NO320809B1 - 4-heterocyklysulfonamidyl-6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridyl-pyrimidinderivater, farmasoytisk preparat og mellomprodukter, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av medikamenter - Google Patents
4-heterocyklysulfonamidyl-6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridyl-pyrimidinderivater, farmasoytisk preparat og mellomprodukter, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av medikamenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO320809B1 NO320809B1 NO20014224A NO20014224A NO320809B1 NO 320809 B1 NO320809 B1 NO 320809B1 NO 20014224 A NO20014224 A NO 20014224A NO 20014224 A NO20014224 A NO 20014224A NO 320809 B1 NO320809 B1 NO 320809B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- pyridin
- phenoxy
- pyrimidin
- amide
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 9
- YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- VGZZYWAKZYKCPI-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 VGZZYWAKZYKCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 claims description 6
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IHAJHRVAYWPOPV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C[N+]([O-])=CC=2)N=C1Cl IHAJHRVAYWPOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- BGHNBRFUCVRAGE-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-prop-1-en-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)=C)C=N1 BGHNBRFUCVRAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- ZNJNMHLGDRWTSA-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=NC=C(C)S1 ZNJNMHLGDRWTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 heterocyclic sulphonamides Chemical class 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 5
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- UUTWKTXQFABFKR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazole-2-sulfonic acid Chemical compound CC1=CN=C(S(O)(=O)=O)S1 UUTWKTXQFABFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWTMVMDZSPKMDJ-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-en-2-ylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC(=C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 QWTMVMDZSPKMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010165 TiCu Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UMGIKGDYNYDZSS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 UMGIKGDYNYDZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTVLWOPQTJTUHL-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 JTVLWOPQTJTUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- KSZFSNZOGAXEGH-SCSAIBSYSA-N (2r)-5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical class CN[C@@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSZFSNZOGAXEGH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- SDFQMDWIFGNAGM-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1Cl SDFQMDWIFGNAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSCPVJKPCWQDN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazole-2-sulfonamide Chemical compound CC1=CN=C(S(N)(=O)=O)S1 PHSCPVJKPCWQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMTGGYJPJLHZDY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazole-2-sulfonamide;potassium Chemical compound [K].CC1=CN=C(S(N)(=O)=O)S1 LMTGGYJPJLHZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRRLOOOZNMRIP-UHFFFAOYSA-N 5-methylidene-1,3-thiazolidine-2-thione Chemical compound C=C1CNC(=S)S1 YQRRLOOOZNMRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDOREPZXQZQOO-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-en-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC(=C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 QJDOREPZXQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000001038 ionspray mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- IZLRXSKNZIBEAP-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 IZLRXSKNZIBEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- URMZYRCUKBYNSB-UHFFFAOYSA-N potassium;5-prop-1-en-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound [K].CC(=C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 URMZYRCUKBYNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår heterocykliske sulfonamider og anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I)
hvor
R<1> er en heterocyklisk rest valgt fra pyridyl og tiazolyl, hvor nevnte heterocykliske rest eventuelt kan være substituert med C1.7 alkyl eller C2-7 alkenyl;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsmiddel.
Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av lidelser som er forbundet med unormal vaskulær tonus og endotel-dysfunksjon.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (I).
I tillegg angår foreliggende oppfinnelse forbindelser for behandling av sykdommer som er forbundet med unormal vaskulær tonus og endotel-dysfunksjon, hvilke forbindelser omfatter forbindelser med formel (I).
Sulfonamidene ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av endotelin-reseptorer. De kan følgelig anvendes for behandling av lidelser som er forbundet med unormal vaskulær tonus og endotel-dysfunksjon. EP 0 713 875 beskriver sulfonamidforbindelser som endotelin-reseptor-inhibitorer. Imidlertid har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse et høyt antagonistisk potensiale in vitro og viser uventete høye plasmanivåer etter oral administrering.
Hvis ikke annet er angitt, er de følgende definisjoner gitt for å illustrere og definere betydningen og omfanget av de forskjellige betegnelser anvendt for å beskrive oppfinnelsen her.
Betegnelsen C1.7 alkyl" angir en forgrenet eller lineær monovalent mettet alifatisk hydrokarbonrest med ett til syv karbonatomer, fortrinnsvis ett til fire karbonatomer. Denne betegnelsen er videre eksemplifisert ved slike rester som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, f-butyl og lignende.
Betegnelsen " C2.7 alkenyl" svarer til en C2-7 alkylgruppe inneholdende én
eller flere dobbeltbinding(er) i alkylenkjeden.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" omfatter salter av forbindelsene med formel (I) med uorganiske eller organiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende, som er ikke-toksiske for levende organismer. Den omfatter også salter med uorganiske eller organiske baser så som alkalisalter som natrium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter som kalsium- og magnesiumsalter, N-metyl-D-glutaminsalter og salter med aminosyrer som arginin, lysin og lignende.
Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formelen (I)
ovenfor, hvor
R<1> er en heterocyklisk rest valgt fra pyridyl og tiazolyl, hvor nevnte heterocykliske rest eventuelt kan være substituert med C1.7 alkyl eller C2.7 alkenyl. Betegnelsen" C1.7 alkyl" betyr fortrinnsvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl eller f-butyl, mer foretrukket metyl, etyl eller isopropyl, enda mer foretrukket metyl eller isopropyl, mest foretrukket metyl. Betegnelsen" C2.7 alkenyl" betyr fortrinnsvis vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl eller 3-butenyl, mer foretrukket vinyl, 1-propenyl, allyl og isopropenyl, mest foretrukket isopropenyl.
Foretrukne heterocykliske rester i R<1> er 2-pyridyl og 2-tiazolyl, mest foretrukket er 2-pyridyl. I en foretrukket utførelsesform er de heterocykliske rester i R<1> substituert med C1.7 alkyl eller C2-7 alkenyl, idet Ci-7 alkyl er foretrukket.
Spesielt foretrukne rester R<1> er 5-metyl-pyridin-2-yl, 5-isopropyl-pyridin-2-yl, 5-isopropenyl-pyridin-2-yl og 5-metyl-tiazol-2-yl. Mer foretrukket er 5-metyl-pyridin-2-yl, 5-isopropyl-pyridin-2-yl og 5-isopropenyl-pyridin-2-yl. Enda mer foretrukket er 5-metyl-pyridin-2-yl og 5-isopropyl-pyridin-2-yl. Mest foretrukket er 5-metyl-pyridin-2-yl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre[6-metoksy-5-{2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid, 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid, 5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid og 5-metyl-tiazoj-2-sulfonsyre 16-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid.
Mer spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid og 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyirdin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid, mest foretrukket er 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles analogt med kjente prosesser eller prosesser beskrevet nedenfor og oppsummert i de følgende skjemaer 1 og 2:
4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(pyridin-4-yl)-pyrimidin (beskrevet i
EP 0 799 209) kan omdannes tit mellomproduktet med den generelle formel (III) - i henhold til skjema 1 - ved omsetning med et tilsvarende sulfonamid med den generelle formel (II), hvor R<1> er som definert i krav 1, i et egnet løsningsmiddel så som DMSO eller DMF ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur og i nærvær av en egnet base så som kaliumkarbonat.
De tilsvarende sulfonamider kan også anvendes i reaksjonen ovenfor i form av deres forut-dannete natrium- eller kaliumsaiter.
Forbindelser med formel (III) kan videre omdannes til forbindelser med den generelle formel (I) ved behandling med natrium-metylat i et løsningsmiddel så som metanol.
De heterocykliske sulfonamider med den generelle formel (II) er enten allerede kjent i litteraturen, blir fremstilt på en måte analog med etablerte prosedyrer og/eller kan avledes fra tilsvarende merkaptoderivater analogt med en kjent reaksjonssekvens omfattende oksidasjon med Cl2 i et surt vandig medium, så som fortynnet vandig HCI, hvilket gir de tilsvarende sulfonylklorider som kan omdannes med flytende ammoniakk eller vandig ammoniumhydroksid til sulfonamidene. De tilsvarende natrium- eller kaliumsalter kan oppnås ved behandling med natrium- eller kaliumalkoksid i et passende løsningsmiddel så som metanol.
Alternativt kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles - i henhold til skjema 2 - ved å starte fra 4-[4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1-oksid (fremstilling beskrevet i EP 0 799 209) ved en reaksjonssekvens analog med den i skjema 1, hvilket gir forbindelser med den generelle formel (V).
Pyridin-rM-oksid-reduksjon av forbindelser med den generelle formel (V) kan gjennomføres med et reagenssystem så som tiCU/Nal analogt med en metode beskrevet i Chem. Ber. 123, 647 (1990) eller med et trialkylsilylklorid (for eksempel f-butyldimetylsilylklorid) i nærvær av en egnet base, så som trietylamin og med acetonitril som et løsningsmiddel. Andre metoder for pyridin-N-oksid-deoksygenering er kjente som sådanne og omfatter for eksempel katalytisk hydrogenering eller reduksjon med reduksjonsmidler så som trivalente fosforforbindelser eller metaller i syre.
Mellomproduktene med formel (III) og formel (V) ovenfor, hvor R<1> er som definert ovenfor 1, fortrinnsvis hvor R<1> er 5-metyl-pyirdin-2-yl eller 5-isopropyl-pyridin-2-yl og de farmasøytisk akseptable salter derav er nye og er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Den hemmende aktiviteten av forbindelsene med formel (I) på endotelin-reseptorer kan demonstreres ved anvendelse av testprosedyrene beskrevet nedenfor: I. Hemning av endotelin- bindino til rekombinante humane ETa reseptorer uttrykt i Baculovirus- infiserte insektceller
Et cDNA som koder for humane ETA reseptorer i humant placenta ble klonet (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Fururchi og C. Miyamoto, BBRC 180.1265-1272) og uttrykt i Baculovirus-insektcellesystemet. Baculovirus-infiserte insektceller fra en 23 i fermentor blir sentrifugert fra (3000 x g, 15 minutter, 4°C) 60 timer etter infeksjonen, gjenoppslemmet i Tris-buffer (5 mM, pH 7,4,1 mM MgCfe) og igjen sentrifugert. Etter en ytterligere gjenoppslemming og sentrifugering blir cellene suspendert i 800 ml samme buffer og frysetørket ved -120°C. Cellene sprenges når suspensjonen i denne hypotoniske bufferblanding blir tint. Etter en gjentatt frysetørkings/tiningscyklus blir suspensjonen homogenisert og sentrifugert (25000 x g, 15 minutter, 4°C). Etter suspensjon i Tris-buffer (75 mM, pH 7,4,25 mM MgCfe, 250 mM sukrose) 1 ml alikvoter (protein innhold ca. 3,5 mg/ml) blir lagret ved -85°C.
For bindingsforsøket blir de f rysetørkete membranpreparater tint og, etter sentrifugering ved 20°C og 25000 g i 10 minutter, gjenoppslemmet i forsøksbuffer (50 mM Tris-buffer, pH 7,4, inneholdende 25 mM MnCk, 1 mM EDTA og 0,5% bovint serumalbumin). 100 uJ av denne membransuspensjon inneholdende 70 ug protein blir inkubert med 50 ul 12Sl-endotelin (spesifikk aktivitet 2200 Ci/mMol) i forsøksbuffer (25000 cpm, sluttkonsentrasjon 20 pM) og 100 ul forsøksbuffer inneholdende varierende konsentrasjoner av testforbindelse. Inkuberingen blir utført ved 20°C i 2 timer eller ved 4°C i 24 timer. Separering av frie og membran-bundete radio-ligander blir utført ved filtrering gjennom et glassfiberfilter. Den hemmende aktiviteten av forbindelser med formel (I) bestemt i denne testprosedyren er angitt i Tabell 1 som IC50, dvs. som konsentrasjonen [nM] som er nødvendig for å hemme 50% av den spesifikke binding av <125>l-endotelin.
II. Hemning av endotelin- fremkalte kontraksjoner i isolerte rotte- aotra- rinaer
Ringer med en lengde på 5 mm ble skårét ut fra thorax aorta av voksne Wistar-Kyoto rotter. Endotelet ble fjernet ved svak gnidning av den indre overflate. Hver ring ble nedsenket ved 37°C i 10 ml Krebs-Henseleit-løsning i et isolert bad under gassing med 95% 02 og 5% C02. Den isometriske strekning av ringene ble målt. Ringene ble strukket til en for-spenning på 3 g. Etter inkubering i 10 minutter med testforbindelsen eller konstituent ble kumulative doser av endotelin-1 tilsatt. Aktiviteten til testforbindelsen ble fastslått ved den observerte forskyvning mot høyre for dose-aktivitetskurven for endotelin-1 i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av antagonist. Denne forskyvning mot høyre (eller "dose-forhold", DR) svarer til kvotienten for EC50 verdiene av endotelin-1 i nærvær og i fravær av antagonist, idet EC50 verdien angir endotelin-konsentrasjon nødvendig for en halv-maksimum-kontraksjon.
Den tilsvarende pA2 verdi, som er et mål for aktiviteten til testforbindelsen, ble beregnet ved anvendelse av et computer-program i henhold til den følgende ligning fra "dose-forholdet" DR for hver individuell dose-aktivitetskurve.
pA2 = log(DR-1)-log(antagonist-konsentrasjon)
EC50 for endotelin i fravær av testforbindelser er 0,3 nM.
pA2 verdiene oppnådd med forbindelser med formel (I) er gitt i den følgende Tabell 3.
III. Farmakokinetika for endotelin- reseptorantaaonistene
Farmakokinetikaene for de nye syntetiserte endotelin-reseptorantagonister ble bedømt i Wistar-rotter. Testforbindelsene ble oppløst i DMSO i en konsentrasjon på 5 mg/ml og administrert oralt med "gavage" i en dose på 1 ml/kg kroppsvekt tilsvarende 5 mg/kg kroppsvekt. To rotter ble anvendt pr. testforbindelse. Blodprøver ble oppsamlet fra den retro-orbitale sinus ved 1 og 5 timer etter dosering til én rotte og ved 3 og 7 timer etter dosering til den andre rotte. I tillegg ble en avsluttende 24-timers blodprøve oppsamlet fra begge rotter ved hjertepunktur. Blod ble oppsamlet på EDTA-NaF. Plasma ble avdelt ved sentrifugering ved 2000 g ved +4°C i 15 min. Plasmaprøver ble målt for aktivt medikament-relatert materiale med en bioanalyse, basert på bindingskonkurransen av festete forbindelser og <12>SI ET-1 på rekombinante ETA reseptorer. Kvantifisering av plasma-prøver var ved sammenligning mot en kalibreringskurve oppbygget fra kontrollrotte-plasma oppstilt med kjente konsentrasjoner av testforbindelsene. Utvalgte resultater er sammenfattet i den følgende tabell:
På grunnlag av deres evne til å hemme endogen endotelin-binding kan forbindelsene med formel (I) anvendes som medikamenter for behandling av lidelser som er forbundet med unormal vaskulær tonus og endotel-dysfunksjon.
Derfor, kunne anvendelsesområdet for forbindelsene med formel (I) være hjertesvikt (akutt og kronisk), systemisk og pulmonal hypertensjon, akutt ischemisk koronar syndrom, angina pectoris, nyresvikt (akutt og kronisk), organtransplantasjon (f.eks. lever, hjerte, nyre), cyklosporin-nefrotoksisitet, vasospastisk sykdom (subaraknoidal blødning, men også blødnings- og ikke-blødningsslag, Raynaud syndrom), perifer arterie-okklusiv sykdom, forebygging av restenose etter stent- eller ballong- angioplasti, septisk sjokk eller multippel organsvikt slik som forekommer ved intensiv behandling, astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, gastrisk og duodenal ulcus, lever- cirrhpse, pankreatitt (akutt og kronisk), inflammatorisk tarmsykdom, fibrose, atheriosklerose, fedme, g lau kom, prostatisk adenoma, migrene, erektil dysfunksjon, supplement til kreft-terapi så vel som andre lidelser forbundet med endotelin-aktiviteter.
Forbindelsene med formel (I) kan også administreres i kombinasjon med antihypertensive medikamenter, antiarrytmiske midler, anti-angina-, antitrombotiske og lipid-nedsettende midler så vel som antioksidasjonsmidler.
Det vil være klart at forbindelsene med den generelle formel (I) i foreliggende oppfinnelse kan derivatiseres med funksjonelle grupper for å få prodrug-derivater som kan omdannes tilbake til stamforbindelsene in viyo. I tillegg ligger hvilke som helst fysiologisk akseptable ekvivalenter av forbindelsene med den generelle formel (I), som kan gi stamforbindelsene med den generelle formel (I) in vivo, innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Som nevnt tidligere er medikamenter inneholdende en forbindelse med formel (I) også et mål med foreliggende oppfinnelse, likesom en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter, hvilken prosess omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel (I) og, om ønsket, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser i en galenisk administreringsform.
De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, for eksempel i form av
tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde eller myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrering kan også utføres rektalt, for eksempel ved anvendelse av suppositorier; lokalt eller perkutant, for eksempel ved anvendelse av salver, kremer, geler eller løsninger; eller parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært, subkutant, intrathekalt eller transdermalt, ved anvendelse av for eksempel injiserbare løsninger. Videre kan administrering utføres sublingualt eller som opthalmologiske preparater eller som en aerosol, for eksempel i form av en spray.
For fremstilling av tabletter, belagte tabletter, dragéer eller harde gelatinkapsler kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blandes med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler. Eksempler på egnede tilsetningsmidler for tabletter, dragéer eller harde gelatinkapsler omfatter laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum eller stearinsyre eller salter derav.
Egnede tilsetningsmidler for anvendelse med myke gelatinkapsler omfatter for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste eller flytende polyoler etc; i henhold til typen av de aktive bestanddelene kan det imidlertid være tilfelle at ikke noe tilsetningsmiddel er nødvendig overhodet for myke gelatinkapsler.
For fremstilling av løsninger og siruper kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glukose.
For injiserbare løsninger kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glyserol og vegetabilske oljer.
For suppositorier og lokal eller perkutan applikasjon kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvfaste eller flytende polyoler.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, odoranter, salter for variasjon av osmotisk trykk, buffere, belegningsmidler eller antioksidasjonsmidler. Som nevnt tidligere kan dé også inneholde andre terapeutisk verdifulle midler.
Det er et krav at alle tilsetningsmidler som blir anvendt ved fremstillingen av preparatene er ikke-toksiske.
Foretrukkete former som er anvendelige er intravenøs, intramuskulær eller oral administrering, mest foretrukket er oral administrering. Dosene hvor forbindelsene med formel (I) blir administrert i effektive mengder avhengig av typen av den spesifikke aktive bestanddel, alderen og pasientens behov og applikasjonsformen. Generelt kommer doser på ca. 0,01-10 mg/kg kroppsvekt pr. dag i betraktning.
De følgende Eksempler skal illustrere foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Under forkortelsene anvendt deri betyr MeOH metanol, AcOEt betyr etylacetat, DMF betyr dimetylformamid, RT betyr romtemperatur, HPLC betyr høy-ytelses-væskekromatografi, TLC betyr tynnsjiktskromatografi, ISN betyr lon Spray Massespektrometri - negative modus, El betyr Elektron Impact Massespektrometri og M betyr molekylmasse.
Eksempel 1
a) Til en løsning av 6,9 g natrium i MeOH (300 ml) sattes 14,52 g 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yi]-amid ved RT, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 5 dager inntil reaksjonen var fullført i henhold til TLC analyse. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum til halve volumet hvoretter det rå reaksjonsprodukt utfeltes som et natriumsalt. Det ble filtrert fra med sug og tørket i et høyvakuum. Det faste stoffet ble oppløst i vann, som deretter ble surgjort ved tilsetning av eddiksyré. Fellingen av fritt sulfonamid ble ekstrahert over i MesCt2. Det organiske sjiktet ble tørket over Mg2S04, inndampet på en rotasjonsfordamper og det krystallinske faste stoff som hadde dannet seg ble filtrert fra. Det ble deretter tørket i et høyvakuum i 12 timer ved 120 °C, hvilket gir det ønskede 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid som hvite krystaller. Smeltepunkt 225-226 °C. ISN massespektrum, m/e 478,2 (M-1 beregnet for CaaH^NsOsSi: 478).
C23H21N5O5S1: Calc: C 57,61; H 4,41; N 14,61; S 6,69. Funnet: C 57,56; H 4,38;
N 14,61; S 6,83
Fremstilling av utgangsmaterialet:
b) 11,3 g 4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl)-pyrimidin og 19,66 g 5-metylpyridyl-2-sulfonamid-kaliumsalt (preparater beskrevet i EP 0 799 209) ble
oppløst i DMF (255 ml) under argon. Løsningen ble rørt i 2 timer ved 40°C inntil fullføring av reaksjonen i henhold til TLC analyse. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet fjernet i et høyvakuum. Resten ble oppslemmet i vann (85G ml)reddiksyre (85 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter ved RT. Det faste stoffet som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering og tørket i et høyvakuum ved 60 °C i 16 timer, hvilket ga 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid som gule krystaller. Smeltepunkt 177-179 °C. ISN massespektrum, m/e 482,2 (M-1 beregnet forC22H18CIN505Si:482).
Eksempel 2
a) Analogt med eksempel 1a) ble det fra 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre[6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid og NaOMe oppnådd
5-isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid som lysegule krystaller. Smeltepunkt 195-197 °C. ISN massespektrum, m/e 506,2 (M-1 beregnet for C25H25N5O5S1: 506).
C23H21N505Si: Ber.: C 59,16; H 4,96; N 13,80; S 6,32. Funnet: C 58,99; H 4,90;
N 13,83; S 6,37
Fremstilling av utgangsmaterialet:
b) Analogt med eksempel 1b) ble det fra 4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-py rid in-4-y I) - py rim id in og 5-isopropylpyridyl-2-sulfonamid kaliumsalt (fremstilling
beskrevet i EP 799 209) oppnådd 5-isopropyt-pyridin-2-sulfonsyre[6-klor-5-{2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid som et brunt krystallinsk fast stoff.
Eksempel 3
a) En løsning av 0,156 g 5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(1 -oksy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid i acetonitril (2 ml)
ble behandlet ved RT med 0,025 ml TiCI4 fulgt av 0,135 g natriumjodid og deretter rørt ved RT i 20 timer. Ytterligere 0,1 ml TiCU ble tilsatt, blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time og deretter ble ytterligere 0,1 ml TiCU tilsatt og tilbakeløpsbehandling fortsatte i 3 timer for å fullføre reaksjonen i henhold til HRLC-analyse. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, inndampet på rotasjonsfordamper, resten tatt opp i AcOEt, som ble vasket med vann, tørket over NaS04 og til slutt fjernet i vakuum. Resten ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi, med AcOEt/MeOH: 9/1 som løsningsmiddelsystem, hvilket ga den ønskede 5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid som et lysegult, fast stoff. ISN massespektrum, m/e 504,2 (M-1 beregnet for C25H23N5O5S1:504).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
b) Til en løsning av 5-isopropy!-pyridin-2-sulfonamid kaliumsalt (syntese beskrevet i EP 799 209) i vann (10 ml) sattes 1,2 g KMnCU ved RT, og blandingen
ble deretter tilbakeløpskokt i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, surgjort med fortynnet HCI, og produktet ble ekstrahert over i AcOEt. Det
organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over Na2S04 og inndampet i vakuum, hvilket ga (5-(1-hydroksy-1-metyl-etyl))-pyridin-2-sulfonsyre amid som gul olje. El massespektrum, m/e 216
(M beregnet for: CsHi2N203S 216).
c) En løsning av 0,1 g (5-(1-hydroksy-1-metyl-etyl))-pyridin-2-sulfonsyre-amid i CF3C02H (2 ml) ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Løsningsmidlet ble deretter
fjernet i vakuum, hvilket ga 5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonsyre-amid som et hvitt, fast stoff som var i det vesentlige rent. El massespektrum, m/e 198 (M beregnet forC8H10N2O2S: 198).
Det tilsvarende kaliumsalt ble fremstilt fra sulfonamidet ved behandling med kalium-f-butylat i MeOH.
d) Analogt med eksempel 1 b) ble det fra 4-[4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1-oksid (syntese beskrevet i EP 799 209) og
5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonsyre-amid-kaliumsalt, oppnådd 5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-( 1 -oksy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid som et lysegult, fast stoff. ISN massespektrum, m/e 524,3 (M-1 beregnet for C24H20CIN5O5S: 524).
e) Analogt med eksempel 1a) ble det fra 5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(1-oksy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidog
natriummetoksid oppnådd 5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(1 -oksy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid som et lysegult, fast stoff. ISN massespektrum, m/e 520,2 (M-1 beregnet for C25H23N506S: 520).
Eksempel 4
a) En suspensjon av 0,4 g 5-metyl-tiazol-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(1 -oksy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid i acetonitril (5 ml) ble
behandlet i rekkefølge med 1,12 ml trietylamin og 1,243 g f-butyldimetylsilylklorid ved RT. Blandingen ble rørt 5 minutter ved RT, pH deri regulert til nøytral (ved tilsetning av trietylamin) og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet på en rotasjonsfordamper. Resten ble tatt opp i CH2CI2, som deretter ble vasket med eddiksyre og vann. Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04 og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble brakt på en silikagel-kolonne med AcOEt/MeOH: 4/1 som elueringsmiddel. Kombinasjon av de rensete fraksjoner og inndamping i
vakuum ga det ønskede 5-metyl-tiazol-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid som et beige krystallinsk fast stoff. ISN massespektrum, m/e 484,2 (M-1 beregnet for C2iHi9N505Si: 484).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
b) 2,23 g 5-metylen-tiazolidin-2-tion (fremstilling beskrevet i: Liebigs Ann. Chem., 1985,58-64) ble oppløst i 36% vandig HCI (150 ml), avkjølt til -20°C
og Cl2 ble boblet gjennom løsningen i 0,5 timer mens dens temperatur ble holdt under -20°C. Eter (400 ml avkjølt til -15°C) ble deretter tilsatt og etter rø ring i 5 minutter ble sjiktene adskilt. Det organiske sjiktet ble behandlet med flytende NH3 (200 ml) og blandingen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga 5-metyl-tiazol-2-sulfonsyre-amid som et gråhvitt, fast stoff. El massespektrum, m/e 178 (M beregnet for C4H6N2O2S2:178).
Det tilsvarende kaliumsalt ble fremstilt fra suffonamidet ved behandling med kalium-f-butylat i MeOH.
c) Analogt med eksempel 1 b) ble det fra 5-metyl-tiazol-2-sulfonsyre-amid-kaliumsalt og 4-[4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1 -oksid
oppnådd 5-metyl-tiazol-2-sulfonsyre [6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(1 -oksy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid som et lysegult, fast stoff. ISN massespektrum, m/e 504 (M-1 beregnet for C20H16CIN5O5S2:504).
d) Analogt med eksempel 1 a) ble det fra 5-metyl-tiazol-2-sulfonsyré [6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-{1 -oksy-pyridin-4-yl)-pyirmidin-4-yl]-amid og
natriummetoksid oppnådd 5-metyl-tiazol-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(1-oksy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid som et lysegult, fast stoff. ISN massespektrum, m/e 500,1 (M-1 beregnet for C2iH19CIN506S2:500).
Eksempel A
Tabletter inneholdende de følgende bestanddeler kan produseres på konvensjonell måte:
Eksempel B
Kapsler inneholdende de følgende bestanddeler kan produseres på konvensjonell måte:
Eksempel C
Injeksjonsløsninger kan ha den følgende sammensetning:
Eksempel D
500 mg forbindelse med formel (I) blir oppslemmet i 3,5 ml Myglyol 812 og 0,08 g benzylalkohol. Denne suspensjonen blir fylt i en beholder som har en doseringsventil. 5,0 g Freon 12 blir fylt i beholderen under trykk gjennom ventilen. Freonet blir oppløst i Myglyol-benzylalkoholblandingen ved risting. Denne spraybeholder inneholder ca. 100 enkeltdoser som kan appliseres individuelt.
Claims (13)
1. Forbindelse med formel (I)
hvori
R<1> er en heterocyklisk rest valgt fra pyridyl og tiazolyl, hvor nevnte
heterocykliske rest eventuelt kan være substituert med C1-7 alkyl eller C2.7 alkenyl;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R1 er pyridyl, eventuelt substituert med C1.7 alkyl eller C2-7 alkenyl.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, hvori R<1> er pyridyl, eventuelt substituert med C1.7 alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen bestående av: 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid, 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid, 5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-{2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid og 5-metyl-tiazol-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-{2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 -2, valgt fra gruppen bestående av: 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid, 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid og 5-isopropenyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 -3, valgt fra gruppen bestående av: 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-{2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid og 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 -3, som er: 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid.
8. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1-7 og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsmiddel.
9. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilken som helst av krav 1 -7 for fremstilling av medikamenter inneholdende en forbindelse som definert i hvilket som helst av krav 1-7 for behandling eller forebygging av lidelser som er forbundet med unormal vaskulær tonus og endotel-dysfunksjon.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene beskrevet i hvilket som helst av kravene 1-7, hvilken fremgangsmåte omfatter: a) omsetning av 4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-(pyridin-4-yt)-pyrimidin med et tilsvarende surfonamid med den generelle formel (II)
hvor R<1> er som definert i krav 1,
i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en egnet base, fulgt av videre behandling med natriummetylat i metanol, eller b) omsetning av 4-[4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1 -oksyd med et tilsvarende sulfonamid med den generelle formel (II)
hvor R<1> er som definert i krav 1,
i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en egnet båse, fulgt av ytterligere behandling med natriummetylat i metanol og pyridin-N-oksyd-reduksjon.
11. Forbindelsene med formel (III)
hvor R<1> er som definert i krav 1 og farmasøytisk akseptable salter derav.
12. Forbindelsene med formel (V)
hvor R<1> er som definert i krav 1 og farmasøytisk akseptable salter derav.
13. Forbindelser for behandling av sykdommer som er forbundet med unormal vaskulær tonus og endotel-dysfunksjon, hvilke forbindelser er forbindelser med formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1-7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99104306 | 1999-03-03 | ||
| PCT/EP2000/001660 WO2000052007A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-02-28 | 4-heterocyclysulfonamidyl-6-methoxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-pyridyl-pyrimidine derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20014224D0 NO20014224D0 (no) | 2001-08-31 |
| NO20014224L NO20014224L (no) | 2001-08-31 |
| NO320809B1 true NO320809B1 (no) | 2006-01-30 |
Family
ID=8237697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20014224A NO320809B1 (no) | 1999-03-03 | 2001-08-31 | 4-heterocyklysulfonamidyl-6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridyl-pyrimidinderivater, farmasoytisk preparat og mellomprodukter, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av medikamenter |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6417360B1 (no) |
| EP (1) | EP1185525B1 (no) |
| JP (1) | JP3488203B2 (no) |
| KR (1) | KR100478798B1 (no) |
| CN (1) | CN1342158B (no) |
| AR (1) | AR044720A1 (no) |
| AT (1) | ATE353325T1 (no) |
| AU (1) | AU756738B2 (no) |
| BR (1) | BR0008717A (no) |
| CA (1) | CA2364906C (no) |
| CY (1) | CY1108002T1 (no) |
| CZ (1) | CZ300324B6 (no) |
| DE (1) | DE60033280T2 (no) |
| DK (1) | DK1185525T3 (no) |
| ES (1) | ES2280198T3 (no) |
| HK (1) | HK1044943B (no) |
| HR (1) | HRP20010630B1 (no) |
| HU (1) | HUP0200080A3 (no) |
| ID (1) | ID30484A (no) |
| IL (1) | IL145051A0 (no) |
| MA (1) | MA26776A1 (no) |
| NO (1) | NO320809B1 (no) |
| NZ (1) | NZ513671A (no) |
| PL (1) | PL198815B1 (no) |
| PT (1) | PT1185525E (no) |
| RS (1) | RS50109B (no) |
| RU (1) | RU2201928C1 (no) |
| TR (1) | TR200102562T2 (no) |
| WO (1) | WO2000052007A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200107157B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY140724A (en) | 2000-07-21 | 2010-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel arylethene-sulfonamides |
| US20020184047A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-12-05 | Plotnick Michael A. | Universal ad queue |
| EP1454625A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-08 | Speedel Development AG | Pyridylsulfonamidyl-pyrimidines for the treatment of diabetic nephropathies |
| EP1595880A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | Speedel Pharma AG | Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists |
| EP1924325A2 (en) * | 2005-09-12 | 2008-05-28 | Speedel Pharma AG | Pyridylsulfonamidyl-pyrimidines for the prevention of blood vessel graft failure |
| WO2007119214A2 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis |
| EP1938812A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Speedel Pharma AG | Pharmaceutical composition using aliskiren and avosentan |
| US20100093758A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-04-15 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Pyridine sulfonamide modulators of endothelin-a receptor |
| WO2016123291A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
| KR101936054B1 (ko) | 2017-06-23 | 2019-01-11 | 한국과학기술연구원 | 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물 |
| KR20240121242A (ko) | 2021-12-17 | 2024-08-08 | 넥세라 파마 씨오., 엘티디. | 클라조센탄 디소듐 염, 이의 제조 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8400354D0 (en) * | 1984-01-07 | 1984-02-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| FR2656610B1 (fr) * | 1989-12-29 | 1992-05-07 | Sanofi Sa | Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique. |
| CN1064965C (zh) * | 1994-11-25 | 2001-04-25 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途 |
| US5837708A (en) | 1994-11-25 | 1998-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulphonamides |
| CA2162630C (en) | 1994-11-25 | 2007-05-01 | Volker Breu | Sulfonamides |
| TW313568B (no) | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| ES2221696T3 (es) | 1997-08-19 | 2005-01-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimiento para la preparacion de piridinas 2,5.disustituidas. |
| TWI284642B (en) * | 1999-01-18 | 2007-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel heterocyclic sulfonamides |
-
2000
- 2000-02-17 US US09/505,548 patent/US6417360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 HK HK02106318.0A patent/HK1044943B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 TR TR2001/02562T patent/TR200102562T2/xx unknown
- 2000-02-28 DE DE60033280T patent/DE60033280T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 PT PT00909263T patent/PT1185525E/pt unknown
- 2000-02-28 EP EP00909263A patent/EP1185525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 PL PL351794A patent/PL198815B1/pl unknown
- 2000-02-28 IL IL14505100A patent/IL145051A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 KR KR10-2001-7011184A patent/KR100478798B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-28 CA CA002364906A patent/CA2364906C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 WO PCT/EP2000/001660 patent/WO2000052007A1/en not_active Ceased
- 2000-02-28 JP JP2000602233A patent/JP3488203B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 ID IDW00200101897A patent/ID30484A/id unknown
- 2000-02-28 HR HR20010630A patent/HRP20010630B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 CZ CZ20013108A patent/CZ300324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 CN CN008043582A patent/CN1342158B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 NZ NZ513671A patent/NZ513671A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 BR BR0008717-3A patent/BR0008717A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 AT AT00909263T patent/ATE353325T1/de active
- 2000-02-28 RS YUP-628/01A patent/RS50109B/sr unknown
- 2000-02-28 ES ES00909263T patent/ES2280198T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 DK DK00909263T patent/DK1185525T3/da active
- 2000-02-28 RU RU2001126348/04A patent/RU2201928C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 HU HU0200080A patent/HUP0200080A3/hu unknown
- 2000-02-28 AU AU31611/00A patent/AU756738B2/en not_active Ceased
- 2000-03-02 AR ARP000100921A patent/AR044720A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-08-29 ZA ZA200107157A patent/ZA200107157B/en unknown
- 2001-08-31 NO NO20014224A patent/NO320809B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-09-03 MA MA26313A patent/MA26776A1/fr unknown
-
2002
- 2002-03-08 US US10/094,126 patent/US6521631B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-08 CY CY20071100324T patent/CY1108002T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1149091B1 (en) | 4-(heterocyclylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyphenoxy)-2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists | |
| NO320809B1 (no) | 4-heterocyklysulfonamidyl-6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-pyridyl-pyrimidinderivater, farmasoytisk preparat og mellomprodukter, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av medikamenter | |
| JP2006509775A (ja) | 新規スルファミド類 | |
| JP4769418B2 (ja) | 新規なアルカンスルホンアミド類 | |
| MXPA01008783A (en) | 4-heterocyclysulfonamidyl -6-methoxy-5 -(2-methoxy-phenoxy) -2-pyridyl -pyrimidine derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists | |
| EP1322624B1 (en) | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity | |
| TWI303245B (en) | Novel sulfamides | |
| MXPA01007242A (en) | 4-(heterocyclylsulfonamido) -5-methoxy-6- (2-methoxyphenoxy) -2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |