CZ20014178A3

CZ20014178A3 - Nové deriváty a analogy galanthaminu

Info

Publication number: CZ20014178A3
Application number: CZ20014178A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich Jordis; Johannes Fröhlich; Matthias Treu; Manfred Hirnschall; Laszlo Czollner; Beate Kälz; Stefan Welzig
Original assignee: Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2002-11-13
Also published as: NZ516302A; IS2287B; CZ300160B6; US20070027138A1; HK1049832A1; CA2368966A1; DE50101827D1; AU4208501A; RU2241001C2; SI1181294T1; EP1181294A1; BG106155A; AU785385B2; ATE263171T1; HK1045990A1; NO20015857L; HUP0202233A2; SK285909B6; IS6174A; US7166588B2

Description

Nové deriváty a analoga galanthaminu

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká nových substituovaných derivátů benzofuranu, způsobu jejich výroby, jejich solí jakož i použití k

a) léčení Alzheimerovy choroby

b) léčení Parkinsonovy choroby

c) léčení Huntingtonovy choroby (Chorea)

d) léčení roztroušené sklerózy

e) léčení amyotrofní laterální sklerózy

f) léčení epilepsie

g) léčení následků záchvatu mrtvice

h) léčení následků lebečních a mozkových traumat

i) léčení a profylaxi následků nedostatku difúze kyslíku a živin v mozku, které byly pozorovány po hypoxii, anoxii, asphyxii, zástavě srdce, otravě, jakož i při komplikacích u těžkých porodů savců nebo při narkóze

j) zvláště také k profylaktickému léčení apoptotických degenerací neuronů, které se poškozují popř. byly poškozeny lokální radioterapií nebo chemoterapií mozkových tumorů a

k) léčení bakteriální meningitidy a

l) léčení onemocnění s apoptotickou komponentou, zvláště původu amyloid-přidružených degenerací buněk

m) léčení diabetes mellitus, zvláště, když onemocnění pokračuje amyloidní degenerací buněčných ostrůvků.

Nové deriváty a analoga galanthaminu podle vynálezu zvyšují sílu svalstva a vytrvalost pacientů s Alzheimerovou chorobou.

• ·

I · · · · ·

Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obecného vzorce

(I) , kde substituenty mají níže vysvětlený význam:

R_Á a Rn jsou stejné nebo rozdílné a znamenají:

a) atom vodíku, F, Cl, Br, I, CN, NC, OH, SH,

N0₂, SO₃H, PO₃H, NH₂, CF₃, 0S0₂ (CH₂)_nCF₃, kde n je rovno 0, 1 nebo 2, OSO₂-aryl, -vinyl nebo ethinyl;

b) Cj-Cg skupinu, popřípadě rozvětvenou, popřípadě substituovanou (Ar)alkyl-, (Ar)alkoxyskupinu, cykloalkyl nebo cykloalkyloxyskupinu;

c) aminoskupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěmi stejnými nebo rozdílnými C₁-C₆ skupinami, popřípadě rozvětvenými, popřípadě substituovanými skupinami (Ar)alkyl nebo (Ar)alkylkarbonyl nebo (Ar)alkoxykarbonyl, nebo aminoskupinu, která je substituována popřípadě substituovaným zbytkem pyrrolidinu, piperidinu, morfolinu, thiomorfolinu, piperazinu, homopiperazinu;

d) skupinu COOH, COO(Ar)alkyl, CO-amino, kde aminoskupina je definována v odstavci c) , nebo skupinu CHOH(Ar)alkyl;

e) skupinu -(CH₂)_nX (kde X= Br, Cl, F nebo I),

-(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nCHO, -(CH₂)_nCOOH, ~(CH₂)_nCN, -(CH₂)_nNC,

- (CH₂)_nCOalkyl, - (CH₂) _nC0aryl, kde n znamená 1 až 4;

f) skupinu - (CH₂) _nvinyl, (CH₂) _nethinyl nebo (CH₂) _ncykloalkyl, kde n je 0, 1 nebo 2 a cykloalkyl znamená alifatický kruh o velikosti kruhu 3 až 7;

g) substituovanou alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou atomem vodíku, F, Br, Cl, CN, COO₂alkyl, COalkyl, COaryl);

h) substituovanou alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou atomem vodíku, F, Br, Cl, CN, COO₂alkyl, COalkyl, COaryl); nebo

i) R_x a R₂ znamenají společně -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)_nO(n - 1 až 3), -CH=CH-A1 nebo -CH₂-CH₂-A1-, přičemž Al může být NH, atom dusíku nebo síry;

má stejný význam jako R_1Z zvláště OH a OCH₃ a dále R₂ a R. znamenají společně -A₂ (CH₂) ^ - , kde n je 1 až 3 a A₂znamená dva stejné nebo rozdílné zbytky zvolené z NH, atomu kyslíku nebo síry;

R₁. a R_ž jsou bud'

a) oba atomy vodíku, nebo

b) kombinace atomu vodíku nebo jedné skupiny (Ar)alkyl, (Ar)alkenyl, nebo (Ar)alkinyl s

i) OR₆, kde R₆ je atom vodíku, nižší (s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě rozvětvená nebo substituovaná) alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina,C₃ až C₁₀substituovaná silylová skupina (například triethylsilyl, trimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl nebo dimethylfenylsilyl) , C₂ až C₁₀ a-alkoxyalkylová skupina, například tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2-methoxypropyl), ethoxyethyl, fenoxymethyl nebo (1• · • * • · fenoxyethyl);

ii) O-CS-NHR₆ (thiourethan), kde R₆má výše uvedený význam iii) O-CO-NHR, s následujícím významem:

iv) O-CO-HR_6ř kde R_g má výše uvedený význam, zvláště ester se substituovaným vzorcem aminokyselin (oba enantiomery), jako

v) NR₇R₇, kde oba substituenty R₇ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, skupinu C₁-C₄, popřípadě rozvětvenou nebo cykloalkylovou skupinu nebo oba substituenty R₇ jsou společně -(CH₂)_n-, kde n je 3 až 5 ;

vi) NH-COR₆ (amid) , kde R_g má výše uvedený význam;

vii) S-R₆, kde R_g je atom vodíku nebo skupina Cj-C₆, popřípadě rozvětvená, popřípadě substituovaná (Ar)alkylová skupina, a kde R₆ má výše uvedený význam;

viii) SO_nR₈, kde n je 0, 1 nebo 2, kde R₈ je skupina popřípadě rozvětvená nebo cyklická, popřípadě substituovaná (Ar)alkylová skupina.

« · • · · • · · ’

Když R₄ je atom vodíku, R_s může být OH, CN, CO₂-alkyl, CONR_aR_b/ kde R_a je atom vodíku, skupina C₁-C₆, popřípadě rozvětvená, cyklická, popřípadě substituovaná alkylová skupina a R_b je atom vodíku, skupina 0_χ-0₆, popřípadě rozvětvená, cyklická, popřípadě substituovaná alkylová skupina, nebo R_a+R_b jsou společně -(CH₂), kde n znamená 2 až 6, nebo - (CH₂) _nE (CH₂) _n-, kde E je rovno NH, N-alkyl, atomu kyslíku nebo atomu síry a n je 0 až 5, aryl (fenyl nebo naftyl),6-π heterocyklus, ( jako například imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a jejich substituované varianty), nebo imidazolinyl, thiazolinyl nebo oxazolinyl.

V případě, že R₅ není atom vodíku, R₄ může být také OH.

R_Á a R. mohou být společně karbonyl (=0), hydrazon (=N-NH-R₉, =N-NR_gR₁₀) nebo oxim (=N-OR₁₀) , kde R₉ je atom vodíku, skupina 0_χ-0₆, popřípadě rozvětvená nebo cyklická, popřípadě substituovaná (Ar)alkylová nebo (Ar)alkylkarbonyl(Ar)alkylkarbonyloxyskupina nebo skupina sulfonové kyseliny, jako tosyl nebo mesyl, a R₁₀ je atom vodíku, skupina C₁-C_í, popřípadě rozvětvená nebo cyklická, popřípadě substituovaná (Ar)alkylová nebo (Ar)alkylkarbonylskupina, skupina sulfonové kyseliny, jako tosylová nebo mesylová skupina.

R_Á a R_; mohou být společně substituenty druhu

.(T • · • · • · kde Y_lf Y₂ jsou stejné nebo různé a znamenají atom kyslíku, atom síry, NH nebo N-R₉ (volné valence jsou v každém případě atomy vodíku), nebo v případě, že Y_x je NH a Y₂ je

n-r₉,	mohou R₄ a	R₅ být	spojeny skupinou -(CH₂)_n- (n=2, 3
nebo	4) .
		-(ch₂)_x-,	kde x	je 1 nebo 2 ;
		- (CH₂)_y-,	kde y	je 0 až 2;
		- (CH₂)_Z-,	kde z	je 0 až 3, karbonyl nebo thio-

karbonyl, s tou podmínkou, že x+y+z jsou společně alespoň 2 a nejvýše 4 nebo kde znamená G₃-CH(OH)- nebo -C(OH)=.

Gj' a G₂ mohou společně nebo odděleně také znamenat: -C(R₁₁R₁₂)-, kde R_n a R₁₂ jsou atom vodíku, OH, nižší, popřípadě rozvětvená nebo cyklická, popřípadě substituovaná (Ar)alkylová, arylová, (Ar)alkyloxy- nebo aryloxyskupina nebo společně tvoří alkylovou spiroskupinu (spirokruh se 3 až 7 atomy uhlíku nebo G_x a G₂ znamenají společně *

CH \

kde m je 1 až 7.

W může mít následující význam:

a) CR₁₃R₁₄, kde R₁₃ znamená atom vodíku a R₁₄ znamená zbytky -(CH₂)_nNR₇R₇ nebo -CO-NR₇R₇ nebo COOR₇, kde n může nabývat hodnot 0 až 2 a R₇ je výše definován, nebo R₇R₇tvoří kruh pomocí -(CH₂)_n- (kde n je 3 až 5), kde substituenty R_n a R₁₄ mohou být zaměněny;

• · • · « · * • · · · • · · • · * • · ¹ » · · · · ·

b) N-fenyl (kde fenylový zbytek je substituován popřípadě fluorem, bromem, chlorem, C₁-C₄alkylem, CO₂alkylem, CN, CONH₂, nebo alkoxylem) , nebo N-thien-2 nebo 3-yl, nebo N-fur-2 nebo 3-yl nebo N-l,3,5-triazinyl, kde zbytek triazinu může být dále substituován Cl, 0R₆ nebo NR₇R₇, a R₆ popř. R₇ mají výše uvedený význam;

c) jeden z následujících uvedených substituentů typů (druhů)

Y = CH	nebo	N
T = CH	nebo	N
U = CH	nebo	N
V = CH	nebo	N
X = NRg, 0 nebo
Z = CH	nebo	N,

kde J neznamená žádnou vazbu nebo -(CH₂)_n-, s n=0 až 3, karbonyl, thiokarbonyl, atom kyslíku, atom síry, -SO- nebo S0₂, R₆ má výše uvedený význam, a dále Q je definován jako - (CH₂) _n-M‘-(CH₂) _m-, kde n=0 až 4 a m=0 až 4 a M* představuje alkinyl, alkenyl, disubstituovaný fenyl, disubstituovaný thiofen, disubstituovaný furan, disubstituovaný pyrazin, • · ·· ·· » · · « • · · disubstituovaný pyridazin, peptidovou spojovací skupinu L nebo heterocyklickou spojovací skupinu HS, kde tato definice spojovací skupiny je definována dále následujícími vzorci

-ÍCH₂)n-

o.

Tetracyfel

US'

L

NH.

P = CH nebo N

HS = Tetracyk!us-_v^XP p —T = CH nebo N z

X = NR₆,0 nebo S Z = CH nebo N, ve kterých R₁₅ znamená postranní řetězec D-, L-, D,L-aminokyselin nebo nepřírodních aminokyselin, a v případě n >1 znamená R_1S v jednotlivých zbytcích každý stejný nebo rozdílný postranní řetězec D-, L-, D,L-aminokyselin nebo nepřírodních aminokyselin, přičemž tyto vzorce jsou chápány tak, že atom dusíku vedle Q je spojen právě s G₂ a G₃vzorce I;

g) W může být spojeno přes spojovací vazbu Q s tricyklickým substituentem (Tr), přičemž tricyklické substituenty jsou definovány následujícími vzorci, • · • ·

a tyto vzorce jsou chápány tak, že atom dusíku vedle Q je právě spojen s G₂ a G₃ vzorce I a Q a Z mají význam uvedený v bodu c).

Tricyklické substituenty (Tr) znamenají tricyklický kruhový systém, s alespoň jedním heterocyklickým kruhem jako součástí kruhů a vazebné místo na atomu uhlíku téhož anelovaného benzenového kruhu, přičemž Tr je popřípadě alespoň jednou substituován , kde kruh A je popřípadě substituovaný benzenový kruh a jeden z kruhů B nebo C je popřípadě substituovaný heterocyklický kruh a ten druhý je substituovaný 4 až 14 členný, výhodně 5 až 7 členný kruh, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomů v kruhu. Benzenový kruh je popřípadě alespoň jednou dále substituován, přičemž substituenty mohou být halogeny, jako fluor a chlor, halogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, jako trifluormethyl, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jako methyl, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jako • · • · methoxy, a hydroxyskupina, přičemž výhodné jsou halogeny, jako fluor.

Popřípadě substituovaný heterocyklický kruh B nebo C je například 4 až 14 členný kruh, výhodně 5 až 7 členný kruh. Alespoň jedním heteroatomem heterocyklického kruhu (možné jsou 1 až 3 heteroatomy) může být atom dusíku, kyslíku, síry. Zvláště jsou kruhy B nebo C pyridin, pyrazin, pyrimidin, imidazol, furan, thiofen, pyrrolidin, piperidin, hexamethylenamin, tetrahydrofuran, piperazin, morfolin a thiomorfolin, přičemž výhodné jsou 5 až 7 členné nearomatické kruhy, které mohou mít jeden nebo dva stejné nebo různé heteroatomy. Kruh B nebo C může být také nearomatický, heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy, jako atom dusíku, kyslíku nebo síry a nearomatické heterocyklické kruhy s jedním atomem dusíku a dalším heteroatomem, kterým je atom dusíku, kyslíku nebo síry.

„5 až 8 Členné kruhy B nebo C„ jsou 5 až 8 členné heterocyklické nebo alicyklické kruhy, nebo uhlovodíkové kruhy, které jsou alespoň jednou substituovány. Tyto 5 až 8 členné uhlovodíkové kruhy mohou být benzenový kruh nebo nasycený nebo nenasycený kruh, například benzen, cyklopentan, cyklopenten, cyklohexan, cyklohexen, cyklohexadien, cykloheptan, cyklohepten a cykloheptadien.

Když kruhy B nebo C obsahují alespoň jeden heteroatom, (např. 1 až 3 heteroatomy, jako atom dusíku, kyslíku, síry atp.), tj., když kruh B nebo C je heterocyklický kruh, může být aromatický nebo ne. Takové aromatické heterocyklické kruhy jsou například pyridin, furan, thiofen. Výhodné nearomatické, heterocyklické kruhy jsou výše uvedené příklady kruhů B nebo C.

Podle toho může být tricyklický substituent Tr kondenzovaný benzenový kruh obecného vzorce

Příklady jsou:

Karbazol; 1,2,3,4-4a,9a-hexahydrokarbazol; 9,10-dihydroakridin; 1,2,3,4-tetrahydroakridin; 10,ll-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin;5,6,11,12-tetrahydrodibenz/b,g/azocin;

6.11- dihydro-5H-dibenz/b,e/azepin; 6,7-dihydro-5H-dibenz/c,e/azepin; 5,6,11,12-tetrahydrodibenz/b,f/azocin; dibenzofuran, 9H-xanthen; 1-O-ll-dihydrobenz- /b,f/oxepin;

6.11- dihydrobenz/b,e/oxepin; 6,7-dihydro-5H-dibenz/b,g/oxacin; dibenzothiofen; 9H-thioxanthen; 10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin; 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin; 6,7-dihydro-5H-dibenzo/b,g/thiocin; ΙΟΗ-fenothiazin; 10Hfenoxazin; 5,10-dihydrofenazin; 10,11-dibenzo/b,f//l,4/thiazepin;2,3,4,5,6,11,lla-hexahydro-lH-pyrrolo/2,1-b//3/benzazepin; 1-0,ll-dihydro-5H-dibenzo/b,e//l,4/diazepin;

5.11- dihydrodibenz/b,e//1,4/oxazepin; 5,11-dihydrodibenzo/b,f//1,4/thiazepin; 10,11—dihydro-5H-dibenzo/b,e//l,4/diazepin; 1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo/2,3b/indol.

Tricyklickým substituentem Tr může být kondenzovaný benzenový kruh obecného vzorce » · * * * ·

I « • ·

• · ··· · a znamená například:

1H,3H-nafth/l,8-cd//l,2/oxazin; nafth/l,8-de/-l,3-oxazin; nafth/l,8-de/-l,2-oxazin; 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz/cd/indol; 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-ΙΗ-benzo/de/chinolin; 4H-pyrrolo/3,2,1-ij/chinolin; 1,2,5,6 -tetrahydro-4H-pyrrolo/3,2,1-ij/chinolin; 5,6-dihydro-4H-pyrrolo/3,2,1-ij/chinolin; 1H,5H-benzo/ij/chinolizin; 2,3,6,7-tetrahydro-1H,5H-benzo/ij/chinolizin; azepino/3,2,1-hi/indol; 1,2,4,5,6,7-hexahydroazepino/3,2,1-hi/indol; lH-pyrido/3,2,1-jk/benzazepin; 5,6,7,8 -tetrahydro-lH-pyrido/3,2,1-jk//l/benzazepin; 1,2,5,6,7,8-hexahydro-5H-pyrido/3,2,l-jk//l/benzazepin; 2,3-dihydro-lH-benz/de/isochinolin; 1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydronaft/1,8-bc/azepin; 2,3,5,6,7,8-hexahydro- lH-pyrido/ 3 ,2,1-jk//l/benzazepin.

Tricyklický substituent Tr může být kondenzovaný benzenový kruh obecného vzorce

Příklady těchto sloučenin jsou:

1.2.3.5.6.7- hexahydrobenzo/l,2-b:4,5b'/dipyrrol; 1,2,3,5,6.7- hexahydrocyklopent/f/indol; 1,2,3,6,7,8-hexahydrocyklopentan/e/indol; nebo 2,3,4,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta/f/chinolin.

fc · •

• « • ·

• · ·« ·· ··

Příklady pro to jsou:

1,2,3,6,7,8-hexahydrocklopent/e/indol nebo 2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-cyklopent a/f/chinolin.

Další příklady tricyklických substituentů Tr jsou kondenzované benzenové kruhy následujících vzorců, kde vazebné místo ke Q může přijmout místo libovolného atomu vodíku:

H *

Další Tr může být cyklický nebo bicyklický uhlovodík, který se označuje následujícími vzorci:

Každý substituent Tr může být dále více substituenty R_1Z přičemž definován stejně jako pro vzorec I substituován jedním nebo význam substituentu je

e) W může znamenat dále -NH-, -S-,

-SO- nebo -S0₂- .

Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce II

(II) , kde D znamená NH, N-alkyl, N-acyl, atom kyslíku nebo síry a kde substituenty R_x až R₅, G₁ až G₃ jakož i W mohou mít význam uvedený výše u obecného vzorce I.

Dále se týká vynález sloučenin obecného vzorce III *

• ·

(III), kde X-R₁₆ je substituent, ve kterém X je atom kyslíku nebo síry a R_lg je atom vodíku nebo skupina Ο_χ-Ο₁₀, popřípadě rozvětvená nebo cyklická, popřípadě substituovaná (Ar) alkylová skupina, a kde substituenty R_x až R_s, G_x až G₃jakož i W mohou mít význam uvedený výše u obecného vzorce I.

Vynález se dále vztahuje na sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) , kde W znamená CH nebo atom dusíku a R₁₈ a R₁₉ znamenají atom vodíku, alkyl, aryl nebo aralkyl a ve kterém ty substituenty R_ie a R₁₉, které nesou atomy uhlíku, jsou spojeny dohromady jednoduchou nebo dvojnou vazbou, a ve kterém substituenty R_x až R₅ jakož i G₃ až G₃ mohou mít význam uvedený výše u obecného vzorce I.

• · · ·»·· ··' ,1·ι «· té »· ·* ·»··

Výhodné je, když ve sloučenině obecného vzorce IV substituent W je atom dusíku a/nebo substituent G^CCHJ*-, kde x je rovno 1 nebo 2 a G₂-(CH₂)_y-, kde y je rovno 0 až 2, s tou podmínkou, že x+y jsou společně alespoň 2 a nejvýše 4.

Dělení optických izomerů racemického norgalanthaminu:

Vynález zahrnuje mimo jiné způsob chirálního dělení (6R)-3— methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH/l/benzofuro/3a,3,2-ef/2benzazepin-6-ol (norgalanthamin) (4)

Dělení (+) a (-) izomerů frakční krystalizací způsobem, že • se roztok nebo suspenze směsi optických izomerů v 3 až 50 násobném množství • rozpouštědla, jako voda, methanol, ethanol, propanol, izopropanol, aceton nebo směsi těchto rozpouštědel, převážně methanol • přidá nebo předloží v ekvimolárním množství nebo v přebytku jedné chirální kyseliny (nesubstituované, jednou nebo více substituované ( + ) nebo (-) kyseliny vinné, citrónové, mléčné, s výhodou (+)-O,O-di-p-toluoylvinné), která je rozpuštěna ve výše uvedeném rozpouštědle, - a roztok nebo suspenze směsi optických izomerů se přidá, • že se roztok přírodních derivátů (-)galanthaminu a chirální organické kyseliny, jako (+)-O,O-di-p- toluoylvinné, naočkuje připravenými krystaly • a při teplotě -40 až +20 °C, výhodně 0 °C nechá stát 2 až 24 hodin nebo déle,

4« » · * • ·· • 9 · * · *

9*9· · ·& t · · · * * ···» ·« • · ·» ·· ·· ····

SUSl,

NH₄0H jako extrahuje se chloroform, • vytvořené krystaly se filtrují a • nakonec se smíchá s přebytkem organickým rozpouštědlem, methylenchlorid, ethylacetát, buthylacetát, diethylether, terc-buthyl- methylether, dibuthylether, petrolether, xylen, benzen, toluen nebo podobným rozpouštědlem a oddestilováním rozpouštědla se izoluje příslušný (-)-norgalanthamin.

Při tomto způsobu se zahustí matečný louh, rozpustí se v přebytku NH₄OH, extrahuje se organickým rozpouštědlem (jak je uvedeno výše) a odpaří se další frakce norgalanthaminu, a z chirální organické kyseliny , jako (-)-0,O-di-p-toluoylvinná, se stejným způsobem připraví (+)norgalanthamin.

Produkty získané podle vynálezu mohou být vhodným způsobem čištěny, například sublimací, frakční krystalizací nebo chromatograficky.

Mezi sloučeninami podle vynálezu jsou zvláště dále uvedené sloučeniny brány v úvahu:

v následujícím přehledu znamenají:

AchE - acetylcholinesteráza BchE - butyrylcholinesteráza hr - lidský rekombinant mE - předchozí inkubace enzymu s inhibitorem

IC₅₀ - koncentrace, při které dochází k 50% inhibici.

• ·

• · · · · ·

Kód látky

IC₅₀ lab. číslo

SPH-1118 struktura IC_S0

(BchE, mE,hr)

200 kód příkladu

Ro22 77

SPH-1146

SPH-1149

5PH-1162

Kód látky struktura ic_so ic₅₀ lab. číslo

SPH-1184

(BchE, mE,hr) kód příkladu

0,6

LCz225/l 139

SPH-1191

0,35 4_i4

LCz205

140

TK 36-2 30

200 0,47

200 2,3

MH 7-1-1 35

MH 25-1 102 • ·

Kód látky struktura το TO

J-k-50 ^χν-50 (AchE, (BchE, mE,hr) mE,hr) lab.

kód číslo příkladu

SPH-1.200 .

SPH-1201

SPH-1202

²⁰⁰ · ¹⁷ MH30-1

MH-29-1

200 5,2 MH-28-1

105

104

SPH-1203

SPH-1204 • · . · · · · ·

............

Kód látky

struktura	ic₅₀	ic₅₀	lab.	číslo
	(AchE,	(BchE,	kód	příkladu
	mE,hr)	mE,hr)

SPH-1205

SPH-1206

SPH-1207

SPH-1208

MH 38-1

MH 39-1

CB2

CB5

141

;PH-1209 • · lab.

kód

Kód struktura látky iCso IC₅₀ (AchE, (BchE, mE,hr) mE,hr) číslo příkladu

200 43 CB 4

CB 13, CB

30

SPH-1213

TK9Ó/3

SPH-1214

4,2 200

CB 34, CB 34-2

SPH-1215

200

CB33

SPH-1216

143

200 CB 35 • ·

IC₅₀(BchE, mE,hr) lab.

kód číslo příkladu

CB28

SPH-1218

SPH-1219

SPH-1220

0,54

28,5 200

7,2 21

CB30

CB 36

CB 41

CB45

SPH-1221 • ·

Kód	struktura	ic₅₀	ic₅₀	lab.	číslo
látky		(AchE,	(BchE,	kód	příkladu
		mE,hr)	mE,hr)

144

SPH-1229

SPH-1228

200 200

CB43

30

CB 52

SPH-1230 • ·

Kód struktura látky

IC₅₀ IC₅₀ lab.

(AchE, (BchE, kód mE,hr) mE,hr) číslo příkladu

CB49

CB 50

CB 51

SPH-1234

200 ' CB56

SPH-1235

3,4 11 CB42 • ·

Kód látky struktura IC₅₀

IC₅₀ lab. číslo (AchE, (BchE, kód mE,hr) mE,hr) příkladu

SPH-Í236

SPH-1237

SPH-1242

SPH-1243

CB48

CB47

CB 55

CB 58

SPH-1244 • · · · • · · · • · · ^β • · · * ·· ·· ·· · • · · · • · · • · · • · · • · · * · ·

Kód látky

ICL

SPH-1246

SPH-1247

SPH-1248

SPH-1245 struktura IC

200

17.5 20

CB 59

MR 16 číslo příkladu

2,4

90

MR17 48 1

MR 7

45' · 26

MR 13

SPH-1249 • fc • · • « • · fc « fcfc fcfc

Kód	struktura	ic₅₀	ic₅₀	lab.
látky		(AchE,	(BchE,	kód
		mE,hr)	mE,hr)

číslo příkladu

SPH-125O

SPH-1251

SPH-1252

200 95 MH-66

45 MH-71

200 52 , MH-72

SPH-1253

5,4 MH-75

SPH-1254

200 3. MH-7Ó

SPH-1255	ΎΎ	/ . '	99
1 r r	200	200	MH-81
	W o-/	y
	6 A. YY	I r
SPH-1256			200	14	MH-83	93

SPH-1259	uQ \x 0	.z¹	140	80	HM60	29
	ΐτύ
SPH-12Ó2	uQ	X	54,5	36	MR 14	42
SPH-1263	Η,Ο-9 XÍ ΥΓ		200	200	Ap 74	1

% • · « · · 4 4 ·« ·

4 4 4 ·· ·· · 4 ··

Kód struktura látky ^IC50 IC_5Q (AchE, (BchE, mE,hr) mE,hr) lab.

kód číslo příkladu

HM58

SPH-12ÓÓ ν'

200

CB 75

SPH-1267

SPH-1268

Λ //

200

CB73

CB 78

CB85

SPH-126?

«I k <

• ·

Kód látky struktura IC₅₀ IC₅₀ (AchE, (BchE, mE,hr) mE,hr) lab.

kód číslo příkladu

SPH-1270

SPH-1271

SPH-1272

4 CB87

6,7 30 ^CB 81

SPH-1273

3,4

CB 99, BK10

145

40 CB 89

SPH-1276 »« ·* » « » · t 9 99 lab.

kód

Kód látky

999 9 · * struktura IC₅₀ IC₅₀ (AchE, (BchE, mE,hr) mE,hr) číslo příkladu

SPH-1277

7,3

HM 57

SPH-1278

SPH-1280

SPH-1282

SPH-1283

100

DD9 »9 *9 99 r* «9 99 « · » 9 «9*· · · * ·

9« « « w < 9 9 9

9« · · · 99 i 9 * · * • 9 * «999 * · *

99*9 99 *9 «9 *9 9*99

90

IC_S0(BchE, mE,hr) mE,hr) lab. číslo kód. příkladu

DD 10

0.3 1,5

BK-32-1-3,

AH8

SPH-1287

SPH-1288

18,5 63

6,3 60

HM 109

HM 112, DD 13 • 146

SPH-1289

0,7

1,2

HM 117 struktura

Kód látky

SPH-1290

SPH-1291

SPH-1292

SPH-1293 «0 • · *

·>*· • 0 « · • 0

0

0» • 0 ·<0 0 « 0 ‘ ·» • 0 · « <

0· ·

0' ·· ·· ·· • 0 0 * 0 *

0· · • ♦ ·· 0003

Tf IC ^Xk-50 -^50 (AchE, (BchE, mE,hr) mE,hr)

1,2 ,00

0,8 200

lab.

kód

MH 123-3, AH 11

MH 123-3, Π 33

CB 112

MH 122-3, Pi-4 číslo příkladu

110

110b

114

SPH-1295

Kód látky

SPH-1296

IC (BchE, mE,hr) lab.

kód číslo příkladu

200

CB 147, DD 16

SPH-1298

MH-117

106

SPH-1302

SPH-1309

SPH-1310 struktura

Kód látky

IC₅₀ (AchE,

SPH-1311

ic₅₀ (BchE, lab.

kód číslo příkladu mE,hr) mE,hr)

1.3 2,1

BM 4

DD 24

DD 18

SPH-1315

2,8 5

200 Pl 12

111

SPH-1317

-50 IC_S0 lab. číslo ··· · · · · ·· · ·· · · · · · ··· · · « · · ···· ··· ···· ·· · · · · ·* ····

Kód struktura IC_c látky (AchE, (BchE, kód příkladu mE,hr) mE,hr)

SPH-1318

SPH-131?

SPH-1320

SPH-1326

SPH-1327

200 200 PÍ Η

200 200 ΡΠ9 . 30

PI21

8,4 2,4 CB171

112

113

116

3

WO2

SPH-1328

Kód látky

ic₅₀ (BchE, mE,hr)

200 lab, kód

CB 161 číslo příkladu

SPH-1329

SPH-1330

SPH-1331

SPH-1332

	39	• · · « · · · · ·	• · · · · · ·· ·· ·· · · ·
Kód	struktura	ic_so	ic₅₀	lab.	číslo
látky		(AchE,	(BchE,	kód	příkladu
		mE,hr)	mE,hr)

SPH-1333

RMA 14, DD 7

SPH-1339

SPH-1340

SPH-1335

0,02

0,8

CB 177, BK 6

0,3 1,5 HM 264-1

30 HM 265-1

149

150

í

Kód struktura IC₅₀ látky (AchE, mE,hr)

	• · · · · ·	• · · · · ·
IC₅₀	lab.	číslo
(BchE,	kód	příkladu
mE,hr)
0,8	MF8	151
0,24	MF 19
200	MF-3, CK-21-3	181
20	MF-17, CK-24-2	180
1,5	MT273	3

Kód struktura IC látky

IC₅₀ lab.

(AchE, (BchE, kód mE,hr) mE,hr) číslo příkladu

SPH-1371

⁹

0,36

BK-32-2,

BK-32-1-3

170

SPH-1372

SPH-1373

0,022

0,043

UJ-1682-2

UJ-1685

SPH-1374

0,027

UJ-1686

SPH-1375

0,023

UJ-1683

Kód struktura IC₅₀

ic₅₀ (BchE, mE,hr) lab.

kód

UJ-l 684 číslo příkladu

SPH-1377

0,024

BK-34-2 155

OH

MB-8 17]

MB-1

SPH-1492

MB-7

173

	43	• · · • · · · · ·	• · · · · · · • · ·· ·· ····
Kód	struktura	ic₅₀	ic₅₀	lab.	číslo
látky		(AchE,	(BchE,	kód	příkladu
		mE,hr)	mE,hr)

5PH-1493

OH

MB-10 174

SPH-1494

SPH-1515

OH

MB-15 175

ML-7 157

SPH-1523

176

CK-52-6 158

CK-58-2

159 ···· · · ·· «· ·· ····

Kód látky struktura IC₅₀ IC₅₀ (AchE, (BchE, mE,hr) mE,hr) lab.

kód číslo příkladu

SPH-1524

SPH-1525

SPH-1526

CK-65-1 160

CK-63 161

CK-63 162

SPH-1528

CK-49-1IPP-3-1

163

SPH-152?

CK-59AcPP-3-l

164

Kód	struktura	ic_so	IC₅₀	lab.	číslo
látky		(AchE,	(BchE,	kód	příkladu
		mE,hr)	mE,hr)

SPH-1530

SPH-1531

CK-59-ISS4-1

CK-59-IPP2-1

SPH-1532

SPH-1534

CK-59MSS-5-1

165

166

167

CK-9-2 182

CK-10

183

SPH-1536

CK-32 184

SPH-1537

SPH-1538

SPH-1539

OH

CK-17 185

CK-17-1 186

CK-36 187 'OH

SPH-1193

SPH-1540

SPH-1541

SPH-1542 » fc

Kód látky

struktura	ic₅₀	ic₅₀	lab.
	(AchE,	(BchE,	kód
	mE,hr)	mE,hr)

číslo příkladu

CK-43-5

190 ·

* * * «« * · 9* * · ·«*♦

V rámci vynálezu přichází v úvahu zvláště sloučenina (6R)3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4a/Hl/benzofuro/3a,3,2,-ef///2/benzazepin-6-ol (norgalanthamin) a sice racemický norgalanthamin, (-)norgalanthamin a (+)norgalanthamin. Jak racemický norgalanthamin tak také jeho (+) a (-)izomery lze použít ve farmaceutických prostředcích k léčení na začátku uvedených onemocnění a) až m) jako účinnou látku jako takovou nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být syntetizovány podle způsobů a pracovních postupů výroby galanthaminu a derivátů galanthaminu popsaných v přihláškách WO 96/12692 a WO 97/40049.

Dodatečně k výše uvedeným způsobům syntézy mohou být vyrobeny některé sloučeniny podle vynálezu za použití kombinačních nebo paralelních technologií syntézy. Při této metodě syntézy se imobilizuje zajímavý základní skelet (nebo jádro molekuly) na pevné fázi (např. skleněných kuličkách, polymerních kuličkách nebo jiných inertních nosičích), které usnadňují oddělení přebytečných reaktantů z modifikovaného základního skeletu. Právě použitá pevná fáze závisí na kapacitě zatížení, na použitých reaktantech a reakčních rozpouštědlech. Zvláště přicházejí v úvahu polymerní kuličky, jako například pryskyřice Marriefield, pryskyřice Wang nebo pryskyřice TentaGel (Rapp).

Imobilizace základního skeletu se provádí funkční skupinou, kterou lze za vhodných reakčních podmínek v posledním stupni syntézy získat zpět. Poslední stupeň sestává z • · ·

4» 444 4 fáze. Volba molekulu na reaktantů a φ* 4» 4* 4« · 4 **φ '/**·'«; ·’··*.: ϊ * • 4 » • 4*4 4 4 odštěpení požadovaného produktu od pevné vlastnosti linkeru, který připojí základní pevné fázi, závisí na kombinaci a/nebo pořadí na reakčních podmínkách, které jsou nutné, aby se dosáhlo maximálního výtěžku a/nebo čistoty. Kromě toho mohou být odděleny produkty ze stejné pevné fáze různými linkery za různých podmínek. Tato technologie dovoluje rychlou syntézu včetně automatizované syntézy sloučenin podle vynálezu.

Co se týče kombinačních a /nebo paralelních syntéz, odkazuje se na níže uvedenou literaturu, ve které jsou obsaženy všeobecné popisy způsobů:

1) Abelson,J.N., Combinatorial Chemistry. Academie Press, San Diego(1996)

2) Epton,R.,Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis and Combinatorial Libraries, Mayflower Scientific Limited, Birmingham (1996)

3) Wilson,S.R. and Czarnik,A.W.,Combinatorial Chemistry. Synthesis and Applications. John Wiley & Sons,lne.,New York (1997)

4) Gordon,E.M. and Kerwin,J.F.J.,Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity in Drug Discovery. John Wiley & Sons,lne.,New York (1998)

5) Thompson,L.A.,Ellman,J.A.Chem.Rev. 96,555 (1996)

6) Speciál issue on combinatorial chemistry,cf. Acc.Chem.Res.,29,111 (1996)

7) Fruchtel,J.S.;Jung,G.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35,17 (1996)

8) Cheng,S.;Comer,D.D./Williams,J.P.;Myers,P.L.;Boger,D.L.J .Am.Chem.Soc.,118,2567 (1996) • * • 9 ·· • · 9 ·

9« • · · f »« » » · · 9

9) Pro další informace k tomuto rychle se rozvíjejícímu oboru viz.: A dynamic database of references in molecular diversity na http://www.5z.com.

10) Bayer E.;AngewChem.Int.Ed.,30,113-129 (1991)

11) Mayer,J.P.;Zhang,J.;BjergardeK.;Lentz,D.M.;Gaudino,J.J. ;Tetrahedron Letters,37,8081 (1996)

12) Bayer,E.;AngewChem.Int.Ed.,30,113-129 (1991)

13) DE 19745628 Al.

Na příkladu skeletu norgalanthaminu (G₁=G₂=G₃=methylen;W=NH) nebo homogalanthaminu (G₁=G₂=G₃=methylen;W=CH₂-NH₂) lze dosáhnout vazby mezi molekulou a pevnou fází buď přes centrum atomu uhlíku (C-spojené), centrum atomu dusíku (Nspojené), nebo centrum atomu kyslíku (O-spojené). Body navázání závisí na druhu požadované strukturní modifikace. V níže uvedených příkladných reakčních schématech jsou znázorněny různé transformace na různých pevných fázích, ke kterým jsou linkerem připojeny základní skelety.

Llnker --X(CH₂)„CO (X = CH₂, CO, 0, S, NH), -X(CH₂)„OCO (X = CH₂, CO, 0, S, NH).

-XCjH₄CH₂- (X = CH,, CO, 0, S, NH), THP, -X(CH ₂)„SI(alkyl)₂-,

O-linkerová transformace skeletu norgalanhtaminového typu a homogalanthaminového typu.

•» ··

Linker = X(CHj,)„CO (X = CH„ O, NH, SO_M), X(CH,)„CS (X = CH₂, O, NH, SO_M), X(C'ri₂)_rJ'C0 (X = CHj, O, NH, SO_M; J = NH, O, 5), X^H,CHj (X = CH₂,0,

S),

N-línkerová transformace molekulového norgalanthaminového typu

P \ skeletu

ε - H, halogen, acyl, alkoxjfcartionyl, NO ₂

. Linker - -(CK^SitalKyl),-, -C,H₄SI(alkyl)j-, .(CHjl^alkylV. -C^SiXalkylV -(CH_a)„S,-C_BH,3

C-linkerová transformace skeletu norgalanthaminového typu

Linker = -{CH₂)„SI(alkyl)₂-, -C₆H₄Si(alkyl)₂-, . -(CH₂)_nSn(alkyl)₂-, -C₆H₄Sn(alkyl)₂-, -(CH₂)_nS, -C_bH₄S

C-linkerová transformace skeletu homogalanthaminu

Sloučeniny podle vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami mohou být použity jako účinné látky v léčivech například k léčení onemocnění s apoptotickými složkami.

Neurodegenerativní onemocnění lidské nervové soustavy patří k těm syndromům, pro které v této době nejsou k dispozici metody léčení nebo jen nedostatečné příčinné. Pod neurologickým onemocněním tohoto druhu s chronickým průběhem se rozumí v prvé řadě:

• ·

.. ·· .··..··. . ·· : · · . . · · · z

- primární degenerativní demence (především Alzheimerova choroba), cerebrální a spinální obrna (amyotrofní laterální skleróza, roztroušená skleróza), centrálně podmíněné pohybové poruchy (Parkinsonova a Huntingtonova choroba)a

- onemocnění epileptického okruhu.

Neurodegenerace hraje roli také v bezprostředním doprovodu neurologických akutních případů, mezi nimi se uvádějí v prvé řadě následující:

- ischemická mrtvice (uzavření arterie zásobující mozek)

- hemorrhagická mrtvice (vnitřní krvácení do mozku)

- mozko-lebeční trauma a

- poškození mozku po selhání srdce popř. zástavě dechu (hypoxie/anoxie).

Sloučeniny vynálezu jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami mohou sloužit jako účinné látky léčiv k léčení neurodegenerativních procesů, při kterém se zvláště neusiluje přednostně o zlepšení akutních symptomatik, nýbrž o prodloužení nebo modifikaci s tím spojených procesů.

V rámci diabetů mellitu typu II se nachází vzrůstající jistota pro roli amyloidových fragmentů u degenerace buněk Langerhansenových buněčných ostrůvků, které produkují insulin. Přes nekontrolovatelné vnikání vápníku se může degenerace buněk zesílit.^1,2,3

• · · · • · • · · · · ·

Sloučeniny podle vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami lze použít jako účinné látky v léčivech například pro léčení degenerativních onemocnění buněčných ostrůvků (jako např. diabetes mellitus typu II).

Sloučeniny vynálezu mohou být použity jako účinné látky v léčivech, které lze použít jak následuje:

a) k léčení Alzheimerovy choroby

b) k léčení Parkinsonovy choroby

c) k léčení Huntingtinovy choroby (Chorea)

d) k léčení roztroušené sklerózy

e) k léčení amyotrofní laterální sklerózy

f) k léčení epilepsie

g) k léčení následků záchvatu mrtvice

h) k léčení následků lebečních a mozkových traumat

i) k léčení a profylaxi následků nedostatku difúze kyslíku a živin v mozku, které byly pozorovány po hypoxii, anoxii, asphyxii, zástavě srdce, otravě, jakož i při komplikacích u těžkých porodů savců nebo při narkóze

k) k léčení bakteriální meningitidy a

l) k léčení onemocnění s apoptotickou komponentou, zvláště v původu amyloid-přidružených degenerací buněk

m) k léčení diabetes mellitus, zvláště, když onemocnění pokračuje amyloidní degenerací buněčných ostrůvků.

Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami, např. hydrobromid, hydrochlorid, methylsulfát, methiodid, vínnan, fumarát, • · šéavelan atp. (viz. následující tabulka) mohou být podávány pacientovi orálně, rektálně nebo subkutánně, intramuskulárně, intravenózně nebo intratekální injekcí nebo infuzí, nebo intracerebroventrikulárně, např. pomocí implantovaného zásobníku.

anglicky	kyselina	sůl
sulfamic	amidosulfonová	amidosulfonát
1,2-ethanedisulfonic	1,2-ethandi- sulfonová	1,2-ethandi- sulfonát
2-ethylsuccinic	2 -ethylj ant arová	2-ethylsukcinát
2-hydroxyethane-	2-hydroxyethan-	2-hydroxyethan-
sulfonic	sulfonová	sulfonát
3-hydroxynaphtoic	3 -hydroxyna f t oová	3 -hydroxynaf toát
acetic	octová	acetát
benzoic	benzoová	benzoát
benzenesulfonic	benzensulfonová	benzensulfonát
calcium dihydro-	kalciumdihydrogene	kalciumethylendi-
genedetidc	thylendiamintetra- octová	amintetraacetát
camphorsulfonic	kamforonsulfonová	kamforonsulfonát
carbonic	uhličitá	uhličitan
citric	citrónová	citran
dodecylsulfonic	dodecylsufonová	dodecylsulfonát
ethaněsulfonic	ethansulfonová	ethansulfonát
edetic	ethyldiamintetra- octová	ethylendiamintetra -acetát
fumaric	fumarová	fumarát
glubionic	glubionová	glubionát

.· : : · : ·· .,........

anglicky	kyselina	sůl
glucoheptonic	glukoheptonová	glukoheptonát
gluconic	glukonová	glukonát
glutamic	glutamová	glutamát
hexylresorcinic	hexylresorcínová	hexylresorcinát
HBr	bromovodíková	hydrobromid
HC1	chlorovodíková	hydrochlorid
bicarbonic	hydrogenuhličitá	hydrogenuhli č i t an
bitartaric	vinná	hydrogenvínan
hydriodic	j odovodíková	hydroiodid
lactic	mléčná	laktát
lactobionic	laktobionová	laktobionát
levulinic	levulinová	levulinát
laurylsulfiric	laurylsírová	laurylsulfát
lipoic-(alpha) acid	liponová	liponát
malic	jablečná	maláty
maleic	maleinová	maleinát
malonic	malonová	malonát
methaněsulfonic	methansulfonová	methansulfonát
naphtalenesulfonic	naftalenosulfonová	naftalenosulfonát
nitric	dusičná	dusičnan
pantothenic	pantothenová	pantothenát
phosphoric	fosforečná	fosforečnan
polygalacturonic	polygalakturonová	polygalakturonát
propionic	propionová	propionát
salicylic	salicylová	salicylát
succinic	jantarová	sukcinát
sulfuric	sírová	síran
tartaric	vinná	vínan

Typické dávky při podávání těchto účinných látek závisí na povaze použité sloučeniny a leží při intravenózní aplikaci v oblasti 0,01 až 2,0 mg na den a kilogram tělesné hmotnosti v závislosti na fyzickém stavu a jiné medikaci pacienta.

Následující specifické prostředky mohou najít uplatnění: tablety a kapsle obsahující 0,5 až 50 mg roztoky k parenterálnímu podávání obsahující 0,1 až 30 mg účinné látky/ml kapalné prostředky k orálnímu podávání v koncentraci 0,1 až 15 mg/ml kapalné prostředky k intracerebroventrikulárnímu podávání v koncentraci 1 nebo 5 mg účinné látky/ml.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také transdermálním systémem, ve kterém se uvolní 0,1 až 10 mg/den.

Transdermální dávkovači systém sestává z obalu zásob, který obsahuje 0,1 až 30 mg účinné látky jako volné báze nebo soli popřípadě společně s prostředkem urychlujícím penetraci např. dimethylsulfoxid nebo karboxylová kyselina, např. kyselina oktanová, a kůži blízký polyakrylát, např. hexylakrylát/vinylacetát/kyselina akrylová kopolymer včetně změkčovadla, např. isopropylmyristát. Jako pokrytí slouží vnější obal nepropustný pro účinnou látku, např. polyethylenová náplast pokrytá silikonem a opatřená kovovým povlakem o tloušťce například 0,35 mm. K výrobě lepící vrstvy slouží kopolymer dimethylaminomethakrylát/ methakrylát v organickém rozpouštědle.

• ·

Vynález se také vztahuje na farmaceutické kompozice, které obsahují ve farmaceuticky přijatelné pomocné látce terapeuticky účinné množství alespoň jedné podle vynálezu předložené sloučeniny.

Vynález se vztahuje také na použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv a způsobu výroby takových sloučenin.

Zvláště vhodné jsou sloučeniny podle vynálezu, které vykazují několikanásobný účinek inhibice cholinesterázy, jako terapeutické a/nebo profylaktické účinné látky pro senilní demenci, Alzheimerovu chorobu atp. Sloučeniny předkládané podle vynálezu jsou nové tetracyklické, kondenzované, heterocyklické sloučeniny.

Dodatečně k terapeutickým a/nebo profylaktickým vlastnostem mohou být použity sloučeniny podle vynálezu a prostředky také u diagnóz chorobných stavů na začátku uvedených druhů.

Literatura:

1) Kawahara,M.;Kuroda,Y.;Arispe,N.;Rojas,E.;„Alzheimer's beta-amyloid, human isled amylin, and prion protein fragment evoke intracellular free calcium elevation by a common mechanism in a hypothalamic BnRH neuronal cell line„J. Biol. Chem. 2000 May 12,-275(19)

2) Ma,Z.;Westermark,GT;„Amyloid in human islets of Langerhans:immunologic evidence that islet amyloid polypeptide is modified in amyloidogenesis„Pancreas 2000 Aug;21(2):212-8

3) Rhoades, E .; Agarwal, J. ,-Gafni, A, ; „Aggregation of an amyloidogenic fragment of human islet amyloid polypeptide„Biochym Biophys Acta 2000 Feb 9,-1476(2) :230-8 • · • · • · · · ·

Dále se uváděj í pracovní postupy a příklady výrob sloučenin podle vynálezu.

Příklady provedení

Obecné poznámky

Koncentrování a koncentrace označuje odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku pomocí rotačního odpařováku.

„MPLC„ označuje chromatografické čištění na silikagelu 2060 μιη za použití sloupce BUCHI, vývěvy Shimadzu LC-8A a UVdetektoru Shimadzu 6AV.

Příklad 1 stupeň 1: 4-brom-2-methoxy-5-(2-nitroethenyl)fenol

C,H₇BrO₃[231.05l ' C₉H₈BrNO₄ [274.07]

40,0 g (173 mmol) 2-Brom-5-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu a 13,3 g (173 mmol) amoniumacetátu se zahřívalo ve 4 00 ml nitromethanu 15 min pod zpětným tokem. Reakční směs se odpařila do sucha, zbytek se tepelně extrahoval v asi 70 ml methanolu a nakonec se odsál. Aby se získala druhá frakce produktu, zahustil se roztok methanolu na 30 ml a potom se doplnil vodou na 500 ml. Vysrážená pevná látka se fc · odfiltrovala na nuči, promyla asi 100 ml vody a společně s první frakcí se sušila při 50 °C/50 mbar, čímž se získalo 43,6 g (92 % teorie) žlutých krystalů 4-brom-2-methoxy-5- (2-nitroethenyl) fenolu s T.t 152-154 ^ .

DC: CH₂C1₂: MeOH = 9:1 ^XH-NMR (CDClj; δ (ppm) ) : 3,85 (s, 3H, OCH₃) ; 7,30(s,lH,H- 6);

7,38 (s,lH,H-3) ; 8,03 (d, ³JHH=13,41 Hz, 1H,ArCH=); 8,16(d,³JHH=

13,41 Hz, 1H, =CHNO₂) ¹³C-NMR (CDCl₃;5 (ppm) ) : 56,3 (q, OCH₃) ; 114,7 (d, C-6) ; 116,1 (d,C-3); 116,6 (d,C-2); 121,4(s,C-l); 136,8(d,ArCH=); 137,6 (d,=CHNO₂); 146,5 (s,C-5) ; 152,2(s,C-4) stupeň 2: 4-brom-2-methoxy-5-(2-aminoethyl)fenol

HO.

nh₂

MeO Br

MeO

Br

C₃H₈BrNO₄ [274.07]

C₃H₁₂BrNO₂ [246.11]

Metoda A:

K 168 ml (148 mmol) 0,88N roztoku lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru při 0 ⁰ pod atmosférou dusíku se přikapalo 7,2 g (74 mmol) koncentrované kyseliny sírové. 10,0 g (36,5 mmol) 4-Brom-2-methoxy-5-(2-nitroethenyl)fenolu se v 1 litru absolutního diethyletheru za horka částečně rozpustilo a hned potom se roztok přidal s přenosnou jehlou a dusíkem vysušeným roztokem lithiumaluminiumhydridu při teplotě místnosti. Po úplném přidání se z reakční směsi • · · • · · · • · · • · · · · ·

·· ·· destilovalo 700 ml diethyletheru z nerozpuštěného 4-brom-2methoxy-5-(2-nitroethenyl)fenolu do jímací baňky. Ohřevem na reflux se vyrobil nasycený roztok, který se přivedl jak výše k reakční směsi. Tento postup se opakuje až k úplnému přidání 4-brom-2-methoxy-5-(2-nitroethenyl)fenolu (třikrát až čtyřikrát) . Hned potom se hydrolyzuje vodou při 0 °C a etherická fáze se extrahuje dvakrát 300 ml 4N kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se smísí s 22,2 g (148 mmol) kyseliny L-(+)-vinné, koncentrovaným vodným roztokem amoniaku se upraví pH na bazické a úplně se extrahuje chloroformem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (Na₂SO₄) , filtrují a odpaří, čímž se získá 2,20 g (24% teorie) bezbarvých krystalů 4-brom-2-methoxy-5-(2-aminoethyl)fenolu s T.t. 170-172 °C.

Metoda B:

K roztoku 15,0 g (394,2 mmol) lithiumaluminiumhydridu vil absolutního tetrahydrofuranu ohřátému na reflux se přikapával v průběhu 2 hodin pod atmosférou dusíku roztok 18,0 g (65,7 mmol) 4-brom-2-methoxy-5-(2-nitroethyl)fenolu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu. Hned potom se reakční směs hydrolyzovala za chlazení ledem 20 ml vody a odpařila do sucha. Zbytek se přidal k 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a promyl 500 ml ethylesteru kyseliny octové. Promytá fáze se zpětně smísila s 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, spojené vodné fáze se smísily se 70 g (467 mmol) kyseliny L-(+)-vinné, nastavilo se bazické pH koncentrovaným roztokem amoniaku a třikrát se extrahovalo vždy 800 ml chloroformu. Spojené organické fáze se sušily síranem sodným, filtrovaly a odpařily, čímž se získá 9,92 g

4* k 1 • 4 «V * • · * ·

4 * · « · « · * * * * · * « · (61 % teorie) bezbarvých krystalů 4-brom-2-methoxy-5-(2aminoethyl)fenolu s T.t. 170-172 °C.

stupeň 3: 4-brom-5-{N-[ (4-hydroxyfenyl) methyl]-2-aminoethyl}-2-methoxyfenol

C_gH₁₂BrNO2 [246.11] C₇H₆O₂ [122.12] C_ieH_lgBrNO₃ [352,23]

6,4 g (26,0 mmol) 4-brom-2-methoxy-5-(2-aminoethyl) fenolu a 3,2 g (26,0 mmol) p-hydroxybenzaldehydu se ohřívá ve 150 ml absolutního ethanolu 2 hodiny na reflux. Hned potom se za chlazení ledem přidá 5,0 g (132,0 mol) borohydridu sodného, ohřívá se další půl hodinu na reflux, přebytečný borohydrid sodný se odstraní přídavkem 1 ml ledové kyseliny octové jakož i 50 ml vody za chlazení ledem a roztok se odpaří. Zbytek se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a promyje 50 ml chloroformu. Při hydrolýze se mohou tvořit eventuelně částečky pevné látky, které se musí před extrakcí rozmělnit, tehdy mohou vzniknout velká množství produktu. Promytá fáze se zpětně doplní 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, u spojených podílů vodné fáze se nastaví bazické pH koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a třikrát se extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické podíly se spojí, vysuší síranem sodným, filtrují se a odpaří, čímž se získá 8,9 g (97 % * · » 4 • « teorie) bezbarvých krystalů 4-brom-5-{N-[ (4-hydroxyfenyl) methyl]-2-aminoethyl}-2-methoxyfenolu s T.t. 69-72 °C.

DC: CHC1₃: MeOH= 9:1 + 2%NH₃ ¹H-NMR (DMS0;5(ppm) ) :2,55-,78 (m,4H,ArCH₂CH₂NH) ;3,58 (s,2H,

NHCH₂Ph) ; 3,73 (s,3H,OCH₃) ; 6,60 - 6,76,7,02 - 7,14 (2*m, 6H, 2*Ph) ¹³C-NMR (DMSO;δ(ppm)): 35,2 (t, ArCH₂) ; 48,7 (t, CH₂£H₂NH) ; 52,2 (t,NHCH₂Ph); 55,9 (q,OCH₃) ; 111,3(s,C-4) ; 114,8(d,C-3);

115,9(d,C-6); 117,3(d,C-3); 129,1(d,C-2); 130,7(s,C-5);

131,4(s,C-1'); 146,0(s,C-2); 146,8(s,C-1); 156,0(s,C-4) stupeň 4: N-[2-(2-brom-5-hydroxy-4-methoxyfenyl)ethyl]-N-[ (4-hydroxyf enyl) met hyl]formamid

C₁₆H,₈BrNO₃ [352.23] C,₇H₁₈BrNO< [380.24]

8,5 g (24,1, mmol) 4-Brom-5-{N-[ (4-hydroxyf enyl) methyl]-2aminoethyl}-2-methoxyfenolu a 10 ml (123,8 mmol) ethylesteru kyseliny mravenčí se ohřívá s 2,5 ml kyseliny mravenčí, 10 ml N,N-dimethylformamidu jakož i na špičku špachtle dimethylaminopyridinu v 150 ml absolutního dioxanu 24 hodin. Před koncem reakce se projasní zpočátku bílá suspenze a směs se smísí s 50 ml vody. Dioxan se oddestiluje, vzniklá sraženina se odsaje na nuči a promyje vodou, čímž se získá první frakce produktu. Filtrát se ♦··· *· extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří. Sloupcovou chromatografií (50 g silikagelu, nosné médium: CHCl₃:MeOH=97: 3)se potom získá další frakce. Obě frakce se suší při 50 °C/50 mbar až do konstantní hmotnosti, čímž se získá celkem 6,6 g (72 % teorie) bezbarvých krystalů N-[2-(2-brom-5-hydroxy-4-methoxyfenyl)ethyl]-N-[ (4-hydroxyfenyl) methyljformamidu s T.t 104-106 °C.

DC: CHCl₃:MeOH=9 : 1 ^-NMR (DMSO;5 (ppm) ) : 2,56-2,78 (m, 2H, ArCH₂) ; 3,43-3,53 (m, 2H,

CH₂N) ,-3,72 (s,3H,OCH₃) ;4,14 (dd, 2H,NCH₂Ph) ;6,67-6,80,7,00-7,11 (2*m, 6H,ArPh) ,-9,30,9,48 (2*s,lH,CHO) ¹³C-NMR (DMSO;5 (ppm) ) : 32,6,34,2 (2*t, ArCH₂) ; 41,5,44,3 (2*t,

CH₂N) ,-46,1,50,4 (2*t,NCH₂Ph) ; 56,1 (q, OCH₃) ; 111,4,111,6 (2*s,

C-4) ,-115,1,115,2 (2*d,C-3j ; 117,7,118,0 (2*d, C-3) ,-12 6,8,127,0 (2*s, C-2) ; 129,4 (d,C-2') ,-13 0,0 (s,C-l') ,-146,5,146,6 (2*S,C-2) ; 147,5,147,6 (2*s, C-l) ;157,5 (2*s,C-4') ,-162,7,163,0 (2*d,CHO) stupeň 5: (4aa,8aa)-4a,5,9,10,ll-hexahydro-l-brom-3methoxy-6-oxo-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef][3]benzazepin-10karboxaldehyd

Br

C₁₇H₁₈BrNO₄ [380.24] C,₇H₁₈BrNO₄ [378.23]

Směs 13 g (39,5 mmol) hexakyanoželezitanu draselného, 300 ml chloroformu a 50 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného se zahřívá na 60 °C, za intenzivního míchání se přidají 3 g (7,9 mmol) N-[2-(2-brom-5-hydroxy-4methoxyfenyl) ethyl]-N-[ (4-hydroxyfenyl) methyl]formamidu a hned se dalších 30 minut intenzivně mechanicky míchá. Potom se vzniklá hnědá pevná látka odfiltruje přes Hyflo, třikrát se promyje vždy 3 0 ml chloroformu a pevně se odsaje. Filtrát se pak promyje 150 ml vody, vodná fáze se zpětně doplní 150 ml chloroformu, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Čištěním sloupcovou chromatografii (15 g silikagelu, nosné médium:

CHC1₃ : MeOH=97 : 3) se získá 580 mg (19 % teorie) bezbarvých krystalů s T.t. 218-220 °C.

DC: CHC1₃ : MeOH= 9:1 ¹H-NMR (CDC1₃;5 (ppm)): 2. 58-4. 27 (m, 8H, H5/5'/9/9'/11/11'/12/12') ; 3. 80 (s, 3H, OCH3); 4. 85 (dd,

1H, H-4a) ; 6. 09 (dd, 1H, H-8) ; 6. 53 (dd, 1H, H-7) ; 7.

(s, 1H, H

2) ; 8. 10, 8. 30 (2* s, 1 H, CHO Konf. A/B) ¹³C-NMR (CDC13 ; 8 (ppm)) : 33. 4, 35. 3 (2*t, C-9 Konf. A/B); 37. 2, 37. 4 (2*t, C-5 Konf. A/8) ; 43. 7 it, C-ll);

48. 7, 49. 0 (2*t, C-12 Konf. a/B); 50. 9, 51. 4 (2*s, C-8a Konf. A/B) ; 56. 2 (q,OCH3) ; 83. 8, 84. 3 (2*s, C-4a Konf. A/B) ; 115. 3, 115. 7 (2*s, C-1 Konf. A/s) ; 116. 8, 117. 0 (2*d, C-8 Konf. A/B) ; 127. 6, 128. 9 (2*s, C-12a Konf.

A/B) ; 128. 0,128. 8 (2*d, C-7 Konf. A/B) ; 129. 8, 130. 8 (2*s, C-12b Konf. A/B); 141. 5, 141. 7 (2*d, C-2 Konf.

A/B); 143. 8, 144. 0 (2*s, C-3a Konf. A/B) ; 146. 8 (s, C3) ;161. 7, 162. 3 (2*d, CHO) ; 193. 0, 193. 4 (2*s, C-6)

C₁₇H₁₆BrNO₄ vypočteno nalezeno (JOS 1526) 378. 23 g/mol

C 53. 99H 4. 26 N 3. 70 C 53. 70H 4. 47 N 3. 41 stupeň 6 : (4aoc, 8aa) -4a, 5,9,10,11-hexahydro-1-brom-3 methoxy- -6H-benzofuro [3a,3,2-ef] [3]benzazepin-6-ol

C₁₇H₁₆BrNO₄ [378.23] C_leH_1flBrNO₃ [352.23]

K roztoku 500 mg (1,32 mmol) (4aoc, 8aa)-4a, 5,9,10,11hexahydro-1 -brom-3 -methoxy-6-oxo-6H-benzofuro[3a, 3,2 -ef][3]benzazepin-10-karboxaldehydu ve 12 ml absolutního tetrahydrofuranu se při -12 °C pod dusíkem přikapávaly 4 ml (4,00 mmol) IN roztoku L-selectridu a reakční směs se hned pak míchala hodinu při -10 °C. Potom se hydrolyzovala 3 ml methanolu, roztok se odpařil do sucha, dal se do 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a další hodinu se intenzivně míchal. Vodný roztok se promyl 50 ml ethylesteru kyseliny octové, vodná fáze se zpětně doplnila 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, u spojených vodných fází se nastavilo bazické pH koncentrovaným vodným amoniakem a třikrát se extrahovalo vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysušily síranem hořečnatým, filtrovaly a odpařily, čímž se získá 380 mg (82 % teorie) světle žlutých krystalů (4acc, 8aa) -4a, 5,9,10,11-hexahydro-lbrom-3-methoxy-6H-benzofuro [3a,3,2-ef] [3]benzazepin-6-olu s T.t. 132-136 °C.

DC : CHC1₃ : MeOH =9:1 ‘'H-NMR (CDC1₃ ; δ (ppm)) : 1. 87 (ddd, 1H, H-5) ; 2. 62 (ddd, 1H, H-5') ; 2. 68 (ddd, 1H, H-ll) ; 2. 78 (d, I Η, H9, 2Js/s =12. 6 Hz) ; 2. 85 (ddd, 1H, H-ll') ; 2. 98 (d,

1H, H-9', 2Js/s =12. 6 Hz) ; 3. 30 (ddd, 1H, H-12) ; 3. 37 (ddd, 1H, H-12') ; 3. 80 (s, 3H, OCH3) ; 4. 08 (ddd, 1 H,

H-6) ; 4. 50 (dd,	1H, H-4a) ; 6. 08 (dd, 1 Η, H-8,
3J7/s=10. 2 Hz) ;	6 . 15	(d, 1 Η, H-7, 3J7/8=10. 2 Hz) ; 6.
96 (s, 1 Η, H-2)
¹³C-NMR (CDC1₃ ; δ	(ppm) )	: 30. 2 (t, C-5) ; 36. 7 (t, C-9)
; 49. 7 (t, C-ll)	; 51.	6 (s, C-8a) ; 56. 0 (q, OCH₃) ; 57.
3 (t, C-12) ; 62.	o (d,	C-6) ; 85. 5 (d, C-4a) ; 114. 9 (s,
C-l) ;115. 7 (d,	C-8) ;	127. 3 (d, C-2) ; 127. 7 (d, C-7) ;
130. 5 (s, C-12a)	; 134 ,	. 2 (s, C-12b) ; 143. 5 (s, C-3a) ;

145. 4 (s, C-3) stupeň 7 : (4aa,8aa)-4a,5,9,10,ll-hexahydro-l-brom-3methoxy-10-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-ol

^c«H₁₈BrNO₃ [352.23] C„H₂₀BrNO₃ [366.26]

K roztoku 370 mg (1,05 mmol) (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-hexahydro-l-brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-olu ve 12 ml acetonitrilu se za prudkého míchání přidají za sebou 1 ml 35% vodného roztoku formaldehydu a po částech 165 mg (2,63 mmol) kyanoborohydridu sodného a reakční směs se při teplotě místnosti hodinu prudce míchá. Poté se roztok okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, promyje se 15 ml dichlormethanu a promytá fáze se zpětně doplní 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. U spojených vodných fází se koncentrovaným vodným roztokem amoniaku nastaví bazické pH a třikrát se extrahuje vždy 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá 355 mg (92 % teorie) žlutých krystalů (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-hexahydro1-brom-3-methoxy-10-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][3]benzazepin-6-olu s T.t.158-161 °C.

DC : CHCI.

MeOH = 9 ¹H-NMR (CDC1₃ ; δ (ppm) 2. 48 (m, 2H, H-5'/11)

1. 91-2. 04 (m, 1H, H-5)

2. 41 (s, 3H, NCH₃) ; 2. 60-2. 81 (m, 2H, H-9/11'); 2. 92-3. 16 (m, 2H, 9'/l2) ; 3. 34 (dd, ³Jll/l2'= 6. 37 Hz, 2J12/12 = 16. 48 Hz, 1 Η, H-12') ; 4. 13-4. 25 (m, 1H, H-6) ; 4. 58 (b, 1H, H-4a) ; 6. 02 (dd, ³J7/8 = 10. 17 Hz, 4J6/8 = 5. 08 Hz, 1H, H-8) ; 6. 18 (d, 17 Hz, 1 Η, H-7) ; 6. 92 (s, 1 Η, H-2) ³J7/8 = 10

2. 27stupeň 8 : (4aa,8aa)-4a,5,9,10,ll-hexahydro-3-methoxy-10methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-ol

C„H₂₀BrNO₃ [366.26]

C₁₇H₂₁NO₃ [287.36]

Směs 340 mg (0,93 mmol) (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-hexahydro-lbrom-3-methoxy-10-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-olu a 722 mg (6,51 mmol) chloridu vápenatého ve 40 ml 50% ethanolu se smíchá s 1,4 g (22,32 mmol) čerstvě aktivovaného práškového zinku (Fa.Aldrich, smíchán s 2N chlorovodíkovou kyselinou, dobře promíchán, zfiltrován a nejprve promyt destilovanou vodou do neutrální reakce, pak ···· ·· · 0 methanolem dobře znovu promyt) a 5 hodin se ohřívá na refluxu. Pak se zinek odfiltruje, promyje se methanolem a zbytkový roztok se odpaří. Zbytek se dá do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, promyje se 30 ml ethylesteru kyseliny octové a promytá fáze se zpětně doplní 20 ml. U spojených vodných fází se nastaví bazické pH koncentrovaným vodným amoniakem a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří, čímž se získá 230 mg (86 % teorie) žlutých krystalů (4aa, 8aa)-4a, 5,' 9,10,11-hexahydro-3-methoxy-10- methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-olu s T.t.152-155 °C.

DC : EE : EtOH =9:1 (zřejmé oxidací v jodové komoře) ¹H-NMR (CDC1₃ ; δ (ppm)) : 1. 90-2. 04 (m, 1 Η, H-5) ; 2.

26-2. 46 (m, 2H, H-ll/ll') ; 2. 42 (s, 3H,NCH₃) ; 2. 62-2.

(m, 3H, H-5'/9/9') ; 3. 01-3. 12 [m, 1H, H-12) ; 3. 123. 29 (m, 1 H, H-12') ; 3. 83 (s, 3H, OCH₃) ; 4. 12-4. 22 (m, 1H, H-6) ; 4. 57(b, 1H, H-4a) ; 6. 01 (ddd, 3J7/s= 10.

16Hz,6/8=5.18Hz,5j5/8=0. 95Hz ; 1 Η, H-8) ; 6. 22 (dd,

3J7/8 = 10. 16 Hz, 4Js/7 = 1. 09 Hz, 1 Η, H-7) ; 6. 61 (d, 3J7/2 = 8. 21 Hz, 1H, H-2) ; 6. 66 (d, 3J1/2 = 8. 21 Hz,

1H, H-l) ¹³C-NMR (CDC1₃ ; δ (ppm)) : 30. 0 (t, C-5),-34. 5 (t, C-9);

48. 9 (s, C-8a) ; 49. 3 (q, NCH₃) ; 55. 6 (q,OCH₃) ; 59. 1 (t, C-ll) ; 62. 0 (d, C-6) ; 66. 3 (t, C-12) ; 85. 6 (d, C4a) ; 111. 1 (d, C-1) ; 121. 5 (d, C-8) ; 126. 5 (d, C-2) ; 128. 3 (d, C-7) ; 130. 9 (s,C-12a) ; 132. 7 (s, C-12b) ;

142. 9 (s, C-3a) ; 145. 3 (s, C-3b)

Příklad 2 (4aa,8aa)-4a,5,9,10,ll-hexahydro-l-brom-6-[(4-bromfenyl)— methyl-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-ol • · · · • · · ·

Směs 23 mg (0,068 mmol) (4act,8aa)-4a,5,9,10,ll-hexahydro-lbrom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][3]benzazepin-6-olu, 19 mg (0,136 mmol) uhličitanu draselného a 12 mg (0,082 mmol)jodidu sodného ve 20 ml absolutního acetonu se smíchá s 21 mg (0,082 mmol) 4-brombenzylbromidu a zahřívá se na refluxu. Po hodině se reakční směs odpaří, zbytek se dá do 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, promyje ethyl^ esterem kyseliny octové, nastaví se bazické pH koncentrovaným vodným amoniakem a třikrát se extrahuje vždy 5 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (Na₂S0₄, aktivní uhlí), zfiltrují a odpaří. Další čištění nastává mžikovou chromatografii (15 g silikagelu, nosné médium CHC1₃=>CHC1₃ :MeOH = 95:5), čímž se získá 10 mg (29 % teorie) olejové látky- (4aa,8aa)-4a,5,9,10,11-hexahydro-l-brom-6-[(4-bromfenyl) methyl-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [3]benzazepin-6-olu.

DC : CHC1₃ : MeOH =9:1 ^XH-NMR (CDC13 ;6(ppm)) : 1.78 (ddd, 1 Η, H-5) ; 1.98-2.31 (m, 4H, H-5'/9/11/11¹); 2.70 (ddd, 1 H,H-9') ; 3.57 (ddd, 1 H, H-12);3.82 (s, 3H, OCH3) ; 3.86 (ddd, 1 Η, H-12') ;4.15 (b, 1H, H-6) ; 4.42 (d, 1 H, NCH₂) ; 4.65 (b, 1 H, H-4a) ;

5.00 (d, 1 H,NCH₂') ; 5.91 (d, 1H, H-7) ; 6.06 (dd, 1H, H8) ; 6. 92 (s, 1H, H-2) ; 7.28 (d,2H, Ph-2/6) ; 7.43 (d,

2H, Ph-3/5)

Schéma k příkladu 1 a 2

IZ

Příklad 3

2-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10,11,12hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2e,f] [2]benzazepin-ll-yl] butyl]-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-on,1,1-dioxid vínan, dihydrát (SPH-1374)

OH

2-(6-Bromhexyl)-1,2-benzisothizol-3(2H)-on-1,1-dioxid (2,33 g, 7,32 mmol), vyrobený podle Hamor,G.H.; Rubessa,F.; Formaco Ed. Sci.1970,25,36-39, norgalanthamin (2,00 g, 7,32 mmol) a N-ethyldiisopropylamin (2,84 g, 22,0 mmol) se míchají 24 hodin při teplotě varu v absolutním chloroformu (20 ml).

Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (150 g silikagelu, chloroform:methanol: amoniak : 96,5:3:0,5), čímž se získá jako produkt bezbarvá pěna (2,67 g 5,23 mmol, 71,4 %).

DC : Chloroform : Methanol : Amoniak = 89:10:1; Rf = 0.5 HNMR (CDC1₃) : δ 8.05-7.72 (m,4H) ,6.63-6.55(m,2H) ,6.10-5.90 (m,2H),4.56(b,1 H),4.15-4.01(m,2H),3.84-3.70(m,6H),3.42-3. 04(m, 2H),2.71-2.35(m,4H),2.10-1.72(m,4H),1.65-1.40(m,2H); ¹³C NMR (CDC1₃) :δ 158.8 (s) , 145.7 (s) , 143.9 s) , 137.5 (s) , 134.6 (d) ,134.1(d) ,133.0(s) ,129.4 (s) ,127.4(d) ,127.2 (s) ,126.8(d) , 124.9(d),121.8(d),120.7(d),111.0(d),88.5(d),61.9(d),57.5 • · (t),55.7(q),51.4(t),50.5(t),48.3(s),39.1(t),32.9(t),29.8 (t) ,26.0 (t) ,24.5 (t)

Báze (SPH-1369,2,50 g,4,90 mmol) a (+)-kyselina vinná (0,80 g,5,33 mmol, 1,09 ekvivalentu) se zahřívají v ethanolu (95%, 10 ml) až do čirého roztoku (asi 50 °C) a tento roztok ještě teplý se přikapává po dobu 5 min. k absolutnímu magneticky míchanému etheru (200 ml), čímž vznikne bílá sraženina. Po stání přes noc při teplotě místnosti se získané krystaly odsají na nuči a promyjí se absolutním etherem (3*50 ml) a produkt se suší ve vakuovém exikátoru při teplotě místnosti a tlaku 50 mbar chloridem vápenatým, čímž se získá vínan dihydrát ve formě bezbarvého prášku (3,184 g, 93,3 % teorie). Analyzované množství se suší při 2 mbar a 40 °C 8 hodin oxidem fosforečným.

C₂₇H₃₀N₂O₆S . C₄H₄O₄ . 2H₂O (JOS 1659) (697.7) vypočtené C 56.18 H 5.78 N 4.23 nalezené a) C 55.74 H 5.81 N 4.15

b) C 55.76 H 5.79 N 4.26.

Příklad 4

2-[5-[(4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10,11,12hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2e,f] [2]benzazepin-ll-yl]pentyl]-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-on,1,1-dioxid (SPH-1372)

• » · ·

2-(5-Brompentyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (1,66 g, 5,00 mmol), norgalanthamin (1,37 g, 5,00 mmol)a Nethyldiisopropylamin (1,94 g, 15,0 mmol) v absolutním chloroformu (15 ml)se 24 hodin míchají při teplotě varu.

Rozpouštědlo se odsaje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (150 g silikagelu, chloroform:methanol: amoniak: 96,5 : 3 : 0,5), čímž se jako produkt získá bezbarvá pěna (2,09 g, 3,99 mmol, 79,7 %) .

DC : chloroform : methanol : amoniak = 89:10:1; Rf = 0.5 ^XH NMR (CDC1₃) : δ 8.05-7.70(m,4H),6.63-6.50(m,2H),6.095.85(m,H),4.55(b,1H),4.15-3.99(m,2H),3.82-3.60(m,5H), 3.412.92(m,2H),2.70-2.32(m,3H),2.09-1.70(m,4H),1.58-1.23(m,6H);

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 158.7 (s) , 145.6 (s) , 143.8 (s) , 137.5 (s) ,

134.5(d) ,134.1(d) ,133.0(q) ,129.4 (s) ,127.3(d) ,127.2(s) ,

126.8(d),124.8(d),121.8(d),120.7(d),111.0(d),88.5(d),

61.8(d) ,57.5( t) ,55.7(q) ,51.4(t) ,51.0(t) ,48.2(s) ,39.1 (t) ,32.8(t) ,29.8 (t) ,28.1(t) ,26.6 (t) ,24.3(t) ,20.3(d)

Příprava fumarátu (UJ-1682)

Teplý roztok (asi 50 °C) báze (1,686 g, 3,21 mmol) v ethanolu (95%, 10 ml) se slučuje s nasyceným roztokem kyseliny fumarové (10 ml, 0,5M v ethanolu) při 60 °C až k dosažení čirého roztoku, zahřeje se a tento roztok se ještě teplý přikapává po dobu 5 min. k magneticky míchanému absolutnímu etheru (200 ml), přičemž vzniká bílá sraženina.

• · · · ·« * • · ·» · · ·«

Po stání přes noc při teplotě místnosti se získané krystaly odsají a promyjí absolutním etherem (3*50 ml) a produkt se suší chloridem vápenatým ve vakuovém exsikátoru při teplotě místnosti a tlaku 50 mbar, čímž se získá fumarát ve formě bezbarvého prášku (1,394 g, 67,7 % teorie). Analyzované množství se suší při tlaku 2 mbar a teplotě 40 °C 8 hodin oxidem fosforečným. Z matečného louhu se získá druhá frakce (= UJ-1682-1-2)

C₂₈H₃₂N₂0₆S. C₄H₄O₄. l/2C₄H₁₀O (JOS 1657) (677.8) vypočtené C 59.54 H 6.21 N 4.21 nalezené C 59.49 H 6.18 N 4.20

Příklad 5

2-[6-[(4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10,11,12hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2e,f] [2]benzazepin-11yl] hexyl]-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-on,1,1-dioxidfumarát (SPH-1373)

2-(6-Bromhexyl)-1,2-benzisothizol-3(2H)-on-1,1-dioxid (1,50 g, 4,33 mmol), vyrobený podle Kim, Sung-Kyu; Cho, Su-Dong; Moon, Jung-Kyen; Yoon, Yong-Jin. J. Heterocycl. Chem. (1996), 33(3),615-618, norgalanthamin (1,18 g, 4,33 mmol), a N-ethyldiisopropylamin (1,68 g, 13,0 mmol) v absoltním chloroformu (15 ml) se 24 hodin míchají při teplotě • · * « · 9 » · · · * · «99« · · · · 9 9 · · ·«· 9 9 9 9 ·· · «« ··· · 9 · 9 · 9 · varu.Rozpouštědlo se odsaje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií(150 g silakagelu, chloroform : methanol : amoniak: 96,5 : 3 : 0,5), čímž se získá báze jako bezbarvá pěna (1,91 g, 3,52 mmol, 81,4 %) .

DC : Chloroform : Methanol : Ammoniak =89:10:1; Rf=0.5 ^XH NMR (CDC1₃) : δ 8.08-7.72 (m, 4H) , 6.68-6.55 (m, 2H) , 6.125.90(m,2H),4.57(b,1H),4.16-4.01(m,2H) ,3.82-3.65(m,6H),

3.52-3.03(m,2H),2.71-2.28(m,3H),2.10-1.71(m,4H),1.551.25(m,7H);

158.8(s) ,145.7 (s) ,143.9(s) ,137.6(s),134.6(d) ,134.2(d) ,

133.1(s),129.5(s),127.4(d),127.3(s),126.9(d),125.0(d),

121.9(d),120.8(d),111.1(d),88.6(d),62.0(d),57.6(t),55.8 (q),51.5(t),48.3(t),39.3(t),32.9(t),29.9(t),28.2(t),

27.1(t),26.7(t),26.6(t)

Příprava fumarátu

Ohřevem báze (1,33 g, 2,47 mmol) v roztoku kyseliny fumarové (8 ml, nasycený roztok v ethanolu 95%) na 60 °C se získaný čirý roztok přikapává po dobu 5 min. k magneticky míchanému absolutnímu etheru přičemž vzniká bílá sraženina. Po stání přes noc při teplotě místnosti se získané krystaly odsají a promyjí absolutním etherem (3*50 ml) a produkt se suší chloridem vápenatým ve vakuovém exsikátoru při teplotě místnosti za tlaku 50 mbar a získá se fumarát ve formě bezbarvého prášku (1,170 g, 72 % teorie). Analyzované množství se suší při 2 mbar a 40 °C 8 hodin oxidem fosforečným.

C₂₉H₃₄N₂0₆S. C₄H₄0₄ (JOS 1658) vypočtené C 60.54, nalezené C 60.49, H 5.97, N 4.22

4.28

5.85, ·« 4¼ fc * · V *» « » · · ·»*· «a·· • ·· · a *» · m · k · * t c a * ··· · a • ·· *80* ··· MM ·· · - a* »· fc ·* ·

Příklad 6 stupeň 1 : Methylester kyseliny 2-(4-brombutyl)-5,6-dimethoxy-1-oxo indan-2 -karboxy1ové

385.26 g/mol

K suspenzi hydridu sodného (0,84 g, 17,6 mmol, 50 % v bílém oleji, zbavený tepelnou extrakcí absolutním petroletherem (3 x 50 ml) bílého oleje) v absolutním DMF se přidá methylester kyseliny 5,6-dimethoxy-l-oxoindan-2-karboxylové (4,0 g, 16,0 mmol), připravený podle Fukushi, Hideto; Mabuchi, Hiroshi; Itoh, Katsumi; Terashita, Zen-ichi; Nishikawa, Kohei; Sugihara, Hirosada; Chem.Pharm. Bull. 1994, 42 (3), 541-550, při teplotě místnosti a roztok se 45 min. míchá při teplotě místnosti. Poté se přidá 1,4dibrombutan (24,2 g, 112,0 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin. Rozdělí se mezi vodnou a etherovou fázi,vodná fáze se kvantitativně extrahuje etherem, promyjí se spojené organické fáze vodou (5 *) , nasyceným roztokem chloridu sodného (1*) a suší se (síran sodný/aktivní uhlí). Ze zbytku získaného po odpaření se oddělí přebytkový dibromalkan destilací za vysokého vakua (100 °C/005 mbar) a získaný zbytek překrystalizuje z horkého terc.butylmethyletheru (25 ml) , čímž se obdrží produkt ve formě bezbarvých krystalů (5,02 g, 13,0 mmol, 81,6 % teorie) fc* fcfc • ♦ » • fcfc • · • · ···· ·· »*. ·* fcfc • * fc · · « · fcfcfc · w> · » fc · · fc fc <

fc« «· fcfcfc ·

DC: Petrolether : ethylester kys. Octové =3:1; Rf=0.15 T.t.

92-93 °C

K NMR (CDC1₃) : δ 7.13 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.87 (s,3H),3.65(s,3H),3.58(d,J=18.3Hz,1H),3.33(t,J=6.7Hz,2H),2. 97(d,J=17.2Hz,lH),2.20-1.99(m,1H),1.95-1.73(m,3H), 1.531.26(m,2H);

¹³C NMR (CDCI3) : 6 200.7(s),171.6(s),156.1(s),149.7 (s),

148.5(s) ,127.7 (s) ,107.1(d) ,104.8(d),60.6(s),56.2(q),

56.0(q) ,52.6(q) ,36.3(t) ,33.6 (t) ,33.2(t) ,32.6 (t) ,23.1(t) Počet, chemický posuv a multiplicita nalezených píků potvrzují požadovanou strukturu.

Stupeň 2

2-(4-brombutyl)-5,6-dimethoxyindan-l-on

385.26 g/mol

327.22 g/mol

Methylester kyseliny 2-(4-brombutyl)-5,6-dimethoxy-1oxoindan-2 karboxylové (3,0 g, 7,7 9 mmol) se míchá v koncentrované kyselině chlorovodíkové (10 ml) a kyselině octové (30 ml) 12 hodin při teplotě 60 °C. Přidá se nasycený roztok uhličitanu sodného, neutralizuje se uhličitanem sodným a extrahuje se kvantitativně etherem, promyjí se spojené organické fáze nasyceným roztokem • · · · • · · · uhličitanu sodného (3krát), vodou (jednou), nasyceným roztokem chloridu sodného (jednou) , suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a krystalizuje z terč.-butylmethyletheru (10 ml) zbytek získaný po odpaření.Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (1,85 g, 5,65 mmol, 72,5 %).

DC : Petrolether : ethylester kys. octové= 3:1; Rf = 0.2

T.t. : 72-73 °C 'H NMR (CDC1₃) : δ 7.15(s,1H),6.85(s,1H),3.95(s,3H),3.88 (S,3H),3.40(t,J=6.8Hz,lH),3.23(dd,J=18.0Hz,J=8.0Hz,1H),

2.78-2.57(m,2H),2.00-1.72(m,3H),1.65-1.35(m,3H);

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 207.1 (s) , 155.5 (s) , 149.4 (s) , 148.8 (s) ,

129.3(s) ,107.3(d) ,104.3(d) ,56.1 (t) ,56.0 (t) ,47.4(d) ,33.5 (t) ,32.6 (t) , 32.5 (t) ,30.6 (t) ,25.8 (t) stupeň 3

2-[4-[(4aS,6R,8aS)- 6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10,11,12hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2e,f][2]benzazepin-ll-yl]butyl]-5,6-dimethoxyindan-l-on

c₃,h₃₇no₆[519.64 g/mol]

2-(4-Brombutyl)-5,6-dimethoxyindan-l-on (1,0 g, 3,01 mmol), norgalanthamin (919 mg, 3,36 mmol) a uhličitan draselný (1,26 g, 9,09 mmol, bezvodý, jemně mletý) se • · · · • · · · míchají v absolutním acetonitrilu (10 ml) 24 hodin při teplotě varu. Reakční směs se filtruje, rozpouštědlo se odtáhne a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (150 g silikagelu, chloroform : methanol : amoniak: 96,5 : 3 :

0,5), čímž se získá jako produkt bezbarvá pěna (1,21 g, 2,32 mmol, 77,6 %)

DC : Chloroform : Methanol : Ammoniak = 89.5:10:0.5,

Rf = 0.65 ^XH NMR (CDC1₃) :δ 7.14(s,1H) ,6.83(s,1H) ,6.67-6.52 (m, 2H) , 6.12-5.90(m,2H),4.57(b,lH), 4.02-4.18(m,2H), 3.93( s,3H),

3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.75(d,J=13.7Hz,1H),3.43-3.06(m,

3H),2.75-2.35(m,5H),2.11-1.83(m,3H),1.59-1.29(m,6H);

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 207.5 (s) , 155.4 (s) , 149.3 (s) , 148.9 (s) ,

145.7(s),144.0(s),133.1(s),129.4(s),127.5(d),126.9(d),

121.9(d),111.1(d),107.3(d),104.2(d),88.6(d),62.0(d),57.7 (t) ,56.1(q) ,56.0(q) ,55.8(q) ,51.5 (t) ,51.2 (t) ,48.3(t) ,47.5 (d),32.8(t) ,32.5 (t),31.5 (t),29.9(t),27.4(t),25.1(t)

Příklad 7 stupeň 1: methylester kyseliny 2 -(5-brompentyl)-5,6 dimethoxy-1-oxoindan-2 karboxylové

K suspenzi hydridu sodného (0,62 g, 13,2 mmol, 50 % v bílém oleji, zbavený tepelnou extrakcí absolutním petroletherem (3*50 ml) bílého oleje) v absolutním DMF se přidá methyl• · ester kyseliny 5,6~dimethoxy-l-oxoindan-2-karboxylové (3,0 g, 12,0 mmol) při teplotě místnosti a roztok se 45 min. míchá při teplotě místnosti. Poté se přidá 1,5-dibrompentan (19,3 g, 84,0 mmol) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se rozdělí mezi vodnou a organickou fázi, vodná fáze se kvantitativně extrahuje etherem, promyjí se spojené organické fáze vodou (5*) , nasyceným roztokem chloridu sodného (jednou) a suší se (síran sodný/aktivní uhlí). Ze zbytku získaného po odpaření se oddělí přebytečný dibromalkan za vysokého vakua destilací (100 °C/0,05 mbar) a získaný zbytek překrystalizuje z horkého terc.butylmethyletheru, čímž se obdrží produkt ve formě bezbarvých krystalů (3,75 g, 9,4 mmol, 78,3 %)

DC: Petrolether : ethylester kys. octové = 3:1; Rf=0.15 T.t : 108.5-110 °C ^XH NMR (CDClj) : δ 7.15(s,1H),6.89(s,1H),3.96(s,3H),3.89 (S,3H),3.67(s,3H),3.60(d,J=19.1Hz,1H),3.35(t,J=7.0Hz,

2H),2.96(d,J=19.1HZ,1H),2.20-1.15(m,8H);

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 200.9 (s) , 171.8 (s) , 156.1 (s) , 149.7 (s) ,

148.4 (s) ,127.9 (s) ,107.1(d),104.9(d) ,60.8 (s) ,56.2(q) ,56.1 (q) ,52.6(q) ,36.4(t) ,34.5(t),33.5(t),32.3(t),28.3 (t) ,26.9 (d),23.7(t) stupeň 2

2-(5-brompentyl)-5,6-dimethoxyindan-l-on

399.29 g/mol

341.25 g/mol • « · ·

Methylester kyseliny 2-(5-brompentyl)-5,6-dimethoxy-loxoindan-2 karboxylové (3,0 g, 7,51 mmol) se míchá v koncentrované kyselině chlorovodíkové (10 ml) a kyselině octové (30 ml) 12 hodin při 60 °C. Přidá se nasycený roztok uhličitanu sodného, neutralizuje se uhličitanem sodným a kvantitativně se extrahuje etherem, promyjí se spojené organické fáze nasyceným roztokem uhličitanu sodného (3*) , vodou (jednou) a nasyceným roztokem chloridu sodného (jednou), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a z horkého terč.-butylmethyletheru (10 ml) krystalizuje zbytek získaný po odpaření. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (1,78 g, 5,22 mmol, 69,5 %).

DC: Petrolether : ethylester kys. Octové =3:1; Rf = 0.2 T.t. : 67.5-68.5 °C 'HNMR (CDC1₃) : δ 7.15 (s, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 3.95 (s , 3H) , 3.89 (s,3H),3.50(t,J=7.0Hz,2H),3.20(dd,J=6.4Hz,J=9.5Hz,ÍH),

2.72(d,J=3.2Hz,lH),2.60(d,J=3.2Hz,ÍH),2.00-1.65(m,3H), 1.55-1.35(m,5H);

¹³C NMR (CDCI3) : δ 207.4 (s) , 155.5 (s) , 149.4 (s) , 148.8 (ε) , 129.4 (s) , 107.4 (d) , 104.3 (d) 56.2 (q) , 56.0 (q) , 4 7.5 (d) , 44.9 (t),32.5(t),32.3(t),31.4 (t),26.8 (t),26.5(t) stupeň 3

2-[5-[(4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10,11,12hexahydro-4aH-benzofuro[3a,3,2e,f][2]benzazepin-ll-yl]pentyl]-5,6-dimethoxyindun-l-on (SPH-1359)

Br

C₃₂H₃₉NO₆533.67 g/moí

C_wH₂₁BrO₃341.25 g/mol

2-(4-Brompentyl) -5,6-dimethoxyindan-l-on (1,66 g, 4,86 mmol), norgalanthamin (1,46 g, 5,35 mmol) a uhličitan draselný (2,01 g, 14,6 mmol, bezvodý,jemně mletý) se míchají v absolutním acetonitrilu (10 ml) 24 hodin při teplotě varu. Reakční směs se filtruje, rozpouštědlo se odsaje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (150 g silikagelu, chloroform : methanol : amoniak: 96,5 : 3 : 0,5), čímž se jako produkt získá bezbarvá pěna (1,84 g, 2,32 mmol, 70,9 %).

DC: Chloroform : Methanol : Ammoniak : 89,5 : 10 : 0.5, Rf = 0.65 'H-NMR (CDCI3) : δ 7.11 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.63-6.54 (m,2H) , 6.10-5.88(m,2H),4.55(b,1H),4.17-4.00(m,2H),3.92(s,3H),

3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.73(d,J=13.7Hz,1H),3.40-3.01(m,

3H),2.72-2.25(m,5H),2.10-1.75(m,3H),1.65-1.19(m,8H);

¹³C-NMR (CDCI3) : δ 207.4 (s) ,155.3 (s) ,149.2 (s) ,148.8 (s) , 145.6 (s) ,143.8(s) ,133.0(s) ,129.4 (s) ,129.3(s) ,127.4(d) ,

126.9(d),121.8(d),111.0(d),107.2(d),104.2(d),88.5(d),

77.2(d),61.9(d),57.6(t),56.0(q),55.9(q),55.7(q),51.4 (t),48.2(s),47.5(d),32.9(t),32.4(t),31.5(t),29.8(t),27.2 (t) ,27.1(t)

Příprava fumarátu

Roztok báze (1,00 g, 1,874 mmol) v nasyceném roztoku kyseliny fumarové (6 ml, 0,5M v 95% ethanolu) se ohřívá při 60 °C až k dosaženi čirého roztoku a tento roztok se ještě teplý přikapává po dobu 5 min. k magneticky míchanému absolutnímu etheru (150 ml) přičemž vzniká bílá sraženina. Po stání přes noc při teplotě místnosti se odsají získané krystaly a púromyjí se absolutním etherem (3*50 ml) a produkt se suší chloridem vápenatým ve vakuovém exsikátoru při teplotě místnosti a 50 mbar čímž se získá fumarát ve formě bezbarvého prášku (0,694 g, 57,0% teorie). Analyzované množství se suší při 2 mbar a 40 °C 8 hodin oxidem fosforečným. Z matečného louhu se získá druhá frakce.

C₃₂H₃₉NO₆. C₄H₄O₄ . H₂O (658.7) vypočtené C 65.64 H 6.73 N 2.13 nalezené C 65.83 H 6.72 N 2.10

Vzorce a tabulka k příkladům 8-79

0-0

8a-8ac; (+)-Galanthamin Deriváte 9a-9e: (l)-Galanthamin Deriváte

Př.	č.	SPH	lab. Kód vsázky	Rt
8	3bi	SPH-1218	CB	30	-C(SMe) =NCN
9	4a	SPH-1229	CB	52	-pyrimidin-(2-yl)
10	4b	SPH-1234	CB	56	-2-Cl-pyrimidin-(4-yl)
11	4c	SPH-1245	CB	59	-2-NEt₂-pyrimidin- (4yl)
12	4d	SPH-1244	CB	57	-2-0 (CH₂) 3NMe₂-pyrimidin- (4-yl)
13	4e	SPH-1230	CB	53	-4,6-Cl-1,3,5-triazin-(2- - yi)
14	4f	SPH-1243	CB	58	4,6-di (NEt₂) 2-1,3,5-triazin- (2-yl)
15	4g	SPH-1228	CB	43	-4,6-OPh-l,3,5-triazin-(2yl)
16	4h	SPH-1233	CB	51	-4,6-di (O(CH₂) 2NH_z-1,3,5- -triazin-(2-yl)
17	4i	SPH-1242	CB	55	4,6-di (0 (CH₂) 3NMe₂-l,3,5- -triazin-(2-yl)
18	4j	SPH-1246	MR	16	-CO-CH₂C1
19	41	SPH-1214	CB	34	-CO-NHCH(Me)₂
20	4m	SPH-1221	CB	45	-CO-NHC(Me)₃
21	4n	SPH-1231	CB	49	-CONHEt
22	4o	SPH-1222	CB	46	-CONH-cyklohexan
23	4p	SPH-1215	CB	33	-CONHPh
24	4q	SPH-1237	CB	47	-CONH-Ph(4-C1)
25	4r	SPH-1267	CB	73	-CO-NH-CH(Me)Ph,S-(-)
26	4s	SPH-1232	CB	50	-CONH-2-naftalen
27	4t	SPH-1211	CB	13	-CSNHMe
28	4u	SPH-1236	CB	48	-CSNHCH₂CH=CH₂
29	4v	SPH-1259	HM	59	-C(COOMe)=CHCOOMe
30		SPH-1196	TK	36	-2- (CH₂) 3- (2- (4-F-fenyl) -2,5

diazabicyclo [2.2.1] heptan· ) -5-yl)

pokračování

Př.	č.	SPH	lab. Kód vsázky	Ri
31	4x	SPH-1219	CB	36	-CH=C(CN)₂
32	4y	SPH-1278	HM	60	CH=C(COOMe)₂
33	4z	SPH-1264	HM	58	-CH=CHCOCH₂OEt
34	4ac	SPH-1248	MR	7	-CH₂-COOEt
37	4af	SPH-1116	Ja	6	-2- (CH₂)₂-NH₂
40	4ai	SPH-1217	CB	28	- (CH₂)₂-COOEt
41	4aj	SPH-1277	HM	57	- (CH₂) ₂-COOC (Me) ₃
42	4ak	SPH-1262	MR	14	- (CH₂)₂-CONHCHMe₂
43	4ab	SPH-1102	TK	72/5	-ch₂-ch=ch₂
43	4al	SPH-1249	MR	13	- (CH₂)₂-CONHCMe₃
44	4am	SPH-1216	CB	35	- (CH₂)₂-CN
45	4an	SPH-1220	CB	41	- (CH₂) ₃-OH
46	4aa	SPH-1103	TK	74/3	-Bn
46	4ao	SPH-1235	CB	42	- (ch₂) ₃-nh₂
47	4ap	SPH-1107	TK	94/3	- (CH₂) ₃-N-piperidin
48	8a	SPH-1280	CB	98	-Ph
49	8b	SPH-1282	CB	100	-thiofen-2yl
50	8c	SPH-1327	WO	2	-(N-benzoyl)-4-piperidin
51	8e	SPH-1296	CB	147	-COOPh
52	8f	SPH-1328	CB	161	-C(=S)OPh
53	8g	SPH-1292	CB	112	-Fmoc
54	8h	SPH-1326	CB	171	-CO-(CH₂)₂-CH=CH₂
55	8i	SPH-1268	CB	78	-conh₂
56	8j	SPH-1287	HM	109	-CSNHMe
57	8k	SPH-1269	CB	85	-CO-NHCH(Me)₂
58	81	SPH-1270	CB	86	-CO-NHC(Me)₃
59	8m	SPH-1266	CB	75	-CONH-Ph (2 -CF₃)
60	8n	SPH-1272	CB	81	-C(SMe)=NCN

fc · pokračováni

Př.	č.	SPH	lab. Kód vsázky	Rx
61	80	SPH-1289	HM	117	- CH₂ -cyklopropan
63	8r	SPH-1295	BM	1	-ch₂-cn
64	8s	SPH-1314	DD	18	-CH₂-CO- (2fenyl-2,5-

-diazabicyclo [2.2.1]heptan)-5-yl)

65	8t	SPH-1311	BM	4	- (CH₂)₂-NH₂
66	8U	SPH-1117	RO21CB120	- (CH₂) ₂-N-morfolin
67	8v	SPH-1329	DD	26	- (CH₂)₂- (2-fenyl-2,5-
			-diazabicyklo [2.2.1] heptan) -5-yl)
68	8w	SPH-1276	CB	89	- (CH₂)₂-COOH
69	4ae	SPH-1096	TK	81/3	- (CH₂)₂-OH
69	8x	SPH-1271	CB	87	- (CH₂) 2-COOC (Me) ₃
70	8z	SPH-1315			- (ch₂) ₃-oh
71	8aa	SPH-1213	TK	96/3	- (CH₂) 3-NMe₂
72	4k	SPH-1104	Ro	20	CO(CH₂)₁₄Me
72	8ab	SPH-1286	HM	113	- (CH₂) 3-N-piperidin
73	4 ad	SPH-1099	TK	80-3	-ch₂-cn
73	8ac	SPH-1312	DD	24	- (CH₂) ₃- (2- (4-F-fenyl·) -2

-diazabicyklo[2.2.1]heptan)-5-yl)

74	4ag	SPH-1098	Ro 11	- (CH₂) ₂-N-morfolin
75	9a	SPH-1284	DD 10	-CO-NHCH (Me) ₂
76	9b	SPH-1283	DD 9	-C0-NHC(Me)₃
77	9c	SPH-1118	Ro 22	- (CH₂) ₂-N-morfolin
78	9d	SPH-1330	RMA-15	- (CH₂) ₃-NMe₂
79	9e	SPH-1333	RMA 14	- (CH₂) 3-N-piperidin

9 9 9

Příklad 8 krok 1 (6R)-1-Brom-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] benzazepin-6-on (2a)

K míchanému roztoku (6R)-5,6,9,10,11,12,l-brom-3-methoxy6-oxo-4aH-hexahydrobenzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepin-11(12H)-karboxaldehydu (2) (100,0 g, 0,26 mol) v toluenu (2,6

1) se přidají voda (660 ml) a konzentrovaná kyselina chlorovodíková (400 ml). Reakční směs se vařila za míchání 48 hodin dlouho pod refluxem. Sraženina se odfiltrovala a promyla vodou (3 x 500 ml) . Hydrátová fáze se oddělila a organická fáze se extrahovala vodou (3 x 500 ml). Sraženina se zahřála se spojenými vodnými roztoky hydrátu a za horka filtrovala. Roztoku se nastavilo pH=12 30% hydroxidem sodným. Sraženina se odfiltrovala a sušila (50 °C/50 mbar),aby se získalo 64,5 g (70%) titulní sloučeniny (2a) s T.t 228-231 °C.

¹H-NMR(CDC1₃) δ 6.94(dd,J₁ =10.3,1.9Hz,1H),6.62(s,1H),6.00 (d,J=10.5Hz,1H),4.69(m,lH),4.04(d,J=15.9Hz, 1H) ,3.83(d, J=15.9Hz,lH),3.80(s,3H),3.29(m,2H),3.07(d,J=1.9Hz,1H), 2.70(dd,J₁ =17.8Hz, J₂ = 3.7Hz , 1H) , 2.16 (m, 1H) , 1.80 (dt, J_x=

14.0Hz , J₂=2.9Hz , 1H) ;

¹³C-NMR (CDCIj) δ 194.3(s) ,146.9(s) ,143.8(s) ,135.3(d) ,

130.6(s) ,129.3(s) ,126.9(d) ,121.9(d) ,111.8(s) , 87.9(d) ,

56.3(t) ,55.9(q) ,51.8(t) ,49.0 (s) ,37.2(t) ,33.0(t) .

Anal. (C₁₆H₁₆BrNO₃.0.4 H₂0)C,H,N.

* « · · · · • · · krok 2 (6R)-1-Brom-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro [3a,3,2-ef][2] benzazepin-6-ol (3)

K roztoku (6R)-1-brom-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro4aH-[1] benzofuro [3a,3,2-ef][2] benzazepin-6-onu (2a) (64,5 g, 0,184 mmol) ve vysušeném THF (tetrahydrofuranu) (1,3 1) se přidal roztoku L-selektridu (1M, 276 ml, 0,276 mol) při

-10 °C. Po 3 0 min. míchání při -10 až -5 °C se reakční směs hydrolyzovala methanolem (80 ml) a zahustila. Získaný zbytek se rozpustil v 2N kyselině chlorovodíkové a 18 h se míchal při teplotě místnosti. V roztoku se nastavilo pH=9 koncentrovaným amoniakem a extrahovalo se EtOAc (3*500 ml), spojené organické podíly se promyly solným roztokem a sušily (Na₂SO₄) , za získání 55,9 g (90,6 %) produktu.

^XH-NMR (CDC1₃) δ 6.85 (s , 1H) , 6.05 (m, 2H) , 4.56 (b, 1H) , 4.48 (d, J=14. 7Hz,1H) ,4.10(m,1H) ,3.85(d,J=14.7Hz,1H),3.80 (s,

3H) , 3.35-3.05(m,2H) ,2.62(m,1H) ,2.25(m,1H),1.98(d,J=13.2 Ηζ,ΙΗ),1.85-1.65(m,2H);

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 145.8 (s) ,144.0 (s) ,134.l(s) ,131.6 (s) ,

127.9(d) ,126.8(d) ,115.5(d) ,113.0 (s) ,88.4(d) ,61.7(d) ,56.0 (q) ,52.7 (t) ,49.3(s) ,46.6 (t) ,29.7 (t) .

krok 3 (6R)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol ( = + /-norgalanthamin) (4)

K roztoku (6R)-1-brom-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro90 • · · ·

4aH-[1] - benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] benzazepin-6-olu (3) (20,0 g, 56,8 mmol) v 50% ethanolu (1 000 ml) se přidaly aktivovaný zinek (89,0 g, 1,36 mol) a chlorid draselný (44,0 g, 0,40 mol). Reakční směs se vařila 18 hodin dlouho pod refluxem a zfiltrovala přes celit. Filtrát se zahustil, zbytek se zředil 2N kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) a extrahoval se EtOAc (3*400 ml) . Hodnota pH vodné fáze se upravila na 8,5 koncentrovaným amoniakem a extrahovala se CH₂C1₂ (3*100 ml) a CH₂C1₂ .-methanol = 9:1 (3*100 ml). Spojené organické extrakty se promyly solným roztokem , sušily (Na₂SO₄) a zahustily za získání 12,3 g (79,0 %)sloučeniny (4) .

^-NMR (CDClj) δ 6.62(b,2H) ,6.02 (m,2H) ,4.61 (b,lH) ,4.14 (t,J=4. 3Hz,1H),3.98(d,J=5.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.30(m,1

H) ,2.69(t,J=15.7,1H),2.10-1.63(m,4H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 146.2 (s) ,144.l(s) ,133.l(s) ,131.7(s) , 127.8(d),126.8(d),120.8(d),111.1(d),88.4(d),61.9(d),55.9 (q) ,53.3 (t),48.5 (s),46.7 (t),39.4(t),29.9(t) .

Anal. (C_2oH₂₆N₂O₄) C,H,N.

krok 4

Methyl (6R) -1-Brom-N¹¹-kyano-6-hydroxy-3 -methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine-11(12H)karboximidothioát (3bi)

K roztoku (+/-)-norgalanthaminu (0,5 g, 1,4 mmol) v ethanolu:DMF = 4:1 (20 ml) se přidaly 0,21 g, 1,4 mmol) dimethylester kyseliny N-kyanodithiokarbonimidiové (0,21 g, 1,4 mmol) .Reakční směs se vařila 4 dny pod refluxem a zahusrila se. Zbytek krystalizoval z EtOH, za získání 0,25 g (41,7%) sloučeniny 3bi.

« · · ·

-Ή-NMR (CDC1₃) : δ 6.90 (s , 1H) , 6.05 (dd, J_x=10.3Hz , J₂=5.0Hz ,

1H),5.86(d,J=10.3Hz,lH),5.62(d,J=16.5Hz,1H),4.62(b,lH),

4.36(d,J=16.5,1H),4.14(Μ,1H),3.83(s,3H),3.79(m,1H),2.96 (d,J=15.3Hz,lH),2.77(s,3H),2.68(m,1H),1.92(m,3H);

¹³C-NMR (CDCl₃) : δ 146.3 (s) , 145 . O (s) , 132.7 (s) , 129 . O (s) , 125.4(d),125.2(d),125.2(s),116.0(d),114.3(d),88.0(d),

61.3(d),56.1(q),55.0(t),49.6(t),48.6(s),29.4(t),16.1 (q).

Anal. (C₁₉H₂₀BrN₃0₃S. 0.85EtOH) C,H,N.

Příklad 9 (6R)-3-Methoxy-11-(2-pyrimidinyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH [1] benzofuro [3a, 3,2ef] [2] benzazepin-6-ol (4a)

K roztoku (+/-)-norgalanthaminu (0,5 g 1,8 mmol) v EtOH (30 ml) se přidaly (0,21 g, 1. 8 mmol) 2-chlorpyrimidinu a (0,61 g, 7,2 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se vařila 2 dny pod ref luxem a zahustila se. Zbytek se zředil vodou (30 ml) a extrahoval se EtOAc (3 x 20 ml) . Spojené organické extrakty se promyly roztokem chloridu sodného (20 ml), sušily se (Na₂SO₄) a zahustily, za získání 0,51 g (80,8%) sloučeniny 4a.

¹H-NMR (DMSO-d) δ 7.82(d,J=4.0Hz,2H),6.42(d,J=12.0Hz,1

H),6.23(d,J=12.0Hz,lH),6.03(t,J=4.0Hz,1H),5.83(d,J=8.0 Ηζ,ΙΗ) ,5.54 (dd, J_x=8.0Hz, J₂=3.0Hz, 1H) , 4.98 (d, J=14.0Hz ,

1H) ,428(d,J=16.0,1H),4.09(b,lH),3.94(d,J=14.0Hz, 1H) ,3.72 (m,lH),3.38(s,3H),3.21(t,J=14.0Hz,1H0,2.54(d,J=12.0Hz,

1H),2.15(m,lH),1.55(m,3H);

¹³C-NMR (DMSO-d) δ 159.5 (s) , 156 ..7 (2) , 145.5 (s) , 142.8 (s) , 131.6(s),12 8.9(s),126.8(d),126.1(d),120.8(d) ,109.9(d) ,

108.8(d) ,86.8(d) ,61.3(d) ,54.8(q) ,50.2 (t) ,47.3(S) ,47.4 • · * · (t) ,34.6(t) ,29.2(t) .

Anal. (C₂₀H₂₁N₃O₃. O . 15 EtOH)C,H,N.

Příklad 10 (6R)-11-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2,ef][2]benzazepin-6-ol (4b)připraví se analogicky jako příklad 9. Doba reakce 40 h, výtěžek 0,62 g (88,6%).

¹H-NMR(CDC1₃) δ 7.84(d,J=4.0Hz,1H),6.88(d,J=12.0Hz,

1H),6.69(d,J=12.0Hz,1H),6.05(b,2H),5.90(d,J=4.0Hz,

1H) ,5.58(b,lH) ,4.34(m,2H) ,4.18(b,lH) ,3.80(s,3H) ,3.60( t,J =16.0Hz,lH),2.73(d,J=16.0Hz,1H),2.39(m,1H),2.04(d,J=18 Hz,1H),1.87(m,2H);

¹³C- NMR (CDC1₃) δ 160.5(s) ,158.4(s) ,157.0(s) ,145.0(s) ,

144.1(s),132.2 (s) ,128.2(d) ,127.8(s),126.6(d),126.1(d) ,

111.0(d) ,107.1(d) ,88.1(d) ,61.6(d) ,55.8(q) ,53.8 (t) ,48.3(s) , 46.0 (t) ,34.9(t) ,29.6 (t) .

Příklad 11 (6R)-11-((2-Diethylamino)-4-pyrimidinyl)3-methoxy-5,6,9,”

10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin6-ol (4c)

K roztoku sloučeniny (4b) (0,5 g, 1,30 mmol) v diethylaminu (6 ml, 57,6 mmol) se přisál hydroxid draselný. Reakční směs se vařila 22 hodin pod refluxem a zahustila se. Zbytek se zředil nasyceným roztokem uhličitanu draselného (30 ml) a extrahoval se EtOAc (3*20 ml) . Spjené organické fáze se promyly roztokem chloridu sodného (20 ml) , sušily (Na₂SO₄) a zahustily. Mžikovou chromatografii se získá 0,21 g (38,5

%) sloučeniny (4c). Dále jsou uvedeny pouze rozdílné NMR93 • · · · signály:

^XH-NMR (CDC1₃) δ 2.97(d,J=16.0Hz,4H),1.34(m,6H);

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 36.3 (t) ,14.0(q) .

Příklad 12 (6R)-11-(2-(3-(Dimethylamino)propoxy)-4-pyrimidinyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11 12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a, 3,2-ef]-[2]benzazepin-6-ol (4d) : Příprava byla provedena analogicky jako v příkladu 11. Doba reakce 2 h, výtěžek 0,16 g (41,0%). Popisují se pouze rozdílné NMR-signály : ^XH-NMR (CDCI3) δ 4.34(m,2H),2.28(s,6H),2.00(m,4H);

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 65.0 (t) ,56.3 (t) ,45.2 (q) ,27.0 (t) .

Příklad 13 (6R)-11-(4,6-Dichlor-l,3,5-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,“

10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin-6-0I (4e)

Roztok 2,4,6-trichloro-l,3,5-triazinu (0,66 g, 3,7 mmol) v acetonu (16 ml) se nalil na ledovou vodu (35 ml) a při 0 °C se přidával ( + /-)- norgalanthamin (1,0 g, 3,7 mmol) po malých částech. Po přídavku 2N hydroxidu sodného (2 ml) se reakční směs vařila 40 hodin pod refluxem. Vodná fáze se extrahovala EtOAc (3*30 ml) . Spojené organické fáze se promyly roztokem chloridu sodného (30 ml) , sušily (Na₂SO₄) a zahustily, za získání 0,90 g (59,5%) sloučeniny 4e.

^XH-NMR (CDC13) δ 6.82(d,J=10.0Hz,1H),6.63(d,J=10.0Hz,1 H),6.02(b,2H),5.30(d,J=11.0Hz,lH),4.75(d,J=16.0,1H),4.50 (b,lH),4.22(d,J=ll.0Hz,1H),4.11(b,1H),3.78(s,3H),3.59 (m,lH),3.06(m,lH),2.61(d,J=16.0Hz,1H),1.90(m,3H);

¹³C- NMR (CDC1₃) δ 207.0 (s) 171.2 (s) , 163.7 (s) , 146.2 (s) ,

143.9(s),132.3(d),129.5(s),127.6(s),126.7(d),121.5(d),

110.8(d) ,88.0(d) ,61.7(d) ,55.7(q) ,51.8(t) ,48.2 (s) ,43.4 (t) ,35.9(t) ,29.7(t) .

Sloučeniny 4f-4i obsahují základní skelet galanthaminu jako 4e, liší se ale substituenty na dusíku. Pokud se nebude podstatně lišit signál protonu a signál uhlíku jádra galanthaminu, uvedou se níže NMR-signály substituentů na dusíku.

Příklad 14 (6R)-11-(4,6-Bis-(diethylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-3methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a, 3,2-ef ] [2]benzazepin-6-ol (4f)

Roztok sloučeniny 4e (0,30 g, 0,71 mmol) ve 40 ml acetonu se nalil na 100 ml ledové vody a při 0 °C se přidal roztok diethylaminu (5,7 ml, 54,7 mmol) v acetonu (10 ml). Reakční směs se vařila 2 hodiny pod refluxem a pak se nalila na 200 ml ledové vody. Vodná fáze se extrahovala 3 x 100 ml EtOAc. Spojené organické fáze se promyly roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušily síranem sodným a zahustily. Mžiková chromatografie poskytla 0,17 g (47,8%) sloučeniny 4f.

¹H-NMR(CDC1₃) δ 3.54(m,8H) , 1.18(m,12H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 41.7 (t) ,13.4 (q) .

Příklad 15 (6R)-11-(4,6-Difenoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]

-benzazepin-6-ol (4g) ti «» «»

K roztoku (+/-)-norgalanthaminu (1,0 g, 3,74 mmol) v dioxanu (60 ml) se přidalo 6,5 g (18,3 mmol) 2,4,6-trifenoxy-1,3,5-triazinu. Reakční směs se vařila 20 hodin pod refluxem. Sraženina se odfiltrovala a promyla dioxanem. Filtrát se zahustil a mžiková chromatografie poskytla 0,91 g (45,9%) sloučeniny 4g ^XH-NMR (CDC1₃) δ 7.42-7.03(m,10H);

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 172.1 a 162.3 (s) , 138.3 a 138.1 (d) , 134.6 (d),131.3 a 130.8(d).

Příklad 16 (6R)-11-(4,6-Bis-(2-aminoethoxy)-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef]

-[2]benzazepin-6-ol (4h) :

Podle pracovního postupu uvedeném v příkladu 11 se připravila sloučenina, přičemž doba reakce činila 3 h. Získalo se 0,15 g (67,9%) sloučeniny 4h.

H-NMR (CDCIj) δ 3.64 (m,4H) , 3.42 (m,4H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 61.3 (t) ,42.1 (t) .

Beispiel 17 (6R)-11-(4,6-Bis-(2-(dimethylamino)ethoxy)-1,3,5,-triazin2-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (4i) .

Podle pracovního postupu uvedeném v příkladu 11 se získala při době reakce 3 hodiny sloučenina 4i ve výtěžku 0,16 g (59,5%) fc* fc· · * ^XH-NMR (CDC1₃) δ 4.12(q,J=6.OHz,4H),2.29(d,J=4.OHz, 12H),1.29(m,8H);

^X3C-NMR (CDCIj) δ 65.6 (t) ,56.0 (t) ,45.2(q) ,29.2 (t) .

Příklad 18

2-Chlor-l-((6R)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro [3a,3,2ef] [2]benzazepin-11(12H)-yl)-1-ethanon (4 j)

K roztoku (+/-)-norgalanthaminu (2,0 g, 7,3 mmol) v suchém TRF (100 ml) se přidaly 0,82 g chloracetylchloridu (7,3 mmol) a 0,81 g (8,0 mmol) triethylaminu. Reakční směs se vařila pod refluxem 3 hodiny a zahustila se. Zbytek se zředil 2N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a extrahoval se EtOAc (3x75 ml). U vodných fází se nastavila hodnota pH > 8,5 koncentrovaným amoniakem a extrahovaly se 3 x 75 ml CH₂C1₂. Spojené organické fáze se promyly roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným a zahustily. Mžiková chromatografie poskytla 0,20 g (7,7%) sloučeniny 4j.

^XH-NMR (CDC1J δ 6.78 (b, 1 Η) ,	6.12 (m,	2H) , 5.30 (d,	J =
11.0 Hz, 1 Η) , 4.65 (m, 2H) , 4	.32-4.01	(m, 3H) , 3.78	(s,
3H), 3.59 (m, 1 Η) , 3.06 (m, 1	Η), 2.61	(d, J = 16.0	Hz,
1H), 1.90 (m, 3H);
¹³C-NMR (CDC1₃) δ 166.0 (s) 146.2	(s), 144	.9 (s), 132.3	(d) ,

128.3 (s) , 127.3 (s) , 126.0 (d) , 120.2 (d), 111.2 (d) , 88.2 (d), 61.7 (d), 55.8 (q), 52.8 (t) , 48.1 (s), 45.5 (t), 41.4 (t), 35.4 (t), 29.6 (t).

Příklad 19 (6R) -6-Hydroxy-N¹¹-isopropyl-3-methoxy-5,6,9,10 -tetrahydro• · • *

4aH [1] benzofuro [3a, 3,2ef] [2] benzazepin-11 (12H) -karboxamid (41)

Podle pracovního postupu uvedeném v příkladu 11 se získalo při reakční době 4 hodiny 0,50 g sloučeniny 41 s T.t.106108 °C.

^-NMR (CDClj)	δ 6.68 (dd, J = 10.3	; 8.3 Hz, 2H), 6.00 (m,
2H), 4.59 (b,	1 H), 4.47 (d, J = 16	.4 Hz, 1 H), 4.31 (d, J
= 16.4, 1 H),	4.16 (m, 1 H), 3.86	(m, 1 H) , 3.83 (s, 3H) ,
3.36 (dt, J =	12.6 ; 2.0 Hz 1 H) ,	2.69 (dd, J 15.7 ; 3.4
Hz, 1H) , 2.28	(d, J = 11.3 Hz, 1	H) , 2.02 (m, 1H) , 1.88
(dd, J = 12.3	; 3.4 Hz, 1 H) , 1.77	m, 1 H), 1.07 (dd, J =
21.8 ; 6.4 Hz,	6H) ;
¹³C-NMR (CDC1₃)	δ 156.4 (s) , 146.8	(s) , 144.5 (s) , 132.4
(s) , 129.0 (s	), 127. 9 (d) , 126.4	(d) , 120.1 (d) , 111.0
(d), 88.3 (d),	61.7 (d), 55.8 (g), 51.5 (t), 48.3 (s), 45.4
(t) , 42.4 (d)	, 36.4 (t) , 29.7 (t)	, 23.3 (q) , 23.1 (q) .

Anal. (C₂₀H₂₆N₂O₄) , C, Η, N.

Sloučeniny 4m až 4s obsahují skelet galanthaminu jako sloučenina 41, liší se ale ohledné substituentů na dusíku. Pokud s nebudou protonové a uhlíkové signály jádra galanthaminu od sebe příliš lišit, uvedou se níže jen signály substituentů na dusíku.

Příklad 20 (6R) -N¹¹- terč. -Butyl) -6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10- tetrahydro-4aH [1] benzofuro [3a, 3,2ef] [2] benzazepinll(l2H) karboxamide (4m) • · ·» · ·

Způsobem podle příkladu 11, doba reakce 3 hodiny, výtěžek 0,57 g (85%); T.t. 204-205 °C;

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.24 (s, 9H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 156.4 (s) , 50.7 (s) , 29.3 (q) .

Anal. (C₂₁H₂₈N₂O₄) C, Η, N.

Příklad 21 (6R) -N¹³-Ethyl-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1] benzofuro [3a, 3,2ef] [2] benzazepin-11 (12H) -karboxamid (4n)

Způsob podle příkladu 11, doba reakce 3 hodiny, výtěžek 0,61 g (98%);T.t 137-139 °C;

Ή-NMR (CDC1₃) δ 3.14 (q, J = 4.0 Hz, 2H) , 1.04 (t,

J = 10 Hz, 3H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) 157.0 (s), 35.6 (t), 15.3 (q) .

Příklad 22 (6R) -N¹¹-Cyklohexyl-6-ydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro4aH[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepine-11-(12H)-karboxamid (4o)

Způsob podle příkladu 11, doba reakce 5 hodin, výtěžek 0,56 g (79%);T.t.225-228 °C;

¹H-NMR (CDC1₃) δ 1.24 (s, 9H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃)6 48.8 (d) , 33.4 (t) , 33.2 (t) , 25.5 (t),

24.8 (t), 24.6 (t).

Příklad 23 (6R)-e-Hydroxy-S-methoxy-N^-phenyl-S,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro [3a,3,2ef] [2]benzazepin-11-(12H)-karboxamide

	99	·> ·· ·· ·· • «« · « · • · · · · · · /»<··«« ··	14 ·· • · · » · · «· ····
(4p)
Způsob podle	příkladu 11, doba reakce 4 hodiny,	výtěžek
0,34 g (47%);	T.t. 198-199 °C;
¹H-NMR (CDC1₃)	δ 7,24 (m, 4H) , 6.99	(q, J = 4.2 Hz, ÍH) ;
^X3c-nmr (CDC1₃	) δ 154.5 (s) , 138.7	(s) , 128.7 (d)	, 122.9

(d), 119.7(d).

Anal. (C₂₃H₂₄N₂O₄ . H₂0) C, Η, N.

Příklad 24 (6R) -N¹¹-4-Chlorfenyl-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11-(12H)-karboxamida (4q)

Způsob podle příkladu 11,doba reakce 5 hodin, výtěžek 0,16 g (21%);

Ή-NMR (CDC1₃) δ 17.49-6.94 (m, 4H) ;

¹³C-NMR (CDC13)5 154.1 (s) , 139.1 (s) , 123.4 (s) , 122.9 (d) , 119.7 (d).

Příklad 25 (6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-N^X1-(S)-(-)a-methylbenzyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH [1]benzofuro [3a,3,2ef] [2]benzazepin-11-(12H)-karboxamin (4r)

Způsob podle příkladu 11, doba reakce 6 hodin, výtěžek 0,66 g (58%);

¹H-NMR (CDC1₃)	δ	7.21 (d,	J = 6.0	Hz,	4H), 7.17	(m, 1	Η) ,
4.91 (m, 1 Η),	1.	41 (dd, J	= 20.0	; 12	Hz, 3H) ;
¹³c-nmr (cdci₃)	δ	156.6 a	165.4	(s) ,	144.5 (s),	128.	3 a
128.1 (d), 126	.5	a 126.4	(d), 125	. 9 a	125.5 (d) ,	461	(d) ,

22.9 a 22.6 (q).

100 • * · » · · » · · » · · • ·· · * ·» * · • · · · · * * ··· · · β- ·· ···· 9 · ·«·· 99 ·· ·· ·· ····

Příklad 26 (6R) -e-Hydroxy-S-methoxy-N¹¹- (S) - (-)a-methylbenzyl-5,6,9, 10-tetrahydro-4aH [1] benzofurc|5a, 3,2ef ] [2] benzazepin-11-(12H)-karboxamid (4s)

Způsob podle příkladu 11, doba reakce 6 hodin, výtěžek 0,66 g (58%);

^ΧΗ- NMR	(CDC1₃)	δ 7.82	(d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.61	(d, J = 6.0
Hz, 2H),	7.43	(m,	4H)	/
¹³c-nmr	(CDC1_S)	δ	155 .	4 (s) , 134.0	(s), 133.6	(s), 132.5
(s), 128	.6 (d)	, 127.9	(d), 125.9 (d)	, 125.7 (d) ,	125.6 (d) ,
125.6			(d)	Z	121.1	(d) .

WkUdt 27 (6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-N¹¹-methyl-5,6,9,10-tetrahydro4aH[1]benzofuro [3a,3,2ef] [2]benzazepin-11-(12H)-karboxamid (4t)

Způsob podle příkladu 11, doba reakce 3 hodiny, výtěžek 0,57 g (99%); T.t. 219-221 °C;

^-NMR (CDC1₃) δ 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 5.81 (dd, J = 10.2 ; 4.4 Hz), 1H) , 5.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 4.44 (s, 1 Η) , 4.25 (d, J = 5.5, 1 Η), 4.07 (b, 1 Η), 3.72 (s, 3H), 3.66 (m, 1 Η), 2.84 (d, J = 3.4 Hz, 3H) ; 2.28 (d, J = 11.2 Hz,

1H) ,	2.04 (d, J =	20.1 Hz	, 1 Η) , 1.88 (d, J = 12.1 Hz,	1H) ,
1.65	(d, J = 13.9	Hz 1H);
¹³C NMR (CDC1₃) δ	182.2	(s) , 147.2 (b) , 144.9 (s) ,	132.4
(s) ,	128.2 (d), 12	:6.6 (s)	, 126.2 (d), 120.5 (d), 111.3	(d) ,
88.3	(d), 61.7 (d)	, 55.9	(q), 53.7 (t), 50.5 (t), 48.2	(s) ,
35.6	(t), 32.9	(q)	2 9.7 (t) . Anal. (C₁₈H₂₂N₂O₃S	.0.05

CH₃C₆H₅) C,H,N.

• ·

101 • · · · · · • · • · · · • · · ·

Příklad 28 (6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-N¹¹-alkyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[ 1]benzofuro[3a,3,2ef ][2]benzazepin-11-(12H)-karbothioamid (4u)

Způsob podle příkladu 11, doba reakce 5 hodin, výtěžek 0,47 g (70%);T.t. 192-194 °C,-stejný skelet jako 47, jsou uvedeny jen rozdílné NMR-signály:

^-NMR (CDC1₃) δ 6.85 (m, 1 H) , 5.13 (m, 2H) , 4.14 (m, 2H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 181.2 (s) , 133.7 (d) , 116.6 (t) , 48.3 (t) .

Anal. (C₂₀H₂₄N₂O₃S) C,H,N.

Příklad 29

Dimethylester kyseliny((6R)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yl-fumarové (4v)

Způsob podle příkladu 11. K roztoku (+/-)-norgalanthaminu (0,5 g, 1,74 mmol) ve 40 ml CH₂Cl₂ se přidaly 0,37 g (2,61 mmol) dimethylesteru kyseliny but-2-endiové 20 hodin se míchalo. Rozpouštědlo se odstranilo za získání olejovitého produktu, jehož mžiková chromatografie poskytla 0,28 g (39,1 %) sloučeniny 4v. T.t. 112-115 °C ^-NMR (CDC1₃) δ 6.63 (dd, Jl = 12.6 Hz, J2 = 8.1 Hz, 2H) , 6.02 (dd, Jl =15.9 Hz, J2 = 11.5 Hz, 2H) , 4.77 (b, 1 H) ,

4.59 (b, 1 H), 4.22 (d, J = 15.9, 1 H), 4.13 (b, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H) , 3.46 (m, 1 H) , 3.19 (dt, Jl = 15.1 Hz, J2 = 3.1 Hz, 3H) , 2.68 (dd, Jl = 15.8 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1 H) , 2.00 (m, 1 H) , 1.54 (m, 1 H) ;

102 • · · · • ·

9··

¹³c-nmr (CDC1₃)	δ	167.6	a 165.7 (s), 153.0	(s), 146.0	(s) ,
144.3 (s), 132	.9	(s) ,	128.5 (s) , 127.8	(d) , 126.4	(d) ,
121.8 (d) , 111.	2	(d) ,	88. 6 (d), 86.6 (d) ,	61.9 (d),	56.9
(t), 55.8 (q),	55	.0 (q)	, 50.2 (q), 48.3 (s)	, 33.0 (t),	29.8
(t) .			Anal.	C₂₂H₂₅NO₇)C	,H,N.

Příklad 30 (6R)-11-(3-2-(4-Fluor)fenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.ljheptan- 5-yl-propyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12 hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (4w)

Způsob podle příkladu 11, doba reakce 4 d, výtěžek 0,14 g (63,0%);

1H-NMR (CDC13) 87. 21 (m,	2H) ; 6. 68	(m,	3H) ,	5.	0 (S, 1
H),4. 47 (d, J = 14. 0 Hz,	1 H) , 3 . 90	(m,	1 H)	, 3.	63 (m,
3H), 3. 24 (m, 1 H), 2. 04	(m, 3H) ;
13C-NMR (CDC13) @ 168. 0 a 167. 6 (s),	146	. 4	(d) ,	144 . 1
(s) , 127. 7 a 127. 5 (d) ,	112. 5 a 112	. 4	(d) ,	67 .	0 (t) ,
57. 0 a 56. 8 (d), 56. 8	a 56. 6 (t),	51.	8 a	51.	6 (t) ,
36. 6 (t) ; 33. 7 a 33. 6	(t) .

Příklad 31

2-((6R)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-(12H)-ylethylen)malononitril (4x)

Způsob podle příkladu 11, doba reakce 6 hodin, výtěžek 0,41 g (64,8%);

Ή-NMR (CDC1₃) δ 7.12 (m, 1 H) , 6.63 (dd, J₁ = 12.6 Hz, J₂ =

8.1 Hz, 2H), 6.02 (dd, J₃= 15.9 Hz, J₂ = 11.5 Hz, 2H), 4.59 (b, 1H) , 4.22 (d, J = 15.9, 1 H) , 4.13 (b, 1 H) , 3.83 (s, • « • · • · ř <

103 • · t · · ·

3H) , 3.72 (d, J = 15.9 Hz, 1 Η) , 3.46 (m, 1 Η) , 3.19 (dt, = 15.1 Hz, J2 = 3.1 Hz, 3H) , 2.68 (dd, σ^Ιδ.δΗζ,

J₂=2.2Hz, 1 Η), 2.00 (m, 1H), 1.54 (m 1 H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 157.2 a 156.8 (d) , 146.0 (s) , 144.3 (s) ,

132.9 (s) , 128.5 (s) , 127.8 (d) , 126.4 (d) , 124.2 (s) , 121.8 (d) , 116.8 a 116. 5 (s) , 115.0 a 114.7 (s) , 111.2 (d) , 88.6 (d) , 61.9 (d) , 56.9 (t) , 55.8 (q) , 48.3 (s) , 33.0 (t),29.8(t).

Příklad 32

Diethylester kyseliny 2-( (6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10tetrahydro-4aH[1]benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-11(12H)-ylmethylen)-malonové (4y)

Způsob podle příkladu 11, doba reakce 21 hodin, výtěžek 0,46 g (63,3%),T.t. 145-146 °C, stejný skelet jako sloučenina 4v, popsány pouze rozdílné NMR-signály :

H-NMR (CDC1₃) δ 6.83 (s, 1H) , 3.43 (m, 6H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 181.2 (s) , 133.7 (d) , 116.6 (t) , 48.3 (t) . Anal. (C₂₂H₂₅NO₇. 0.25 C₆H₁₄0) C,Η,N.

Příklad 33

Ethylester kyseliny 3-((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yl-akrylové (4z)

Způsob podle příkladu 11, doba rekce 20 hodin, výtěžek 0,30 g (46,2%),T.t. 121-122 °C, stejný skelet jako sloučenina

4v, popsány pouze rozdílné NMR-signály:

¹H-NMR (CDC1₃) δ 7.40 (dd, J_x = 16.0 Hz, J₂= 2.0 Hz, 1 Η) ,

4.68 (d, J = 16.0 Hz, 1 Η) , 4.10 (m, 2H), 1,28 (m, 3H ;

• · • ·

104	• · » • • · • · • · · ·	• · · · · · * ·· · · · · ·· • · · · · · · • · ·· · · · ·
¹³C-NMR (CDC1₃) δ 169.3 a 167.8 (s) ,	161.1	(d) , 97.5 (d) ,
59.0 (t), 14.5 a 14.3 (q).
Způsob E
Roztok (+/-)-norgalanthaminu (0,5 g,	1,83	mmol), 0,51 g
(3,66 mmol) uhličitanu draselného,	(2,20	mmol) jodidu
sodného a alkylhalogenidu (2,20 mmol)	v acetonu (20 ml) se

vařil 12 hodin pod refluxem a zahustil se. Zbytek se rozpustil v 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahoval se 1 x 20 ml AcOEt. U vodných fází se nastavila hodnota pH > 8,5 koncentrovaným amoniakem a extrahovaly se AcOEt (3x 20 ml) . Spojené organické extrakty se promyly roztokem chloridu sodného, sušily (Na₂SO₄), zahustily a čistily MPLC.

Sloučeniny 4ab-4ah a 4an-4aq obsahují základní skelet galanthaminu jako 4aa, liší se však ohledně substituentů na dusíku. Když protonové a uhlíkové signály jádra galanthaminu se nebudou od sebe příliš lišit, uvedou se níže pouze NMR-signály substituentů na dusíku.

Příklad 34

Ethyl-2-((6R)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11-(12H)-yl)acetát (4ac)

Podle způsobu E za použití ethylchloracetátu a s reakční dobou 1 hodiny se získá 0,48 g (73%) sloučeniny;

^XH-NMR (CDC1₃) δ 4.10 (m, 2H) , 3.32 (s, 2H) , 1.21 (t, J =

7.3 Hz, 3H);

105 • · · · ♦ · • · · · ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170.7 (s) , 60.4 (t) , 58.0 (t) , 14.1 (q) .

Příklad 35 předpis SUBSTITUCE V POZICI 1 přímé zavedení nových substituentů

3.2.1.1 [4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-l-(Ν,Ν-dimethylamino)-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol,1-(Ν,Ν-dimethylamino)-galanthamin (MH-7)

Za míchání magnetem se všechny reaktanty (320 mg, 1,06 mmol 1-aminogalanthaminu 4, 0,50 ml kyseliny mravenčí ve 2 ml vody, 0,25 ml 37% f ormaldehydu) rozpuštěné v 10 ml vody společně ohřály na 70 °C. Po 4,5 hod. se nastavilo bazické pH koncentrovaným vodným roztokem amoniaku, přičemž se vyloučila bílá sraženina ze žlutého roztoku. Reakční směs se úplně extrahovala ethylacetátem, spojené organické fáze se sušily síranem sodným, zfiltrovaly a rozpouštědlo se odsálo.

Rezultující směs látek se oddělila na sloupci silikagelu (CHC1₃:methanol = 1:1) a nakonec se destilovala za vysokého vakua. Výtěžěk 0,17 g (0,52 mmol = 49 % teorie) světle žlutého oleje

C₁₉H₂₆N₂0₃ [330.43]

DC : R_f = 0.49 (CHC1₃ : MeOH = 1:1)

	106	··* ··♦· · * · «·«« ·» «· ·« ♦· «···
B.p. : 180	°C/0.01 Torr
aD²⁰ [c=0.1	, CHa3] =-156. 36°
FID-čísla	: OH : MHEMOF. 016, ¹³C :	: MHEM1F. 002, DEPT :

MHEM2F. 002 ¹H-NMR (200 MHz,CDCl₃) : δ 6.57 (s,1H),6.08(dd,J = 10.3,1.0

Hz,1H),5.97(dd,J =10.3,4.8 Hz,1H),4.56(bs,1 H),4.45(d,J =

15.1 Hz,1H),4.12(bs,lH),3.83(s,3H),3.55(d,J = 15.1Hz,lH),

3.12(td,J =13.1,1.7Hz,1H),2.97(dt,J=14.1,3.5Hz,1H),2.722.53(m,1H),2.58(s,6H),2.44(s,3H),2.12-1.98(m,2H),1.62(ddd, J=13.6,3.8,2.1Hz,1H);

¹³C-NMR (50MHz, CDC1₃) : δ 147.1 (s) , 143.2 (s) , 142.0 (s) , 133.7 (s),127.3(d),127.2(d),124.2(s),103.9(d),88.3(d),62.0(d), 55.9(q) ,54.4 (t) ,54.1(t) ,48.4 (s) ,45.7(q) ,44.2(q) ,34.8 (t) , 29.8(t)

Příklad 37 :

(4aS,6R,8aS)-11-(3-Aminoethyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12- hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol (4af)

Způsob F, reakční spolusloučenina 4ad, doba reakce 1 hodina; výtěžek 0,31 g (59,2 %) ; T.t. 47-51 °C ; ^-NMR (CDC1₃) δ 2.69 (m, 2H) , 1.92 (b, 2H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 51.9 (s) , 38.0 (t) .

Příklad 40

Ethyl-3 -((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)propanoát (4ai)

Způsob B, doba reakce 4 hodiny ; výtěžek 0,64 g (47,5%);

^XH-NMR (CDC1₃) δ 4.15 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, 7. 0 Hz,

2H) , 2.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.23 (t, J = 6 Hz, 3H) ;

107 • · • · · · ¹³C-NMR (CDC1₃) δ 172.4 (s) , 60.3 (t) , 57.3 (t) , 32.9 (t) ,

14.1 (q).

Příklad 41 t-Butyl-3-((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro4aH[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)propanoát (4aj)

Způsob B, doba reakce 5 hodin, výtěžek 0,83 g (60,0%);

^H-NMR (CDClj) δ 2.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.40 (t, J = 7.0

Hz, 2H), 1.43 (s, 9H);

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 172.0 (s) , 80.5 (s) , 57.7 (t) , 34.2 (t) ,

28.0 (q) . Anal. (C₂₄H₃₃NO₅) C, Η, N.

Příklad 42

3-((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1] benzofuro [3a,3,2-ef] [2] benzazepin-11 (12H) -yl) -N¹¹úsopropylpropanamid (4ak)

Způsob B, doba reakce 18 h ; výtěžek 0,55 g (78,7%);

³H-NMR (CDC1₃) δ 3.81 (m, 1 Η) , 2.79 (t, J = 6Hz, 2H) , 2.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 12.0 Hz, 6H);

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 171.4 (s) , 56.9 (t) , 40.7 (d) , 33.2 (t) ,

22.7 (q).

Příklad 43

3-((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-11(12H)-yl)-N¹ -1 butylpropanamid (4al)

Způsob B, doba reakce 24 h ; výtěžek 0,37 g (51,2%);

'Ή-NMR (CDC1₃) δ 2.76 (t, 6.0 Hz, 2H) , 2.29 (m, 2H) , 1.28 (S, 9H);

108 • · · · • · • · · · ¹³C-NMR(CDC1₃) δ 171.4 (s) , 51.4 (t) , 50.3 (s) , 33.5 (t) ,

28.7 (q).

Příklad 44

3-((6R)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-11(12H)-yl) propannitril (4am)

Způsob B, doba reakce 4 hodin ; výtěžek 0,53 g (90,6%); ^XH-NMR (CDC1₃) δ 2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.47 (t, J = 6.8

Hz, 2H);

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 118.7 (s) , 51.6 (t) , 46.6 (t) , 16.7 (t) .

Příklad 45 (6R)-11-(3-Hydroxypropyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH [1]benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol (4an)

Způsob F, reakční spolusloučenina 4ai, doba reakce 7 hodin; výtěžek 0,21 g (47,7%);

^XH-NMR (CDC13) δ 3.77 (m, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 2.02 (m, 2H) ; ¹³C-NMR (CDC13) δ 63.9 (t) , 57.3 (t) , 29.8 (t) .

Příklad 46 (6R)-11-(3-Aminopropyl)-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (4ao)

Způsob F, reakční spolusloučenina 4am, doba reakce 1 hodina; výtěžek 78 mg (52,8%);

^XH-NMR (CDC1₃) δ 3.22 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) ; ¹³C-NMR (CDCIj) δ 51.3 (t) , 37.8 (t) , 29.3 (t) .

109 « · · · • · • * • « · ·

Příklad 47 (6R)-11-(3-piperidin-l-yl-propyl)-3-methoxy-5,6,9,10-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (4ap) Způsob E, doba reakce 3 d (dny); výtěžek 0,36 g (53,2%); ^XH-NMR (CDC1₃) δ 2.68 (m, 8H) , 1.77 (m, 6H) , 1.50 (m, 2H) ;

¹³C-NMR (CDCI3) δ 57.4 (t) , 44.1 (t) , 49.2 (t) , 24.7 (t) ,

23.4 (t), 23.3 (t).

Příklad 48 stupeň 1 (4a,S,6R8aS)-3-Methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[1]— benzofuro [3a,3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol, (-)-norgalanthamin (8) .

Metoda 1

K roztoku 10,92 g (40,0 mmol) rac. norgalanthaminu (4) ve 40 ml methanolu se přikapává roztok kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoylvinné 7,72 g (20,0 mmol) v 15 ml methanolu a hned se promyje 1 ml methanolu. Roztok se naočkuje krystalkem (bez očkování krystalem může doba tvorby trvat více týdnů) a nechá se dva dny stát při 4 °C. Pak se skleněnou tyčinkou tře a nechá se stát další dva dny při 4 °C, přičemž vždy se tře skleněnou tyčinkou. Nakonec se vysrážená sůl odsaje, třikrát promyje ledovým methanolem a doplní se 100 ml vody. U vodné fáze se nastaví bazické pH koncentrovaným vodným amoniakem a třikrát se extrahuje vždy 60 ml ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se (Na₂SO₄/aktivní uhlí), zfiltrují a odpaří, čímž se získá

2,9 g (37,5 teorie) bezbarvých krystalů (-)norgalanthaminu (8) .

	110		• · · « · » · · ·	• · · · · • · · · · ·
Metoda 2
K roztoku galanthaminu (1)	(20,0 g,	70	mmol) v	CH₂C1₂ (350
ml) se přidá m-CPBA (obsah	peroxidu	76	%, 15,6	g, 70 mmol)
a Čirý roztok se míchá	40 min.	při	teplotě	místnosti.

V tomto stadiu je přeměna na N-oxid kvantitativní, jak bylo stanoveno pomocí HPLC. Pak se přidal roztok FeSO₄*7H₂O (9,7 g, 35 mmol) v methanolu (100 ml). Směs se míchala 20 min., smíchala s 2N kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) , těkavé podíly (CH₂C1₂ a methanol) se odpařily za sníženého tlaku a pak se směs promyla etherem (třikrát 100 ml) . U vodného roztoku se nastavila koncentrovaným amoniakem hodnota pH > 8,5 a pak se extrahovalo CH₂C1₂ (3*100 ml) a CH₂C1₂ :methanol= 9:1 (3*100 ml). Spojené organické extrakty se promyly roztokem chloridu sodného (200 ml) , sušily Na₂SO₄ a zahustily se za získání krystalického produktu (18,2 g, 96% teorie), který sestává ze směsi 92:8 norgalanthaminu a galanthaminu.

MPLC (CHC1₃) : MeOH : Et₃N = 98 : 1. 25 : 0. 5, 16,1 g (84,7%) norgalanthamin (8)

^-NMR (CDC1₃)6 56.62 (b, 2H) , 6.02	(m, 2H), 4.61 (b, 1	Η) ,
4.14 (t, J=4.3Hz, 1 Η) , 3.98 (d, J	= 5.0 Hz, 2H), 3.83	(s,
3H) , 3.30 (m, 1 Η) , 2.69 (d, J =	15.7,1H), 2.10-1.63	(m,

4H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 146.2 (s) , 144.1 (s) , 133.1 (s), 131.7 (s) , 127.8 (d) , 126.8 (d),120.8 (d) , 11.1 (d) , 88.4 (d) ,

61.9 (d) , 55.9 (g) , 53.3 (t) , 48.5 (s) , 46.7 (t) , 39.4 (t) ,

29.9 (t).

stupeň 2 (4a,S,6fy8aS)-3-Methoxy-11-fenyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro111 « · · · « ·

4aH [1] benzofuro [3a, 3,2ef] [2] benzazepin-6-ol (8a)

K roztoku 1,0 g sloučeniny 8 (-)-notgalanthaminu v 50 ml

CH₂C1₂ se přidaly 0,28 g kyseliny benzoové (phenylbosáure?) (7,2 mmol), 0,6 ml pyridinu (7,2 mmol), 0,67 g acetátu mědi (3,6 mmol) a molekulové síto (1,0 g ). Reakční směs se dny při teplotě místnosti. Sraženina se a promyla 3*10 ml CH₂C1₂. Filtrát se extrahoval 3*50 ml zředěného roztoku amoniaku. Spojené vodné fáze se extrahují 3*50 ml CH₂Cl₂, organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a zahustí. MPLC poskytla 0,33 g (26,4 %) sloučeniny 8a. T.t. 178-180 °C;

¹H-NMR (CDClj) δ 7.18 (m, 2H) , 6.82 (m, 3H) , 6.67 (dd, J_x = míchala 3 odfiltrovala

33.8	Hz,	J₂ = 7.6 Hz,	2H) ,	. 6.05	(b,	2H) , 4.66 (b, 1	H)
4.53	(m,	1H) , 4.19 (d	, J =	= 15.3	Hz,	1 H) , 3.85 (s,	3H)
3.81	(d,	J = 15.3 Hz,	1 H)	, 3.33	(m,	1 H) , 2.68 lm, 1	H)
2.07	(m,	3H), 1.62 (m,	1H) ;
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 158.2	(s) ,	145.9	(s) ,	144.5 (s) , 133.0
(s) ,	129 .	4 (s), 128.9	(d) ,	128.1	(d) ,	126.9 (d), 126.1	(d)
121.	1 (d)	, 116.0 (d),	111.4	(d) ,	88.6	(d), 61.9 (d), 57	.0
(t) ,	55.9	(q), 50.6 (t	) , 48	.2 (s)	, 32 .	.8 (t) , 29.9 (t) .

Anal. (C₂₂H₂₃NO₃. 0.75 H₂0)C,H,N.

Příklad 49 (4a,S,6R,8aS)-3-Methoxy-11-thiophenyl-5,6,9,10,11,12hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (8b).

Sloučenina se připravila jako sloučenina 8a, doba reakce činila 3 dny, výtěžek 0,14 g (28,0%). Popisují se pouze

112 • * » · • ·

NMR-signály odlišné od 8a ^XH-NMR (CDCIj) δ 7.23 (m, 1 H) , 6.92 (t, J = 3.0 Hz, 1 H) ,

6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H);

¹³C-NMR (CDCIj) δ 145.7 (s) , 127.6 (d) , 126.2 (d) , 125.0 (d) . Anal. (C₂₀H₂₁N0₃S) C,H,N.

Příklad 50 (4a, S,6R,8aS)-11-Benzoyl-piperidin-4-yl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12- hexahydro-4aH [1] benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol (8c) l-Benzoyl-piperidin-4-on (0,34 g, 1,7 mmol), 0,47 g izopropylátu titanu (1,7 mmol) a 3,6 g (1,3 mol) sloučeniny 8 se taví 30 min. při 110 °C. Po ochlazení při teplotě místnosti se přidal roztok kyanoborohydridu sodného (65 mg, 0,9 mmol)ve vysušeném ethanolu (10 ml) a reakční směs se míchala 24 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku 2 ml vody se odfiltrovala sraženina, filtrát se zahustil a zbytek se zředil 20 ml EtOAc a znovu se filtoval. Čirý roztok se zahustil. MPLC poskatla 0,24 g (38,8 %) sloučeniny 8c.

¹H-NMR (CDC1₃) δ 7.52-7.31 (m, 5H) , 6.65 (b, 2H) , 6.08 (m, 2H) , 4.64 (b, 1H) , 4.22-3.90 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 3.37 (m, 2H) , 3.01-2.62 (m, 5H) , 2.10-1.82 (m, 5H) , 1.67-1.42 (m, 2H);

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 170.1 (s) , 145.8 (s) , 144.0 (s) , 136.0

(s), 133.1	(s), 129.4	(d) , 128.8	(d), 128.4	(d), 128.3	(d) ,
127.6 (d),	126.7 (d) ,	121.6 (d) ,	111.2 (d) ,	88.6 (d),	61.9
(d), 55.8	(q) , 55.6	(t), 48.3	(t) , 30.8	(t) , 29.8	(t) .

113 « « «

Příklad 51

Fenylester kyseliny(4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH [1]benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin11 (12H)-karboxylové (8e)

K roztoku 0,5 g sloučeniny 8 (1,74 mmol) v 50 ml CHC1₃ se přidaly 2,5 g hydrogenuhličitanu sodného (29,8 mmol) a 1,84 ml fenylchlorformiátu (14,6 mmol). Směs se vydatně míchala a 2 hodiny se vařila pod refluxem a poté se zředila vodou (30 ml) . Fáze se oddělily. Vodná fáze se extrahovala 2*30 ml CH₂C1₂ a spojené organické fáze se promyly IN kyselinou chlorovodíkovou, sušily síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustily za získání surového produktu. MPLC (CH₂C1₂ :

MeOH = 99 : 1) poskytla 0,58 g (84,2%) sloučeniny 8e

^-NMR (CDClj) δ 7.51-7.	,04	(m, 5H), 6.82	(dd, J = 24.0 Hz,
J₂ = 6.0 Hz, 2H) , 6.04	(b,	2H), 4.91 (b,	1 H), 4.69 (d, J =
6.0 Hz, 2H) , 4.20 (b,	1	H) , 3.83 (s,	3H) , 3.42 (m, 1H) ,
3.19 (m, 1H), 2.43-1.90	(m	, 4H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) 5 151.3 (s) , 146.6 (s) , 145.7 (s) , 130.5

(s), 130.1	(s), 129.4	(d) ,	129.3	(d) , 125.9 (d), 125.3 (d) ,
125.0 (d),	121.6 (d),	111,	.9 (d) ,	88.3 (d) , 62.8 (d) ,	57.7
(t) , 55.9	(q) , 53.4	(t),	49.3	(s) , 43.3 (t) , 32.7	(t) .

Příklad 52

O-Fenylester kyseliny (4a,S,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin11 (12H) -karbothionové (8f)

K rozoku sloučeniny 8 (1,74 mmol) v 25 ml CHC1₃ se přidaly

0,24 ml chlorthionformiátu (1,74 mmol) a rekční směs se míchala 1 hodinu pod dusíkem. Rozpouštědlo s oddělilo za

114 « · · • · * · · · · získání bezbarvého oleje, který mžikovou chromatografii poskytl 0,50 g (71,2 %) sloučeniny 8a.

^-NMR (CDC1₃) δ 7.48-7.12 (m, 3H) , 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.83 (m, 2H), 6.04 (b, 2H), 5.08 (m, 1 Η), 4.71 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 4.28 (m, 1 Η), 3.88 (s, 3H), 3.41 (m, 2H),

2.51-2.09 (m, 4H);

¹³c-nmr	(CDC13)	δ	187.5 a	187.4	(s) ,	153.8 a	153.7	(s) ,
146.7 a	146.6	(s)	, 145.8	a 145.7	(s) ,	131.3 a	130.6	(s) ,
130.2 a	129.5	(s)	, 129.2	a 129.1	(d) ,	126.0 a	125.9	(d) ,
125.0 a	124.9	(d)	, 122.7	a 122.6	(d) ,	121.6 a	120.4	(d) ,
115.3 (d) , 112	. 0	(d) , 84.	4 a 84.	2 Id)	, 63.1 a	62.9	(d) ,
55.9 (q)	, 51.5	(t), 49.5	a 49.3	(s) ,	47.8 (t),	36.9	(t) ,

33.1 (t) .

Příklad 53

Methylester kyseliny(4a,S,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin11(12H)-karboxylové-9-H-fluor-9-yl (8g)

K roztoku 0,5 g sloučeniny 8 (1,8 mmol) a 2,5 ml triethylaminu (1,8 mmol) ve 2 0 ml CH₂C1₂ se přidalo 0,5 g 9-fluorenylmethyloxykarbonylchloridu (20 mmol) a 30 min. se míchal při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila, zbytek se zředil 80 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahoval se 5*50 ml CH₂C1₂. Organické fáze se spojily, promyly se rozotkem chloridu sodného, sušily se síranem sodným a zahustily se za získání 0,88 g (99,2 %) sloučeniny 8g.T.t 76-79 °C ; aD =-33.0 ;

NMR	(CDClj)	1.72	(dd, J =	13.5; 5.0	Hz, 1 Η) , 1.80-2.10
(m, 2H)	, 2.69	(dd,	J = 13.5	; 5.0Hz,	1 Η), 3.20-3.45 (m,
2H) , 3.	,85 (s,	3H) ,	3.95-4.3Ξ	i (m, 3H) ,	4.40-4.52 (m, 2H) ,
5.78-6.	05 (m,	2H) ,	6.22-6.82	(m, 2H), 7	.19-7.82 (m, 8H);

115 β · · · • 9 • · ¹³C-NMR (CDCIj) δ 155.1 (s) , 144.4 (s) , 144.0 (s) , 141.4

134.0	(s), 129.1	(s) ,	128.1	(s), 128.0	(d), 127.6	(d) ,
(d) ,	124.9 (d)	, 124	.7 (d)	1 , 121.0	(d) , 119.9	(d) ,
(d) ,	88.3 (d) ,	66.9	(t) ,	61.9 (d) ,	56.0 (q) ,	51.5
48.3	(s) , 47.3	(d) ,	45.9	(t) , 36.4	(t), 29.7	(t) .

Příklad 54

1-((4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)pent-4-en-l-on (8h)

K roztoku 1,0 g sloučniny 8 (3,7 mmol) a 0,51 ml (3,7 mmol) triethylaminu ve 40 ml CH₂C1₂ :MeOH=5:2 se při 0 °C přidalo 0,97 ml (5,1 mmol) pent-4-enkyanohydridu a míchal se 20 min. Reakční směs se zředila 20 ml CH₂C1₂, a extrahovala se 2*20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné fáze se extrahovaly 2*40 ml CH₂C1₂, spojené organické fáze se promyly roztokem chloridu sodného, sušily se síranem sodným a zahustily za získání 1,24 g (95,3 %)sloučeniny 8h.

^-NMR (CDC1₃) δ 6.66 (b, 2H) , 5.98 (m, 2H) , 5.78 (m, 1H) , 4.98 (m, 2H), 4.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.41 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 4.11 (b, 1 Η) , 3.93 (m, 1 Η) , 3.81 (s, 3H) , 3.17 (t, J = 17.7 Hz, 1 Η) , 2.76-2.15 (m, 5H) , 1.92 (m, 3H) ;

¹³C- NMR (CDCIj) δ 171.7 (s) , 146.8 (s) , 144.6 (s) , 137.3 (d) , 132.4 (s) , 128.1 (s), 128.0 (d) , 126.3 (d) , 120.3 (d) , 114.9 (d), 111.0 (d), 88.2 (d), 61.7 (d), 55.8 (q), 52.7 (t), 48.2 (s), 44.6 (t), 35.7 (t), 33.2 (t), 29.7 (t), 28.8 (t) .

116 « · · · • · • · · ·

Příklad 55

1-((4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11[12H)-karboxamid (8i)

Suspenzi 0,5 g sloučeniny 8 (1,8 mmol) ve 25 ml vody se nastavila hodnota pH=3 2N kyselinou chlorovodíkovou a přidaly se 0,23 g (3,6 mmol) kyanidu sodného. Reakční směs se míchala 25 hodin při teplotě místnosti a poté se koncentrovaným amoniakem nastavila hodnota pH okolo 8,5 a nakonec se extrahovala 3*2 0 ml CH₂C1₂. Spojené vodné fáze se extrahovaly roztokem chloridu sodného, sušily se síranem sodným a zahustily. MPLC (CHC1₃ : MeOH (NH₃) = 9 5 : 5)

poskytla 0,38 g (66%)	sloučeniny 8i
Ή-NMR (CDC1₃) δ 6.67	(dd, J =12.8; 8.1 Hz, 2H) ,	. 6.00	(dd,
J = 15.1; 10.4 Hz, 2H)	, 4.68 (b, 1H), 4.51 (d, J	= 16.8	Hz,
1H) , 4.31 (d, J =16.8	Hz, 1 Η) , 4.11 (m, 1 H)	, 3.81	(s,
3H) , 3.35 (t, J=12.8Hz, 1H) , 2.67 (d, J = 15.	3 Hz,	1H) ,
2.41 (b, 1 H),1.97 (m,	2H), 1.72 (d, J = 13.8 Hz	, 1H) ;
¹³C-NMR (CDC1₃) δ 158.1	(s), 146.8 (s), 144.5 (s),	132.3
(s), 128.6 (s), 128.0	(d) , 126.2 (d) , 120.3 (d) ,	111.1	(d) ,
88.1 (d), 61.6 (d), 55	.8 (q), 51.9 (t), 48.3 (s)	, 45.6	(t) ,
36.3 (t), 29.7 (t).

Příklad 56 (4a,S, 6R, 8aS) - 6-Hydroxy-3-methoxy-N^i:L-methyl-5,6,9,10tetrahydro-4aH-[1]benzofuro [3a,3,2ef] [2]benzazepin-11 (12H)-karbothioamid (8j )

Způsob podle příkladu..., doba reakce 4 hodiny, výtěžek

117 • · *« · · • · · ·

1,02 g (88 %) ; T.t.229-230 °C; spektra H-NMR a ¹³C-NMR byla shodná se spektry sloučeniny 4t. Anal. C₁₈H₂₂N₂0₃S. 0.2 CH₃C₆H₃) C,H,N.

Příklad 57 (4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-N¹¹-isopropyl-3-methoxy-5,6,9,10tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin11(12H)karboxamid (8k)

Způsob A, doba reakce 3 hodiny, výtěžek 1,86 g (71%); spektra H-NMR a ¹³C-NMR byla shodná se spektry sloučeniny 4i.

Příklad 58 (4a, S,6R,8aS)-N¹¹-t-Butyl-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11(12H)karboxamid (81)

Způsob A, doba reakce 3 hodiny, výtěžek 1,63 g (60%) ; T.t. 106-108 °C ; Ή-NMR a ¹³C-NMR spektra byla shodná se spektry sloučeniny 4m.

Příklad 59 (4a, S, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-N¹¹-2-trifluormethyl-5,·· 6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef ] [2]benzazepin11 (12H)-karboxamid (8m)

Způsob A, doba reakce 5 hodin, výtěžek 0,60 g (59%);

^XH-NMR (CDC1₃) δ 8.20 (t, J=8.0Hz, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.02 (m, 1 H) ;

¹³C-NMR (CDCIj) δ 153.6 (s) , 137.6 (s) , 127.6 (d) , 126.1

118 (d),123.0 a 117.8 (s),122.3(d),119.8(s), 111.3 (d).

Příklad 60

Methyl- (4a, S, 6R, 8aS) -N¹¹-kyano-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1] benzofuro [3a, 3,2-ef][2]benzazepin11(12H)-karboximidothioát (8n)

Sloučenina byla připravena způsobem popsaným pro sloučeninu 3bi. Doba reakce 3 dny, výtěžek 0,90 g (33,2%) ;

Ή-NMR (CDC1₃) δ 6.72 (m, 2H) , 5.98 (d, J = 10.2 Hz, 2H) ,

4.62 (m, 2H) , 4.14 (b, 1 Η) , 3.92 (d, J = 11.8 Hz, 1 Η) , 3.4 (s, 3H) , 3.44 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.68 (m, 1 Η) , 1.99 (m, 3H) ;

¹³C-NMR (CDCI3) δ 146.2 (s) , 144.9 (s) , 131.7 (s) , 128.7 (d) , 125.8 (s) , 125.5 (d) , 121.8 (d) , 111.2 (d) , 88.1 (d) , 61.6 (d), 55.8 (q), 51.2 (t), 49.7 (t), 47.9 (s), 29.6 (t), 16.1 (q).

Příklad 61 (4a,S,6R,8aS)-11-(cyklopropylmethyl)-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro [3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol (80)

Způsob podle příkladu E, doba reakce 36 hodin, výtěžek 0,12 g (29,0%) ; stejný skelet jako 4aa, popsaly se jen rozdílné NMR-signály.

H-NMR (CDCI3) δ 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 0.91 (m, 1 Η) ,

0.53 (d, J = 12 Hz, 2H), 0.11 (d, J = 6 Hz, 2H) ;

¹³C-NMR (CDCI3) δ 57.2 (t), 9.8 (d) , 4.7 (t) , 4.1 (t) .

Příklad 63 ·

119 • ti *· *4 • « < # · · * « ♦

3-((4a, S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)ethannitril (8r)

Způsob jako v příkladu E, doba reakce 2 hodiny, výtěžek 1,67 g (61,1%) T.t. 169-171 °C; ^-NMR a ¹³C-NMR byla identická se sloučeninou 4ad. Anal. (C₁₈H₂₀N₂0₃ . 0.67

H₂0)C,H,N.

Příklad 64

1-(2-Fenyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1]heptan-5-yl)-2-((4a, S,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)-1-ethanon (8s)

Způsob jako v příkladu E, doba reakce 3 dny, výtěžek 0,68 g (37,8%) ; T.t. 85-89 °C; cc_D =-169. 3 , stejný skelet jako

4aa, popsány jen rozdílné NMR-signály:

¹H-NMR (CDClj) δ 7.21 (m, 2H) , 6.68 (m, 3H) 5.0 (s, 1 H) , 4.47 (d, J = 14.0 Hz, 1 H) , 3.90 (m, 1 H) , 3.63 (m, 3H) , 3.24 (m, 1 H), 2.04 (m, 3H);

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 168.0 a 167.6 (s) , 146.4 (d) , 144.1 (s) ,

127.7 (d),127.5 (d) , 112.5 (d) , 112.4 (d) , 67.0 (t) , 57.0 a 56.8 (d), 56.8 a 56.6 (t), 51.8 a 51.6 (t), 36.6 (t) ; 33.7 a 33.6 (t) . Anal. (C₂₉H₃₃N₃0₄ . 0.33 H₂0)C,H,N.

Příklad 65 (4a,S,6R,8aS)-11-(3-Aminoethy)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12•hexahydro-4aH-[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol) (8t)

120 • *

Způsob podle příkladu F, reakční partner sloučeniny 8r ; doba reakce 18 hodin, výtěžek 1,01 g (66,1%) ; T.t. 72-75 ⁰C ; Cíp =-71.58 , ^-NMR a ¹³C-NMR byla shodná se sloučeninou 4af. Anal. (C₁₈H₂₄N₂0₃ . 0.65 EtOH. 0.05 CH₂C₁₂) ) C, Η, N.

Příklad 66 (4a,S,6R,8aS)-11-(2-Morfolin-4-yl-ethyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepin-6-ol (8u)

Způsob podle příkladu E, doba reakce 2 dny, výtěžek 1,77 g (63,6%) ; T.t. 101-104 °C ; a^D20 =-110.9 , ^H-NMR a ¹³C-NMR byla shodná se sloučeninou 4ag. Anal. (C₂₂H₃₀N₂O₄. 0,15 CH₂C1₂) C,H,N.

Příklad 67 (4a,S,6R,8aS)-11-(2-Fenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl-ethyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[l] benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (8v)

Způsob podle příkladu F, reakční parnter sloučeniny 8s, doba reakce 30 min, výtěžek 0,26 g (50,8%) ; T.t. 72-75 °C ; a^D20 = -131.6 , ¹H-NMR a ¹³C-NMR byla shodná se sloučeninou 4ah. Anal. (C₂₉H₃₅N₃O₃. 0.35 CH₂C1₂. 0.5 Et₃N)C,H,N.

Příklad 68

3-((4a,S,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)propanová kyselina (8w) ** 99 ·9 99 · 0 * 0 <00·· • 0 0*0* 0 0 · • 00 * · 00« 0 «

Roztok 8w (0,5 g, 1,25 mmol) se přidal do CH₂C1₂ (20 ml) v trifluoroctové kyselině (5 ml).Reakční směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti a poskytla koncentrát 0,37 g (64,5%) sloučeniny 8w -.stejný skelet jako 4aa, popsány jen rozdílné NMR-signály: ¹H-NMR (CDCl₃)ó 8.95 (b, 1 H) , 2.82 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).

Příklad 69 t-Butyl-3-((4a,S,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10tetrahydro-4aH- [1] benzofuro [3a, 3,2ef] [2] benzazepin-11·* (12H)-propanoát (8x)

Způsob B, doba reakce 6 hodin, výtěžek 0,74 g (53,2%) ;

³H-NMR a ¹³C-NMR byla shodná se sloučeninou 4aj .

Příklad 70 (4a, S, 6R, 8aS)-11-(3-Hydroxypropyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11.12- hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6•ol (8z)

Způsob E, doba reakce 4 dny,výtěžek 0,32 g (56,7%) a° = 90.0 ,· ^-NMR a ¹³C-NMR byly shodné se sloučeninou 4an.

Příklad 71 (4a,S,6R,8aS)-11-((3-Dimethylamino)propyl-3-methoxy-5,6,9,10.11.12- hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin6-ol (8aa)

Způsob E,doba reakce 24 hodin, výtěžek 0,45 g (51,6%)

122 « · » · · · · * · · · · • · · · · · · · · # ««λ* «· «· ·· «9 ··>· stejný skelet jako 4aa, popsány jen rozdílné NMR-signály Ή-NMR (CDCIj) δ 2.50 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) ,

2.18 (s, 3H), 1.82 (m, 2H);

¹³C-NMR (CDCIj) δ 55.6 (t) , 53.4 (t) , 45.0 (q) , 25.3 (t) .

Příklad 72 (4a,S,6R,8aS)-3-Methoxy-11-(3-piperidin-l-yl-propyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (8ab)

Způsob E, doba reakce 3 dny, výtěžek 1,77 g (54,7%) ; T.t.

84-92 °C ; a^D20 =-50.64 ; ^Tí-NMR a ¹³C-NMR byla shodná se sloučeninou 4an. Anal. (C₂₄H₃₄N₂0₃ . 3C₄H₆O₆) C, Η, N.

Příklad 73 (4a,S,6R,8aS)-11-(3-2-(4-Fluor)fenyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl-propyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (8ac)

Způsob E, doba reakce 4 dny, výtěžek 1,77 g (59,3%) ; T.t.

84-92 °C ; Ct^D20 =-50. 64 ; Ή-NMR a ¹³C-NMR byla shodná se sloučeninou 4aq. Anal. (C₃₀H₃₆FN₃0₃ . 2CH₂C1₂. 2Et₃N)C,H,N.

Příklad 74 (4a,R,6S,8aR)-3-Methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6ol,(+) norgalanthamin (9) byl vyroben a popsán u 8 : výtěžek 5,35 g (74,2%) ; HNMR a ¹³C-NMR byla shodná se sloučeninou 8.

Příklad 75

123 fcfc • fc ·· • fc ·* ·· k

• fc • fc9> fcfc • ! · fc «· · • · & fcfcfc · · fcfcfcfc fcfc* fcfc fcfc fcfc fcfcfcfc (4a,R,6S,8aR)-6-Hydroxy-N¹¹-isopropyl-3-methoxy-5,6,9,10tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-11(12H)-karboxamid (9a)

Způsob A, doba reakce 3 hodiny ; výtěžek 1,03 g (79%) ; ^XHNMR a ¹³C-NMR byla shodná se sloučeninou 41.

Příklad 76 (4a,R, 6S, 8aR) -N^i:L-t-Butyl-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10tetrahydro-4aH-[1]benzofuro [3a,3,2ef] [2]benzazepin-11(12H)-karboxamid (9b)

Způsob A, doba reakce 3 hodiny; výtěžek 0,85 g (63%) ;

^XH-NMR a ¹³C-NMR byla shodná se sloučeninou 4m.

Příklad 77 (4a,R,6S,8aR)-3-Methoxy-11-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin6-ol (9c)

Způsob E, doba reakce 2 dny; výtěžek 0,12 g (53,2%);

^XH-NMR a ¹³C-NMR byla shodná se sločeninou 4ag.

Příklad 78 (4a,R,6S,8aR)-11-((3-Dimethylamino)propyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol (9d)

Způsob E, doba reakce 22 hodin; výtěžek 0,19 g (44,6%); ^XH-NMR a ¹³C-NMR byla shodná se sloučeninou 8aa.

··

4· ·· • 11 1 • ··

1 * · * 1199 11

124 • 9 • · · • · ♦ fc 9 • · C 1

19 • λ β · · ·

Φ ', 1

9 · « 4

1919

Příklad 79 (4a,R,6S,8aR)-11-(3-Piperidin-l-yl-propyl)-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-o) (9e)

Způsob E, doba reakce 20 hodin; výtěžek 0,33 g (75,0%);

¹H-NMR a ¹³C-NMR byla shodná	se sloučeninou 4ap.
Příklad 80
krok 1
2-Brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy) benzaldehyd
ηρ 2-Brom propan	1

C₈H₇BrO₃	CnH₁₃BrO₃
. 231.05 g/mol	273.13 g/mol

2-Brom-5-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (100,0 g, 433 mmol), 2-brompropan (160,0 g, 1,30 mol) a uhličitan draselný (300,0 g, 2,16 mol, bezvodý čestvě umletý) se míchají v acetonitrilu (1200 ml) 48 hodin při 60 °C.

Reakční směs se filtruje, rozpouštědlo se oddestiluje na rotačním odpařováku a zbytek se rozdělí mezi vodu (800 ml) a ether (800 ml) . Vodná fáze se extrahuje etherem (2*300 ml),spojené, organické fáze se promyjí vodou (2*500 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*500 ml) , suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a zbytek získaný po oddestilování rozpouštědla krystalizuje z methanolu (500 ml) . Tímto způsobem se získá produkt ve formě bledě růžových krystalů (98,1 g, 83 %)

DC: Petrolether : ethylester kys. octové =3 : 1, Rf = 0,75

125 ³H NMR (CDClj) : δ 10.13 (s, 1 Η), 7.40 (s, 1 Η), 7.03 (s, 1

Η), 4.61 (Septet, J = 6.4 Hz, 1 Η), 3.92 (s, 3 Η), 1.38 (d, J=6.4, Hz 6 H);

¹³C- NMR (CDC1₃) : δ 19U.8 (d) , 155.6 (s) , 147.1 (s) , 126.4 (s) , 120.0 (s), 115.8 (d) , 113.7 (d) , 71.5 (d) , 56.4 (q) ,

21.8 (q) krok 2

2-Brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)benzol .OH

CHO

NaBH„

Br

CuH₁₃BrO₃ C_nH₁₅BrO₃

273.13 g/mol 275.14 g/mol

K suspenzi borohydridu sodného (1,67 g, 44,1 mmol) v bezvodém ethanolu (60 ml) se při 15 °C přidává po dobu 15 min. 2-brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)benzaldehyd (6,0 g, 22,0 mmol) a směs se míchá hodinu při teplotě místnosti.

Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a ether (100 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3*40 ml), spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1*100 ml) , vodou (1*100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*100 ml) , suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují. Po oddestilování rozpouštědla na rotačním odpařováku se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (5,575 g, 95 %) o T.t: 67-69 °C.

• · • ·

126

DC: Petrolether :	ethylesb	er kys. oct	ové =4:1,	Rf = 0,25
^XH NMR (CDC1₃) :	δ 7.00	(s, 2 Η),	4.64 (s, 2	Η) , 4.50
(Septet, J = 6.4	Hz, 1 H)	, 3.85 (s,	3 Η), 2.05	(S, 1 Η),
1.34 (d, J = 6.4,	Hz 6 H);
¹³C NMR (CDClj) :	δ 150.1	(s), 146.5	(s), 131.8	(s) , 116.1
(s) , 115.9 (d) ,	112.6 (s)	, 71.7 (t)	, 64.3 (d) ,	56.0 (q),

21.8 (q)

MT-44 JOS 1693

CnHigBrOj vypočtené C, 48.02; H, 5.50 nalezené C, 48.11; H, 5.29 krok 3 l-Brom-2-(chlormethyl)-5-methoxy-4-(1-methylethoxy)-benzen

CnHuBrClOj 293.59 g/mol

C₁^H₁₅BrO₃275.14 g/mol

K 2-brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)benzolu (5,63 g, 20,5 mmol) v absolutním CH₂C1₂ (60 ml) se přikapává thionylchlorid (20 ml) v absolutním CH₂C1₂ (10 ml) po dobu 10 min. a míchá se' 90 min. při teplotě místnosti.

Po odstranění rozpouštědla na rotačním odpařováku se získaný zbytek rozdělí mezi ether (100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2*100 ml) , vodou (1*100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*100 ml) , suší se (síran sodný/aktivní uhlí),filtrují a rozpouštědlo se oddestiluje na rotačním odpařováku. Tímto způsobem se obdrží produkt ve formě bezbarvých krystalů (5,72 g, 95 %).

T.t: 68-70 °C

DC: Petrolether : ethylester kys. octové = 3 : 1, Rf = 0, 9 ¹H-NMR (CDCIj) : δ 7.05 (s, 1 H) , 6.97 (s, 1 H) , 4.66 (s, 2 H) , 4.51 (Septet, J =~6.4 Hz, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 1.37 (d, J = 6.4, Hz 6 H);

¹³C-NMR (CDCIj) : δ 151.2 (s) , 146.8 (s) , 128.5 (s) , 117.7 (s) , 116.1 (d) , 114.8 (s) , 71.9 (t) , 56.2 (d) , 64.4 (q) ,

21.9 (q)

MT-45 JOS 1760 c₁₄h₂₀0₃ vypočtené C, 71.16; H, 8.53 nalezené C, 70.90; H, 8.28 krok 4

1- [4- (1-Methylethoxy) fenyl] ethanon

HO'

C₈H₈O₂136.15 g/mol

2-Brompropan

1-(4-hydroxyfenyl)ethanon (12,7 g, 93,2 mmol), 2-brompropan (57,3 g, 466 mmol) a uhličitan draselný (62,2 g, 466 mmol, bezvodý čerstvě umletý) se míchají v absolutním acetonitrilu (150 ml) 24 hodin při 60 °C.

128 • · • · · ·

Reakční směs se filtruje, rozpouštědlo se oddestiluje na rotačním odpařováku a zbytek se rozdělí mezi vodu (200 ml) a ether (200 ml) . Vodná fáze se extrahuje etherem (2*80 ml) , spojené organické fáze nasyceným roztokem chloridu (síran sodný/aktivní uhlí) a oddestilování rozpouštědla bezbarvých krystalů (16,8 g, DC: Petrolether : ethylester ⁴H NMR (CDClj) : δ 7.82 (d, C

9.5 Hz, 2 Η) , 4.63 (Septet,

Η) , 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , ¹³C-NMR (CDC1₃) : δ 196.7 (s) (s), 115.0 (d), 70.0 (d), 26

se promyjí vodou (2*100	ml) a
sodného	(1*100 ml), suší	se
filtruj í.	Tímto způsobem	se	po
získá	produkt ve	formě

%) s T.t: 36-80 °C.

kys. octové = 4 : 1, Rf = 0, 5 = 9.5 Hz, 2 Η) , 6.88 (d, J =

J = 6.4 Hz, 1 Η) , 2.52 (s, 3 , 161.9 (s), 130.5 (d), 129.8 (q) , 21.8 (q) krokvi

2-Brom-l-[4-(1-methylethoxy)fenyl]ethanon

θ1ΐΗ·|5θ2 178.23 g/mol

K roztoku 1-[4-(1-methylethoxy)fenyl]ethanonu (10,0 g, 56,0 mmol) v absolutním dioxanu (100 ml) se přikapává brom (11,7 g, 73,5 mmol) v absolutním dioxanu (70 ml)/ absolutním etheru (100 ml) po dobu jedné hodiny a 2 hodiny se při teplotě místnosti míchá. Reakční směs se smísí se síranem

129 sodným (5,0 g) ve vodě (100 ml), fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje etherem (3*100 ml) , spojené organické fáze se promyjí vodou (2*100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2*150 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*200 ml) , suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a po oddestilování rozpouštědla získaný zbytek krystalizuje ze směsi petroletheru (25 ml) a cyklohexanu (25 ml) při -20 °C. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých, rychle do tmava měnících barvu krystalů (8,80 g, 59 %)s T.t: 36-37 °C.

DC: Petrolether : ethylester kys. octové = 4 : 1, Rf = 0, 7 ³H NMR (CDC1₃) : δ 7.93 (d, J = 9.5 Hz, 2 Η) , 6.92 (d, J =

9.5 Hz, 2 Η), 4.63 (Septet, J = 6.4 Hz, 1 Η), 4.40 (s, 2H), 1.35 (d, J=6.4Hz, 6H);

¹³C-NMR (CDCIj) : δ 189.8 (s) , 162.7 (s) , 131.4 (d) , 126.4 (s), 115.3 (d), 70.3 (d), 30.7 (t), 21.9 (q) krok 6

1-(2-Bromethyl)-4-(1-methylethoxy)benzen

BH₃4BuNH₂, AlCIg

K suspenzi bezvodého chloridu hlinitého (5,70 g, 43,0 mmol) v absolutním CH₂C1₂ (100 ml) se přidá při 5 °C terč. -butylaminboranový komplex (7,45 g, 85,0 mmol, peletky nebo

130 • · prášek). Po 15 min. se přikpřikapává 2-Brom-1-[4-(1-methylethoxy) fenyl] ethanon (7,30 g, 28,4 mmol) v bezvodém CH₂C1₂(50 ml) po dobu 30 min.

Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, smíchá se s 0, IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a vodná fáze se extrahuje CH₂C1₂ (2*30 ml). Spojeně organické fáze se promyjí 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (2*50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2*50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*100 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a po odpaření rozpouštědla se získaný zbytek čistí destilací (0,05 mbar/80 °C), čímž se obdrží produkt jako bezbarvý olej (5,81 g, 83 %).

DC: Petrolether, Rf = 0,35

³H-NMR (	CDClj) : δ 7.18 (d, J = 9.5 Hz,	2 H) ,	6.87	(d, J =
9.5 Hz,	2 H), 4.53 (Septett, J = 6.4 Hz,	1 H) ,	3.53	(t, J =
6.9 Hz,	2 H) , 3.08 (f, J = 6.9 Hz, 2 H)	, 1.33	(d,	J = 6.4
Hz, 6 H)	/
¹³C NMR	(CDClj) : δ 156.7 (s) , 130.7 (s)	, 129.	5 (d)	, 115.8
(d), 69.	8 (d), 38.5 (t), 33.2 (t), 21.9	(q)

MT-35 JOS 1760

C₁₁H_lsBrO vypočtené C, 54.34 ; H, 6.22 nalezené C, 54.34 ; H, 6.09 krok 7

Dimethylester kyseliny 2-[2-[4-(1-methylethoxy)fenyl]ethyl]propandiové

131 • ·

Br

Malonsauredimetfiylester —>

CnH₁₅BrO 243.15 g/mol

1-(2-bromethyl)-4-(1-methylethoxy)benzen (19,0 g, 78,1 mmol), dimethylester kyseliny malonové (40,0 g, 300,0 mmol) a uhličitanu draselného (42,0 g, 300,0 mmol, bezvodý čerstvě umletý) v absolutním DMF (400 ml) se míchají 10 hodin při 70 °C.

Rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku zbytek se rozdělí mezi vodu (250 ml) a ether (250 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (1*100 ml) , spojené organické fáze se promyjí vodou (3*200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1*150 ml) , suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a přebytečný dimethylester kyseliny malonové se oddestiluje (160 °C/15 mbar) ze zbytku, který se získal po odstranění rozpouštědla na rotačním odpařováku.

Surový produkt se čistí destilací (140 °C/0,005 mbar), čímž

se získá produkt	jako bezbavý olej	(18,9 g,82 %).
DC: Petrolether	: ethylester kys.	octové =9:1,	Rf = 0,4
^XH NMR (CDC1₃) :	δ 7.08 (d, J = 10	Hz, 2 Η), 6.81	(d, J = 10
Hz, 2 Η) , 4.50	(Septet, J = 6.5	Hz, 1 Η) , 3.71	(s, 6H) ,
3.32 (t, J = 7.	5 Hz, 1 Η), 2.58	(t, J = 7.5 Hz,	2H), 2.19

(q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.65-2.47 (m, 2H) , 2.26-2.06 (m, 2H) ,

1.31 (d, J = 6 Hz, 6H);

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 169.8 (s) , 156.3 (s) , 132.3 (s) , 129.4 (d) , 115.9 (d) , 69.9 (d) , 52.5 (q) , 50.8 (d) , 32.4 (t) ,

30.6 (t), 22.1 (q)

132 • » ♦ · • · krok 8

Methylester kyseliny 2-[2-brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy) fenyl] methyl-2- [2- [4- (1-methylethoxy) fenyljethyl] propandiové

C₁₁H_uBrCIO₂ ^C27^H35^BrO7

294.35 g/mol 551.48 g/mol

Dimethylester kyseliny 2-[2-[4-(1-methylethoxy)fenyl]ethyl]propandiové (18,9 g, 64,2 mmol), l-brom-2-(chlormethyl)-4-(1-methylethoxy)-5-methoxybenzen (18,9 g, 64,2 mmol) a uhličitan draselný (45,0 g, 32 mmol, bezvodý čerstvě umletý) v absolutním DMF (300 ml) se míchají 12 hodin při 60 °C.

Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi vodu (250 ml) a ether (250 ml) . Vodná fáze se extrahuje etherem (1*100 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (3*200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují se a rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku.

Po vysušení za vakua se získá produkt jako bezbarvý olej (33,7 g, 95 %).

DC: Petrolether : ethylester kys. Octové = 9 : 1, Rf = 0,5 ^XH NMR (CDC1₃) : δ 7.04 (s, 1 H) , 7.01 (d, J = 10 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 10 Hz, 2H) , 6.73 (s, 1 H) , 4.47 (Septet, J =

6.5 Hz, 1 H), 4.36 {Septet, j = 6.5 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H),

133 • · · · • · • · · ·

3.72 (s,	6H) , 3.48 (S, 2H) ,	2.i	65-2.47 (m,	2H) ,	2.26	-2.06
(m, 2H), :	1.31 (d, J = 6.5 Hz,	12	H) ;
¹³C NMR (CDC1₃) : δ 171.4 (s)	, i	56.1 (s) , 149.8	(s) ,	146.2
(s), 133.	0 (s), 129.3 (s) , 12	9.1	(d), 118.2	(s) ,	116.2	(d) ,
116.0 (d)	, 115.8 (d), 69.7	(d) ,	58.7 (s) ,	55.9	(q),	52.3
(q), 37.4	(t), 34.5 (t), 29.9	(t	), 21.95 (q)	, 21.	9 (q)
MT-54 JOS	1698
^-·27^35®^θ7
vypočtené	C, 58.81 ; H, 6.40
nalezené	C, 59.00 ; H, 6.26

krok 9 α-[[2-Brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)phenyl]methyl]-4-(1methylethoxy)benzenbutanová kyselina

551.48 g/mol 479.42 g/mol

Dimethylester kyseliny 2- [2-brom-4-methoxy-5-(1-methyl ethoxy)fenyl]methyl-2-[2-[4-(1-methylethoxy)fenyl]ethyl]propandiové (33,7 g, 61,1 mmol) a hydroxyd draselný (17,5 g, 312,0 mmol) se míchají v ethanolu (150 ml)/vodě (30 ml) 12 hodin při teplotě varu.

Reakční směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až na pH 1 a ponechá se 1 hodinu pod refluxem.

• * · · ·

134

Zbytek po odstranění rozpouštědla se rozdělí mezi vodu (250 ml) a ether (250 ml) . Vodná fáze se extrahuje etherem (2*100 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou až do neutrálního pH, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml) , suší se (síran sodný/aktviní uhlí) a filtrují se. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se dekarboxyluje 30 min. při 140 °C a nakonec se destiluje při 150 °C/0,005 mbar. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (27,5 g, 94 %) s T.t : 114-116 °C.

DC: Chloroform : Methanol =9 : 1, Rf = 0.65 ^XH NMR (DMSO-d6) :δ 7.09, (s, 1 Η) , 7.01 (d, J = 7.3 Hz,

2H), 6.80 (s, 1 Η), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.69-4.37 (m, 2H) , 372 (s, 3H) , 3.00-2.33 (m, 5H) , 1.99-1.58 (m, 211), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 12H);

¹³C NMR (DMSO6) : δ 176.0 (s) , 155.6 (s) , 149.3 (s) , 145.8 (s) , 133.1 (s) , 130.3 (s) , 129.1 (d), 118.1 (d) , 116.0 (d) ,

115.5 (s) , 114.1 (d) , 70.6 (d) , 69.0 (d) , 55.8 (q) , 44.9 (d), 33.5 (t), 31.9 (t), 21.85 (q), 21.8

MT-100 JOS 1592 £·24Η₃₁ΒγΟ₅ vypočtené C, 60.13 ; H, 6.52 nalezené C, 60.38 ; H, 6.55 krok 10 a[[2-Brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)fenyl]methyl]-4-(1-methylethoxy)benzenbutankarboxamid

479.42 g/mol

478.43 g/mol

135 ♦ · · · • · • 9 • · · *

Κ α [ [2-brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy) fenyl] methyl]-4-(1methylethoxy)- benzenbutannové kyselině (10,0 g, 20, 8 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) se přikapává thionylchlorid (50 ml) po dobu 15 min. při 0 °C a směs se dvě hodiny míchá při této teplotě.

Rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku, zbytek se přidá k absolutnímu formamidu (15 ml) a při 0 °C se smísí s amoniakem ve formamidu (100 ml tohoto roztoku, který je při této teplotě nasycený). Směs se hodinu míchá při 0 °C a doplní vodou (1500 ml).

Vypadlé krystaly se odfiltrují a tepelně extrahují vodou (4*400 ml). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (9,21 g, 92 %) s T.t: 154-156 °C DC1 : CH₂C1₂ : Methanol = 9 : 1, Rf = 0.7 ^XH NMR (DMSO-d6) : δ 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 6.83 (s, 1 Η) , 6.80 (s, 1 Η) , 6.78 (d, J =

7.3 Hz, 2H), 4.68-4.32 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.00-2.62 (m, 2H) , 2.00-1.58 (m, 2H) , 1.18 (d, J = 6.4 Hz,

12H) ;

¹³C NMR (DMSO-d6) :δ 175.8 (s) , 155.5 (s), 149.1 (s) , 145.8 (s) , 133.5 (s), 130.9 (s) , 129.9 (d) , 118.1 (d), 115.8 (d) ,

115.5 (s) , 114.1 (d) , 70.9 (d) , 69.0 (d) , 55.8 (q) , 45.9 (d), 34.2 (t), 32.1 (t), 21.85 (q), 21.8 (q)

MT-112 JOS 1591

C₂₄H₃₂BrN0₄ vypočtené C, 60.25; H, 6.74; N, 2.93 nalezené C, 59.99; H, 6.56; N, 2.82 teplotě.

Vypadlé krystaly se odfiltrují a tepelně extrahují vodou (4*400 ml). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (9,21 g, 92 %) s T.t: 154-156 °C DC1 : CH₂C1₂ : Methanol =9 : 1, Rf = 0.7

^XH NMR (DMSO-de) : δ	7.32 (s, 1H), 7.	08	(s, 1H), 7.	02	(d, J
= 7.3 Hz, 2H), 6.83	(s, 1 Η) , 6.80	(s,	1 Η), 6.78	(d	, J =
7.3 Hz, 2H), 4.68-4.	32 (m, 2H), 3.77	(s,	3H), 3.39	(s,	3H) ,

3.00-2.62 (m, 2H) , 2.00-1.58 (m, 2H) , 1.18 (d, J = 6.4 Hz,

12H) ;

¹³C NMR (DMSO-d₆) :δ 175.8 (s) , 155.5 (s), 149.1 (s) , 145.8 (s), 133.5 (s), 130.9 (s), 129.9 (d), 118.1 (d), 115.8 (d) ,

115.5 (s), 114.1 (d), 70.9 (d) , 69.0 (d) , 55.8 (q) , 45.9 (d), 34.2 (t), 32.1 (t), 21.85 (q), 21.8 (q)

MT-112 JOS 1591

C₂₄H3₂BrNO₄ vypočtené C, 60.25; H, 6.74; N, 2.93 nalezené C, 59.99; H, 6.56; N, 2.82 krok 11

Příprava a[[2-brom-5-hydroxy-4-methoxyfenyl]methyl]-4hydroxybenzenbutankarboxamid

C₂₄H₃₂BrNO₄ C₁₈H₂₀BrNO₄

478.43 g/mol

394.27 g/mol

Κ roztoku α[[2-brom-5-hydroxy-4-methoxyfenyl]methyl]-4hydroxybenzenbutankarboxamidu (9,30 g, 19,4 mmol) v absolutním CH2CI2 (150 ml) se při -78 °C přikapává bortrichlorid (40 ml, 1,6 M v CH2CI2) a jednu hodinu se při této teplotě míchá.Poté se směs ohřeje na teplotu místnosti a dvě hodiny se míchá.

Smísí se s vodou (300 ml) a oddestilovává se organické rozpouštědlo rotačním odpařovákem, přičemž vypadne krystalický surový produkt, který se odfiltruje a tepelně extrahuje vodou (6 x 200 ml) a diisopropyletherem (2 x 40 ml).Při tom se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (6,76 g, 88 %) s T.t: 177 - 179 °C.

DC: CH₂CÍ2 : Methanol =9 : 1, Rf = 0. 4

H NMR (DMSO-d₆) : 8 9. 18 (s, 2H) , 7. 18 (s, III), 7. 04 (s, 1 Η) , 6. 97 (d, J = 7. 3 Hz, 2H) , 6. 72 (s, 1H) , 6. 65 (s, 1 Η) , 6. 66 (d, J = 7. 3 Hz, 2H) , 3. 77 (s, 3H) , 3. 48 (s, 3H) , 2. 92-2. 38 (m, 4H) ;

¹³C NMR (DMSO-dg) : δ 175.6 (s) , 155.5 (s), 147.0 (s) , 145.8 (s), 131.3 (s), 129.9 (s), 129.8 (d), 117.9 (s), 115.8 (d), 115.0 (d), 11.9 (d), 56.0 (q), 48.1 (d), 37.6 (t), 37.0 (t) MT-114 JOS 1692

Ci8H₂oBr04 vypočtené C, 54.84; H, 5.11; N, 3.55 nalezené C, 54.55; H, 4.90; N, 3.28 krok 12 l-Brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-4-methoxy-6-oxa-6Hbenzo[a]cyklohepta[hi]benzofuranll-karboxamid

394.27 g/mol

392.25 g/mol α-[[2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyfenyl]methyl]-4hydroxybenzenbutankarbamid (3,00 g, 7,61 mmol) se suspenduje v chloroformu (300 ml) a smísí se s roztokem hexakyanožezitanu draselného (13,2 g, 40,0 mmol) v roztoku uhličitanu draselného (75 ml, 10%).

Směs se při teplotě místnosti intenzivně míchá 40 min. a filtruje se přes Hyflo. Vodná fáze se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml), suší se (síran sodný/silikagel), filtrují a surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografií (50 g Silikagel, ethylester kyseliny octové). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (0,36 g, 12%).

DC : Chloroform : Methanol =9 : 1, Rf =0.4 a 0.5 ^XH NMR (CDC1₃) : δ 7.00 (s, 1H); 6.86 (dd, J = 12 Hz, J =

1Hz,	1H) ,	6.06	(d, J= 1 Hz, 1H) , 5.02	(bs,	2H), 4.70	(s,
1H) ,	3.82	(s,	3H), 3.62 (d, J= 16 Hz,	1H) ,	3.23 (dd,	J=	16
Hz,	J = 3	Hz,	I H), 3.08-2.89 (m, 1H),	2.77	(dd, J =	16	Hz,
J =	6 Hz,	1 H)	, 2.62-1.70 (m, 5H)

¹³C NMR (DMSO-d₆) : δ 202.5 (s), 184.9 a 179.1 (s), 146.5 a

146.1	(d) ,	145.0	a 145.9	(s) ,	14	3.	3 a 142.0	(s), 132.0 a
131.8	(s) ,	128.9	a 128.0	(s) ,	12	6.	7 a 126.2	(d), 116.3 a
115.0	(s) ,	114.4	(d), 87.	. 4 a	87 .	3	(d), 56.0	(q), 49.5 a
49.3	(s) ,	45.3 (d), 37.3	a 37	. 0	(t	), 35.4 (t) 34.4 (t),

30.4 (t) diastereomery v nižším pořadí

³H NMR (CDCI3) : δ 6.70-6.85 (	m, 2H), 6.07-5.91 (m,	2H) ,
4.54 (s, 1 H), 4.12 (s, 1	H) ,	3.82	(s, 3H), 2.99 (	s, 1H)	r
2.86 (t, J = 15 HZ, 1H),	2.72	(d, J	= 16 Hz, 1H),	2.63 l	(dd,
J = 16 Hz, J = 3 Hz, 1 H)	, 2.	30-1.	60 (m, 9H) ;
¹³C NMR (CDCI3) : δ 146.4	(s) ,	143.9	(s), 133.7 (s)	, 128.	5

(s), 128.1 (d), 127.5 (d), 123.3 (d) , 111.7 (d), 88.9 (d),

62.4 (d), 56.3 (q) , 52.8 (d), 48.3 (s), 45.1 (t) , 35.8 (t), 35.6 (t), 30.4 (t)

MT-115 JOS 1585 Ci8Hi8B^rNO4

Vypočtené : C, 55.12 ; H, 4.63 ; N, 3.57

Nalezené : C, 54.91 ; H, 4.66 ; N, 3.41

Příklad 81 l-Brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6Hbenzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-ll-karbamid

O

I

L-Selectride O

CONH₂

C₁₈H,₈BrNO₄ C₁₈H₂₀BrNO₄

392.25 g/mol 394.27 g/mol

K suspenzi l-brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6oxa-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-ll-karbamidu (860 mg, 2,19 mmol) v absolutním THF (5 ml) se při 0 °C přidává L-Selectride (6,6 ml, 6,6 mmol, 1 M v THF) po dobu 15 min. a směs se 12 hodin při teplotě místnosti míchá. Hydrolyzuje se vodou (3 ml) a rozdělí se mezi vodu (10 ml) a ethylester kyseliny octové (10 ml), extrahuje se vodná fáze ethylesterem kyseliny octové (3x5 ml), promyjí se spojené organické fáze IN kyselinou chlorovodíkovou (3 x 10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a surový produkt získaný po oddestilování rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografií (50 g Silikagel, ethylester kyseliny octové). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (741 mg, 86 %).

DC : Chloroform : Methanol =9 : 1, Rf =0.35 a 0.45

^XH NMR (CDC1₃) : δ	6.92	(s, 1 Η) ,	6.10-5.89 (	m, 2H), 5.82-
5.53 (m, 2H), 4.54	(s,	1 Η), 4.13	(s, 1 Η),	3.81 (s, 3H),
3.51 (d, J= 15Hz,	1H) ,	3.05 (dd,	J = 17 Hz,	J = 6 Hz, 1H),
2.96-2.84 (m, 1 H)	, 2.	65 (d, J =	16 Hz, 1 H)	, 2.83 (dd, J =
16 Hz, J = 6 Hz, 1	Η) ,	2.44-1.40	(m, 9H) ;
¹³C NMR (CDCI3) : δ	177	.7 a 175.2	(s), 145.3	(s), 145.7 (s),
144.2 (s) a 143.9	(s) ,	133.8 a 134.2 (s), 128.3 a 128.2

(d) , 126.5 (d) , 116.1 a 115.9 (s), 115.3 a 115.1 (d) , 88.5 (d) , 61.8 (d), 56.1 (q), 49.1 a 49.0 (s) , 46.0 (d), 41.9 (t), 35.9 a 35.7 (t) , 29.8 a 29.6 (t) , 28.8 a 26.2 (t) MT-120 JOS 1710

Ci8H2oBrN04

Vypočtené : C, 54.84 ; H, 5.11 ; N, 3.55

Nalezené : C, 54.84 ; H, 5.18 ; N, 3.43

Příklad 82 ll-Amino-l-broin-4a, 5, 9,10,11,12-hexahydro-4-methoxy-6-hydroxy-6H-benzo [ajcyklohepta [hi] benzo-furan-6-ol (SPH1459)

θ1β^Η20^ΒΓΝΟ4 C₁₇H₂₁NOj

394.27 g/mol 367.27 g/mol

Bis(trifluoracetoxy)jodbenzen (PIFA, 787 mg, 1,78 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (3,5 ml, HPLC-kvalita) a smísí se s vodou (3,5 ml, HPLC-kvalita). Potom se přidívá po dobu 2 hodin l-brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-ll-karbamid a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje rotačním odpařovákem, zbytek se přidá k chloroformu (5 ml), filtruje se a sloupcovou chromatografií se čistí (30 g Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak =96 : 3 : 1). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (490 mg, 75%).

DC : Chloroform : Methanol =9 : 1, Rf = 0.2 a 0.25 Ή NMR (MeOH-d₄) : δ 7.07 (s, 1 H), 6.12-5.87 (m, 2H) , 5.82-5.53 (m, 2H), 4.53 (s, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (d, J = 20 Hz, 1H), 3.14-2.92 (m, 1H), 2.47 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.01-2.62 (m, 2H) ;

¹³ C NMR (MeOH-d₄) : δ 148.3 a 148.2 (s), 146.5 a 146.1 (s), 135.8 (s), 129.9 a 129.3 (s), 128.5 a 127.9 (d), 125.9 a 123.9 (d), 118.4 a 118.1 (s), 116.9 a 116.0 (d), 118.4 a 118.0 (s), 116.8 a 116.0 (d), 89.0 a 88.9 (d), 62.4 a 62.3 (d), 57.2 (q), 50.6 a 50.4 (s), 49.8 (d), 38.5 (t), 36.0 a 33.0 (t), 31.8 a 31.0 (t), 31.4 a 28.3 (t)

JOS 1707

Ci₇H₂oBrN0₃*l CHC1₃

Vypočtené : C, 44.52; H, 4.36; N, 2.88

Nalezené : C, 44.90; H, 4.30; N, 2.67

Příklad 83 ll-Amino-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy-6Hbenzo [a] cyklohepta[hi ] benzofuran-6-ol

CuZn

C₁₇H₂₁NO₃367.27 g/mol

Příprava slitiny mědi Prášek zinku (600 mg) ve vodě (4 ml) a ethanolu (4 ml) 45 min. v ultrazvukové lázni, čímž vzniká hluboce černá, jemně práškovitá suspenze.

C₁₇H₂₁NO₃287.36 g/mol a zinku a jodidu měďného reagují pod argonem

442.

Debromace ll-Amino-l-brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-4-methoxy-6hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol (80 mg, 0,22 mmol) a chlorid vápenatý (300 mg, 2,7 mmol) se přidají jako substance ke vzniklé suspenzi a směs se 12 hodin míchá při teplotě varu. Smísí se s koncentrovaným vodným roztokem amonmiaku (1 ml), na rotačním odpařováku se odstraní rozpouštědlo, zbytek se dá do chloroformu (15 ml), filtruje se a zbytek vzniklý po odpaření rozpouštědla rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chromatografii (30 g silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak =96:3:

1). Tímto způsobem se dají dělit oba optické izomery (10 mg, 0,04 mmol izomer A; 26 mg, 0,09 mmol izomer B; celkem 36 mg, 59 %) a získat jako bezbarvá pěna.

diastereomery vyšší v pořadí ^XH NMR (CDCls) : δ 6.73-6.62 (m, 2H) , 6.05 (s, 2H), 4.62 (s,

1 H), 4.14 (s,	1H) ,	3.82 (s, 3H), 3.57	(s, 1H),	3.22 (d, J
= 16 Hz, 1H), 2	.83	(dd, J = 16 Hz, J =	6.5 Hz,	1H), 2.24-
1.60 (m 9H) ;
¹³C NMR (CDC1₃)	: δ	146.2 (s), 144.3 (s)	, 133.6	(s), 128.4
(s), 128.1 (d),	127	.2 (d), 124.8 (d), 111.9 (d)	, 89.0 (d),
62.6 (d), 56.3	(q)	49.0 (s), 48.3 (d),	41.8 (t)	, 32.5 (t),
30.4 (t), 30.4	(t)

diastereomery nižší v pořadí ^XH NMR (CDC1₃) : δ 6.70-6.58 (m, 2H) , 6.07-5.91 (m, 2H) ,

4.54 (s, 1 Η), 4.12 (s, 1 Η), 3.82 (s, 3H), 2.99 (s, 1 Η), 2.86 (t, J = 15 Hz, 1 Η), 2.72 (d, J = 16 Hz, 1 Η), 2.63 (dd, J = 16 Hz, J = 3 Hz, 1 Η) , 2.30-1.60 (m, 9H) ; ¹³C NMR(CDCI3) : δ 146.4 (s), 143.9 (s), 133.7 (s) , 128.5 (s),

128.1 (d), 127.5 (d), 123.3 (d), 111.7 (d), 88.9 (d), 62.4 (d), 56.3 (q) 52.8 (d), 48.3 (s), 45.1 (t) , 35.8 (t), 35.6 (t), 30.4 (t).

• fc * fc ♦ * « * ·· · « « · ♦ fc « c · fcfc fcfc fcfc fcfc

Schéma k příkladu 83 :

.. r,' '~<S^ CONH, MeO Br ²

^lU-í 82 • « * » • * « ·

ΛΗ1

Příklad 84

Krok 1 : Kondenzace a redukce : Obecný pracovní předpis

OH ekv. 2-methyl-4-methoxy-5-hydroxybenzaldehydu popř. 2, 4-dimethoxy-5-hydroxybenzaldehydu ekv. tyraminu

0,8 ekv. borhydridu sodného ml ethanolu (96%)/1 g aldehydu

Edukt se suspenduje v ethanolu a za míchání se přidá tyramin, poté se reakční směs ohřívá na refluxu 8,5 hodiny. Když se vytvořená Schiffova báze (MH-16' popř. 34') na DCdestičce opět rozloží ve výchozí složky, byl zjištěn průběh reakce pomocí redukce malou zkouškou s borohydridem sodným, běžným zpracováním a Auftragen získaného produktu. Po 8,5 hodinách se reakční směs chladila v ledové lázni na 0 °C a borhydrid sodný, rozpuštěný ve 4 ml vody/1 g, se pomalu přikapával, pak se v ledové lázni 30 min. míchala. Hned potom se za intenzivního míchání doplnila 150 ml ledu/vody/1 g aldehydu, vzniklá bílá sraženina se odfiltrovala a sušila ve vakuové sušárně. Z matečného louhuvypadla druhá frakce produktu, která se shromáždila a sušila.

Příklad 84

Krok la

AMř* · · < v fc fc r · fc···

ΛΗ5 · ·· fc ·· fc u · • * fcfc· ♦· ii: · fc fc ·· fc··· · fc ' ···· ·· fcfc fcC fcfc ····

5-(N-[2-[4-Hydroxyfenyl]ethyl]aminomethyl)-2-methoxy-4- methylfenol (MH-16)

27,8 g (168 mmol) 2-Methyl-4-methoxy-5-hydroxybenzaldehydu (6)

23,0 g (168 mmol) tyraminu

5,20 g (134 mmol =0. 8 ekv) borhydridu sodného

Výtěžek : 43,4 g (161 mmol = 96% teorie) béžového prášku C17H21NO3 [287. 36]

DC : Rf = 0. 21	(CHCI3 :	MeOH = 9	:1 + 1%	konc. NH₄OH)
T.t. 122-124 °C
%C	%H	%N
vypočtené 71.06	7.37	4.87
nalezené 71.07	7.41	4.86
¹H-NMR (200 MHz,	DMSO-d₆)	: δ 6.90	(m, 2 H)	, 6.67 (s, 1H),
6.62 (m, 2 H) , 6	.55 (s,	1 H) ; 3.	72 (s, 3	H); 3.51 (s, 2
H); 2.73 (t, J =	6.5 Hz,	2 H); 2.	60 (t, J	= 6.5 Hz, 2 H);
2.10 (s, 3 H);
¹³C-NMR (50 MHz,	DMSOd₆)	: δ 155.4	(s), 145	.8 (s), 143.9
(s), 130.9 (s),	130.4 (s	), 129.3	(d) , 126.	0 (s), 116.2 (d)

115.0 (d), 114.3 (d), 55.7 (q), 51.1 (t), 50.3 (t) , 35.0 (t), 17.9 (q)

Příklad 84

Krok lb : 5-(N-[2-[4-Hydroxyfenyl]ethyl]aminomethyl)-2, 4- dimethoxyfenol (MH-34) • · • · · · » · · > · · · • · ·

18,85 g (103,47 mmol) 5-Hydroxy-2,4-dimethoxy-benzaldehyd (8)

14,21 g (103,47 mmol) tyraminu

3,13 g (82,74 mmol) = 0. 8 ekv. NaBH₄

200 ml ethanolu 96%

Výtěžek : 28,1 g = 92,63 mmol = 89,5% teorie

Ci₇H₂iNO₄ [303. 36]

DC : Rf = 0. 14 (CHO3 : MeOH = 9 : l+l%konc. NH₄0H)

T.t : 170-173 °C

C17H21NO4 [303. 36] (přečištěno alifatickou látkou ca. C15H32, Schliffett) %C %H %N

vypočtené	67.31	6.98 4.62
nalezené	68.10	7.04 4.66
¹H-NMR (200	MHz,	DMSO-dg) : δ 6.95 (m, 2 H) , 6.70 (s, 1 H) ,
6.64 (m, 2	H) , 6	.57 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H),
3.52 (s, 2	H) , 2	.59 (bs, 4 H);
¹³C-NMR (50	MHz,	DMSO-d₆) : δ 155.3 (s), 149.9 (s), 146.3
(s), 139.7	(s) ,	130.4 (s), 129.3 (d), 120.4 (s), 116.6 (d),
115.0 (d),	98.4	(d), 56.0 (q+q), 50.6 (t) , 47.1 (t) , 35.0

(t)

Příklad 84

Krok 2 Formylace : Obecný pracovní předpis

OH

ΌΗ

• · · • · · · · · ekv. Aminu ekv. Esteru kyseliny mravenčí (-ethyl nebo -methyl) ml 1,4-dioxan, destilovaný/1 g aminu

0,2 ml dimethylformamid/1 g aminu katalytické množství kyseliny mravenčí

Všechny reaktanty se ohřály na reflux (eventuelně se přidala kyselina mravenčí) a reakční směs se po ukončení reakce zahustila ve vakuu do sucha. Pevný zbytek se rozpustil v 10 ml methanolu/1 g aminu a za míchání se po částech přidávalo 50 ml ledu/vody/1 g aminu, čímž zreagovala suspenze meziproduktu za hydrolýzy na vločkovitý konečný produkt, který se odtáhl a sušil.

Příklad 84

Krok 2a

N-((5-Hydroxy-4-methoxy-2-fenylmethyl)-N-(2-[4-hydroxyfenyl]ethyl)]formamid (MH-18)

55,0 g (191 mmol) 5-(N-[2-[ 4-Hydroxyfenyl]ethyl] aminomethyl)-2-methoxy-4-methylfenolu (XVII)

23,5 ml (383 mmol = 2 ekv) methylesteru kyseliny mravenčí 11,0 ml

1,50 ml

DMF kyseliny mravenčí 1,4-dioxanu

400 ml

Zpracování nastává po

Výtěžek : 49,8 g (158 Ci₈H₂₁NO₄ [315. 37]

DC : Rf = 0.35 (CHCI3 : 170-171 °C

9-LJ

U ό rl vypočtené 68.55 6.71 nalezené 68.77 6.86 ¹H-NMR (200 MHz, DMSO15.3 Hz, 1 Η), 8.19 (

6.87 (m, 2 Η) , 6.74 (

1H), 4.31 (s, 1H), 4.23 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s,

3H) ;

h.

mmol = 82,6% teorie) béžového prášku : MeOH =9:1+1% konc. NH₄0H) T.t %N

4.44

4.14

-d_e) : δ 9.20 (s, 1 Η) , 8.74 (d, J = s, 0. 5 Η), 7.88 (s, 0. 5 Η), 7.00s. 1 H). 6.72-6.56 (m. 2 H). 6.59

¹³c-nm	R (50 MHz,	DMSO-dg)	: δ 162.7	a 162.3	(d), 155	.7 (s),
146.7	a 146.5 (s	), 144.4	a 144.2 (	s), 129.7	a 129.4	(d) ,
128.9	a 128.4 (s	), 126.5	(s), 126.	4 a 126.3	(s), 11	6.3 a
115.9	(d), 115.1	(d), 114	.6 a 114.	4 (d), 55	6 (q),	48.0 a
47.4	(t), 43.3 a	41.6 (t)	, 33.2 a	31.9 (t),	18.1 a	18.0 (q)

Příklad 84

Krok 2b

N-(2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl)-N-((5-hydroxy-2,4-dimethoxy fenyl)methyl)-formylamid (MH-35)

g (89 mmol) 5-(N-[2-[4-Hydroxyfenyl]ethyl] aminomethyl)- 2,4-dimethoxyfenol (XXV) • · ethylesteru kyseliny mravenčí

1,4-dioxanu dimethylformamid kyseliny mravenčí

14,4 ml (178 mmol) 200 ml 5,5 ml 2 ml

Zpracování nastalo po 24 h, kyselina mravenčí se přidávala s odstupem několika hodin ve 3 dávkách.

Výtěžek : 26,13 g (78,85 mmol = 88. 6% teorie) béžového prášku

Ci₈H₂iNO₅ [331.37]

DC : Rf = 0.53 (CHC1₃ : MeOH = 9 : 1+1 konc. NH₄OH) T.t: 130-132 °C

%C	%H	%N
vypočtené 65.24	6.39	4.23
nalezené 64.97	6.40	4.18
¹H-NMR (200 MHz,	DMSO-d	ε) : δ	9.18	(bs,	, 1	H)	, 8.48 (d, J	=
7.4 Hz, 1 Η), 8 .	16 (s,	0.5 Η), 7.	86 i	(s,	0.	5 Η), 6.98-6.	87
(m, 2H), 6.71-6.	58 (m,	4H) ,	4.31	(s,	1H)	r	4.19 (s, 1H),
3.78 (s, 3H), 3.	75 (s,	3H) ,	3.21	(dd,	J	=	16.4, 7.7 Hz,	2

Η), 2.69-2.55 (m, 2H);

¹³C-NMR	. (50	MHz,
155.6	(s) ,	150.6
139.9	(s) ,	129.6
116.4	(d) ,	116.2
56.3 a	56.2	(q),

(t), 33.4 a 31.9

DMSO-dg) : δ 162.7 a 162.5 (d), 155.7 a a 150.3 (s), 146.7 a 147.3 (s), 140.1 a a 129.3 (d),129.0 a 128.4 (s), 116.8 a a 115.9 (s), 115.1 (d), 98.5 a 98.4 (d), 55.9 (q), 47.9 a 45.2 (t), 43.0 a 38.3 (t)

Příklad 84 krok 3 fenolická oxidativní kopulace: 1-Methylgalanthamin (XV) [(+/-)-(4aa,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12,-Hexahydro-4-methoxy-l-methyl-6-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-17-karboxaldehyd, 1-Methyl-N-formylnarwedin (MH-19)

11,4 g (69,8 mmol)

N-(5-Hydroxy-4-methoxy-2-fenylmethyl)-N(2-[4-hydroxyfenyl]ethyl)]formamidu (XVIII)

47,0	g	(338	mmol)
47,0	g	(142	mmol)
1,60	1
470 i	ml
40,0	g

uhličitanu sodného hexakyanoželezitanu draselného toluenu vody

Hyf lo

Uhličitan sodný, hexakyanoželezitan draselný, voda a toluen se hřívaly ve 41 baňce se čtyřmi hrdly na 80 °C a pak se za silného mechanického míchání přisypal edukt. Teplota se udržovala 1 hodinu na 80 °C, pak se přidalo Hyflo a po 10 min. míchalo. Reakční směs se odsála a a pevný zbatek se promyl 1 x vodou a 3 x horkým toluenem. Toluenová fáze se oddělila od vodné fáze a ta se extrahovala toluenem. Organické fáze se spojily, rozpouštědlo se odtáhlo a produkt se sušil ve vakuové sušárně.

Výtěžek : 6,17 g ν' žlutéh<^prášku	(19,7	mmol = 55,0% teorie)	světle
C₁₈Hi₉NO₄ [313.39]
DC : Rf = 0.48 a	0.42	(2 rotamery) (CHC1₃ :	MeOH = 9
1% konc. NH₄OH)
T.t: rozklad > 215 °C
%C	%H	%N
vypočtené 69.00	6.11	4.47
nalezené 68.78	6.33	4.40

+ • · ¹H-NMR (směs 2 rotamerů, 200 MHz, DMSO-dg) : δ 8.18 (s, 0.2 Η), 8.10 (s, 0.8 Η) , 7.25 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 0.8 Η) , 7.15 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 0.2 Η) , 6.73 (s, 0.2 Η) , 6.69 (s, 0.8 Η) , 5.95 (d, J- 10.3 Hz, 0.8 Η), 5.93 (d, J=10.3Hz, 0.2H), 5.14 (d, J=15.4Hz, 0.8 Η), 4.83 [d, J= 15.4Hz,

0.2H), 4.67 (bs, 1 Η), 4.51 (d, J = 15.4 Hz, 0.2 Η), 4.07

(d, J	= 15	.4 Hz, 0.	8 Η) ,	3.97	(bs, 1 H)	, 3.78-3.60 (m,	4 H)
3.07	(dd,	J = 17.4,	3.4	Hz, 1	H), 2.78	(dd, J = 17.4,	1.9
Hz, 1	Η) ,	2.33 (s,	3H) ,	2.30	(s, 0.8 H)	, 2.22 (s, 0.2	Η) ,
1.86	(dt,	J = 13.5,	3.7	Hz, 1	H) ;

¹³c-nm	[R i	(směs 2 rotamerů,
162.8	a	162.1 (d), 145.2
142.9	a	142.8 (s), 130.6
127.0	(s	), 126.4 a 126.2
86.8	(d)	, 55.6 (q), 49.2
a 40.	1 (	t), 37.7 (t), 37
18.9	(q)

50 MHz, DMSO-d₆) :	δ 194	. 9	(s) ,
a 144.8 (d), 145.5	a 145	.3	(s) ,
a 130.3 (s), 128.2	(s) ,	127	.5 a
(d), 114.5 a 114.2	(d) ,	87.	0 a
a 49.0 (s), 47.4 a	45.6	(t)	, 41.8
5 (t) 37.4 (t), 34	• 1 (t)	, i	9.2 a

Příklad 85 [( + /-)-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-l-methyl-6H-benzofuro[3a, 3,2ef] [2]benzazepin-6-ol, 1-Methyl-N-dimethylgalanthamin (MH-20)

500 mg (1,60 mmol) 1-Methyl-N-formylnarwedinu (XIX)

6,00 ml (6,06 mmol - 3,78 ekv) L-Selectrid 1M v THF 12,0 ml

abs. THF • ·

A 52.

Suspenze jemně rozmělněného eduktu v abs. THF se chladila na 0 °C a pak se přikapal L-Selectrid, čímž se pozoroval nárůst teploty o 5 °C. Při 0 °C se 1 h míchala, čímž vznikl čirý roztok. Po 70 min. se přidalo 5 kapek vody a 1 ml konc. aq. ammoniaku, 10 min. se míchala a pak reakční směs za vakua zahustila na polovinu. Hned potom se přidalo ještě jednou 10 ml ammoniaku a roztok se extrahoval methylenchloridem. Spojené organické fáze se jednou promyly zředěným roztokem amoniaku,sušily síranem sodným, filtrovaly a rozpouštědlo se odtáhlo. Vzniklý lehce růžový olej se čistil přes sloupec silikagelu.

Výtěžek: 440 mg (1,53 mmol = 96.0% teorie) bezbarvého oleje C17H21NO3 [287.36]

DC : Rf =	0.39 (CHCI3 :	MeOH = 9	:1 + 1% NH4OH)
Ci₇H₂iNO₃ X	0.8 H₂0 [301.	76]
	%C	%H	%N
vypočtené	67.66	7.55	4.64
nalezené	67.60	7.40	4.65
¹H-NMR (200 MHz,	CDCI3)	: δ 6.51	(s, 1 Η), 6.06 (d,

10.2 Hz, 1	Η), 5.97 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz,	1 Η), 4.57	(bs,
1 Η), 4.27	(d, J = 16.0 Hz, 1 Η), 4.11 (t,	J=4.4Hz, 1	Η) ,
3.80 (s, 3	Η), 3.77 (d, J = 16.0 Hz, 1 Η),	3.40-3.10	(m, 2
Η), 2.65 (	dd, J = 15.6, 3.2 Hz, 1 Η) , 2.23	(s, 3 H) ;	1.99
(ddd, J =	15.6, 4.9, 2.3 Hz, 1 Η), 1.89-1.	63 (m, 2 H)	r
¹³C-NMR (5C	) MHz, CDCI3) : δ 144.4 (s), 142.	9 (s), 133.	4 (s) ,
130.5 (s),	127.8 (s),127.5 (d), 127.1 (d),	113.5 (d),	88.1
(d), 61.4	(d), 55.8 (q), 49.0 (s), 48.9 (t	), 46.9 (t)	, 39.7
(t), 29.8	(t), 19.4 (q)

Příklad 86 [(+/-)-(4aa,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-3-methoxy-1,4'-dimethyl-spiro[-6H-benzofuro [3a,3,2-ef][2]benz·· · · ·· ·· azepin]-6,2 ' - [1,3]-dioxolan]-11-karboxaldehyd, 1-Methyl-Nformy-narwedinketal (MH-21)

6,17	g	(19,7	mmol)
40,0	ml
375 :	mg	(1,97	mmol)
11,1	ml	(149	mmol)

1-Methyl-N-forinylnarwedinu (XIX) toluen p-toluensulfonová kyselina propylenglykol

Do laboratorní baňky s odlučovačem vody se předložil edukt v toluenu a přidala se 1/3 kyseliny p-toluensulfonové s 2/3 propylenglykolu. Reakční směs se ohřála na reflux a po 2 hodinách se přidával zbylý roztok kyseliny ptoluensulfonové v propylenglykolu po částech po dobu 5 hodin, pak se směs vařila dalších 6 hodin pod refluxem. Po ukončení reakce (HPLC-zkouška nutná, neboť DC málo přesvědčivý) toluenová fáze se oddělila a propylenglykolová fáze se extrahovala toluenem do vyčerpání. Shromážděné toluenové fáze se extrahovaly 2 x kyselinou octovou (8% ve vodě), 2 x nasyceným roztokem uhličitanu sodného a 2 x vodou, pak se rozpouštědlo odtáhlo.

Výtěžek : 5,34 g (14,38 mmol = 73% teorie) béžové pěny C21H25NO5 [371.44]

DC : Rf = 0.71 (CHC1₃ : MeOH =9:1)

C₂iH₂5NO₅ x 0.85 H₂0 [386.74] %C %H %N vypočtené 65.22 6.96 3.62 nalezené 65.39 7.19 3.52 ¹H-NMR (směs diastereomerů a rotamerů, 200 MHz, CDC1₃) : δ 8.14-8.01 (m, 1 H),7.30-7.09 (m, 2 Η), 6.51 (s, 1 Η), 6.225.97 (m, 1 Η), 5.85-5.61 (m, 1 Η), 5.38 a 4.77 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49 (bs, 1 Η), 4.37-4.01 (m, 2 Η) , 3.93-3.74 (m,

Η), 3.71-3.10 (m, 1 Η), 2.79-2.58 (m, 1 Η), 2.41 (s,2 Η), 2.32 (d, J = 10.2 Hz, 3 Η) , 2.25-1.74 (m, 3 H) ;

¹³C-NMR (směs diastereomerů a rotamerů, 50 MHz, CDC1₃) : δ

162.5	(d)	r	161.7 (d), 143.7 (s),	143.6	(s), 143.3 (d)	t
142.7	(d)	t	129.9 (s),129.6 (s),	127.8	(d), 127.6 (d),	126.0
(s) ,	125 .	7	(s), 114.6 (d), 114.4	(d) ,	87.5 (d), 87.4	(d) ,
68.2	(d) ,	68	.0 (t), 56.1 (q), 56.	0 (q) ,	49.2 (s), 49.0	(s) ,
48.7	(t) ,	4	6.7 (t), 43.2 (t), 41	• 2 (t)	, 38.7 (t), 37.	2 (t),
37.1	(t) ,	34	.8 (t), 19.7 (q), 19.	4 (q),	18.9 (q)

Příklad 87 [ (+/-) 4acc, 8aR*) ] -4a, 5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-l,ll-dimethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on, 1-Methylnarwedm (MH-22)

(XXI)

5,34 g (14,4 mmol) 1-Methyl-N-formylnarwedinketalu (XX)

25,2 ml (25,2 mmol) = 1,75 ekv. lithiumaluminiumhydridu 1 M v THF ml abs. THF

1-Methyl-N-formylnarwedin (V) se rozpustil v abs. THF a za míchání se po částech přidal lithiumaluminiumhydrid. Po 15 min. se reakční směs smísila s 10 ml toluenu, pak se hydrolyzovala 1,5 ml vody a po přídavku 1,5 ml louhu sodného (15% ve vodě) se míchala 15 min. Po přídavku 1,5 g Hyflo se ohřívala 1 hodinu pod refluxem, zfiltrovala se, filtrační koláč se povařil 3 x s vždy 10 ml Toluen : THF = 1:1a právě tak odsál. Organické fáze se zahustily do sucha, smísily s 25 ml 4N HCI a 25 min se při 60 °C míchaly, pak se extrahovaly ethylacetátem. Shromážděné organické fáze se zpětně promyly zředěnou HCI. Shromážděné kyselé vodné fáze se zbavily destilací přebytečného ethylacetátu, pak se nastavilo bazické pH konc. aq. ammoniakem a extrahovaly se chloroform/do vyčerpání. Shromážděné chloroformové fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, zfiltrovaly a rozpouštědlo se odsálo. Čištění se realizovalo krystalizací z diizopropyletheru: ethylacetátu 9 : 1.

Výtěžek : 4,01 g (13,36 mmol = 93% teorie) světle žlutých, velmi jemných jehliček Ci₈H₂₁NO₃ [299.37]

DC : Rf = 0.43 (CHC1₃ : MeOH = 95 : 5)

T.t: 121-122 °C %C ;H %N

vypoč	tené 72.22	7.07 4.68
nalez	ené 71.95	7.08 4.57
¹H-NMR (200 MHz,	, CDC1₃) : δ	7.01 (dd, J = 10.4,	1.6 Hz,	1
Η) , 6	.56 (s, 1	H), 5.99 (d,	J = 10.4 Hz, 1 Η),	4.68-4 .	62
(m, 1	Η), 3.97	(d, J = 15.7	Hz, 1 Η), 3.80 (s,	3 Η) , 3	.79
(d, J	= 15.7 Hz	, 1 Η), 3.22	-2.95 (m, 3 Η), 2.71	(dd, J	=
17.8,	3.7 Hz, 1	H), 2.44 (s	, 3 Η), 2.23 (s, 3 H	) , 2.20	-2 .	01
(m, 1	Η) , 1.87	(dt, J = 13.	8, 3.4 Hz, 1 H) ;
¹³C-NMR (50 MHz,	CDC1₃) : δ :	194.4 (s), 145.2 (s)	, 142.9	(s	) ,
131.0	(s), 128.	9 (s), 126.8	(d + d + s), 114.3	(d), 87	.7
(d) ,	55.9 (q),	55.8 (t), 54	.1 (t), 48.9 (s), 43	.5 (q) ,	37	. 1
(t) ,	33.4 (t),	19.4 (q)

• ·

Příklad 88 [( + /-) -(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-1, ll-dimethyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol, 1-Methylgalanthamin (MH-30)

170 mg (0,57 mmol) 1-Methyl-Narwedin (XXI)

0,70 m) (0,68 mmol) = 1,2 ekv. L-Selectridu; 1 M v THF 5 ml absolutního THF

Edukt se předložil pod atmosférou dusíku do THF a na -25 °C ochladil, pak se pomalu přikapával L-Selectride. Míchalo se 30 min při -15 °C, čímž suspenze zpočátku se stala čirým roztokem. Hned potom se reakční směs nechala přes 1 h při teplotě místnosti, hydrolyzovala se 5 kapkami vody, 30 min se míchala, přidal se 0,5 ml konc. aq.NH₄0H, míchala se dalších 10 min, opět se přidaly 2 ml konc. NH₄OH a nakonec se extrahovala methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odsálo, čímž vzniklo 350 mg surového produktu. Tento surový produkt se čistil na sloupci silikagelu(CHC1₃ : MeOH =9 : 1), čímž vznikl žlutý olej, který přídavkem etheru ztuhnul.

Výtěžek : 120 mg (0,398 mmol = 70% teorie) bezbarvého prášku

C18H23NO3 [301.39] DC : Rf = 0.43 (CHC1₃ : MeOH = 95 : 5), nedělený edukt

Ή-NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 6.54 (s, 1 Η) , 6.10 (dd, J =

10.2, 1.2 Hz, 1 Η), 5.98 (dd, J = 10.2, 4.7 Hz, 1 Η), 4.56 /54

(bs,	1 HJ,	4.12	(bs, 1 Η), 3.99	(d, J= 15.6 Hz,	1 Η), 3.82
(s, 3	Η) ,	3.81	(d, J = 15.6 Hz,	1 Η), 3.20 (ddd,	J = 14.2,
12.1,	2.1	Hz, 1	Η) , 2.96 (dt, J	= 14.2, 3.4 Hz,	1 Η) , 2.65
(ddd,	J =	15.7,	3.2, 1.5 Hz, 1 H	), 2.41 (s, 3 H)	, 2.24 (s,
3 Η) ,	1.99	(ddd	, J = 15.5, 5.0,	2.5 Hz, 2 Η), 1.	60 (ddd, J

= 13.7, 4.0, 2.4, Hz, 1 Η);

¹³C-NMR (50 MHz, CDC1₃) : δ 144.0 (s) , 143.0 (s) , 133.4 (s),

128.9	(s) ,	, 127.4 (d	+ d),	127.0 (s)	, 126.6	(s), 113.6	(d) ,
88.3	[d) ,	61.9 (d),	55.7	(q), 55.4	(t), 53.	8 (t), 48.2	(s) ,
42.7	(q),	33.8 (t),	29.8	(t), 19.4	(q)

Příprava hydrobromidu

Reakční roztok se hydrolyzuje ethanolem (asi polovina reakčního objemu), 30 min se míchá, pak se přidává konc. HBr na pH až 1 a míchá se přes noc. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje ethanolem a suší.

T.t: 246-250 °C (Hydrobromid)

CigH₂₄NO₃Br	x	0,5 %C	H₂0 [391.30
%H	%N
vypočtené	55	.25	6.44	3.58
nalezené	55	.21	6.39	3.56

Příklad 89 [(+/-)“(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-1,ll-dimethyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin-6-ol, 1- Methylepigalanthamin (MH-31)

(XXI)

’ (XXIII)

2,00 g (6,68 mmol) 1-Methylnarwedinu (XXI)

150ml methanolu

2,50 g (6,68 mmol) Certrichloridu heptahydrat

0,50 g (13,4 mmol)= 2ekv. NaBH₄

Edukt se za horka rozpustil v methanolu a pak se ochladil na 0 °C, přidal se CeCl3 x 7H₂0 a asi 30-60 min při 0 °C se míchal. Hned potom se přidával po částech NaBH₄, další 2 hodiny se míchal při 0-5 °C, čímž se vytvořila sraženina. Reakční směs se hydrolyzovala 5 ml 2N HCI, methanol se oddestiloval za vakua, zbytek se smísil s dalšími 150 ml 2N HCI, konc. NH₄OH se nastavilo bázické pH (fialová sraženina), extrahovalo se, shromážděné organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným , filtrovaly se a rozpouštědlo se odsálo. Jako surový produkt vznikla směs izomerů 1methylepigalanthaminu a 1-methylgalanthaminu v poměru 5 :

1, kterou lze chromatograficky dělit (Silikagel, CHCI3 · MeOH =9 : 1+0. 5% NH₄OH).

Výtěžek	: 1,34 g (4,45 mmol =	66,6% teorie) bezbarvého
oleje
CieH₂3NO3	[301.39]
DC : Rf	= 0. 20 (CHCI3 :	MeOH =	= 9:1)
¹H-NMR (20u MHz, CDC1₃) :	δ 6.2	,1 (s, 1 Η), 6.10 (d, J =
10.2 Hz,	1 Η), 5.79 (d,	J = 10	. 2 Hz, 1 Η), 4.69-4.56 (m,	1
Η), 4.55	(bs, 1H), 3.96	(d, J	= 15.3 Hzs, 1 Η) , 3.82 (s,	3
Η), 3.79	(d, J = 15.3 Hz	, 1 H)	, 3.21 (td, J = 13.1, 1.7	Hz,
1 Η), 2.	97 (dt, J = 14.1	, 3.3	Hz, 1 Η), 2.75 (dddd, J =
14.1, 5.	3, 4.0, 1.2 Hz,	1 H),	2.38 (s, 3 Η), 2.23 (s, 3	Η) ,
2.10 (dd	, J = 13.1, 3.2	Hz, 1	Η), 2.03 (bs, 1 Η), 1.69
(ddd, J	= 13.6, 10.7, 2.	6 Hz,	2 H) ;

¹³C-NMR (50	MHz, CDC1₃) : δ 145.0	(s), 142.9	(s), 133.5	(s) ,
131.7 (d),	128.5 (s), 126.7 (d),	126.6 (s),	113.5 (d),	88.3
(d), 63.1	(d), 55.8 (q), 55.2 (t)	, 54.1 (t)	, 48.3 (s),	42.6
(q), 34.6	(t), 32.4 (t), 19.5 (q)

Příprava hydrobromidu : Získaný 1-methylepigalanthamin se smísil s ethanolem a konc. HBr se nastavila hodnota pH na 1.Hydrobromid se zchladil ke krystalizaci a vzniklá sraženina se odsála, promyla studeným ethanolem a sušila.

T.T: 254-255 °C	(Hydrobromid)
C₁₈H₂₄NO₃Br	x 0.5	H₂0 [391.30]
	%C	%H	%N
vypočtené	56.25	6.44	3.58
nalezené	56.28	6.21	3.57

Příklad 90 [ ( + /-) ~ (4aa, 6ct, 8aR*) ] -4a, 5, 9, 10,11,12-Hexahydro-3-methoxyl-methyl-6H-benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 1Methyl-N-dimethylepigalanthamin

Metoda A (Epimerace 1-Methyl-N-dimethylgalanthaminu (XXII)) Krok 1 (Acetylace) [(+/-)-(4aa,6α,8aR*)]-6-0-Acetyloxy-4a,5,9,10,11,12'hexahydro-3-methoxy-l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-el][2]benzazepin (MH-67)

100 mg (0,35 mmol) 1-Methyl-N-demethylgalanthamin (XXII)

0,50 ml (1,74 mmol) = 5 ekv. N,N-Dimethylformamid-bis (2,2-dimethylpropyl)-acetalu

0,10 ml (1,74 mmol) = 5 ekv. Ledové kyseliny octové 12 ml Toluenu

Edukt se v 10 ml toluenu pod atmosférou dusíku zahřál na 80 °C a po dobu 1 hodiny se přikapávala směs N,N-dimethylformamid-bis-(2,2-dimethylpropyl)acetalu a ledové kyseliny octové ve 2 ml toluenu.

Po 22 hodinách na 80 °C se ochlazená toluenová fáze extrahovala 1 x vodou pak 2 N kyselinou chlorovodíkovou, u kyselých vodných fází se nastavila bazická hodnota pH koncentrovaným roztokem amoniaku, extrahovaly se ethylacetátem, organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily se síranem sodným, filtrovaly se a rozpouštědlo se odsálo. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografii (CHC1₃ : MeOH = 95 : 5) .

Výtěžek : 45 mg (0,14 mmol = 39% teorie) bezbarvého oleje C18H23NO4 [329.40]

DC : Rf = 0.20 (CHC1₃ : MeOH =95 : 5) ¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 6.50 (s, 1 Η) , 6.14 (d, J=10.2 Hz, 1H) , 5.72 (d, J = 10.2 Hz, 1 Η), 5.67-5.58 (m, 1 Η),

4.57	(bs, 1 Η), 4.24	(d, J = 16.0 Hz, 1 Η),	3.83	(s, 3 Η) ,
3.75	(d, J=16.0Hz, 1	Η), 3.40-3.09 (m, 2 H)	, 2.90	-2.70 (m,
1 Η) ,	2.23 (s, 3 Η),	2.07 (s, 3 Η), 2.01-1.	73 (m,	3 H) ;

¹³C-NMR (50 MHz, CDCI3) : δ 170.2 (s), 145.3 (s), 142.8 (s), 133.0 (s), 130.5 (s), 128.4 (d), 127.2 (d), 127.0 (s), • ·

113.5 (d), 87.3 (d), 66.4 (d) , 55.8 (q) , 48.8 (s + t), 47.1 (t), 40.4 (t), 28.2 (t), 21.1 (q) , 19.4 (q)

Krok 2: Hydrolýza esteru (MH-78)

PH (XXIIa) (XXIV) mg (0,05 mmol) 6-O-Acetyl-l-methy-Ndemethylepigalanthaminu (XXIIa)

0,5 ml methanolu

0,1 ml 2N KOH mg (0,12 mmol) =2,4 ekv. uhličitanu draselného

Reaktanty se společně míchaly při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se smísily s 1 ml vody, methanol se odtáhl, okyselila se 4 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, vodné fáze se promyly ethylacetátem, pak se nastavilo bazické pH koncentrovaným vodným roztokem amonikau a extrahovalo se ethylacetátem. Organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly se a rozpoušrědlo se odtáhlo.

C17H21NO3 [287.36]

DC : Rf = 0.07 (CHCI3 : MeOH =9:1)

Metoda B (demethylace 1-Methylepigalanthamin) (MH - 94)

OH (XXIV) (XXIII) ·* ♦» • · · · » k « < · · « ·

♦ *'· · >162.

0,80 g (2,65 mmol) 1-Methylepigalanthaminu (XXIII)

1,50 g (6,63 mmol) =2,5 ekv. bis(2-methyl-2-propylester)kyseliny azodikarboxylové ml tetrahydrofuran

Reaktanty se míchaly společně 24 hodin při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odtáhlo. Zbytek se smísil s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu, 30 min se míchal, v ledové lázni se kopncentrovaným vodným roztokem amoniaku nastavilo bazické pH a extrahoval se methylenchloridem. Organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly se a rozpouštědlo se odtáhlo. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií (CHC1₃ : MeOH =9 : 1). Výtěžek : 400 mg (1,39 mmol - 53% teorie) bezbarvého oleje C17H21NO3 [287.36]

DC : Rr= 0.10 (CHC1₃ : MeOH =9:1) ¹H-NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 6.50 (s, 1 H) , 6.08 (d, J =

10.3 Hz,	1 H), 5.80 (d, J	=	10.	3	Hz, 1 H),	4.70-4	. 62 (m, 1
H) , 4.57	(bs, 1 H), 4.26	(d,	J=	: 1	.5.7 Hz, 1	H) , 3.	83 (s, 3
H), 3.75	(d, J= 15.7 Hz,	1 H	) ,	3.	35-3.20 (m	1 H)	, 2.85-
2.70 (m,	1 H), 2.50-2.29	(m,	2	H)	, 2.23 (s,	3 H),	2.00-1.64
(m, 2 H) ;
¹³C-NMR (50 MHz, CDCI3) :	δ 1	45.	4	(s), 142.9	(s) ,	133.5 (s),
131.6 (d)	, 130.7 (s), 127	.2	(d)	t	126.8 (s),	113.3	(d), 88.2

(d), 63.1 (d), 55.9 (q), 48.9 (t), 48.8 (s), 47.2 (t), 32.2 (t), 28.2 (t), 19.5 (q)

Obecný předpis pracovního postupu pro kvartérní 1-methyl-a 1-methylepi-galanthaminderiváty (Příklady 90-99)

• 0 · ·

ZfeS

Edukt se ve velmi málo DMF rozpustil (při R = CH2CI slouží methylenchlorid (p.A. 99,5%) jako rozpouštědlo a reagens), přidal se alkylhalogenid a reakční směs se ohřála (ne přes teplotu varu alkylhalogenidu, maximálně však 70 °C) .

Pomocí DC se určil konec reakce, pak se rekční směs pomalu za míchání nakapala na ether (ólt in v některých případech lehce aus), sraženina se odsála a promyla etherem.

K čištění a k odstranění zbylého DMF se sraženina rozpustila v ethanolu a znovu vypadla v ethylacetátu, pak se sušila ve vakuové sušárně při 50 °C.

DC : CHCI3 : MeOH = 9 : 1, Rf obecně těsně před startem,

Příklad 90 [(+/-)-(4aa,ββ,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-6-hydroxy3-methoxy-l,11-dimethyl-ll-(2-methyl-2-propenyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium, chlorid (MH-33)

280 mg (0,94 mmol) 1-methylgalanthaminu (XV) ml (3,08 mmol) = 3 ekv. l-chlor-2-methylprop-2-enu 5,00 ml dimethylformamidu ♦ ·· λ 64

Reakce se prováděla při 70 °C a po 2 h se zpracovávala, tím že reakční směs se přikapával k 25 ml diethyletheru.

Výtěžek : 270 mg (0,69 mmol = 73% teorie) bezbarvého prášku C₂₂H3oC1N0₃ [391.94]

DC : Rf =	0. 10	(CHC1₃ : MeOH = 9 :	1)
T.t.: 239-	241 °C
C₂₂H₃oC1N03	x 1.4	H₂0 [417.14]
	%C	%H %N
vypočtené	63.34	7.92 3.36
nalezené	63.22	7.85 3.59
¹³C-NMR (50 MHz,	DMSO-dg) : δ 144.6	(s) ,	134.2 (s), 133.5
(s), 131.1	(s) ,	130.9 (d), 127.5 (t	), 1	24.9 (d), 115.9 (s),
114.4 (d),	86.3	(d), 73.0 (t), 60.8	(t)	, 59.4 (d), 55.5
(q), 46.3	(s) , 4	3.0 (q), 31.1 (t),	23.8	(q), 18.9 (q)

Příklad 91 [( + /-)~ (4aa, 6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy'3-methoxy-l,11-dimethyl-ll-(2-propinyl)-6H-benzofuro [3a,3,2-ef][2]benzazepinium, Bromid (MH-38)

349 mg (1,16 mmol) 1-methylgalanthamin (XV) ml (1,16 mmol) 3-brom-l-propin (Propargylbromid)

4,00 ml dimethylformamidu

Reakce se prováděla při 60 °C a po 19 h se zpracovávala, tím že reakční směs se přikápavala k 80 ml· diethyletheru.

• 4 ·* ·· • « · » ·«· ·

Výtěžek : 300 mg (0,71 mmol = 62% teorie) béžového prášku
C_2:LH₂₆BrNO₃ [420.	35]
DC : Rf=0. 09 (CHC13 :	MeOH = 9 :	1)
T.t: 216-218 °C
C₂iH₂₆BrNO₃ x 0.35 H₂0 x	0.25 C₃H₇NO [444.93]
%C	%H	%N
vypočtené 58.72	6.44	3.90
nalezené 58.70	6.37	3.94
¹³C-NMR (50 MHz,	DMSO-d₆) : δ 144.	8 (s), 144.7 (s), 133.4
(s), 131.0 (s),	125.2	(d), 115.3	(s), 114.5 (d), 86.2 (d),
83.7 (d), 72.6	(t), 60	.6 (t), 59.	7 (d), 55.6 (q), 46.2 (s)
43.0 (q), 31.0	(t), 18	•8 (q)
Přiklad 92
[(+/-)- (4aa,6p	,8aR*)]	-4a,5,9,10,	11,12-Hexahydro-6-hydroxy

3-methoxy-l,11-dimethyl-ll- fenylmethyl-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepinium, Bromid (MH-39)

242 mg (0,80 mmol) 1-methylgalanthaminu (XV) ml (1,01 mmol) =1,4 ekv. benzylbromidu

4,00 ml dimethylformamidu

Reakce se prováděla při 60 °C a po 10 min se zpracovávala. Výtěžek : 262 mg (0,55 mmol = 69% teorie) béžového prášku C₂iH₃oBrN0₃ [472.42]

DC : Rf = 0.08 (CHC1₃ : MeOH =9:1)

T.t.: 246-248 °C ·· »♦» ·

	%C	%H	%N
vypočtené	63.56	6.40	2.96
nalezené	63.35	6.34	2.93

¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆) : δ 144.7 (s), 133.4 (d) , 130.7 (s), 130.4 (d), 129.0 (d), 128.1 (s), 114.5 (d), 86.3 (d),

59.7 (t), 59.5 (d), 55.6 (q), 46.2 (s), 18.6 (q)

Příklad 93 [ ( + /-) - (4aa, 6β, 8aR*)]-4a, 5, 9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy3-methoxy-1,11,ll-trimethyl-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef] [ 2 ] -

140 mg (0,46 mmol) 1-methylgalanthaminu (XV) 198 mg (1,39 mmol) = 3 ekv. Methyljodidu 4,00 ml dimethylformamidu

Reakce se prováděla při 40 °C a po 1,5 hodině se zpracovávalo, tím že reakční směs se přikapávala k 30 ml diethyletheru.

Výtěžek : 146 mg (0,54 mmol = 71% teorie) světle hnědého prášku

c₁₉h₂₆ino₃	[443.32]
DC : Rf =	0. 05 l	;CHC) 3 : MeOH
T.t. : 278·	-280 °C
C₁₉H₂₆INO₃	x 0.3 H₂0 [448.72]
	%C	%H %N
vypočtené	50.86	5.97 3.12
nalezené	50.57	5.85 3.43

1) • fc ·· • · * · • fcfc fc · · fcfc fc n · » fc· fcfc ¹³C NMR (50 MHz, DMSO-d₆) : δ 144.6 (s), 144.1 (s) , 132.8 (s), 131.6 (s), 114.2 (d), 86.3 (d), 62.6 (t), 59.5 (d), 55.4 (q), 45.9 (s), 31.0 (t), 18.4 (q)

Příklad 94 [(+/-)^_(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy- 3-methoxy-l, 11-dimethyl-ll-(2methyl-2-propenyl)-6H-benzofuro [3a,3,2-ef][2]benzazepinium, chlorid (MH-66)

(XLIV)

150 mg (0,50 mmol) 1-methylepigalanthaminu (XXIII)

45,0 mg (1. 50 mmol) = 3 ekv. l-chlor-2-methylprop-2-enu 4,00 ml dimethylformamidu

Reakce se prováděla při 70 °C a po 100 min se zpracovávalo, tím že reakční směs přikapávala k 50 ml diethyletheru.

Výtěžek : 160 mg (0,41 mmol = 82% teorie) bezbarvého prášku C22H30CINO3 [391.94]

DC : Rf = 0.09 (CHC1₃ : MeOH=9 : 1)

T.t.: 162-164 °C

C₂₂H₃oC1N03	x 0.7	H₂0 x	0.15 C₃H₇NO [415.	51]
	%C	%H	%N
vypočtené	64.90	7.87	3.88
nalezené	64.77	7.68	3.95
¹³C-NMR (50 MHz,	DMSO-	d₆) : δ 144.7 [s)	, 134	.2 (s	) ,	134.1
(s), 131.1	(d) ,	127.5	(t), 114.4 (d),	87.3	(d) ,	73	•0 (t),
60.7 (d),	59.4 1	(t) , 5	5.6 (q), 46.3 (s)	, 23.	8 (q)	t	18.9 (q)

Μ>Σ ·* ·· ·· ·· ·· 99 · · · « · » · 9 · 9 · • ·· · ί ·· <> · « · ··· » * 9 9** « · • ·· 9 9 9 9 * * ···· 99 99 99 99 9999

Příklad 95 [(+/-)-(4aa,6α,8aR*)]-4a,5,9,10,11, 2-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-l,11-dimethyl-ll-(2propinyl)-6H-benzofuro[3a,3,2- ef] [2]benzazepinium, bromid (MH-71)

150 mg (0,50 mmol) 1-methylepigalanthaminu (XXIII)

180 mg (1,50 mmol) = 3 ekv. 3-Brom-l-propinu (Propargylbromid)

4,00 ml dimethylformamidu

Reakce se prováděla při 70 °C a po 2,5 hodinách se zpracovávalo, tím že reakční směs se přikapávala k 30 ml diethyletheru.

Výtěžek : 167 mg (0,40 mmol = 82% teorie) světle hnědého prášku

C₂iH₂6BrNO₃ [420.35]

DC : Rf = 0. 09 (CHC1₃ : MeOH =9:1)

T.t: 158-162 °C ¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆) : δ 144.8 (s), 133.9 (s), 131.2 (s), 114.5 (d), 87.2 (d), 83.7 (d), 72.6 (d) , 55. (q), 46.3 (s), 31.9 (t), 18.8 (q)

Příklad 96 [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-l,11-dimethyl-ll-(2-propenyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium, bromid (MH-72) • · ·

• · • ·« * ··

150 mg (0,50 mmol) 1-methylepigclanthaminu (XXIII)

0,13 ml (1,50 mmol) = 3 ekv. 3-brom-l-propenu (Allylbromid) 4,00 ml dimethylformamidu

Reakce se prováděla při 60 °C a po 2 h se zpracovávalo. Výtěžek : 150 mg (0,36 mmol = 64% teorie) světle hnědého prášku

C2iH₂8BrNO₃ [422.36]

DC : Rf = 0.11 (CHC1₃ : MeOH =9:1)

T.t.: 140-145 °C

C₂iH₂gBrNO₃ x 1 H₂0 x 0.25 C3H7NO [458.64]

%c	%H %N
vypočtené 56.96	6.98 3.	82
nalezené 56.69	6.65 4.	05
¹³C-NMR (50 MHz,	DMSO-d₆)	: δ 144.7 (s)	, 134.5 (d), 134.	0
(s), 131.1 (s),	128.3 (s)	, 126.1 (d),	115.3 (d), 114.4	(d) ,
87.2 (d), 60.7	(d), 59.8	(t), 55.6 (q)	, 46.3 (s), 31.5	(t) ,
18.8 (q)

Přiklad 97 [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy3-methoxy-l,11-dimethyl-ll-(4-trifluormethyl)fenylmethyl)6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium, bromid (MH-75)

• ·

150 mg (0,50 mmol) 1-methylepigalanthaminu (XXIII)

357 mg (1,50 mmol) =1,4 ekv. 4-trifluormethylbenzylbromidu

4,00 ml dimethylformamidu

Reakce se prováděla při 70 °C a po 1 hodině se zpracovávalo.

Výtěžek : 142 mg (0,25 mmol = 53% teorie) světle hnědého prášku

C₂₆H29BrF₃NO3 [540.42]

DC : Rf = 0.10 (CHC1₃ : MeOH =9:1)

T.t. : 178-182 °C ¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆) : δ 144.8 (s), 134.4 (d + d) , 134.2 (d), 132.6 (s), 131.2 (s), 130.9 (s) , 130.3 (s),

126.6 (d), 125.8 (s), 121.2 (d), 114.5 (d), 87.3 (d), 60.8 (d), 55.6 (q), 46.3 (s), 34.3 (t), 18.7 (q)

Příklad 98 [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy3-methoxy-l,11-dimethyl-ll(fenylmethyl)-6Hbenzofuro[3a, 3,2-ef] [2]benzazepinium, bromid (MH-76)

153 mg (0,51 mmol) 1-methylepigalanthaminu (XXIII) 92 mg (0,51 mmol) Benzylbromidu 4,00 ml Dimethylformamidu • ·

Reakce se prováděla při 7 0 °C a po 3 h se zpracovávalo. Výtěžek : 150 mg (0,32 mmol = 63% teorie) světle hnědého prášku

C₂₅H3oBrN03 [472.42]

DC : Rf = 0.11 (CHC1₃ : MeOH =9:1)

T.t.: 169-175 °C ¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d_e) : δ 144.6 (s) , 134.1 (s), 133.4 (d), 131.0 (s), 130.4 (d), 128.9 (d), 128.1 (s), 114.4 (d) , 87.2 (d), 61.8 (d), 59.4 (t), 55.6 (q), 46.3 (s), 31.5fut),

18.6 (q)

Příklad 99 [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy3-methoxy-l,11,ll-trimethyl-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef] [2]_ benzazepinium, Jodid (MH-81)

(XLVII)

210 mg (0,70 mmol) 1-methylepigalanthaminu (XIII)

290 mg (2,10 mmol) = 3 ekv. Methyliodid 4,00 ml dimethylformamid

Reakce se prováděla při 70 °C a po 2 hodinách se zpracovává, tím, že se přikapává reakční směs k 30 ml diethyletheru.

Výtěžek : 240 mg (0,54 mmol = 77% teorie) světle hnědého prášku

Ci₉H₂6lNO₃ [443.32]

DC : Rf = 0.05 (CHC1₃ : MeOH =9:1)

T.t. : rozklad > 280 °C

	A-42.	• · · · • · · · • · · • · · · • · · • · · · · ·	·· ·· ·· • · · · · ' • · · · · ' • · · · · · • · · · · ·· ·· · ·
%c	%H	%N
vypočtené 51.48	5.91	3.16
nalezené 51.25	5.75	3.32
¹³C-NMR (50 MHz,	DMSO-	d₆) : δ	144.7 (s), 133.6	(s), 131.1
(s), 114.4 (d) ,	87.1	(d), 62	.2 (t), 60.7 (q),	55.5 (q),

48.4 (d) , 46.2 (s), 31.5 (t), 18.9 (q)

Obecný předpis pracovníhho postupu pro přípravu galanthamin-N-oxidů (Příklad 100-101) ekv. derivátu galanthaminu

1-1,5 ekv. 3-chlorperbenzoové kyseliny

100 ml chloroform/1 g derivát galanthaminu

0,7 ml H2O2 (35%) / 1 g derivát galanthaminu

Kyselina 3-chlorperbenzoová se rozpustí v 1/3 chloroformu, smísí se s peroxidem vodíku a 2 min se míchá. Hned potom se tento roztok přidá k roztoku derivátu galanthaminu ve 2/3 chloroformu, 15 min se míchá, zahustí se a pomocí sloupcové chromatografie se čistí (Gradient : CHC1₃ : MeOH = 9 : 1 δ MeOH)

Příklad 101 [4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-llmethyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6~ol, 11-oxid, Epigalanthamin-N-oxid (Pi-23)

• ·

49,7 mg (0,17 mmol) epigalanthaminu (26)

29,9 mg (0,1 7 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny

0,03 ml peroxidu vodíku (35%)

1,55 ml chloroformu

Výtěžek : 37 mg (71% teorie)

C17H21NO4 [303.36]

DC : Rf = 0.05 (CHO : MeOH= 9 : 1) ¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 6.67 (s, 2 Η) , 5.96 (bs, 2 Η) , 4.78 (d, J = 15.0 Hz, 1 Η), 4.67-4.50 (m, 2 Η), 4.26 (d, J = 15.0 Hz, 1 Η), 3.83 (s, 3 Η), 3.67-3.41 (m, 2 Η), 3.41 (s, 2 Η), 2.96 (s, 3 Η), 2.77 (dt, J = 13.1, 3.7 Hz, 1 Η), 2.05 (bs, 1 Η), 1.74 (t, J = 11.3 Hz, 1 H) ¹³C-Spektra nemohly být zachycena z důvodu rychlé tvorby solvátů krystalizace v chloroformu, důkaz struktury byl podán Róntgenovou krystalografií.

Obesný předpis pro pracovní postup pro přípravu Nsubstitovaných derivátů 1-methylgalanthaminu (Příklad 102106)

200 mg (0,70 mmol) 1-Methyl-N-dimethylgalanthaminu (popř.epigalanthaminu)

192 mg (1,39 mmol) = 2 ekv. Uhličitanu draselného

117 mg (0,78 mmol) =1,1 ekv.jodidu sodného (0,84 mmol) =1,2 ekv. Substituovaného halogenalkylu 10 ml acetonu, sušený molekulovým sítem 4 A ·· ·· » · · • · · ·

• · « · « · '· ·· • · ·· ··

Jodid sodný, uhličitan draselný a edukt se roztíraly dobře v třecí misce, směs se předložila spolu s několika skleněnými kuličkami do baňky a v abs. aceton suspendovala. Substituovaný alkylhalogenid se přidal a reakční směs se ohřála na reflux.

Po ukončení reakce se reakční směs odpařila za vakua do sucha a zbytek se smísil s 2N HCI, vodná fáze se promyla ethylacetátem, pak se konc. aq. ammoniakem nastavilo bazické pH a opět se extrahovalo ethylacetátem. Shromážděné organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly, a rozpouštědlo se odtáhlo. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií (nosné médium : CHC1₃ : MeOH =9 : 1 +1%

NH₄OH) .

Příklad 102 [(+/-)-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy1-methyl-ll-(2-propenyl)-6H- benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol, 1-methyl-N-allylgalanthamin (MH-25)

200 mg (0,70 mmol) 1-Methyl-N-dimethylgalanthaminu (XXII) 0,07 ml (0,84 mmol) =1,2 ekv. l-Brom-2-propenu (Allylbromid)

Po 10 hodinách se reakce zpracovala.

Výtěžek : 50 mg (0,15 mmol = 22% teorie) žlutého oleje C₂₀H₂₃NO₃ [327.43] ti ·· • · · ·

DC : Rf = 0.17 (CHCI3 : MeOH = 9 : 1+1%NH₄OH) C20H25NO3 x 0.8 H₂0 [341.83]

%c	%H	%N
vypočtené 70.27	7.84	4.10
nalezené 70.18	7.60	4.05
¹H-NMR (200 MHz,	CDCI3)	: δ 6,	. 52 (	s, 1 H), 6.12	(d,	J =
10.3 Hz, 1 H), 6	.03-5.	78 (m,	2 H)	, 5.18 (bs, 1	H) ,	5.11

J = 4.5 Hz, 1 H), 4.57 (bs, 1 H), 4.12 (bs, 1 H), 4.09 (d,

J = 15.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.32-3.02 (m, 4 H), 2.72-2.58 (m, 1 H) , 2.21 (s, 3 H), 2.07-1.89 (m, 2 H), 1.57 (ddd, J =13.7, 3.4, 2.7 Hz, 1 H) ; ¹³C-NMR (50 MHz, CDCI3) : δ 144.0 (s), 143.0 (s), 136.0 (d) ,

133.6 (s), 129.1 (s),127.4 (d), 127.2 (d), 126.9 (s), 117.5 (t), 113. 7 (d), 88.4 (d), 62.0 (d), 57.2 (t), 55.8 (q),

52.9 (t), 52.0 (t), 48.4 (s), 33.9 (t), 29.8 (t) , 19.4 (q)

Příklad 103 [( + /-)- (4aa, ββ,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-3-methoxy1-methyl-ll-(fenylmethyl)-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 1-methyl-N-benzylgalanthamin (MH-26)

200 mg (0,70 mmol) 1-Methyl-N-dimethylgalanthaminu (XXII) 0,1 ml (0,84 mmol) = 1,2 ekv. Brommethylbenzenu (Benzylbromid)

Po 24 hodinách se reakce zpracovala.

Výtěžek : 140 mg (0,37 mmol = 53% teorie) žlutého oleje C₂₄H₂₇NO₃ [377.48]

DC : Rf = 0.36 (CHC1₃ : MeOH = 9 : 1+1%NH₄OH) • · • · ^-NMR (200MHz, CDC1₃) : δ 7.30 (m, 5H) , 6.50 (s, 1 Η) ,

6.16	(d, J= 10	.2 Hz, 1 Η), 5.	99	(dd, J= 10.2	, 4.9 Hz	, 1 H),
4.61	(bs, 1 H)	, 4.13 (bs, ÍH)	, 4	.00 (d, J =	15.7 Hz,	1 Η) ,
3.82	(s, 3 Η) ,	3.81 (d, J = 1	5.7	Hz, 1 Η), 3	.69 (s,	2H) ,
3.34	(td, J =	14.1, 12.4, 1.8	Hz	, 1 Η), 3.13	(td, J	= 14.1,
3.5	Hz, 1 Η) ,	2.74-2.37 (m, 2	H)	, 2.19-1.93	(m, 2 H)	, 1.90
(s,	3 Η), 1.57	(dt, J = 13.7,	3.	0 Hz, 1 H);

¹³C-NMR (50 MHz, CDCI3) : δ 143.9	(s), 143.0	(s), 138.9	(s) ,
133.6 (s), 129.2 (s), 128.7 (d),	128.2 (d),	127.4 (d),
127.3 (d), 127.2 (s), 12b.9 (d),	113.7 (d),	88.4 (d),	62.0
(d), 57.4 (t), 55.8 (q), 52.4 (t)	, 52.2 (t)	, 48.5 (s),	33.7
(t), 29.8 (t), 19.1 (q)

Příklad 104 [(+/-)-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-1-methyl-ll-(2-(4-morfolinyl)ethyl)6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, 1-methyl-N-morfolinoethylgalanthamin (MH-28)

200 mg (0,70 mmol) 1-Methyl-N-dimethylgalanthaminu (XXII) 155 mg (0,84 mmol) =1,2 ekv. hydrochloridu 4-(2- chlorethyl)morfolinu

Po 24 hodinách se reakce zpracovala.

Výtěžek : 210 mg (0,52 mmol = 75% teorie) žlutého oleje

C23H32N2O4 [400.52]

DC : Rf = 0.51 (CHC1₃ : MeOH = 9 : 1+1% NH₄OH) /44 • ·

C₂3H32N₂O₄ x 0.9 H₂0 [416.72]

%c	%H		%N
vypočtené 66.29	8.17	6	.72
nalezené 66.28	8.09	6	.85
¹H-NMR (200 MHz,	CDC1₃)	•	δ 6.52	(s
10.3 Hz, 1 Η), 5	.97 (d	d,	J = 10	• 3,
1 Η), 4.13 (bs,	1 Η) ,	4 .	12 (d,	J =
J = 15.90 Hz, 1	H), 3.	81	(s, 3	Η) ,
(ddd, J = 14.3,	12.4,	2.	0 Hz, 1	H)

Η) , 6.10 (d, J =

4.8 Hz, 1 H), 4.55 (bs, 15.9 Hz, 1 Η), 3.88 (d, 3.75-3.65 (m, 4 Η), 3.30

3.10 (dt, J = 14.3, 3.3

Hz, 1 H), 2.76-2.58 (m, 4 Η), 2.55-2.41 (m, 5 Η), 2.25 (s,

Η), 2.08-1.90 (m, 2 Η), 1.55 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1 H); ¹³C-NMR (50 MHz, CDC1_S) : δ 144.1 (s), 143.0 (s) , 133.5 (s),

128.9 (s), 127.4 (d) , 127.1 (d) , 126.9 (s), 113.7 (d) , 88.4 (d) , 66.7 (t + t), 66.6 (t), 61.9 (d), 57.1 (t), 55.8 (q),

54.0 (t + t), 53.4 (t), 52.0 (t), 48.4 (s), 33.4 (t), 29.8 (t),19.4 (q)

Příklad 105 [( + /-)-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy1-methyl-n-(3-(1- piperidinyl)propyl)-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol, 1-methy 1-N-piper idinopropylgalanthamin (MH-2 9)

OH

200 mg (0,70 mmol) 1-Methyl-N-dimethylgalanthamin (XXII) • ·

166 mg (0,84 mmol) =1,2 ekv. hydrochloridu l—(3— chloropropyl)piperidin

Po 24 hodinách se reakce zpracovala.

Výtěžek : 180 mg (0,44 mmol = 63% teorie) žlutého oleje

C25H36N2O3 [412.58]

DC : Rf = 0.27 (CHC1₃ : MeOH = 9 : 1+1% NH4OH)

C25H36N2O3 x 0.50 %C vypočtené 71.23 nalezené 71.33 ¹H-NMR (200 MHz,

H₂0 [421.58] %H %N

8.85 6.64

8.97 6.60

CDCI3) : δ 6.52 (s, 1 H),

6.10 (d, J =

10.4 Hz, 1 Η), 5.96 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 1 Η), 4.55 (bs,

Η), 4.12 (bs, 1 Η), 4.08 (d, J = 15.7 Hz, 1 Η) , 3.83 (d,

J = 15.7 Hz, 1 Η), 3.81 (s, 3 Η), 3.24 (ddd, J = 14.2,

12.2, 2.0 Hz, 1 H), 3.07 (dt, J = 14.2, 3.5 Hz, 1 Η), 2.712.13 (m, 10 Η), 2.24 (s, 3 Η), 2.07-1.88 (m, 2 Η), 1.771.35 (m, 9 H);

¹³C-NMR (50 MHz, CDCI3) : δ 144.0 (s) , 142.9 (s), 133.5 (s),

128.9 (s), 127.3 (d + d), 127.2 (s), 113.7 (d), 88.4 (d), 62.0 (d), 57.2 (t), 55.8 (q) , 54.5 (t + t + t), 53.3 (t),

51.4 (t), 48.5 (s), 33.4 (t), 29.8 (t), 25.7 (t + t), 25.0 (t), 24.2 (t), 19.5 (q)

Přiklad 106 [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-1-methyl-11-(3-(1-piperidinyl)propyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 1-methyl-N-piperidinopropylepigalanthamin (MH-117) • ·

100 mg (0,35 mmol) 1-Methylepigalanthaminu (XXIV) mg (0,42 mmol) =1,2 ekv. (1-(3-chlorpropyl)piperidin hydrochlorid

Po 28 hodinách se reakce zpracovala.

Výtěžek : 60 mg (0,15 mmol = 42% teorie) žlutého oleje C25H36N2O3 [412.58]

DC : Rf = 0.12 (CHO : MeOH = 9 :	1)
¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 6.50	(s, 1	H), 6	.10 (d, J	=
10.2 Hz, 1 Η) , 5.78 (dd, J = 10.	2, 1	Η) , 4	.70-4.57	(m, 1
Η), 4.54 (bs, 1 Η), 4.05 (d, J =	15.2	Hz, 1	Η), 3.82	(d, J
= 15.2 Hz, 1 Η), 3.82 (s, 3 Η),	3.25	(ddd,	J = 13.5,	12.8,
1.6 Hz, 1 Η), 3.09 (dt, J = 13.5	, 2.5	Hz, 1	Η), 2.75	(dt,
= 13.7, 4.1 Hz, 1 Η), 2.56-2.27	(m, 8	Η) , 2	.23 (s, 3	Η) ,
2.08 (td, J = 13.1, 4.0, 2H), 1.	81-1.	38 (m,	9 H) ;
¹³C-NMR (50 MHz, CDCI3) : δ 144.9	(s) ,	142.7	(s), 133	.4 (s),
131.3 (s), 128.3 (d + d), 127.0	(s) ,	113.3	(d), 88.1	(d) ,
63.0 (d), 57.2 (t), 55.7 (q), 54	• 4 (t	+ t +	t), 53.1	(t) ,
51.6 (t), 48.4 (s), 33.1 (t), 29	.5 (t), 25.	6 (t + t)	, 24.8
(t), 24.1 (t), 19.5 (q)

Obecný předpis pracovního postupu pro přípravu derivátů gatanthamimumbromidu (příklad 107-109)

R, R' = H, OH

• ·

ekv. Derivátu galanthaminu ekv. N-bromsukcinimidu ml methylenchloridu nebo chloroformu, dest. přes P₂O₅ / g derivátu galanthaminu

Edukt se rozpustí v rozpouštědle a za míchání se přidá Nbromsukcínímíd. Hned se vytvoří sraženina, která se po odpovídající době odsaje, promyje a odsaje do sucha.

Takto získané produkty jsou zpravidla velmi čisté, důležité je však spíše větší množství rozpouštědla, neboť jinak se sukcinimid dostane do látek a ty dodatěčně špatně čistí.

Příklad 107 [4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9, 0-Tefrahydro-6-hydroxy-3methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepinium, bromid, galanthaminiumbromid (MH-119)

200 mg (0,7 mmol) Galanthaminu (1)

124 mg (0,7 mmol) N-bromsukcinimidu ml methylenchloridu nebo chloroformu, dest. přes P₂0s

Vzniklá sraženina se odsála po 10 min.

Výtěžek : 230 mg (0,63 mmol = 90% teorie) světle žlutého produktu

		« ♦ • · « • • · • · • · · ·	·· ·· ·· • · · · · »· · · ·· • « · · · · • · · · · ·· ·· ··	• « • • » · • • «	• · • · · • · • · • · • · · »
Ο-17Η20Β2ΓΝΟ3 [366.25]
DC : Rf = 0.58 (CHC1₃ :	MeOH = 9	: 1 + 1 %	NH₄OH)
T.t. : 216-219 °C
C_nH₂₀BrNO₃ x 0.1 HBr [374.34]
tb 0 n	%N
vypočtené 54.55 5.41	3.74
nalezené 54.52 5.36	3.66
¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃)	: δ 9.10	(s, 1 H),	7.54 (d, J	-	8.5
Hz, 1 Η), 7.27 (d, J =	8.5 Hz, 1	H), 5.92	(dd, J = 10.3	r
4.5 Hz, 1H), 5.73 (d,	J = 10.3	Hz, 1 Η),	4.74 (s, 1	H)	r
4.59 (s, 1 Η), 4.11 (s	, 2 Η), 3.	94 (s, 3 Η), 3.79 (s	, 3	Η) ,
2.38 (d, J = 15.3 Hz,	1 Η), 2.15	(m, 3 H) ;
ⁿC-NMR (50 MHz, CDCI3)	: δ 167.3	(d), 151.	3 (s), 146	.2	(s) ,
136.9 (s), 133.0 (d),	129.8 (d),	126.4 (d)	, 115.0 (s	) ,	112.
9 (d), 87.0 [d), 58.9	(d), 56.4	(q), 54.0	(t), 51.5	(q)	r
45.9 (s), 31.1 (t), 29	.7 (t)

Příklad 108 [( + /-) -(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3methoxy-1,ll-dimethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][ 2]benz azepinium, bromid, 1-Methylgalanthaminiumbromid (Pi-8)

200 mg (0,66 mmol) 1-Methylgalanthamin (XV) 118 mg (0,66 mmol) N-bromsukcinimid 5 ml chloroformu • · · · ·· ··

Po 5 min vznikla oranžovo-žlutá sraženina, která se po 15 min odsála. Sraženina (162 mg) se dvakrát promyla diethyletherem. Filtrát se zahustil, smísil s trochou ethanolu a v diethyletheru vypadl (54 mg).

Výtěžek : 216 mg (0,57 mmol = 86% teorie) oranžovo-žlutého prášku

Ci₈H₂₂BrNO₃ [380.28]

DC : Rf = 0. 02 (CHC1₃ : MeOH =9:1.)

T.t. : 223-226 °C

C₁₈H₂₂BrNO₃ x 0.35 HBr	[408.60] %N
%C	%H
vypočtené 52.91	5.51	3.43
nalezené 52.99	5.52	3.48
^-NMR (200 MHz,	, DMSO-	-d₆) : δ 9.06 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H) ,
5.81 (dd, J= 10	.1, 4.	5 Hz, 1 H), 5.54 (d, J = 10.2 Hz, 1
H), 4.74 (s, 1	H), 4.	17-3.95 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 3.86
(s, 3 H), 2.53	(s, 3	H), 2.40-1.96 (m, 4 H);
¹³C-NMR (50 MHz,	DMSO-	-d₆) : δ 166.4 (d) , 150.5 (s), 144.7
(s), 140.4 (s),	136.7	(s), 128.4 (d), 127.9 (d), 114.9 (d)
113.9 (s), 86.5	(d) ,	58.7 (d), 56.3 (q), 54.4 (t), 50.5

(q), 47.0 (s), 35.1 (t), 29.4 (t), 18.9

Příklad 109 [4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinium, bromid, epigalanthaminiumbromid (Pi-13)

(26)

(LU)

0,78 g (2,71 mmol) Epigalanthaminu (26)

0,48 g (2,71 mmol) N-bromsukcinimidu ml absolutního chloroformu

Po 3 min vznikla žlutá sraženina, kter se odsála a dvakrát promyla diethyletherem. Druhá frakce se dala získat zahuštěním filtrátu a přikapáním k 60 ml diethyletheru. Druhá frakce k čištění se rozustila v troše ethanolu a přikapala k diethyletheru.

Výtěžek : 0,91 g (2,48 mmol = 92% teorie)

C₁₇H₂₀BrNO₃ [366.25]

DC : Rf = 0.05 (CHC1₃ : MeOH =9:1+1% NH₄OH)

T.t.: 205-210 °C

Ci₇H₂oBrN0₃	x 0.3 %C	HBr [390.52]
%H	%N
vypočtené	52.28	5.24	3.59
nalezené	52.12	5.18	3.88

Ή-NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 9.10 (s,	1 Η) ,	7.51 (d, J =
11.5 Hz, 1 Η), 7.20 (d, J = 11.5 Hz, 1	Η) ,	5.82 (d, J =
12.7 Hz, 1 Η), 5.68 (d, J = 12.7 Hz, 1	Η) ,	4.80 (bs, 1 Η),
4.40-4.21 (m, 1 Η), 4.21-4.04 (m, 2 H)	, 3.94 (s, 3 Η), 3.77
(s, 3 Η), 2.60 (s, 1 Η), 2.30-2.10 (m,	2 H)	, 1.81-1.60 (m,

H) ;

¹³C-NMR (50	MHz,	DMSO-dg) :	δ 167.3 (d), 151.2 (s), 146.5
(s), 137.3	(s) ,	134.4 (d),	133.0 (d), 126.0 (d),	115.0 (s),
113.0 (d),	88.0	(d), 60.7	(d), 56.4 (q), 54.2 (t)	, 51.4

(q), 46.2 (s), 31.5 (t), 30.8 (t)

Obecný předpis pracovního postupu pro přípravu derivátů galanthamin-12-karbonitrilu (Příklad 110-113) • · » ·

R, R' = H, OH ekv. Derivátu galanthaminia ekv. Kyanidu draselného ml vody/1 g derivátu galanthaminia ml diethylether/1 g derivátu galanthaminia

Edukt se rozpustil v děličce ve vodě a roztok se přelil etherem, pak se přidal pevný kyanid draselný (čerstvě rozetřený), čímž se hned vytvořila bílá sraženina ve vodné fázi. Po asi 2-3 min se produkt přesypánim do etherové fáze extrahoval. Vodná fáze se extrahovala etherem a u těžce rozpustných derivátů se extrahovala chloroformem až do vyčerpání, organické fáze se spojily, promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušily Na₂SO₄, filtrovaly a rozpouštědlo se odtáhlo. Pro potřebu se získaný produkt čistil sloupcovou chromatografii přes sloupec silikagelu (nosné medium : CHC1₃ : MeOH =9:1, pokud není uvedeno j inak) .

Příklad 110 [4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3methoxy-11-methyl-6H-benzofůro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-12karbonitril, galanthamin-12-karbonitril (MH-123)

O

(LVp)

(LVa)

3,50 g (9,56 mmol) Galanthaminiumbromidu (L)

1,90 g (28,7 mmol) = 3 ekv. Kyanidu draselného

100 ml vody

40,0 ml diethyletheru

Reakce se prováděla tím samým způsobem podle obecného předpisu pracovního postupu.

Surový výtěžek > 2 g

Olejová surová směs sestává z izomerů v poměru 9 : 1, se rozpustila v co možná nejmenším množství ethanolu a za míchání se uvedl hlavní izomer ke krystalizací. Sraženina se odsála, promyla ethanolem a filtrát se spojil s promývacím roztokem a zahustil. Postup se opakoval, dokud se neizolovalo hlavní množství čistého hlavního izomerů. Výtěžek : 990 mg (3,28 mmol = 34% teorie) bílého prášku Ci₈H₂oN₂O3 [312. 37]

Zůstala směs obou izomerů (poměr 9 : 1) a galanthaminu, který vznikl během izolace hlavního izomerů, jež se mohl čistit sloupcem. Ze sloupce se eluovala opět směs izomerů v poměru 9 : 1, neboť se na sloupci v sebe tak přeměnily.

DC : Rf = 0.77 hlavní izomer 0.63 vedlejší izomer (CHC1₃ : MeOH =9:1)

T.t :151-155 °C

Ci₈H₂oN₂O₃ x 0.1 H₂0 [314.17]

%c	%H	%N
vypočtené 68.82	6.48 8	. 92
nalezené 68.85	6.32 8	. 69
¹H-NMR (200 MHz	, CDC1₃) :	δ 6.70 (s, 2	Η) ,	6.35 (d	!, J =
10.2 Hz, 1 Η),	6.07 (dd,	J = 10.2, 5.3	Hz,	1 Η) ,	4.71 (s, 1
Η), 4.61 (m, 1	Η), 4.15	(dt, J = 11.1,	5.0	Hz, 1	Η), 3.85
(s, 3 Η), 3.50	(dd, J =	15.0, 13.6 Hz,	1H)	, 2.91	(dt, J =

ftft

Λ&>

15.0, 3.2 Hz, 1 Η), 2.74-2.61 (m, 1 Η), 2.61 (s, 3 Η), 2.38 (d, J = 11.4 Hz, 1 Η), 1.98-2.08 (m, 2 Η) , 1.78 (ddd, J = 13.7, 5.0, 1.2 Hz, 1 H);

¹³C-NMR (50 MHz, CDC1₃) : δ 146.7 (s), 145.6 (s) , 132.9 (s) , 128.2 (d), 126.9 (d), 124.2 (s), 122.5 (s), 111.6 (d), 88.9 (d), 61.6 (d+d), 55.9 (q), 49.9 (t), 48.1 (s),46.1 (q), 36.4 (t), 29.7 (t)

Příklad 111 [(+/-)-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-6-hydroxy3-methoxy-l,ll-dimethyl-6H benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-12-karbonitril, l-methylgalanthamin-12-karbonitril (Pi-12)

300 mg (0,79 mmol) 1-Methylgalanthaminiumiumbromidu (LI) 154 mg (2,36 mmol) = 3 ekv. Kyanidu draselného 20,0 ml vody

Mohlo se izolovat 205 mg bílého surového produktu.

Zkoušelo se dělení diastereomerů sloupcovou chromatografii s čistým ethylacetátem jako nosným mediem. Přitom se nemohlo ale dosáhnout rozdělení směsi diastereomerů. Výtěžek : 151 mg (0,46 mmol = 59% teorie)

C19H22N2O3 [326.39]

DC : Rf = 0.30/0.65 (směs diastereomerů; ethylacetát) • «

Λ$Τ ·· **·»

T.t : 72-73 °C

C19H22N2O3 x 0.5 H₂0 [335.39]

%c	%H %N
vypočtené 68.04	6.91 8.35
nalezené 67.91	6.62 8.20
¹H-NMR (směs dvou	izomerů, 200 MHz, CDC1₃) : δ 6.55	» (s, 1
Η) , 6.31 (d, J =	8.9 Hz, 0.4 Η) ,	6.27 (d, J = 8.9	Hz, 0.6
Η), 6.01 (dd, J =	9.2, 5.0 Hz, 1	H), 4.96 (s, 0.6	Η) , 4.83
(s, 0.4 Η), 4.57	(bs, 0.6 Η), 4.50 (bs, 0.4 Η) , 4.	12 (dt,
= 15.5, 4.9 Hz, 1	Η), 3.83 (s, 3	H), 3.47 (ddd, J	= 13.9,
9.8, 3.4 Hz, 1 H)	, 2.88 (dt, J =	14.6, 3.8 Hz, 1 Η), 2.70
(bs, 1 Η), 2.62 (s, 1.8 Η), 2.60	(s, 1.2 R), 2.31	(s, 3 H)
2.10-1.92 (m, 2 H),1.87-1.68 (m,	1 H) ;
¹³C-NMR (směs dvou izomerů, 100 MHz, CDC1₃) : δ 145	• 5 (s) ,
145.4 (s), 145.3	(s), 144.8 (s),	135.7 (s), 133.6	(s) ,
129.7 (d), 129.3	(d), 129.6 (s),	128.7 (s), 128.4	(d) ,
127.7 (d), 122.9	(s), 122.8 (s),	116.7 (s), 115.3	(s) ,
114.5 (d), 114.4	(d), 89.4 (d), 88.9 (d), 62.3 (d)	, 62.2
(d), 57.9 (d),56.	6 (d), 56.5 (q),	56.3 (q), 51.0 (t) , 50.3
(t), 49.0 (s), 47	.9 (s), 47.2 (q)	, 47.2 (s), 36.8	(t), 33.
(t), 30.2 (t), 20	.3 (q), 19.3 (q)

Příklad 112 [4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a, 5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3- methoxy-ll-methylo-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef[2]benzazepin-12·* karbonitril, epigalanthamin-12-karbonitril (Pi-14)

• · ·· ·· • · · * • ·» • · · • * * » « - · »· • fc • ♦ * · « · ·· fc t · · ·· «·

500 mg (1,37 mmol) Epigalanthaminiumbromidu (Lil) (4,10 mmol) = 3 ekv. Kyanidu draselného (1,06 mmol = 77% teorie)

270 mg

15,0 ml vody Výtěžek : 0,33 g Ci₈H₂oN₂O₃ [312.37]

DC : Rf=0.75 (CHC1₃ : MeOH = T.t.: 90-96 ¹H-NMR (směs

8.3 Hz,

8.0 Hz,

10.5, 1.

(d., J =

4.58 (bs,

J = 14.8,

2.1 Η), 2 = 13.5,

1.4 H);

¹³C- NMR (s) , 145.2 (d), 124.0 a

111.2 (d), 88.7 a 88.4 (q), 50.0 (t), 47.9 (s), 45 (t) : 1)

Ό • fc « fcfc « » · • · · ·· fc···

d-	vou izomeri	ů, 200 MH	'z,	CDCI3) : δ 6.92	(d, J =
H)	, 6.72 (d,	J = 8.0	Hz	, 0.3 Η), 6.68	(d, J =
H)	, 6.62 (d,	J = 8.3	Hz	, 0.7 Η), 6.31	(dt, J =
1	0.7 Η), 6.	03 (d, J	=	10.5 Hz, 0.3 H)	, 5.85
3	Hz, 1 Η),	5.22 (s,	0.	3 Η), 4.64 (s,	0.7 H),
H)	, 3.86 (s,	0.9 H),	3.	85 (s, 2.1 Η),	3.12 (dt,
2	Hz, 0.3 H)	, 2.98-2.	.70	(m, 1.7 Η), 2.	58 (s,

(s, 0.9 Η), 2.27-2.04 (m, 1.2 Η), 1.85 (dd, J

4.2 Hz, 1.4 Η), 1.71 (směs dvou izomerů, a 145.0 (s), 132. a 123.3 (s), 121.

(d) ,

(ddd, J = 13.5, 10.7, 2.5 Hz,
50 MHz, CDC1₃)	: δ	147. a 147.2
6 (s), 132.5 a	131.	9 (d), 126.6
8 a 120.1 (d),	116.	5 (s), 111.3
62.8 (d), 61.4	a 58	.4 (d), 55.8
9 (q), 36.9 (t)	, 32	.0 a 31.7

Přiklad 113 [(+/-)-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy3-methoxy-l,ll-dimethyl-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef] [2]~ benzazepin-12-karbonitril, l-methylepigalanthamin-12karbonitril (Pi-19) • fc • fc ·· é · · v • ·· ♦ · · « · *·· · ··

I » · ·♦

• fc ·· • · · ·

1-Methylepigalanthaminiumbromid se připravil podle obecného předpisu pracovního postupu přo přípravu derivátů galanthaminia, kde se však nevytvořila žádná sraženina. Reakční roztok se proto zahustil do sucha, zbytek se smísil s etherem, odsál a promyl. Surový produkt se po analýze NMR přímo použil v následující reakci.

500 mg (1,32 mmol) 1-Methylepigalanthaminiumbromidu (Linie) 260 mg (3,96 mmol) = 3 ekv. Kyanidu draselného 50 ml vody

Čištění se realizovalo pomocí sloupcové chromatografie (CHC1_S : MeOH =9:1).

Výtěžek : 220 mg (0,67 mmol = 51% teorie) bílé pěny Ci₉H₂₂N₂0₃ [326.39]

DC : Rf = 0.70/0.60 (směs diastereomerů; CHC1₃ : MeOH = 9 : 1) ¹H-NMR (směs dvou izomerů, 200 MHz, CDC1₃) : δ 6.57 (s, 1

Η), 6.26 (d	, J =	10.4 Hz, 1	Η), 5.82 (d, J =	10.4	Hz, 1 Η),
4.94 a 4.82	(s,	1 Η), 4.74-	4.55 (m, 1 Η), 4.	50 a 4	.45 (m, 1
Η), 3.87 a	3.84	(s, 3 H), 3	.55-3.32 (m, 1 H)	, 3.05	-2.68 (m,
2 Η), 2.58	a 2.57 (s, 3 H),	2.33 a 2. 30 (s,	3 Η) ,	2.23-
2.07 (m, 1 Η), 1.93-1.63 (m ¹³C-NMR (směs dvou izomerů,	, 2 H) ; 50 MHz, CDC1₃) :	δ 146.	0 (s),
145.8 (s),	144.5	(s), 144.1	(s), 135.0 (s),	133.0	(s) ,
132.2 (d),	131.7	(d), 129.5	(d), 128.5 (s),	127.6	(s) ,
127.1 (d),	122.4	(s), 122.2	(s), 116.4 (s),	114.8	(s) ,
113.9 (d),	113.8	(d), 88.5	(d), 88.4 (d), 63	.0 (d)	, 62.6

• v ··

Β · · · • ··

99 · · « • fc·· • · · » « • 9 9 1 ·« 99 «··« 99

(d) ,	57.2	(d) ,	56.4	(d) ,	56.0	(q),	55.8	(q),	50.7	(t) ,	50.0
(t) ,	48.4	(s) ,	47.3	(s) ,	46.7	(q) ,	36.9	(t),	34.1	(t) ,	31.7
(t) ,	19.8	(q) ,	18.8	(q)

Obecný předpis pracovního postupu pro přípravu derivátů 12methylgalanthaminu (Příklad 114-117)

ekv. Derivátu Galanthaminia

2-4 ekv. methylmagnesiumjodidu (3M VE) Diethylether^ 20 ml abs. diethyletheru/1 g derivátu galanthaminia

Veškerá Grignardova reagens se předložila pod atmosférou dusíku a hned potom se přidal pevný derivát galanthaminia bez rozpouštědla. Po právě uvedené době se přidal diethylether a určitou dobu se míchalo, čímž se rozpustila pevná hmota. Pak se hydrolyzovalo vodou, v reakčním roztoku se nastavilo bazické pH konc. ammoniakem a extrahovalo se ethylacetátem. Organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly a rozpouštědlo se odtáhlo.

Příklad 114 [4aS-(4act,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11,12-dimethyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol,12-methylgalanthamin (Pi-4) • · • · · • · · • · '

2,00 g (5,46 mmol) Galanthaminiumbromid (L)

6,70 ml (20,2 mmol) = 3,7 ekv. methylmagnesiumjodidu (3M v diethyletheru) ml abs. diethyletheru

Po 40 min se přidalo rozpouštědlo a 5 h se míchalo, dříve než se hydrolyzovalo.

Výtěžek : 760 mg (2,52 mmol = 46% teorie) světle žluté pěny C₁₈H₂₃NO₃ [301.38]

DC : Rf = 0.65 (CHC1₃ : MeOH=9 : 1+1% NH₄OH)

T.t. : 46-48 °C ¹H-NMR (směs dvou izomerů, 200 MHz, CDCla) : δ 6.66 (d, J =

8.3 Hz, 0.8 Η), 6.65 (s, 0.2 Η), 6.64 (s, 0.2 Η), 6.57 (d,

J = 8.3 Hz, 0.8 Η), 6.13 (d, J = 10.1 Hz, 0.2 Η) , 6.07 (d,

J = 10.1 Hz, 0.8 H), 5.94 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1 Η), 4.54 (bs, 1 Η), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 0.2 Η), 4.08 (t, J= 4.4 Hz, 1 H), 3.88 (q, J=7.4 Hz, 0.8 Η), 3.80 (s, 0.6 Η), 3.78 (s,

2.4 Η) , 3.62 (ddd, J = 14.6, 13.2, 1.0 Hz, 0.8 Η) , 3.45 (d,

14.2 Hz, 0.2 Η), 3.12 (dt, J = 14.8, 3.3 Hz, 0.2 Η), 2.85 (td, J = 15.5, 3.5 Hz, 0.8 Η), 2.76 (bs, 1 Η) , 2.63 (d, J =

15.6 Hz, 1 Η), 2.43 (s, 3 Η), 2.16 (d, J = 2.7 Hz, 0.2 Η),

1.98 (dt, J = 15.5, 2.3 Hz, 0.8 Η), 1.95 (dd, J = 15.5, 2.3

Hz, 0.2 H),1.51 (d, J = 7.3 Hz, 2.4 Η), 1.47 (d, J = 7.3 Hz, 0.6 H);

¹³C-NMR (směs dvou izomerů, 50 MHz, CDCI3) : δ 146.1 a 145.6 (s), 143.8 a 143.4 (s), 134.9 a 132.6 (s), 132.4 a 131.3 (s), 129.3 (d), 127.6 a 127.3 (d), 126.9 (d), 122.0 a 119.9 (d), 111.5 a 110.8 (d), 88.6 a 88.5 (d) , 64.0 (d) , 61.9 a • ·

61.6 (d) , 58.3 a 55.7 (q), 48.8 (s), 44.1 (t) , 41.3 (q) ,

31.5 a 31.0 (t), 29.9 a 29.7 (t), 21.8 a 17.5 (q)

Příklad 115 (4aS-(4aa,6a,8aR*,12R*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-3—methoxy-11,12-dimethyl-6Hbenzofuro[3a, 3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, (=12-Methylgalanthamin); (hlavní izomer)

Směs izomerů se čistila sloupcovou chromatografií přes silikagel (CHC1₃ : MeOH = 9 : 1+1% NH₄OH), čímž se mohl získat čistý izomer.

^XH-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 10.1 Hz, 1 H) , 5.94 (dd,

J = 10.1, 4.4 Hz, 1 H), 4.54 (bs, 1 H), 4.08 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.88 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.62 (dd, J=14.6, 13.2Hz, 1 H), 2.85 (td, J= 15.5, 3.5 Hz, 1 H),

2.63 (d, J= 15.6 Hz, 1 H) , 2.43 (s, 3 H), 2.11 (dt, J =

13.3, 2.4 Hz, 1 H) , 1.95 (ddd, J = 16.5, 5.0, 1.8 Hz, 1 H),

1.51 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.47 (dd, J = 13.3 Hz, 1 H);

¹³C-NMR (50 MHz, CDC1₃) : δ 146.2 (s), 143.5 (s) , 135.1 (s) ,

131.4 (s), 129.4 (d), 127.4 (d), 122.2 (d) , 111.6 (d), 88.8 (d), 64.0 (d), 61.8 (d), 55.8 (q), 48.9 (s), 44.2 (t), 41.5 [q), 31.7 (t), 29.8 (t), 21.9 (q)

Příklad 116 [ ( + /-) - (4aa, 6β,8aR*)]-4a,5,9,10,ll,12-Hexahydro-3-methoxy6H-1,11,12-trimethyl-benzofuro[3a,3,2ef] [2] benzazepin-6-ol, 1,12-dimethylgatanthamin (Pi-21)

500 mg (1,31 mmol) 1-Methylgalanthaminiumbromidu (LI)

1,00 ml (3,00 mmol) =2,3 ekv. methylmagnesiumjodidu (3M v diethyletheru) ml absolutního diethyletheru

Během přidávání eduktu se přodalo 5 ml diethyletheru, aby reakční směs zůstala míchatelná.Po ukončení přidávání eduktu (30 min) se přidalo dalších 70 ml diethyletheru. Po 2,5 hodinách se reakční směs hydrolyzovala.

Výtěžek : 73 mg (0,23 mmol = 18% teorie)

C19H25NO3 [315.41]

DC : Rf = 0.50 (CHCI3 : MeOH =9:1+1% NH₄OH)

T.t : 45-50 °C ¹H-NMR (směs dvou izomerů, 200 MHz, CDC1₃) : δ 6.57 (s, 1 Η) , 6.06 (d, J = 10.2 Hz, 1 Η), 5.95 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 Η), 4.59-4.44 (m, 1 Η), 4.17-4.03 (m, 2 Η), 3.81 (s, 3 H), 3.75-3.55 (m, 1 Η), 2.97-2.77 (m, 1 Η), 2.73-2. 55 (m,

Η), 2.51 (s, 0. 5 Η), 2.46 (s, 2. 5 Η) , 2.25 (s, 3 Η), 2.15-1.87 (m, 2 Η), 1.51 (d, J = 7.3 Hz, 3 Η), 1.30-1.18 (m, 1 H) ;

¹³C-NMR (směs dvou izomerů, 50 MHz, CDC1₃) : δ 144.7 (s),

142.9 (s), 132.5 a 131.7 (s) , 130.4 a 129.0 (s) , 129.3 (d),

127.8 a 126.8 (s), 127.5 (d), 114.3 a 114.0 (d), 88.7 a • ·

88.4	(d) ,	62	.2 a	61.8	(d) ,	59.3	a 58.8 (d), 56.0 a 55.8
(q),	49.4	a	48.4	(s) ,	44.3	(t) ,	41.5 (q), 31.7 (t), 29.9
(t),	19.7	a	19.2	(q) ,	18.8	(q)

Příklad 117 [4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11,12-dimethyl-6H-benzofuro[3a, 3,2ef ] [2]benzazepin-6-ol,

12-Methylepigalanthamin (Pi-22)

300 mg (0,82 mmol) Epigalanthaminiumbromidu (Lil)

1,00 ml (3,00 mmol) = 3,70 ekv. Methylmagnesjumiodidu (3M v diethyletheru)

Grignardovy reagens se přidávaly po dobu 30 min, hned potom se přidalo 5 ml etheru. Po 20 min se přidalo dalších 15 ml etheru a po 3 hodinách se hydrolyzovalo. Čištění nastalo sloupcovou chromatografii (CHCI3 : MeOH =9 : 1).

Výtěžek : 60 mg (0,20 mmol = 24% teorie)

C₁₈H₂₃N0₃ [301.39]

DC : Rf= 0.78 (CHC1₃ : MeOH =91% NH₄OH) ¹H-NMR (200 MHz, Cdl₃) : δ 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 Η) , 6.53 (d, J = 8.3 Η, 1 Η), 6.04 (d, J 10.4 Hz, 1 Η) , 5.76 (d,

J=10.4Hz, 1 Η), 4.70-4.57 (m, 1 Η), 4.54 (bs, 1 Η) , 3.933.82 (m, 1 Η), 3.81 (s, 3 Η), 3.61 (t, J = 13.6 Hz, 1 Η),

2.94-2.67 (m, 3 Η), 2.41 (s, 3 Η), 2.20 (td, J = 13.2, 2.4 Hz, 1 Η) , 1.69 (ddd, J= 13.6, 10.6, 2.0 Hz, 1 Η) , 1.52 (d, J=7.3 Hz, 3 Η), 1.59-1.44 (m, 1 H);

• · ¹³C-NMR (50 MHz, CDC1₃) . : δ 147.0 (s) , 143.2 (s) , 134.5 (s), 131.3 (d), 131.1 (s) , 128.9 (d) , 121.5 (d), 111.2 (d),

88.6 (d), 64.1 (d), 62.7 (d), 55.6 (q) , 48.6 (s) , 44.4 (t), 41.2 (q), 32.0 (t + t), 21.8 (q)

Příklad 118 [4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin12(11Η)-οη (MH-128)

200 mg (0,64 mmol) Galanthamin-12-karbonitrilu (LV)

0,64 ml (0, 64 mmol) Natriumtrimethylsilanolátu (1 M v CH2CI2) ml absolutního tetrahydrofuranu

Edukty se míchaly pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 72 hodin, čímž se vytvořila sraženina, která se odsála, promyla tetrahydrofuranem a sušila.

Výtěžek : 177 mg (0,59 mmol = 92% teorie) světle žlutého prášku

C17H19NO4 [301.35]

DC : Rf = 0.65 (CHC1₃ : MeOH =9:1)

T.t	• :	251-	255 °C
¹H-NMR	(200	MHz, CDCI3) : δ	7.49 (d, J = 8	.5 Hz, 1 Η), 6.89
(d,	J	= 8.5	Hz, 1 Η), 5.87	(dd, J = 9.8,	5.3 Hz, 1 Η), 5.53
(d,	J	= 9.8	Hz, 1 Η), 4.74	(bs, 1 Η), 4.	13 (dt, J=10.1, 4.8
Hz,	1	H), 3	. 91 (s, 3 Η), 3	.80 (dt, J= 14	.1, 2.1 Hz, 1 Η),

• · • « ·* ·· • · · · • · · · « · · · · • ♦ · · • · » ·

3.25-3.16 (m, 1 Η), 3.19 (s, 3 Η), 2.71 (dt, J = 15.7, 1.7 Hz, 1 Η), 2.31 (dt, J = 14.1, 3.9 Hz, 1 Η) , 2.06 (ddd, J = 15.7, 5.0, 2.3 Hz, 1 Η), 1.83 (dt, J = 14.6, 2.5 Hz, 1 H) ; ¹³C-NMR (50 MHz, CDC1₃) : δ 168.3 (s) , 146.9 (s), 145.1 (s) ,

131.7 (s), 131.6 (d), 125.2 (d) , 124.4 (d) , 123.4 (s),

111.9 (d), 89.2 (d), 61.0 (d), 55.8 (q), 49.5 (t), 48.0 (s), 38.3 (t), 34.9 (q), 29.3 (t)

Příklad 119 [4aS- (4aoc, 6β, 8aR*) ] -4a, 5, 9,10-Tetrahydro-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a, 3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol, 11-oxid (MH-142)

4,25 g (15,55 mmol) Demethylgalanthaminu (27) mg (0,77 mmol) = 5% oxidu seleničitého ml 10% vodného roztoku H2O2 (35%) v acetonu (oxidační roztok)

Demethylgalanthamin se za vyloučení vzdušné vlhkosti rozpustil v oxidačním roztoku a ochladil se na 0 °C. Pak se přidal Se0₂ a nejprve se míchalo 20 min při 0 °C a pak 4 h při teplotě místnosti, čímž vypadla bílá sraženina, která se odsála, promyla acetonem a sušila. Filtrát se smísil s vodou, aceton se oddestiloval za vakua a zbylá vodná fáze se extrahovala methylenchloridem. Shromážděné organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily síranem sodným, filtrovaly a rozpouštědlo se odtáhlo. Olejový zbytek se smísil s acetonem , přičemž vypadla • · • « φ · sraženina, která se mohla získat jako druhá frakce. Opakovaným zahušťováním filtrátu a smísením s acetonem lze získat další frakce.

Výtěžek : 3,53 g (12,29 mmol = 79% teorie) bílého prášku Ci₆Hi₇NO₄ [287.31]

DC : Rf = 0.42 (CHC1₃ : MeOH = 9 : 1+1% konc. NH₄OH)

T.t : 232-233 °C (CHCI3) ; od 215 °C výstup tekutosti

C₁₆H₁₇NO₄ x 0.2 H₂0 [290.91]
	%C	%H %N
vypočtené	66.06	6.03 4.81
nalezené	66. 11	6.05 4.73
¹H-NMR (200 MHz,	, DMSO-dg) : δ 7.82	(s, 1 Η), 6.90	(s, 2 Η) ,
5.81 (dd,	J=10.	1, 4.4 Hz, 1 Η) , 5	.54 (d, J = 10.1	Hz, 1 H)
4.64 (bs,	1 Η) ,	4.36 (d, J = 5.5	Hz, 1 Η), 4.14-4	.02 (m, 2
Η), 3.79	(s, 3	H), 2.39-1.99 (m,	4 H) ;
¹³C-NMR (50 MHz,	DMSO-de) : δ 146.	1 (s), 144.6 (s)	, 134.6
[d), 131.	8 (s) ,	128.3 (d) , 127.6	(d), 122.4 (d),	118.3 (s)
112.6 (d)	, 86.7	(d), 61.8 (d), 59	.1 (t), 55.7 (q)	, 45.3

(s), 34.2 (t), 29.7 (t)

Příklad 119

Kyselina [4aS-(4aa, 6β,8aR*)]-4a,5,9,10,13,14a-Hexahydro-6hydroxy-3-methoxy-6H,14H- benzofuro[3a,3,2-ef]iso — xazolo[3,2-a][2] benzazepin-13 (popř. 14)-karbxylová, methylester (MH143)

(LXXXIV) (LXXXV)

175 mg (0,61 mmol) Galanthaminnitronu (LXXXIV)

0,05 ml (0,61 mmol) methylesteru kyseliny akrylové ml absolutního toluenu

Reaktanty se zahřívaly 48 hodin na refluxu pod atmosférou argonu, pak se odtáhlo rozpouštědlo. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií (CHC13 : MeOH =9:1+1% konc. NH₄OH).

Výtěžek	: 225 mg (0,60	mmol	= 99%	teorie) světle hnědého,
sklovitý	(skelný) tuhnocího	oleje
C20H23NO6	[373.40]
DC : Rf ^:	= 0.74 (CHCI3 :	MeOH	= 9 :	1+1% konc. NH₄OH)
C20H23NO6	x 0.5 H₂0 [382.	40]
	0. /-» 0. TT ub όΠ	%N
vypočtené 62.82 6.33	3.66
nalezené	62.88 6.17	3.65

Směs stereo- a regioizomerů. Přesnější zpracování spekter se nachází v kapitole 2. 2, Osvěta struktur (Strukturaufklaerungen)

Příklad 120

Kyselina [4aS-(4aa,6β,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6hydroxy-3-methoxy-6H,14aH- benzofuro[3a,3,2-ef]isoazolo[3,2-a][2]benzazepin-14-karbxylová, methylester (MH145)

(LXXXVll)

200 mg (0,70 mmol) Galanthaminnitronu (LXXXIV)

0,06 ml (0,70 mmol) methylesteru kyseliny acetylenkarboxylové (methylester kyseliny propiolové) ml absolutního toluenu

Reaktanty se zahřívaly na refluxu pod atmosférou argonu 10 min, přičemž se roztok již při ohřevu zbarvil do oranžova, pak se rozpouštědlo odtáhlo. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografii (CHC1₃ : MeOH =9 : 1). Olejový zbytek vykrystalizoval z ethanolu, přičemž se mohly získat žluté j ehličky.

Výtěžek : 261 mg (0,70 mmol = 100% teorie) světle žlutých j ehliček

Ο₂₀Η₂ιΝΟ₆ [371.39] T.t: 151-154 °C %C vypočtené 64.68 nalezené 64.59

DC : Rf=0.73 (CHC1₃
%H	%N
5.70	3.77
5.89	3.67

MeOH =9:1) ¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 7.54 (s, 1 H) , 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.96-5.77 (m, 2 H), 5.67 (s, 1 H), 4.55 (bs, 1 H), 4.10 (bs, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.59 (ddd, J = 14.3, 6.8, 3.8 Hz, 1 H), 3.30 (ddd, J = 12.9, 9.3, 3.4 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 15.7,

3.7 Hz, 1 H), 2.15 (td, J = 7.7, 3.4 Hz, 1 H) , 2.01 (ddd, J = 15.6, 5.3, 1.9 Hz, 1 H), 1.54 (ddd, J=15.6, 6.7, 3.5 Hz,

H) ;

ⁿC-NMR (50	MHz, CDCI3) : δ 163.9	(s), 154.6	(d), 146.	8	(s) ,
145.1 (s),	133.3 (s), 130.3 (d),	126.9 (d),	125.3 (s)	r
123.3 (d),	111.3 (d), 109.9 (s),	89.1 (d),	68.7 (d),	61	. 4
(d), 55.8	(q), 52.4 (t), 51.4 (q)	, 47.2 (s)	, 29.2 (t)	r	28.0

(t)

Příklad 121 [4aS-(4aa,ββ,8aR*)]-4a,5,9, 10,13,14a-Hexahydro6-hydroxy-3-methoxy-6H,14H-benzofuro[3a,3,2ef]isoxazolo[3,2-a][2]benzazepin-13 (popř. 14)-karbonitril (MH-146) $JX>

200 mg (0,70 mmol) Galanthaminnitronu (LXXXIV) 0,05 ml (0,70 mmol) Akrylnitrilu 5 ml absolutního toluenu

Reaktanty se zahřívaly na refluxu pod atmosférou argonu 2 hodiny, pak se rozpouštědlo odtáhlo. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií (CHCI3 : MeOH=9 : 1).

Výtěžek : 230 mg (0,68 mmol = 97% teorie) světle žlutého olej e

C19H20N2O4 [340.38]

DC : Rf=0.74 (CHC1₃ : MeoH=9 C19H2ON2O4 x 0.2 H₂0 [343.98]

1) ;C ;H sN vypočtené 66.34 5.98 8.14 nalezené 66.22 6.03 7.86

Směs 4 stereo- a regioizomerů spekter se nachází v kapitole (Strukturaufklarungen)

Přesnější zpracování 2. 2, Osvěta struktur

Příklad 122 [4aS-(4aa,6β,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10,13,14a-Hexahydro-6hydroxy-3-methoxy-6H,14aHbenzofuro [3a,3,2-ef]isoxazolo [3,2-a][2]benzazepin-6,13-diol,13-acetat (MH-153)

5x>4

200 mg (0,70 mmol) Galanthaminnitronu (LXXXIV)

0,24 ml (2,10 mmol) = 4 ekv. Vinylesteru kyseliny octové $ ml absolutního toluenu

Reagující látky se zahřívaly na refluxu 4 dny pod atmosférou dusíku, přičemž každý den se přidával 1 ekv.

Vinyiesteru kyseliny octové. Pak se rozpouštědlo odtáhlo a zbytek se čistil sloupcovou chromatografii (CHCI3 : MeOH = 9:1). Přečištěný olej krystalizoval z methanolu.

Výtěžek : 256 mg (0,69 mmol = 98% teorie) béžových krystalů C₂oH₂₃NO₆ [373.41]

DC : Rf = 0.70 (CHC1₃ : MeOH =9:1)

T.t : 132-134 °C

C20H23NO6 x 0.6 H₂0 [384.21]

	%C	%H	%N
vypočtené	62.52	6.35	3.65
nalezené	62.59	6.12	3.61

¹H-NMR (směs dvou izomerů, 200 MHz, CDC1₃) : δ 6.76 a 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1 Η), 6.68 a 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1 Η), 6.36 (d, J = 4.1 Hz, 1 Η), 6.30 (d, J = 10.6 Hz, 1 Η), 6.08-5.91 (m, 1 Η), 4.60 a 4.50 (bs, 1 Η) , 4.32 (dd, J=11.3, 5.6 Hz, 1 Η), 4.13 (bs, 1 Η), 3.84 (s, 3 Η) , 3.80 (dd, J = 19.1, 9.8 Hz, 1 Η), 3.22 (ddd, J = 10.0, 6.8, 2.8 Hz, 1 Η), 2.92 (dd, J = 12. 3, 5.8 Hz, 1 Η), 2.78-2.57 (m, 2 Η), 2.09 (s, 3 H), 2.07-1.79 (m, 2 H);

¹³C-NMR (směs dvou izomerů, 50 MHz, CDC1₃) : δ 169.6 (s) ,

145.8 (s), 143.8 (s), 134.1 (s), 129.8 (d), 128.0 a 127.7 (d), 127.0 (s), 118.7 a 118.5 (d), 111.4 a 110.9 (d), 95.3

Z0&

• · a 94.5 (d), 88.7 a 88.2 (d) , 61.4 (d + d) , 55.7 a 55.5 (q) , 54.5 (t), 47.3 (s), 41.7 (t), 29.7 (t), 29.3 (t), 21.0 a 20.9 (q)

Příklad 123 [4aS-(4aa,6β,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10-Tetrahydro-6-hydroxy-3methoxy-6H,14aH benzofuro[3a,3,2-ef]isoxazolo[3,2-a][2]benzazepin-14-karbonitril (MH-159)

(LXXXIV)

500 mg (1,74 mmol) Galanthaminnitronu (LXXXIV) 90 mg (1,74 mmol) acetylenkarbonitrilu 10 ml absolutního toluenu

Reagující látky se míchaly 7 dní pod atmosférou argonu při teplotě místnosti, přičemž se roztok zbarvil dožluta, pak se rozpouštědlo odtáhlo. Zbytek krystalizoval z methanolu, odsál se a promyl methanolem. Filterát se zahustil a ze zbytku se sloupcovou chromatografií získala druhá frakce produktu (CHC1₃ : MeOH =9 : 1).

Výtěžek : 570 mg (1,68 mmol = 97% teorie) bezbarvých krystalů

Ci₉H₁₈N₂0₄ [338.37]

DC : Rf=0. 60 (CHC1₃

MeOH=9

1)

I · · « , · · « • « • · · ·

T.t. : 137-139 °C %C %H %N vypočtené 67.45 5.36 8.28 nalezené 67.17 5.41 8.19 ^XH-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 Η) , 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 Η), 5.98 (s, 2 Η), 5.54 (s, 1 Η) , 4.52 (bs, 1 H), 4.11 (bs, 1 Η), 3.83 (s, 3 Η) , 3.75-3.59 (m, 1 2.64 (dd, J = 15. 9, 3.2 Hz, 1 Η),

Η), 3.42-3	.25 (m,	1 I
2.44 (d, J	= 11.5	Hz,
(m, 1 H) ;
¹³C-NMR (50	MHz, CDC1
132.7 (s),	129.6	(d) ,
114.0 (s),	111.7	(d) ,
(d), 55.9	(q), 52	.5

Příklad 125

Krok 1 : l-Brom-5-methoxy-2-(2-methoxyethen-l-yl)-4-(1methylethoxy)benzen

CHO

CnHi₃BrO3 273.14 g/mol

Ci3H₁₇BrO₃301.18 g/mol

K suspenzi (methoxymethyl)trifenylphosfoniumchloridu (50,0 g, 152 mmol) v absolutním THF (330 ml) se přidává za chlazení ledem terc-butylát draselný (20,5 g, 183 mmol).

Po 15 min se po částech přidává 2-brom-4-methoxy-5-(1methylethoxy)benzaldehyd (33,1 g, 121 mmol).

Po 15 min se po odstranění rozpouštědla na rotačním odpařováku získaný zbytek rozdělí mezi vodu (300 ml) a

2&t ether (300 ml). Organické fáze se suší (síran sodný), filtrují a po odpaření získaný zbytek (37,3 g) se čistí pomocí MPLC (Petrolether : ethylester kyseliny octové = 2 : 1, průtok 70 ml/min). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (32,5 g, 85%).

T.t.: : 43-45 °C

DC : Petrolether : Ethylester kyseliny octové =2 : 1 Rf 0.75

NMR (CDC1₃) δ 7.00 (s, 1 H) ; 6.90 (s, 1 Η) , 6.83 (d, J = 12.7 Hz, lHtrans), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, lHcis), 5.98 (d, J = 12.7 Hz, lHtrans), 5.50 (d, J = 7.6 Hz, lHcis), 4.49 (Septet, J = 6.4 Hz, 1 Η), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3trans), 3.70 (s, 3Hcis), 1.35 (d, J = 6. Hz, 6H);

¹³C-NMR (CDCI3) δ 149.2 a 149.6 (s), 147.6 a 148.9 (s),

146.0 a 146.7 (d) , 127.5 a 128.4 (s), 115.7 a 117.2 (d) , 113.6 a 116.2 (d), 113.3 a 113.7 (s), 103.8 a 104.2 (d) , 71.5 a 71.9 (d), 56.1 a 56.4 (q)

22.0 (q)

56.0 a 60.6 (q) , 21.9 a

Krok 2 : 2-Brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)benzenacetaldehyd

301.18 g/mol 287.16 g/mol l-Brom-5-methoxy-2-(2-methoxyethen-l-yl)-4-(1methylethoxy)benzen (20,0 g, 66,4 mmol) se míchá v • · tetrahydrofuranu (250 ml) /2N HCl (10 ml) tři hodiny při teplotě varu.

Po odopaření rozpouštědla rotačním odpařovákem se zbytek rozdělí mezi vodu (200 ml) a ether (200 ml), vodné fáze se extrahují etherem (3 x 100 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (4 x 1 50 ml), nasyceným roztokem hydrogen uhličitanu sodného (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují. Po odpaření se získá jako produkt žlutý olej (18,7 g, 98%).

DC : Petrolether (PE) : ethylester kyseliny octové (EE) = 4 : 1 Rf = 0.77 ^ΧΗ : NMR (CDC1₃) δ 9.71 (t, J = 1.71 Hz, 1 Η) , 7.06 (s, 1 Η), 6.80 (s, 1 Η), 4.49 (Septet, J=6.4 Hz, 1H), 3.90 (s,

3H) , 3.73 (d, J = 1.71 Hz, 2H) , 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ; ¹³C NMR (CDCI3) δ 191.8 (d) , 146.6 (s), 145.1 (s), 125.4 (s), 118.1 (s), 115.8 (d), 113.7 (d) , 71.5 (d) , 56.4 (q) ,

49.8 (t), 21.8 (q) krok 3

2-Brom-4-methoxy-S-(1-methylethoxy)benženethano1

hi2Hi₅BrO₃ C₁₂H₁₇BrO₃

287.16 g/mol 289.17 g/mol

2-Brom-5-(1-methylethoxy)-4-methoxybenzenacetaldehyd (2,60 g, 9,05 mmol) se přidává při 15 °C po dobu 30 min k suspenzi borohydridu sodného (0,341 g, 9,05 mmol) v absolutním ethanolu (40 ml) a dvě hodiny se při této teplotě míchá.

Ethanol se odstraní rotačním odpařovákem a zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a ether (200 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 mi), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují. Po odaření se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (2,60 g,

99%) .

DC : PE : EE = 9 : 1, 0.25 ³Η NMR (CDC1₃) δ 6.98 (s, 1 Η), 6.80 (s, 1 Η), 4.47 (Septet, J = 6.3 Hz, 1 Η), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 7. Hz, 6H) ;

¹³C NMR (CDCI3) δ 149.7 (s), 146.4 (s) , 129.6 (s), 118.5 (d), 116.3 (d) , 114.8 (s), 71.8 (d) , 62.2 (t) , 56.1 (q) ,

38.8 (t), 21.9 (q)

MT-163 JOS 1682

Ci2Hi7BrO3

Vypočtené : C, 49.84; H, 5.93

Nalezené : C, 49.69; H, 5.79

Krok 4 l-Brom-2-(2-jodethyl)-5-methoxy-4-(1-methylethoxy) benzen

289.17 g/mol

399.07 g/mol • ·

Trifenylfosphin (24,7 g, 94,0 mmol), imidazol (12,8 g,

188,0 mmol) a jod (23,06 g, 90,9 mmol) se míchají v absolutním CH2CI2 (150 ml) jednu hodinu při 15 °C.

2-Brom-5-(1-methylethoxy)-4-methoxybenzenethanol (18,0 g, 62,2 mmol) v absolutním CH₂C1₂ (100 ml) se při této teplotě přikapává po dobu 10 min a směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti.

Směs se filtruje a filtrát se promyje vodou (1 x 200 ml). Vodná fáze se extrahuje CH₂C1₂ (2 x 50 ml) a spojené organické fáze se promyjí roztokem thiosíranu sodného (1 x200 ml), vodou (1 x200 ml), roztokem síranu mědi (1 x200 ml), vodou (1 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/ aktivní uhlí), filtrují a rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařovákem.

Po čištění sloupcovou chromatografii (1000 g Silikagel/Petrolether : ethylester kyseliny octové = 96 :

4) se získá produkt ve formě bezbarvých jehliček (19,0 g, 77%) .

^XH NMR (CDC1₃) δ 7.00 (s, 1 Η), 6.77 (s, 1 Η), 4.49 (Septet, J = 6.3 Hz, t Η), 3.81 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 2H) , 3.24-3.09 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz,6H);

¹³C NMR (CDCI3) : δ 150.0 (s), 146.5 (s), 131.7 (s) , 118.0 (d), 116.3 (d) , 114.3 (s), 71.8 (d), 56.1 (q), 40.0 (t), 22.0 (q), 4.2 (t)

MT-164 JOS 1704

Ci2Hi6Br IO2

Vypočtené : C, 36.12; H, 4.04

Í&X • · ·

Nalezené : C, 36.38; H, 3.91

Krok 5

Dimethylester kyseliny 2-[2-[2-Brom-4-methoxy-5-(1methylethoxy)fenyl]ethyl]propandiové

Malonsauredimethylester,

K₂CO₃

O

COOMe θ12Ηΐ6θύΟ₂

399.07 g/mol ^v COOMe Br

DpH^BrOe

403.27 g/mol l-Brom-2-(2-jodethyl)-4-(1-methylethoxy)-5-methoxybenzen (18,0 g, 45,1 mmol), uhličitan draselný (32,0 g, 321 mmol, bezvodý, čerstvě umletý) a dimethylester kyseliny malonové (50,0 g, 378 mmol) se míchají absolutním DMF (200 ml) 12 hodin při 80 °C.

Směs se filtruje, rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařovákem a zbytek se rozdělí mezi vodu (300 ml) a ether (300 ml) . Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (4 x 150 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml) , suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují, po oddestilování rozpouštědla získaný zbytek, který se zbaví destilací přebytečného esteru kyseliny malonové (160 °C/15 mbar) a čistí se destilací za vysokého vakua (170 °C/0, 06 mbar) , čímž se získá produkt jako bezbarvý olej (18,9 g, 72%).

^ΧΗ : NMR (CDC1₃) δ 6.99 {s, 1 Η) , 6.73 (s, 1H) , 4.49 (Septet, J=6.3HzJH), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.39 (t, • · • 0

J=7.9 Hz, 1H), 2.68 (t, J=7.9Hz, 2H), 2.18 (q, J=7. 9Hz, 2H) , 1.34d, J=6. 3Hz, 6H);

¹³C NMR (CDC1₃) δ 169.6 (s) , 149.7 (s) , 146.6 (s) , 131.7 (s), 117.8 (d), 116.3 (d) , 114.6 (s), 71.8 (d) , 56-2 (q) , 52-5 (q), 50.9 (d), 33.1 (t), 29.0 (t), 22.0 (q)

MT-165 JOS 1771 C17H23B1O6

Vypočtené : C, 50.63; H, 5.75 Nalezené : C, 50.87; H, 5.62 krok 6

Dimethylester kyseliny 2-[2-[2-Brom-4-methoxy-5-(1methylethoxy)fenyl]ethyl]-2-[4-(1-methylethoxy)fenylmethyl]propandiové

V COOMe — OOOMe o-^Br

C^H^BrOg 403.27 g/mol

Κ,ΟΟ.

551.48 g/mol l-Brom-2-(2-jodethyl)-4-(1-methylethoxy)-5-methoxybenzen (18,0 g, 45,1 mmol), uhličitan draselný (32,0 g, 321 mmol, bezvodý, čerstvě umletý) a (50,0 g, 378,4 mmol) dimethylesteru kyseliny malonové se míchají v bezvodém DMF (200 ml) 12 hodin při 80 °C.

Směs se filtruje, rozpouštědlo se odtáhne a zbytek se rozdělí mezi 300 ml vody a 300 ml etheru. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 50 ml, spojené organické fáze se promyjí čtyřikrát vždy 150 ml vody a jednou 200 ml » · ·· *· • · · • · · · • · · • · · « · « • » • ·

ÍKO ·♦ ♦·* · nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se síranem, sodným /aktivním uhlím, filtrují a rozpouštědlo se odtáhne. Přebytečný dimethylester kyseliny malonové se oddělí destilací (160 °C/15 mbar) a zbytek se čistí destilací za vysokého vakua (170 °C /0, 06 mbar), čímž se získá produkt ve formě bezbarvého oleje (18,9 g, 72%).

MT-166 JOS 1694

C27H₃5BrO₇

Vypočtené : C, 58.81; H, 6.40 Nalezené : C, 59.03; H, 6.24

Krok 7

Kyselina 4-[2-brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)]-a-[4-(1- methylethoxy) f enylmethyljbenzenbutanová

^27^35θ^Γθ7

551.48 g/mol

C₂₄H₃₁BrO₅479.42 g/mol

Dimethylester kyseliny 2-[2-[2-brom-5-(1-methylethoxy)-4- methoxyfenyl]ethyl]-2- [4-(1-methylethoxy)fenyl)methyl]propandiové (18,1 g, 32,8 mmol) a hydroxyd draselný (17,5 g, 312 mmol) se míchají ve směsi ethanolu (100 ml) a vody (20 ml) 12 hodin při teplotě varu.

Reakční směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 1 a jednu hodinu se nachá pod refluxem.

Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi vodu (250 ml) a ether (250 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (2 x * s • · · · • ♦ « • · · • · ·* • · t» · · »· ·· • · · ·

• · · · · ·

100 mi), spojené, organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml) a suší se (síran sodný/aktivní uhlí). Po odstranění rozpouštědla se zbytek v kuličkové trubce 30 min při 160 °C za vysokého vakua dekarboxyluje a hned potom při 210 ° C/0,008 mbar destiluje. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (13,3 g,

84%) .

²H : NMR (CDC1₃) δ 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.99 (s, 1 Η) , 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1 Η), 4.60-4.39 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H), 3.09-2.58 (m, 5H), 2.09-1.72 (m, 2H), 1.431.29(m,lH);

¹³C NMR (CDCI3) : δ 181.0 (s), 156.2 (s), 149.3 (s) , 146.3 (s), 132.3 (s), 130.7 (s), 129.6 (d), 117.6 (d), 116.1 (d) ,

115.7 (d), 114.3 (s), 71.6 (d), 69.6 (d), 55.9 (q), 46.7 (d) , 37.0 (t), 33.1 (t), 317 (t), 21.8 (q).

Krok 8

Amid kyseliny 4-[2-brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)]-a-[4(1-methylethoxy)-fenylmethyl]benzenbutanové

^24^31 ^^Γθ5 479.42 g/mol

Ke kyselině 4-[2-Brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)]-a-[4. (1-methyl ethoxy)fenylmethyl]benzenbutanové (24,0 g, 50,1 mmol) v absolutním CH2CI2 (200 ml) se přikapává při 0 °C po fc · • · • · · • · • · fc · · · ·· ·« e * · dobu 15 min dichlorid kyseliny šťavelové (15 ml)a směs se při této teplotě dvě hodiny míchá.

Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařovákem, zbytek se smísí s absolutním THF (100 ml) a při 0 °C se dvě hodiny přivádí amoniak. Směs se jednu hodinu míchá při 0 °C a a doplní vodou (1000 ml).

Vypadlé krystaly se odfiltrují a tepelně extrahují vodou (4 x 500 ml). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (19,9 g, 83%).

^XH NMR (CDC1₃) δ 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 1 Η), 6.72 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.00 (b, 1 Η), 5.55 (b, 1H), 4.60-4.30 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.96-2.52 (m,

4H), 2.51-2.28 (m, 1 Η), 2.03-1.60 (m, 2H) , 1.36-1.20 (m, 12H) ;

¹³C NMR (CDCI3) : 1774. (s), 156.2 (s), 149.2 (s) , 146.4 (s),

132.7 (s), 131.1 (d), 129.7 (d), 117.5 (s), 116.1 (d),

115.7 (d), 114.4 (d), 71.6 (d), 69.6 (d), 56.0 (q) , 48.6 (d), 38.0 (t), 33.3 (t), 32.5 (t), 21.9 (q).

MT-168 JOS 1770

C₂₄H₃₂BrNO4

Vypočtené : C, 60.25; H, 6.74; N, 2.93

Nalezené : C, 60.15; H, 6.55; N, 2.77

Krok 9

Amid kyseliny 4-(2-brom-5-hydroxy-4-methoxy)-a-(4hydroxyfenylmethyl)-benzenbutanová

Λ 9

9···

BCL

478.43 g/mol

Amid kyseliny 4-[2-brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)]-a-[4( 1-methylethoxy)-fenylmethyl]benzenbutanové (10,0 g, 20,9 mmol) v absolutním CH₂C1₂ (150 ml) se při -78 °C přikapává chlorid boritý (45 ml, 1,6 M v CH₂C1₂) a jednu hodinu se při této teplotě míchá. Potom se směs zahřeje na teplotu místnosti a dvě hodiny se míchá.

Smísí se s vodou (400 ml) a oddestilovává se organické rozpouštědlo rotačním odpařovákem, přičemž vypadne krystalický surový produkt, který se odfiltruje a tepelně extrahuje vodou (6 x 200 ml) a diizopropyletherem (2 x 40 ml). Při tom se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (7,11 g, 86%).

MT-171 JOS 1714

Ci₈H₂oBrNO₄ *0.25 H₂0

Vypočtené : C, 54.22; H, 5.18; N, 3.51

Nalezené : C, 54.05; H, 4.95; N, 3.54

Krok 10 l-Brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-oxa-6Hbenzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-10-karboxamid (SPH-1478)

» · · « ·· ·· ·· ···· θ1Β^20®^ΓΝθ4

C₁₈H₁₈BrNO₄

394.27 g/mol 392.25 g/_mo|

Amid kyseliny a-[[2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyfenyl] methyl]4-hydroxybenzenbutanové (3,00 g, 7,61 mmol) se suspenduje v chloroformu (300 ml) a smísí se s roztokem hexakyanoželezitanu draselného (13,2 g, 40,0 mmol) v roztoku uhličitanu draselného (75 ml, 10%).

Směs se při teplotě místnosti 40 min intenzivně míchá a zfiltruje se přes Hyflo. Vodná fáze se extrahuje chloroformem (2 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml), suší se (síran sodný/silikagel) a po odpaření rozpouštědla získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii (50 g Silikagel, ethylester kyseliny octové). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (179 mg, 6%).

DC : ethylester kyseliny octové, Rf = 0.6 ¹HNMR (CDC1₃) : δ 6.95 (s, 1H) , 6.71 (dd, J=12.1 Hz, J =2.0

Hz, 1H),	6.02 (d,	J=12.1 Hz,	1H), 5.	70 (b	, 2H), 4.82 (s	, 1
Η), 3.81	(s, 3H),	3.58 (dd,	J = 16.5	Hz,	J = 6.0 Hz, 1	Η) ,
3.13 (dd,	J = 6.0	Hz, J = 16	.5 Hz, 1	Η) ,	2.82-2.57 (m,	3H) ,
2.48-2.15	(m, 2H),	, 2.12-1.62	(m, 2H)	; ¹³C	NMR (DMSO-d₆)	: δ

196	.7 (s), 178	• 2 (s)	, 147	. 3 (d	), 145	.6 (s), 143.9	(s) ,
132	.5 (s), 131	• 4 (s)	, 127	. 5 (d	) , 117	.0 (s), 114.8	(d) ,	88.3
(d)	, 53.5 (q),	49.7	(s) ,	43.7	(d) , 4	0.9 (t), 39.7	(t) ,	38.0
(t)	, 32.1 (t);
¹³C	NMR (CDCI3)	: δ 1	93.8	(s) ,	176.7	(s), 146.7 (d)	, 143	. 5
(s)	, 143.2 (s)	, 131.	0 (s)	, 129	-9 (s)	, 127.7 (d), 1	16.5	(s) ,
115	.1 (d), 87.	6 (d),	56.1	(q),	49.1	(s), 44.2 (d),	39.4
(t)	, 37.0 (t),	32.0	(t) ,	31.7	(t)

Příklad 126 • · · • · • · • · • · • ·

• · • · l-Brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy6Hbenzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-10-karboxamid (SPH-1479)

C₁₈H₁₈BrNO₄392.25 g/mol θ1Β^20^^Γ^θ4 394.27 g/mol

K suspenzi l-brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6oxa-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-10-karboxamidu (160 mg, 0,41 mmol) v absolutním THF (5 ml) se při 0 °C přidává L-Selektrid (2,0 ml, 2,0 mmol, 1 M v THF) po dobu 15 min a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Hydrolyzuje se vodou (2 ml) a rozdělí se mezi vodu (10 ml) a ethylester kyseliny octové (10 ml), vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové 13 x 5 ml), spojené organické fáze se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou (3 x 10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyceným roztokem hydrogen uhličitanu sodného (1 x 10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a čistí se po oddestilování rozpouštědla získaný surový produkt pomocí sloupcové chromatografie (10 g Silikagel, ethylester kyseliny octové). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (137 mg, 85%).

MT-194 JOS 1712

CigH2oBrNO₄

Vypočtené : C, 54.84; H, 5.11; N, 3.55

Nalezené : C, 54.55; H, 5.22; N, 3.34

DC : ethylester kyseliny octové, Rf = 0.5 • ·

• · · · · ·

Schcrn^ Vl pvřkl<\ dun, 4ZS^- a* A2.6

Uwki5

• · • · • · ^XH NMR (MeOH-d₄) : δ 6.99 (s, 1H) , 6.03 (d, J = 16.5 Hz,

1H) , 5.94 (dd, J = 16.5 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (dd, J=19.8 Hz, J=5.9 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 17.5 Hz, 1H) , 2.77 (t, J = 17.5 Hz, 1H) , 2.46 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.98-1.53 (m, 3H) ;

¹³C NMR (MeOH-d₄) : δ 181.6 (s) , 148.1 (s) , 145.4 (s) , 135.4 (s), 132.3 (s), 129.5 (d) , 128.7 (d), 117.8 (d), 115.4 (s), 89.0 (d), 70.3 (d), 62.6 (d), 57.2 (q), 45.7 (s), 42.5 (t), 33.5 (t), 33.1 (t), 31.9 (t)

Schéma k příkladům 125 a 126 celá str

Příklad 127 stupeň 1

5-(6-Acetyloxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrroio[3,2,1ij]chinolin-2(1H)-on

CuHnNO 173.22 g/mol

K susoenzi bezvodého chloridu hlinitého (61,5 g, 461,6 mmol) v absolutním CH₂CÍ2 (500 ml) se přikapává chlorid kyseliny 6-acetyloxyhexanové (16,7 g, 86,6 mmol) v absolutním CH₂C1₂ (50 ml) při 0 °C po dobu 10 min. a 15 min. se při této teplotě míchá.

5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on (10,0 g,

57,7 mmol) v absolutním CH2CI2 (100 ml) se přikapává po dobu 15 min. při 0 C, pak se zahřeje na teplotu varu 30 min. se míchá. Zchladí se na 0 °C, hydrolyzuje se ledem a rozdělí se mezi vodu (300 ml) a CH₂C1₂ (100 ml). Vodná fáze se extrahuje CH₂C1₂ (2 x 100 ml), spojené organické fáze se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 250 ml), vodou (2 x 250 ml), polokoncentrovaným vodným roztokem Na₂CO₃ (2 x 250 ml), koncentrovaným vodným roztokem Na₂CO₃ (2 x 250 ml) a koncentrovaným roztokem chloridu sodného (1 x 250 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařovákem.

Po krystalizací z methanolu (150 ml) se získá produkt ve

formě světle béžových	krystalů	(14	, 3 g,	75,5	%) ·
MT-304 JOS 1675
Cl₉H₂₃NO₄
Vypočtené : C, 69.28;	H, 7.04;	N,	4.25
Nalezené : C, 69.27;	H, 6.99;	N,	4.25
^ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 7.72 (s, 2H)	, 4.	06 (t	, J =	6.5	Hz, 2H),
3.72 (t, J = 5.7 Hz,	2H), 3.54	(s,	2H) ,	2.90	(t,	J = 7.0
Hz, 2H), 2.80 (t, J =	6.0 Hz,	2H) ,	2.09·	-1.93	(m,	5H), 1.85

1.56 (m, 4H), 1.50-1.30 (m, 2H);

¹³C NMR (CDCI3)	: δ 198.9	(s) ,	174.2	(s	), 171.1 (s), 145.5
(s), 131.3 (s),	127.8 (d)	, 122	.9 (s	) ,	122.4 (d), 119.5 (s),
64.3 (t), 38.9	(t), 38.0	(t) ,	36.1	(t)	, 28.5 (t), 25.7 (t),
24.4 (t), 24.1	(t), 21.0	(q),	20.9	(t)

Stupeň 2

5-(6-Hydroxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1ij]chinolin-2(1H)-on • · • · • · · • · • · · • · ·

TosOH/EtOH

c₁₇h₂₁no₃287.36 g/moi

5-(6-Acetyloxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1ij]chinolin-2(1H)-on (10,0 g, 30,6 mmol) se suspenduje v bezvodém ethanolu (150 ml), smísí se s katalytickým množstvím kyseliny 4-methylbenzensulfonové monohydrátu a pět hodin se míchá při teplotě varu.

Objem rozpouštědla se zahustí na jednu třetinu a krystalizaci při -20 °C se získá produkt ve formě světle

žlutých jehl	i ČI	sk (8,22 g,	. 93,5 %).
J ; MT-305 J	OS	1672
C17H21NO3
Vypočtené :	c,	71.06; H,	7.37; N, 4.87
Nalezené :	c,	71.30; H,	7.37; N, 4.87
¹NMR (CDCI3)	•	δ 7.67 (s,	2H) , 3.80-3.52 (m, 4H), 3.48 (s,
2H), 2.97-2.	66	(m, 4H), (	2.08-1.86 (m, 2H), 1.82-1.26 (m,

6H) ;

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 199.3 (s), 174.2 (s), 145.4 (s), 131.2 (s), 127.8 (d), 122.8 (s), 122.3 (d), 119.4 (s), 62.3 (t),

38.7 (t), 38.0 (t), 36.0 (t), 32.3 (t), 25.4 (t), 24.3 (t), 24.1 (t), 20.8 (t)

Stupeň 3

5-(6-Jod-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2 (lH)-on

PPh₃/lmidazol/ l2/CH_zCI₂

HO'

2/£σ

Ο,,Η^ΙΝΟ, 397.26 g/mol c₁₇h₂₁no₃287.36 g/mol

Trifenylfosphin (2,02 g, 7,74 mmol), jod (3,08 g, 12,12 mmol) a imidazol (0,618 g, 9,08 mmol) se míchají v absolutním CH2CI2 (30 ml) 30 min při 15 °C.

5-(6-Hydroxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1ij ] chinolin-2 (1H)-on (2,0 g, 6,96 mmol) v bezvodém CH₂C1₂(10 ml) se přikapává po dobu 5 min při této teplotě, pak se při teplotě místnosti míchá 40 min.

Smísí se s polonasyceným roztokem sulfidu sodného (50 ml), fáze se rozdělí, extrahuje se vodná fáze CH₂C1₂, promyjí se spojené organické fáze 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a surový produkt získaný po odpaření rezpouštědla rotačním odpařovákem krystalizuje z methanolu (10 ml).

Varianta A : Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (100 g Silikagel, Chloroform), čímž se získá produkt ve formě světle žlutých krystalů (2,44 g, 88,3 %).

Varianta B : Zbytek ještě jednou krystalizuje z methanolu (10 ml), čímž se získá produkt ve formě světle žlutých krystalů (2,28 g, 82,4 %).

MT-308 JOS 1670

Ci₇H₂o INO₂

Vypočtené : C, 51.40; H, 5.07; N, 5.53 Nalezené : C, 51.56; H, 4.97; N, 3.46 ^ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 7.70 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.52 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.2

Hz, 2Η), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.12-1.61 (m, 6H), 1.571.36 (m, 2H);

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 198.7 (s), 174.1 (s) , 145.5 (s), 131.2 (s), 127.8 (d), 122.9 (s), 122.3 (d), 119.4 (s), 38.8 (t),

37.9 (t), 36.0 (t), 33.2 (t), 30.1 (t), 24.0 (t), 23.3 (t),

20.9 (t), 6.6 (t)

Stupeň 4

5-(6-Methylsulfonyloxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4Hpyrrolo [3,2,1-i j]chinolin-2(1H)-on

287.36 g/mol 365.45 g/mol

K 5-(6-hydroxy-l-oxohexyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1ij]chinolin-2(1H)-onu (1,0 g, 3,48 mmol) a Nethyldiisopropylaminu (560 mg, 4,35 mmol) v bezvodém CH₂C1₂(10 ml) se přikapáva po dobu 5 min chlorid kyseliny methansulfonové(458 mg, 4,00 mmol) při 15 °C , pak se dvě hodiny při teplotě místnosti míchá.

Smísí se s vodou (20 ml), fáze se rozdělí, vodná fáze se extrahuje CH₂C1₂ (1 x 10 ml), promyjí se spojené organické fáze 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a surový produkt získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se tepelně extrahuje diisopropyletherem (10 ml), čímž se získá produkt ve formě světle žlutých krystalů (l,17g, 92,2 %).

¹NMR (CDC1₃) : δ 7.70 (s, 2H) , 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H) ,

3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H) , 2.99 (s, 3H), 2.92

(t, J =	7.0 Hz,	2H), 2.80	(t,	J = 6.0	Hz, 2H)	, 2.17-1.92
(m, 5H) ,	1.90-1	. 64 (m, 4H	), 1.	60-1.37	(m, 2H)	Λ
¹³C NMR	(CDCI3)	: δ 198.7	(s) ,	174.2 (s	), 145.	6 (s), 131.2
(s), 127	.8 (d),	123.0 (s)	, 122	.4 (d),	119.5 (	s), 69.8 (t),
38.8 (t)	, 37.8	(t), 37.3	(q),	36.1 (t)	, 28.9	(t), 25.1 (t),
24.3 (t)	, 23.7	(t), 20.9	(t)

Stupeň 5

5-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-3methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-ll-yl]-l•oxohexyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2(1H)-on (SPH-1500)

c₁₇h₂₀ino₂ c₃₃h₃₈n₂o₅

397.26 g/mol 542.68 g/mol

Norgalanthamin (1,13 g, 1,64 mmol), 5-(6-jod-l-oxohexyl)5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin2(1H)-on (1,50 g, 3,75 mmol) a N-ethyldiisopropylamin (1,46 g, 11,3 mmol) se v absolutním chloroformu (20 ml) 54 hodin při teplotě varu míchá.

/LIS • ·

Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chromatografii (200 g Silikagel, chloroform : methanol : ammoniak = 96 : 3 : 1), čímž se získá produkt jako světle žlutá pěna (1,31 g, 64,3 %) · ³Η NMR (CDC1₃) : δ 7.63 (s, 2H) , 6.68-6.46 (m, 2H) , 6.00 (d, J = 10.3 Hz, 1 Η), 5.90 (dd, J = 10.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1

H), 4.51 (s, 1 H), 4.19-3.96 (m, 2H), 3.75 (s, 1 Η), 3.73 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.44 (s, 2H) , 3.35-2.98 (m,

2H), 2.96-6.67 [m, 4H), 2.66-2.29 (m, 4H), 2.15-1.84 (m,

4H), 1.82-1.11 (m, 6H);

¹³C NMR (CDCI3) : δ 199.1 (s) , 174.1 (s), 145.6 (s) , 145.3

(s), 143.8	(s), 133.0 (s), 131.2 (s), 129.3 (s),	127.7	(d) ,
127.4 (d),	126.8 (d), 122.8 (s), 122.3 (d), 121.7	(d) ,
119.4 (s),	111.0 (d), 88.5 (d), 61.8 (d) , 57.6 (t	), 55.	7
(q), 51.4	(t), 51.2 (t), 48.2 (s), 38.7 (t), 38.0	(t) ,	36.0
(t), 32.8	(t), 29.8 (t), 27.1 (t), 26.9 (t), 24.3	(t) ,	24.2

(t), 20.8 (t)

Stupeň 6

5-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-3methoxy-6H-benzofuro [3a, 3,2ef][2]benzazepin-ll-yl] -1oxohexyl]-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2, 1-ij]chinolin-2 (1H) -on Fumarát (SPH-1499)

Srážení fumarátu se realizovalo analogicky jako v příkladu .

MT-311 JOS 1762

C37H42N2O9 * h₂o

Vypočtené : C, 65.67; H, 6.55; N, 4.14

Nalezené : C, 65.93; H, 6.54; N, 4.03

Příklad 128a

ΖΖΊ

Stupeň 1

Dimethylester kyseliny 2-[[4-(1-methylethoxy)fenyl]methyl] propandiové

c₁₀h₁₃cio ' 184.67 g/mol

Malonsauredimethylester

K₂CO₃

θ15⁸20θ5 280.32 g/mol

1-(Chlormethyl)-4-(1-methylethoxy)benzen (20,5 g, 111 mmol), dimethylester kyseliny malonové (102,5 g, 776 mmol) a uhličitan draselnýt (46,5 g, 332 mmol, bezvodý, čerstvě umletý) se míchají v absolutním DMF (250 ml) 24 hodin při 7 0 °C.

Směs se filtruje a zbytek získaný po odpaření filtrátu rotačním odpařovákem se rozdělí mezi ether (250 ml) a vodu (250 ml). Organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a rozpouštědlo se odtáhne.

Přebytečný dimethylester kyseliny malonové se oddělí vakuovou destilací (85 °C/15 mbar) a surový produkt zůstávající ve zbytku se čistí destilací za vysokého vakua (130 °C/0,001 mbar). Tímto způsobem se získá produkt jako bezbarvý olej (23,6 g, 78% )

MT-67 JOS 1774

C15H20O5

Vypočtené : C, 64.27; H, 7.19

Nalezené : C, 64.28; H, 7.07

Stupeň 2

4-(1-Methylethoxy)benzenpropanová kyselina

θ15^20θ5 280.32 g/mol ^12^16^3 208.26 g/mol

Dimethylester kyseliny 2-[[4-(1-Methylethoxy)fenyl]methyl]propandiové (23,6 g, 84,2 mmol) se míchá ve 2N roztoku hydroxidu draselného (15 ml)/ethanolu (25 ml) 18 hodin při teplotě varu.

Ethanol se oddestiluje rotačním odpařovákem, zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 a extrahuje se etherem (3 x 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (6 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla rotačním odpařovákem se dekarboxyluje v kuličkové trubce (140 °C/0,08 mbar) a hned potom destiluje (155 °C/0,08 mbar). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých

krystalů (14,4 g, 82 %).
NMR (CDC1₃) : δ 7.12 (d, J=9.5 Hz,	2H)	, 6.82	(d, J=9.5Hz
2H), 2H), 50 (Septet, J=6.3 Hz, 1H),	2.	89 (t,	J = 7.9 Hz,
2H), 2.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 1.32	(d,	J = 6.	. 3 Hz, 6H) ;
ⁿCNMR (CDCI3) : δ 178.8 (s) , 156.4 (	s) ,	132.1	(s), 129.2
(d), 116.0 (d), 69.9 (d), 35.8 (t),	29.	7 (t),	22.1 (q)

Stupeň 3

3L23

2-Brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)benzenacetonitril

C₁₁H₁₄BrCIO₂ C₁₂H„BrNO₂

293.59 g/mol 284.15 g/mol

1-Brom-2-(chlormethyl)-5-methoxy-4-(1-methylethoxy)benzen (7,00 g, 23,8 mmol) a kyanid draselný (1,70 g, 26,1 mmol, čerstvě umletý) se míchají v absolutním DMSO (70 ml) 12 hodin při teplotě místnosti.

Směs se doplní vodou (700 ml), vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 150 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (5 x 150 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se tepelně extrahuje diisopropyletherem (15 ml). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (6,46 g, 95 %). MT-72 JOS 1695

C₁₂H₁₄BrN0₂

Vypočtené : C, 50.72; H, 4.97; N, 4.93

Nalezené : C, 50.73; H, 4.84; N, 4.89 ²Η NMR (CDC1₃) : δ 7.02 (s, 1 Η), 6.97 (s, 1 Η), 4.50 (Septet, J = 6.3 Hz, 1 Η), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 1.36 (d, J=6.3 Hz, 6H);

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 150.8 (s) , 147.1 (s), 121.5 (s), 117.3 (s), 116.7 (d) , 116.3 (d) , 113.9 (s), 72.1 (d) , 56.2 (q) , 24.2 (t), 21.9 (q)

Stupeň 4 • · • · • · (1-Methyl)ethylester- 4-(1-Methylethoxy)benzen propanové kyseliny sa

0θ3

166.18 g/mol

COOH

2-Brompropan/

Kaliumcarbonat

4-Hydroxybenzenpropanová kyselina (50,0 g, 300 mmol), uhličitan draselný (210 g, 1,5 mol, bezvodý, čerstvě umletý) a 2-brompropan (221 g, 1,8 mol) se míchají v absolutním DMF (500 ml) 24 hodin při 60 °C.

Roztok se filtruje a zbytek získaný po odpaření rozpouštědla rotačním odpařovákem se rozdělí mezi ether (500 ml) a 2N louh sodný (500 ml). Organické fáze se promyjí 2N louhem sodným (2 x 200 ml), vodou (3 x 500 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují. Zbytek získaný po oddestilování rozpouštědla rotačním se čistí destilací za

vysokého vakua	(139-14	2 °C/0,025	mbar), čímž se	získá
produkt jako be	zbarvý	olej (70,8	g, 94 %) .
MT-159 JOS 1768
C15H22O3
Vypočtené : C,	71.97;	H, 8.86
Nalezené : C,	71.84;	H, 8.75
^XH NMR (CDCI3) :	δ 7.10 (d, J=q.5	Hz, 2H), 6.81	(d, J

Hz,	2H)	, 4.99	(Septet, J = 6.3 Hz,	1 H),	4.48 (Septet, J
6.3	Hz,	1 Η) ,	2.87 (t, J = 7.9 Hz,	2H) ,	2.54 (t, J = 7.9
Hz,	2H)	, 1.20	(d, J = 6.3 Hz, 6H) ,	1.31	(d, J = 6.3 Hz,

6H) ;

&,2,$ * · ¹³C NMR (CDCls) : δ 172.4 (s) , 156.2 (s), 132.4 (s) , 129.1 (d) , 115.8 (d), 69.7 (d) , 67.4 (d), 36.4 (t), 30.1 (t), 22.0 (q), 21.7 (q)

Stupeň 5

4-(1-Methylethoxy)benzenpropanol

1. Z 4-(1-methylethoxy)benzenpropanové kyseliny

θ12^18θ2 194.28 g/mol

4-1-Methylethoxy)benzenpropanová kyselina (7,57 g, 36,3 mmol) v absolutním THF (80 ml) se při 0 °C přikapává po dobu 30 min k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (4,17 g, 110 mmol) v absolutním THF (80 ml) a 12 hodin se míchá při teplotě místnosti.

Hydrolyzuje se vodou (30 ml) a smísí se s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, dokud se roztok nestane čirým, rozdělí se mezi vodu (30 ml) a ether (60 ml), vodná fáze se extrahuje etherem (2 x 20 ml), spojené organické fáze se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml),vodou (1 x 100 ml),nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují se.

Po oddestilování rozpouštědla rotačním odpařovákem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (6,84 g, 97 %).

* · »·

2. Z (1-methyl)ethylesteru kyseliny 4-(1-methylethoxy) benzenpropanové

θ15^22θ3 250.34 g/mol

OH

194.28 g/mol (1-methyl)ethylester kyseliny 4-(1-methylethoxy) benzenpropanové (10,0 g, 39,9 mmol) v absolutním THF (100 ml) se při 0 °C přikapává po dobu 30 min k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (3,04 g, 80 mmol) v absolutním THF (100 ml) a 12 hodin se míchá při teplotě místnosti.

Hydrolyzuje se vodou (30 ml) a smísí se s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, dokud se roztok nestane čirým, rozdělí se mezi vodu (30 ml) a ether (60 ml), vodná fáze se extrahuje etherem (2 x 20 ml), spojené organické fáze se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vodou (1 x 100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a filtrují se.

Po oddestilování rozpouštědla rotačním odpařovákem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (7,04 g, 99 %) .

MT-89 JOS 1700
C12H18O2
Vypočtené : C,	74.19; H, 9.34
Nalezené : C,	73.93; H, 9.07
^XH NMR (CDCI3)	: δ 7.10 (d, J =	9.5	Hz, 2H), 6.82	(d, J
9.5 Hz, 2H), 4	.50 (Septet, J =	6.3	Hz, 1 Η), 3.68	(t, J

» · · « · · ·» fc ·

7.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.0 (b, 1 Η) , 1.931.78 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ;

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 155.9 (s) , 133.7 (s), 129.2 (d) , 115.9 (d), 69.9 (d), 62.0 (t), 34.3 (t), 31.1 (t), 22.0 (q)

Stupeň 6

1-(3-Jodpropyl)-4-(1-methylethoxy)benzen l₂/PPh₃7

Imidazol

3l), jod (19,9 g, 78,4

Trifenylfosphin (13,1 g, 49,9 mmol) a imidazol (4,0 g, 5,8 mmol) se míchají v absolutním CH2CI2 (250 ml) 20 min při teplotě místnosti. Přikapává se při 15 °C 4-(1-methylethoxy)benzenpropanol (8,74 g, 45,0 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti.

Rozdělí se mezi vodu (300 ml) a CH₂C1₂ (150 ml), vodná fáze se extrahuje CH₂C1₂ (2 x 50 ml), spojené organické fáze se promyji vodou (1 x 200 ml), polonasyceným roztokem síranu měďnatého (2 x 200 ml), vodou (1 x 200 ml), 10% roztokem sulfidu sodného (1 x 200 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují a zbytek získaný po odpaření rozpouštědla rotačním odpařovákem se dá do diisopropyletheru (200 ml). Zbytek získaný z filtrátu po odstranění rozpouštědla rotačním ··

2S4 odpařovákem se filtruje a čistí sloupcovou chromatografií (900 g Silikagel ; Petrolether : ethylester kyseliny octové =95 : 5). Tímto způsobem se získá produkt jako bezbarvý olej (10,9 g, 79 %).

MT-151 JOS 1755

C12H17IO

Vypočtené : C, 47.39; H, 5.63

Nalezené : C, 47.37; H, 5.41

^ΧΗ NMR	(CDCI3) : δ 7.11 (d, J = 9.5 Hz,	2H) ,	6.82 (d, J =
9.5 Hz,	2H), 4.53 (Septet, J = 6.3 Hz,	1 H),	3.18 (t, J =
7.9 Hz,	2H), 2.67 (t, J = 7.9 Hz, 2H),	2.10	(kvintet, J =
7.9 Hz,	2H) , 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ;
¹³C NMR	(CDCI3) : δ 156.2 (s), 132.2 (s)	, 129	.4 (d), 115.9
(d), 69	.8 (d), 35.2 (t), 35.0 (t), 22.1	(q),	6.5 (t)

Stupeň 7 a-[2-Brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)fenyl]4-(1- methylethoxy)-benzenpentannitril

C₁₂H₁₄BrNO₂ C₁₂H₁₇IO

284.15 g/mol 304.17 g/mol

K roztoku diisopropylaminu (3,55 g, 35,08 mmol) v absolutním THF (50 ml) se přidává n-butyllithium (12,7 ml, 27,5 mmol, 2,2 M v hexanu) po dobu 15 min při teplotě -78 ⁰C, pak se směs ohřeje na -30 °C a 30 min se při této teplotě míchá. Roztok se ochladí na -78 °C, smísí se s 2-brom-4-methoxy-5-(1-methylefhoxy)-benzenacetonitrilem (7,94 g, 27,9 mmol) v absolutním THF (100 ml), 20 min se při této teplotě míchá, ohřeje se na teplotu místnosti a další jednu fc 9 hodinu se míchá. Směs se ochladí na -78 °C, potom se přikapává po dobu 15 min 1-(3-jodpropyl)-4-(1-methylethoxy) benzen (8,50 g, 27,9 mmol) v absolutním THF (50 ml) a směs se 45 min míchá.

Smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného (50 ml) a ohřeje se na teplotu místnosti. Zbytek získaný po odpaření se rozdělí mezi 2N kyselinu chlorovodíkovou (200 ml) a ether (200 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují se a po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se zbývající zbatek čistí sloupcovou chromatografií (1000 g Silikagel, Petrolether : ethylester kyseliny octové =98 : 2). Tak se získá produkt jako bezbarvý olej (11,46 g, 71 %).

MT-158 JOS 1699

C2₄H3oBrN03

Vypočtené : C, 62.61; H, 6.57; N, 3.04

Nalezené : C, 62.32; H, 6.31; N, 2.97

Stupeň 8

Amid kyseliny oc-[2-Brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy) fenyl] •4-(1-methylethoxy)-benzenpentanové

KOH

C₂₄H₃₀BrNO₃ C₂₄H₃₂BrNO₄

460.42 g/mol

478.43 g/mol

311 *9 *· « * » · • ♦· e** · t ·· * · ♦* • · · · · * ♦· *9 9 9 9 9 · 9 a-[2-Brom-4-methoxy-5-(1-methylethoxy)fenyl]-4- 1methylethoxy)benzenpentannitril (30,0 g, 65,2 mmol) v ethanolu (600 ml) se smísil s hydroxidem draselným (60,0 g, 1,07 mol) ve vodě (100 ml) a 6 hodin se míchal při teplotě varu.

Po odpaření získaný zbytek se rozdělí mezi 2N kyselinu chlorovodíkovou (200 ml) a ether (300 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 75 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují se a po odstranění rozpouštědla zbylý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (1000 g Silikagel, Petrolether : Ether = 1 : 2). V poředí vyšší frakce se smísí s absolutním CH2CI2 (100 ml), při 0 °C se smísí s dichloridem kyseliny šťavelové (3 ml) a kapkou DMF a dvě hodiny se míchá. Po odtažení rozpouštědla rotačním odpařovákem získaný zbytek se suspenduje v absolutním THF (100 ml), načež se přivádí 2 hodiny amoniak pod hladinu (povrch).

Směs se filtruje a zbytek získaný po odpaření se rozdělí mezi vodu (100 ml) a ether (100 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují se, a zbytek získaný po odpaření se spojí s sloupcovou chromatografii získanou v poředí nižší frakcí, krystalizuje pod diisopropyletherem a diisopropyletherem (100 ml) se tepelně extrahuje. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (26,0 g, 83,5 %).

Ή NMR (CDCI3) : δ 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (s, 1 Η), 6.92 (s, 1 Η), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.98 (b, 1 Η), • t

I · » <

k » ··

4 V ·

ZVi ·· • · » · ·· • ·

4«

5.52 (b, 1 H) , 4.47 (Septet, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 2.74-2.40 (m, 2H), 2.22-2.00 (m, 1 H) , 1.91-1.36 (m, 3H), 1.35-1.22 (m, 6H);

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 175.2 (s), 155.8 (s), 149.9 (s), 147.0 (s) , 133.9 (s), 130.8 (s), 129.1 (d), 115.7 (d) , 114.8 (d) ,

114.7 (d), 71.4 (d), 69.7 (d), 56.0 (q), 49.7 (d), 34.6 (t) , 31.9 (t), 29.1 (t), 22.0 (q) , 21.8 (q), 21.7 (q)

Stupeň 9

Amid kyseliny a-[2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyfenyl]-4hydroxybenzenpentanové

C₂₄H₃₂BrNO₄

C_ieH₂₀BrNO₄

478.43 g/mol

394.27 g/mol

Amid kyseliny a-[2-Brom-4-methoxy-5-(l-methylethoxy)— fenyl]-4-(1-methylethoxy) benzenpentanové (24,0 g, 50,2 mmol) v absolutním CH2CI2 (300 ml) se smísí s chloridem boritým (150 ml, 150 mmol, 1 M v CH₂C1₂) při -78 °C a čtyři hodiny se při teplotě místnosti míchá.

Přikape se voda (200 ml·) a organická fáze se odstraní rotačním odpařovákem.

Vypadlé krystaly se tepelně extrahují vodou (6 x 200 ml), čímž se získá produkt ve formě bezbarvých krys^talů (19,8 g, kvant.) .

MT-161 JOS 1713

Ci8H₂oBrN04

0* ·*

0 0 ·· ·» » • 0

Ž/1S* ·· ·* • · · · ·« ·«·· ·· ··

0· • · 0·0·

Vypočtené : C, 54.84; Η, 5.11; N, 3.55 Nalezené : C, 54.56; H, 5.40; N, 3.25

Stupeň 10 l-Brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-oxa-6Hbenzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-12karboxamid (SPH-1484)

C₁₈H₂₀BrNO₄394.27 g/mol

C₁₈H₁₈BrNO₄392.25 g/mo)

Amid kyseliny a-(2-Brom-5-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5•hydroxybenzenpentanové (3,00 g, 7,61 mmol) se suspenduje v chloroformu (300 ml) a smísí se s roztokem hexakyanoželezitanu draselného (13,2 g, 40,0 mmol) v roztoku uhličitanu draselného (75 ml, 10%).

Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti 40 min a filtruje se přes Hyflo. Vodná fáze se extrahuje chloroformem (2 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), vodou (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí) a surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografií (50 g Silikagel, ethylester kyseliny octové). Tímto způsobem se získá produkt jako směs dvou diastereomerů enantiomerních párů, přičemž se izomerizuje nižší v pořadí k vyššímu v pořadí.

• · • ·« • ·

2,SG • · ·

Sloupcovou chromatografií se získá (chloroform : methanol = 96 : 4) pár enantiomerů s vyšší hodnotou Rf ve formě bezbarvých krystalů (0,24 g, 8 % teorie).

MT-162/OF JOS 1679

C₁₈Hi₈BrN0₄

Vypočtené : C, 55.12; H, 4.63; N, 3.57

Nalezené : C, 55.15; H, 4.71; N, 3.38 ¹H-NMR (DMSO-d₆) : δ 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 14.5 Hz,

1H), 7.14 (s, 2H), 5.89 (d, J = 14.5 Hz, 1 H) , 4.66 (s, 1

H) , 4.32 (s, 1 H), 4.01 (q, J= 7.7 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H),

3.02 (d, J = 19.6 Hz, 1 H), 2.79 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.52 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 2.16 (d, J=16.5 Hz, 1H) , 1.96-1.67 (m,

2H), 1.14 (t, J=7.7Hz, 1H) ;

¹³C NMR (DMSO-d₆) : δ 195.6 (s) , 174.6 (s), 149.5 (d) , 147.9 (s) , 144.4 (s), 133.6 (s), 130.6 (s), 126.5 (d), 117.5 (s),

117.1 (d), 88.4 (d), 56.8 (q), 52.1 (s), 51.6 (d), 37.9 (t) , 36.6 (t), 33.3 (t), 21.5 (t)

Příklad 128b (6R)-l-Brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6-hydroxy6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-12-karboxamíd (SPH1483)

392.25 g/mol

394.27 g/mol

K suspenzi l-brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6oxa-6Hbenzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-12-karboxamidu (600 mg, 1,52 mmol) v absolutním THF (5 ml) se při 0 °C přidává po dobu 15 min L-Selectrid (4,6 ml, 4,6 mmol, 1 M v THF) a směs se 12 hodin při teplotě místnosti míchá. Hydrolyzuje se vodou (3 ml) a rozdělí se mezi vodu (10 ml) a ethylester kyseliny octové (10 ml), vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové (3x5 ml), spojené organické fáze se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou (3 x 10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují se a surový produkt získaný po oddestilování rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografii (50 g Silikagel, ethylester kyseliny octové). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (798 mg, 83 %).

MT-1 69/OF JOS 1677

Ci8H2oBrN0₄

Vypočtené : C, 54.84;	H, 5.11;	N,	3.55
Nalezené : C, 54.67;	H, 5.10;	N,	3.46
^XH NMR (CDCl₃/DMSO-d₆)	: δ 6.97	(s	, 1H), 6.	79 (b, IH), 6.49
(b, 1H) , 6.12 (d, J =	11.4 Hz,	1	H), 5.83	(dd, J=11.4 Hz, J

= 5.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 1 Η), 4.31-4.21 (m, 1 Η), 3.78 (s, 3H), 3.42-3.18 (m, 2H), 2.68-2.29 (m, 2H), 2.14-1.38 (m,

5H) ;

¹³C NMR (CDCl₃/DMSO-d₆) : δ 173.4 (s), 146.3 (s), 143.6 (s),

134.2 (s), 128.8 (d), 128.6 (d), 126.8 (s), 116.1 (s), 115.6 (d), 87.1 (d), 60.1 (q), 55.6 (d), 50.1 (s), 49.5 (d), 37.5 (t), 31.0 (t), 29.8 (t), 20.3 (t)

Příklad 128c • · • · (6R)-10-Amino-l-brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6hydroxy-6Hbenzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol (SPH-1482)

C₁ jHjoBrNC^ 394.27 g/mol

C,₇H₂₁NO₃367.27 g/mol

Bis(trifluoracetoxy)jodbenzen (300 mg, 0,76 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (1,5 ml, HPLC-kvalita) a smísí se s vodou (1,5 ml, HPLC-kvalita). Potom se přidává po dobu 2 hodin (6R)-l-brom-4a,5,9,10,11,12hexahydro-3-methoxy-6hydroxy-6H-benzo [a]cyklohepta[hi]benzofuran-12-Uarboxamid (338 mg, 0,76 mmol) jako látka a směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje rotačním odpařovákem , zbytek se dá do chloroformu (5 ml), filtruje se a sloupcovou chromatografií se čistí (30 g Silíkagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak =96 : 3 : 1). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (161 mg, 58 %) .

MT-170 JOS 1705

Ci7H₂oBrN0₃ * 0.66 H₂0
Vypočtené : C, 54.02; H,	5.68;	N,	3.71
Nalezené : C, 53.96; H,	5.52;	N,	3.60
^TH NMR (MeOH-d₄) : δ 7.08	(s, 1	H)	, 6.41 (d, J=14.5 Hz,

1H), 5.8883 (dd, J = 14.5 Hz, J=5.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 1 Η), 4.58 (s, 1H), 4.13 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.49 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.45-2.07 (m, 4H), 1.92-1.58 (m, 4H) ;

• · • · · • · • ·

233 ¹³C NMR (MeOH-d₄) : δ 147.2 (s) , 144.7 (s) , 134.5 (s), 130.9 (d) , 126.4 (d), 116.6 (d) , 115.5 (s),

61.2 (d), 57.3 (q), 54.0 (d), 48.6 (s), 38.3 (t)

30.1 (t), 17.9 (t) (s), 133.3 87.8 (d),

35.2 (t),

Příklad 128d (6R)-10-Amino-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol

C₁₇H₂₍NO₃367.27 g/mol

C₁₇H₂₁NO₃287.36 g/mol (6R)-10-Amino-l-brom-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-6hydroxy-6H-benzo[a]cyklohepta[hi]benzofuran-6-ol (70 mg,

0,19 mmol) a chlorid vápenatý (300 mg, 2,7 mmol) se přidávají k černé suspenzi zinku (příprava : prášek zinku (500 mg) a jodid měďný (500 mg) se zpracovávají pod argonem ve vodě (4 ml) a ethanolu (4 ml) 45 min v ultrazvukové lázni) a směs se 5 hodin při teplotě varu míchá. Smísí se s koncentrovaným vodným roztokem amoniaku (1 ml), odstraní se rozpouštědlo rotačním odpařovákem, zbytek se dá do chloroformu (15 ml), filtruje se a získaný zbytek po odpaření filtrátu rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chromatografií (30 g Silikagel, Chloroform : methanol :

• «

Ammoniak = 96 : 3 : 1). Tímto způsobem ase získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (42 mg, 78 %).

³H NMR (CDC1₃) : δ 6.81-6.61 (m, 3H) , 6.97 (dd, J = 14 Hz,

J = 4 Hz, 1 H), 4.44 (s, 1 Η), 4.30 (s, 1H) , 4.24 (t, j = 3Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.63 (dd, J=17Hz, J=6Hz, 1H), 2.40 (q, J= 15 Hz, 1H) , 2.19-2.08 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 18 Hz,

J = 4 Hz, 1 Η), 1.97-1.52 (m, 9 H);

¹³C NMR (CDCI3) : δ 145.4 (s), 143.2 (s) , 134.1 (s), 132.6 (s), 129.9 (d), 125.4 (d) , 121.9 (d), 109.9 (d) , 87.7 (d),

61.1 (d), 54.8 (q), 48.5 (s) , 37.0 (t), 34.4 (t) , 29.0 (t), 25.8 (t), 16.9 (t)

PŘÍKLAD 129

8-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-3•methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-ll-yl]-1•oxohexyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] chinolin•4-on (SPH1516)

1. Syntéza v roztoku :

Norgalanthamin (1,13 g, 4,13 mmol), 8-(6-jod-l-oxohexyl)1,2,5, 6-tetrahydro-4H-pyrrolo [3,2,1-ij]chinolin-4-on (1,50 g, 3,75 mmol) a N-ethyldiisopropylamin (1,46 g, 11,3 mmol) se míchají v absolutním chloroformu (20 ml) 54 hodin při teplotě varu.

Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chromatografií (200 g • ·

Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1), čímž se získá produkt jako světle žlutá pěna (1,87 g, 92 %) ·

DC : CHC1₃ : MeOH : NH₃ = 89 : 10 : 1, Rf = 0.5 ⁴H NMR (CDCI3) : δ 7.62 (s, 1 Η) , 7.67 (s, 1 Η) , 6.68-6.43 (m, 2H), 6.00 (d, J = 9.7 Hz, 1 Η), 5.93-5.81 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.22-3.91 (m, 4H), 3.92-3.64 (m, 4H) , 3.48-2.28 (m, 13 H), 2.20-1.12 (m, 10H);

¹³C NMR (CDCI3) : δ 198.7 (s), 167.5 (s) , 145.5 (s), 145.1

(s), 143.7	(s), 132.	8 (s), 132.6 (s), 129.1	(s) ,	128.9	(s) ,
127.2 (d),	126.7 (d)	, 126.3 (d), 123.6 (d) ,	121.6	(d),
119.3 (s),	110.8 (d)	, 88.3 (d), 61.6 (d), 57	.4 (t	), 55.	6
(q), 51.2	(t), 51.0	(t), 48.1 (s), 45.4 (t),	38.0	(t) ,	32.6
(t), 31.1	(t), 29.7	(t), 27.0 (t), 26.8 (t),	24.2	(t) ,	23.9

(t)

Příprava fumarátu (SPH-1519) analog Příkladu 4

MT-407 JOS 1761

C37H42N2O9 * H₂0

Vypočtené : C, 65.67; H, 6.55; N, 4.14

Nalezené : C, 65.69; H, 6.49; N, 4.02

2. Syntézou v pevné fázi

0,300 g (0,102 mmol) Norgalanthamin-6-yloxy-l,5dioxopentyloxymethyl-Merrifield-pryskyřice se namáčí (bobtná) v 5-ml-polyethylenové fritě uzavřené z obou 30 min ve 3 ml dimethylformamidu/acetonu (1/1) a po filtraci se suspenduje v roztoku 0,125 g (0,315 mmol) 8-(6-jodo-loxohexyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] chinolin4-onu a 54 μΐ (0,041 g, 0,315 mmol) ethyldiisopropylaminu ve 3 ml dimethylformamidu/acetonu (1/1).

Suspenze se při teplotě místnosti protřepává 19 hodin.

Negativní chloranilový test ukazuje úplnou přeměnu sekundárního aminu. Pryskyřice se promyje třikrát dimethylformamidem (2 min, 3 ml) a šestkrát tetrahydrofuranem/methanolem (4/1, 2 min, 3 ml). Pryskyřice se následovně suspenduje v roztoku 0,113 g (0,63 mmol) 30% roztoku ethanolátu sodného-methanolu a 3,0 ml tetrahydrofuranu/methanolu (4/1) .

Po 15 hodinách se roztok odfiltruje, a pryskyřice se šestkrát extrahuje vždy 3 ml dichlormethanu.

Spojené filtráty se neutralizují mathanolickou kyselinou chlorovodíkovou, zředí se 10 ml dichlormethanu, dvakrát se promyjí 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Suší se síranem sodným, filtrují se a za sníženého tlaku se zahustí rotačním odpařovákem. Surový produkt se dělí pomocí MPLC (200 g Silikagel, v = 285 nm, Chloroform/Methanol/konc. Amoniak = 96/3/1). Po zahuštění se získá žlutý olej, který při stání krystalizuje 0,043 g (0,041 g, 0,075 mmol, 74 %), žlutavých krystalů (Mw = 542.7), HPLC,

DC identické s refernční zkouškou : DC Rf = 0.55 (Chloroform/Methanol = 8/2 + 2 % konc. Amoniak)

HPLC : t_ret = 13.7 min, 95.7 % (Merck Purospher-sloupec, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5.0 pm, 1 ml/min, 285 nm, Acetonitril/20 mM CI3CCO2H v H₂0 (5/95 v/v pro 5 min, 5/95 60/40 v/v v 18 min (konvex), 60/40 v/v pro 5 min)

Příklad 130a (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol, Galanthamin (HM

424)

• · · · ·

K suspenzi galanthaminiumbromidu HM 407 (1,0 g, 2,73 mmol) v absolutním tetrahydrofuranu (50 ml) se přidal lithiumaluminiumhydrid (104 mg, 2,73 mmol) a 3 hodiny se míchala při teplotě místnosti. Potom se odstranil přebytečný lithiumaluminiumhydrid ethylacetátem přidala se voda (49 mg, 2,73 mmol) aby vznikla a vypadla filtrovatelná sraženina. Vzniklý Al₂0₃ se odfiltroval, filtrát se sušil síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařovákem. Získalo se 750 mg (96 % teorie) galanthaminu jako bílé pěny.

DC : CHC1₃ : MeOH/NH₃ (9 : 1)

K-NMR (CDCI3) : δ 6.66-6.58 (m, 2H) , 6.08-5.94 (m, 2H) ,

4.58 (b, 1 Η), 4.15 (b, 1H), 4.06 (d, J = 15.2Hz, 1 Η),

3.78 (s, 3H), 3.66 (d, J = 15.2 Hz, 1 Η), 3.25 (ddd, J = 14.4, 2.2, 1.9 Hz, 1 Η), 3.05 (ddd, J =14.9, 3.1, 3.1 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 15.7, 1.8, 1.8, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.55 (ddd, J = 13.7, 4.1, 2.0 Hz, 1 H) ; ¹³C NMR (CDCI3) : δ 145.8 (s), 144.1 (s), 133.1 (s) , 129.2 (s), 127.6 (d), 126.8 (d), 122.1 (d), 111.1 (d), 88.7 (d), 62.0 (d), 60.4 (t), 55.8 (q), 53.7 (t), 48.2 (s), 41.9 (q), 33.4 (t), 29.9 (t)

Příklad 130b (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,ll-Pentahydro-12-deutero-3-methoxyll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, (12• Deuterogalanthamin, SPH-1520) • ·

HM407

HM427 [366.26] [288.37] ^nHjoNOjBr C₁₇H₂₀NO₃D

K suspenzi galanthaminiumbromidu HM 407 (250 mg, 0,683 mmol) v absolutním tetrahydrofuranu (15 ml) se přidal lithiumaluminiumdeuterid (28 mg, 0,68 mmol) a 3 hodiny se míchala při teplotě místnosti. Potom se přebytečný lithiumaluminiumdeuterid odstranil ethylacetátem a s deuteriumoxidem (12 mg, 0,68 mmol) vypadl Al₂0₃. Vzniklý Al₂0₃ se odfiltroval, filtrát se sušil síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo rotačním odpařovákem. Získalo se 100 mg (51% teorie) HM 427 jako bílé pěny.

DC : CHC1₃ : MeOH/NH₃ (9 : 1) ^XH NMR (CDCI3) : δ 6.66-6.58 (m, 2H) , 6.08-5.94 (m, 2H),

4.58	(b, 1H), 4.14	(b,	1H), 4.06 (d, J = 15	.2	Hz, 0.5H),
3.78	(s, 3H), 3.66	(d,	J = 15.2 Hz, 0.5H),	3.	25 (ddd, J =
14.4,	2.2, 1.9 Hz,	1 H)	, 3.05 (ddd, J = 14.	9,	3.1, 3.1 Hz,
1 Η) ,	2.68 (ddd, J	= 15	.7, 1.8, 1.8, 1 Η),	2.	40 (s, 3H),

2.15-1.90 (m, 2H), 1.55 (ddd, J = 13.7, 4.1, 2.0 Hz, 1H) ; ¹³C NMR (CDCI3) : δ 145.8 (s), 144.1 (s), 133.1 (s) , 129.2 (s), 127.6 (d), 126.8 (d), 122.1 a 122.0 (d) , 111.1 (d) ,

88.7 (d) , 62.0 (d), 60.4 (t), 55.8 (q), 53.8 a 53.7 (t),

48.2 (s), 42.1 a 41.9 (q), 33.8 a 33.7 (t), 29.9 (t)

LC/MS : 30*2.1 mm Zorbax SB C18 3μη, 40% MeOH pro 2 min. na 100% &; 10 min, pro 10 min; zbytek H₂0 při 0.5 ml/Min, UV 210, 250, 280 a 310 nm, jediný pík (RT ca. 6. 0 min).

PI-MS m/z 289 ([M-H]-), 269 ([M+H] +), 271 ([M+H-H₂0]+) ( [M-H-H₂O] -) .

Nl-MS m/z 287

Příklad 131 : Norsanguinine (SPH-7486)

Roztok norgalanthaminu (1,0 g, 3,66 mmol) ve 40 ml absolutního THF se smísí při teplotě místnosti se 17 ml LSelectridu (1 M v THF) a 24 hodin se míchá při teplotě varu.

Zchladí se na teplotu místnosti, smísí se s ethylester kyseliny octové(20 ml), pak s vodou (100 ml) a dělí se fáze. Organické fáze se extrahují vodou (4 x 20 ml), spojené vodné fáze se extrahují ethylesterem kyseliny octové (2 x 20 ml) a po odpaření rozpouštědla zbylý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (100 g) Silikagel, Chloroform : Ammoniak = 90 : 9 : 1) a krystalizuje z acetonu. Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (0,78 g, 82,3%).

^TH NMR (DMSO-de) : δ 6.52-6.37 (m, 2H), 6.03 (d, J = 10.3 Hz, 1 Η), 5.78 (dd, J = 10.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1 Η), 4.43 (s, 1 H), 4.09 (s, 1H), 3.90 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.71 (d,J = 16 Hz, 1H), 3.25-2.92 (m, 2H), 2.24-2.90 (m, 2H), 2.39 (d, J= 14 Hz, 2H);

¹³C NMR (DMSO-de) : δ 145.6(s), 140.4 (s) , 133.0 (s) , 132.3 (s), 127.7 (d), 127.6 (d), 119.6 (d), 114.8 (d) , 86.5 (d) , 60.1 (d), 53.1 (t), 48.3 (s), 46.6 (t), 40.2 (t) , 30.8 (t)

Příklad 132 (4a,S,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methyl-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (SPH-1487)

IHb

405.4 g/mol

271.36 g/mol (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-trifluormethylsulfonyloxy-6H-benzofuro[3a, 3,2ef] [2]benzazepin-6-ol (200 mg, 0,49 mmol), tetramethyfstannan (106 mg, 0,59 mmol), bezvodý chlorid lithný (62 mg, 1,47 mmol) a tetrakistrifenylfosfinpalladium (28 mg, 0,025 mmol, 0.05 ekv.) se míchají v absolutním DMF (3 ml) 24 hodin při 100 ° C. Rozdělí se mezi vodu (20 ml) a ethylester kyseliny octové(30 ml), extrahuje se, vodná fáze ethylesterem kyseliny octové (5 x 30 ml), promyjí se spojené, organické fáze vodou (3 x 10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (15 ml) a po odpaření rozpouštědla získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (20 g Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak =96 : 3 : 1). Tímto způsobem se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů (102

mg, 77%).
MT-298 JOS 1711
C17H21NO2 * 0.25 H₂0
Vypočtené : C, 74.	02; H	, 7.	86; N, 5.08
Nalezené : C, 73.	77; H	, 7.	67; N, 5.04
¹H NMR (CDCI3) : δ	6.90	(d,	J = 7.0 Hz, 1 Η), 6.46	(d,
7.0 Hz, 1 H), 6.08	(d,	J =	11.5 Hz, 1 Η), 6.00 (dd	1
J=8.5Hz, J=5.2Hz,	1H) ,	4.54	(s, 1H), 4.13 (s, 1H),	4 .
J = 16.5 Hz, 1H) ,	3.70	(d,	J = 16.5 Hz, 1H), 3.30	(t,

12.7 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 12.7 Hz), 2.66 (dd, J = 15.2Hz,

J=5.0Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) , 2.17-2.00 (m,

2H), 1.57 (dd, J = 13.3 Hz, J = 5.0 Hz, 1 H) ;

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 156.4 (s) , 135.3 (s), 131.6 (s) , 130.1 (d), 127.7 (d), 127.6 (d), 122.0 (d), 119.8 (s), 88.1 (d) ,

62.7 (d), 61.3 (t), 54.2 (t), 48.5 (s), 42.4 (d), 33.9 (t), 30.4 (t), 15.3 (q) .

Příklad 136

SPH-1146 TK 66/1 (-)Cyklopropylmethylgalanthaminiumbromid

Příprava analogicky jako v Příkladech 90-99, T.t. 230-237 ⁰C a^D2o = -110° (C=l,5 ve vodě)

Příklad 137

SPH-1149 HM 104 (-)(3-Methylbut-2-en-l-yl)-galanthaminiumbromid

fc ·

Příprava analogická jako v příkladech 90-99, T.t. 198-201 ⁰C ct^D2o=-118.2° (1,5 ve vodě)

Příklad 138 SPH-1162 C12-13au

Ethylester kyseliny 3-((6R)-l-Brom-6-hydroxy-3-methoxy5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin -11(12H)-yl)propanové

PH

H.

O CH.

Příprava analogicky jako v Příkladu 143 doba reakce : 8 h, Výtěžek : 80% bezbarvé pěny

Stejný základní skelet jako v Příkladu 143, zde jsou uvedeny jen rozdílné signály :

¹H-NMR (CDC1₃) δ 4.13 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.85 (t, 7.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 6 Hz, 3H); ¹³C-NMR (CDCI3) δ 172.4 (s), 60.3 (t) , 57.3 (t) , 32.9 (f) , 14.1 (q).

Příklad 139

SPH-1184 LCz 225/1 (-) (4-Bromfenyl)methylgalanthaminiumbromid hemihydrát « · • · • ·

Přípravaanalogicky jako v Příkladech 90-99, vyp. : C 52.77, H 5.17, N 2.56, nal. : C 52.45, H 5.15, N 2.52

Příklad 140

SPH-1191 LCz 205 (-)(3-Chlorpropyl)-galanthaminiumbromid * 1.25 H₂0

OH

Příprava analogicky jako v Příkladech 90-99, vyp. : C 51.40, H 6.36, N 3.00 nal. : C 51.08, H 6.07, N 2.92

Příklad 141

SPH-1208 CB 2 (6R)-l-Brom-6-hydroxy-N¹¹-isopropyl-3-methoxy-5, 6,9,10tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11(12H)karboxamid • · • · iso

Příprava analogicky jako v Příkladu 142, Výtěžek : 96 % ; ¹H-NMR (CDC1₃) δ 6.87 (s, 7H), 6.04 (dd, J = 16.0 , 10.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.28 (d, J = 18.0, 1H), 4.13 (b, 1 HJ, 3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (t, J = 12.0 Hz, 1 Η), 2.67 (dd, J = 16.0 , 3.0 Hz, 1 H), 2.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.99 (m, 2H) , 1.72 (d, J = 17 Hz, 1 Η) , 1.12 (dd, J = 20.0 ; 5.0 Hz, 6H);

¹³C-NMR (CDCI3) δ 156.0 (s), 146.5 (s) , 144.9 (s), 133.8

(s) ,	128.6 (d), 128	.2 (s), 127	.5 (s), 125.8	(d) ,	115.1 (d),
112.	3 (d), 88.5 (d)	, 61.6 (d),	56.1 (q), 50.	.3 (t)	, 49.1
(s) ,	45.2 (t), 42.7	(d), 36.6	(t), 29.6 (t)	23.4	(q), 23.0
(q) ·
Anal·	(C2oH25B^rN2O₄ *	0.3 H₂0)
vyp.	C 54.26 H 5.83	N 6.33
nal.	C 54.28 H 5.79	N 6.14

Příklad 142

SPH-1209 CB 5 (6R)-l-Brom-6-hydroxy-3-methoxy-N¹¹-methyl 5, 6, 9, 10tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11“ (12H)-thiokarboxamid

K míchanému roztoku bromnorgalanthaminu (0,2 g,, 0,57 mmol) v toluenu (10 ml) se přikapal methylisothiokyanát (42,0 mg, 0,57 mmol) a 3 hodiny se zahříval pod refluxem.

Po odpaření se zbytek dal do 2N HCl (20 ml) a promyl se AcOEt (1 x 10 ml). Vodný roztok se upravil koncentrovaným roztokem amoniaku na hodnotu pH > 8,5 a extrahoval se AcOEt (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, sušuly se (Na₂SO₄) a odpařily, čímž se získal produkt ve formš bezbarvých krystalů s T.t 183-185 °C (0,22 g, 99 %);

¹H-NMR	(CDC1₃) δ 7	. 35	(b,	1H), 6.89 (m, 1H),	6.10 (m,	2H) ,
5.50 (d	, J = 12.0	Hz,	1H)	, 5.11 (d, J = 12.0	Hz, 1 H)	, 4.69
(b, 1H)	, 4.52 (d,	J =	12.	0 Hz, 1 Η), 4.17 (b	, 1 H), 3	. 85
[s, 3H)	, 3.60 (t,	J =	18.	0 Hz, 1H), 3.10 (d,	J = 3.4	Hz,
3H), 2.	72 (dd, J =	= 18	.8 ;	2.0 Hz, 1H), 2.13	(m, 2H),	1.79

(d, J = 12. 0 Hz, 1 H) ;

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 181.5 (s) , 146.8 (s), 145.4 (s), 133.9

(s) ,	128.9 (d), 128.2 (s), 125.	. 5	(d), 115.3	(d), 112.5 (d),
88.6	(d), 61.5 (d), 56.2 (q) ;	51	.7 (t), 51.	2 (t), 48.9
(s) ,	35.8 (t), 33.0 (q), 29.6	(t)	•
Anal	• (Ci₈H₂iBrN₂O₃S * 0.5 H₂0)
vyp.	C 50.83 H 4.98 N 6.59
nal.	C 50.73 H 5.02 N 6.63

Příklad 143

SPH-1210 CB 4

3-((6R)-l-Brom-6-hydroxy-3-methoxy-5, 6, 9, 10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)~ propannitril • · · ♦ · ·

K roztoku norgalanthaminu (200 mg, 0,57 mmol) v 50% EtOH (20 ml) se přidal akrylnitril (0,05 ml, 0,85 mmol)a chlorid vápenatý (200 mg, 1,80 mmol) a reakční směs se zahřívala 3 hodiny pod refluxem. Směs se zahustila, zbytek se dal do 2N HC1 (50 ml) a promyl EtOAc (3 x 25 ml, organická fáze verwerfen). Vodný roztok se nastavil konc. NH₃ na hodnotu pH > 8,5 a extrahoval se methylenchloridem (3 x 25 ml).

Spojené organické fáze se promyly nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), sušily (Na₂SO₄) a odpařily a získal se produkt jako bezbarvá pěna 22(^ng (95,7%).

^-NMR (CDC1₃) δ 6.90 (s, 1 Η) , 6.04 (dd, JI = 16.0 Hz, Ja = 10.0 Hz, 2H), 4.60 (b, 1 Η), 4.38 (d, J = 16.0, 1 Η),

4.12 (b, ÍH), 4.08(d,J = 16.0 Hz, ÍH), 3.83 (s, 3H) , 3.47 (t, J= 10.0 Hz, ÍH), 3.18 (d, J = 18.0 Hz, ÍH) , 2.80 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.61 (m, 1 Η), 2.03 (m, 2H),

1.60 (d, J = 10.0 Hz, 1 H);

¹³C-NMR (CDCI3) δ 145.6 (s), 144.5	(s) ,	134.1	(s), 128.4
(d) ,	127.1 (s), 126.1 (d), 118.6	(s) ,	115.8	(d), 114.3	(d) ,
88.7	(d), 61.7 (d), 56.1 (q), 54.	9 (t)	, 52.0	(t), 48.9	(s) ,
47.2	(t), 33.3 (t), 29.7 (t), 16.	8 (t)

Anal. (Ci₉H₂iBrN₂O3) «0 $$3 chloridu sodného (200 ml), sušily (Na₂SO₄) a odpařily a získal se produkt jako bezbarvá pěna 220mg (95,7%).

¹H-NMR (CDC1₃) δ 6.90 (s, 1 H) , 6.04 (dd, JI = 16.0 Hz, Ja = 10.0 Hz, 2H), 4.60 (b, 1 H), 4.38 (d, J = 16.0, 1 H),

4.12 (b, 1H), 4.08(d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 10.0 Hz, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 2.61 (m, 1 H) , 2.03 (m, 2H) ,

1.60 (d, J = 10.0 Hz, 1 H);

¹³C-NMR (CDCI3) δ 145.6 (s) , 144.5 (s) , 134.1 (s), 128.4 (d) , 127.1 (s) , 126.1 (d) , 118.6 (s) , 115.8 (d) , 114.3 (d),

88.7 (d) , 61.7 (d) , 56.1 (q) , 54.9 (t) , 52.0 (t) , 48.9 (s) ,

47.2 (t), 33.3 (t), 29.7 (t), 16.8 (t).

Anal. (Ci9H₂₁BrN₂O₃) vyp. C 56.31 H 5.22 N 6.91 nal. C 56.53 H 5.44 N 6.64

Příklad 144

SPH-1227 [4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-amin Krok 1

OH \

C„H₂₁NO₃ [287.36]

Roztok 300 mg (1,05 mmol) galanthaminu, 208 mg (1,20 mmol) diethylesteru kyseliny azadikarboxylové, 314 mg (1,20 mmol) trifenylfosfinu a 1,20 mmol fthalimidu ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Hned potom se tetrahydrofuran odstředí, zbytek se dá do 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, třikrát se promyje vždy 30 ml ethylesterem kyseliny octové a koncentrovaným vodným amoniakem se nastaví bazické pH.

Potom se roztok třikrát extrahuje vždy 30 ml ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se (Na₂SO₄) , filtrují se a odpaří. Surový produkt se čistí pomocí FLC (15 g Silikagel, nosné medium: CHC1₃ : MeOH = 97 : 3) , 83 % bezbarvých krystalů s T.t.: 60 - 63 °C DC : CHC1₃ : MeOH =9:1

Krok 2

K roztoku C 0,72 mmol eduktu v 5 ml absolutního methanolu ochlazeném.na -5 ⁰ se přikapává 146 mg (1,44 mmol) triethylaminu jakož i 162 mg (1,58 mmol) 3- (dimethylamino) propylaminu.

Hned potom se nechá reakční směs míchat při teplotě místnosti 24 hodin a odstředí se pak methanol, triethylamin a 3-(dimethylamino)propylamin. Získaný surový produkt se čistí FLC (15 g Silikagel, nosné medium : CHC1₃ : MeOH = 9 : 1 s 0,5 % konc. vodného amoniaku), čímž se získají bezbarvé krystaly s T.t 119-121 °C a optickou otáčivostí • v fcfc «fcfcfc «fc » i • fc • · · · ·· a°2o[c = 0,1, CHC1₃] =-264° jako produktu.

DC	: CHCI3 : MeOH =	= 9	: 1
	NMR (CDCI3) : δ	1.56-1.	89,	m, 2H	; 2.78, m, 1 H ; 3	. 02 ,
m,	1 H ; 3.24, m,	1 H ; 3	.48	, m, 1	H ; 2.32, s, 1 H ;	3.83
s,	1H ; 3.63, d, 1	H ;	4 .	07,	d, 1H	; 4.62, b, 1H ; 4.	98, b
1	H ; 5.74, d, 1H	; 6.11,	d,	1 H ;	6.54, d, 1H ; 6.64	, d,

1H.

Příklad 145

SPH-1273 CB 99 (4aS,6R,8aS)-11-Methyl-3-fenoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro4aH-[1]benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol

K roztoku 1,0 g (3,6 mmol) O-dimethylgalanthaminu v 50 ml dichlormethanu se přidaly 0,44 g (3,6 mmol) benzenborová kyselina, 2,5 ml (9 mmol) triethylaminu, 0,67 g (3,6 mmol) acetátu mědnatého a 1 g molekulového síta (4A, rozmělněné). Reakční směs se míchala 44 hodin při teplotě místnosti.

Pevná látka se odfiltrovala. Filtrát se extrahoval dvakrát vždy 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahovala zpětně třikrát vždy 30 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se sušily přes síran sodný a rozpouštědlo se oddestilovalo. Surový produkt (0,55 g 43,7 % teorie) se čistil sloupcovou chromatografií (CHC1₃ : MeOH = 95 : 5) .

Výtěžek : 0,3 g (23,8% teorie) «» ·» φφ* * ·· ·· φ · ’ * • * ·· « « · * · • · · · • · «·

DC : CHC1₃ : CH₃0H =9 : 1

CB 99 :

“Ή-NMR (CDCI3) : δ 7.29 (m, 2Η) , 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1 Η), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 fdd, Ji = 31.6 Hz, J₂ = 8,7 Hz, 2H) , 6.03 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.51 (b, 1H), 4.17 (d,

J = 15.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.3 (t, J =

13.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (d, J = 13.8 1H) ;

¹³C-NMR (CDCI3) : δ 157.3 (s) , 148.1 (s), 139.6 (s) , 134.2 (s) , 129.6 (2*d), 128.1 (d),126.2 (d), 122.8 (d), 122.7 (d)

120.2 (d), 116.8 (d), 88.7 (d) , 61.7 (d), 59.9 (t), 53.2 (t) , 48.1 (s), 41.2 (q), 32.8 (t), 29.7 (t).

Anal. (C22H23NO3 * 0,2 CHCI3) vyp. C 71.43 H 6.26 N 3.75 nal . C 71.43 H 6.61 N 3.84

Příklad 146

SPH-1288 HM 112, DD 13 (6R) - 3,6 -Dihydroxy-N¹¹-isopropyl -5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepinll(12H)-karboxamid

K roztoku 1,6 mmol eduktu v 17 ml absolutního dichlormethanu se pomalu přikapával pod argonem při -5 °C roztok 0,42 ml (4,3 mmol) bromidu boritého ve 4 ml absolutního dichlormethanu. Po 3 hodinách míchání při -5 až 0 °C se reakční směs doplnila 20 ml vody a

2.54 hydrogenuhličitanem sodným. Vodná fáze se extrahovala čtyřikrát vždy 15 ml n-butanolu a rozpouštědlo se oddestilovalo. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií (LM : CHC1₃ : CH₃OH = 97 : 3) a při 50 °C/50 mbar se sušil.

¹H-NMR (CDCI3) : δ 6.57 (dd, J_x = 18.7 Hz, J₂ = 8.0 Hz, 2H) , 5.94 (dd, Ji = 21.4 Hz, J2 = 10.4 Hz, 2H), 4.90 (dd, J_x = 10.6 Hz, J₂ = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.33 (t, J = 12.1 Hz, 1 Η), 2.93 (m, 1 Η), 2.25 (m, 1 Η), 1.87 (m, 2H) , 1.24 (m, 1 Η) , 1.06 (dd, J₂ = 21.3 Hz, J₂ = 6.5 Hz, 6H);

¹³C-NMR (CDCI3) : δ 156.7 (s),146.5 (s) , 141.0 (s), 131.5 (s) , 130.1 (s), 128.1 (d) , 127.1 (d) , 120.1 (d) , 115.5 (d),

88.2 (d) , 51.6 (t), 48.0 (s), 45.9 (t), 42.8 (d), 42.0 (d)

3, 6.8 (t) , 34.2 (t),	23.5 (q), 23.1 (q)
Anal.		(C₁₉H₂₄N₂O₄ * 0,8	CHCI3) (JOS 1622) .
vyp.	C	54.0 H 5.68	N 6.37
nal.	C	54.08 H 5.61	N 6.33

Příklad 147

SPH-1302 HM 203

1,1-Dimethylethylester kyseliny (4aa,6P,8aR*)-4a,5,9,10tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepinll(12H)-karboxylové (8d)

K roztoku 12,0 g směsi norgalanthaminu a galanthaminu v

poměru 94 : 6 (odpovídá 41,3 mmol norgalanthaminu) a 7,10 g (70,2 mmol) triethylaminu ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikapával po dobu 30 min roztok 9,00 g (41,30 mmol) di-terc-butylester kyseliny pyrouhličité ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu za chlazení ledem. Po 10 min se chlazení ledem odstranilo a 16 hodin při teplotě místnosti se míchalo. Pak se organické rozpouštědlo odpařilo, zbytek se dal do ethylesteru kyseliny octové, třikrát se promyl vždy 150 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové, třikrát vždy 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se sušilo nad síranem sodným , odpařilo se a surový produkt se čistil pomocí MPLC ; nosné medium : Chloroform : Methanol 99 : 1 —> 90 : 10. Získalo se 11,2 g bílé pěny HM 203 (73 % teorie)

DC : CHC1₃ : MeOH/NH₃ 9 : 1 ¹H-NMR (CDCI3, 200 MHz) : 1.35-1.45 (m, 9H) , 1.75 (m, 1H) , 1.97 (m, 1H), 2.05 {m, 1H), 2.40 (m, 1 Η), 2.69 (b, 1 Η), 3.30 (b, 1 Η), 3.85 (OCH₃, s, 3H), 4.08-4.17 (m, 3H), 4.60 (b, 1 Η), 5.97-6.06 (m, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H) Anal.

(C21H27NO5 * 0.4 MeOH) vyp. C 66.54 H 7.46 N 3.63 nal. C 66.59 H 7.59 N 3.47

Příklad 149

SPH-1339 HM 264-1 (4aS,6R,8aS)-11-propyl-3-methoxy-5,6,9,10,11,12-hexahydro4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol

OH

H,C

CH.

Metoda 1

Roztok 250 mg (0,92 mmol) (-)-norgalanthaminu a 160 mg (2,76 mmol) propanalu ve 20 ml absolutního acetonitrilu se po částech mísí se 145 mg (2,3 mmol) kyanoborohydridu sodného a 12 hodin se míchá při teplotě místnosti. Hned potom se přidá po částech ještě jednou 145 mg (2,3 mmol) kyanoborohydridu sodného a reakční směs se míchá dalších 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla následovalo zpracování podle předpisu Al.

Další čištění se realizovalo pomocí MPLC (nosné medium : Chloroform : Methanol/NH₃ =95 : 5). Získalo se 200 mg (70 % teorie) HM 264.

DC : CHC1₃ : MeOH/NH₃ 9 : 1

Metoda 2

Roztok 200 mg (0,73 mmoi) (-)-norgalanthaminu a 120 mg (1,46 mmol) acetátu sodného ve 12 ml vody, 4 ml absolutního ethanolu a 0,62 ml ledové kyseliny octové se ochladil na 0 °C, smísil se s 211 mg (3,65 mmol) propanalu a 5 min se míchal. Hned potom se po 10 mg částech přidalo 138 mg (3,65 mmol) borohydridu sodného. Po 20 min se přidaly 211 mg (3,65 mmol) propanalu a 138 mg (3,65 mmol) borohydridu setého a 30 min se míchal.

Pak se reakční směs zpracovala způsobem popsaným v předpisu Al. Získalo se 210 mg (91 % teorie) HM 264.

DC : CHCI₃ : MeOH/NH₃ 9 : 1 ¹H-NMR (CDC1₃, 200. 13 MHz) : δ 0.88 (t, J = 7.2, 3H), 1.6-

2.11	(m, 2H), 2.45	(sextet, J = 7.8, J = 4.6,	J = 5.	0 Hz,
2H) ,	2.68 (ddd, J	15.7, J = 1.8, J = 1.8, 1H)	, 3.18	(ddd, J
= 14 .	.9, J = 3.1, J	= 3.1 Hz, 1 Η), 3.35 (ddd,	J = 14	.4, J =
2.2,	J = 1.9, 1H),	3.80 (d, J = 15. 3 Hz, 1H)	, 3.85	(s,

Ubo

3H), 4.10 (d, J = 15.3, 1H), 4.12 (b, 1 H), 4.60 (b, 1 H),

5.96-6.13 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.2, 1 H), 6.68 (d, J =

8.2, 1 H);

¹³C-NMR (CDC1₃, 50.32 MHz) : δ 11.8 (q) , 20.5 (t) , 29.9 (t) , 32.9 (t) , 48.4 (s), 51.4 (t) , 53.5 (t), 55.8 (q), 57.7 (t) , 62.0 (d), 88.6 (d), 111.1 (d), 121.9 (d), 127.0 (d), 127.4 (d) , 129.6 (s) , 133.1 (s) , 143.9 (s) , 145.7 (s)

Příklad 150

SPH-1340 HM 265-1

Ν-Dimethyl-N-propargyl-galanthamin

Roztok 0,50 g (1,83 mmol) (-)dimethylgalanthaminu, 0,51 g (3,66 mmol) uhličitanu draselného a 0,55 g (3,66 mmol) jodidu sodného ve 25 ml dimethylformamidu se smísil s 2,20 mmol reagens a 6 hodin se zahříval na 70-80 °C. Pak se rozpouštědlo odpařilo.

Zbytek se dal do 50-100 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se promyl vždy 40-70 ml ethylesteru kyseliny octové. Hned potom se nastavilo konc. Vodným amoniakem bazické pH a třikrát se extrahovalo vždy 40-70 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyly dvakrát vždy 40-70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, sušily se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo.

Další čištění následovalo pomocí MPLC (nosné medium : Chloroform : Methanol/NH₃ =95 : 5) Výtěžek : 0,26 g (46 % teorie) bezbarvého oleje

DC : CHCI₃ : MeOH/NH₃ 9 : 1 .264 ^-NMR (CDC1₃, 200.3 MHz) : δ 1.53 (ddd, J = 13.8, J = 3.7,

J = 2.1, 1H), 1.89-2.09 (m, 4H), 2.27	(t,	J = 2.3, 2H),
2.65 (ddd, J = 15.8, J = 1.6, J = 1.6,	1 Η), 3.15-3.43 (m,
2H), 3.79 (d, J = 15.0 Kz, 1 Η), 3.85	(s,	3H), 4.11 (d, J =
15.0 Hz, 1 Η), 4.13 (b, 1H), 4.58 (b,	1H) ,	5.91-6.09 (m,
2H), 6.63 (b, 2H) ;
¹³C-NMR (CDCI3, 50.32 MHz) :δ 29.9 (t)	, 34	.5 (t), 44.2 (t),
48.0 (s), 51.5 (t), 55.8 (q), 58.2 (t)	, si	.9 (d), 72.8 (s),
79.4 (d), 88.6 (d), 111.3 (d), 122.0 (d),	126.8 (d), 127.6
(d) , 128.7 (s) , 132.9 (s) , 144.1 (s) ,	145 .	8 (s)

Příklad 151 SPH-1357 MF 8

OH

O-CH,

Příprava analogicky jako v Příkladu 6/Stupeň 3, avšak za použití 2-(4-brombutyl)-5-methoxyindan-1-onu, bezbarvá pěna ³H-NMR (ppm, CDCI3) : δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 Η) , 6.87 (d,

J = 7.7 Hz, 2H), 6.62 (dd, J_x = 12.9 Hz, J₂ = 8.4 Hz, 2H), 6.04 (m, 2H) , 4,60 (b, I Η) , 4.14 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) ,

3.83 (s, 3H),	3.81 (m,	I	H)	, 3.61	(d, J = 6	.24 Hz,	1H)
3.25 (m, 2H),	2.88 (d,	J	=	15.1,	5H), 2.52	(b, 1H)	, 2.
(m, 3H), 1.93	(m, 1H) ,	1 .	64	-1.48	(m, 4H);
¹³C-NMR (ppm, CDCI3) :	207	. 0	(s) ,	165.3 (s),	162.5	(s) ,
156.6 (s), 145	.8 (s) ,	144	. 1	(s) ,	133.1 (s),	129.5	(s) ,
127.6 (d), 126	.9 (d),	122	. 0	(d) ,	115.2 (d),	111.2	(d) ,

109.6 (d), 88.7 (d), 62.0 (t), 57.6 (t), 55.9 (q) , 55.8 (q), 51.5 (t), 48.4 (d), 47.6 (d), 32.8 (t), 31.5 (t), 29.9 (t), 29.6 (t), 27.4 (t), 25.1 (t).

Příklad 155

SPH-1377 BK-34-2

-[4-[ (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6-hydroxy-3 -methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-ll-yl]butyl]-5-methoxyindan-l-on, fumarát

Příprava z Příkladu 151 analog Příkladu 7/Příprava fumarátu.

T.t. : 107-110 °C C₃oH₃5N0₅ 5/4 C₄H₄0₄ 1 H₂0

Vypočtené C, 64.07 H, 6.44 N, 2.11

Nalezené C, 64.26 H, 6.41 N, 2.23 ¹H-NMR (ppm, CDCl₃) : δ 7.56 (d, J = 10 Ηζ,Ι Η), 7.10 (s,

1 Η) , 6.98	(d, J = 10 Hz,	1H) ,	6.80 (m, 2H), 6.63	(s, 2H),
6.13 (d, J	= 12.0Hz, 1 H)	, 5.89 (m, 1 Η) , 4.61 (s	, 1 Η) ,
4.50 (d, J	= 8.0 Hz, 1 H)	, 4.07 (b, 2H), 3.88 (s,	3H), 3.72
(s, 3H), 3	.52 (t, J = 12	Hz, 1	Η), 3.31 (m, 2H),	2.69 (m,
5H), 2.30	(d, J = 12 Hz,	1 Η) ,	2.07 (m, 2H), 1.74	4 (m,
4H), 1.38	(m, 3H);
¹³C-NMR (ppm, CDCls) : 206	. 3 (s	), 166.9 (s), 165.3	(s) ,
157.2 (s),	146.3 (s), 144	.6 (s),133.1 (d), 129.7	(s), 129.4
(s), 126.4	(d), 125.1 (d)	, 122	.5 (d), 115.8 (d),	112.7 (d),
110.3 (d),	86.8 (d), 65.3	(t) ,	60.0 (t), 56.1 (q)	, 55.8
(q), 51.1	(t), 47.5 (d),	46.9	(d), 32.5 (t), 32.5	(t), 31.9
(t), 31.2	(t), 30.8 (t),	24.9	(t) , 24.2 (t) .

Příklad 157

SPH-1515

Allylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-3,6-Dihydroxy-5,6,9,10tetrahydro-4aH-[1] benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepin11 (12H)-yl) karboxylové (ML-7)

OH

K suspenzi 0,788 g (0,552 g, 2,13 mmol) norsanguinin (HPLCčistota 70 %) a 10 ml absolutního dichlormethanu se vstřikovaly pod inertní atmosférou pomocí stříkačky přes Septum 2,11 ml (1,538 g, 19,3 mmol) triethylaminu a 0,81 ml (0,693 g, 6,384 mmol) trimethylsilylchloridu, a suspenze se míchala tři hodiny při teplotě místnosti. Během toho vypadla vločkovitá sraženina. Pak se za chlazení ledovou lázní přidával allylester kyseliny chlormravenči 0,34 ml (0,385 g, 3,192 mmol) (exothermní). Reakční směs se po dobu 2 hodin za míchaní ohřívá na teplotu místnosti, přičemž ledová lázeň pomalu tála. Reakce se zastaví přídavkem 13 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, a fáze se oddělí. Organické fáze se promyjí čtyřikrát 10 ml 2N kyselinou chlorovodíkovou a jednou roztokem chloridu sodného, spojené vodné fáze se zpětně extrahují jednou 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a filtrují se. Po oddestilování rozpouštědla rotačním odpařovákem se surový produkt (HPLC-čistota 87,5 %) čistí pomocí MPLC (50 g Silikagel, v = 285 nm,

Chloroform/Methanol = 95/5). Po zahuštění a sušení za vysokého vakua se získá produkt jako žlutavý, vysoce £64 • · · · ··· · viskózní olej, který při zahuštění krystalizuje z dichlormethanu. Výtěžek : 0,443 g (1,29 mmol, 61 %) , bezbarvé krystalické pevné látky, (Mw = 343.4),

DC : Rf = 0.55 (Chloroform/Methanol = 9/1), T.t. : 197-198 °C (dichlormethan).

	-NMR :	(200	.13 MHz	, CDC1₃, TMS)	δ	7 .	66 (bs, 0.3 Η), 6.52-
6.	76	(m,	2 H)	, 5.95	(bs, 2 Η), 5,	. 72	-5	.90 (m, 1 Η), 5.06-
5 .	36	(m,	2 H)	, 4.90	(d, J = 12.7	Hz	f	0.5 H) a 4.79 (d, J =
12	. 7	Hz,	0.5	Η) , 4.5	il (bs, 3 Η) ,	4 .	00	-4.41 (m, 3 Η), 3.22-
3 .	53	(m,	1 H)	, 3.13	(bs, 0.3 Η),	2 .	58	(bd, J = 13.4 Hz, 1
H)	l	1.63	-2.10	(m, 3	H) ;

¹³ C-NMR :	(50.32	MHz, CDCI3, TMS), δ 155.4 a 155	.2 (s) ,
145.4 (s),	140.6	(s), 132.7 a 132.6 (d), 131.9	a 131.7 (s),
128.3 (s),	127.1	(d) , 127.0 (d) , 121.6 a 121.1	(d), 117.4 a
116.8 (t),	115.8	a 115.7 (d), 87.7 (d), 66.1a	65.9 (t),
61.8 (d),	51.9 a	51.5 (t), 48.4 (s), 45.9 a 45.	4 (t), 37.0
a 36.0 (t)	, 29.5	(t) .

ϋ,νζ • · · · · · ·· ·· · · ····

Schéma k Příkladům 158 a 159

0¾^ lóJLi eq (CI₃CO)₂CO, 10 eq DIEA, PCM.RT, 2h

eq N-BOC-NH(CH₂)₆NH₃/CI, 20 eq DIEA, 10 eq py, DMF, RT, 5.5 h eq NaOMe, THF/MeOH (4/1), RT, 9.5 h

NH eq H₂N(CH₂)₂NH₂,10 eq py, ' DM F, RT, 2 h eq N-BOC-Gly-OH, 3 eq HOBt, 3 eq DCC, DCM/DMF, (1/1), RT, 4.5 h

O

Τ%Μ*·(159

Příklad 158

SPH-1522 (4aS,6R,8aS) -N¹¹- (N- terc-Butoxykarbonyl-6-aminohexyl) -6hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef ] [2]benzazepin-ll(12H)karboxamid (CK-52-6)

0,600 g (0,426 mmol) N-terc-butoxykarbonylnorgalanthamin -6-yloxy-l,5-dioxopentyloxymethyl-Merrifield pryskyřice bobtnají (namáčejí) v oboustranně uzavřené 10-ml-polyethylenové fritě 30 min v dostatečném (množství) dichlormethanu a analogicky jako v předpisu pro odstranění ochranných skupin (Entschůtzungsvorschrift) pro ímobilizaci N-terc-butoxykarbonylnorgalanthaminu (Příklad 147) se demaskuje a promyje (právě 6 ml rozpouštědla). Hned potom se přemění pryskyřice analogicky k výše uvedenému předpisu s 730 μΐ (0,551 g, 4,260 mmol) ethyldiisopropylaminu a 0,379 g (1,278 mmol) trifosgenu v 6 ml absolutního dichlormethanu. Po promytí a sušení pryskyřice za vakua přes noc se získá 0,653 g N-chlorkarbonylnorgalanthamin-6-yloxy-1,5-dioxopentyloxymethyl-Merrifieldové pryskyřice.

Po bobtnání (namáčení) pryskyřice (0,103 g, 0,065 mmol) a filtrování se suspenduje v roztoku 0,164 g (0,650 mmol) N-terc-butoxykarbonyl-1,6-diaminohexanhydro-chloridu, 222 μΐ (0,168 g, 1,300 mmol) ethyldiisopropylaminu, 0,053 μΐ (0,051 g, 0,650 mmol) pyridinu a 2,0 ml dimethylformamidu (Aby se rozpustil hydrochlorid, roztok se • · · » předtím zahřívá)

Hned potom se suspenze při teplotě místnosti 5,5 hodin protřepává. Pryskyřice se třikrát promyje dimethylformamidem (2 min, 1 ml) a šestkrát dichlormethanem (2 min, 1 ml). Po vysušení za vakua se pryskyřice protřepává ve 2 ml tetrahydrofuranu 30 min a po filtraci se smísí s 0,059 g (0,018 g, 0,325 mmol) 30% roztokem ethanolátu sodného-methanolu a 1,5 ml tetrahydrofuranu/methanolu (4/1). Po 9,5 hodinách třepání při teplotě místnosti se roztok zfiltruje, a pryskyřice se extrahuje třikrát 1,5 ml dichlormethanu/ methanolu (1/1) a třikrát 1,5 ml dichlormethanu. Spojené filtráty se neutralizují methanolickou kyselinou chlorovodíkovou, zředí se 10 ml dichlormethanu, promyjí se jednou 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a zahustí se rotačním odpařovákem za sníženého tlaku. Surový produkt (0,051 g) se dělí sloupcovou chromatografií (5 g Silikagel, Chloroform/Methanol = 50/1).

Po zahuštění se získá bezbarvý olej.

Výtěžek : 0,030 g (0,058 mmol, 89 %), bezbarvý olej (Mw = 515,7) DC Rf = 0,47 (Chloroform/Methanol = 9/1) ^XH-NMR : (200.13 MHz, CDC1₃, TMS) 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J=8.3Hz, 1 H) , 5.90-6.07 (m, 2 H) , 4.23-4.70 (m, 5 H),4.13 (bs, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.35 (t, J= 13.5

Hz, 1.0 H) , 2.96-3.20 (m, 4H) , 2.67 (bd, J =

15.7 Hz, 1 H), 1.65-2.10 (m, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.06-1.40 (m, 8 H) ¹³C-NMR : (50.32 MHz, CDC1₃, TMS)5 157.2, 156.0, 147.0,

144.7, 132.5, 129.2, 128.1, 126.5, 120.2, 111.2, 88.4,

61.9, 55.9, 51.7, 48.5, 45.7, 42.1, 40.5, 39.3, 36.6, 30.0,

29.7, 28.4, 26.1, 23.5

268

HPLC : t_ret = 17.8 min, 98.7 % (Merck Purospher-kolona, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5.0 μτη, 1 ml/min, 285 nm, Acetonitril/ 20 mM CH₃CCO₂H v H₂0 (20/80 na 5 min, 20/80 c 60/40 do 12 min, 60/40 na 5 min, v/v)

Příklad 159

N-terc-Butyloxykarbonylglycin-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro [3a,3,2-ef] [2] benzazepin-11 (12H)-yl]-3-aza-4-oxobutyl] amid (CK-582)

0,199 g (0,102 mmol) norgalanthamin-6-yloxy-1,5-dioxopentyloxymethyl-Merrifieldovy pryskyřice se bobtnají (namáčejí) v oboustranně uzavřené 5-ml-polyethylenové fritftíě 30 min ve 2 ml dichlormethanu a po filtrování se suspenduje v roztoku 120 μΐ (0,091 g, 0,700 mmol) ethyldiisopropylaminu v 1,5 ml dichlormethanu. Hned potom se suspenze smísí s roztokem 0,062 g (0,210 mmol) trifosgenu a 0,5 ml dichlormethanu ochlazeným na 0 °C a při teplotě místnosti se dvě hodiny protřepává. Pryskyřice se promyje třikrát dichlor methanem (2 min, 2 ml) a třikrát dimethylformamidem (2 min, 2 ml). Následně se přidá roztok 47 μΐ (0,042 g, 0,700 mmol) ethylendiaminu a 2,0 ml dimethylformamidu a suspenze se protřepává při teplotě místnosti. Po třech hodinách se roztok zfiltruje, a pryskyřice se promyje šestkrát 2 ml dimethylformamidu (2 min) (Kaiser-Test není využitelný.Beads ukazují ze><\ hnědočervené zbarvení). Pryskyřice se smíchá s roztokem 0,037 g (0,210 mmol) N-BOC-Glycinu, 0,028 g (0,210 mmol) 1hydroxybenzotriazolu a 1 ml dimethylformamidu a suspenze se protřepává 5 min. Hned potom se přidá 0,043 g (0,210 mmol) dicyklohexylkarbdiimidu, rozpuštěného v 1 ml dichlormethanu. Suspenze se protřepává tři hodiny při teplotě místnosti, filtruje se pryskyřice a promyje se třikrát dimethylformamidem (2 ml, 2 min) a šestkrát dichlormethanem (2 ml, 2 min). Po vysušení ve vakuu se získá 0,239 g pryskyřice, která se protřepává 30 min v tetrahydrofuranu a po filtraci se smísí s roztokem 0,076 g (0,023 g, 0,63 mmol) 30% ethanolátu sodného-methanolu a 2 ml tetrahydrofuranu/methanolu (4/1).

Po 8,25 hodinách třepání se roztok odfiltruje, a pryskyřice se extrahuje třikrát 2 ml dichlormethanu/ methanolu (1/1) a třikrát 2 ml dichlormethanu. Spojené filtráty se neutralizují methanolickou kyselinou chlorovodíkovou, zředí se 10 ml dichlormethanu, promyje se dvakrát 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí se za sníženého tlaku rotačním odpařovákem. Surový produkt (0,064 g) se dělí sloupcovou chromatografií (5 g silikagel,

Chloroform/Methanol =

25/1 D 15/1) . Po zahuštění se získá bezbarvý olej.

Výtěžek : 0,030 g (0,025 g, 0,048 mmol, 47 %), bezbarvého oleje (Mw = 516. 6)

DC Rf = 0.38 (Chloroform/Methanol = 9/1) ¹H-NMR : (200.13 MHz, CDC1₃, TMS) δ 6.90 (bs, 1 Η) , 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 Η) , 6.60-6.71 (m, 1 Η) , 5.88-6.08 (m, 2

Η), 5.39 (bs, 1 Η), 5.19 (bs, 1 Η), 4.50-4.70 (m, 2 Η), 4.04-4.34 (m, 3 Η), 3.82 (s, 3 Η), 3.70 (d, J =

6.1 Hz, 1 Η), 3.65 (d, J = 5.6 Hz, 1 Η), 3.11-3.49 (m, 5 Η), 2.68 (d, J = 15.9 Hz, 1 Η), 2.41 (d, J= TO.9 Hz, 1 Η),

1.65-2.09 (m, 3 Η), 1.44 (s, 9 Η)

HPLC : t_Ret = 15.2 min, 82.3% (Merck Purospher-Sbule, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5.0 μιτι, 1 ml/min, 285 nm, MeOH/H₂O (5/95 pro 5 min, 5/95 o 100/0 v 15 min (konvex), 100/0 pro 10 min, v/v)

LC/MS : t_Ret = 30.6 min, (Phenomenex Luna-kolona, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 m, 0.8 rnl/min, Methanol/H₂0 (10/90 pro 2 min, 10/90 0 100/0 v 15 min, 100/0 pro 5 min, v/v) APCI-PIMS

517 (17), 499 (5), 461 (55), 443 (39), 417 (100), 399 (18), 274 (43), 256 (16)

Příklad 160

SPH-1524

Allylester kyseliny (4aS,6R,8aS)- 6 -(benzoyloxy)-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a, 3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yl) karboxylové (CK-65-1)

0,075 g (0,210 mmol) N-allyloxykarbonylnorgalanthaminu, 0,475 g (2,098 mmol) anhydrid kyseliny benzoové a 0,013 g (0,105 mmol) dimethylaminopyridinu se předloží do 2 ml dichlormethanu a hned potom se smísí s 0,185 ml (0,136 g, 1,049 mmol) ethyldiisopropylaminu. Po 13 hodinách se při teplotě místností přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát se extrahuje právě 5 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické extrakty se promyjí 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a zahustí se za sníženého tlaku rotačním odpařovákem. Zbytek se dvakrát tepelně extrahuje právě 10 ml petroletheru, a roztok se dekantuje. Zbytek (0,100 g) se čistí sloupcovou chromatografií (10 g Silikagel, nosné medium = Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 2/1).

Výtěžek : 0,066 g (0,080 mmol, 68 %), bezbarvé pěny (Mw = 461,5) DC : Rf = 0,52 (Ethylester kyseliny octové/Petrolether = 2/1)

T.t. : 45-49 °C (Ethylester kyseliny octové/Petrolether = 2/1)

IR : KBr v (cm^-1) 2946 (m) , 1708 (s) , 1509 (m) , 1483 (m) ,

1276 (s) , 1108 (m) , 1056 (m) , 714 (m)

^XH-NMR :	(200 .	13 MHz, CDC1₃, TMS) δ 8.	06	(d,	J =	7.1 Hz, 1
Η) , 7.29-	7.61	(m, 3	Η) , 6.59-6.84 (m,	2	Η) ,	6.28	(d, J =
10.3 Hz,	5H) ,	6.07	(dd, J = 5.0 Hz, J	=	10 .	2 Hz,	1 Η) ,
5.76-5.99	(τη,	1 Η) ,	5.59 (t, J = 4. 4	Hz	1	Η) ,	5.09-
5.35 (m,	2H) ,	4.87	(dd,J = 15.7 Hz, J	-	22 .	0 Hz,	1 Η) ,
4.05-4.70	(m,	5 Η) ,	3.89 (s, 3H), 3.2	9-3	. 60	(m,	1 Η), 2.81
(bd, J =	16.1	Hz, 1	Η) , 1.74-2.25 (m,	3	H) ;

¹³C-NMR : (50.32 MHz, CDCl₃, TMS) δ 166.2 (s), 155.3 a 155.1 (s), 147.4 a 147.3 (s), 144.3(s), 132.99 a 132.85 (d),

131.7 (d), 131.4 a 131.0 (s), 130.4 (s), 129.9 (d), 128.4 (d) 127.1 (d), 120.7 a 120.2 (d), 117.4 a 116.8 (t), 111.4 a 111.3 (d) , 86 (d) , 66.1 a 66.0 (t) , 63.4 (d) , 56.0 (q) ,

63.8 (d), 51.9 a 51.4 (t),.48.3 (s), 45.8 a 45.4 (t), 37.9 a 37.0 (t), 27.8 (t)

Schéma k Příkladům 161 a 162

Methode A eq SOCI₂, DCM, 0’C, 1 h ODER Methode B eq Pb₃P, 5.25 eq CCI₄, RT, 35 h

eq N-Alloc-Norsan, 3 eq Cs₂CO₃,1 eq n-Bu„NI, DMF, B0’C, 24 b

Příklad 161

SPH-1525

Imobilizace allylesteru kyseliny (4aS,6R,8aS)-3,6-dihydroxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH- [1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)karboxylové na para-hydroxymethylfenoxy-polystyrenové pryskyřicee (Wang-Harz)

Metoda A (CK-63-2)

0,257 g (0,244 mmol) Wang-Harz 1 (p-alkoxybenzyl alkoholResin, D-1250, Bachem Feinchemikalien AG) se míchá pod atmosférou argonu ve 3 ml absolutního dichlormethanu 15 min. Hned potom se přikapává po dobu pěti minut při 0 °C 86 μΐ (0,141 g, 1,19 mmol) thionylchloridu. Suspenze se míchá při 0 °C jednu hodinu. Poté se převede pryskyřice do oboustranně uzavřené polyethylenové frity, promyje se pětkrát dichlormethanem (2 min, 2,5 ml), dvakrát methanolem (2 min, 2,5 ml), jednou dichlormethanem (2 min, 2,5 ml) a jednou diethyletherem (2 min, 2,5 ml). Pryskyřice se hned potom suší ve vakuu nad oxidem fosforečným.

Krok 1

0,2334 g takto připravené pryskyřice chlor-Wang, 0,232 g (0,713 mmol) uhličitanu česného, 0,088 g (0,238 mmol) tetra-n-butylammoniumjodidu a 0,245 g (0,713 mmol) N-AllocNorsanguininu se za míchání suspendují ve 3 ml absolutního « « • * « « • · · · · »

dimethylformamidu. Hned potom se suspenze 24 hodin při 60 °C. Po pěti hodinách se přidá 1 ml dimethylformamidu, aby se vypadlá sraženina suspendovala. Potom se pryskyřice převede do oboustranně uzavřené polyethylenové frity s roztokem dimethylformamid/voda (2/1), promyje se dvakrát roztokem dimethylformamidu/vody (2/1, 2 min, 2,5 ml), dvakrát roztokem dimethylformamidu/vody (1/2, 2 min, 2,5 ml), dvakrát roztokem methanolu/vody (l/l, 2 min, 2,5 ml), dvakrát methanolem (2 min, 2,5 m)) a šestkrát dichlormethanem (2 min, 2,5 ml).

Metoda B (CK-63-1)

0,121 ml (0,192 g, 1,247 mmol) chloridu uhličitého se předloží do 2,0 ml absolutního dichlormethanu při 0 °C. Za míchání (KPG-míchadlo) se po dobu 15 minut při 0 °C přikapává 0,311 g (1,188 mmol) trifenylfosfinu, rozpuštěný v 1,0 ml absolutního dichlormethanu. Směs se míchá dalších 10 min pří 0 °C a pak dalších 10 hodin při teplotě místnosti, dokud se nedá prokázat tenko vrstvou chromatografií žádný trifenylfosfin.

Následovně se přidá 0,2506 g (0,238 mmol) Wang-Harz 1 a 1,5 ml dichlormethanu, a suspenze se míchá(300 s’¹) dalších 35 hodin při teplotě místnosti. Zpracování chlorované Wangovy pryskyřice nastává analogicky jako v Metodě A. Po vysušení se získá 0,2403 g chlor-Wang pryskyřice, která se podrobí reakci jako ve výše uvedeném kroku 1 se stejnými množstvími látek uhličitanu česného, tetra-n-butylamoniumjodidu a N-Alloc-Norsanguininu.

Příklad 162 SPH-1526

Stanovení množství, allylesteru kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-(benzoyloxy)-3-hydroxy-5,6,9,10 -tetrahydro-4aH[l]benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] benzazepin-11 (12H) -yl) karboxylové

«. ·

1. 1.1 Krok 1 (CK-63-2)

Ke stanovení množství a k důkazu, že N-Alloc-norsanguinin se váže přes fenolickou funkci na pryskyřici, pryskyřice získaná metodou A krokem 1 se postupně mísí s, roztokem sestávajícím z 0,537g (2,375 mmol) anhydridů kyseliny benzoové a 2 ml dichlormethanu a s roztokem sestávaj ícím z 0,015 g (0,119 mmol) dimethylaminopyridinu, 0,203 ml (0,154 g, 1,188 mmol) ethyldiisopropylaminu a 0,5 ml dichlormethanu. Hned potom se suspenze protřepává při teplotě místnosti. Po hodinách se pryskyřice odfiltruje, promyje šestkrát právě 2,5 ml dichlormethanu (2 min) a jednou 2,5 ml diethyletheru (2 min) a ve vakuu se suší nad oxidem fosforečným. Získá se 0,3085 g substituované pryskyřice, která se suspenduje v absolutním dichlormethanu 15 minut a hned potom se dobře filtruje.

Krok 2

K odštěpení se pryskyřice smísí s 2,5 ml roztoku trifluoroctové kyseliny/dichlormethanu(15/85), 30 minut při teplotě místnosti protřepává, filtruje a ještě jednou protřepává s 2,5 ml roztoku trifluoroctové kyseliny/dichlormethanu (15/85), filtruje se a nakonec se extrahuje čtyřikrát právě 2,5 ml dichlormethanu. Spojené filtráty popř. extrakty se doplní 10 ml aqua dest. a hydrogenuhličitaném sodným se nastaví pH na hodnotu 6.Fáze se separují, a vodná fáze se extrahuje třikrát 10 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují. Čištění surového produktu (0,078 g) nastává sloupcovou chromatografii (10 g Silikagel, Ethylester kyseliny octové/Petrolether = 2/1). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,078 g bezbarvé pěny, která je *» «» podle HPLC-analýzy 95 % čistá. Bezbarvou pěnu lze čistit krystalizací z diethyletheru při -22 °C (box s ledem v lednici).

Výtěžek : 0,059 g (0,056, 0,0125 mmol, tím se vypočítá množství 0,41 mmol/g, 61 % teoretického maximálního množství 0.67 mmol/g = 0.95 mmol/g/ (1 g + 1 g * 0.95 mol/g * (447.5 g/mol-18 g/mol/1000)), bezbarvé pěny (Mw = 447.5)

DC : Rr = 0.29 (Ethylester kyseliny octové/Petrolether = 1/1)

T.t. : 158-159 °C (Diethylether)

^-NMR :	(200.13	MHz, d₆-DMSO) δ 7.99 (d,	J = 6.5	Hz, 2	Η) ,
7.38-7.71	(τη, 3	Η) , 6.39-6.63 (m, 3H) , 5.	73-6.17	(m, 2	Η) ,
5.47 (t,	J = 4.3	Hz, 1 Η), 5.04-5.33 (m,	2 Η), 4.	,00-4 .	72
(m, 6 Η) ,	2.60 -	2.89 (m, 1 Η), 2.55 (bd,	J = 18.	.6 Hz,	1 H)
2.25 (bd,	J = 15	.7 Hz, 1 Η), 1.70-1.93 (m	t, 2 H)
¹³C-NMR :	(50.32	MHz, dg-DMSO) δ 165.4 (s)	, 154.6	a 154	.4
(s), 146.	3 (s) ,	141.3 (s) , 133.5 (d) , 133	•3 (d),	133.2	(d) ,
131.8 (d)	,131.5	(s) , 130.2 (s) , 129.5 (d)	, 128.6	(d) ,	128.0
(s) , 122 .	2 (d) ,	120.4 a 120.0 (d), 117.0	a 116.1	(t) ,	115.0
(d), 84.7	(d) , 6	5.2 a 65.0 (t), 63.8 (d),	51.0 a	50.5	(t) ,

48.0 (s),45.1 a 44.7 (t), 37.3 a 36.4 (t), 27.4 (t)

HPLC : tret = 21.41 min, 95.1 % (Merck Purospher-kolona, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 pm, 285 nm, 1 ml/min, Acetonítril/20 mM C1₃CCO₂H v H₂0 (15/85 pro 5 min, 15/85 60/40 ve 12 min,6/40 pro 5 min, v/v) (CK-63-1)

Pryskyřice, která se získala metodou A a krokem 1, analogicky jako v kroku 1 reaguje s anhydridem kyseliny benzoové , a po vysušení za vakua se získá 0,3004 g substituované pryskyřice. Odštěpení produktu a zpracování vodou nastává analogicky jako v kroku 2. Po zahuštění a vysušení ve vakuu se získá 0,070 g surového produktu,který se čistí sloupcovou chromatografii (10 g Silikagel, Ethylester kyseliny octové/Petrolether = 2/1). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,051 g bezbarvé pěny, která je podle HPLC-Analýzy čistá 93

%.

Výtěžek : 0.051 g (0.047 g, 0.0106 mmol, takto vypočítané množství 0.35 mmol/g, 52 % teoretického maximálního množství 0.67 mmol/g = 0.95 mmol/g/ (1 g + 1 g * 0.95 mol/g * (447.5 g/mol - 18 g/mol)/1000)), bezbarvé pěny (Mw =

447.5)

HPLC : t_ret = 21.41 min, 92.7 % (Merck Puropspher-kolona,

4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 pm, 285 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ 20 mM Cl₃CCO₂H v H₂0 (15/85 pro 5 min, 15/85 60/40 ve 12 min,60/40 pro 5 min, v/v)

Příklad 163

Syntéza na pevné fázi/manuálně

Schéma k Příkladu 163

\#k/1 eq Glutarsaureanhydrld, 5eqDIEA, DCM, RT, 10 h

Pol

O

eq N-BOC-Norgal, 3 eq DIEA, 0.5 eq DMAP, 3 eq DIC, DCM,

1) 3 eq CIOC‘Bu, 5 eq DIEA,

DCM, RT, 6 h

2) 3 eq N-BOC-Norgal, 5 eq DIEA, 0.5 eq DMAP, DCM, RT,24h g

TFA/DCM/Anlsol (25/70/5),

RT, 1.5 h

Pot'

HN

O

a) 25 eq Ac20,15 eq DIEA, DMF, RT, 9 h

b) 0.3 M NaOMe, THF/MeOH (4/1), RT, 8 h

\ysřA*8-i3

a) 3 eq TBTU, 3 eq Fmoc-Phe-OH, 6 eq DIEA, DMF, RT, 3 h

b) Píp/DMF (2/8), RT, 2 und 10 min

c) 3 eq TBTU, 3 eq Fmoc-Phe-OH, 6 eq DIEA, DMF, RT, 0.5 h

d) Píp/DMF (2/8), RT, 2 und 10 min

e) 3 eq TBTU, 3 eq p-MeO-C₆H₄-CO₂H, 6 eq DIEA, DMF, RT, 12 h

f) 0.5 M NaOMe, THF/MeOH (4/1), RT, 8 h

ο-χ /

O *

«0 00 *· ·· ···· 0 * 0 * 0 0 00 0 * 00 * 0 · «00 0 · 0 « 0 r · · ···· · ft » · 0« 0« 00

Příklad 163

Kroky 1-7 Imobilizace (4aR,6S,8aR)-3-Methoxy-5,6,9,10,—

11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro [3a,3,2ef] [2]benzazepin-6 ol na hydroxymethyl-polystyrénové pryskyřici (pryskyřice Merrifield)

Metoda A (CK-41-1)

Kroky 1-2 a 5-7

5,000 g (5,2 mmol) Pryskyřice hydroxymethyl-Merrifield (hydroxymethyl-resin,D-1160, Bachem Feinchemikalien AG) se míchá v reakoru se třemi hrdly a s frítou na patě a KPGmíchadlem v 60 ml dichlormethanu jednu hodinu (300 s'¹) .

Po filtraci se suspenze smísí s roztokem 2,373 g (20,8 mmol) anhydridu kyseliny glutarové, 4,45 ml (3,362 g, 26,0 mmol) ethyldiisopropyiaminu ve 30 ml absolutního dichlormethanu. Suspenze se míchá při teplotě místnosti 10 hodin, filtruje se,promyje se jednou 50 ml dichlormethanu, jednou 50 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu. Pryskyřice se hned potom suší ve vakuu.

4,385 g takto připravené pryskyřice 4-karboxy-1-oxobut-l•yloxymethyl-Merrifield se suspendují 30 minut v 50 ml absolutního dichlormethanu za míchání a filtrují se. Hned potom se přidají 4,569 g (12,23 mmol) N-tercbutoxykarbonylnorgalanthaminu a 0,249 g (2,04 mmol) dimethylaminopyridinu, oba rozpuštěný v 15 ml dichlormethanu, a 2,10 ml (1,582 g, 12,23 mmol) ethyldiisopropylaminu, rozpuštěný v 5 ml dichlormethanu. Za

Zto ·· • 9 9 9

99 • · · ·

9 9

9999 99 ··

9 • · ·*« 9 míchání se přikapává roztok 1,89 ml (1,544 g, 12,23 mmol) diisopropylkarbdiimidu a 5 ml dichlormethanu po dobu 5 min při teplotě místnosti. Po 24 hodinách se pryskyřice odfiltruje, promyje 40 ml methanolu a filtruje se. Pak se pryskyřice šestkrát promyje 40 ml dichlormethanu (5 min) a ve vakuu se suší.

Pryskyřice se smísí se 42 ml absolutního dichlormethanu a 3 ml anisolu a 3 0 minut se míchá (150 s¹) . Hned potom se za míchání (300 s’¹) přidává 15 ml trifluoroctové kyseliny po dobu 15 minut. Hned potom se suspenze míchá (150 3^)60 minut, filtruje se a promyje se dichlormethanem (2 x 40 ml, 5 min), dichlormethanem/ dimethylformamidem/triethylaminem (5/4/1) (3 x 40 ml, 5 min) a hned potom dichlormethanem (5 x 40 ml, 5 min). Po vysušení ve vakuu se získá 4,353 g pryskyřice.

Ke stanovení množství se suspenduje 0,2384 g pryskyřice ve 3 ml dimethylformamidu v oboustranně uzavřené polyethylenové fritě. Po filtraci se pryskyřice protřepává v roztoku 177 μΐ (0,191 g, 1,875 mmol) anhydridu kyseliny octové, 180 μΐ (0,136 g, 1,050 mmol) ethyldiisopropylaminu a 2 ml dimethylformamidu 9 hodin při teplotě místnosti. Po promytí dimethylformamidem (3 *2,5 ml, 2 min) a tetrahydrofuran/methanolem (4/1) (5x 2,5 ml, 2 min) nevykazuje pryskyřice při chloranilovém testu žádnou reakci. Suspenduje se polymer v 0,3M roztoku ethanolátu sodného v tetrahydrofuran/methanolu (4/1). Pryskyřice se 8 hodin protřepává při teplotě místnosti, filtruje se a extrahuje se methanol/di- chlormethanem (l/l, 3 x 2,5 ml) a dichlormethanem (3 x 2,5 ml). Spojené filtráty se neutralizují methanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se zředí asi 10 ml dichlormethanu, promyje se 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, IN kyselinou <££4 chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje. Čištění nastává sloupcovou chromatografii (10 g Silikagel, Diethylether/Ethanol = 100/15).

Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,028 g žlutavé pěny, která podle HPLC-analýzy obsahuje 10 % jiných nečistot.

Výtěžek : 0,025 g (0,080 mmol, takto vypočítané množství 0,34 mmol/g, 45 % teoretického maximálního množství 0,75 mmol/g = 1,04 mmol/g/ (1 g + 1 g * 1,04 mol/g * (387,4 g/mol-18 g/mol)/1000)), žlutavé pěny (Mw = 315,4) DC : Rf = 0.29 (Diethylether/Ethanol = IOD/15)

IR : KBr v (cm^-1) 3551 (v), 3305 (bm) , 2926 (m) , 2864 (v),

1650 (m) , 1615 (s) , 1443 (m) , 1257 (m) , 1070 (m)

^-NMR : (200.13 MHz, CDC1₃, TMS) δ 6.54-6	.89 (m, 2	Η) ,
5.75-6.09 (m, 2 Η), 5.14-5.33 (m, 0.3 Η),	4.32-4.74	(m, 3.3
Η), 4.12 (bs, 1 Η), 3.86-4.00 (m, 0.3 Η),	3.81 a 3.	79 (S, 3
Η), 3.56-3.76 (m, 0.8 Η), 3.23 (bt, J =
12.6 Hz, 0.8 Η), 2.67 (bd, J = 15.9 Hz, 1	Η) , 2.38	(bs, 0.7

Η), 2.06 (m, 3 Η), 1.62-2.00 (m, 3H),

HPLC : f_ret = 13.9 min, 89.8 % (Merck Purospher-kolona, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 pm, 285 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ mM C1₃CCO₂H v H₂0 (05/95 pro 5 min, 05/95^-60/40 v 10 min,60/40 pro 10 min, v/v, pH 10)

Methode B (CK-43-2)

Kroky 1 a 3 - 7

3,500 g (3,64 mmol) Pryskyřice hydroxymethyl-Merrifield (Hydroxymethyl-Resin, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG) analogicky jako v metodě popsané v Metodě A reaguje s 1,661 g (14,6 mmol) anhydridem kyseliny glutarové, 3,15 ml (2,378 g, 18,39 mmol) ethyldiisopropylaminu a 0,044 g (0,364 mmol) dimethylaminopyridinu ve 20 ml absolutního dichlormethanu. Po promytí pryskyřice postupně roztokem 3,15 ml (2,378 g, 18,39 mmol) ethyldiisopropylaminu a 10 ml absolutního dichlormethanu a roztokem l,34ml (1,317 g, 10,92 mmol) pivaloylchloridu a se míchá 9 hodin při teplotě místnosti. Po promytí dichlormethanem (4 x 30 ml, 5 min), tetrahydrofuranem (30 ml, 5 min) a dichlormethanem (2 x 30 ml, 5 min) se pryskyřice postupně dá k

4,061 g (10,87 mmol) N-terc-butoxykarbonylnorgalanthaminu a 0,222 g (1,82 mmol) dimethylaminopyridinu, obě rozpuštěné v 15 ml dichlormethanu, a 3,15 ml (2,378 g, 18,39 mmol) ethyldiisopropylaminu, rozpuštěnému v 15 ml dichlormethanu. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se roztok zfiltruje a pryskyřice se smísí se 40 ml sušeného roztoku methanolu a dichlormethanu a 10 minut se míchá při teplotě místnosti.

Po filtraci, šestinásobném promytí dichlormethanem a sušení ve vakuu se analogicky jako v metodě A pryskyřice promyje 40 ml trifluoroctovou kyselinou/dichlormethanem/anisolem (25/70/5)a suší. Získá se 4,145 g žluté pryskyřice. Z toho reagovalo a čistilo se 0,2214 g pryskyřice ke stanovení množství analogicky jako v metodě. Získalo se 0,024 g žlutavé pěny, která podle HPLC-analýzy je čistá 90 %.

Výtěžek : 0.022 g (0.069 mmol, To odpovídá množství 0.31 mmol/g, 41 % teoretického maximálního množství)

HPLC : t_ret = 14.4 min, 89.0 % (Merck Purospher-kolona, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μιη, 285 nm, 1 ml/min, Acetonitril/ mM C1₃CCO₂H v H₂0 (05/95 pro 5 min, 05/95-> 60/40 v 10 min, 60/40 pro 10 min, v/v, pH 10)

Příklad 163 kroky 8-13

SPH-1528

1.2 N-p-Methoxybenzoyl-fenylalanyl-fenylalanin-((4aS,

6R,8aS)- 6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-Eef] [2]benzazepin-11(12H)-yl)amid(CK47-1)

0,245 g (0,076 mmol) N-terc-Butoxykarbonyl norgalanthamin^J6-yloxy-1,5-dioxopentyloxymethyl- Merrifield pryskyřice se namáčí (bobtná) v oboustranně uzavřené 5ml polyethylenové fritě dvakrát 15 minut ve 3 ml dimethylformamidu a po filtraci se suspenduje v roztoku 0,065 g (0,169 mmol) Fmoc-fenylalaninu a 0,062 g (0,169 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3 -tetrámethyluroniumtetrafluorborát v 1 ml dimethylformamidu a 5 minut se protřepává při teplotě místnosti. Hned potom se přidá 58 μΐ (0,044 g, 0,338 mmol) ethyldiisopropylaminu v 0,5 ml dimethylformamidu. Suspenze se protřepává při teplotě místnosti 3 hodiny. Pryskyřice se promyje šestkrát dimethylformamidem (1 min, 2,5 ml) a suspenduje se ve 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu dvě a deset minut při teplotě místnosti. Po šestinásobném promytí dimethylformamidem (1 min, 2,5 ml) pryskyřice analogicky jako v prvním peptidkopulačním kroku reaguje s 0,065 g (0,169 mmol) Fmoc-fenylalaninem a 0,062 g (0,169 mmol) 2~(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluroniumtetra· >· .... ·. · ·· ··· ·· ··· · · • · » · · · · · · · ···· ·· · · · · · · · · · · fluorborátem v 1 ml dimethylformamidu a 58 μΐ (0,044 g, 0,338 mmol) ethyldiisopropylaminu v 0,5 ml dimethylformamidu, promyje se roztokem dimethylformamidu, protřepává se ve 20% roztoku piperidin/dimethylformamidu a opět se šestkrát promyje dimethylformamidem (1 min, 2,5 ml). Hned potom se přidají postupně roztoky 0,065 g (0,169 mmol) Fmoc-Phe-OH v 1 ml dimethylformamidu, 0,062 g (0,169 mmol) 2-(1H- benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluroniumtetrafluorborátu v 1 ml dimethylformamidu a 58 μΐ (0,044 g, 0,338 mmol) ethyldiisopropylaminu v 0,5 ml dimethylformamidu, a suspenze se protřepává 30 minut při teplotě místnosti. Kaiser-Test vykazuje úplnou přeměnu.

Hned potom se analogicky jako ve výše uvedené proceduře promyje, suspenduje v roztoku piperidin/ dimethyl formamidu a opět se promyje dimethylformamidem. Po obnoveném postupném přidávání 0,026 g (0,169 mmol) p-methoxybenzoové kyseliny v 1 ml dimethylformamidu, 0,062g (0,169 mmol) 2• (lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluroniumtetrafluorborátu v 1 ml dimethylformamidu a 58 μΐ (0,044 g, 0,338 mmol) ethyldiisopropylaminu v 0,5 ml dimethylformamidu se pryskyřice protřepává přes noc, neboř Kaiser-Test po 30 minutách na základě zelenomodravého zbarvení nebyl jednoznačný.

Pryskyřice se filtruje, promyje se třikrát dimethylformamidem, pětkrát dichlormethanem a methanolem a hnr potom se suší ve vakuu. Pryskyřice (0,251 g) se suspenduje 30 minut v THF , filtruje se a suspenduje se v roztoku 0,250 g (1,39 mmol) 30% ethanolát sodný-methanolu a 2,5 ml tetrahydrofuran/methanolu (4/1).

Po osmi hodinách se roztok zfiltruje, a pryskyřice se extrahuje šestkrát 3 ml dichlormethan/methanolu. Spojené • · ·· ·· ·· ···· filtráty se neutralizují 106 μΐ(0,158 g, 1,39 mmol) trifluoroctové kyseliny, koncentrují a dělí se preparativní tenko vrstvou chromatografií (Silikagel,

Chloroform/Methanol 100/5). Frakce silikagelu obsahující produkt se extrahuje chloroform/methanolem (9/1), a spojené extrakty se ještě jednou filtrují přes filtr (průměr pórů 0,2 μτη) , zahustí se a ve vakuu se suší.

Výtěžek : 0.041 g (0.029 g, 0.041 mmol, 53 %), růžově zbarveného vosku (Mw = 701.8), Produkt obsahuje vedlejší produkt (0,006 g, 0,008 mmol, 10 %), že je podle LC/MS diastereomer hlavního produktu.

DC Rf = 0.43 (Chloroform/Methanol = 20/1)

HPLC : t_ret = 2.7 min, 70.4 % (Phenomenex Lung-kolona, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 μηι, 0.5 ml/min, 285 nm, Methanol/20 mM C1₃CCO₂H v H₂0 (30/70 v/v) LC/MS : t_ret = 30.6 min, 73 %, (Phenomenex Luna-kolona, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 μτη, 0.5 ml/min, Methanol/H₂0 (5/95 v/v pro 2 min, 5/95 0 40/60 v/v v 15 min, 40/60 v/v pro 5 min)

APCI-PI-MS

702 (56), 421 (100), 274

APCI-NI-MS

700 tpjet — 35.6 min, 8 ,

APCI-PI-MS

702 (56), 421 (100), 274 APCI-NI-MS

700 (6) , 256 (¹³) (diastereomerní vedlejší produkt) (6), 256 (ⁿ)

Příklady 163-167

Syntézy s přístrojem

N-p-karboxyl-dipeptoyl-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[l]benzofuro[3a, 3,2 -ef][2]benzazepin11(12H)-yl)amid (CK-59-1)

¹R, ²R = OH, Ph

·· · · ·· ··· ·

0,300 g (0,102 mmol) Norgalanthamin-6-yloxy-1,5dioxopentyloxymethyl-Merrifieldovy pryskyřice se předloží v polyethylenovém reaktoru s fritou syntézního přístroje (Syro 11 MultiSynTech) a smísí se s 3 ml absolutního dimethylformamidu. Po pětiminutovém stání se suspenze 25 min při 23 °C v intervalech míchá. Všechny následující operace se prováděj i při této teplotě. Potom se pryskyřice promyjí jednou 3 ml dimethylformamidu a směšují postupně s roztokem sestáváajícím z 0,119 g (0,306 mmol) Fmocfenylalaninu popř. 0,117 g (0,306 mmol) N-Fmoc-0-tercbutylserinu a 1,5 ml dimethylformamidu a s roztokem 0,112 g (0,306 mmol) 2- (ΙΗ-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 tetramethyluronium tetrafluorborátu a 1 ml dimethylformamidu. Hned potom se pryskyřičná suspenze míchá 5 min. Poté se přidá 105 μΐ (0,079 g, 0,612 mmol) ethyldiisopropylaminu v 0,5 ml dimethylformamidu. Suspenze se míchají 3 hodiny, odsávají se 2 min a směšují se s roztokem sestávajícím z 241 μΐ (0,260 g, 2,550 mmol) anhydridu kyseliny octové, 437 μΐ (0,330 g, 2,550 mmol) ethyldiisopropylaminu a 3 ml dimethylformamidu. Po patnácti minutovém míchání a dvouminutové filtraci se pryskyřice promyjí šestkrát dimethylformamidem (3 ml, 2 min), ve 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu na právě šest a suspendují se 15 min popř. míchají. Po šestinásobném promytí dimethylformamidem (2 min, 3 ml) se pryskyřice analogicky přemění jako v prvním kroku peptidové kopulace s Fmoc-fenylalaninem popř. N-Fmoc-O-terc-butylserinem, nezreagované aminofunkce se maskují anhydridem kyseliny octové a 20% roztokem piperidin-dimethylformamidu se odštěpí Fmoc-ochranná skupina. Hned potom se promývá analogicky jako ve výše popsané proceduře, směšuje se s roztoky sestávajícími z 0,047 g (0,306 mmol) p methoxybenzoové kyseliny popř. 0,038 g (0,306 mmol) kyseliny izonikotinové ve 2,5 ml dimethylformamidu a 5 min se míchá. Pak se přidají roztoky 48 μΐ (0,039 g, 0,306 mmol) isopropylkarbdiimidu 241 μΐ a 0,5 ml 1,2dichloroethanu. Míchá se 3 hodiny. Pryskyřice se filtrují (2 min), promyjí se třikrát dimethylformamidem (2 min, 3 ml), šestkrát dichlormethanem (2 min, 3 ml), 10 min při 40 °C se dosucha odsávají a hned potom se suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Kaiser-Test je u všech pryskyřic (0,250 až 0,377 g) negativní.

Pryskyřice, které obsahují O-terc-butyl ochranný serinový zbytek, se směšují postupně s 1 ml dichlormethanu, 0,125 ml fenolu, 0,125 ml anisolu a 3,75 ml trifluoroctové kyseliny a 3 hodiny při teplotě místnosti se míchají. Pak se roztoky odfiltrují, a pryskyřice se promyjí třikrát dichlormethanem (2 min, 3 ml), třikrát dichlormethanem/ethyldiisopropylaminem (95/5, 2 min, 3 ml), třikrát dichlormethanem (2 min, 3 ml) a třikrát tetrahydrofuranem (2 min, 3 ml) a za sníženého tlaku se suší .

Pryskyřice se přenesou do oboustranně uzavřené 5ml polyethylenové frity, 30 min v THF se suspendují, filtrují se a suspendují se v roztoku 0,092 g (0,028 g, 0,510 mmol) 30% roztoku ethanolátu sodného-methanolu a 3 ml tetrahydrofuranu/methanolu (4/1).

jM

Po šesti hodinách se roztok odfiltruje, a pryskyřice se extrahuje pětkrát 3 ml tetrahydrofuranu/methanolu (4/1). Spojené filtráty se neutralizují Dowexem 50W (na špičku špachtle) a NaHCO₃ (na špičku špachtle). Suspenze se filtrují přes cellit, cellitový filtr se dvakrát promyje 5 ml dichlormethanu . Filtráty se koncentrují a čistí preparativní tenko vrstvou chromatografií (nosné medium : Chloroform/Methanol = (10/1) pro CK-49-1-IPP-3, CK-59-MPP1, CK-59-IPP-2, CK-59-AcPP-3, Chloroform/Methanol = (4/1) pro CK-59-IPP-4 a Chloroform/Methanol = (6/1) pro CK-59MPP-5). Frakce silikagelu obsahující produkt se extrahují chloroformem/methanolem (9/1) a filtrují se. Zahuštěné extrakty se ještě jednou filtrují přes filtr (průměr pórů 0.2 pm), dále se zahustí a suší se ve vakuu.

HPLC Phenomenex Synergi Polar-RP-kolona, 4.6 mm x 150 mm, 4.0 pm, 1.0 ml/min, Methanol/20 mM Cl₃CC0₂H v H₂0 (20/80 pro 5 min, 20/80 a 80/20 v 20 min, 80/20 pro 10 min, v/v)

LC/MS Phenomenex Luna-kolona, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 pm, 0.8 ml/min, Methanol/H₂0 (10/90 pro 2 min, 10/90 a 100/0 v 15 min, 100/0 pro 5 min, v/v)

Výsledky

		SPH-fcííticy v	Aminoki^,; 1 und 2	Uarb^xylisw^ 3^
CK-59- MPP-1-1	163	SPH-1528	Ph, Ph	4-MeOCáH-t	0.60 (CHCI3/CH3OH = 10/1)
CK-59- MPP-1-2			Ph, Ph	4-MeOC₆H₄	0.45 [CHCI3/CH3OH = 10/1)
CK-49-1- IPP-3-1	166	SPH-1528	Ph, Ph	p-NCsPU	0.40 (CHCI3/CH3OH = 9/1)

• · · · • ·

CK-59- AcPP-3-1	164	SPH-1528	Ph, Ph	Me	0.52 (CHCI3/CH3OH = 10/1)
CK-59- AcPP-3-2			Ph, Ph	Me	0.43 (CHCÍ3/CH3OH = 10/1)
CK-59-ISS- 4-1	165	SPH-1528	OH, OH	P-NC5H4	0.22 (CHCI3/CH3OH = 6/1)
CK-59-ISSt 4-2			OH, OH	P-NC5H4	0.17 (CHCI3/CH3OH = 6/1)
CK-59- MSS-5-!	167	SPH-1528	OH, OH	4-MeOCóH4	0.37 (CHCI3/CH3OH = 6/1)
CK-59- MSS-5-2			OH, OH	4-MeOCíH4	0.27 (CHCI3/CH3OH = 6/1)

Výtěžky

		HPLC (t_Ret,	LC/MS
163	CK-59- MPP-1-1	29.90 min (71 %)	)&>}= 10.90 min APCi, Neg 700 [100) APCI, Pos 702 (63), 684 [8), 421 (100), 274 (5), 256 (15)	0.021 g (0.015 g, 0.021 mmoi, 21 %)
	CK-59- MPP-1-2	29.35 min (24%)	tRet = 10.90 min APCI, Neg 700(100),682(7),606(13) APCI, Pos 702 (63), 684 (26), 608 (28), 421 (100), 274 (11),256(19)	0.014 g (0.003 g, 0.005 mmol, 5 %); racemisQMiw^ Produkt
166	CK-49-1- IPP-3-1	24.91 min (59 %)	ÍRet = 20.22 min APCI, Neg 671 (100) APCI, Pos 673 (100), 655 (18), 421 (7), 274 (6), 256 (53)	0.067 g (0.040 g, 0.059 mmol, 58 %)
164	CK-59- AcPP-3-1	26.50 min (50%)	ÍRei = 10.08 min APCI, Neg 608 (100)	0.058 g (0.029 g, 0.048 mmol, 47 %)

• «

			APCI, Pes 610 (100), 592 (15), 421 (17),274 (8), 256 (40)
	CK-59- AcPP-3-2	26.09 min (54%)	tRet— 10.01 min APCI, Neg 608(100) APCI, Pos 610 (100), 592 (24), 421 (20), 274 (18), 256 (69)	0.019 g (0.011 mmol, 0.017 mmol, 17%); racemisiertes Produkt
165	CK-59- 1SS-4-1	14.67 min . (92%)	W = 7.49 min APCI, Neg 551 (100),533 (26),521 (17),491 (6) APCI, Pos 553 (100), 535 (36), 403 (6), 385 (9), 256 (100)	0.009 g (0.008 g, 0.015 mmol, 15 %)
	CK-59- ISS-4-2	15.90 min (48%)	ÍRet = 7.63 min APCI, Neg 551 (100),533 (25),521 (19),491 (5) APCI, Pos 553 (100), 535 (70), 517 (7), 274 (9), 256 (57)	0.004 g (0.002 g, 0.003 mmol, 3 %); racemisiertes Produkt
167	CK-59- MSS-5-1	21.12 min (27%) und 21.57min (26 %)	ÍRet = 8.35 min APCI, Neg' 580 (100), 562 (17), 550 (15), 520 (6) APCI, Pos 582 (49), 564 (43), 546 (67), 361 (100), 256 (55) ÍRet = 8.49 min APCI, Neg 580 (100), 562 (21), 550 (16), 520 (9) APCI, Pos 582 (43), 564 (47), 546 (51), 361 (100), 256 (64)	0.013 g (0.007 g, 0.012 mmol, 12 %); racemisiertes Produkt
	CK-59- MSS-5-2	21.27 min (10%) und 21.58(15 %)	ÍRet = 8.39 min APCI, Neg · 580 (100) tRei = 8.64 min APCI, Neg 580 (100), 562 (35), 550 (14) APCI, Pos 582 (63), 564 (77), 546 (77), 361 (100), 256 (63)	0.008 g (0.002 g, 0.003 mmol, 3 %); racemisiertes Produkt

• · • · • · ·

Příklad 167b SPH-1543

Jako vedlejší produkt se získal N-acetyl-fenylalanin-((4aS,6R, 8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yl}amid

	Code	HPLC (t_Rei, Reinheit)	LC/MS und Rf-Wert	Ausbeute und 1 Bemerkung
	CK-59- IPP-2-1	23.49 min (67%)	ÍRet = 9.37 min APCI, Neg 461 (100) APCI, Pos 463(100),445(8),274(17),256(31) 0.50 (CHCI3/CH3OH = 10/1)	0.036 g (0.031 g, 0.077 mmol, 76 %)
-	CK-59- IPP-2-2	23.60 min (66%)	ÍRet = 9.40 min APCI, Neg 461 (100) APCI,' Pos 463 (100), 445 (17),274 (32), 256 (60) 0.36 (CHCI3/CH3OH = 10/1)	0.012 g (0.008 g, 0.17 mmol, 17 %); racemisiertes Produkt

·· ··

Příklad 170

SPH-1371 (4aa,6b,8aR*)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11- [3(7-piperidinyl)propyl]-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepin-6-ol, dihydrobromid, dihydrát

Příprava z volné báze zpracováním s HBr/EtOH [a]_D ²⁰ = -92.5° (c 0.24, H₂0)

Obecný předpis deriváty thiofenu (Příklady 171-172)

1,1 Ekvivalent norgalanthaminu a 1 ekvivalent odpovídajícího thienylhalogenidu se společně se 3 ekvivalenty jemně práškovítého, bezvodého K₂CO₃ v suchém acetonitrilu (10% hmotn. roztok) 24 hodin zahřívaly na teplotě refluxu. Úplná přeměna za zkoušela pomocí DC.

Po ochlazení roztoku se filtroval a zbytek K₂CO₃ se více krát promyl za kontroly DC suchým acetonitrilem. Surový produkt získaný po odpaření se čistil mžikovou chromatografii.

Příklad 171

SPH-1490

6,7-Dihydro-5-(4 -((4aS,6R,8aS)- 6-hydroxy-3-methoxy-4a,~

5,9,10-tetrahydro-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin11 (12H)-yl)-butyl)-benzo[b]thiophen-4(5H)-on

C₂₈H₃₃NO₄S (479.64) • ·

OH

SPH-1490

Norgalanthamin

500 mg (1,83 mmol)

5-(4-Brombutyl)-6,7-dihydrobenzo[b]thiophen-4(5H)-on 479 mg (1,67 mmol)

K_ZCO₃ ca. 4 ml Acetonitrilu

693 mg (5,01 mmo)

Surový produkt : 450 mg

Mžiková chromatographie : Ethylacetát : Triethylamin = 100 : 2

Výtěžek : 440 mg (50 %) světle žlutého prášku ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 7.34 (d, J = 5.26, ÍH), 7.04 (d, J=5.26, 1H) , 6.66 (d,J = 8.18, ÍH) , 6.6 21d, J=8.18,

ÍH) , 6.09	(m, 2H), 4.61	(m, ÍH), 4.25	-4.07 (m,	2H), 3.92-3.
84 (m, 1	Η) , 3.84-3.79	(m, 1 Η), 3.80	(s, 3H),	3.46-3.56
(m, ÍH),	3.30-3.18 (m,	ÍH) , 3.13-3.03	(m, ÍH) ,	3.02-2.91
(m, ÍH) ,	2.73-2.65 (m,	ÍH) , 2.64-2.47	(m, 2H) ,	2.45-2.36
(m, 1 Η) ,	2.32-2.23 (m,	1 Η), 2.11-1.	83 (m, 4H)	, 1.63-1.09

(m, 6H)

¹³C	(100 MHz, CDC1₃)	: δ 195.2 (s)	, 154.8 (2	*S), 145.8	(s) ,
144	.4 (s) ,	136.8 (s)	, 132.9 (s),	127.9 (d),	126.4	(d)	/
125	.1 (d),	123.2 (d)	, 122.4 (d),	111.3 (d),	88.6	(d) ,	61.9
(d)	, 58.1	(t), 55.9	(q), 51.4 (t)	, 51.3 (t)	, 48.2	(s)	, 46.
(d)	, 29.9	(t), 29.5	(t) , 28.9 (t)	, 28.8 (t)	, 28.5	(t)	, 24.
(t)	, 24.2	(t)

• Φ ··

Příklad 172

SPH-1491

6,7-Dihydro-5-(5-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-4a,

5,9,10-tetrahydro-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin11 (12H)-yl)-pentyl)-benzo[b]thiophen-4 (5H)-on

C₂₉H₃₅NO₄S (493.67)

Norgalanthamin 200 mg (0. 73 mmol)

5-(5-Brompentyl)-6,7-dihydro-benzo[b]thiophen-4(5H)-on :

201 mg (0,67 mmol)

K₂CO₃ 277 mg (2. 00 mmo) ca. 4 ml Acetonitrilu

Surový produkt : 430 mg

Mžiková chromatografie : Ethylacetate : Triethylamine = 100 : 2

Výtěžek : 240 mg (66,3 %) světle žlutého prášku ^ΤΗ NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 7.03

(d, J5.2 Hz,	I H) ,	6.64 (d, J = 8.1 Hz	, 1	H), 6.61 (d, J =
8.1 Hz, 1H),	6.05	(d, J = 10.2Hz, 1H),	5 .	99 (dd, J = 10.2,
4.6 Hz, 1 H)	, 4.60	(m, 1H) , 3.83 (d, J	=	15.2, 1 H), 4.14-
4.10 (m, 1H)	, 3.83	(d, J= 15.2 Hz, 1H)	, 3	.81 (s, 3H), 3.41-
3.31 (m, 1H)	, 3.22	-3.14 (m, 1H), 3.07	(dt	, J= 17.2, 5.2 Hz,

• »· · * · · · ·

·· ·« ··«·

Η), 2.96 (ddd, J = 17.2, 9.1, 4.7 Hz, 1 Η), 2.70-2.62 (m, 1 Η) , 2.56-2.34 (m, 4H) , 2.26 (τη, 1 Η) , 2.10-1.8 (m, 4H) , 1.61-1.21 (m, 8H) ¹³C NMR : (100 MHz, CDCl₃) : δ 195.7 (s) , 155.1 (2*s) , 146.2

(s) ,	144.5	(s), 137.	3 (s)	, 133.5	(s) , i:	28.0	(d), 127.	3 (d) ,
125 .	5 (d) ,	123.6 (d)	, 122	.5 (d),	111.5	(d) ,	89.1 (d),	62.5
(d) ,	58.1	(t), 56.3	(q) ,	51.3 (t)	, 48.8	(s) ,	46.7 (d)	, 33.2
(t) ,	30.3	(f), 30.0	(t) ,	29.9 (t)	, 29.4	(t) ,	27.8 (t)	, 27.6
(t) ,	27.5	(t), 24.6	(t)

Obecný předpis Azacykloalkylové deriváty (Příklady 173176)

Ekvivalent norgalanthaminu a 3 ekvivalenty odpovídajícího aminoalkylhalogenidu se zahřívají společně se 3 ekvivalenty jemně práškovitého, sušeného K₂CO₃ v suchém acetonitrilu (ca. 10% hmotn. roztok) 24 hodin na teplotě refluxu. Úplná přeměna se kontrolovala pomocí DC.

Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozpustil ve 2N HCI. Po dvojnásobné extrakci diethyletherem se nastavilo alkalické pH 10% roztokem Na a do vyčerpání se extrahovalo chloroformem. Po vysušení nad Na₂SO₄ se odpařovalo a mžikovou chromatografií čistilo (CHC1_S : MeOH : NH₃ = 10 :

: 0.5).

Uvedené výtěžky reakcí se vztahují na 500 mg (1, 83 mmol)norgalanthaminu jako výchozí sloučeniny a byly stanoveny mžikovou chromatografií

Příklad 173

SPH-1492

2Ab (4aS,6R,8aS)-3-methoxy-11-(6-piperidin-1-yl-hexyl)- 5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef] [2] benzazepin-6-ol

C27H4ON2O3 (440.63)

SPH-1492

Výtěžek : 161 mg (20 %) žlutavého oleje (400 MHz, CDCI3) J=8.0Hz, 1H), 6.10 : δ 6.66 (d, J=8.0Hz, (d, J = 10.0 Hz, 1H),

1H), 6.62 (d, 6.01 (dd, J =

10 .	0, 5.4	Hz, 1	Η) , 4.62	(m, 1 Η) ,	4.1	4 (m,	1 Η) ,	4.13 (d,
J =	15.6,	1 Η) ,	3.84 (s,	3H), 3.81	(d,	J =	15.6, 1	Η) , 3.4-
3.3	(m, 1	Η) , 3	.2-3.15 (m	, 1 Η) , 2	. 69	(ddt,	J = 15	•7, 3.4,
1.6	Hz, 1	H) 2 .	55-2.25 (m	, 8H) , 2 .	10-2	. 0 (m	, 1 Η) ,	2.01
(dd	d, J =	12.9,	5.0, 2.6	Hz, 1 Η),	1.6	5-1.2	(m, 16	H)
¹³C	(100 M	Hz, CDC1₃) : δ I·	46.2 (s),	144	.4 (s	), 133.	6 (s) ,
129	• 9 (s)	, 127 .	9 (d) , 127	.4 (d) , 1	22.4	(d) ,	111.5	(d), 89.1
(d)	, 62.5	(d) ,	59.9 (t),	58,1 (t),	56 .	3 (q)	, 54.9	(4*t) ,
51 .	9 (t) ,	48.8	(s), 33.3	(t), 30.3	(t)	, 28 .	0 (t) ,	27.9 (t) ,
27 .	8 (t) ,	27.1	(t), 26.2	(t), 24.8	(t)

Příklad 174

SPH-1493 (4aS,6R,8aS)-3-methoxy-11-(6-(4-methylpiperazin)-1-yl-hexyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3 a,3,2 -ef] [2] benzazepin-6-ol

C27H41N3O3 (455.65)

OH

SPH-1493

Výtěžek : 208 mg (25 %) žlutavého oleje ^SH (400 MHz, CDCI3) : δ 6.66 (d, J = 8.18, 1 Η), 6.61 (d, J = 8.18, 1 Η), 6.09 (d, J = 10.23, 1 Η), 6.0 (dd, J = 9.94, 4.97, 1 Η), 4.61 (m, 1 Η), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (d, J = 15.8, 1 Η), 3.40-3.30 (m 1 Η), 3.23-3.10 (m, 1 Η), 2.73-2.63 (m, 1 Η), 2.63-2.30 (m 12H), 2.29 (s, 3H),

2.10-1.94 (m, 2H), 1.57-1.17 (m, 1 OH) ¹³C (100 MHz, CDCI3) : δ 146.2 (s) , 144.4 (s) , 133.6 (s) ,

129	.9 (s), 127.9	(d) ,	127.4 (d),	122.4 (d),	111.5 (d), 89.1
(d)	62.5 (d), 59	.1 (t)	, 58.2 (t)	, 56.3 (q),	55.5 (2*t),
53 .	6 (3*t), 51.9	(t) ,	48.8 (s),	46.5 (q), 33	.3 (t), 30.4
(t)	, 27.98 (t),	27.83	(t), 27.74	(t), 27.23	(t)

Příklad 175

SPH-1494 (4aS,6R,8aS)-3-methoxy-11-(6-(4-hydroxypiperidin)-1-yl-hexyl)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol

C₂₇H₄₀N₂0₄ (456.63) • · · fc fc ·

SPH-1494

Výtěžek : 200 mg (24 %) žlutavého oleje ^ΧΗ (400 MHz, CDC1₃) : δ 6.64 (d,J = 8.1 Hz, 1H) , 6.59 (d,

J=8.1	Hz, 1H), 6.07 (d,	J =	10.2 :
10.2,	4.9 Hz, 1H) , 4.58	(m,	1H) ,
Η) , 3	.81 (s+m, 4H), 3.71	-3 .	61 (m,
(m, 1	Η) , 2.81-2.71 (m,	2H)	, 2.67
2.36	(m, 4H), 2.34-2.26	(m,	2H) ,
1.94	(m, 2H) , 1.93-1.84	(m,	2H) ,
1.38	(m, 5H), 1.32-1.20	(m,	4H)
¹³C (100 MHz, CDCI3) : δ	146	.2 (s)
129.9	(s), 127.9 (d), 127.4	(d) ,
(d) ,	62,5 (2d) 58.9 (2	t) ,	58.2
51.3	(t), 48.8 (s), 34.6	(t), 33.
27.8	(2*t) , 27.7 (t) , 27	.3	(t)

Příklad 176 SPH-1521

1- (6-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-4a,5,9,10-tetrahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinll(12H)-yl)hexyl)-piperidin-4-on

C₂₇H₃₈N₂04 (454.61)

SM • 0 • · • 0

Výtěžek : 125 mg (15 %) žlutavého oleje ²H (400 MHz, CDC1₃) : δ 6,65 (d, J = 8.18 Hz, 1H) , 6.60 (d,J = 8.18 Hz, 1H), 6.07(d, J=10.8Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1 H) , 4.60 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 1H) , 3.40-3.30 (m, 1 H), 3.22-3.10 (m, 1 H), 2.74-2.68 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, 1 H), 2.53-2.34 (m, 8H) , 2.09-1.93 (m, 2H) , 1.57-1.42 (m, 6H) , 1.37-1.21 (m, 4H) ¹³C (100 MHz, CDC1₃) : δ 209.7 (s) , 146.2 (s) , 144.5 (s) ,

133.5	(s), 129.	7 (s)	, 128	.1 (d), 127.4 (d), 1	22.4	(d) ,
111.5	(d), 89.0	(d) ,	62.4	(d), 58.1 (2*t), 57	. 9	(2*t) ,
56.4	(q) , 56.3	(t) ,	53.4	(t), 52.2 (t), 51.9	(t) ,	48.8	(s) ,
41.5	(t), 33.4	(t) ,	30.4	(t), 27.9 (t), 27.8	(t) ,	27.7	(t)

Příklad 180

SPH-1363

Di-terc-butylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a, 3,2ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)methyl-azodikarboxylové (CK-242)

Roztok 0,300 g (0,1.04 mmol) galanthaminu ve 3 ml dichlormethu se předloží při teplotě místnosti, smísí se s 0,264 g (1,150 mmol) di-terc-butylazodikarboxylátem a 4 dny se míchá při teplotě místnosti. Po zahuštění rotačním odpařovákem se zbytek (0,258 g) čistí mžikovou chromatografií přes silikagel (25 g, nosné medium

Dichlormethan/Petrolether = 2/3 + 4 % Triethylamin). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,292 g bílé pěny.

Výtěžek : 0.292 g (0.56 mmol, 54 %), bezbarvé pěny, (Mw = 517.6)

DC : R_f = 0.71 (Dichlormethan/Methanol = 9/1 +2 % konc. Roztok NH₃)

T.t. : 59-62 °C (Petrolether/Dichlormethan = 1/1 + 4 % Triethylamin)

IR : KBr v (cm’¹) 3557 (v) , 3340 (bm) , 2932 (s) , 2915 (s) ,

1726 (s), 1711 (s) ^-NMR : (200.13 MHz, CDCl₃, TMS) δ 6.49-6.66 (m, 2 Η) ,

6.39 (s, 0.6 Η), 5.84-6.06 (m, 2 Η), 4.52 (s, 1 Η), 4.35 (bs, 1 Η), 3.99-4.17 (m, 2 Η), 3.71-3.88 (m, 1 Η), 3.76 (s,

Η), 3.07-3.40 (m, 2 Η), 2.61 (bd, J = 15.7 Hz,

Η), 2.40 (bd, J = 11.8 Hz, 0.3 Η), 1.79-2.05 (m, 2 Η), 1.56-1.72 (m, 1 Η), 1.46 (s, 9 H),l, 45 (s, 9 H)

¹³C-NMR :	(50.32 MHz,	CDC1₃,	TMS)	δ 156	.7 (s), 155.9 (s),
145.9 (s)	, 144.0 (s),	132.8	(d) ,	129.8	(s), 127.6 (d),
126.7 (d)	, 121.5 (d),	111.1	(d) ,	88.5	(d), 68.9 (t), 62.4
(t), 61.8	(t), 61.8 (d), 56	.6 (t)	, 55.	8 (q) , 49.7 (t) , 48
(S),35.2	(t), 29.8 (t	) , 14.	32 (q)	, 14.	26 (q)

9

9 9 9 · 9 • 9 ·9 9 9 9 9 9 9

LC/MS : t_Ret= 9-56 min, (Zorbax SB-kolona, 2.1 mm x 30 mm, RP-18, 3 μπι, 0.5 ml/min, Methanol/H₂0 (40/60 # 100/0 (v/v) ve 2 min)

APCI-PI-MS

518 (100), 500 (25), 462 (9), 285 (13), 274 (11), 256 (26) APCI-NI-MS

516

Příklad 181 SPH-1362

Diethylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-11(12H)-yl)methylazodikarboxylové (CK-21-3)

OH

K roztoku 0,150 g (0,52 mmol) galanthaminu ve 2 ml dichlormethanu se přidá 89 μΐ (0,100 g, 0,57 mmol) diethylazodikarboxylátu, a roztok se 72 hodin při teplotě místnosti míchá. Po zahuštění rotačním odpařovákem se zbytek (0,258 g) čistí mžikovou chromatografii přes silikagel (25 g, nosné medium Dichlormethan/Petrolether = 1/1 + 4 % Triethylamin). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,168 g bílé pěny.

Ιοί.

Výtěžek : 0.168 g (0.36 mmol, 70 %), bílé pěny, (Mw =

461.6)

DC : R_f = 0.66 (Dichlormethan/Methanol = 9/1 + 2 % konc.roztok NH}

T.t. : 40-42 °C (Petrolether/Dichlormethan = 1/1 + 4 % Triethylamin)

IR : KBr v (cm'¹) 3553 (v), 3305 (m) , 2981 (s) , 2935 (s) ,

1742 (s) , 1722 (s) ¹H-NMR : (200.13 MHz, CDCl₃, TMS) δ 6.77 (bs, 1 Η) , 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 Η), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 Η), 5.84-6.06 (m, 2 Η), 4.53 (s,l Η), 3.98-4.23 (m, 6 Η), 3.69-3.87 (m, 1

Η) , 3.76 (s, 3 Η) , 3.01-3.42 (m, 2 Η) , 2.66 (bd, J = 15.7 Hz, 1 Η), 2.33 (bs, 0. 2 Η), 1.65-1.77 (m, 2 Η), 1.35-1.47 (m, 1 Η) , 1.09-1.35 (m, 6 H) ¹³C-NMR : (50.32 MHz, CDC1₃, TMS) δ 155.1 (s) , 145.9 (s) ,

143.9 (s) , 132.8	(d), 130.2	(s) , 127.5 (d) ,	126.9	(d) ,
121.4 (d), 111.1	(d), 81.2	(s), 80.9 (s), 69	.5 (t)	, 61.9
(d), 56.8 (t), 55	.8 (q), 49.	.8 (t), 48.1 (s),	35.6	(t), 29.8
(t), 28.1 (q) , 28	.0 (q)
LC/MS : t_Ret =8.08	min, (Zorbax SB-kolona, 2.	1 mm x	30 mm,.

RP-1 8, 3 pm, 0.5 ml/min, Methanol/H₂0 (40/60 0 100/0 (v/v) v 2 min)

APCI-PI-MS

462 (100), 444 (32), 286 (34), 274 (12), 256 (29)

APCI-NI-MS

460

Způsob syntézy norgalanthaminu

Metoda A

g (70 mmol) Galanthaminu reaguje s 14,206 g (0,07 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny (85 %) v 350 ml dichlormethanu a následným přídavkem 9,730 g (35 mmol) Fe(SO₄)₂ *7 H₂0 v ·* • · ··· · β · · · * · « ·· · · » · » « ···· ·( ·· ·· 44 ·»··

100 ml methanolu. Reakce se po 20 min zakončí 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Po oddestilování lehce těkavých rozpouštědel, oddělení kyseliny a báze a odfiltrování sraženiny Fe(OH)_x na nuči Hyflo se filtrát suší nad Na₂S0₄, filtruje se a zahustí. Získá se 18 g surového produktu ve formě žluté pěny.

Zpracování varianta 1 (CK-1-1)

Surový produkt (18,46 g) se dá do asi 200 ml ethylesteru kyseliny octové/methanolu/triethylaminu (90/10/2) za lehkého zahřívání. Při ochlazení vypadne obnovený Fe(OH)x, který se odfiltruje. Čištění následuje MPLC-chromatografií (Silikagel, h = 25 cm, d=3. 6 cm, v = 300 nm) změněnou směsí nosných medií (Ethylester kyseliny octové/Methanol/Triethylamin = 95/5/2 -4 90/10/2- 80/20/2) . Obsah norgalanthaminu činí podle HPLC-kvantifikace (kofein jako vnitřní standard) jen 68 %.

Výtěžek : 10.34 g (38 mmol, 54 %), žlutavé, amorfní pevné látky (Mw = 273.3)

Zpracování varianta 2 (CK-1-11)

Surový produkt (16,48 g) se rozpustí ve 100 ml methanolu, smísí se s roztokem 12,86 g (102 mmol) dihydrátu kyseliny štavelové ve 100 ml methanolu a opatrně se zahřívá, aby se roztok homogenizoval. Potom se roztok upraví na teplotu místnosti a pak se zchladí na asi 5 °C a odfiltruje se vykrystalizovaný a sraženina se promyje methanolem. Spojené zahuštěné roztoky methanolu se podrobí krystalizaci.

Výtěžek : 16.108 g (43 mmol, 62 %), bezbarvé krystalické pevné látky • ·

C₂H₂0₄ * 0.5 H₂0 5.95 N, 3.76 5.88, N, 3.69 vyp. pro Ci_sHi₉NO₃ *

C, 58.06 H, nal. C, 57.91, H,

Metoda B (CK-1-10)

2,000 g (6,96 mmol) Galanthaminu a 0,981 g (10-,44 mmol) adukt peroxidu vodíku a močoviny se míchají ve 25 ml dichlormethanu a 5 ml methanolu při teplotě místnosti dva dny, hned potom se smísí s 0,030 g platiny na aktivním uhlí a jednu hodinu se míchá při teplotě místnosti. Při přidání katalyzátoru lze pozorovat silné vyvíjení plynu. Pak se přidá 0,967 g (3,48 mmol) Fe(SO₄) *7 H₂O v 5 ml MeOH , a hnědá suspenze se silně míchá. Reakce se ukončí po 20 min 50 ml nasyceného roztoku NaHCO₃. Reakční roztok se filtruje Hyflo-filtrační pomoci. Fáze se separují, a vodná fáze sedo vyčerpání extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaHCO₃ (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší se nad Na₂SO₄, filtrují se a zahustí. Surový produkt (1,925 g) se rozpustí v 10 ml methanolu, smísí se s roztokem 1,332 g (10,6 mmol) dihydrátu kyseliny štavelové v 10 ml methanolu a opatrně se zahřívá, aby se roztok homogenizoval.

Potom se dá roztok ochladit na teplotu místnosti a pak na 5 °C a odfiltruje se vykrystalizovaný produkt a sraženina se promyje. Spojené zahuštěné roztoky methanolu se obnoví krystalizací.

Výtěžek : 1,010 g (2,7 mmol, 39 %), bezbarvé krystalické pevné látky (Mw = 371.4), podle HPLC 97 %

Metoda C

Demethylace norgalanthaminu diethylazodikarboxylátem (CK-17)

ΊΟ5·

K roztoku 0,300 g (1,04 mmol) galanthaminu ve 3 ml dichlormethanu se přidá 178 μΐ (0,199 g, 1,144 mmol) diethylazodikarboxylát , a roztok se tři dny míchá při teplotě místnosti. Po zahuštění rotačním odpařovákem při 40 °C se zbytek rozpustí v 5 ml ethanolu a 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a při 80 °C se hodinu a půl míchá. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a roztok se zředí 5 ml vody. Ethanolický podíl se oddestiluje rotačním odpařovákem, a vodná fáze se extrahuje třikrát 10 ml diethyletheru. Vodné fázi se nastaví pH na 10-11 přídavkem uhličitanu sodného a hydroxidu sodného a extrahuje se čtyřikrát 20 ml dichlormethanu.

Spojené fáze se promyjí 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na₂SO₄. Po filtraci a zahuštění se zbytek (0,268 g) čistí MPLC přes silikagel (60 g, nosné medium Ethylester kyseliny octové /Ethanol/ Triethylamin = 19/1/0.4).

Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,136 g žlutavé pěny. Výtěžek : 0.136 g (0.495 mmol, 48 %), bílo-žlutavé pěny;

(Mw = 273.3),

HPLC identické s refernční zkouškou HPLC : t_ret = 3.79 min,

96.3 % (Merck Purospher-kolona, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 pm, 250 nm, 1 ml/min, Acetonitril/20 mM Trichloroctová kyselina v H₂0 (15/80 v/v)

Metoda D

Demethylace norgalanthaminu di-terc-butylazodikarboxylátem (CK-1-6)

0,300 g (1,04 mmol) Galanthaminu a 0,264 g, (1,144 mmol) di-terc-butylazodikarboxylátu ve 3 ml dichlormethanu reagují analogicky jako ve výše popsané proceduře tři dny při teplotě místnosti, zahustí se a míchají se v 5 ml • · • ·

Ιοί» ethanolu a 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové 30 min při 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, a roztok se zředí 5 ml vody. Po vodném zpracování se zbytek (0,259 g) čistí MPLC přes silikagel (60 g, nosné medium Ethylester kyseliny octové/Ethanol/Triethylamin = 19/1/0.4). Po vysušení ve vysokém vakuu se 0,132 g bílo-žlutavé pěny. Výtěžek : 0.132 g (0.48 mmol, 46 %), bílo-žlutavé pěny, (Mw = 273.3),

HPLC identická s referenční zkouškou

HPLC : t_ret = 3.74 min, 100 % (Merck Purospher-kolona, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μιτι, 250 nm, 1 ml/min, Acetonitril/20 mM Trichloroctová kyselina v H₂0 (15/80 v/v)

Metoda E

Zmýdelnění (4aS,6R,8aS)-3-methoxy-12-trifluoracetyl•5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[l] benzofuro [3a, 3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol

Metoda A (CK-40-2)

3,3 ml 0,25M roztoku hydroxidu draselného (0,045 g (0,81 mmol), v dioxanu/methanolu/vodě (10/2/5) se smísí s 0,100 g (0,27 mmol) N-trifluoracetylnorgalanthaminu a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Hned potom se roztok zředí 0,4 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a těkavé podíly se oddestilují rotačním odpařovákem. Zbytek se dá k nasycenému roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se pětkrát dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a za sníženého tlaku se zahustí rotačním odpařovákem. Získá se 0,070 g bílo-žlutavé pěny s čistotou 95 % (HPLC,kofein jako vnitřní standard).

Výtěžek : 0.070 g (0.067, 0.25 mmol, 91 % ), bílo-žlutavé pěny (Mw = 273.3)

LOR• »

Metoda B (CK-40-3)

Roztok 0,100 (0,27 mmol) N-trifluoracetylnorgalanthaminu a 0,243 g (1,35 mmol) 30% roztoku ethanolátu sodnéhomethanolu ve 3 ml tetrahydrofuranu/methanolu (l/l) se míchá tři hodiny při teplotě. Roztok se neutralizuje 0,7 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahustí do sucha, zbytek se dá k 25 ml dichlormethanu a promyje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a za sníženého tlaku se zahustí rotačním odpařovákem. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá žlutavá pěna (0,067 g) s čistotou 76 % (HPLC, kofein jako vnitřní standard).

Výtěžek : 0.067 g (0.051 g, 0.19 mmol, 69 %), bílo-žlutavé pěny (Mw = 273.3)

Metoda G : Dělení (+) a (-) izomerů z rac. norgalanthaminu (4)

Příprava (-)-norgalanthaminu (8)

K roztoku 10,92 g (40,0 mmol) rac. norgalanthaminu (4) ve 40 ml methanolu se přikape roztok 7,72 g (20,0 mmol) (+)0,O-di-p-toluoylvinné kyseliny v 15 ml methanolu a hned potom se promyje 1 ml methanolu. Roztok se smísí s očkovacím krystalem a dva dny se nechá při 4 °C stát. Pak se skleněnou tyčinkou dobře tře a další dva až pět dní se nechá stát při 4 °C, přičemž se vždy skleněnou tyčinkou dobře tře.

Hned potom se vypadlá sůl odsaje, třikrát se promyje ledovým methanolem a dá se do 100 ml vody. Vodné fázi se nastaví bazické pH koncentrovaným vodným amoniakem a extrahuje se třikrát vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se (Na₂SO₄, aktivní • · • · uhlí), filtrují se a odpaří, čímž se získá 2,90 g (37,5 % teorie) bezbarvých krystalů s optickou otáčivostí aD²²[CHCl₃] = -62,4 (-)- norgalanthaminu (8). Methanolický matečný louh se odpaří, zbytek se dá do 100 ml vody a zpracovává se jako výše čistá sůl, čímž lze zpětně získat 4,1 g (53,1 % teorie) surového produktu, který jak následuje lze použít k získání (+)-norgalanthaminu.

Příprava (+)-norgalanthaminu

K roztoku 4,1 g (15,0 mmol) zpětně získaného norgalanthaminu (tento je obohacen (+) izomerem) v 21 ml methanolu se přikapává roztok 2,9 g (7,5 mmol) (-)-O,O-dip-toluoylvinné kyseliny v 5,6 ml methanolu, kde se promyje 0,5 ml methanolu. Roztok se smísí s očkovacím krystalem a jako při získání (-)-norgalanthaminu se zpracovává, čímž se získá 3,0 g (39 % teorie) bezbarvých krystalů s otáčivostí ocD²²[CHC1₃] = +57,5° ( + )-norgalanthaminu.

Alternativně se získá (+)-norgalanthamin také reakcí rac. norgalanthaminu (4) (-)-0,0- di-p-toluoylvinnou kyselinou analogicky jako ve výše uvedeném předpisu s otáčivostí aD²² [CHC1₃] = +60,5°.

Příklad 182

SPH-1534

Triisopropylsilylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3methoxy-5,6,9,10 -tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3 a,3,2 ef] [2]benzazepin-11(12H)-yl)karboxylové (CK-9-2) • ·

0,200 g (0,732 mmol) Norgalanthaminu (68 % (HPLC, CK-l-l) ) a 0,47 ml (0,341 g, 3,37 mmol) triethylaminu se předloží v baňce s jedním hrdlem šeptem a C0₂-balónkem, který se evakuací a propláchnutím oxidem uhličitým plnil, při -80 °C v 6 ml dichlormethanu.

Hned potom se roztok tak dalece ochladí,že vypadne pevný oxid uhličitý v rteakčním. Po 1,5 hodině při asi-80 až -90 °C se přidá stříkačkou triisopropylsilylchlorid (0,155 ml, 0,141 g, 0,732 mmol). Hned potom se zahřívá reakční roztok pomalu přes noc na teplotu místnosti. Přitom vypadne bezbarvá sraženina. Reakční roztok se dá k 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové, fáze se separují, a vodná fáze se dvakrát extrahuje 10 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného,suší se nad Na₂SO₄, filtrují se a zahustí. Žlutý viskózní olej (0,315 g) se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel nosným mediem Petrolether/Ethylester kyseliny octové. Po zahuštění se získá 0,208 g produktu ve formě bezbarvé pěny.

Výtěžek : 0,208 g (0,44 mmol, 60 %), bezbarvé pěny, (Mw = 473.7)

DC : Rf = 0.35 (Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 1/D

T.t. : 53-54 °C (Petrolether/Ethylester kyseliny octové= 1/D

IR : KBr v (cm'¹) 3556 (m) , 3454 (m) , 2946 (s) , 1679 (s) ^XHNMR : (200.13 MHz, CDCl₃, TMS) δ 6.60-6.85 (m, 2 Η), 5.936.09 (m, 2 Η), 4.90 (d, J = 15.3 Hz, 0.4 Η), 4.80 (d, J =

15.7 Hz, 0.6H), 4.57 (s, 1 Η), 4.06-4.40 (m, 3), 3.83 (s, 3 Η), 3.27-3.57 (m, 0.4 Η), 2.70 (bd, J =

16.3 Hz, 1 Η), 2.41 (bd, J=11.0 Hz, 0.6 Η), 1.60-2.11 (m, 3 Η), 1.29 (bh, J=5.1 Hz, 3 H),1.05 (d, J = 6.8 Hz, 8 Η),

0.98 (d, J = 6.9 Hz, 10 H) ¹³C-NMR : (50.32 MHz, CDCl₃, TMS) δ 154.4 a 153.9 (s), 146.5 a 146.2 (s), 144.3 a 144.1 (s), 132.2 a 131.8 (d), 129.4 a

129.2 (s), 127.9 (d), 126.5 (d), 121.6 a 120.9 (d), 111.1 a

110.9 (d) , 88.2 (d),61.8 (d) , 55.8 a 55.7 (q) , 52.5 a 51.7 (t), 48.3 (s), 46.4 a 45.8 (t), 37.3 a 36.1 (t), 29.7 (t),

17.77, 17.75, 17.68 a 17.65 (q), 11.9 (d)

Příklad 183

SPH-1535 terc-Butyldifenylsilylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6Hydroxy-3 - methoxy - 5,6,9,10 - tetrohydro-4aH ~ [1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-11(12H)-yl) karboxylové

Analogicky jako v předpisu pro N-triisopropylsilyloxy karbonylnorgalanthamin (TBDP-CI) reaguje norgalanthamin (68 % (HPLC, CK-1-1)) s 1 popř. 1, 1 ekvivalentem terč• · . Z. . \ * · · ·· ·· ····

- butyldifenylsilylchloridu a 5 ekvivalenty triethyiaminu. Hned potom se reakce ukončí vodou popř. zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, fáze se separují, a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Po sušení s Na₂SO₄, filtraci a zahuštění se čistí amorfní pěna sloupcovou chromatografií (Silikagel, Ethylester kyseliny octové/Petrolether=l/l). Získá se bezbarvá pěna.

		Motta*	\^SJw\|(M_w = 524.7):
CK-10-1	0.200 g (0.732 mmol) Norgalan- thamin, 0.172 ml (0.181 g, 0.732 mmol) TBDP-CI	10mil NHtt -	0.282 g (0.538 mmol, 73%)
CK-10-2	0.200 g (0.732 mmol) Norgalanthamin, 0.172 ml (0.181 g, 0.732 mmol) TBDP-CI	10 ml aqua dest	0.196 g (0.37 mmol, 51 %)
CK-10-3	0.400 g (1.46 mmol) Norgalanthamin, 0.38 ml (0.398 g, 1.606 mmol) TBDP-CI	20 ml 0.3	0.505 g (0.96 mmol, 66%)

DC : Rf = 0,40 (Petrolether/ Ethylester kyseliny octové = 1/1)

T.t. : 71-80 °C (Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 1/1)

IR : KBr v (cm ¹) 3553 (m) , 3454 (bm) , 2932 (s) , 1686 (s) ,

1625 (m) ¹H-NMR : (200.13 MHz, CDCl₃, TMS) δ 7.20-7.68 (m, 10 Η) ,

6.56-6.77 (m, 2 Η) , 4.83-5.03 (m, 1 Η) , 5.03 (s, 1 Η) ,

4.02-4.40 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (bt, J= 13.1 Hz, 0.3

Η), 3.41 (bt, J=12.9 Hz, 0.7 Η), 2.70 (bd, J =15.6 Hz, 1

Η), 2.41 (bd, J=19.7 Hz, ÍH), 1.78-2.10 (m, 2 Η), 1.54-1.76 (m, 1 Η), 1.05 (s,9 H) ¹³C-NMR : (50.32 MHz, CDCl₃, TMS) δ 153.7 a 153.2 (s) , 146.6 a 146.1 (s) , 144.4 a 144.2 (s) , 135.0 a 134.7 (d) , 132.4 .

a 132.3 (s), (d), 129.2 a a 110.9 (d), 51.8 (t) , 48 (t) , 27.0 a

132.4 (s) , 132.3 a 131.8 (s), 129.7 a 129.6 129.0 (s), 126.5 (s), 121.8 a 121.2 (d), 111.1

88.3 a 88.1 (d), 61.8 (d), 55.9 (q),52.7 a .3 (s), 46.5 a 46.1 (t), 37.4 a 35.8 (t) , 29.7

26.9 (q),19.1 a 18.9 (d)

Příklad 184

SPH-1536 (4aS,6R,8aS)-3-Methoxy-12-trifluoracetyl-5,6,9,10,11,12hexahydro-4aH- [1] benzofuro[3a, 3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol

Metoda A (CK-32-1)

K roztoku 1,00 g (3,66 mmol) norgalanthaminu (68 % (HPLC, CK-1-1)), 1,5 ml (1,095 g, 10,8 mmol) triethylaminu v 5 ml absolutního dichlormethanu se při 0 °C přikapává po dobu 15 min roztok sestávající z 5 ml dichlormethanu a 4,6 ml (3,333 g, 32,9 mmmol) anhydridu kyseliny trifluoroctová. Hned potom se roztok míchá 1,75 hodin při 0 °C a reakce se ukončí přídavkem 5,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Fáze se separují, a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na₂SO₄, filtruji se, a zahustí. Surový produkt (0,866 g) se čistí MPLC (Silikagel, h = 25 cm, d = 3.6 cm, v = 300 nm, nosné medium Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 2/1).

3Á3 • · · • « · · • · • ·

Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá produkt jako bílo-žlutavá pěna (0,866 g).

Výtěžek : 0.866 g (1.95 mmol, 53 %), bílo-žlutavé pěny, Mw = 369.3

Metfcodeu B (CK-32-2)

2,52 g Norgalanthaminu ( 90%, 2,268 g, 8,30 mmol) a 3,45 ml (2,520 g, 24,9 mmol) triethylaminu se rozpustí ve 20 ml absolutního dichlormethanu. Hned potom se přikapává po dobu 30 min roztok 1,211 ml (1,830 g, 8,71 mmol) anhydridu kyseliny triftuoroctové a 10 ml dichlormethanu při 0 °C. Ohřeje se na teplotu místnosti, po částech se přidá další anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,2 ml, 1,830 g, 8,71 mmol) a reakční roztok se míchá přes noc. Roztok se zředí 120 ml ethylesteru kyseliny octové a promyje se 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného roztoku NaHCO₃ a dvakrát 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na₂SO₄ a filtruje se. Po zahuštěni se zbytek rozpustí v 150 ml dichlormethanu, a přidá se 141,1 g 5% roztoku NH₃. Dvoufázový roztok se při teplotě místnosti silně míchá. Po 30 min se fáze separují, a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (dvakrát 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (dvakrát 50 ml), suší se nad Na₂SO₄, filtruje se a zahustí. Zbytek (2,77 g) se čistí MPLC (450 g Silikagel, v = 300 nm, nosné medium Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 1/1). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá jako produkt bíložlutavá pěna (2,6171 g).

Výtěžek : 2.6171 g (7.09 mmol, 85 %), bílo-žlutavé pěny (MW = 369.3) • ·

ΊΛΗ

DC : R_f=0,23 (Petrolether/Ethylester kyseliny octové=l/l) T.t. : 65-68 °C (Petrolether/Ethylester kyseliny octové=

1/D

IR : KBr v {cm'¹) 3546. 3 (v), 3417 (bv) , 2924 (m) , 1690 (s)

Ή-NMR : (200.13 MHz, CDCl₃, TMS) δ 6.62-6.92 (m, 2 Η) ,

5.88-6.16 (m, 2 Η), 5.25 (d, J=15.2 Hz, 0.5 Η), 4.85 (d, J= 16.6 dz, 0.5 Η), 4.42-4.77 (m, 2 Η), 4.02-4.34 (m, 2 Η), 3.84 (s, 3 Η), 3.60-3.83 (m, 0.5 Η), 3.27-3.50 (m, 0.5 Η), 2.72 (d, J = 16.0 Hz, 1.0 Η), 2.29 (bs, 0.7 Η), 1.80-2.13 (m, 3 H) ¹³C-NMR : (50.32 MHz, CDCl₃, TMS) δ 156.1 (m) ,. 146.4 a

146 . (s) , 144.8	a	144.7	(s) ,	132.0 (s)	, 128.8 a 128.5 (d) ,
126.6 a 126.1	(s)	, 125	.7 a	125.3 (d),	120.9 a 119.1 (d),
121.9 (q, J =	288	Hz) ,	111.	3 (d) , 88 .	1 a 88.0 (d), 61.6
(d), 55.8 (q),	52	. 6 a	51.8	(t), 47.9	(s), 46.5 a 46.3 (t),

38.4 a 35.4 (t), 29.64 a 29.58 (t)

Příklad 185 SPH-1537

Allylester kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin-11(12H)-yl)karboxylové

Varianta A (CK-17-1)

3,000 g (11,0 mmol) Norgalanthaminu se předloží při 0 °C do roztoku 10 ml absolutního dichlormethanu a 4,6 ml (3,333 g,

32,9 mmol) triethylaminu. Při 0 °C se roztok, sestávající z 1,454 g (12,1 mmol) allylesteru kyseliny chlormravenčí a 5 ml absolutního dichlormethanu, přikapává po dobu 20 min. Reakční roztok se míchá přes noc a přitom se ohřeje na teplotu. Reakční roztok se dá k 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 50 ml dichlormethanu. Fáze se separují, a vodná fáze se extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na₂SO₄, filtrují se a zahustí. Surový produkt (3,2 g) se dělí MPLC (Silikagel, h = 25 cm, d = 3. 6 cm, v = 300 nm, nosné medium Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 2/1) . Po zahuštění a vysušení ve vakuu se získá produkt jako bíložlutavá pěna (2,594 g) a 0,232 g vedlejšího produktu, který byl identifikován jako N,O-diallyl — oxykarbonylnorgalanthamin.

Výtěžek : 2.594 g (7.26 mmol, 66 %)

DC : Rf = 0.30 (Petrolether/ethylester kyseliny octové=l/l) T.t. : 44-46 °C (Petrolether/Ethylester kyseliny octové=

1/D

IR : KBr v (cm¹) 3550 (m) , 3458 (m) , 1700 (s) ¹H-NMR : (200.13 MHz, CDC1₃, TMS) δ 6.62-6.86 (m, 2 Η),

5.95-6.09 (m, 2 Η), 5.76-5.94 (m, 1 Η) , 5.10-5.33 (m, 2 Η) , 4.93 a 4.83 (d a d, J = 15.1 Hz a J = 15.7 Hz, 1 Η), 4.454.68 (m, 3 Η), 4.05-4.44 (m, 3 H),3.83 (s, 3 Η), 3.27-3.55 (m, 1 Η), 2.70 (bdd, J = 15.1 Hz a J = 15.7 Hz, 1 Η), 2.26 (bs,0.5 Η), 1.93-2.11 (m, 1 Η), 1.69-1.92 (m, 1 H)

ZÁb « · • · ¹³C-NMR : (50.32 MHz, CDCl₃, TMS) δ 155.1 (s), 144.3 (s), 132.7 (d), 132.3 a 132.0 128.0 (d) , 126.2 (d) , 121.4 a 120.8 (d), 111.1 a 110.9 (d), 88.1 a 88.0 (d), 65.9 (d), 55.7 (q), 51.8 a 51.3 (t), 48.2 (s) 37.2 a 36.3 (t), 29.7 (t) a 155.0 (s), 146.4 (s), 129.1 (s), 117.3 a 116.7 (t), a 65.8 (t), 61.7

45.8 a 45.3 (t) ,

Příklad 186

SPH-1533

Allylester kyseliny (4aS,6R,8aS)- 6-(2-allyloxy — karbonyloxy)- 3-methoxy-5,6,9, 10 -tetrahydro-4aH[l]benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-11(12H)-yl)karboxylové

Bezbarvý vosk, (Mw = 441.5)

DC : Rf = 0.51 (Petrolether/Ethylester kyseliny octové 1/D

IR: KBr v (cm^-1) 2947 (m) , 1739 (s) , 1700 (s) ¹H-NMR: (200.13 MHz, CDCl³, TMS) δ 6.56-6.81 (m, 2 Η), 6.22 (d, J=10.3 Hz, 1 Η), 5.73-6.04 (m, 3 Η), 5.08-5.40 (m, 5 Η), 4.90 (d, J=15, 5 Hz, 0.5 Η), 4.80 (d, J = 15.9 Hz, 0.5 Η) , 4.44-4.64 (m, 5 Η) , 4.04-4.43 (m, 2H) , 3.82 (s, 3 Η) ,

3.24-3.54 (m, 1 Η), 2.78 (bd, J=16.4 Hz, 1 Η) , 1.65-2.21 (m, 3 H) ¹³C-NMR : (50.32 MHz, CDCl₃, TMS) δ 155.0 a 154.8 (s) , 154.4 (s) , 147.2 (s) , 144.1 (s) , 132.7 (d) , 131.5 (d) , 130.9 (s) ,

130.6 (d),128.9 a 128.8 (s), 122.3 (d), 120.6 a 120.1 (d) , 118.3 (t) , 117.2 a 116.6 (t) , 111.5 a 111.3 (d) , 85.3 (d) ,

68.1 (t) , 66.5 (d) , 65.8 a 65.7 (t), 55.8 (q) , 51.6 a 51.2 (t) , 47.8 (s), 45.6 a 45.2 (t), 37.6 a 36.7 (t) , 27.5 (t)

Variante B (CK-17-2)

1,000 g (3,66 mmol) Norgalanthaminu (68 % (HPLC, CK-1-1)), rozpuštěný ve 3 ml absolutního dichlormethanu, a 0,441 g (3,66 mmol) allylesteru kyseliny chlormravenčí, rozpuštěného ve 2 ml absolutního dichlormethanu, reagují analogicky jako v metodě A s 1,48 ml (l,448g, 18,3 mmol) pyridinu. Po vodném zpracování analogicky jako v metodě A a sloupcovou chromatografií (50 g Silikagel, nosné medium Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 2/1 0 1/1) se získá 0,784 g bezbarvé pěny a 0,214 g toho samého vedlejšího produktu.

Výtěžek : 0,784 g (2,19 mmol, 60 %) **

SAS

Příklad 187

Schéma k Příkladu 187

\>dlíL1-2

1) 4 eq Glutarsáureanhydrid, 5eqDIEA, DCM.RT, 16 h

2) 3 eq ClOCBu, 5 eq DIEA, DCM, RT, 6 h

eq N-Alloc-Norgal, 5 eq DIEA, 0.5 eq DMAP, DCM, RT, 22 h

1) 0.5 eq Pd(PPh₃)₄,10 eq Dimedon, THF, RT, 6h

2) 3 eq CIOC(CH₂)₅Br, 5 eq DIEA, DCM, RT, 5h

3) 10 eq 4-HO-Piperidin, DMF, RT, 12 h

Krok 1-4

Imobolizace allylesteru kyseliny (4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2 -ef][2]benzoazepin-11(12H)-yl) karboxylové na hydroxymethylpolystyrénové pryskyřici (Merrifield-Harz)

V oboustranně uzavřené 5ml polyethylenové fritě se suspendují 0,200 g (0,208 mmol) hydroxymethylpolystyrenovš pryskyřice (1,04 mmol/g, Merrifield-Harz³) ve 3 ml dichlormethanu a 30 min se asi čtyřicetkrát na 1 min protřepává. Po filtraci se přidají 0,095 g (0,832 mmol) anhydridu kyseliny glutarové, 178 μΐ (0,134 g, 1,04 mmol) ethytdiisopropylaminu ve 2 ml dichlormethanu, a suspenze se 16 hodin při teplotě místnosti asi čtyřicetkrát za 1 min protřepe. Reakční roztok se zfiltruje, a pryskyřice se promyje jednou dichlormethanem, jednou methanolem a pětkrát dichlormethanem právě 2,5 ml. Následovně se pryskyřice suspenduje v 77 μΐ (0,075 g, 0,624 mmol) pivaloylchloridu, 178 μΐ (0,134 g, 1,04 mmol) ethyldiisopropylaminu v 1,75 ml dichlormethanu a 6 hodin se protřepává při teplotě místnosti. Po filtraci a promytí dichlormethanem (1 x 2,5 ml), tetrahydrofuranem (1 x 2,5 ml) a dichlormethanem (5 x 2,5 ml) se pryskyřice protřepává v roztoku z

0,230 g (0,624 mmol) N-allyloxykarbonylnorgalanthaminu, 0,013 g (0,104 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 178 μΐ (0,134 g, 1,04 mmol) ethyldiisopropylaminu ve 2 ml dichlormethanu při teplotě místnosti. Po 22 hodinách se reakce ukončí odfiltrováním reakčního roztoku, pryskyřice se promyje dichlormethanem (1 x 2,5 ml), dimethylformamidem (2 x 2,5 ml) a dichlormethanem (5 x 2,5 ml), odsaje se do sucha a ve vakuu při 30 až 50 mbar se přes noc suší.

ΊΛο • ·

Ke stanovení množství se alikvotní podíl pryskyřice (0,262 g) ve 2,5 ml methanol/tetrahydrofuranu (1/3) 30 min namáčí, zfiltruje se a suspenduje se v roztoku 0,168 g (0,933 mmol) 30% roztoku ethanolát sodný-methanol v 0,5 ml methanolu a 1,5 ml tetrahydrofuranu. Směs se protřepává 15,5 hodiny při teplotě místnosti, zfiltruje se, a pryskyřice se extrahuje třikrát methanol/ dichlormethanem (1/1, 2,5 ml) a třikrát dichlormethanem (2,5 ml). Spojené filtráty se neutralizují 95 μΐ (0,067 g, 1,248 mmol) kyseliny trifluoroctové a zahustí se rotačním odpařovákem. Zbytek se čistí sloupcovou chromatorgafii (5 g Silikagel, nosné medium

Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 1/1). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,048 g bezbarvé, sklovité pevné látky.

Výtěžek : 0,048 g (0,13 mmol, 65 % vztaženo na stupeň substituce hydroxymethýlové pryskyřice), ¹H-NMR-Spektrum identické s výchozím materiálem

Příklad 187

Krok 5-8

SPH-1539

1-(4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10 -tatrahydro-4aH[1] benzofuro [3a, 3,2- ef ] [2]benzazepin-ll (12H) -yl) - 6- (4 hydroxy-l-piperidyl)hexan-l-on (CK-36-1)

* 4

0,273 g Pryskyřice, znázorněné 0,200 g (0,208 mmol) hydroxymethylpolystyrenové pryskyřice¹ (1,04 mmol/g) podle výše popsané metody A, 0,120 g (0,104 mmol) Pd (Ph₃P)₄,

0,292 g (2,08 mmol) dimedonu se protřepávají ve 2,5 ml tetrahydrofuranu v oboustranně uzavřené 5ml polyethylenové fritě 6 hodin při teplotě místnosti asi čtyřicetkrát za min. Pryskyřice se filtruje a promyje se dichlormethanem (1 x 2,5 ml), dichlormethan/methanol/ethyldiisopropylaminem (5/4/1) (3 x 2,5 ml) a na konec dichlormethanem (5 x 2,5 ml) .

Následuje smíchání pryskyřice s roztokem 96 μΐ (0,133 g, 0,624 mmol) 6-bromkaproylchloridu a 178 μΐ (0,134 g, 1,04 mmol) ethyldiisopropylaminu ve 2 ml dichlormethanu a třepe se 5 hodin při teplotě místnosti. Po promytí dimethylformamidem (6 x 2,5 ml) se protřepává pryskyřice v roztoku 0,210 g (2,08 mmol) 4-hydroxypiperidinu a 2 ml dimethylformamidu 12 hodin při teplotě místnosti.

Pryskyřice se promyje třikrát 2,5 ml dichlormethanu a třikrát 2,5 ml tetrahydrofuranu a následovně se suspenduje v roztoku 0,168 g (0,933 mmol) 30% roztoku ethanolát sodnýmethanolu v 0,5 ml methanolu a 1,5 ml tetrahydrofuranu. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se pryskyřice filtruje a extrahuje methanol/dichlormethanem (1/1, 3 x 2,5 ml) a dichlormethanem (3 x 2,5 ml). Spojené filtráty se neutralizují 95 μΐ (0,067 g, 1,248 mmol) trifluoroctové kyseliny a zahustí se rotačním odpařovákem na 2 ml objemu. Surový produkt se čistí preparativní tenko vrstvou chromatografií (PSC hotová plocha², nosné medium Dichlormethan/Methanol = 9/1 + 3 % Triethylamin). Ze zahuštěné frakce produktu se oddělí nakonec sloupcovou filtrací přes oxid hlinitý (pH 9-10, nosné medium Dichiormethan/Methanol = 20/l) ·» *» *0 **

0 0 < · * · ♦ ♦ 0 0 * ·

Ί>ΖΖ>

Triethylamoniumtrifluoracetát. Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,012 g produktu ve formě žlutavé pěny.

Výtěžek : 0,012 g (0,025 mmol, 12 % vztaženo na stupeň susbstituce hydroxymethylové pryskyřice), bílo-hnědavý vosk (Mw = 470.6)

Hydroxymethyl-Resin, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG

PSC-Fertigplatte od Merck, Art.-nr. : 113 895, 20 x 20 cm, 1 mm, Silikagel 60 F254

DC : R_f = 0.32 (Dichlormethan/Methanol = 8/2 + 2 %

Triethylamin)

HPLC : tRet= 5. 38 min, 98. 6% (Waters Xterra-kolona, 3.9 mm x 100 mm, RP-18, 3.5 pm, 250 nm, 1 ml/min,

Acetonitril/20 mM Na₂B₄0₇ v H₂0 (20/80 v/v, pH 10) ^-NMR : (200.13 MHz, CDCl₃, TMS) δ 6.81-6.88 a 6.61-6.71 (m, 2 H) , 5.90-6.10 (m, 2 H) , 4.52-4.75 (m, 2 H) , 4.51 (d,

J=16.5 Hz, 1 H), 4.15 (bs, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.82 (s, 1 H) , 3.40-3.60 a 3.10-3.30 (m, 1 H) , 2.81-3.03 (m, 2 H) ,

2.70 (bd, J=16.3 Hz, 1 H), 2.33-2.62 (m, 4 H), 1.15-2.30 (m,21 H)

LC/MS : t_Ret = 8.7 min, 98 %, (Zorbax SB C 13-kolona, 2.1 mm x 30 mm, RP-18, 3 pm, 0.5 ml/min, Methanol/H₂0 (40/60 g 100/0 (v/v) v 2 min)

APCI-NI-MS

470

S2-S «· • * «·

Příklad 188

Schéma k Příkladu 188

O OH kvác/ eq N-BOC-Norgal, 3 eq DIEA, 0.5 eq DMAP, 3 eq DIC, DCM, RT, 24 h

ΡοΓ »>eU> ludt2-3

1) 3 eq ClOOBu, 5 eq DIEA,

DCM, RT, 6 h

2) 3 eq N-BOC-Norgal, 5 eq DIEA, 0.5 eq DMAP, DCM, RT, 15 h

TFA/DCM/Anisol (25/70/5), RT, 1x10 min u. 1 x 50 min

• *

Příklad 188 kroky 1 -7

SPH-1540 (4aS,6R,8aS)-6-Hydroxy-3-methoxy-Nll-(1-nafthyl)-5,6,9,10tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepinll (12H)-karboxamid

HO

Varianta A (CK-41-3), Kroky 1, 4 a 6-7

0,228 g (0,212 mmol) 4-Karboxy-1-oxobut-l-yloxymethylMerrifieldovy pryskyřice se namáčí v 5ml oboustranně uzavřené polyethylenové fritě 30 min ve 3 ml dichlormethanu a po filtraci se přemístí do roztoku 0,234 g (0,628 mmol) N-terc-butoxykarbonyl norgalanthaminu, 0,013 g (0,105 mmol) 4-dimethyl aminopyridinu a 108 μΐ (0,082 g, 0,628 mmol) ethyldiisopropylaminu v 1 ml dichlormethanu. Hned potom se přidá 97 μΐ (0,079 g, 0,628 mmol) diisopropylkarbdiimidu, rozpuštěného v 1 ml dichlormethanu, suspenze se protřepává 24 hodin asi čtyřicetkrát za min při teplotě místnosti. Po filtraci se pryskyřice suspenduje 10 min ve 2,5 ml dichlormethan/methanolu (1/1) za třepání, filtruje se a promyje se dichlormethanem (5 x 2,5 ml). Následovně se suspenduje pryskyřice jednou 10 min a jednou 50 min vždy ve 2,5 ml roztoku'kyseliny trifluoroctové, dichlormethanu a anisolu (25/70/5). Po filtraci se promyje dichlormethanem (2 x 2,5 ml),

MST ·· ·· » fcfc « • ·· fc··· ·· ·· ·· • t · • fcfc • tt · · fcfcfc · ·· ·· ·· ·· • fcfc fc fcfc · fcfcfc • · ·· fc··· dichlormethan/methanol/triethylaminem (5/4/1, 3 x 2,5 ml) a nakonec dichlormethanem (5 x 2,5 ml). Pryskyřice se protřepává 11 hodin v roztoku 0,208 μΐ (0,245 g, 1,45 mmol) 1-nafthylisokyanátu, 113 μΐ (0,085 g, 0,657 mmol) ethyldiisopropylaminu a 2 ml dichlormethanu při teplotě místnosti. Po trojnásobném promytí dichlormethanem (2,5 ml) a tetrahydrofuranem (2,5 ml) se suspenduje polymer v roztoku 0,188 g (1,045 mmol) 30% roztoku ethanolát sodnýmethanolu v 0,4 ml methanolu a 1,6 ml tetrahydrofuranu. Potom se pryskyřice protřepává 24 hodin při teplotě místnosti, pryskyřice se filtruje a extrahuje methanol/dichlormethanem (1/1, 3 x 2,5 ml) a dichlormethanem (3 x 2,5 ml). Spojené filtráty se neutralizují koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Suspenze se filtruje přes sloupec silikagelu (10 g, Dichlormethan/Methanol = 9/1), a filtrát se zahustí rotačním odpařovákem.

Surový produkt se čistí preparativní tenko vrstvou chromatografií (Silikagel, nosné medium

Dichlormethan/Methanol = 47/3). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,091 g žlutavé pěny. Aby se odstranila sůl triethylamoniová , dá se zbytek do dichlormethanu a extrahuje se dvakrát IN kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad MgSO_4ř filtruje se a zahustí.

Výtěžek : 0,042 g (0.095 mmol, 45 % vztaženo na stupeň substituce 4-karboxy-1-oxobut-1-yloxymethyl-Merrifieldovy pryskyřice), hnědo-žlutavý vosk (Mw = 442.5)

DC : R_f = 0.21 (Dichlormethan/Methanol = 48/2)

HPLC ·. t_Ret = 5.15 min, 100 % (Merck Purospher-kolona 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μπι, 250 nm, 1 ml/min, Acetonitril/20 mM

Cl₃CC0₂H v H₂O (40/60 v/v) • · • •fcfc fcfc • · « • · · • · · » · · « • · · ·

^XH-NMR :	(200.13 MHz	CDCls, TMS) δ 7.71 (d,	J = 6.9 Hz, 1
Η), 7.20-	7.66 (m, 6	Η) , 6.85 (d, J 8.4 Hz,	1 Η), 6.63 d,
J=8. 2Hz,	1H), 5.96 (bs, 2 Η), 4.91 (d, J=	16.7 Hz, 1 H>,
4.25-4.62	(m, 3 Η) ,	4.09 (bs, 1 Η), 3.78 (s, 3H), 3.25-3
(m, 2 Η) ,	2.55-2.67	(m, 1 Η) , 1.87-2.04 (m	i, 2 Η) , 1.60-1
(m, 1 H)
¹³C-NMR :	(50.32 MHz,	, CDCls, TMS) δ 155.7,	146.9, 144.6,
134.4, 133.8, 132.5,	129.0, 128.7, 128.1,	128.0, 126.3,
125.6, 125.5, 124.8,	122.1, 120.7, 111.0,	88.2, 62.9, 55
51.8, 48.	3, 46.1, 36	:.4, 29.7

9,

Varianta B, Kroky 2-5 a 7

0,250 g (0,233 mmol) 4-Karboxy-l-oxobut-l-yloxymethylMerrifieldovy pryskyřice se předloží do frity rektoru syntézního přístroje (Syro 11 MultiSynTech). Hned potom pryskyřice v reaktoru 30 min bobtná v dichlormethanu, odsaje se, promyje se třikrát dichlormethanem a postupně se smísí s 0,150 g (1,163 mmoi) ethyldiisopropyiaminu v 1 ml dichlormethanu a 0,084 g (0,698 mmol) pivaloylchloridu v

1.5 ml dichlormethanu. Po šestihodinovém míchání při 23 °C se roztok odsaje, a polymer se promyje vždy 3 ml dichlormethanu (6x2 min). Po přidání 0,260 g (0,698 mmol) N-terc- butoxykarbonylnorgalanthaminu, 0,014 g (0,116 mmol)

4-dimethylaminopyridinu a 0,150 g (1,163 mmol)· ethyldiisopropyiaminu ve 2,5 ml dichlormethanu se suspenze míchá při 23 °C 15 hodin. Po odsátí se pryskyřice míchá ve

2.5 ml dichlormethan/methanolu (l/l) 10 min, odsaje se, promyje se třikrát dichlormethan/methanolem (l/l) (3 ml, 2 min) a pětkrát dichlormethanem (3 ml, 2 min). Následovně se polymer suspenduje jednou 10 min a jednou 2 min právě ve

2,5 ml roztoku kyseliny trifluoroctové, dichlormethanu a anisolu (25/70/5) . Po odsátí se promyje dichlormethanem (3 x 3 ml), dichlormethan/methanol/triethylaminem (5/4/1, 3 x • · ml) a nakonec se promyje dichlormethanem (5 x) 2 min.

Pak se smísí pryskyřice s 0,197 g (1,163 mmol) 1nafthylisokyanátu, 0,150 g (1,163 mmol) ethyldiisopropylaminu a 2,5 ml dimethylformamidu a míchá se 6 hodin při 50 °C . Reakce se ukončí, tím že se odsaje roztok, pryskyřice se promyje při 23 °C šestkrát 2 min 3 ml dichlormethanu a při 40 °C se 10 min pryskyřice odsaje do sucha . K odštěpení se převede pryskyřice do oboustranně uzavřené 5ml polyethylenové frity a ve 2,5 ml tetrahydrofuranu 30 min bobtná. Po filtraci se suspenduje polymer v roztoku 0,209 g (1,163 mmol) 30% roztoku ethanolát sodný-methanolu v 0,75 ml methanolu a 1,25 ml tetrahydrofuranu, a protřepává se 15 hodin asi čtyřicetkrát za min při teplotě místnosti. Pryskyřice se filtruje a extrahuje se třikrát methanol/dichlormethanem (l/l, 2,5 ml) a třikrát dichlormethanem (2,5 ml).Spojené extrakty se neutralizuji koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, filtruji se a zahustí. Hned potom se surový produkt čistí sloupcovou chromatografii přes 10 g silikagelu (nosné medium Dichlormethan/Methanol = 99/1). Po zahuštění a vysušeni ve vakuu se získá 0,029 g růžově zbarveného vosku s čistotou 75 % (HPLC), identický s produktem připraveným podle metody.

Výtěžek : 0.029 g (0.021 g, 0.047 mmol, 20 % vztaženo na stupeň substituce 4-Karboxy-l-oxobut-l-yloxymethylMerrifieldovy pryskyřice)

HPLC : t_Ret - 14.32 min, 75 % (Merck Purospher-kolona 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 μτη, 250 nm, 1 ml/min, Acetonitril/20 mM C1₃CCO₂H v H₂0 (30/70 v/v)

Schéma k

Příkladům 189-190

• · ·

Příklad 189

SPH-1541 Krok 1-2 (4aS,6R,8aS)-3-Methoxy-11-terc-butoxykarbonyl-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6 (12H)yloxy)-5-oxopetanová kyselina (CK-48-1)

Předloží se 5,000 g (18,295 mmol) norgalanthaminu (98 % (HPLC)) a 3,804 ml (2,777 g, 27,442 mmol) triethylaminu v 75 ml absolutního dichlormethanu při 0 °C. Za míchání se přikapává po dobu 15 min při 0 °C roztok 4,393 g (20,124 mmol) di-terc- butyldikarbonátu. Po 40 min při 0 °C se reakční roztok tři dny míchá při teplotě místnosti. Po dvou dnech se ještě jednou přidá 1,598 g (7,318 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a 1,27 ml (0,926 g, 9,147 mmol) triethylaminu. Reakční roztok se dá k 150 ml dichlormethanu, a organická fáze se promyje třikrát 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, třikrát 100 ml nasyceného roztoku NaHCO₃ a dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na₂SO₄, filtruje se a za sníženého tlaku se. Zbytek (7,065 g, 18,9 mmol, 103 % surového výtěžku) se rozpustí v 75 ml absolutního dichlormethanu, a k tomuto roztoku se přidají 4,175 g (36,590 mmol) anhydridu kyseliny glutarové, 0,224 g (1,829 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 3,804 mi (2,777 g, 27,442 mmol) • · triethylaminu. Roztok se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přídavkem 200 ml diethyletheru a 500 ml vodného roztoku amoniaku (pH 10-11). Kalná vodná fáze se oddělí (špatné dělení fází, přídavek trochy methanolu, popř, dřívější oddestilování roztoku dichlormethanu) a extrahuje se třikrát 200 ml diethyletheru a hned potom se nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou pH na hodnotu 2. Přitom se stane kalný roztok čirým. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát 400 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát 300 ml aqua dest a dvakrát 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na₂SO₄, filtrují se, smísí se s 50 ml diisopropyletheru a za sníženého tlaku se koncentrují, dokud nevykrystalizuje produkt. Roztok se nechá stát a odfiltruje se pak vykrystalizovaná bezbarvá pevná látka, která se suší za vakua.

Výtěžek : 7.546 g (15.48 mmol, 84.6 % přes oba stupně ), bezbarvé krystalické pevné látky, (Mw =487.6)

DC : Rf = 0.45 (Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 1/2)

Rf = 0.28 (Aluminiumoxid,Petrolether/Ethylester kyseliny octové = 1/2)

T.t. : 159-163 °C (Dichlormethan/Diisopropylether = l/l) IR : KBr v (cm^-1) 3245 (bs) , 2978 (s) , 1715 (s) , 1683 (s) HNMR : (200.13 MHz, CDC1₃, TMS)

δ 6.	. 53-6	.79 (m, 2 Η), 6.13-6.29	(m,	1 Η) , 5.82-5.97 (m, 1
Η) ,	5.33	(t, J = 4.9 Hz, 1.0 Η),	4 .	87 (d, J = 15.6 Hz, 0.3
Η) ,	4.67	(d, J = 15.7 Hz, 0.7 H)	, 4	.53 (s, 1 Η), 3.99-4.38
(m,	2 H)	, 3.83 (s, 3 Η) , 3.19-3.	50	(m, 1 Η) , 2.68 (d,

J=16.0 Hz, 1.0 Η), 2.40 (t, J=7.3Hz, 2.0 Η), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2.0 Η), 2.01-2.17 (m, 1 Η), 1.93 (qui, J=7.1 Hz, 2.0 Η), 1.66-1.84 (m, 1 H),1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 6H) ¹³C-NMR : (50.32 MHz, CDC1₃, TMS) δ 178.2 (s) , 172.6 (s) ,

154.9 (s), 147.1 (s), 144.0 (s), 131.3 (s), 130.5 (d),

ISA

129 .	6 (s) ,	123.0	(d),120.2	(d), 111.0	(d) .	, 85.8	(d)	, 79.9
(s) ,	63.2	(d), 55	•8 (q), 51	.8 a 51.2	(t) ,	48.0	(s) ,	45.2
(t) ,	37.9	a 37.0	(t), 33.4	(t), 32.9	(t) ,	28.2	(q) ,	27.5
(t) ,	19.7	(t)

Příklad 190

SPH-1542 (viz Schéma Krok 3)

Imobilizace terc-butylesteru kyseliny (4aS,6R,8aS)-6 Hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-[1]benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzoazepin-11 (12H)-yl) karboxylové na hydroxymethylpolystyrenové pryskyřici (Merrifield-Harz) (CK-43-5)

5,000 g (5,2 mmol) Hydroxymethylpolystyrenové pryskyřice (1,04 mmol/g, Merrifield-Harz³, 3 Hydroxymethyl-Resin, D1160, šachem Feinchemikalien AG) se míchá v reaktoru se třemi hrdly a s fritou umístěnou na patě a KPG-míchadlem v 50 ml dimethylformamidu (300 s'¹). Po filtraci se k pryskyřici přidá roztok N-terč-butoxykarbonylnorgalanthamin-6-yloxy-5-oxopentanové kyseliny (7,607 g, 15,6 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (0,635 g, 5,2 mmol) ve 30 ml absolutního dimethylformamidu. Při teplotě místnosti se hned potom přidává po částech roztok diisopropylkarbdiimidu (2,42 ml, 1,969 g, 15,6 mmol) a 10 • · ml dimethylformamidu. Po 20 hodinovém míchání při teplotě místnosti se filtruje, Pryskyřice se promyje šestkrát dichlormethanem (40 ml, 5 min) a jednou diethyletherem (40 ml, 5 min) a suší se ve vakuu.

Ke stanovení množství alikvotní podíl pryskyřice (0,2465 g) bobtná v oboustranně uzavřené polyethylenové fritě ve 2,5 ml methanol/tetrahydrofuranu (1/4) 30 min, filtruje se a suspenduje se v roztoku 0,280 g (1,56 mmo)) 30% roztoku ethanolát sodný-methanol v 0, 5 ml methanolu a 2 ml tetrahydrofuranu. Směs se protřepává 9 hodin při teplotě místnosti, odfiltruje se, pryskyřice se extrahuje třikrát methanol/dichlormethanem (1/1, 2,5 ml) a třikrát dichlormethanem (2,5 ml). Spojené filtráty se neutralizují 119 μΐ (0,178 g, 1,56 mmol) kyseliny trifluoroctové a zahustí se rotačním odpařovákem. Zbytek se dá do 30 ml ethylesteru kyseliny octové, promyje se dvakrát nasyceným roztokem NaHCO₃(10 ml), aqua dest (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), suší se nad Na₂SO₄, filtruje se a znovu zahustí. Zbytek (0,080 g) se čistí sloupcovou chromatografii (10 g Silikagel, nosné medium Petrolether/Ethylester kyseliny octové=l/l □ 1/2). Po zahuštění a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,0661 g bezbarvé sklovité pevné látky.

Výtěžek : 0.0661 g (0.177 mmol, tak se vypočítá množství 0.718 mmol/g, 103 % teoretického maximálního množství⁴ 4:

1. 04 mmol/g/ (1 g + 1 g * 1. 04 mol/g * (487. 6 mol/g-18 mol/g)/1000)), ¹H-NMR-Spektrum identické s výchozím materiálem

HPLC : t_Ret = 9.18 min, 93.8 % (270 nm) , 97.7 % (285 nm) , (Phenomenex Luna-kolona, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 pm, 0.5 ml/min, Methanol/20 mM Trichloroctová kyselina v H₂0 (50/50 v/v) • · • ·

Krok 4

Recyklace přebytku (4aS,6R,8aS)- 3-methoxy-11-tercbutoxykarbonyl-5,6,9,10- tetrahydro-4aH-[1]benzofuro [3a,3,2-ef][2]benzazepin-6 (1 2H)-yloxy)-5-oxopentanové kyseliny z imobilizace pryskyřice (CK-51-1)

Filtrá reakčního roztoku a prvních 5 filtrátů dichlormethanu se spojí a promyjí třikrát 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, třikrát 100 ml aqua dest a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad Na₂SO₄, filtrují se a zahustí se. Amorfní zbytek (6,806 g) se suspenduje v 50 ml ethanolu a 30 ml aqua dest, hned potom se přidá 1,97 g (46,9 mmol) monohydrát hydroxidu lithného. Suspenze se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Reakční roztok se extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu, a spojené extrakty se extrahují třikrát 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze poskytne po sušení nad Na₂S0₄, filtraci a zahuštění za sníženého tlaku 5,06 g bezbarvé pěny, která podle HPLC obsahuje 60% N-tercbutoxykarbonylnorgalanthamin. Zbytek analogicky jako ve výše popsané proceduře reaguje s 0,164 g (1,339 mmol) dimethylaminopyridinu, 3,056 g (26,78 mmol) anhydridem kyseliny glutarové a 2,8 ml (2,033 g, 20,09 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu. Reakce se ukončí přídavkem 200 ml diethyletheru a 250 ml vodného roztoku amoniaku (pH 10-11). Kalná vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát 200 ml diethyletherem a hned potom se nastaví pH na hodnotu 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.

Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 200 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát 200 ml aqua dest a dvakrát 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad Na₂SO₄, filtrují se, zahustí se na asi 50 ml, smísí se s 50 ml diisopropyletheru a dále se koncentrují za • 9 « ·

I « • ·

sníženého tlaku, dokud nevykrystalizuje produkt. Roztok se nechá stát a odfiltruje se pak vykrystalizovaná bezbarvá pevná látka, která se suší ve vakuu.

Výtěžek : 4,909 g (10.07 mmol, 96.6 % vztaženo na použitý přebytek při imobilizaci)

HPLC : t_Ret = 13.9 min, 99.8 % (Merck Purospher-kolona, 4.0 mm x 125 mm, PR-18e, 5 μτη, 285 nm, 1 ml/min, Acetonitril/20 mM Cl₃CCO₂H v H₂0 (40/60 v/v, pH 10)

Příklad 192

Krok 1

N-(Adamantan-1-yl)-6-bromhexankarboxamid

6-Bromhexansaurechlorid/

IPr₂NEt

C₁₀H₁₈CIN 187.71 g/mol

Br

328.30 g/mol

Adamantan-1-amin, Hydrochlorid (2,50 g, 13,3 mmol) a Nethyldiisopropylamin (3,79 g, 29,3 mmol) se míchají v absolutním CH₂Cl₂ (50 ml) 15 minn při teplotě místnosti. Pak se přikape při 0 °C chlorid 6-bromhexanové kyseliny (3,13 g, 14,7 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti.

«

135

Extrahuje se 2N HCl (2 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml) , nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtruje se a z petroletheru krystalizuje zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem (25 ml)/diisopropylether (25 ml), čímž se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů s T.t 73-75 °C (3,51 g, 80 %) .

DC : CHC1₃ : MeOH =9 : 1, R_f = 0. 9 ^τΗ NMR (CDCI3) : δ 5.43 (b, 1 Η) , 3.33 [t, J = 6.0 Hz, 2H) ,

2.21-1.15 (m, 23 H);

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 171.6 (s) , 51.4 (s) , 41.3 (t), 37.0 (t), 36.1 (t), 33.5 (t), 32.2 (t), 29.1 (d), 27.4 (t), 24.6 (t)

Krok 2

SPH-1517

N-(Adamantan-1-yl)-6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,ll,12hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin-ll-yl]-bromhexanamid, Fumarát

Norgalanthamin (1,00 g, 3,66 mmol), N-(adamantan-l-yl)-6bromhexanamid (1,20 g, 3,66 mmol) a uhličitan draselný (bezvodý, čerstvě umletý, 1,52 g, 11,3 mmol) se míchají v absolutním acetonitrilu (10 ml) 8 hodin při teplotě varu. Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chromatografií (200 g Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1), čímž se získá produkt jako světle žlutá pěna (1,73 g, 91 %) ·

Konverze ve fumarát nastává analogicky jako u přípravy MT311 a MT-407 a poskytuje produkt ve formě světle žlutých

krystalů s T.t 109	-114 °C
DC : CHCl₃ : MeOH	: NH₃ =	89 : 10		1,	Rf =	0.6 Mikroel	emen.
Analýza (JOS 1763)
C37H42N2 0 9 *H₂ 0
Vypočtené : C, 66.	03; H,	7.70;	N,	4	.28
Nalezené : C, 66.	27; H,	7.61;	N,	4	. 22
^ΣΗ NMR (DMSO-d₅) :	δ 7.20	(b, 1	H)	/	6.9	0-6 .	63 (m, 2H),	6.51
(s, 2H), 6.11 (d,	J = 10.	2 Hz,	1	H)	, 5	. 82	(dd, J = 11.	4 Hz,
J = 4.7 Hz, 1 Η),	4.56 (s	, 1 H)	/	4 .	41	(d,	J = 14.8 Hz,	1

Η) , 4.22-3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62-3.12 (m, 3H) ,

2.81-2.47 (m, 3H), 2.44-1.04 (m, 26 H);

¹³C NMR (DMSO-d_s) : δ 171.6 (s) , 167.4 (s) , 146.3 (s) , 144.1 (s) , 134.7 (d), 132.9 (s), 129.0 (d), 126.3 (d), 124.6 (s). 122.0 (d), 111.7 (d), 86.7 (d), 59.8 (d), 55.5 (q), 50.7 (t) , 50.5 (t), 47.3 (s), 41.1 (t), 36.1 (t), 36.0 (s), 32.0 (t), 31.0 (t), 28.9 (d), 26.0 (t), 25.2 (t), 24.9 (t)

Příklad 193

Krok 1

2-(5-Brompentyl)-ΙΗ-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion o

c₁₂h₇no₂197.20 g/mol

1. NaH

2. Dlbrompentan

·· ····

K suspenzi hydridu sodného (2,33 g, 55,8 mmol 55% disperze, promytím absolutním petroletherem bez bílého oleje ) v absolutním DMF (50 ml) se ΙΗ-benz[de] isochinolin-1,3(2H)-dion (10,0 g, 50,7 mmol) v DMF (50 ml) při teplotě místnosti pomalu přikapává. Míchá se 30 min, ohřeje se na 60 °C, najednou se přidá 1,5-dibrompentan (46,64 g, 202,8 mmol) a 12 hodin se při této teplotě míchá. Filtruje se, a zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se rozdělí mezi vodu (200 ml) a ether (200 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 50 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 200 ml), 2N NaOH (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), suší se (síran sodný) a rotačním odpařovákem se odstraní rozpouštědlo. Přebytečný dibrompentan se oddělí destilací (100 C/20 mbar), zbytek krystalizuje z methanolu (200 ml), čímž se získá produkt ve formě bezbarvých krastalů (15,45 g, 88 %) s T.t 114116 °C.

DC : Petrolether : Ethylester kyseliny octové =4 : 1, Rf = 0.35

1H NMR (CDC1₃) : δ 8.48 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.3 Hz, 2H) , 8.13 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.3 Hz, 2H), 8.48 (t, J = 7.0 Hz, ττχ

2H) , 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.89 (kvintet, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.79-1.43 (m, 4H) ; ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 163.8 (s), 133.7 (d), 131.3 (s), 130.9 (d),

127.8 (s), 126.7 (d), 122.4 (d), 39.8 (t), 33.5 (t), 32.2 (t) , 27.0 (t) , 25.5 (t)

Krok 2

SPH-1496

2-[5-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-hydroxy-3 methoxy-6H-benzofuro[3a, 3,2ef] [2] benzazepin-ll-yl]pentyl] ΙΗ-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion, Fumarát

C₁₇H₁₆BrNO₂346.23 g/mol

E37H₃₈N₂0g 654.72 g/mol

Norgalanthamin (1,00 g, 3,66 mmol), 2-(5-brompentyl)-1Hbenz[de] isochinolin-1,3(2H)-dion (1,15 g, 3,33 mmol) a uhličitan draselný (bezvodý, čerstvě umletý, 1,15 g, 10,0 mmol) se míchají v absolutním acetonitrilu (10 ml) 12 hodin při teplotě varu.

Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chromatografii (100 g Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak = 96 : 3 : 1), čímž se získá produkt jako světle žlutá pěna (1,58 g, 88 %). Konverze ve fumarát následuje analogicky jako při • · • · · · přípravě ΜΤ-311 a ΜΤ-407 a skýtá produkt ve formě světle žlutých krystalů s T.t 129-134 °C.

DC : CHC1₃ : MeOH : NH₃ = 89 : 10	: 1, Rf=0.	. 5
Mikroelement. analýza	(JOS 1790)
C₃₇H₃₈N₂0₉ * 1.5 H₂0
Vypočtené : C, 65.19;	H, 6.06;	N, 4.11
Nalezené : C, 65.02;	H, 5.82;	N, 3.98
³Η NMR (DMSO-d₆) : δ 8	.34 (d, J	= 7.0 Hz,	4H) ,

7.0	Hz,	2H), 6.81-6.49 (m,	4H); 6.07	(d,	J = 11.4	Hz,	1H) ,
5.8	1 (d>	d, J=11.4 Hz, J=4.7	Hz, 1H),	4.49	(s, 1H) ,	4.29	(d,
J=	14.0	Hz, 1H) , 4.16-3.74	(m, 4H),	3.70	(s, 3H) ,	3.43	-3.01
(m,	2H)	, 2.50 (b, 2H), 2.27	(d, J =	14.8	Hz, 1H),	2.12	-1.88
(m,	2H)	, 1.78-1.12 (m, 8 H)	7
¹³C	NMR	(DMSO-d₆) : δ 167.3	(s), 163.	3 (s)	, 146.2	(s) ,	143.8

(s), 134.7	(d) , 134 .	2 (d), 132.8	(s), 131.2	(s) , 130.6	(d) ,
128.7 (d),	127.2 (d)	, 127.1 (s),	126.5 (d),	126.1 (s),
121.9 (s),	121.6 (d)	, 111.5 (d),	86.7 (d),	59.8 (d), 56	. 0
(t), 55.5	(q), 50.7	(t), 50.2 (t)	, 47.4 (s)	, 39.5 (t),	32.2
(t), 30.9	(t), 27.3	(t), 25.3 (t)	, 24.1 (t)

Příklad 194

Krok 1

6-Brom-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-hexanon

6-Bromhexansaurechlorid/AICI₃ .0.

•Br

A· θ8^10θ2 138.17 g/mol

Cj/H.gBrOn 315.21 g/mol • ·

Ke směsi 1,2-dimethoxybenzenu (3,10 g, 22,7 mmol) a chloridu hlinitého (3,0 g, 22,7 mmol) v absolutním sirovodíku (50 ml) se při teplotě 0 až 5 °C přikapává po dobu 10 min chlorid kyseliny 6-bromhexanové (4,9 g, 22,7 mmol).

Po dobu 3 0 min se směs ohřívá na 4 0 °C a při této teplotě se jednu hodinu míchá.

Hydrolyzuje se 2N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), rozdělí se mezi benzen (30 ml) a 2N kyselinu chlorovodíkovou (30 ml) a vodná fáze se extrahuje benzenem (2 x 15 ml), spojené organické fáze se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitani sidného (3 x 50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), suší se (síran sodný/aktivní uhlí), filtrují se a zbytek získaný po odpaření rotačním odpařovákem krystalizuje z pentanu (35 ml), čímž se získá produkt ve formě bezbarvých krystalů s T.t 44-45 °C (3,2 g, 44,7 %).

DC : Petrolether : Ethylester kyseliny octové^ =4 : 1; R_f= 0.85 ³H NMR (CDC1₃) : δ 7.54 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.9 Hz, 1 H) , 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.97 (s, 6H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz,

2H), 1.90 (kvintet, J = 6.4 Hz, 2H), 1.73 (kvintet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63-1.48 (m, 2H);

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 198.6 (s) , 153.2 (s) , 149.0 (s) , 130.2 (s), 122.6 (d), 110.1 (d), 110.0 (d), 56.0 (q) , 55.9 (q),

37.7 (t), 33.6 (t), 32.6 (t), 27.9 (t), 23.6 (t)

Krok 2

SPH-1497

TM

1-(3,4-Dimethoxyfenyl)-6-[(4aS,6R,3aS)-4a,5,9,10,11,12hexahydro-6-hydroxy-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]— [2]benzazepin-ll-yl]hexan-l-on, Fumarát

^C1₄Hl9^BrO3 315.21 g/mol

Norgalanthamin (1,00 g, 3,66 mmol), 6-brom-l-(3,4dimethoxyfenyl)-1-hexanon (1,15 g, 3,66 mmol) a uhličitandraselný (bezvodý, čerstvě umletý, 1,15 g, 10,0 mmol) se míchají v absolutním acetonitrilu (15 ml) 12 hodin při teplotě varu.

Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla rotačním odpařovákem se čistí sloupcovou chromatografií (100 g Silikagel, Chloroform : Methanol : Ammoniak =96 : 3 : 1), čímž se zídká produkt jako světle žlutá pěna (1,70 g, 91 %) .

Konverze na fumarát nastává podle standardního předpisu.

Konverze na fumarát nastává analogicky jako příprava MT-311 a MT-407 a skýtá produkt ve formě světle žlutých krystalů s T.t 88-94 °C

DC : CHC1₃ : MeOH : NH₃ = 89 : 10 : 1, R_f = 0.5

Mikroelement. analýza (JOS 1782)

C35H43NO10 * 0.5 H₂0
Vypočtené : C, 65.00;	H, 6.86; N,	2.17
Nalezené : C, 64.81;	H, 6 64; N,	2.09
¹H-NMR (DMSO-d_e) : Ó 7	'.61 (d, J =	8.9 Hz, 1 Η), 7.43	(s,
1H), 7.01 (d, J = 8.9	Hz, 1 Η), 6	.81-6.66 (m, 2H), 6.	58 (s,
2H), 6.11 (d, J= 11 Hz	, 1H), 5.82	(dd, J=ll Hz, J =5	Hz,
1H), 4.61-4.33 (m 2H),	4.20-3.92	(m 2H), 3.84 (s, 3H)	, 3.80
(s, 3H), 3.72 (s, 3H),	3.62-3.12	(m, 2H), 3.10-2.81 (	m,
2H), 2.78-2.43 (m, 3H)	, 2.39-1.86	(m, 5H), 1.78-1.40	(m,
5H), 1.38-1.14 (m, 2H)	/
¹³C NMR (DMSO-dg) : δ 1	98.5 (s), 1'	67.2 (s), 153.0 (s),	148.6
(s), 146.3 (s), 144.2	(s), 134.6	(d) , 132.9 (s) , 129.	7 (s) ,
129.0 (s), 126.2 (d),	124.0 (d),	122.7 (d), 122.1 (d)	/
111.7 (d), 110.9 (d),	110.2 (d) ,	86.6 (d), 65.0 (d),	59.8

(q), 55.8 (q) (t) , 31.9 (t)

55.5 . O (q), 50 (t), 26 (t), 50.4 (t), 47 1 (t), 24.7 (t), 23 (s) , 37.2 (t) , 15.2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nové sloučeniny obecného vzorce I (I) , kde jednotlivé substituenty mají následující význam:

Ri a R₂ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají:

a) atom vodíku, F, Cl, Br, I, CN, NC, OH, SH,

N0₂, SO₃H, PO₃H, NH₂, CF₃, 0S0₂ (CH₂) _nCF₃, kde n je rovno 0, 1 nebo 2, OSO₂-aryl, -vinyl nebo -ethinyl;

b) Ci-C₆ skupinu, popřípadě rozvětvenou, popřípadě substituovanou (Ar)alkyl-, (Ar)alkoxyskupinu, cykloalkyl nebo cykloalkyloxyskupinu;

c) aminoskupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěmi stejnými nebo rozdílnými Ci-C₆skupinami, popřípadě rozvětvenými, popřípadě substituovanými skupinami (Ar)alkyl nebo (Ar)alkylkarbonyl nebo (Ar)alkoxykarbonyl, nebo skupinou zvolenou z popřípadě substituovaných skupin pyrrolidin, piperidin, morfolin, thiomorfolin, piperazin nebo homopiperazin;

d) skupinu COOH, COO(Ar)alkyl, CO-amino, kde aminoskupina je popřípadě substituována jak je uvedeno v odstavci c), nebo skupinu CHOH(Ar)alkyl;

e) skupinu -(CH₂)_nX (kde X= Br, Cl, F nebo I),

-(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nCHO, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_nCN, -(CH₂)_nNC,

- (CH₂) _nCOalkyl, - (CH₂) _nCOaryl, kde n znamená 1 až 4;

f) skupinu - (CH₂) _nvinyl, (CH₂) _nethinyl nebo (CH₂) _ncykloalkyl, kde n je 0, 1 nebo 2, přičemž cykloalkyl znamená alifatický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku;

g) substituovanou alkenyl skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou atomem vodíku, F, Br, Cl, CN,CO₂alkyl, COalkyl, COaryl);

h) substituovanou alkinyl skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou atomem vodíku, F, Br, Cl, CN,CO₂alkyl, COalkyl, COaryl); nebo

i) Ri a R₂ znamenají společně -CH=CH-CH=CH-, O(CH₂)_nO- (η = 1 až 3), -CH=CH-A1, přičemž Al je NH, atom dusíku nebo síry nebo -CH₂-CH₂-A1-, přičemž Al je NH, atom dusíku nebo síry;

R₃ má stejný význam jako R_lz zvláště OH a OCH₃, nebo R₂ a R₃ znamenají společně -A₂ (CH₂) _nA₂ -, kde n je 1 až 3 a substituenty A₂ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají NH, atomu kyslíku nebo síry;

R₄ a R₅ jsou bud'

a) oba atomy vodíku, nebo

b) jeden z R₄ a R₅ je atom vodíku, (Ar) alkyl, (Ar)alkenyl, nebo (Ar)alkinyl skupina a ten druhý z R₄ a Rs je

i) 0R₆, kde Rg je atom vodíku, nižší (s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě rozvětvená nebo substituovaná) alkylová skupina, nebo cykloalkylové skupina,C₃ až C_i0substituovaná silylová skupina (například triethylsilyl, trimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl nebo dimethylfenylsilyl), C₂ až Ci₀ a-alkoxyalkylová skupina, například tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2-methoxypropyl), ethoxyethyl, fenoxymethyl nebo (1-fenoxyethyl);

• ·

Ví?

ii) O-CS-NHRg (thiourethan) , kde R₆má výše uvedený význam v bodě i) iii) O-CO-NHR7 s následujícím významem:

iv) O-CO-HR_e, kde R₆ má výše uvedený význam v bodě i), zvláště ester se substituovaným vzorcem aminokyselin (oba enantiomery), jako

0'

NH-t-Boč

NH-t-Boc

NH-t-Boc

v)NR₇R₇, kde oba substituenty R₇ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, skupinu C1-C4, popřípadě rozvětvenou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu nebo substituenty R₇ jsou společně -(CH₂)_n-, kde n je 3 až 5;

vi)NH-C0R₆ (amid), kde R₆ má výše uvedený význam v bodě i);

vii) S-R₆, kde R₆ má výše uvedený význam v bodě i) ;

viii)SO_nR₃, kde n je 0, 1 nebo 2, kde R₈ je skupina C1-C10, popřípadě rozvětvená nebo cyklická, popřípadě substituovaná (Ar)alkylová skupina;

Gi: -(CH₂)_x-, kde x je 1 nebo 2;

G₂: -(CH₂)_y-, kde y je 0 až 2;

G₃: -.(CH₂)_Z-, kde z je O až 3, s tou podmínkou, že x+y+z jsou společně alespoň 2 a nejvýše 4 nebo kde G₃ je karbonyl nebo thio- karbonyl,-CH(OH)- nebo -C(OH)=;

W je:

a) CR₁₃Ri4, kde R₁₃ znamená atom vodíku a R₁₄ znamená

-(CH₂)_nNR₇R₇ nebo -CO-NR₇R₇ nebo COOR₇, kde nje0až2aR₇má výše uvedený význam, nebo R₇ a R₇ tvoří kruh pomocí (CH₂)_n- , kde n je 3 až 5, kde substituenty R₁₃ a R₁₄ mohou být zaměněny;

b) N-fenyl (popřípadě substituovaný fluorem, bromem, chlorem, Ci-C₄alkylem CO₂alkylem, CN, CONH₂, nebo alkoxylem), N-thien-2 nebo 3-yl, nebo N-fur-2 nebo 3-yl, nebo N-l,3,5-triazinyl, kde zbytek triazinu může být dále substituován Cl, 0R₆ nebo NR₇R₇, a R₆ popř. R₇ mají výše uvedené význam

c) jeden z následujících uvedených substituentů

N-Qz tX.

R₅ Λ ^v/u

Y = CH nebo N

T = CH nebo N

U = CH nebo N

V = CH nebo N

X = NR₆, O nebo S Z = CH nebo N, kde J neznamená vazbu nebo -(CH₂)_n-, s n=0 až 3, karbonyl, thiokarbonyl, atom kyslíku, atom síry, -SO- nebo S0₂, R_s má výše uvedený význam, a kde Q je -(CH₂)_n-M*(CH₂)_m-, kde n=0 až 4 a m=0 až 4 a M* představuje alkinyl, alkenyi, disubstituovaný fenyl, disubstituovaný thiofen, disubstituovaný furan, disubstituovaný pyrazin, disubstituovaný pyridazin, nebo spojovací skupinu dále uvedených vzorců, peptidovou spojovací skupinu L nebo heterocyklickou spojovací skupinu HS následujících vzorců,

HS= Tetracyclus-K^ _{p = n} ^z T = CH nebo N

X = NR₆,0 nebo S Z = CH nebo N, ve kterých R₁₅ znamená postranní řetězec D-, L-, D,L-aminokyselin nebo nepřírodních aminokyselin, a v případě n>l znamená R₁₅ v jednotlivých zbytcích každý stejný nebo rozdílný postranní řetězec D-, L-, D,L-aminokyselin nebo nepřírodních aminokyselin,s tou podmínkou, že atom dusíku vedle Q je spojen právě s G₂ a G₃ vzorce I;

• · • ·

d) popřípadě alespoň jednou substituovaný tricyklický substitent (Tr) s alespoň jedním tricyklickým kruhem jako součást kruhů a jedním vazebným místem na atomu uhlíku téhož anelovaného benzenového kruhu, který je právě spojen spojovací skupinou Q a Q sousedící s atomem dusíku je spojeno s G₂ a G₃ vzorce I a kde Q má význam uvedený v bodu c); nebo

e) -NH-, -0-, -S-, nebo -S0₂-.
2. Nové sloučeniny obecného vzorce II (II), kde D znamená N-H, N-alkyl, N-acyl, kyslík nebo síru a kde substituenty R_x až R₅, G_x až G₃ jakož i W mají význam uvedený v nároku 1 u obecného vzorce I.
3. Nové sloučeniny obecného vzorce III (III), kde X-Ris je substituent, ve kterém X je kyslík nebo síra a R₁₆ je vodík nebo C_x-C₁₀ skupina, popřípadě rozvětvená, popřípadě substituovaná (Ar)alkylová skupina, a kde substituenty R_x až R₅, G_x až G₃ jakož i W mají význam uvedený v nároku 1 pro obecný vzorec I.
4. Nové sloučeniny obecného vzorce IV ·· ·· • · · · • ♦ · (IV), kde Rig a R₁₉ znamenají vodík, alkyl, aryl nebo aralkyl a ve kterém atomy uhlíku nesoucí substituenty R_ls a R_X9 jsou spojeny jednoduchou nebo dvojnou vazbou,a kde substituenty R_x až R₅, G_x až G₃ mají význam uvedený v nároku 1 pro obecný vzorec I, přičemž W znamená CH nebo atom dusíku.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde substituent R_s znamená triethylsilyl, trimethylsilyl, tbutyldimethylsilyl nebo dimethylfenylsilyl.
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde substituent R₆ znamená tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2methoxypropyl), ethoxyethyl, fenoxymethyl nebo (1fenoxyethyl).
7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde R₄ je vodík a R₅ je OH, CN, C0₂-alkyl, CONR_aR_b, kde R_a je vodík Ci-C₆, popřípadě rozvětvená, cyklická substituovaná alkylová skupina a R_b je Ci-C₆, popřípadě rozvětvená nebo substituovaná alkylová skupina, nebo R_a a R_b jsou společně -(CH₂)_n-, kde n znamená 2 až 6, nebo - (CH₂) _nE (CH₂) _n-, kde E je NH, N-alkyl, atom kyslíku nebo síry a nje 0 až 5, aryl (fenyl nebo naftyl), nebo 6-heterocyklus.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde 6-heterocyklus je imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a jejich substituované varianty, imidazolinyl, thiazolinyl nebo oxazolinyl.
9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 8, kde R₅ má jiný význam než vodík a R₄ je OH.
10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, kde R₄ a

R₅ jsou dohromady karbonyl (=0), hydrazon (=N-NH-R₉, =NNR9R10) nebo oxim (=N-ORi₀) , kde Rg je vodík, Ci-C₆, popřípadě rozvětvená nebo cyklická, popřípadě substituovaná skupina (Ar)alkyl- nebo (Ar)alkylkarbonyl(Ar)alkylkarbonyloxy- nebo skupina sulfonové kyseliny , jako tosyl nebo mesyl, a Ri₀ je vodík, 0χ-0₆, popřípadě rozvětvená nebo cyklická, popřípadě substituovaná skupina (Ar)alkyl- nebo (Ar)alkylkarbonyl-, skupina sulfonové kyseliny, jako tosyl nebo mesyl.
11. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde R₄_a

R₅ jsou substituenty druhu kde Y_x, Y₂jsou stejné nebo rozdílné a kyslík, síra, NH nebo N—Rg (volné valence jsou v každém případě vodík), kde Rg má význam uvedený v nároku 10.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde Yi je NH a Y₂ je N-R₉ a kde R₄ a R₅ jsou spojeny skupinou -(CH₂)_n- (n=2,3 nebo 4).
13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 12, kde G_x_a

G₂ společně nebo odděleně znamenají:

-C(Ru R12)-, kde Rn a R₁₂ vodík, OH, nižší, popřípadě rozvětvenou nebo cyklickou, popřípadě substituovanou (Ar)alkyl, aryl, (Ar)alkoxy nebo aryloxy skupinu nebo společně alkylspiro skupinu (C₃-C₇spirokruh).
14. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 13, kde G_x a G₂ společně znamenají —p:

kde m je 1 až 7.
15. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 14, kde tricyklický substituent Tr je kondenzovaný benzenový kruh obecného vzorce nebo nebo

B • ·· «4 « · »4« ···» »4 ·· * · ·· · ^β
16. Sloučenina podle nároku 15, kde kruh A je substituovaný benzenový kruh.
17. Sloučenina podle nároku 15 nebo 16, kde jeden z kruhů B a C je popřípadě substituovaný heterocyklický kruh a ten druhý je substituovaný kruh, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomů v kruhu.
18. Sloučenina podle některého z nároků 15 až 17, kde benzenový kruh je alespoň jednou substituován přičemž těmito substituenty jsou halogeny, jako fluor a chlor, halogenC₁-C₃alkyl skupiny, jako trifluormethyl, C_xC₃ alkyl skupiny, jako methyl, Ci-C₃alkoxyskupiny, jako methoxy, a hydroxyskupina, zvláště jeden halogen, jako fluor.
19. Sloučenina podle některého z nároků 15 až 18, kde popřípadě substituovaný heterocyklický kruh B nebo C je 4 až 14 členný kruh, výhodně 5 až 7 členný kruh, zvláště 5 až 7 členný nearomatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva stejné nebo různé heteroatomy.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde alespoň jedním heteroatomem heterocyklického kruhu (možné jsou 1 až 3 heteroatomy) jsou dusík, kyslík nebo síra.
21. Sloučenina podle nároku 20, kde heterocyklickým kruhem B nebo C je pyridin, pyrazin, pyrimidin, imidazol, furan, thiofen, pyrrolidin, piperidin, hexamethylenimin, tetrahydrofuran, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin,
22. Sloučenina podle některého z nároků 15 až 21, kde 5 až 8 členným kruhem B nebo C je 5 až 8 členný heterocyklický

Ί>ζΛ nebo alicyklický kruh, jednou substituován.

uhlovodíkový kruh, který je alespoň
23. Sloučenina podle nároku 22, kde 5 uhlovodíkovým kruhem je benzenový kruh nebo nenasycený kruh, například benzen, cyklopenten, cyklohexan, cyklohexen, cykloheptan, cyklohepten a cykloheptadien.

až 8 členným nasycený nebo cyklopentan, cyklihexadien,
24. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 23, kde tricyklický substituent je jedna ze skupin níže uvedených vzorců
25. Sloučenina podle některého tricyklický substituent Tr je uvedených vzorců z nároků 1 až 23, kde jedna ze skupin níže
26. Sloučeninapodle některého z nároků 1 až 25, kde Tr je cyklický nebo bicyklícký uhlovodík.
27. Sloučenina podle vzorec nároku 26, kde Tr má následující
28. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 27, kde substituent Tr je substituován alespoň jedním Rx a Ri má význam uvedený v nároku 1.
29. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 28, kde substituent W je dusík a/nebo substituent Gi -(CH₂)_X-, kde x je rovno 1 nebo 2 a G₂ -(CH₂)_y-, kde y je rovno 0 až 2, ftt <« · ♦ ·» · · * * « ft* · ♦ *· * * t ⁹ ♦ « · · · · · · • *· ·« ·· ft· ftft ·· s tou podmínkou, že x+y společně znamenají alespoň 2 a nejvýše 4.
30. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 29, kde substituenty Gi a G₂ společně nebo odděleně mají význam CRhR₁₂-, kde R_i: a R₁₂ znamenají vodík, hydroxy, nižší popřípadě rozvětvenou nebo cyklickou, popřípadě substituovanou (Ar)alkyl, aryl, (Ar)alkoxy nebo aryloxy skupinu.
31. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 30, kde Gi a G₂ jsou společně alkylspiroskupina (C₃-C₇-spirokruh).
32. Způsob výroby sloučenin z nároků 1 až 31, vyznačený tím, že se použije kombinační nebo paralelní technologie syntézy, při které se základ molekuly imobilizuje funkční skupinou (linkerem) na pevné fázi, provede se syntéza cílové sloučeniny a pak se cílová sloučenina oddělí od pevné fáze.
33. Způsob podle nároku 32 vyznačený tím, že se základní molekula imobilizuje na pevné fázi přes uhlíkové centrum, dusíkové centrum nebo kyslíkové centrum.
34. Způsob podle nároku 32 nebo 33 vyznačený tím, že se jako funkční skupina (linker) použije -X(CH₂)_nCO (X= CH₂, CO,atom kyslíku, atom síry, NH) , -X(CH₂)_nOCO (X= CH₂,

CO,atom kyslíku, atom síry, NH) , -XC₆H₄CH₂- (X= CH₂,

CO,atom kyslíku, atom síry, NH) , ΤΗΡ, -X (CH₂) _nSi(alkyl)₂ .
35. Způsob podle nároku 32 nebo 33 vyznačený tím, že se jako funkční skupina (linker) použije -X(CH₂)_nCO (X= CH₂, CO, atom kyslíku, NH, SO₀-₂) , -X(CH₂)_nCS (X= CH₂, CO, atom kyslíku, NH, SOo-₂) , -X(CH₂)_nJCO (X= CH₂, CO, atom kyslíku, fc· ·· ·· ** • · · · · · * • ·· · · ··

9 9 · · · * * • · · « · · • ·« · 99 99 99

99 ·9

9 9 9

9 «

NH, SO0-2; J=NH, atom kyslíku, atom síry), -XC₆H₄CH₂- (X= CH₂, atom kyslíku, atom síry).
36. Způsob podle nároku 32 nebo 33 vyznačený tím, že se jako funkční skupina (linker) použije - (CH₂) _nSi (alkyl) ₂, C₆H₄Si (alkyl) ₂, - (CH₂) _nSn (alkyl) ₂, -C₆H₄Sn (alkyl) ₂, -(CH₂)_nS,

-C₆H₄S.
37. Léčivo zahrnující alespoň jednu ze sloučenin obecných vzorců I, II, II nebo IV, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jako účinné látky.
38. Použití alespoň jedné ze sloučenin obecných vzorců I, II, III nebo IV, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jako účinné látky.
39. Způsob výroby léčiva, při kterém se smíchá alespoň jedna ze sloučenin obecných vzorců I, II, III nebo IV s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.