RS50109B - Derivati 4-heterociklilsulfonamidil-6-metoksi-5-(2-metoksi- fenoksi)-2-piridil-piridimina, njihovo dobivanje i primena kao antagonisti endotelinskih receptora - Google Patents

Derivati 4-heterociklilsulfonamidil-6-metoksi-5-(2-metoksi- fenoksi)-2-piridil-piridimina, njihovo dobivanje i primena kao antagonisti endotelinskih receptora

Info

Publication number
RS50109B
RS50109B YUP-628/01A YUP62801A RS50109B RS 50109 B RS50109 B RS 50109B YU P62801 A YUP62801 A YU P62801A RS 50109 B RS50109 B RS 50109B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methoxy
pyridin
phenoxy
pyrimidin
amide
Prior art date
Application number
YUP-628/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Breu
Philippe Coassolo
Werner Neidhart
Peter Weiss
Sebastien Roux
Original Assignee
Speedel Pharma Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Speedel Pharma Ag., filed Critical Speedel Pharma Ag.,
Publication of YU62801A publication Critical patent/YU62801A/sh
Publication of RS50109B publication Critical patent/RS50109B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I) u kojoj R1 označava heterociklični ostatak odabran između piridila i tiazolila, pri čemu pomenuti heterociklični ostatak može biti opciono supstituisan C1-C7 alkilom ili C1-C7 alkenilom; i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklične sulfonamide i njihovu primenu kao lekovi. Ovaj pronalazak se naročito odnosi na jedinjenja formule (I)
u kojoj
R<1>označava heterociklični ostatak odabran između piridila i tiazolila, pri čemu pomenuti
heterociklični ostatak može biti opciono supstituisan nižim alkilom ili nižim alkenilom,
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku smešu koja obuhvata jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvans (pomoćno sredstvo).
Dalje se ovaj pronalazak odnosi na primenu takvih jedinjenja za proizvodnju lekova za lečenje ili profilaksu poremećaja koji su vezani za abnormalni vaskularni tonus i endotelnu disfunkciju.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobivanje jedinjenja formule (I).
Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za profilaktičko i/ili terapeutsko tretiranje (lečenje) poremećaja koji su vezani za abnormalni vaskularni tonus i endotelnu disfunkciju, koji obuhvata davanje jedinjenja formule (I) ljudskom biću ili životinji.
Sulfonamidi ovog pronalaska su inhibitori endotelinskih receptora. Otuda se oni mogu koristiti za lečenje poremećaja koji su vezani za abnormalni vaskularni tonus i endotelnu disfunkciju. EP 0 713875 otkriva sulfonamidna jedinjenja kao inhibitore endotelinskih receptora. Međutim, jedinjenja data ovim pronalaskom imaju veliku antagonističku moć in vitro i pokazuju neočekivano visoke plazmatske nivoe nakon oralnog davanja.
Ukoliko nije drugačije ukazano date su sledeće definicije da ilustruju i definišu značenje i opseg različlitih termina koji se ovde upotrebljavaju da se opiše ovaj pronalazak.
Termin "niži alk.il" se odnosi na račvasti ili pravolančani monovalentni zasićeni alifatični ugljovodonični radikal sa 1-7 atoma ugljenika, pogodno 1-4atoma ugljenika. Ovaj termin se dalje ilustruje takvim radikalima kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, seA--butil, terc-butil i slično.
Termin "niži alkenil" se odnosi na nižu alkil-grupu koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza u alkilenskom nizu.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata soli jedinjenja formule (I) sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično, koje su netoksične za žive organizme. Ovaj termin takođe uključuje i soli sa neorganskim ili organskim bazama kao što su alkalnometalne soli kao natrijumove i kalijumove soli, zemnoalkalnometalne soli kao kalcijumove i magnezij umove soli, N-metil-D-glutaminske soli i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin i slično.
Specifično se ovaj pronalazak odnosi na jedinjenja gore date formule (I) u kojoj
R<l>označava heterociklični ostatak odabran između piridila i tiazolila, pri čemu pomenuti heterociklični
ostatak može biti opciono supstituisan nižim alkilom ili nižim alkenilom. Termin "niži alkil" prvenstveno označava metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil ili
terc-butil, pogodnije metil, etil ili izopropil, još pogodnije metil ili izopropil, najpogodnije metil. Termin "niži alkenil" pogodno označava vinil, 1-propenil, alil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil ili 3-butenil, pogodnije vinil, 1-propenil, alil i izopropenil, najpogodnije izopropenil.
Pogodni heterociklični ostaci u R<1>su 2-piriđil i 2-tiazolil, najpogodniji je 2-piridil. U jednom pogodnom oličenju ovi heterociklični ostaci u R<1>su supstituisani nižim alkilom ili nižim alkenilom, pri čemu je pogodniji niži alkil.
Naročito pogodni ostaci R<1>su 5-metil-piridin-2-il, 5-izopropil-piridin-2-il, 5-izopropenil-piridin-2-il i 5-metil-t.iazol-2-il. Pogodniji ostaci su 5-metil-piridin-2-il, 5-izopropil-piridin-2-il i 5-izopropenil-piridin-2-il. Još pogodniji ostaci su 5-metil-piridin-2-il i 5-izopropil-piridin-2-il. Najpogodniji je 5-metil-piridin-2-il.
Naročito pogodna jedinjenja formule (I) su [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-metil-piridin-2-sulfonske kiseline, [6-metoksi-5- (2-metoksi-fenoksi) -2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]~-amid 5-.izopropil-piridin-2-sulfonske kiseline, [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-izopropenil-piridin-2-sulfonske kiseline i [6-metoksi-5-(2-metoksi-f enoksi) -2-p.iridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-metil-tiazol-2-sulfonske kiseline.
Još pogodnija jedinjenja formule (I) su [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-metil-piridin-2-sulfonske kiseline i [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-izopropil-piridin-2-sulfonske kiseline, najpogodnije jedinjenje formule (I) je [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-metil-piridin-2-sulfonske kiseline.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti analogno poznatim postupcima ili pomoću dole opisanih postupaka koji su sumirani u sledećim shemama 1 i 2: 4,6-Dihlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(piridin-4-il) - pirimidin (koji je opisan u EP 0 799 209) može se transformisati u intermedijer opšte formule (III) - prema shemi 1 - reakcijom sa odgovarajućim sulfonamidom opšte formule (II), u kojoj je R<1>definisan kao što je dato u zahtevu 1, u pogodnom rastvaraču kao što je DMSO ili DMF pri sobnoj temperaturi ili pri povišenoj temperaturi i u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum-karbonat.
Odgovarajući sulfonamidi se takođe mogu primeniti u gornjoj reakciji u obliku njihovih prethodno formiranih natrijumovih ili kalijumovih soli.
Jedinjenja formule (III) dalje se mogu transformisati do jedinjenja opšte formule (I) tretiranjem sa natrijum-metilatom u rastvaraču kao što je metanol.
Heterociklični sulfonamidi opšte formule (II) su ili već poznati u literaturi, dobiveni na način analogan postojećim procedurama i/ili se mogu izvesti iz odgovarajućih merkapto-derivata radeći na način analogan poznatom nizu reakcija koji obuhvata oksidaciju sa CI2u kiselom vodenom medijumu, kao što je razblažena vodena HC1, dajući odgovarajuće sulfonil-hloride koji se mogu transformisati sa tečnnim amonijakom ili vodenim rastvorom amonijum-hidroksida do sulfonamida. Odgovarajuće natrijumove ili kalijumove soli se mogu dobiti tretiranjem sa natrijum- ili kalijum-alkoksidom u odgovarajućem alkoholu kao što je metanol.
Alternativno tome, jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti - prema shemi 2 - polazeći od 4-[4,6-dihlor-5-(2-metoksi-fenoksi) -2-pirimidin-2-il]-piridin-l-oksida (čije je dobivanje opisano u EP 0 799 209) u reakcionom nizu koji je analogan onom iz sheme 1, dajući jedinjenja opšte formule (V).
Piridin-N-oksidna redukcija jedinjenja opšte formule (V) može se vršiti sa sistemom reagenasa kao što je TiCl4/NaJ radeći analogno postupku koji je opisan uChem.Ber.123 (1990) 647) ili sa trialkilsilil-hloridom (na primer, terc-butildimetilsilil-hloridom) u prisustvu pogodne baze, kao što je trietilamin, i uz primenu acetonitrila kao rastvarača. Drugi postupci za piridin-N-oksidno dezoksigenovanje su poznati sami po sebi i obuhvataju, na primer, katalitičko hidrogenovanje ili redukciju sa redukcionim agensima kao što su trovalentna fosforna jedinjenja ili metali u kiselini.
Intermedijeri gornje formule (III) i formule (V), u kojima je R<1>definisan kao što je gore dato, pogodno u kojima R<1>označava 5-metil-piridin-2-il ili 5-izopropil-piridin-2-il, i njihove farmaceutski prihvatljive soli su novi i takođe su predmet ovog pronalaska.
Inhibitorska aktivnost jedinjenja formule (I) u odnosu na endotelinske receptore može se pokazati uz primenu dole opisanih procedura za testiranje.
Ll. Inhibicija vezivanja endoteli na za rekombinantne
humane ETa receptore isceđene ( istisnute) u ćelijama
ins ekta koje su inficirane sa Baculovirusom
CDNK kod (šifra) za humane ETAreceptore humane placente je kloniran (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi and C. Miyamoto,BBRC180, 1265-1272) i isceđen (istisnut) u sistemu ćelije insekta-Baculovirus. Ćelije insekta koje su inficirane Baculovirusom iz fermentora od 23 litra su odcentrifugirane (3.000 x g, 15 minuta, 4°C) 60 sati posle infekcije, ponovo suspendovane u Tris puferu (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) i ponovo centrifugirane. Posle daljeg ponovnog suspendovanja i centrifugiranja ove ćelije su suspendovane u 800 ml istog pufera i osušene zamrzavanjem na -120°C. Ove ćelije se dezintegrišu kada se ova suspenzija otkravi (otopi) u ovoj hipotoničnoj smeši pufera. Posle ponovljenog ciklusa sušenje zamrza-van jera/otkravijivanje suspenzija je homogenizovana i centrifugirana (25.000 x g, 15 minuta, 4°C) . Posle suspendovanja u Tris puferu (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCl^, 250 mM saharoze) alikvotni delovi od 1 ml (sadržaj proteina je oko 3,5 mg/ml) su skladišteni na -85°C.
Za analizu vezivanja, preparati membrane koji su osušeni zamrzavanjem su otkravljeni i, posle centrifugiranja na 20°C i 25.000 g u toku 10 minuta, ponovo suspendovani u puferu za analizu (probu) (50 mM Tris pufera, pH 7,4, koji sadrži 25 mM MnCl2, 1 mM EDTA i 0,5% goveđeg serum albumina) . 100) xlove suspenzije membrana koja sadrži 70 ug proteina je inkubirano sa 50ul12<5>J-endotelina (specifične aktivnosti 2.200 Ci/mMol) u puferu za analizu (25.000 cpm, finalne koncentracije 20 pM) i 100 ).il pufera za analizu koji sadrži varirajuće koncentracije testiranog jedinjenja. Ova inkubacija se vrši pri 20°C u toku 2 sata ili pri 4°C u toku 24 sata. Odvajanje radioliganada bez membrane i vezanih za membranu se vrši filtriranjem preko filtra sa staklenim vlaknima. Inhibitorska aktivnost jedinjenja formule (I) određena u ovoj proceduri testiranja je data na Tabeli 1 kao IC5o, tj . , kao koncentracija [nMj koja je potrebna da se inhibira 50% specifičnog vezivanja 1Z5J-endotelina .
II. Inhibicija endotelinom indukovanih kontrakcija u
izolovanim prstenima aorte pacova
Iz toraksne aorte odraslih pacova rase Wistar-Kyoto isečeni su prsteni dužine 5 mm. Endotel je uklonjen lakim trljanjem unutrašnje površine. Svaki prsten je uronjen, pri 37°C u 10 ml Krebs-Henseleit-ovog rastvora u izolovanom kupatilu uz gasiranje sa 95% O2i 5% C02. Mereno je izometrijsko izduženje ovih prstenova. Prsteni su se izduživali do prednapona od 3 g. Posle inkubacije u toku 10 minuta sa testiranim jedinjenjem ili prenosnikom dodate su kumulativne doze endotelina-1. Aktivnost testiranog jedinjenja je utvrđena posmatranim pomakom na desno krive doza-aktivnost endotelina-1 u prisustvu različitih koncentracija antagonista. Ovaj pomak na desno (ili "dozni odnos", DR) odgovara količniku iz EC50vrednosti endotelina-1 u prisustvu i u odsustvu antagonista, pri čemu vrednost EC50označava koncentraciju endotelina koja je potrebna za polumaksimalnu kontrakcij u.
Odgovarajuća vrednost pA2koja je mera aktivnosti testiranog jedinjenja izračunata je uz primenu kompjuterskog programa prema sledećoj jednačini iz "doznog odnosa" DR za svaku pojedinačnu krivu doza-aktivnost .
pA2= log (DR-l)-log (koncentracija antagonista)
Vrednost EC50endotelina u odsustvu testiranih jedinjenja je 0,3 nM.
Vrednosti pA2dobivene sa jedinjenjima formule (I) su date na sledećoj Tabeli 2.
IV. Farmakokinetika antagonista endotelinskih receptora
Farmakokinetika novo sintetizovanih antagonista endotelinskih receptora je određena u Wistar pacovima. Testirana jedinjenja su rastvorena u DMSO pri koncentraciji od 5 mg/ml i oralno data kljukanjem pri dozi od 1 ml/kg telesne težine što odgovara 5 mg/kg telesne težine. Po jedno testirano jedinjenje je dato dvojici pacova. Uzorci krvi su sakupljeni iz retro-orbitalnog sinusa 1 sat i 5 sati posle davanja doze u jednom pacovu i 3 i 7 sati posle davanja doze u drugom pacovu. Pored toga terminalni uzorak krvi posle 24 sata je sakupljen iz oba pacova punkturom srca. Krv je sakupljena na EDTA-NaF. Plazma je izvučena (dobivena) centrifugiranjem pri 2.000 g pri +4°C u toku 15 minuta. Uzorci plazme su analizirani na aktivan lek u odnosu na materijal sa bioanalizom, u odnosu na kompeticiju vezivanja testiranih jedinje<n>ja i<125>J ET-1 na rekombinantnim ETA receptorima. Kvantifikacija uzoraka plazme je izvršena poređenjem u odnosu na kalibracionu krivu koja je izgrađena iz kontrolne plazme pacova napojenih (tretiranih) sa poznatim koncentracijama Lestiranih jedinjenja. Odabrani nalazi su izloženi u sledećoj tabeli:
Na osnovu njihove sposobnosti inhibiranja endogenog vezivanja endotelina, jedinjenja formule (I) mogu se primeniti kao lekovi za lečenje poremećaja vezanih za abnoralni vaskularni tonus i endotelnu disfunkciju.
Otuda bi područje primene jedinjenja formule (I) moglo biti popuštanje srca (akutno i hronično), sistemska i pulmonarna hipertenzija, akutni ishemijski koronarni sindrom, angina pektoris, popuštanje bubrega (akutno i hronično), transplantacija organa (npr., jetra, srce, bubreg), ciklosporinska nefrotoksičnost, vazospastička bolest (subarahnoidna hernoragija ali takođe i hemoragični i nehemoragični udar, Ravnaudov sindrom), okluzivna bolest periferinih arterija, sprečavanje restenoze posle obložene ili balonske angioplastije, septički šok ili multipla organsko popuštanje kao ono koje se dešava u intenzivnoj nezi, astma, hronična obstruktivn pulmonarna bolest, čir želuca i dvanaestopalačnog creva, ciroza jetre, pankreatitis (akutni i hronični), zapaljenje utrobe (creva), fibroza, ateroskleroza, gojaznost, glaukom, adenom prostate, migrena, erektilna disfunkcija, dodatak terapiji raka kao i drugi poremećaji vezani za endotelinske aktivnosti.
Jedinjenja formule (I) mogu se takođe davati u kombinaciji sa antihipertenzionim lekovima, antiaritmicima, lekovima protiv angine, antitromboticima i agensima za sniženje nivoa lipida kao i sa antioksidansima.
Kao što je ranije primećeno, lekovi koji sadrže jedinjenje formule (I) takođe su predmet ovog pronalaska, kao i postupak za poizvodnju takvih lekova, koji obuhvata donošenje jednog ili više jedinjenja formule (I) i, ako se to želi, jedne ili više drugih terapeutski dragocenih supstanci u galenski oblik davanja.
Ove farmaceutske smeše mogu se davati oralno, na primer, u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim ili mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Davanje se takođe može vršiti i rektalno, na primer, uz primenu supozitorija; lokalno ili perkutano, na primer, uz primenu masti, krema, gelova ili rastvora; ili parenteralno, npr., intravenozno, intramuskularno, potkožno, intratekalno ili transdermalno, uz primenu, na primer, rastvora koji se mogu ubrizgavati injekcijom. Dalje se davanje može vršiti sublingvalno (podjezično) ili u obliku oftalmoloških preparata ili kao aerosol, na primer, u obliku spreja.
Za proizvodnju tableta, prevučenih tableta, dražeja iJi kapsula sa tvrdim želatinom jedinjenja data ovim pronalaskom mogu se pomešati sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim ekscipijentima (inertnim sastojcima). Primeri pogodnih ekscipijenata za tablete, dražeje ili kapsule sa tvrdim želatinom uključuju laktozu, kukuruzni škrob ili njegove derivate, talk ili stearinsku kiselinu ili njene soli.
Pogodni ekscipijenti za primenu sa kapsulama sa mekim želatinom uključuju, na primer, biljna ulja, voskove, masti, polučvrste ili tečne poliole, itd., međutim, prema prirodi aktivnih sastojaka može biti slučaj da uopšte nije potreban ekscipijent za kapsule za mekim želatinom.
Za proizvodnju rastvora i sirupa, ekscipijenti koji se mogu primeniti uključuju, na primer, vodu, poliole, saharozu, invertni šećer i glukozu.
Za rastvore koji se mogu ubrizgavati injekcijom, ekscipijenti koji se mogu primeniti uključuju, na primer, vodu, alkohole, poliole, glicerin i biljna ulja.
Za supozitorije i lokalnu ili perkutanu primenu ekscipijenti koji se mogu primeniti uključuju, na primer, prirodna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskove, masti i polučvrste ili tečne poliole.
Ove farmaceutske smeše takođe mogu sadržati sredstva za održavanje (prezervative), sredstva za rastvaranje, stabilizovanje, kvašenje, emulgovanje, zaslađivače, sredstva za boju, mirise, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za prevlačenje ili antioksidanse. Kao što je ranije pomenuto, ona takođe mogu sadržati i druge terapeutski dragocene agense.
Osnovni preduslov je da su sva pomoćna sredstva koja se primenjuju u proizvodnji ovih preparata netoksična.
Pogodni oblici primene su intravenozno, intramuskularno ili oralno davanje, najpogodnije je oralno davanje. Doziranja u kojima se daju jedinjenja formule (I) u efektivnim količinama zavise od prirode specifičnog aktivnog sastojka, starosti i zahteva pacijenta i načina primene. Uopšte, u obzir dolaze doziranja od oko 0,01-10 mg/kg telesne težine na dan.
Sledeći pimeri će ilustrovati pogodna oličenja ovog pronalaska ali ni u kojem slučaju nemaju nameru da ograniče opseg ovog pronalaska. Od skraćenica koje se ovde primenjuju treba pomenuti: MeOH označava metanol, AcOEt označava etilacetat, DMF označava dimetilformamid, RT označava sobnu temperaturu, HPLC označava tečnu hromatografiju sa visokim performansama, TLC označava tankoslojnu hromatografiju, ISN označava masenu spektrometriju sa jonskim mlazom - negativan način, EI označava masenu spektrometriju sa elektronskim impaktom i M označava molekulsku masu.
Primer 1
a) U rastvor od 6,9 g natrijuma u MeOH (300 ml) dodato je 14,52 g [6-hlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida 5-metil-piridin-2-sulfonske kiseline na sobnoj temperaturi i smeša je refluksovana 5 dana sve dok TLC analiza nije pokazala završetak reakcije. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu do polovine svoje prvobitne zapremine pri čemu se sirov reakcidni proizvod istaložio kao natrijumova so. Ova je odfiltrirana uz usisavanje na vakuumu i potom osušena u visokom vakuumu. Dobivena čvrsta materija je rastvorena u vodi, dobiveni rastvor je zakiseljen dodavanjem sirćetne kiseline. Istaloženi slobodni sulfonamid je ekstrahovan u Me2Cl2- Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfala, koncentrovan na rotacionom vakuum uparivaču i pri tome formirana kristalna čvrsta materija je odfiltrirana. Zatim je osušena u visokom vakuumu u toku 12 sati na 120°C dajući željeni [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4- il-pirimidin-4-il]-arnid 5-metil-piridin-2-sulfonske kiseline u obliku belih kristala. Tačka topljenja je 225-226°C. ISN maseni spektar, m/e 478,2 (M-l izračunato za C23H21N5O5S : 4 78) .
C23H21N50;>S: izračunato: C 57,61, H 4,41, N 14,61, S 6,69; nađeno: C 57,56, H 4,38, N 14,61, S 6,83.
Dobivanje polazne materije:
b) Pod argonom je rastvoreno je u DMF (255 ml) 11,3 g [4, 6-dihlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il]-pirimidina i 19,66 g kalij umove soli 5-metilpiridil-2-sulfonamida (čije je dobivanje opisano u EP 0 799 209) .
Rastvor je mešan 2 sata na 40°C đo kompletiranja reakcije prema TLC (tankoslojnoj hromatografiji). Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je udaljen u visokom vakuumu. Ostatak je suspendovan u vodi (850 ml), dodata je sirćetna kiselina (85 ml) i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta materija je sakupljena filtriranjem i osušena na visokom vakuumu pri 60°C u toku 16 sati dajući [6-hlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-metil-piridin-2-sulfonske kiseline u obliku žutih kristala. Tačka topljenja 177-179°C. ISN maseni spektar, m/e 482,2 (M-l izračunato za C22H18C1N505S: 482) .
Primer 2
a) Radeći analogno primeru la) , iz [6-hlor-5-(2-metoksi-fenoksi) -2-piridin-4- i 1 -pi rimidin-4-il]-amida 5'-izopropil-piridin-2-su.lfonske kiseline i natrijum-metoksida dobiven je [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-izopropil-piridin-2-sulfonske kiseline u obliku slabo žutih kristala. Tačka topljenja 195-197°C. ISN maseni spektar, m/e 506,2 (M-l izračunato za C25H25N5O5S: 506).
C23H21N5O5S: izračunato: C 59,16, I! 4,96, N 13,80, S 6,32; nađeno: C 58,99, H 4,90, N 13,83, S 6,37.
Dobivanje polazne materije:
b) Radeći analogno primeru lb), iz [4,6-dihlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il]-pirimid.ina i kalijumove
soli 5-izopropilpiridil-2-sulfonamida (čije je dobivanje opisano u EP 799 209) dobiven je [6-hlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-izopropil-piridin-2-sulfonske kiseline u obliku smeđe kristalne čvrste materije.
Primer 3
a) Rastvor od 0,156 q [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi) - 2- (l-oksi-piriđin-4-il) -pirimidin-4- i.l]-amida 5-izopropenil-piridin-2-sulTonske kiseline u acetonitrilu (2 ml) tretiran je na sobnoj temperaturi sa 0,025 ml TiCl^čemu je sledilo dodavanje 0,135 g natrij um-jodida i mešanje na sobnoj temperaturi u toku 20 sati. Dodat je još 0,1 ml TiClo, smeša je refluksovana 1 sat i zatim je dodat dalji 0,1 ml TiCl4i refluksovanje je nastavljeno još 3 sata tako da se kompletira reakcija prema HPLC analizi. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana na rotacionom vakuum isparivaču, dobiveni ostatak je primljen u AcOEt i dobiveni rastvor je ispiran vodom, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfa ta i najzad rastvarač udaljen u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju uz primenu AcOEt/MeOH = 9:1 kao sistema za eluiranje dajući željeni [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-i1-pirimidin-4-il]-amid 5-izopropenil-piridin-2-sulfonske kiseline u obliku svetložute čvrste materije. ISN maseni spektar, m/e 504,2 (M-l izračunato za C25H23N5O5S: 504).
Dobivanje polazne materije:
b) U rastvor kalijumove soli 5-izopropil-piridin-2-sulfonamida (čija je sinteza opisana u EP 799 209) u vodi
(10 ml) dodato je pri sobnoj temperaturi 1,2 g KMnO^i smeša je zatim refluksovana 30 minuta. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zakiseljena sa razblaženim vodenim rastvorom HC1 i nastali proizvod je ekstrahovan sa AcOEt. Organski sloj je ispiran vodom, osušen iznad natrijum-sulfata i koncentrovan u vakumu dajući amid [5-(l-hidroksi-l-metil-etil)]-piridin-2-sulfonske kiseline u obliku žutog ulja. EI maseni spektar, m/e 216 (M izračunato za C8Hj2N203S: 216) .
c)Rastvor od 0,1 g amida [5-(1-hidroksi-l-metil-et il) J-pirid.in-2-sulfonske kiseline u CF'3C02H (2 ml)
refluksovan je 20 sati. Rastvarač je zatim udaljen u vakuumu dajući amid 5-izopropenil-piridin-2-sulfonske kiseline u obliku bele čvrste materije koja je u suštini čista. EI maseni spektar, m/e 198 (M izračunato za CaH10N2O2S: 198) .
Odgovarajuća kalijumova so je dobivena iz sulfonamida tretiranjem sa kalijum-terc-butilatom u MeOH.
d) Radeći analogno primeru lb), iz 4-[4, 6-dihlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-2-il]-piridin-l-oksida (čija
je sinteza opisana u EP 799 209) i kalijumove soli amida 5-izopropenil-piridin-2-sulfonske kiseline dobiven je [6-
hlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-{l-oksi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amid 5-izopropenil-piridin-2-sulfonske kiseline u obliku svetložute čvrste materije. ISN maseni spektar, m/e 524,3 (M-l izračunato za C24H20CIN5O5S: 524). e) Radeći analogno primeru la), iz [6-hlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-piridin-4-i1)-pirimidin-4-il]-amida 5-izopropenil-piridin-2-sulfonske kiseline i natrijum-metoksida dobiven je [6-rnetoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksi-piriđin-4-il)-pirimidin-4-il]-amid 5-izopropenil-piridin-2-sulfonske kiseline u obliku svetložute čvrste materije. ISN maseni spektar, m/e 520,2 (M-l izračunato za C25H23N506S: 520).
Primer4
a) Suspenzija od 0,4 g [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-piridin-4-il)-pirimidin-4-i1]-amida 5-metil-tiazol-2-sulfonske kiseline u acetonitrilu (5 ml.) sukcesivno je tretirana sa 1,12 ml trietilamina i 1,243 g terc-butildimetilsilil-hlorida na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi, njena vrednost pH je podešena do neutralne vrednosti (dodavanjem trietilamina) i zatim je zagrevana uz refluksovanje u toku 60 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana na rotacionom vakuum uparivaču. Ostatak je primljen u dihlormetan i dobiveni rastvor je sukcesivno ispiran sirćetnom kiselinom i vodom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i rastvarač je udaljen u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela uz primenu smeše AcOEt/MeOH = 4/1 kao eluensa. Kombinovanje prečišćenih frakcija i koncentrovanje u vakumu su dali željeni [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-i1-pirimidin-4-i.l]-ainid 5-metil-tiazol-2-sulfonske kiseline u obliku bež obojene kristalne čvrste materije. ISN maseni spektar, m/e 484 , 2 (M-l izračunato za C21H19N505S: 484 ).
Dobivanje polazne materije:
b) 2,23 g 5-metilen-tiazolidin-2-tiona (čije je dobivanje opisano uLiebigs Ann. Chem.(1985) 58-64)
rastvoreno je u 36%-nom vodenom rastvoru HC.1 (150 ml), rastvor je ohlađen na -20°C i kroz njega je produvavan gasoviti hlor u toku pola sata uz održavanje temperature rastvora ispod -20°C. Zatim je dodat etar (400 ml etra ohlađenog na -15°C) i posle mešanja u toku 5 minuta slojevi su razdvojeni. Organski sloj je tretiran sa tečnim amonijakom (200 ml) i smeša je ostavljena da sc polako zagreje na sobnu temperaturu. Rastvarač je udaljen u vakuumu dajući amid 5-metil-tiazol-2-sulfonske kiseline u obliku beličaste čvrste materije. EI maseni spektar, m/e 178 (M izračunato za C,H6N202S2: 178) .
Odgovarajuća kalijumova so je dobivena iz sulfonamida tretiranjem sa kalijum-terc-butilatom u MeOH. c) Radeći analogno primeru lb), iz kalijumove soli amida 5-metil-tiazol-2-sulfonske kiseline i 4-[4, 6-dihlor-5- (2-metoksi-f enoksi ) -pirimidin-2-il]-piridin-l-oksida dobiven je [6-hlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-piridin-4-il) - pirimidin-4-il]-ami.d 5-metil-tiazol-2-sulfonske kiseline u obliku svetložute čvrste materije. ISN maseni spektar, m/e 504 (M-l izračunato za CzoIluCINsOsSz: 504) . d) Radeći analogno primeru la), iz [6-hlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida 5-metil-tiazol-2-sulfonske kiseline i natrijum-metoksida dobiven je f6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amid 5-metil-tiazol-2-sulfonske kiseline u obliku svetložute čvrste materije. ISN maseni spektar, m/e 500,1 (M-l izračunato za C^H^ClNsOeS;.: 500) .
Primer A
Na uobičajen način se mogu proizvesti tablete koje sadrže sledeće sastojke:
Primer B
Na uobičajen način se mogu proizvesti kapsule koje sadrže sledeće sastojke:
Primer C
Rastvori za injekcije mogu imati sledeći sastav:
Primer D
500 mg jedinjenja formule (I) se suspenduje u 3,5 mlMyglyola 812 i 0,08 g benzilalkohola. Ova suspenzija se puni u kontejner koji ima ventil za doziranje. Pod pritiskom se kroz ventil u kontejner puni 5,0 g Freona 12. Freon se mućkanjem rastvori u smeši Myg.lyol-benzilalkohoi. Ovaj kontejner sa sprejom sadrži oko 100
■jednostrukih doza koje se mogu aplicirati (primeniti) poj edinačno.

Claims (13)

1. Jedinjenje formule (I) u kojoj R<1>označava heterociklični ostatak odabran između piridila i tiazolila, pri čemu pomenuti heterociklični ostatak može biti opciono supstituisan C1-C7alkilom ili C-1-C7 alkenilom; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem R<1>označava piridil koji je opciono supstituisan Ci-Ci alkilom ili C:-Cialkenilom.
3. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-2, u kojem R<1>označava piridil koji je opciono supstituisan Cj-Zialkilom.
4. Jedinjenje iz zahteva 1, odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-metil-piridin-2-sulfonske kiseline, [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-i1~pirimidin-4-i1]-amid 5-izopropil-piridin-2-sulfonske kiseline, [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-izopropenil-piridin-2-sulfonske kiseline i [6-metoksi-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-metil-tiazol-2-sulfonske kiseline.
5. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva 1-2, odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: [6-metoksi-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-metil-piridin-2-sulfonske kiseline, [6-metoksi-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-izopropil-piridin-2-sulfonske kiseline i [6-metoksi-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-izopropenil-piridin-2-sulfonske kiseline.
6. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva 1-3, odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-metil-piridin-2-sulfonske kiseline i [6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-izopropil-piridin-2-sulfonske kiseline.
7. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva 1-3, koje je [6-metoksi-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amid 5-metil-piridin-2-sulfonske kiseline.
8. Farmaceutska smeša koja obuhvata jedinjenje iz bilo kojeg zahteva 1-7 i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvans (pomoćno sredstvo).
9. Farmaceutska smeša prema zahtevu 8, koja dodatno sadrži bilo koja aktivna jedinjenja odabrana između antihipertenzivnih lekova, antiaritmika, lekova protiv angine, antitrombotika i sredstava za sniženje nivoa lipida kao i antioksidanasa.
10. Primena jedinjenja kao što je definisano u bilo kojem od zahteva 1-7 za proizvodnju lekova koji sadrže jedinjenje kao što je definisano u bilo kojem od zahteva 1-7 za lečenje ili profilaksu poremećaja koji su u vezi sa abnormalnim vaskularnim tonusom i endotelnom disfunkcijom.
11. Postupak za dobivanje jedinjenja opisanih u bilo kojem od zahteva 1-7, koji obuhvata: a) reagovanje 4,6-dihlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(piridin-4-il)-pirimidina sa odgovarajućim sulfonamidom opšte formule (II) u kojoj je R<1>definisan kao što je dato u zahtevu 1, u pogodnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze, čemu sledi dalje tretiranje sa natrijum-metilatom u metanolu, ili b) reagovanje 4-[4,6-dihlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-2-il]-piridin-l-oksida sa odgovarajućim sulfonamidom opšte formule (II) u kojoj je R<1>definisan kao što je dato u zahtevu 1, u pogodnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze, čemu sledi dalje tretiranje sa natrijum-metilatom u metanolu i piridin-N-oksidna redukcij a.
12. Jedinjenja formule (III) u kojoj je R<1>definisan kao što je dato u zahtevu1.
13. Jedinjenja formule (V) ukojoj je R<1>definisan kao što je dato u zahtevu 1.
YUP-628/01A 1999-03-03 2000-02-28 Derivati 4-heterociklilsulfonamidil-6-metoksi-5-(2-metoksi- fenoksi)-2-piridil-piridimina, njihovo dobivanje i primena kao antagonisti endotelinskih receptora RS50109B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99104306 1999-03-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU62801A YU62801A (sh) 2004-07-15
RS50109B true RS50109B (sr) 2009-03-25

Family

ID=8237697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-628/01A RS50109B (sr) 1999-03-03 2000-02-28 Derivati 4-heterociklilsulfonamidil-6-metoksi-5-(2-metoksi- fenoksi)-2-piridil-piridimina, njihovo dobivanje i primena kao antagonisti endotelinskih receptora

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6417360B1 (sr)
EP (1) EP1185525B1 (sr)
JP (1) JP3488203B2 (sr)
KR (1) KR100478798B1 (sr)
CN (1) CN1342158B (sr)
AR (1) AR044720A1 (sr)
AT (1) ATE353325T1 (sr)
AU (1) AU756738B2 (sr)
BR (1) BR0008717A (sr)
CA (1) CA2364906C (sr)
CY (1) CY1108002T1 (sr)
CZ (1) CZ300324B6 (sr)
DE (1) DE60033280T2 (sr)
DK (1) DK1185525T3 (sr)
ES (1) ES2280198T3 (sr)
HK (1) HK1044943B (sr)
HR (1) HRP20010630B1 (sr)
HU (1) HUP0200080A3 (sr)
ID (1) ID30484A (sr)
IL (1) IL145051A0 (sr)
MA (1) MA26776A1 (sr)
NO (1) NO320809B1 (sr)
NZ (1) NZ513671A (sr)
PL (1) PL198815B1 (sr)
PT (1) PT1185525E (sr)
RS (1) RS50109B (sr)
RU (1) RU2201928C1 (sr)
TR (1) TR200102562T2 (sr)
WO (1) WO2000052007A1 (sr)
ZA (1) ZA200107157B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US20020184047A1 (en) * 2001-04-03 2002-12-05 Plotnick Michael A. Universal ad queue
EP1454625A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-08 Speedel Development AG Pyridylsulfonamidyl-pyrimidines for the treatment of diabetic nephropathies
EP1595880A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 Speedel Pharma AG Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists
EP1924325A2 (en) * 2005-09-12 2008-05-28 Speedel Pharma AG Pyridylsulfonamidyl-pyrimidines for the prevention of blood vessel graft failure
WO2007119214A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis
EP1938812A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition using aliskiren and avosentan
US20100093758A1 (en) * 2008-07-23 2010-04-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyridine sulfonamide modulators of endothelin-a receptor
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
KR101936054B1 (ko) 2017-06-23 2019-01-11 한국과학기술연구원 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물
KR20240121242A (ko) 2021-12-17 2024-08-08 넥세라 파마 씨오., 엘티디. 클라조센탄 디소듐 염, 이의 제조 및 이를 포함하는 약학 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8400354D0 (en) * 1984-01-07 1984-02-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2656610B1 (fr) * 1989-12-29 1992-05-07 Sanofi Sa Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
CN1064965C (zh) * 1994-11-25 2001-04-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途
US5837708A (en) 1994-11-25 1998-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Sulphonamides
CA2162630C (en) 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
TW313568B (sr) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
ES2221696T3 (es) 1997-08-19 2005-01-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparacion de piridinas 2,5.disustituidas.
TWI284642B (en) * 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
KR100478798B1 (ko) 2005-03-24
WO2000052007A1 (en) 2000-09-08
KR20010102480A (ko) 2001-11-15
ES2280198T3 (es) 2007-09-16
EP1185525B1 (en) 2007-02-07
ZA200107157B (en) 2002-11-29
US20020137933A1 (en) 2002-09-26
PT1185525E (pt) 2007-05-31
NO320809B1 (no) 2006-01-30
CZ20013108A3 (cs) 2002-02-13
CY1108002T1 (el) 2013-09-04
HK1044943B (zh) 2013-03-22
EP1185525A1 (en) 2002-03-13
JP2002538156A (ja) 2002-11-12
BR0008717A (pt) 2001-12-26
MA26776A1 (fr) 2004-12-20
CZ300324B6 (cs) 2009-04-22
RU2201928C1 (ru) 2003-04-10
NZ513671A (en) 2003-04-29
PL198815B1 (pl) 2008-07-31
DE60033280T2 (de) 2007-11-22
TR200102562T2 (tr) 2002-02-21
CN1342158B (zh) 2012-06-06
YU62801A (sh) 2004-07-15
HRP20010630B1 (hr) 2010-08-31
NO20014224D0 (no) 2001-08-31
AU3161100A (en) 2000-09-21
HUP0200080A3 (en) 2003-01-28
IL145051A0 (en) 2002-06-30
CA2364906A1 (en) 2000-09-08
DK1185525T3 (da) 2007-06-04
US6417360B1 (en) 2002-07-09
HRP20010630A2 (en) 2002-08-31
DE60033280D1 (de) 2007-03-22
HUP0200080A2 (en) 2002-06-29
HK1044943A1 (en) 2002-11-08
CN1342158A (zh) 2002-03-27
NO20014224L (no) 2001-08-31
ATE353325T1 (de) 2007-02-15
ID30484A (id) 2001-12-13
PL351794A1 (en) 2003-06-16
AR044720A1 (es) 2005-10-05
CA2364906C (en) 2006-01-10
US6521631B2 (en) 2003-02-18
AU756738B2 (en) 2003-01-23
JP3488203B2 (ja) 2004-01-19
RU2001126348A (ru) 2004-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1149091B1 (en) 4-(heterocyclylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyphenoxy)-2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists
JP4245130B2 (ja) 新規なスルファミド類
RS50109B (sr) Derivati 4-heterociklilsulfonamidil-6-metoksi-5-(2-metoksi- fenoksi)-2-piridil-piridimina, njihovo dobivanje i primena kao antagonisti endotelinskih receptora
JP4769460B2 (ja) 新規スルファミド類
JP2004509874A (ja) 新規なアリールアルカン−スルフォンアミド類
JP4769418B2 (ja) 新規なアルカンスルホンアミド類
WO2002083650A1 (en) Novel sulfonylamino-pyrimidines
MXPA01008783A (en) 4-heterocyclysulfonamidyl -6-methoxy-5 -(2-methoxy-phenoxy) -2-pyridyl -pyrimidine derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity