyselina octová (85 ml) a směs byla míchána po 30 minut při RT. Pevné látky, které se vysrážely, byly spojeny filtrací a sušeny ve vysokém vakuu při 60 °C po 16 hodin za získání [6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-amidu 5-methyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny jako žlutých krystalů. Teplota táni 177-179 °C. ISN hmot. Spektrum, m/e

482,2 (M-l vypočteno pro CazHigClNsOsSi: 482).

Přiklad 2

a) Analogicky k příkladu la) z [6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-2pyridin-4-yl-pyrimídÍn-4-yl]-amidu 5-Ísopropyl-pyrÍdin-2-sulfonové kyseliny a NaOMe byl získán [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-isopropyl~pyridin-2-sulfonové kyseliny jako světle žluté krystaly. Teplota tavení 195-197 °C.

Hmotové spektrum ISN, m/e 506,2 (M-l vypočteno pro C25H25N5O5S1: 506).

C23H21N5O5S1: Vypočt.C 59,16; H 4,96; N 13,80; S 6,32. Nalezeno: C 58,99; H 4,90; N 13,83; S 6,37.

Příprava výchozího materiálu:

b) Analogicky k příkladu 1b), z 4,6-dichlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-2pyridin-4-yl)-pyrimidinu a draselné soli 5-isopropylpyridyl-2sulfonamidu (příprava popsaná v EP 0 799 209) byl získán [6-chlor-5(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridín-2-sulfonové kyseliny jako hnědá krystalická pevná látka.

Příklad 3

a) Roztok 0,156 g [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-(l-oxy-pyridin--4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-isoprenyI-pyridin-2-suIfonové kyseliny v acetonitrilu (2 ml) při RT byl zpracován s 0,025 ml TÍCI4, následně s

0,135 g jodidu sodného a potom byl míchán při RT po 20 hodin. Bylo přidáno dalších 0,1 ml T1CI4, směs byla refluxována po 1 hodinu a potom bylo přidáno dalších 0,1 ml TiCl₄ a reflux pokračoval po 3 hodiny do ukončení reakce podle analýzy HPLC. Reakční směs byla ochlazena na RT, koncentrována na rotační odparce, zbytek byl odebrán v AcOEt, který byl promyt vodou, sušen nad Na₂SO₄ a nakonec odebrán ve vakuu. Zbytek byl purifikován preparativní chromatografií na tenké vrstvě, s AcOEt/MeOH : 9/1 jako rozpouštědlovým systémem, za získání požadovaného f6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4yl-pyrimidin-4>yl]-amidu 5-isoprenyl-pyridin-2-suífonové kyseliny jako světle žluté pevné látky. Hmotové spektrum ISN, m/e 504,2 (M-l vypočteno pro C25H23N5O5S1: 504).

Příprava výchozího materiálu:

b) Do roztoku draselné solí 5-isopropyI-pyridin-2-sulfonamidu (syntéza popsaná v EP 0 799 209) ve vodě bylo přidáno 1,2 g KMnO₄při RT a potom byla směs refluxována po 30 minut. Směs byla ochlazena na RT, okyselena zředěnou HCI a produkt byl extrahován do AcOEt. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad Na2SO₄ a koncentrována ve vakuu za získání amidu (5-(I-hydroxy-l-methyIethyl))pyridin-2-sulfonové kyseliny jako žlutého oleje. El hmotové spektrum, m/e 216 (M vypočteno pro : C8H12N2O3S 216).

c) Roztok 0,1 g amidu (5-( l-hydroxy-l-methyl-ethyl))pyridín-2sulfonové kyseliny v CF3CO2H (2 ml) byl refluxován po 20 hodin. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za získání amidu 5isoprenyl-pyridÍn-2-sulfonové kyselina jako bílé pevné látky, která je v podstatě čistá. El hmotové spektrum, m/e 198 (M vypočteno pro CeH₁₀N₂O₂S: 198).

Odpovídající draselná sůl byla připravena ze sulfonamidu zpracováním s t.butylátem draselným v MeOH.

d) Analogicky k příkladu 1b), z 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxy-fenoxy)pyrimidin-2-yl]-pyridin-l-oxidu (příprava popsaná v EP 0 799 209) a draselné soli 5-isopropenylpyridin-2-sulfonamidu byl získán [6-chIor-5(2-methoxy-fenoxy)-2-( l-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid 5isopropenyl-pyndin-2-siilfonové kyseliny jako světle žlutá pevná látka.

ISN hmotové spektrum, m/e 524,3 (M-l vypočteno pro C24H20CIN5O5S:

524).

e) Analogicky k příkladu la), z [6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-(loxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu kyseliny 5-isoprenyI-pyridín-

2-sulfonové a methoxidu sodného byl získán [6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-0xy-pyndin-4-yl)-pyrimídin-4-yl]-amid 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny jako světle žlutá pevná látka. ISN hmotové spektrum, m/e 520,2 (M-l vypočteno pro C25H23N5O6S: 520).

Příklad 4

a) Suspenze 0,4 g [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methyl-thiazol-2-sulfbnové kyseliny v acetonitrilu (5 ml) byla postupně zpracována s 1,12 ml triethylaminu a 1,243 g t.buíyldimethylsilylchloridu při RT. Směs byla míchána 5 minut při RT, její pH bylo upraveno na neutrální (přídavkem triethylaminu), a potom byla zahřívána k refluxu po 60 minut. Reakční směs byla ochlazena na RT a koncentrována na rotační odparce. Zbytek byl odebrán v CH2CI2, který byl následně promyt kyselinou octovou a vodou. Organická vrstva byla sušena nad MgSo4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl aplikován na silikagel kolony s AcOEt/MeOH : 4/1 jako eluens. Kombinace purifikovaných frakcí a koncentrace ve vakuu poskytla požadovaný [6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yIJ-amid 5-methyl-thiazol-2sulfonové kyseliny jako béžové krystalické pevné látky. ISN hmotové spektrum, m/e 484,2 (M-l vypočteno pro C21H19N5O5S1: 484).

Příprava výchozího materiálu:

• ♦ ·

99

99 9 ·9·*· •99 ·· ·

• · • 99 •· • · · •9 • · ·

b) 2,23 g 5-methylen-thiazolidin-2-thionu (příprava popsána v: Liebigs Ann.Chem., 1985, 58-64) bylo rozpuštěno v 36% vodné HCI (150 ml), ochlazeno na -20 °C a Cl₂ byl probubláván roztokem po 0,5 hodin, zatímco se tato teplota udržuje pod -20 °C. Ether (400 ml ochlazených na -15 ^PC) byl potom přidán a po míchání po dobu 5 minut byly vrstvy odděleny. Organická vrstva byla zpracována s kapalným NH3 (200 ml) a směs byla ponechána pomalu ohřát na RT. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání amidu 5-methyl-thiazol-2-sulfonové kyseliny jako téměř bílé pevné látky. El hmotové spektrum, m/e 178 (M vypočteno pro C4HďN₂O₂S₂: 178).

c) Analogicky k příkladu 1b) byl z draselné soli amidu 5-methylthiazol-sufonové kyseliny a 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxy-fenoxy)pyrimidin-2-yl]-pyridin- 1-oxidu získán [6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)2-( 1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yI]-amid 5-methyI-thiazol-2sulfonové kyseliny jako světle žlutá pevná látka. ISN hmotové spektrum, m/e 504 (M-l vypočteno pro C₂oHi6ClN50₅S₂: 504).

d) Analogicky k příkladu la), z [6-chlor-5-(2-methoxy~fenoxy)-2-(loxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylJ-amidu kyseliny 5-methyl-thiazol-2sulfonové a methoxidu sodného byl získán [6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methyl-thiazol2-sulfonové kyseliny jako světle žlutá pevná látka. ISN hmotové spektrum, m/e 500,1 (M-l vypočteno pro C21 HjpCINsOňS: 500).

Příklad A

Tablety obsahující následující složky mohou být vyrobeny běžným postupem:

Složka

mg na tabletu

Sloučenina vzorce (I)

Laktosa

Kukuřičný škrob

Talek

Stearát hořečnatý

10,0-100,0

125,0

75,0

4,0

1,0

Přiklad B

Kapsle obsahující následující složky mohou být vyrobeny běžným postupem:

Složka mg na tabletu

Sloučenina vzorce (I)	25,0
Laktosa	150,0
Kukuřičný škrob	20,0
Talek	5,0

Příklad C

Injekční roztoky mohou mít následující složení:

Sloučenina vzorce (I) Želatina	3,0 mg 150,0 mg
Fenol	4,7 mg
Voda pro injekce	do 1,0 ml

• · • · · • ···· · • · ·« · • · • ♦ ·

Příklad D

500 mg sloučeniny vzorce (I) je suspendováno ve 3,5 mí Mygíyoíu 812 a 0,08 g benzylalkoholu. Tato suspenze je plněna do kontejneru majících dávkovači ventil. 5,0 g Freonu 12 je plněno přes ventil pod tlakem do kontejneru. Freon je rozpuštěn ve směsi Myglyolbenzylalkohol třepáním. Tento rozprašovací kontejner obsahuje asi 100 jednotlivých dávek, které mohou být aplikovány individuálně.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce (I) (l)

Kde

R^{3 4} je heterocyklický zbytek vybraný z pyridylu a thiazolylu, kde uvedený heterocyklický zbytek může být popřípadě substituován nižším alkylem nebo nižším alkenylem;

a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je pyridyl, popřípadě substituovaný nižším alkylem nebo nižším alkenylem.
3. Sloučenina podle některého z nároků 1 -2, kde R¹ je pyridyl, popřípadě substituovaný nižším alkylem.
4. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny sestávající z: [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyndin-4-yl-pyrímidín-4-yl]amidu 5-methyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny;

[6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl~pyrimidin-4-yl]amidu 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny;

[6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-ylJamidu 5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny; a [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]amidu 5-methyl-thiazol-2-sulfonové kyseliny.

Φ φ ♦ φ φ • · · φ · ·· •· φφφ φ ·· • Φ♦
5. Sloučenina podle některého z nároků 1-2, vybraná ze skupiny sestávající z:

[6-methoxy-5-(2-methoxy-fen0xy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-ylJamidu 5-methyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny;

[6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]amidu 5«isopropyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny; a [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyrÍdin-4-yl-pyrÍmidin-4-yl]amidu 5-isoprenyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny.
6.Sloučenina podle některého z nároků 1-3, vybraná ze skupiny sestávající z:

[6-methoxy-5'-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yI-pyrímídin-4-yíJamidu 5-methyI-pyridin-2-sulfonové kyseliny;

[6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyndin-4-yl-pyrimidin-4-yllamidu 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny; a
7. Sloučenina podle některého z nároků 1-3, kterou je [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid

5-methyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny.
8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1-7 a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvans.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že obsahuje dále účinné látky zvolené ze skupiny léčiv: antihypertonikum, antiarytmikum, anti-angina, antitrombotické látky a látky snižující tuky, stejně jako antioxidanty.
10. Použití sloučeniny definované v některém z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiv obsahujících sloučeninu, jak je definována v některém z nároků 1 až 7, pro léčení nebo prevenci nemocí spojených s abnormálním vaskulárním tonusem a endoteliáiní dysfunkci.

• · ·
11. Způsob preventivního a/nebo terapeutického ošetřování nemocí, které jsou spojeny s abnormálním vaskulárním tonusem a endoteliální dysfunkcí, kterážto metoda zahrnuje podáváni sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 člověku nebo živočichovi.
12. Způsob přípravy sloučenin popsaných v některém z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) reakci 4.6-dichlor-5-í2-methoxy-fenoxy)-2-fpyridin-4-vl)pyrimidinu s příslušným suifonamidem obecného vzorce (II)

V r^1/Snh₂ (II) kde R¹ je jak je definováno v nároku 1, ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze, následované dalším zpracováním s methylátem sodným v methanolu, nebo

b) reakci 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-pyrimidin-2-ylJpyridin-1-oxidu s příslušným suifonamidem obecného vzorce (II)

V

R^1/ NH₂ (II) kde R¹ je jak je definováno v nároku 1, ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze, následované dalším zpracováním s methylátem sodným v methanolu a redukcí pyridin-N-oxidu.
13. Sloučeniny vzorce (ΤΠ) (lil) kde R¹ je definováno v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
14. Sloučeniny vzorce (V) (V) kde R¹ je definováno v nároku 1, a jejích farmaceuticky přijatelné soli.
15. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7, připravené postupem podle nároku 12.
16. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 pro léčení nemocí, které jsou spojeny s abnormálním vaskulárním tonusem a endotelíální dysfunkcí.

« · 9 • ·· a * 9 9 • » • « · · • • • · • V • · ♦ · · • • • » ♦ · · ♦ · • a · • · • • • * • · · • • • * · • * v · ·· • · • *
17. Nové sloučeniny, postupy a metody stejně jako použití takových sloučenin v podstatě jak jsou zde popsány.