ES2209524T3 - Tetrahidronaftinidinil-carboxamidas que tienen actividad anticonvulsionante. - Google Patents

Tetrahidronaftinidinil-carboxamidas que tienen actividad anticonvulsionante.

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ES2209524T3 ES99957056T ES99957056T ES2209524T3 ES 2209524 T3 ES2209524 T3 ES 2209524T3 ES 99957056 T ES99957056 T ES 99957056T ES 99957056 T ES99957056 T ES 99957056T ES 2209524 T3 ES2209524 T3 ES 2209524T3
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Frank Peter SmithKline Beecham Phar. HARRINGTON
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C4), fenil-alquilo C1-C4, alquenilo C1-C6, o alquinilo C1-C6; R2 es hidrógeno o hasta tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3SO2-, CF3CO-, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, perfluoro-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alqui-lo C1-C4, alquil C1-C6-O-, alquil C1-C6-CO, cicloalquil C3-C6-O-, cicloalquil C3-C6-CO-, cicloalquil C3-C6-alquil C1-C4-O-, cicloalquil C3-C6-alquil C1-C4-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo C1-C4-, alquil C1-C6-S-, alquil C1-C6-SO2-, (alquil C1-C4)2NSO2-, (alquil C1-C4)-NHSO2-, (alquil C1-C4)2NCO-, (alquil C1-C4) NHCO- o CONH2; o -NR5R6, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-C4; y R6 es hidrógeno, alquilo C1-C4, formilo, -CO2-alquilo C1-C4 o -CO- alquilo C1-C4; o dos grupos R2 juntos forman un anillo carbocíclico que es saturado o insaturado, opcionalmente interrumpido con O ó NH; los grupos R3 y R4 son independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo C1-C6 y/o los dos grupos R3 y/o los dos grupos R4 juntos forman un grupo espiroalquilo, siempre que al menos un grupo R3 o R4 no sea hidrógeno; y X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo y alcoxi.

Description

Tetrahidronaftinidinil-carboxamidas que tienen actividad anticonvulsionante.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a procedimientos para prepararlos, y a su uso como agentes terapéuticos.
El documento de patente WO97/48683 (SmithKline Beecham) describe que los compuestos de benzamida de fórmula (A) siguiente poseen actividad anticonvulsiva y por tanto se cree que son útiles en el tratamiento y/o la prevención de ansiedad, manía y trastornos depresivos relacionados.
1
en la que: n y p son independientemente números enteros de 1 a 4 y (n+p) es de 2 a 5;
R^{1} es alquil C_{1}-C_{6}-O-;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, CN, N_{3}, trifluorometildiazirinilo, CF_{3}, CF_{3}O-, CF_{3}S-, CF_{3}CO-, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{6}-O-, alquil C_{1}-C_{6}-CO-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-CO-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{4}-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{6}-S-,alquil C_{1}-C_{6}-SO_{2}-,(alquil C_{1}-C_{4})_{2}NSO_{2}- o (alquil C_{1}-C_{4}) -NHSO_{2}-;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, trifluorometildiazirinilo, alquil C_{1}-C_{6}-O-, alquil C_{1}-C_{6}-S-, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}CO-, alquil C_{1}-C_{6}-CO-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-CO-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{4}-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, o -NR^{5}R^{6}, donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -CHO, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4} o -CO-alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, o alquinilo C_{1}-C_{6}.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de tetrahidronaftiridinil-carboxamida de fórmula (I) siguiente poseen actividad anticonvulsiva y, por tanto, se cree que son útiles en el tratamiento y/o la prevención de ansiedad, manía, depresión, ataques de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia, incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (v.g. el síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, sensación de pitido en los oídos, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inapropiada que da como resultado neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiples (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
2
en la que:
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}), fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{6}, o alquinilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno o hasta tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, CF_{3}O-, CF_{3}S-, 
\hbox{CF _{3} SO _{2} -,}
CF_{3}CO-, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, perfluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alqui- lo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{6}-O-, alquil C_{1}-C_{6}-CO, cicloalquil C_{3}-C_{6}-O-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-CO-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{4}-O-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{4}-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}-, alquil C_{1}-C_{6}-S-, alquil C_{1}-C_{6}-SO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}NSO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})-NHSO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}NCO-, (alquil C_{1}-C_{4})NHCO- o CONH_{2}; o -NR^{5}R^{6}, donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, formilo, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4} o -CO-alquilo C_{1}-C_{4}; o dos grupos R^{2} juntos forman un anillo carbocíclico que es saturado o insaturado, opcionalmente interrumpido con O ó NH;
los grupos R^{3} y los grupos R^{4} son independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y/o los dos grupos R^{3} y/o los dos grupos R^{4} juntos forman un grupo espiroalquilo C_{3}-C_{6}, siempre que al menos un grupo R^{3} o R^{4} no sea hidrógeno; y
X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo y alcoxi.
Los compuestos de esta invención son tetrahidronaf-tiridinil-carboxamidas, especialmente (tetrahidro-naftiridin-3-il)carboxamidas. El resto carboxamida es típicamente una benzamida, pero cuando dos grupos R^{2} forman un anillo carbocíclico, éste es típicamente un anillo de 5-7 miembros, y el resto carboxamida puede ser una naftalenocarboxamida o una indanocarboxamida.
En la fórmula (I), los grupos alquilo, incluyendo grupos alquilo que son parte de otros restos, tales como alcoxi o acilo, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos fenilo, incluyendo los grupos fenilo que son parte de otros restos, en R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre halógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo.
Los grupos cicloalquilo C_{3}-C_{6} adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Sustituyentes halo adecuados incluyen fluoro, cloro, yodo y bromo.
Hay que destacar que los compuestos de la presente invención poseen centros quirales y, por tanto, pueden existir en diferentes formas enantiómeras; la presente invención abarca cada forma enantiómera y sus mezclas incluyendo diastereoisómeros y racematos.
Preferiblemente, los dos grupos R^{3} son iguales, y los dos grupos R^{4} son iguales; típicamente ambos grupos R^{3} son o bien gem-dialquilo o espiro-alquilo, preferiblemente gem-dialquilo, y ambos grupos R^{4} son hidrógeno, o a la inversa.
Por consiguiente, un grupo adecuado de compuestos tiene la fórmula (Ia)
3
Un grupo adecuado adicional tiene la fórmula (IB)
4
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y X son como se han definido anteriormente.
Un grupo adecuado de compuestos de fórmula (I) tiene:
como R^{1}, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxietilo, o metoxietilo,
como R^{2} hidrógeno o uno o más de metilo, etilo, n-butilo, iso-propilo, t-butilo, fenilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, ciclopropilmetoxi, n-butoxi, fenoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro, azido, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo, acetilo, pivaloílo, iso-butiroílo, benzoílo, yodobenzoílo, trifluorometilo, perfluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroacetilo, metanosulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, dimetilsulfamoílo,
como uno o ambos R^{3}, hidrógeno o metilo, y
como uno o ambos R^{4}, hidrógeno o metilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) tiene:
como R^{1}, hidrógeno o metilo,
como R^{2}, hidrógeno o uno o más de metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, metoxi, etoxi, i-propoxi, bromo, cloro, ciano, trifluorometilo,
como ambos R^{3}, metilo, y
como ambos R^{4}, hidrógeno.
Ejemplos de compuestos de fórmula (I) son:
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)benzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-iso-propilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-pivaloilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluoroacetilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)naftaleno-2-carboxamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-n-butiroil-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-n-propionilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-iso-butiroil-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-iso-propoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etil-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-iso-propilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-propionilbenzamida, y
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil[1,6]naftiridin-3-il)-indol-2-carboxamida.
Cuando se sintetizan, estos compuestos suelen estar en forma de sal, tal como el hidrocloruro o el trifluoroacetato, y tales sales también forman parte de esta invención. Dichas sales se pueden utilizar para preparar sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y sus sales pueden obtenerse como solvatos, tales como hidratos, y estas sales también forman parte de esta invención.
Los compuestos anteriores y sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente el hidrocloruro y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, especialmente los hidratos, forman un aspecto preferido de la presente invención.
La administración de tales compuestos a un mamífero puede efectuarse por ruta oral, parenteral, sub-lingual, nasal, rectal, típica o transdérmica.
Una cantidad eficaz para tratar los trastornos descritos aquí anteriormente depende de los factores habituales, tales como la naturaleza y la intensidad de los trastornos que se están tratando y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria normalmente contendrá de 1 a 1.000 mg, habitualmente de 1 a 500 mg, por ejemplo una cantidad en el intervalo de 2 a 400 mg, tal como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto activo. Las dosis unitarias normalmente se administrarán una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, más habitualmente 1 a 4 veces al día, de modo que, para un adulto de 70 kg de peso, la dosis diaria total esté normalmente en el intervalo de 1 a 1.000 mg, por ejemplo, 1 a 500 mg, es decir en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 15 mg/ kg/día, más habitualmente 0,1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo 1 a 6 mg/kg/día.
Es muy preferible administrar el compuesto de fórmula (I) en forma de una composición de dosis unitaria, tal como una composición de dosis unitaria oral, incluyendo sublingual, rectal, tópica o parenteral (especialmente intravenosa).
Tales composiciones se preparan por mezcla y se destinan adecuadamente a administración oral o parenteral, y por tanto pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles, o supositorios. Se prefieren las composiciones administrables oralmente, en particular las composiciones orales con forma, ya que son más cómodas para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral se presentan habitualmente en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, materiales de carga, diluyentes, agentes para formar comprimidos, lubricantes, disgregantes, colorantes, saborizantes, y humectantes. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Los materiales de carga adecuados para su uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales como sal sódica de glicolato de almidón. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen el laurilsulfato de sodio.
Estas composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezcla, relleno, compresión o similares. Se pueden utilizar repetidas operaciones de mezcla para distribuir el agente activo uniformemente en aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de materiales de carga. Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua o con otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil-celulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales. Las formulaciones orales también incluyen formulaciones convencionales de liberación sostenida, tales como comprimidos o gránulos que tengan un revestimiento entérico.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas que contienen el compuesto y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración, se puede o bien suspender o disolver. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo y esterilizando por filtración antes de cargarlo en una ampolla o vial adecuado y sellarlo. Ventajosamente, también se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tampón. Para realzar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se separa a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y se esteriliza por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto de la invención.
Como es habitual en la práctica, las composiciones habitualmente irán acompañadas de instrucciones escritas o impresas para uso en el tratamiento médico concerniente.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de ansiedad, manía, depresión, ataques de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia, incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (v.g. el síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, sensación de pitido en los oídos, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inapropiada que da como resultado neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiples (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de ansiedad, manía, depresión, ataques de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia, incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (v.g. el síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inapropiada que da como resultado neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiples (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
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Otro aspecto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), como se ha descrito aquí anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
5
en la que R^{1a}, R^{3A}, R^{4A} son R^{1}, R^{3}, R^{4} y X como se definen para la fórmula (I), o uno o más grupos convertibles en R^{1}, R^{3} y R^{4},
con un compuesto de fórmula (III)
6
en la que Y es un grupo lábil, tal como Cl u OH, y los grupos R^{2A} son independientemente R^{2} como se han definido para la fórmula (I) o uno o más grupos convertibles en R^{2}, y cuando sea necesario convertir un grupo R^{1A}, R^{2A}, R^{3A}, R^{4A} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},convertir un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X en otro grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, o separar todos los enantiómeros, o convertir un producto en forma de sal en el producto en forma de base libre o de otra sal, farmacéuticamente aceptable, o convertir el producto en forma de base libre en una sal farmacéuticamente aceptable.
Se pueden utilizar, condiciones convencionales para la condensación de aminas con ácidos carboxílicos o derivados activos de los mismos, tales como cloruros de ácidos. Por ejemplo, las amidas y los ácidos se pueden hacer reaccionar en presencia de una mezcla de etil(dimetilaminopropil)carbodiimida/hidroxibenzotriazol en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, y las aminas y los cloruros de ácido se pueden hacer reaccionar juntos en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina.
Las conversiones de un grupo R^{1A}, R^{2A}, R^{3A}, R^{4A} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, se efectúan típicamente cuando se necesita un grupo protector durante la reacción de copulación anterior o durante la preparación de los agentes reaccionantes por los procedimientos descritos anteriormente. La interconversión de un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X en otro, se efectúa típicamente cuando se utiliza un compuesto de fórmula (I) como el precursor inmediato de otro compuesto de fórmula (I) o cuando es más fácil introducir un sustituyente más complejo o reactivo al final de una secuencia sintética.
La reacción de un compuesto de fórmula (III) que es un cloruro de ácido (Y=Cl) típicamente da como resultado la formación de la sal de hidrocloruro del compuesto de fórmula (I). También se pueden obtener sales de hidrocloruro haciendo pasar gas HCl en una solución del producto en forma de base libre, o añadiendo una solución de HCl en éter.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (IV),
7
por reacción con un compuesto de dinitro-1-metilpirid-2-ona de fórmula (V)
8
en una solución de amoníaco en un disolvente adecuado tal como metanol, para obtener un compuesto de fórmula (VI), utilizando un procedimiento similar al de S. Takada y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 2844.
9
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden convertir en compuestos de fórmula (II) por hidrogenación o reducción del grupo nitro. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (VI) se puede hidrogenar por tratamiento con hidrógeno en un disolvente adecuado tal como metanol en presencia de un catalizador de paladio/carbono. Alternativamente, un compuesto de fórmula (VI) se puede reducir con cloruro estannoso en ácido clorhídrico concentrado y en un disolvente adecuado tal como etanol.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar utilizando los procedimientos de Katvalyan y col., Bull, Acad. Sci. USSR (Engl) 1968, 2436.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar utilizando el procedimiento de E. Matsumura, M. Ariga e Y. Tohda, Bull. Chem. Soc. Japan, 52 (8), 2413-2419 (1979).
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por sustitución adicional de derivados de ácido benzoico disponibles en el mercado utilizando procedimientos convencionales, o por oxidación de los correspondientes alcoholes bencílicos sustituidos. Alternativamente, se pueden preparar ácidos benzoicos a partir de los fenoles correspondientemente sustituidos, por ejemplo, por formación del acetato, conversión en una acetofenona y después en el ácido deseado.
Cuando los intermedios descritos anteriormente son nuevos compuestos, también forman parte de esta invención.
La preparación de compuestos de fórmula (II) se ilustra por las siguientes Descripciones; la preparación de los compuestos de fórmula (III) se ilustra por las siguientes Preparaciones y Procedimientos; la preparación de compuestos de esta invención se ilustra por los siguientes Ejemplos. La utilidad de los compuestos de esta invención se muestra por los Datos Farmacológicos que siguen a los Ejemplos.
Descripción 1
1,3,3-Trimetilpiperidin-4-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Katvalyan y col., Bull. Acad. Sci. USSR (Engl) 1968, 2436, p.e. 701C a 16 mm de Hg; m/z (API^{+}): 142,1 (MH^{+}).
Descripción 2
3-Nitro-5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridina
Se suspendió 3,5-dinitro-1-metilpiridin-2-ona [preparada por el método de E. Matsumura, M. Ariga e Y. Tohda, Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 52, 2413-2419] (2 g, 10 mmol) en MeOH (50 ml) y se trató con amoníaco acuoso 0,88 (10 ml; 157 mmol). Se añadió 1,3,3-trimetilpiperidin-4-ona (1,7 g; 12 mmol) y la mezcla se calentó a 701C durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y después se evaporó a sequedad a vacío. El residuo se digirió con diclorometano (2 x 50 ml) y la solución caliente se separó de la goma roja por decantación. Los extractos se combinaron, se evaporaron a sequedad a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2}, con acetato de etilo al 50% en éter de petróleo 60-801C para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, que solidificó al dejarlo estar (1,05 g; 48%).
RMN H^{1} (250 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,38 (6H, s), 2,47 (3H, s), 2,55 (2H, s), 3,64 (2H, s), 8,09 (1H, d, J=3 Hz), 9,25 (1H, d, J=3 Hz); m/z (API^{+}): 222,1 (MH^{+}).
Descripción 3
3-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridina
Se disolvió el producto de la Descripción 2 (930 mg; 4,20 mmol) en MeOH (30 ml) y la mezcla se trató con 10% de paladio sobre carbono (150 mg) y después se hidrogenó a presión atmosférica hasta que cesó la absorción de hidrógeno. Se separó el catalizador por filtración a través de Celite y el líquido filtrado y los lavados se reunieron y evaporaron a sequedad a vacío. El residuo se trituró con éter dietílico que contenía un poco de diclorometano y el compuesto del título se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío (795 mg; 84%).
RMN H^{1} (250 MHz; CD_{3}OD) \delta_{H}: 1,73-1,99 (2H, m), 2,34-2,55 (5H, m), 2,63 (1H, d, J=17 Hz), 3,29 y 3,36 (1H, dd, J=17,5 Hz), 3,66-3,71 (1H, m), 3,99 (1H, d, J=6 Hz), 6,95 (1H, d, J=3 Hz), 7,95 (1H, d, J=3 Hz); m/z (API^{+}): 190,16 (MH^{+}).
Preparación 1
3-Bromobencil-TBMS-éter
A una solución de alcohol 3-bromobencílico (5,00 g, 0,027 mol) en diclorometano (30 ml) y Et_{3}N (4,2 ml, 0,03 mol), se añadió una solución 1 M de cloruro de terc-butildimetilsililo en diclorometano (28,0 ml) gota a gota. La mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante una noche y después se añadió agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un aceite rojo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando éter al 20% en hexano para dar un aceite incoloro (8,0 g).
Preparación 2
Éter TBDMS de alcohol 3-pivaloilbencílico
Se añadió lentamente n-butil-litio (2,80 ml, 7,00 mmol, 2,5 M en hexano) a una solución del éter TBDMS de la Preparación 1 (1,80 g, 6,0 mmol) en THF seco (10 ml) a lo largo de 5 min a -781C. La mezcla de reacción se mantuvo en argón a -781C durante 1 h y se añadió gota a gota N,O-dimetil-hidroxi-pivaloil-amida (0,86 g, 6,60 mmol) en THF (2 ml) con agitación a -781C. La mezcla resultante se mantuvo con agitación a -781C durante 2,5 h, y la reacción se extinguió por adición de una solución de NH_{4}Cl y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter (2 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1,75 g) m/z (API^{+}): 307 (MH^{+}; 8%).
Preparación 3
Alcohol 3-pivaloilbencílico
El éter de la Preparación 2 (1,47 g, 4,80 mmol) se disolvió en metanol (25 ml); se añadió HCl conc. (20 gotas) y la mezcla se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con éter (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la evaporación a vacío dio el compuesto del título como un aceite incoloro (0,80 g).
m/z (API^{+}): 193 (MH^{+}; 17%).
Preparación 4
Ácido 3-pivaloilbenzoico
Se disolvió alcohol 3-pivaloilbencílico (0,80 g, 4,16 mmol) en dioxano (20 ml). Se añadió una solución de KOH (0,35 g, 6,30 mmol) en agua (5 ml) seguido de KMnO_{4} (1,45 g, 9,17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. La solución se filtró a través de Celite y se extrajo con éter. La fase acuosa se aciduló con HCl diluido y se extrajo con éter (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,80 g).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,38 (9H, s), 7,55 (1H, t), 7,92 (1H, d, J=6,5 Hz), 8,20 (1H, d, J=6,5 Hz), 8,44 (1H, s).
Preparación 5
Ácido 3-trifluoroacetilbenzoico
El compuesto del título se preparó a partir de dietil-trifluoroacetamida y 3-bromobencil-TBDMS-éter, utilizando un método similar al descrito en las Preparaciones 1, 2, 3 y 4. m/z (API-): 217 (M-H^{+}; 20%).
Preparación 6
3-Cloro-4-iso-propoxibenzoato de metilo
Se trató 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo (5 g, 26,8 mmol) en DMF (45 ml) con carbonato de potasio (7,41 g, 53,6 mmol), 2-yodopropano (3,85 ml, 40,2 mmol) y después se agitó a 251C durante 18 h. El tratamiento con acetato de etilo dio el compuesto del título (6,1 g).
Preparación 7
Ácido 3-cloro-4-iso-propoxibenzoico
Se hidrolizó 3-cloro-4-iso-propoxibenzoato de metilo (5,5 g, 24,1 mmol) utilizando NaOH 1 M (36 ml) en metanol (80 ml). La extracción y el tratamiento con acetato de etilo dio el compuesto del título (4,3 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,33 (6H, d), 4,79 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,87 (2H, m).
Preparación 8
Ácido 3-bromo-4-etoxibenzoico
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-etilbenzoico de una manera similar a la del Procedimiento 1.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,45 (3H, t, J=7 Hz), 4,26 (2H, c, J=7 Hz), 7,26 (1H, d, J=9 Hz), 7,98 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 8,12 (1H, d, J=2 Hz).
Preparación 9
Ácido 3-bromo-4-etilbenzoico
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-etilbenzoico de una manera similar a la del Procedimiento 1.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 2,78 (2H, c, J=7 Hz), 7,50 (1H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J=8 Hz).
Preparación 10
Ácido 3-ciano-4-iso-propilbenzoico
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-iso-propilbenzoico utilizando una manera similar a la descrita en los Procedimientos 1 y 5.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (6H, d, J=7 Hz), 3,13 (1H, m, solapada), 7,48 (1H, d, J=7 Hz), 7,96 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,00 (1H, d, J=2 Hz).
Preparación 11
Ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico y trifluoroacetato de potasio de una manera similar a la de los Procedimientos 3 y 4.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 3,78 (3H, s), 7,18 (1H, d, J=9 Hz), 7,90 (1H, d, J=2 Hz), 8,00 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 12,70-13,10 (1H, ancha, intercambiable).
Preparación 12
Cloruro de 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoílo
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico con cloruro de oxalilo y DMF en cloroformo a temperatura ambiente [D. Levin, Chem. Br., 1977, 20] seguido de evaporación a vacío.
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Preparación 13
3-Bromo-4-iso-propoxibenzoato de metilo
Se trató 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (2,5 g, 10,8 mmol) en DMF (35 ml) con carbonato de potasio (3,0 g, 21,6 mmol), 2-yodopropano (2,76 g, 21,6 mmol) y después se agitó a 251C durante 48 h. El tratamiento con acetato de etilo dio el compuesto del título (3,0 g).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,41 (6H, d, J=7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8,22 (1H, d, J=2 Hz).
Preparación 14
3-Ciano-4-iso-propoxibenzoato de metilo
Se calentaron 3-bromo-4-iso-propoxibenzoato de metilo (2,0 g, 7,3 mmol) y cianuro de cobre (I) en N-metilpirrolidona (50 ml) a reflujo vigoroso durante 4 h. El tratamiento con acetato de etilo dio el compuesto del título (1,0 g).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,56 (6H, d, J=7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,88 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=8 Hz), 8,31 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8,38 (1H, d, J=2 Hz).
Preparación 15
3,5-Dicloro-4-etoxibenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 69% a partir de ácido 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoico y yodoetano de una manera similar a la de la Preparación 6.
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,47 (3H, t, J=7 Hz), 3,91 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7 Hz, 7,96 (2H, s).
Preparación 16
Ácido 3-metanosulfonil-4-iso-propilbenzoico
Se añadió lentamente ácido 3-clorosulfonil-4-iso-propilbenzoico (2,62 g, 10 mmol) [preparado a partir de ácido 4-iso-propilbenzoico de una manera similar a la descrita en los Procedimientos 7 y 8] a una suspensión de NaHCO_{3}(2,52 g, 30 mmol) y Na_{2}SO_{3} (1,26 g, 10 mmol) en agua (9 ml) a 751C. La mezcla se agitó durante 1 h y después se trató con ácido bromoacético (2,08 g, 15 mmol) y NaOH (0,60 g, 15 mmol). La temperatura se elevó a 1051C y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se aciduló a pH 1 y el precipitado resultante se recogió, se lavó y se secó para dar el compuesto del título (1,43 g, 59%). RMN H^{1} (250 MHz, acetona-d_{6}) \delta: 1,24 (6H, d, J=7 Hz), 3,13 (3H, s), 3,88 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=7 Hz), 8,15 (1H, dd, J=7 Hz), 8,52 (1H, d, J=7 Hz).
Preparación 17 Ácido 3-cloro-4-etoxibenzoico
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 4,20 (2H, c, J=7 Hz), 7,22 (1H, d, J=7 Hz), 7,87 (2H, m).
Preparación 18
Ácido 3-bromo-4-iso-propoxibenzoico
El compuesto del título se preparó utilizando un método similar al de la Preparación 7.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,29 (6H, d, J=7 Hz), 4,77 (1H, sep, J= 7 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8,02 (1H, d, J=2 Hz), 12,92 (1H, s ancho).
Procedimiento 1
Ácido 5-bromo-2,4-dimetoxibenzoico
A una solución de ácido 2,4-dimetoxibenzoico (4,0 g, 0,022 mol) en cloroformo (60 ml) se añadió bromo (1,13 ml, 0,022 moles) en cloroformo (20 ml) gota a gota. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente el precipitado se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,87 g).
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Procedimiento 2
Ácido 5-bromo-4-iso-propil-benzoico
A una solución de ácido 2-metoxi-4-iso-propil-benzoico (7,0 g, 36,0 mmol) en cloroformo (100 ml) se añadió bromo (1,86 ml) en cloroformo (20 ml) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación a vacío dio un aceite (9,27 g). m/z (CI): 275, 273 (MH^{+}; 70%).
Procedimiento 3
5-Bromo-4-iso-propil-2-metoxibenzoato de metilo
Se disolvió ácido 5-bromo-4-iso-propil-2-metoxibenzoico (9,268 g, 34,0 mmol) en etanol (250 ml) y se añadió H_{2}SO_{4} conc. (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h y se concentró a vacío. El material residual se recogió en acetato de etilo y agua y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}). La concentración a vacío dio un aceite, que se purificó por cromatografía en columna Biotage sobre gel de sílice utilizando éter al 10% en hexano para dar un aceite (5,5 g).
Procedimiento 4
Ácido 2,4-dimetoxi-5-trifluorometilbenzoico
Se trató éster metílico de ácido 2,4-dimetoxi-5-bromobenzoico (1,5 g, 5,4 mmol) en DMF (25 ml) y tolueno (8 ml) en argón con trifluoroacetato de potasio (1,53 g, 10,1 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,1 g, 10,9 mmol). La mezcla se calentó a 1701C con separación de agua (Dean/Stark), y después a 1551C durante una noche. La mezcla se dejó enfriar, se vertió en éter y agua y se filtró a través de Kieselguhr. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un sólido pardo. La cromatografía sobre Kieselgel 60 con éter/éter de petróleo 1:1 dio un sólido (1,03 g) que se hidrolizó en NaOH acuoso:metanólico 1:1 (50 ml) a 501C. El tratamiento posterior dio el compuesto del título como un sólido blanco (1 g).
Procedimiento 5a
2-Metoxi-5-ciano-4-iso-propilbenzoato de metilo
Se añadió cianuro de cobre (I) (550 mg, 6 mmol) a una solución de 2-metoxi-5-bromo-4-iso-propilbenzoato de metilo (861 mg) en N-metil-2-pirrolidinona (30 ml). La mezcla se agitó en argón y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo/agua en exceso y acetato de etilo y se filtró. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación dio un sólido pardo bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (1:4). El producto se obtuvo como un sólido blanco (523 mg).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,33 (6H, d, J=7 Hz), 3,38 (1H, sep, J=7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 8,08 (1H, s); m/z (API^{+}): 234 (MH^{+}, 30%).
Procedimiento 5b
Ácido 2-metoxi-5-ciano-4-iso-propilbenzoico
Se añadió NaOH 2 N (1,25 ml) a una solución del éster metílico P5a (490 mg) en metanol (10 ml). La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la solución se diluyó con agua, se concentró a vacío y se lavó con acetato de etilo. Después, la fase acuosa se aciduló con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad, dando el producto como un sólido blanco (418 mg).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,35 (6H, d, J=7 Hz), 3,43 (1H, sep, J=7 Hz), 4,14 (3H, s), 7,00 (1H, s), 8,41 (1H, s); m/z (API^{+}): 220 (MH^{+}, 100%).
Procedimiento 6a
2-Etoxi-4-iso-propil-5-cianobenzoato de etilo
Se trató 2-etoxi-4-iso-propil-5-bromobenzoato de etilo (1,2 g, 3,8 mmol) con cianuro de cobre (I) (682 mg, 7,6 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (40 ml) como se ha descrito en el Procedimiento 5 para dar el compuesto del título como un aceite (400 mg).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, d, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 1,84 (3H, t, J=7 Hz), 3,17 (1H, sep, J=7 Hz), 3,99 (2H, c, J=9 Hz), 4,16 (2H, c, J=7 Hz), 6,69 (1, s), 7,86 (1H, s); m/z (API^{+}): 262 (MH^{+}, 100%).
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Procedimiento 6b
Ácido 2-etoxi-4-iso-propil-5-cianobenzoico
El éster P6a (370 mg, 1,41 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y se añadió NaOH 1 N (2,1 ml, 2,1 mmol) a lo largo de un período de 24 h. La solución se concentró a vacío, se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se aciduló con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el ácido del título (306 mg).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,39 (3H, d, J=7 Hz), 1,66 (3H, t, J=7 Hz), 3,47 (1H, sep, J=7 Hz), 4,46 (2H, c, J=7 Hz), 7,03 (1H, s), 8,47 (1H, s); m/z (API^{+}): 234 (MH^{+}, 100%).
Procedimiento 7
Ácido 4-etoxi-2-metoxi-5-metilsulfonilbenzoico
Se preparó ácido 4-etoxi-2-metoxi-5-clorosulfonilbenzoico con un rendimiento del 49% utilizando el procedimiento de M.W. Harrold y col., J. Med. Chem., 1989, 32, 874. Este se utilizó de acuerdo con el método de R.W. Brown, J. Org. Chem., 1991, 56, 4974, para dar el compuesto del título con un 19% de rendimiento.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (3H, t), 3,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, c), 6,73 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Procedimiento 8
Ácido 4-iso-propil-2-metoxi-5-metilsulfonilbenzoico
Éste se preparó de una manera similar al procedimiento de C. Hansch, B. Schmidhalter, F. Reiter, E. Saltonstall, J. Org. Chem., 1956, 21, 265, para dar el ácido 5-clorosulfonil-4-isopropil-2-metoxibenzoico intermedio, que se convirtió en el compuesto del título utilizando el método del Procedimiento 7.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (6H, d), 3,21 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,94 (3H, s), 7,26 (1H, s), 8,19 (1H, s).
Ejemplo 1 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-1-[1,6]-naftiridin-3-il)benzamida
Se disolvió 3-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridina (96 mg; 0,50 mmoles) en THF seco (5 ml) y la solución se trató con cloruro de benzoílo (70,3 mg; 0,50 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después el precipitado se recogió por filtración, se lavó con THF, éter dietílico y se secó a vacío (132 mg; 80%).
RMN H^{1} (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 1,42 y 1,54 (2 x 3H, s), 3,02 (3H, s ancho), 3,65 (2H, m ancho), 4,40-4,70 (2H, m ancho), 7,60-7,71 (3H, m), 8,00-8,10 (2H, m), 8,18 (1H, s ancho), 8,91 (1H, s ancho), 10,60-10,90 (2H, m ancho, intercambiable); m/z (API^{+}): 296,1 (MH^{+}).
Ejemplo 2 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-iso-propilbenzamida
Preparado de manera similar a la del Ejemplo 1, a partir de ácido 3-ciano-4-iso-propilbenzoico como un polvo blanco (171 mg; 86%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO): 1,30 (6H, d, J=7 Hz), 1,33 y 1,46 (2 x 3H, s), 2,94 (3H, d, J=4 Hz), 3,20-3,70 (3H, m ancho), 4,30-4,60 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 8,09 (1H,d, J=2 Hz), 8,24 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 8,40 (1H, d, J=2 Hz), 8,83 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 363,2 (MH^{+}).
Ejemplo 3 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
Preparado de manera similar a la del Ejemplo 1, a partir de ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico. El producto se purificó por cromatografía sobre SiO_{2}, eluyendo con amoníaco acuoso 0,88/metanol/diclorometano (0,5:4,5:95) y se convirtió en la sal de hidrocloruro por adición de cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico (1 equivalente). El compuesto del título se recogió por filtración (98 mg; 46%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO) \delta: 1,36 y 1,48 (2 x 3H, s), 2,96 (3H, d, J=3 Hz), 3,40 y 3,70 (2 x 1H, m ancho), 3,99 (3H, s), 4,30-4,60 (2H, ancha), 7,46 (1H, d, J=9 Hz), 8,10 (1H, d, J=2 Hz), 8,28 (1H, s ancho), 8,34 (1H, dd ancho), 8,85 (1H, d, J=2 Hz), 10,60-10,80 (2H, ancha, intercambiable); m/z (API^{+}); 394,2 (MH^{+}).
Ejemplo 4 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-etilbenzamida
Preparado de manera similar a la del Ejemplo 3, a partir de ácido 3-bromo-4-etilbenzoico y aislado como un polvo blanquecino (104 mg; 46%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO) \delta: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,40 y 1,54 (2 x 3H, s), 2,83 (2H, c, J=7 Hz), 3,00 (3H, d, J=4 Hz), 3,30 -3,80 (2H, m ancho), 4,30-4,70 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=8 Hz), 8,02 (1H, d, J=8 Hz), 8,16 (1H, d, J=2 Hz), 8,26 (1H, d, J=1 Hz), 8,90 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 402,1, 404,1 (MH^{+}).
Ejemplo 5 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
Preparado de manera similar a la del Ejemplo 3, a partir de ácido 3-bromo-4-etoxibenzoico y aislado como un polvo blanquecino (100 mg; 44%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO) \delta: 1,42 y 1,55 (2 x 3H, s), 1,46 (3H, t, J=7 Hz), 3,01 (3H, d ancho), 3,30-3,80 (2H, m), 4,29 (2H, c, J=2 Hz), 4,30-4,70 (2H, m ancho), 7,33 (1H, d, J=9 Hz), 8,10 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,16 (1H, d, J=2 Hz), 8,33 (1H, d, J=2 Hz), 8,91 (1H, d, J=2 Hz), 10,64 (1H, s, intercambiable), 10,86 (1H, ancha, intercambiable). m/z (API^{+}: 418,1, 420,1 (MH^{+}).
Ejemplo 6 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-iso-propiloxibenzamida
Preparado de manera similar a la del Ejemplo 3, a partir de ácido 3-cloro-4-iso-propiloxibenzoico y aislado como un polvo blanquecino (67 mg; 32%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO) \delta: 1,17 (6H, d, J=6 Hz), 1,22 y 1,50 (2 x 3H, s), 2,78 (3H, s ancho), 3,40 (2H, s ancho), 4,20-4,60 (2H, m ancho), 4,63-4,73 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=9 Hz), 7,85 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,97 (1H, d, J=2 Hz), 8,04 (1H, d, J=2 Hz), 8,75 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 388,2, 390,2 (MH^{+}).
Ejemplo 7 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-iso-propiloxibenzamida
Preparado de manera similar al Ejemplo 3 a partir de ácido 3-bromo-4-iso-propiloxibenzoico y aislado como un polvo blanquecino (224 mg; 82%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO) \delta: 1,24 (6H, d, J=6 Hz), 1,26 y 1,35 (2 x 3H, s), 2,89 (3H, d ancho), 3,30 (2H, m ancho), 4,20-4,50 (2H, m ancho), 4,74 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=9 Hz), 7,90 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,92 (1H, d, J=2 Hz), 8,15 (1H, d, J=2 Hz), 8,72 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 434, 432 (MH^{+}; 80%).
Ejemplo 8 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-iso-propiloxibenzamida
Preparado como se describe en el Ejemplo 3, a partir de ácido 3-acetil-4-iso-propiloxibenzoico (222 mg; 1,0 mmol), excepto que la reacción se efectuó en diclorometano y en presencia de trietilamina (101 mg; 1,0 mmol; 0,14 ml). El compuesto del título se aisló como un polvo blanco (247 mg; 57%).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,22 (6H, s), 1,32 (6H, d, J=6 Hz), 2,31 (3H, s), 2,44 (2H, s), 2,50 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,77 (1H, m), 7,12 (1H, d, J=9 Hz), 7,79 (1H, d, J=2 Hz), 7,95 y 7,99 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,16 (1H, d, J=2 Hz), 8,56 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API)^{+}: 396,2 (MH^{+}; 80%).
Ejemplo 9 Dihidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etoxi-3-trifluorometilbenzamida
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 8 a partir de ácido 4-etoxi-3-trifluorometilbenzoico (237 mg; 1,0 mmol) y aislado como un polvo blanco (416 mg; 87%).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,23 (6H, s), 1,34 (3H, t, J=7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,45 (2H, s), 3,46 (2H, s), 4,13 (2H, c, J=7 Hz), 7,16 (1H, d, J=9 Hz), 7,80 (1H, d, J=2 Hz), 8,09 (2H, m), 8,57 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API)^{+}: 408,2 (MH^{+}; 80%).
Ejemplo 10 Hidrocloruro de N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
Se suspendió N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil[1,6]naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida (172 mg; 0,44 mmol) en 1,2-diclorometano (30 ml) y la mezcla se trató con cloroformiato de 1-cloroetilo (62,5 mg; 47 ml; 0,44 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se añadió más cloroformiato hasta que quedó poro o nada de material de partida. En ese instante, los materiales volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (30 ml) y se calentó a reflujo durante 15 min. Los materiales volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se trató con una mezcla de amoníaco acuoso 0,88/metanol/diclorometano (0,5:4,5:95) y el sólido beige resultante se recogió por filtración. La base libre (123 mg; 0,32 mmol) se disolvió en metanol (volumen mínimo) y se trató con cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico (0,32 ml; 0,32 mmoles) y la mezcla se diluyó con éter dietílico hasta turbidez y se refrigeró. El compuesto del título se obtuvo como un polvo blanco (130 mg; 71%).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,37 (6H, s), 3,35 (2H, s), 4,35 (2H, s), 7,25 (1H, d, J=9 Hz), 8,07 (1H, d, J=2 Hz), 8,15-8,18 (2H, m), 8,70 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API)^{+}: 378,1 (MH^{+}; 100%).
Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando los métodos descritos anteriormente:
Ejemplo 11 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,04 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,26 (2H, s), 3,27 (2H, s), 3,65 (3H, s), 6,84 (1H, d, J=9 Hz), 7,59 (1H, d, J=2 Hz), 7,66 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,88 (1H, d, J=2 Hz), 8,37 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API)^{+}: 425,7, 428 (M+Na^{+}).
Ejemplo 12 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,41 (6H, s), 2,50 (3H, s), 2,64 (2H, s), 3,56 (2H, s), 4,03 (3H, s), 7,26 (1H, d, J=9 Hz), 7,97-8,09 (3H, m), 8,73 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API)^{+}: 382,1, 384,2 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 13 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-metoxibenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,33 (6H, s), 2,43 (3H, s), 2,56 (2H, s), 3,58 (2H, s), 4,03 (3H, s), 7,31 (1H, d, J=9 Hz), 7,90 (1H, d, J=2 Hz), 8,23 (2H, m), 8,66 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API)^{+}: 351,1 (MH^{+}, 80%), 373,2 (M+Na)^{+}.
Ejemplo 14 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-etilbenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,10 (9H, m), 2,20 (3H, s), 2,34 (2H, s), 2,71 (2H, c, J=8 Hz), 3,36 (2H, s), 7,37 (1H, d, J=8 Hz), 7,70 (1H, d, J=2 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8,04 (1H, d, J=2 Hz), 8,45 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API)^{+}: 349 (MH^{+}).
Ejemplo 15 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metilbenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,23 (6H, s), 2,32, 2,33 (2 x 3H, s), 2,45 (2H, s), 3,44 (2H, s), 7,30 (1H, d, J=8 Hz), 7,72 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,79 (1H, d, J=2 Hz), 8,02 (1H, d, J=2 Hz), 8,56 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{-}): 386,0, 387,9 (M-H)^{-}.
Ejemplo 16 N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-pivaloilbenzamida
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,36 (6H, s), 1,38 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,52 (2H, s), 3,59 (2H, s), 7,55 (1H, t, J=8 Hz), 7,88 (1H, m), 7,97 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 380,4 (MH^{+}; 30%).
Ejemplo 17 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-iso-propiloxibenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,35 (6H, s), 1,44 (6H, d, J=6 Hz), 2,44 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,57 (2H, s), 4,05 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,57 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=2 Hz), 8,26 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 416,1, 418,2 (M+H)])^{+}.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-etoxibenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,27 (6H, s), 1,42 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,50 (2H, s), 3,52 (2H, s), 4,22 (2H, c, J=7 Hz), 7,22 (1H, d, J=9 Hz), 7,84 (1H, d, J=2 Hz), 8,16 (2H, m), 8,60 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 365,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19 N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluoroacetilbenzamida
RMN H^{1} (250 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,34 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,99 (3H, s), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,23 (2H, m ancho), 8,44 (1H, s ancho), 8,51 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 422,1 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 20 N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)naftaleno-2-carboxamida
RMN H^{1} (250 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,42 (6H, s), 2,61 (3H, s), 2,76 (2H, s), 3,78 (2H, s), 7,20 (1H, m), 7,50-8,65 (7H, m), 7,95 (1H, d, J=2 Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 346,1 (MH^{+}; 70%).
Ejemplo 21 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-iso-propiloxibenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,24 (6H, s), 1,32 (6H, d, J=6 Hz), 2,34 (3H, s), 2,48 (2H, s), 3,49 (2H, s), 4,74-4,84 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=9 Hz), 7,81 (1H, d, J=2 Hz), 8,10 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,14 (1H, d, J=2 Hz), 8,57 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 379,2 (MH^{+}).
Ejemplo 22 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-etilbenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 0,98 (3H, t, J=7 Hz), 1,11 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,34 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,67 (2H, c, J=7 Hz), 3,34 (2H, s), 7,22 (1H, d ancho, J=8 Hz), 7,70 (1H, s ancho), 7,78 (1H, d ancho, J=8 Hz), 8,08 (1H, s ancho), 8,47 (1H, s ancho); m/z (API^{+}): 366,2 (MH^{+})
Ejemplo 23 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,35 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,58 (2H, s), 3,26 (2H, t, J=9 Hz), 3,58 (2H, s), 4,64 (2H, t, J=9 Hz), 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 7,76 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,83 (1H, s ancho), 7,89 (1H, d, J=2 Hz), 8,67 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 338,2 (MH^{+}).
Ejemplo 24 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-n-butiroil-4-metoxibenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 0,71 (3H, t, J=7 Hz), 1,08 (6H, s), 1,42 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,31 (2H, s), 2,72 (2H, t, J=7 Hz), 3,32 (2H, s), 3,74 (3H, s), 7,00 (1H, d, J=9 Hz), 7,64 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,95 (1H, d, J=2 Hz), 8,41 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 396,2 (MH^{+}), 418,2 (M+Na^{+}).
Ejemplo 25 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-n-propionilbenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,54 (2H, s), 3,00 (2H, c, J=7 Hz), 3,56 (2H, s), 3,97 (3H, s), 7,24 (1H, d, J=9 Hz), 7,88 (1H, d, J=2 Hz), 8,10 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,21 (1H, d, J=2 Hz), 8,64 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 382,2 (MH^{+}).
Ejemplo 26 Hidrocloruro de N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-iso-butiroil-4-metoxibenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,04 (6H, d, 7 Hz), 1,25 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,76 (2H, s), 3,40 (1H, m), 3,51 (2H, s), 3,88 (3H, s), 7,15 (1H, d, J=8 Hz), 7,82 (1H, d, J=2 Hz), 8,02 (2H, m), 8,58 (1H, d, J=2 Hz): m/z (API^{+}): 396,3 (MH^{+}).
Ejemplo 27 Hidrocloruro de N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etoxi-3-trifluorometilbenzamida
RMN H^{1} [sal de HCl] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,53 (3H, t, J=7 Hz), 1,69 (6H, s), 3,64 (2H, s), 4,35 (2H, c, J=7 Hz), 4,71 (2H, s), 7,41 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (2H, m), 8,70 (1H, d, J=2 Hz), 9,38 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{-}): 364,1 [M-Et].
Ejemplo 28 Hidrocloruro de N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-iso-propiloxibenzamida
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD) \delta: 1,22 (6H, s), 1,34 (6H, d, J=6 Hz), 2,53 (3H, s), 2,84 (2H, s), 3,78 (2H, s), 4,76-4,86 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=9 Hz), 7,79 (1H, d, J=2 Hz), 7,99 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,18 (1H, d, J=2 Hz), 8,57 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 382,2 (MH^{+}).
Ejemplo 29 Hidrocloruro de N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida
RMN H^{1} [sal de HCl] (250 MHz; (CD_{3})SO) \delta: 1,27 (6H, s), 3,19 (2H, s ancho), 3,81 (3H, s), 4,22 (2H, s ancho), 7,14 (1H, d, J=9 Hz), 7,94 (1H, dd ancho), 8,08 (1H, d ancho), 8,14 (1H, d, J=2 Hz), 8,73 (1H, d ancho), 9,45-9,70 (2H, s ancho, intercambiable), 10,53 (1H, s ancho, intercambiable); m/z (API^{-}): 389,8, 387,9 (M-H).
Ejemplo 30 Hidrocloruro de N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida
RMN H^{1} [sal de HCl] (250 MHz; (CD_{3})SO) \delta: 1,40 (6H, s), 3,30 (2H, s ancho), 3,91 (3H, s), 4,33 (2H, s ancho), 7,28 (1H, d, J=8 Hz), 8,02 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,11 (1H, d, J=2 Hz), 8,25 (1H, d, J=2 Hz), 8,88 (1H, d, J=2 Hz), 9,85 (2H, s ancho, intercambiable), 10,73 (1H, s, intercambiable); m/z (API^{+}): 346,1, 347,2 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 31 N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetilbenzamida
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,32 (6H, s), 2,96 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,13 (1H, d), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,44 (1H, d); m/z (API^{+}): 430 (M+H)^{+}
Ejemplo 32 N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-iso-propoxi-3-trifluorometilbenzamida
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,41 (6H, d, J=6 Hz), 1,70 (6H, s), 3,63 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,95 (1H, m - solapado por el disolvente), 7,40 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,73 (1H, s), 9,45 (1H, s); m/z (API^{+}): 408 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Ejemplo 33 N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etil-3-trifluorometilbenzamida
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,35 (3H, t, J=7 Hz), 1,62 (6H, s), 2,96 (2H, c), 3,57 (2H, s), 4,63 (2H, s), 7,68 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,21 (1H, s); m/z (API^{+}): 378 (M+H)^{+}.
Ejemplo 34 N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-iso-propilbenzamida
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,32 (6H, d, J=6 Hz), 1,65 (6H, s), 3,50 (1H, m), 3,59 (2H, s), 4,67 (2H, s), 7,58 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,32 (1H, s); m/z (API^{+}): 402, 404 (M+H)^{+}.
Ejemplo 35 N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,36 (6H, s), 1,52 (3H, t, J=7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,53 (2H, s), 3,59 (2H, s), 4,19 (2H, c, J=7 Hz), 7,00 (1H, d, J=7 Hz), 7,64 (1H, s ancho), 7,76 (1H, dd, J=7,2 Hz), 7,90 (1H, d, J=2 Hz), 7,98 (1H, d, J=2 Hz), 8,42 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 396,2 (M+Na^{+}, 100%), 374,2 (MH^{+}; 33%).
Ejemplo 36 N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida
RMN H^{1} (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,35 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,50 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,99 (3H, s), 7,03 (1H, t, J=7 Hz), 7,62 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=2 Hz), 8,40 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 344,2 (MH^{+}; 93%).
Ejemplo 37 N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetilbenzamida
RMN H^{1} (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,35 (6H, s), 2,46 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,57 (2H, s), 3,96 (3H, s), 7,10 (1H, d, J=7 Hz), 7,71 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=2 Hz), 8,04 (1H, d), 8,06 (1H, d), 8,44 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 444 (MH^{+}; 90%).
Ejemplo 38 Hidrocloruro de N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})[base libre] \delta: 1,32 (6H, s), 2,20 (2H, s), 3,07 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,04 (2H, s), 7,02 (1H, t, J=7 Hz), 7,62 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,95 (1H, d, J=2 Hz), 8,44 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 330 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 39 N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-propionilbenzamida
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,18 (3H, t, J=7 Hz), 1,32 (6H, s), 2,96 (2H, s), 3,05 (2H, c, J=7 Hz), 3,99 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=7 Hz), 7,97 (1H, d, J=2 Hz), 8,11 (2H, d), 8,16 (1H, d), 8,45 (1H, d); m/z (API^{+}): 390 (MNa^{+}; 93%), 368 (MH^{+} 80%).
Ejemplo 40 N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil[1,6]-naftiridin-3-il)-indol-2 carboxamida
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3} - CD_{3}OD)\delta: 1,34 (6H, s), 2,46 (3H,s), 2,56 (2H,s), 3,60 (2H, s),7,20 - 7,90 (6H, m), 8,12 (1H d, J =2Hz)8,60 (1H, ancho, J=8Hz); m/z (API^{+}):335,2 MH^{+}:100%)
Datos farmacológicos 1. Método de ensayo de unión
El documento de patente WO 92/22293 (SmithKline Beecham) describe compuestos que tienen actividad anticonvulsiva, incluyendo entre otros el compuesto trans-(+)-6-acetil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol (denominado aquí en lo sucesivo Compuesto A). Se ha encontrado que los compuestos del documento de patente WO 92/22293 se unen a un nuevo receptor obtenible a partir de tejido de prosencéfalo (la parte anterior del cerebro) de rata, como se describe en el documento de patente WO 96/18650 (SmithKline Beecham). La afinidad de los compuestos de ensayo por el nuevo sitio receptor se evalúa como sigue.
Método
Se obtiene tejido de prosencéfalo completo a partir de ratas. El tejido primeramente se homogeneiza en tampón (habitualmente Tris/HCl 50 mM, pH 7,4). El tejido homogeneizado se lava por centrifugación y resuspensión en el mismo tampón, y después se almacena hasta que se utiliza.
Para llevar a cabo el ensayo de unión con un radioligando, varias alícuotas de tejido preparadas como antes (habitualmente a una concentración de 1-2 mg de proteína/ml) se mezclan con alícuotas de [^{3}H]-Compuesto A por filtración a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B. Después, los filtros se lavan rápidamente con tampón enfriado en hielo. La cantidad de radiactividad unida al tejido y capturada sobre los filtros se mide por adición de mezcla de centelleo de líquido a los filtros, seguido de recuento en un contador de centelleo de líquido.
Con el fin de determinar la cantidad de unión "específica" de [^{3}H]-Compuesto A, se llevan a cabo ensayos paralelos como el descrito anteriormente, en el que se incuban juntos [^{3}H]-Compuesto A y tejido en presencia de Compuesto A no marcado (habitualmente 3 \muM). La cantidad de unión de [^{3}H]-Compuesto A que permanece en presencia de este compuesto no marcado se define como unión "no específica". Esta cantidad se resta de la cantidad total de unión de [^{3}H]-Compuesto A (es decir, la que está presente en ausencia de compuesto no marcado) para obtener la cantidad de unión "específica" de [^{3}H]-Compuesto A al nuevo sitio.
La afinidad de la unión de los compuestos de ensayo al nuevo sitio se puede estimar incubando juntos [^{3}H]-Compuesto A y tejido en presencia de un intervalo de concentraciones de los compuestos que hay que ensayar. Se representa gráficamente la disminución en el nivel de la unión específica de [^{3}H]-Compuesto A como resultado de la competición al aumentar las concentraciones del compuesto de ensayo, y se utiliza el análisis de regresión no lineal de la curva resultante para proporcionar una estimación de la afinidad del compuesto en términos del valor pKi.
Resultados
Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo con pKi >6. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2-6 dieron valores de pKi mayores que 8.
2. Ensayo MEST
El ensayo del umbral de convulsiones por electrochoque máximo (MEST, del inglés maximal electroshock seizure threshold) en roedores es particularmente sensible para detectar potenciales propiedades anticonvulsivas^{1}. En este modelo, los agentes anticonvulsivos elevan el umbral para convulsiones inducidas eléctricamente, mientras que los proconvulsionantes disminuyen el umbral de las convulsiones.
Método para modelo de ratón
Varios ratones (machos inexpertos, Charles River, U.K. raza CD-1, 25-30 g) se asignan al azar a grupos de 10-20 y se dosifican oral o intraperitonealmente en un volumen de dosificación de 10 ml/kg con diversas dosis de compuesto (0,3-300 mg/kg) o vehículo. Después, los ratones se someten 30 ó 60 min después de la dosis a un solo electrochoque (0,1 s, 50 Hz, forma de onda sinuidal) administrado vía electrodos corneales. La corriente media más la desviación típica requerida para inducir una convulsión tónica en el 50% (CC_{50}) de los ratones en un grupo de tratamiento particular se determina por el método de "subida y bajada" de Dixon y Mood (1948)^{2}. Las comparaciones estadísticas entre los grupos tratados con vehículo y fármaco se realizan utilizando el método de Litchfield y Wilcoxon (1949)^{3}.
En animales testigo, la CC_{50} es habitualmente 14-18 mA. Por tanto, el primer animal en el grupo testigo se somete a una corriente de 16 mA. Si no se produce una convulsión tónica, entonces se aumenta la corriente para el siguiente ratón. Si ocurre una convulsión tónica, entonces se disminuye la corriente, y así hasta que se han ensayado todos los animales del grupo.
Los estudios se llevan a cabo utilizando un instrumento generador de choque a corriente constante Hugo Sachs Electronik con control totalmente variable del nivel del choque de 0 a 300 mA y habitualmente se utilizan pasos de 2 mA.
Método para modelo de rata
El umbral para convulsiones por electrochoque máximo (extensión tónica de la pata trasera en ratas machos (Sprague Dawley, 80-150 g, 6 semanas de edad) se determinó con un estimulador Hugo Sachs Electronik que descargaba una corriente constante (0,3 s de duración; 1-300 mA en pasos de 5-20 mA). El procedimiento es similar al descrito anteriormente para ratón y los detalles completos son como los publicados por Upton y col.^{4}
Se calcula el aumento o descenso porcentual en CC_{50} para cada grupo comparado con el testigo.
Los fármacos se suspenden en metilcelulosa al 1%.
Resultados
A una dosificación de 2 mg/kg, p.o., en 2 h, los compuestos de los Ejemplos 3 y 5 mostraron incrementos en el modelo de rata de 314% y 350%, respectivamente.
Referencias
1. Loscher, W. y Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2,145-181
2. Dixon, W.J. y Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
3. Litchfield, J.T. y Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99-113
4. N. Upton, T.P. Blackburn, C.A. Campbell, D. Cooper, M.L. Evans, H.K. Herdon, P.D. King, A.M. Ray, T.O. Stean, W.N. Chan, J.M. Evans y M. Thompson. (1997). B. J. Pharmacol., 121, 1679-1686.

Claims (7)

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
10
en la que:
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}), fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{6}, o alquinilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno o hasta tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, CF_{3}O-, CF_{3}S-, 
\hbox{CF _{3} SO _{2} -,}
CF_{3}CO-, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, perfluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alqui- lo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{6}-O-, alquil C_{1}-C_{6}-CO, cicloalquil C_{3}-C_{6}-O-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-CO-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{4}-O-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{4}-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}-, alquil C_{1}-C_{6}-S-, alquil C_{1}-C_{6}-SO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}NSO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})-NHSO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}NCO-, (alquil C_{1}-C_{4})NHCO- o CONH_{2}; o -NR^{5}R^{6}, donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, formilo, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4} o -CO- alquilo C_{1}-C_{4}; o dos grupos R^{2} juntos forman un anillo carbocíclico que es saturado o insaturado, opcionalmente interrumpido con O ó NH;
los grupos R^{3} y R^{4} son independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y/o los dos grupos R^{3} y/o los dos grupos R^{4} juntos forman un grupo espiroalquilo, siempre que al menos un grupo R^{3} o R^{4} no sea hidrógeno; y
X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo y alcoxi.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (IA)
11
3. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (IB)
12
4. Un compuesto seleccionado del grupo formado por:
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)benzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-iso-propilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-pivaloilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluoroacetilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)naftaleno-2-carboxamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-n-butiroil-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-n-propionilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-iso-butiroil-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-iso-propoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etil-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-iso-propilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-propionilbenzamida, y
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil[1,6]naftiridin-3-il)-indol-2-carboxamida.
5. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de ansiedad, manía, depresión, ataques de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia, incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (v.g. el síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, sensación de pitido en los oídos, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inapropiada que da como resultado neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiples (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de ansiedad, manía, depresión, ataques de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia, incluyendo la epilepsiapost-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (v.g. el síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inapropiada que da como resultado neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiples (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
7. Un procedimiento para la preparación de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
13
en la que R^{1A}, R^{3A}, R^{4A} y X son R^{1}, R^{3}, R^{4} y X como se han definido para la fórmula (I), o uno o más grupos convertibles en R^{1}, R^{3}, R^{4} y X,
con un compuesto de fórmula (III)
14
en la que Y es un grupo lábil, y los grupos R^{2A} son independientemente R^{2} como se han definido para la fórmula (I) o uno o más grupos convertibles en R^{2}, y cuando sea necesario convertir un grupo R^{1A}, R^{2A}, R^{3A}, R^{4A} o X en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o X, convertir un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o X en otro grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o X, o convertir un producto en forma de sal en la base libre u otra sal farmacéuticamente aceptable, o separar todos los enantiómeros, o convertir el producto en forma de base libre en una sal farmacéuticamente aceptable.
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