ES2197665T3 - Carboxamidas triciclicas. - Google Patents

Carboxamidas triciclicas.

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ES2197665T3
ES2197665T3 ES99941505T ES99941505T ES2197665T3 ES 2197665 T3 ES2197665 T3 ES 2197665T3 ES 99941505 T ES99941505 T ES 99941505T ES 99941505 T ES99941505 T ES 99941505T ES 2197665 T3 ES2197665 T3 ES 2197665T3
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isoquinolin
alkyl
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acetyl
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Steven Smithkline Beecham Pharm. Coulton
Riccardo Smithkline Beecham Pharm. Novelli
Roderick Alan Smithkline Beecham Pharm. Porter
Mervyn Smithkline Beecham Pharm. Thompson
Robert William Smithkline Beecham Pharm. Ward
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SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o sal del mismo o solvato del mismo: **FORMULA** en la que: m es 1 ó 2; n es 1 ó 2; X es CH ó N; Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, CF3, alquilo o alcoxi; R1, que puede estar en cualquier posición dentro del sistema de anillo saturado, es hidrógeno o hasta dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de los cuales se selecciona de fluoro y alquilo(C1-6); R2 es hidrógeno o hasta cuatro sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, CN, N3, CF3O-, CCF3S-, CCF3CO-, alquilo(C1_66), alquenilo(C1-6), alquinilo(C1-6), perfluoroalquilo(C1-6), cicloalquilo(C3_66), cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1, 4), alquil(C1-6)O-, alquil(C1-6)CO-, cicloalquil(C3_6)O-, cicloalquil(C3-6)CO-, cicloalquil(C3-6)-alquil(C1-4)O-, cicloalquil(C3-6)-alquil(C1_4)-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenilalquilo(C1_4)-, alquil(C1_6)S-, alquil(C1_6)SO2-, (alquil(C1l4))2NSO2-, (alquil(C1, 4))NHSO2-, (alquil(C1_4))2NCO-, oxazolilo, (alquil(C1_4))NHCO-, CONH2; o R4CONH- o -NR4R5 en donde R4 es hidrógeno o alquilo(C1_4), y R5 es hidrógeno, alquilo(C1_4), formilo, -CO2-alquilo(C1, 4) o -CO-alquilo(C1-4); o dos grupos R2 están unidos entre sí formando un anillo carbocíclico o heterocíclico que está saturado o insaturado, y está no sustituido o sustituido con OH ó= O.

Description

Carboxamidas tricíclicas.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a procedimientos para prepararlos, y a su uso como agentes terapéuticos.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de tricíclicos/carboxamida de fórmula (I), más adelante, poseen actividad anticonvulsionante y por lo tanto se cree que son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de la ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsionantes, tales como la epilepsia que incluye la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos degenerativos tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p. ej. síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor oncológico, actividad neuronal inapropiada que da por resultado neurodistesias en enfermedades tales como la diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad neuronal motriz, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o sal del mismo o solvato del mismo:
1
en la que:
m es 1 ó 2;
n es 1 ó 2;
X es CH ó N;
Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, CF_{3}, alquilo o alcoxi;
R^{1}, que puede estar en cualquier posición dentro del sistema de anillo saturado, es hidrógeno o hasta dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de los cuales se selecciona de fluoro y alquilo C_{1-6});
R^{2} es hidrógeno o hasta cuatro sustituyentes seleccionados de halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, CF_{3}O-, CF_{3}S-, 
\hbox{CF _{3} CO-,}
\hbox{alquilo(C _{1-6} )}
, alquenilo(C_{1-6}), alquinilo (C_{1-6}), perfluoroalquilo (C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6}), cicloalquil(C_{3-6})-alquilo (C_{1-4}), alquil(C_{1-6})O-, alquil(C_{1-6})CO-, cicloalquil(C_{3-6})O-, cicloalquil(C_{3-6})CO-, cicloalquil(C_{3-6})-alquil(C_{1-4})O-, cicloalquil(C_{3-6})-alquil(C_{1-4})-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenilalquilo(C_{1-4})-, alquil(C_{1-6})S-, alquil(C_{1-6})SO_{2}-, (alquil(C_{1-4}))_{2}NSO_{2}-, (alquilo(C_{1-4}))NHSO_{2}-, (alquil(C_{1-4}))_{2}NCO-, oxazolilo, (alquil(C_{1-4}))NHCO-, CONH_{2};
o R^{4}CONH- o -NR^{4}R^{5}
en donde R^{4} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}), y
R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1-4}), formilo, -CO_{2}-alquilo(C_{1-4}) o -CO-alquilo(C_{1-4});
o dos grupos R^{2} están unidos entre sí formando un anillo carbocíclico o heterocíclico que está saturado o insaturado y está no sustituido o sustituido con -OH ó =O.
Cuando dos grupos R^{2} están unidos para formar un anillo, éste es típicamente un anillo de 5 a 7 miembros, de forma que el anillo condensado bicíclico resultante puede ser naftaleno o un sistema de anillo de indano o de indanona o indolilo.
En la fórmula (I), los grupos alquilo, incluyendo los grupos alquilo que forman parte de otros restos, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los anillos aromáticos, especialmente grupos fenilo, incluyendo anillos que forman parte de otros restos, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o alquil(C_{1-6})carbonilo, elegidos independientemente. Los sustituyentes halo adecuados incluyen fluoro, cloro, yodo y bromo. Los grupos cicloalquilo(C_{3-6}) adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Cuando se usan aquí, los términos ``heterociclilo'' y ``heterocíclico'' incluyen de forma adecuada, excepto que se defina de otro modo, anillos aromáticos y no aromáticos, sencillos o condensados, que contienen de forma adecuada hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, los cuales pueden estar sustituidos o no sustituidos, por ejemplo con hasta tres sustituyentes. Cada anillo heterocíclico tiene de forma adecuada de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillo heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico.
Preferiblemente el sustituyente para un grupo heterociclilo se selecciona de halógeno, alquilo(C_{1-6}), arilalquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), hidroxi, amino, mono- y di-N-alquil(C_{1-6})-amino, acilamino, carboxi, sales de carboxi, ésteres de carboxi, carbamoílo, mono- y di-N-alquil(C_{1-6})carbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxi(C_{1-6})carbonil-alquilo(C_{1-6}), grupos ariloxi, ureido, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, heterociclilo y heterociclilalquilo(C_{1-6}).
Se debería apreciar que los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más átomos de carbono quirales y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros. La presente invención se extiende a cada enantiómero y a mezclas de los mismos, incluyendo racematos y diastereómeros.
Un grupo adecuado de compuestos de fórmula (I) tienen
R^{1} como hidrógeno, fluoro, metilo, etilo o propilo;
R^{2} como hidrógeno o uno o más de metilo, etilo, n-butilo, fenilo, iso-propilo, t-butilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, fenoxi, benciloxi, bromo, cloro, yodo, fluoro, nitro, ciano, acetilo, pivaloilo, iso-butiroilo, benzoílo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroacetilo, amino, acetilamino, metiltio, oxazolo, metilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo o dimetilsulfamoílo;
Y es hidrógeno.
En un grupo particular de compuestos de fórmula (I),
R^{1} es hidrógeno,
R^{2} es uno o más de etilo, metoxi, isopropoxi, trifluorometilo, ciano, cloro, fluoro.
Los compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que R^{2} es 3-fluoro-4-metoxi, 3-fluoro-4-etoxi o 
\hbox{3-fluoro-4-isopropoxi}
, o en la que R^{2} es 3-ciano-4-metoxi, 3-ciano-4-etoxi o 3-ciano-4-isopropoxi.
Ejemplos de compuestos de fórmula (I) son:
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxicarboxamida;
3-bromo-4-etil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- benzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
3-bromo-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- benzamida;
3-bromo-4-etoxi-N-(1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-10- il)benzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- propionilbenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-etoxi-3- propionilbenzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)benzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
3-fluoro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
3,5-dicloro-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- benzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- propoxibenzamida;
3-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
3-iso-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-iso- propoxibenzamida;
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropilbenzamida;
(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)amida del ácido 4-oxo-croman-6-carboxílico;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxi-3- propionilbenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-isobutiril-4- metoxibenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-etoxi-3- isobutirilbenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-etoxi-3- fluorobenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxi-3- fluorobenzamida;
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-ciano-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-propionil-4- propoxibenzamida;
3-acetil-4-etil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-acetil-4-cloro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-acetil-4-bromo-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-acetil-5-bromo-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-ciano-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-acetil-4-acetilamino-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropilbenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-propionil-4- isopropoxibenzamida;
3-acetil-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
3-fluoro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
4-etoxi-3-fluoro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- propoxibenzamida;
3-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- propoxibenzamida;
3-butiril-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-iso-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- propoxibenzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-cloro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropilbenzamida;
3-bromo-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
5-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-2-metoxi-4- isopropoxibenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-pivaloilbenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-2-metoxi-4-isopropil- 5-trifluoro-metilbenzamida;
(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)amida del ácido naftalen- 2- carboxílico;
(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)amida del ácido benzotiazol-5-carboxílico;
(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-carboxamida del ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-cloro-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
N-3-(N,N-dimetilcarboxamido)-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin- 9-il)-4-isopropoxibenzamida;
N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi- 3-trifluorometilbenzamida;
3-bromo-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- etoxibenzamida;
3-bromo-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-ciano-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropilbenzamida;
3-acetil-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- 4-isopropoxibenzamida;
N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-fluoro- 4-metoxibenzamida;
N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-fluoro- 4-etoxibenzamida;
N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-fluoro- 4-isopropoxibenzamida;
3-ciano-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
3-acetil-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- 4-metoxibenzamida;
N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-fluoro- 4-metoxibenzamida;
N-(7-cloro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
10b-metil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
3-bromo-N-4-etoxi(6-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-4-isopropoxibenzamida;
N-(6-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
N-(5-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
3-acetil-N-(5-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-acetil-N-(2,3,5,6,7,11b-hexahidro-1H-benzo[c]pirrolo[1,2-a]azepin-10-il)-4- isopropoxibenzamida;
N-(2,3,5,6,7,11b-hexahidro-1H-benzo[c]pirrolo[1,2-a]azepin-10-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
4-terc-butil-2-metoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-7- il)benzamida;
5-ciano-2-etoxi-4-isopropil-N-(2,3,5,6,6a,10a,10b-octahidro-1H-pirrolo[2,1- a]isoquino-lin-7-il)benzamida; y
N-(5,6,8,9,10,10a-hexahidropirrolo[2,1-f][1,6]naftiridin-2-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida.
Cuando se sintetizan, estos compuestos se pueden aislar en forma de sal, tal como el hidrocloruro o trifluoroacetato, y tales sales forman también parte de esta invención. Tales sales se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y sus sales se pueden obtener en forma de solvatos, tales como hidratos, y estos forman también parte de esta invención.
Los compuestos anteriores y sus sales aceptables farmacéuticamente, especialmente el hidrocloruro, y los solvatos aceptables farmacéuticamente, especialmente los hidratos, forman un aspecto preferido de la presente invención.
La administración de tales compuestos a un mamífero puede ser por vía oral, parenteral, sublingual, nasal, rectal, o transdérmica.
La cantidad efectiva para tratar los trastornos anteriormente descritos depende de los factores habituales tales como la naturaleza y la gravedad de los trastornos objeto del tratamiento, y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria contendrá normalmente de 1 a 1000 mg, adecuadamente de 1 a 500 mg, por ejemplo una cantidad en el intervalo de 2 a 400 mg, tal como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto activo. Las dosis unitarias serán normalmente administradas una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 veces al día, más habitualmente de 1 a 4 veces al día, de forma que la dosis diaria total, para un adulto de 70 kg de peso, esté normalmente en el intervalo de 1 a 1000 mg, por ejemplo de 1 a 500 mg, es decir en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 15 mg/kg/día, de forma más habitual de 0,1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo de 1 a 6 mg/kg/día.
Se prefiere con mucho que el compuesto de fórmula (I) sea administrado en forma de una composición de dosis unitaria, tal como una composición de dosis unitaria oral, incluyendo sublingual, rectal, tópica o parenteral (especialmente intravenosa).
Tales composiciones se preparan mediante mezcla y se adaptan adecuadamente para administración oral o parenteral y como tales pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparados líquidos orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables e infundibles, o supositorios. Se prefieren las composiciones administrables oralmente, en particular las composiciones orales conformadas, ya que son más cómodas para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral se presentan habitualmente en una dosis unitaria y contienen excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes para formación de comprimidos, lubricantes, disgregantes, colorantes, saborizantes y humectantes. Los comprimidos pueden ser recubiertos de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las cargas cuyo uso es adecuado incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales como glicolato de almidón sódico. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen laurilsulfato sódico.
Estas composiciones orales sólidas pueden prepararse por métodos convencionales de mezcla, relleno, formación de comprimidos o similares. Pueden usarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo por las composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Desde luego, tales operaciones son convencionales en la técnica.
Los preparados orales líquidos pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como producto seco para reconstituirlo con agua o con otro vehículo adecuado antes de usarlo. Tales preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de nuez de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; agentes conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. Las formulaciones orales incluyen también formulaciones convencionales para liberación retardada, tales como los comprimidos o los gránulos que llevan un recubrimiento entérico.
Para administración parenteral, se preparan formas fluidas de dosis unitaria que contienen el compuesto y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración, puede estar suspendido o bien disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo y esterilizando por filtración antes de envasar en un vial o ampolla adecuados, y cerrando herméticamente. Ventajosamente, también se disuelven en el vehículo coadyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tampón. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de envasarla en el vial, y eliminarse el agua bajo vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan de manera sustancialmente igual excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en vez de disolverse y esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspender en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye en la composición un agente tensioactivo o humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto de la invención.
Como es práctica común, las composiciones vendrán normalmente acompañadas de un impreso con las instrucciones de uso en el tratamiento médico de que se trate.
En consecuencia, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para ser usada en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsionantes, tales como la epilepsia, incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p. ej. síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor oncológico, actividad neuronal inapropiada que da por resultado neurodistesias en enfermedades tales como la diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad neuronal motriz, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS), que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento y/o la profilaxis de la ansiedad, manía, depresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsionantes, tales como la epilepsia, incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p. ej. síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor oncológico, actividad neuronal inapropiada que da por resultado neurodistesias en enfermedades tales como la diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad neuronal motriz, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS), que comprende administrar al paciente que lo precise una cantidad efectiva o profiláctica de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsionantes, tales como la epilepsia, incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p. ej. síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor oncológico, actividad neuronal inapropiada que da por resultado neurodistesias en enfermedades tales como la diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad neuronal motriz, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
En otro aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, como agente terapéutico, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de la ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsionantes, tales como la epilepsia, incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p. ej. síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor oncológico, actividad neuronal inapropiada que da por resultado neurodistesias en enfermedades tales como la diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad neuronal motriz, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
La presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), o sales o solvatos de los mismos, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
2
con un compuesto de fórmula (III)
3
en la que R^{1A} y R^{2A} son R^{1} y R^{2}, respectivamente, como se definió para la fórmula (I), o un grupo o grupos convertibles en R^{1} y R^{2}; y L es OH, aciloxi, o un halógeno,
y, si se requiere,
convertir un grupo R^{1A} o R^{2A} en un grupo R^{1} o R^{2};
convertir un grupo R^{1} o R^{2} en otro grupo R^{1} o R^{2};
convertir un producto en forma de sal en la base libre o en otra sal aceptable farmacéuticamente; o convertir un producto en forma de base libre en una sal aceptable farmacéuticamente.
Se pueden usar condiciones convencionales para la condensación de aminas con ácidos carboxílicos o derivados activos de los mismos, tales como cloruros de ácido. Por ejemplo, las aminas y ácidos se pueden hacer reaccionar en presencia de una mezcla de etil(dimetilaminopropil)-carbodiimida/hidroxibenzotriazol en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, y las aminas y cloruros de ácido se pueden hacer reaccionar juntos en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo o tetrahidrofurano. Alternativamente, el ácido se puede tratar en disolución con cloruro de oxalilo, y luego hacerlo reaccionar con la amina o su hidrocloruro.
La reacción de un compuesto de fórmula (III), que es un cloruro de ácido (L=Cl), con un compuesto de fórmula (II) dará lugar, en ausencia de una base adecuada tal como trietilamina, a la formación de la sal de hidrocloruro del compuesto de fórmula (I). Las sales de hidrocloruro también se pueden obtener pasando HCl gaseoso a través de la disolución de la base libre, o añadiendo una disolución de HCl en éter.
Las conversiones de un grupo R^{1A} o R^{2A} en un grupo R^{1} o R^{2} típicamente se plantean cuando se necesita un grupo protector durante la reacción de acoplamiento anterior, o durante la preparación de las sustancias reaccionantes por los procedimientos descritos más adelante. La interconversión de un grupo R^{1} o R^{2} en otro se plantea típicamente cuando se usa un compuesto de fórmula (I) como el precursor de otro compuesto de fórmula (I) o cuando es más fácil introducir un sustituyente más complejo o reactivo en el extremo de una secuencia sintética.
Los compuestos de fórmula (II) tienen átomos de carbono quirales y por lo tanto pueden existir como enantiómeros. En consecuencia, el procedimiento anterior puede producir compuestos de fórmula (I) que son mezclas racémicas. Si se requieren los enantiómeros individuales, estas mezclas se pueden separar o resolver por procedimientos convencionales. Alternativamente, se pueden seleccionar los materiales de partida para lograr una reacción estereoespecífica.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de los análogos desaminados correspondientes, formando primeramente un nitrocompuesto e hidrogenando después el grupo nitro a la amina. El grupo nitro se puede introducir tratando el compuesto desaminado con ácido sulfúrico concentrado y añadiendo nitrato de potasio. La hidrogenación del nitrocompuesto se puede llevar a cabo por reacción con hidrógeno a 344,700 kPa en presencia de paladio/carbón en un disolvente adecuado, tal como etanol.
Los materiales de partida de hexahidro-pirido-isoquinolina se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en J. Pharm. Bull., 1960, 8, 14.
Las hexahidro-pirrolo-isoquinolinilaminas se pueden preparar por analogía con los métodos descritos en la Publicación de Solicitud Internacional Número WO 97/17344 (Astra Aktiebolag).
Los compuestos fenil sustituidos de fórmula (III) se pueden preparar por sustitución adicional de derivados de ácido benzoico comercialmente disponibles, usando procedimientos convencionales, o por oxidación de los correspondientes alcoholes bencílicos sustituidos.
Cuando los productos intermedios anteriormente descritos sean compuestos nuevos, también ellos forman parte de esta invención.
La preparación de compuestos de fórmulas (II) se ilustra mediante las siguientes Descripciones; la preparación de compuestos de esta invención se ilustra por los siguientes Ejemplos. La utilidad de los compuestos de esta invención está demostrada por los Datos Farmacológicos que siguen a los Ejemplos.
Descripción 1
(+/-)-10-nitro-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina
Se agitó 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolina (1,0 g) en ácido sulfúrico conc. a -10ºC durante 1 h. Se añadió nitrato de potasio (0,54 g) en porciones durante 15 min. La reacción se agitó a -10ºC durante la noche, se calentó a 0ºC, se agitó 1 h y se paralizó con hielo/agua (100g/100 ml). La mezcla se neutralizó con amoníaco, se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, éter dietílico 98%/metanol) dando el compuesto del título (0,36 g).
MS m/z (API): 232 (MH+; 100%)
Descripción 2
(+/-)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-10-ilamina
Se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 h, a 344,700 kPa, una disolución de (+/-)-10-nitro-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina (0,36 g) en etanol (20 ml) y paladio sobre carbón (5% p/p, 0,1 g). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evaporó hasta sequedad dando el compuesto del título (0,3 g) como un aceite.
MS m/z (API): 202 (MH+; 100%).
Descripción 3
(+/-)-7-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina y (+/-)-9-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina
A partir de la nitración de 1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina (3,5 g), según el método del documento WO 97/17344, se aisló la (+/-)-7-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina (0,35 g) y la (+/-)-9-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina (3,6 g) por cromatografía en columna (gel de sílice, 10% metanol:éter dietílico).
Caracterización de (+/-)-7-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolina (D3a)
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:1,70 - 1,81 (1H, m), 1,86 - 2,05 (2H, m), 2,37 - 2,43 (1H,m), 2,52 - 2,64 (2H, m), 3,07 - 3,47 (5H, m), 7,24 - 7,35 (2H, m) y 7,77 (1H, d, 7,16 Hz).
Caracterización de (+/-)-9-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolina (D3b)
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,72 - 2,01 (3H, m), 2,47 - 2,70 (3H, m), 2,90 - 3,10 (1H, m), 3,10 - 3,32 (3H, m), 3,39 (1H, t), 7,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1H, s) y 7,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,3 Hz).
MS m/z (API): 219 (MH+; 100%)
Descripción 4
(+/-)-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-7-ilamina
El compuesto del título (0,22 g) se preparó a partir de (+/-)-7-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina (D3a) (0,30 g), según el método de la Descripción 2.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,67 - 2,00 (3H, m), 2,27 - 2,82 (5H, m), 3,12 (1H, dt, J = 2,62 y 7,99 Hz), 3,25 - 3,34 (2H, m), 6,54 (2H, d, J = 7,75 Hz) y 6,98 (1H, t, J = 7,69).
Descripción 5
(+/-)-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-ilamina
El compuesto del título (3,5 g) se preparó a partir de (+/-)-9-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina (D3b) (4,0 g), según el método de la Descripción 2.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,63 - 2,03 (3H, m), 2,23 - 2,38 (1H, m), 2,49 - 2,78 (3H, m), 2,93 - 3,24 (3H, m), 3,39 (1H, t), 6,42 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,4, 7,9 Hz) y 6,90 (1H, d, J = 7,9 Hz).
MS m/z (API): 189 (MH+; 100%)
Descripción 6
4-Isobutiriloxibenzoato de etilo
Se añadió cloruro de isobutirilo (19,235 g) a una mezcla de 4-hidroxibenzoato de etilo (30,0 g) y trietilamina (35 ml) en tetrahidrofurano (250 ml) durante 10 min. La mezcla se agitó durante 2 h, se filtró, y el disolvente se eliminó del filtrado a presión reducida dando el compuesto del título (42,5 g).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,32 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (1H, septete, J = 7,0 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz) y 8,07 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Descripción 7
3-Isobutiril-4-hidroxibenzoato de etilo
Se trató 4-isobutiriloxibenzoato de etilo (44,0 g) con cloruro de aluminio (27,0 g) y se calentó a 160ºC durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió hielo/agua (\sim200 g), y la mezcla se agitó durante 2 h. El sólido precipitado se separó por filtración, se secó a vacío, se añadió etanol (250 ml) que contiene ácido sulfúrico conc. (18 ml), y la mezcla se puso a reflujo a través de tamices moleculares 4A durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró (almohadilla de celite) y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con hidrógeno-carbonato de sodio acuoso, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, mezclas de diclorometano/éter de petróleo) dando el compuesto del título (7,5 g).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,72 (1H, septete, J = 6,8 Hz), 4,38 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz) y 8,54 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Descripción 8
3-Isobutiril-4-propoxibenzoato de etilo
Se combinó el 3-isobutiril-4-hidroxibenzoato de etilo (1,2 g), 1-yodopropano (1,87 g) y carbonato de potasio (1,3 g) en dimetilformamida (10 ml), y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del título (1,4 g).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,86 (2H, m), 3,48 (1H, septete, J = 6,9 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz) y 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Descripción 9
Ácido 3-iso-butiril-4-propoxibenzoico
Se añadió el 3-isobutiril-4-propoxibenzoato de etilo (1,4 g) a metanol (50 ml) que contiene hidróxido de sodio acuoso 2N (30 ml). La mezcla se agitó durante 15 min a 50ºC, se eliminó el disolvente y se añadió agua (50 ml), seguido de ácido clorhídrico 2N (40 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se evaporaron hasta sequedad, dando el compuesto del título (1,1 g) como un aceite.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,08 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,80 (2H, m), 3,45 (1H, septete, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz).
\newpage
Descripción 10
3-Isobutiril-4-isopropoxibenzoato de etilo
El compuesto del título (1,4 g) se preparó a partir del compuesto D7 (1,2 g) y yoduro de isopropilo, según el método de la Descripción 8.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz) 1,49 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,45 (1H, septete, J = 6,9 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,74 (1H, septete, J = 6,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8), 8,08 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz) y 8,15 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Descripción 11
Acido 3-isobutiril-4-isopropoxibenzoico
El compuesto del título (1,1 g) se preparó a partir de D10 (1,4 g), según el método de la Descripción 9.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (6H, d, J = 6,0 Hz), 3,44 (1H, septete, J = 6,9 Hz), 4,77 (1H, septete, J = 6,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz) y 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Descripción 12
(+)-9-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a] isoquinolina y (-)-9-nitro-1,2,3,5,-6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a] isoquinolina
La(+/-)-9-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina (D3b) (50 g) se separó en dos enantiómeros mediante cromatografía de lecho móvil simulado, usando ocho columnas empaquetadas con 30 g de Chiralpak AD y etanol al 10% en hexano (que contiene 0,1% de dietilamina) como el eluyente, con el siguiente sistema de parámetros: caudal de recirculación = 101,64 ml/min, alimentación = 1,04 ml/min, eluyente = 20,21 ml/min, rafinato = 5,78 ml/min, extracto = 15,48 ml/min, concentración de alimentación = 9 g/l, período de encendido = 1,18 min. Se obtuvieron 19 g de cada enantiómero (e.e.>95%). Primer componente eluyente: (+)-9-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina (D12a). Segundo componente eluyente: (-)-9-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolina (D12b).
Descripción 13
(-)-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-ilamina
El compuesto del título (0,454 g) se preparó a partir de (-)-9-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina (D12b) (0,5 g), según el método de la Descripción 2, usando Pd al 5%/C (0,2 g), e hidrogenando durante 45 min a temperatura ambiente.
Datos espectrales idénticos a los del compuesto de la Descripción 5.
[\alpha]_{D}^{25}+111º (c 1,0, MeOH).
Descripción 14
(+)-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-ilamina
El compuesto del título (0,183 g) se preparó a partir de (+)-9-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina (D12a) (0,25 g), según el método de la Descripción 2, usando Pd al 5%/C (0,15 g), e hidrogenando durante 45 min a temperatura ambiente.
Datos espectrales idénticos a los del compuesto de la Descripción 5.
[\alpha]_{D}^{25}+123º (c 0,5, MeOH).
Descripción 15
Dimetilfenilacetonitrilo
Se disolvió fenilacetonitrilo (11,7 g) en dimetilsulfóxido/agua (96 ml 80:16). Se añadió hidróxido de sodio (16,0 g) a una mezcla agitada rápidamente. Se añadió yodometano (25 ml) durante 30 min (exotermia). La mezcla se agitó durante 1 h, se repartió entre éter dietílico:agua, y se separó la capa de éter. La capa de éter se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (13,8 g).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,73 (6H, s), 7,29-7,50 (5H, m).
Descripción 16
4-Cloro-N-2-metil-2-fenilpropano
Se agitó hidruro de litio y aluminio (5,42 g) en éter dietílico (250 ml). Se añadió dimetilfenilacetonitrilo (13,8 g) en éter dietílico (50 ml) durante 30 min a temperatura ambiente. Cuando se terminó la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 h, se enfrió (baño de hielo), y se añadió CUIDADOSAMENTE tetrahidrofurano húmedo. La mezcla se paralizó subsiguientemente con agua e hidróxido de sodio 2N (11 ml). La suspensión se agitó durante 30 min, se filtró, se aisló la fase orgánica y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (13,8 g) como un aceite.
M/z (API): 150 (MH+; 100%)
Descripción 17
4-Cloro-N-(2-metil-2-fenilpropil)butiramida
4
Se trató 4-cloro-N-2-metil-2-fenilpropano (D16) en tetrahidrofurano (250 ml) que contiene trietilamina (12,88 ml) con cloruro de 4-clorobutirilo (10,37 ml) con agitación. Después de agitar toda la noche, la mezcla de reacción se repartió entre éter dietílico/agua, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, y se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (23,08 g) como un aceite.
m/z (API): 254, 256 (MH^{+}; 100%).
Descripción 18
Nitrato de 6,6-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoquinolinio
5
La amida D17 (10,0 g) en xileno (200 ml) se trató con pentóxido de fósforo (25 g), y posteriormente se añadió cuidadosamente oxicloruro de fósforo (25 g). La mezcla se puso a ebullición durante 7 h, se enfrió, y se decantó el disolvente. El residuo se disolvió en agua, se acidificó con HCl conc., y la fase acuosa se lavó con tolueno. La fase acuosa se basificó con carbonato de potasio en exceso, se lavó con tolueno y se trató con yoduro de potasio (20 g). La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (x2), la fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título, después de trituración con acetona, como un sólido marrón (8,47 g).
La sal de yoduro se convirtió en la sal de nitrato disolviendo el yoduro en acetonitrilo (250 ml). Se añadió gota a gota nitrato de plata (4,89 g) en acetonitrilo (100 ml) durante 30 min. La mezcla se agitó durante 30 min adicionales, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título, después de trituración con acetona, como un sólido incoloro (6,48 g).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40 (6H, s), 2,52 (2H, m), 3,69-3,77 (2H, m), 3,94 (2H, s), 4,52 (2H, m), 7,45-7,53 (2H, m), y 7,74-7,80 (2H, m).
\newpage
Descripción 19
Yoduro de 6,6-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]-9-nitro- isoquinolinio
6
Se añadió la sal de nitrato D18 (6,48 g) como un sólido en porciones durante 1 h a ácido sulfúrico conc., pre-enfriado a -10 - -15ºC temperatura interna. Después que se completó la adición, la mezcla se calentó a 0ºC (temperatura interna) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 10 mediante adición de hidróxido de potasio sat., el pH se ajustó a 3 con HCl conc., se añadió exceso de yoduro de potasio y se extrajo con diclorometano (10 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (7,83 g), después de trituración con acetona.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50 (6H, s), 2,65 (2H, m), 3,98-4,05 (2H, m), 4,11 (2H, s), 4,50-4,57 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=7,6 Hz) y 8,57-8,61 (2H, m).
Descripción 20
(+/-)-6,6-Dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]-9-nitro-isoquinolina
El compuesto D19 (7,0 g) se suspendió en metanol y se añadió borohidruro de sodio (1,43 g) durante 1 h. La mezcla se agitó durante 1 h adicional después que se completó la adición, se añadió carbonato de potasio saturado y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (5,17 g) como un sólido incoloro.
^{1}H NMR (250 MHz; CDCl_{3}) \delta 1,32 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,64-2,00 (3H, m), 2,34-2,49 (3H, m), 2,88 (1H, d, J=11 Hz), 3,08-3,24 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,90 (1H, d, J=2,4 Hz) y 8,03 (1H, dd, J=2,4, 8,7 Hz).
Descripción 21
(+/-)-6,6-Dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-ilamina
El compuesto del título (4,31 g) se preparó a partir de D20 (5,0 g) según el procedimiento de D2.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,63 - 1,95 (4H, m), 2,18 - 2,30 (2H, m), 2,38 (q, J = 8,7 Hz), 2,80 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,02 - 3,18 (2H, m), 3,53 (2H, s ancho), 6,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz) y 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz).
MS m/z (API): 217 (MH+; 100%).
Descripción 22
(+/-)-7-Yodo-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]-9-nitro-isoquinolina
Se disolvió el compuesto D3b (1,308 g) en ácido trifluorometanosulfónico (10 ml), y se enfrió a 5ºC. Se añadió N-yodosuccinimida (1,35 g) en porciones durante 30 min, y la reacción se agitó durante 16 h después que se completó la adición. La mezcla se vertió en agua ajustada a pH 10 con hidróxido de sodio al 40%, manteniendo la temperatura interna por debajo de 15ºC. La disolución básica se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con tiosulfato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, 0-10% (9:1 metanol/hidróxido de amonio) en diclorometano) dando el compuesto del título (1,29 g) como un aceite marrón.
m/z (API): 345 (MH+; 100%).
Descripción 23
(+/-)-7-Cloro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]-9-nitro-isoquinolina
Se disolvió el compuesto D22 (1,21 g) en dimetilformamida (20 ml), se añadió cloruro de cobre (I) (1,08 g), y la mezcla se calentó a 125ºC durante 24 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, y se repartió entre acetato de etilo/agua. Se separó por filtración un sólido marrón, la fase orgánica se separó y se lavó con agua, tiosulfato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (gel de sílice, 0-5% (9:1 metanol/hidróxido de amonio) en diclorometano) dio el compuesto del título (0,17 g).
MS m/z (API): 253, 255 (MH+; 100%).
Descripción 24
(+/-)-9-Amino-7-cloro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina
Se suspendió el compuesto D23 (0,17 g) en etanol (13 ml) y se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (0,622 g) a 5ºC. Se añadió tetrahidrofurano (2 ml), y la agitación se continuó durante 16 h. Se añadió ácido clorhídrico conc. (1,3 ml) y la reacción se repartió entre diclorometano/agua. Se añadió hidróxido de sodio para basificar la mezcla, y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (0,15 g) como un semisólido marrón.
m/z (API): 223, 225 (MH+; 100%).
Descripción 25
(+/-)-10b-Metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina
7
Se disolvió el yoduro de 2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoquinolinio en tetrahidrofurano (25 ml), y se enfrió a -78ºC. Se añadió cloruro de metilmagnesio (0,4 ml, disolución 3,0 M en THF), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se volvió a enfriar a - 78ºC, y se añadió cloruro de metilmagnesio (0,8 ml, disolución 3,0 M en THF) adicional, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de paralizar con cloruro de amonio saturado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, (0-10% (9:1) metanol/amoníaco)/diclorometano) dando el compuesto del título (0,13 g) como un aceite incoloro.
MS m/z (API): 188 (MH+; 100%).
Descripción 26
8
10b-Metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]-8-nitroquinolina y 10b-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]-9-nitroquinolina
La amina D25 (2,85 g) se disolvió en ácido sulfúrico conc. (40 ml) y se enfrió a -10ºC. Se añadió nitrato de potasio (1,54 g) sólido durante 30 min. La agitación se continuó a -10ºC durante 1 h, y a 0º durante 2 h. La mezcla se basificó cuidadosamente con amoníaco acuoso, se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice, (eluyente 0-5% (9:1) metanol/amoníaco)/diclorometano) dando la mezcla inseparable del título.
MS m/z (API): 233 (MH+; 100%).
\newpage
Descripción 27
8-Amino-10b-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo [2,1-a]quinolina y 9-amino-10b-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropi-rrolo[2,1-a]quinolina
Los compuestos del título (0,41 g) se prepararon según el método de la descripción D2 como una mezcla inseparable.
MS m/z (API): 203 (MH^{+}; 100%).
Descripción 28
4-Cloro-N-(2-fenilpropil)butiramida
El compuesto del título (40,5 g) se preparó según el método de D17 a partir de 2-fenilpropilamina (25,0 g).
MS m/z (API): 240, 242 (MH^{+}; 100%).
Descripción 29
Yoduro de 6-metil-2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoquinolinio
9
El compuesto del título (8,47 g) se preparó a partir de D28 (10 g) según el método del ejemplo D18.
MS m/z (API): 186 (MH^{+}; 100%).
Descripción 30
(+/-)- 6-Metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina
10
La sal D29 (5,0 g) se disolvió en etanol (100 ml) que contiene óxido de platino (1,0 g). La mezcla se agitó manualmente bajo una atmósfera de hidrógeno (344,700 kPa) durante 4h, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con carbonato de potasio y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (1,62 g) como un aceite marrón.
MS m/z (API): 188 (MH^{+}; 100%).
Descripción 31
(+/-)- 6-Metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]-7-nitro-isoquinolina y (+/-)- 6-Metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]-9-nitro-isoquinolina
El compuesto del título (1,3 g), aislado como una mezcla regioisómera de diastereoisómeros, se preparó según el método de D26 a partir de D30 (1,62 g).
MS m/z (API): 233 (MH^{+}; 100%).
\newpage
Descripción 32
(+/-)-9-Amino-6-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolina
El compuesto del título (0,6 g), aislado como una mezcla de diastereoisómeros después de cromatografía (gel de sílice, 0-10% (eluyente (9:1 metanol/amoníaco)/diclorometano), se preparó según el método de D2 a partir de D31 (1,62 g).
MS m/z (API): 203 (MH^{+}; 100%).
Descripción 33
4-Cloro-N-(3-fenilpropil)butiramida
El compuesto del título (44,0 g) se preparó según el método de D17 a partir de 1-fenilpropilamina (25,0 g) y cloruro de 4-clorobutirilo.
MS m/z (API): 240, 242 (MH^{+}; 100%).
Descripción 34
Sal de nitrato de 1,2,3,5,6,7-hexahidrobenzo[c]pirrolo[1,2-a]azepina y nitrato de 5-metil-2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoquinolinio
El compuesto del título (1,2 g), aislado como una mezcla, se preparó a partir de D33 (44,0 g) según el método del ejemplo D18.
MS m/z (API): 186 (MH^{+}; 100%).
Descripción 35
10-Nitro-2,3,5,6,7,11b-hexahidro-1H-benzo[c]pirrolo[1,2-a]azepina y (+/-)-5-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]-9-nitro-isoquinolina
La sal de yoduro de 10-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidrobenzo[c]pirrolo[1,2-a]azepina y el yoduro de 5-metil-2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoquinolinio (0,86 g), aislados como una mezcla, se preparó a partir de D34 (1,2 g) según el método de D19.
Los compuestos del título se obtuvieron tratando una mezcla de sal de yoduro de 10-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidrobenzo[c]pirrolo[1,2-a]azepina y yoduro de 5-metil-2,3,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoquinolinio (0,86 g) con borohidruro de sodio según el método de D20, después de cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetona), dando 0-nitro-2,3,5,6,7,11b-hexahidro-1H-benzo[c]pirrolo[1,2-a]azepina (0,09 g).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,59 - 1,79 (1H, m), 1,84 - 2,02 (2H, m), 2,20 - 2,34 (1H, m), 2,45 - 2,61 (2H, m), 2,75 (1H, t), 2,91 - 3,07 (2H, m), 3,24 - 3,34 (2H, m), 3,85 (1H, t), 7,26 (1H, m), 7,99 (1H, d) y 8,18 (1H, d).
+/-)-5-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]-9-nitro-isoquinolina (0,245 g)
MS m/z (API): 233 (MH^{+}; 100%).
Descripción 36
(+/-)-5-Metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]-9-ilamina
El compuesto del título (0,18 g) se preparó a partir de (+/-)-5-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]-9-nitro-isoquinolina (0,23 g, D36) según el método de D2.
Descripción 37
2,3,5,6,7,11b-hexahidro-1H-benzo[c]pirrolo[1,2-a]azepin-10-ilamina
El compuesto del título (0,08 g) se preparó a partir del compuesto de D36 según el método de D2.
\newpage
Descripción 38
Hexahidroindolizin-7-ona
Se añadió gota a gota metilvinilcetona (3,5 g) a 4-aminobutiraldehído (6,45 g) en éter dietílico (20 ml) a 0ºC. Se continuó la agitación durante 1 h, se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 2M (100 ml), y el extracto se calentó a 100ºC durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y se añadió exceso de carbonato de potasio acuoso. La disolución básica se extrajo con diclorometano, los extractos se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se destiló (145ºC, 300 Pa). El destilado se purificó posteriormente mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título (1,66 g) como un aceite incoloro.
MS m/z (API): 348 (MH^{+}; 100%) 140
Descripción 39
2-Nitro-5,6,8,9,10,10a-hexahidropirrolo[2,1-f][1,6]-naftiridina
Se trató 3,5-dinitro-1-metilpiridin-2-ona (1,97 g) en metanol amoniacal (70 ml, 6:1metanol:amoníaco 0,88SG) con el compuesto D38 (1,66 g), y se calentó a 70ºC durante 5,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a presión reducida, el residuo se extrajo con diclorometano caliente (x2) y los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, 2-5% (9:1 metanol/amoníaco) en diclorometano). Las fracciones 11-15 se volvieron a cromatografiar (gel de sílice, 2% (9:1 metanol/amoníaco) en diclorometano) dando el compuesto del título (0,09 g).
MS m/z (API): 348 (MH^{+}; 100%) 220
Descripción 40
5,6,8,9,10,10a-Hexahidropirrolo[2,1-f][1,6]naftiridin-2-ilamina
El compuesto del título (0,07 g) se preparó a partir de D39 (0,09 g) según el procedimiento de D2.
MS m/z (API): 348 (MH^{+}; 100%) 190
Ejemplo 1 Hidrocloruro de (+/-)-3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo [2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxibenzamida
11
Se trató una disolución de la amina D5 (0,188 g), ácido 3-ciano-4-metoxibenzoico (0,179 g) y N-hidroxibenzotriazol (0,5 g) en dimetilformamida, con la sal de HCl de la etildimetilaminopropil-carbodiimida (0,19 g), y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (x5) y se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, (95% diclorometano/metanol) dando el compuesto del título (0,24 g) como una base libre. La sal de hidrocloruro se preparó a partir de la base libre (0,18 g) en metanol (5 ml) mediante adición de HCl etéreo (1M, 2 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró dando la sal (0,09 g).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,88 - 2,14 (3H, m), 2,47 - 2,62 (1H, m) 2,82 - 2,98 (1H, m), 3,08 - 3,14 (3H, m), 3,30 - 3,40 (1H, m), 3,55 - 3,69 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,36 (1H, t), 7,00 - 7,04 (2H, m), 7,67 - 7,73 (2H, m), 8,38 - 8,42 (m, 2H) y 9,76 (1H, s ancho).
MS m/z (API): 348 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 2 (+/-)-3-Bromo-4-etil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)- benzamida
12
El compuesto del título (0,06 g) se preparó a partir de la amina D5 (0,188 g) y ácido 3-bromo-4-etilbenzoico (0,228 g), según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t), 1,67 - 2,02 (3H, m), 2,32 - 2,45 (1H, m), 2,52 (1H, t), 2,68 (1H, dt), 2,76 - 2,86 (1H, m), 2,83 (2H, q), 3,02 - 3,27 (3H, m), 3,43 (1H, m) 7,11 (1H, d), 7,31 - 7,46 (3H, m), 7,69 - 7,76 (2H, m) y 8,03 (1H, s).
MS m/z (API): 399, 401 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 3 (+/-)-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida e hidrocloruro de (+/-)-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida
13
La base libre del compuesto del título (0,38 g) se preparó a partir de la amina D5 (0,188 g) y ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico (0,22 g), según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 391 (MH^{+}; 100%)
^{1}H NMR de la base libre (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,67 - 1,80 (1H, m), 1,82 - 2,01 (2H, m), 2,29 - 2,37 (1H, m), 2,52 (1H, q, J = 8 Hz), 2,60 - 2,67 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,04 - 3,12 (2H, m), 3,15 - 3,24 (1H, m), 3,40 (1H, t), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 - 7,41 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,05 (1H, d) y 8,08 (1H, s).
La sal de HCl (0,07 g), aislada como un sólido incoloro, se preparó tratando una disolución de la base libre (0,1 g) en metanol (10 ml) con HCl etéreo, eliminación del disolvente a presión reducida y recristalización a partir de metanol/acetato de etilo/hexano. ^{1}H NMR de la sal de hidrocloruro (250 MHz, d^{6}-DMSO) \delta: 1,99 - 2,07 (3H, m), 2,52 - 2,61 (1H, m), 2,89 - 3,32 (4H, m), 3,42 - 3,50 (1H, m), 3,57 - 3,71 (1H, m), 4,74 (1H, t), 7,25 (1H, d, J = 8,36 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,29 Hz), 7,70 (1H, s), 8,26 (1H, s) y 8,30 (1H, d, J = 8,79 Hz), 10,43 (1H, s) y 11,50 (1H, s ancho).
Ejemplo 4 (+/-)-3-Bromo-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-benzamida, (+)-3-bromo-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquino-lin-9-il)- benzamida y (-)-3-bromo-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- benzamida
14
El compuesto racémico del título (0,23 g) se preparó a partir de 1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-amina (0,188 g) y ácido 3-bromo-4-etoxibenzoico (0,25 g), según el método del Ejemplo 1. La sal de HCl (0,13 g) se preparó a partir de la base libre (0,18 g) según el método del Ejemplo 1. ^{1}H NMR de la sal de hidrocloruro (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,48 (3H, t), 1,79 - 2,07 (3H, m), 1,89 - 2,11 (3H, m), 2,51 - 2,60 (1H, m), 2,79 - 2,87 (1H, m), 3,03 - 3,18 (3H, m), 3,34 - 3,43 (1H, m), 3,71 m (1H, m), 4,11 (2H, q), 4,47 (1H, t), 6,87 (1H, d, J = 4,64 Hz), 6,98 (1H, d, 
\hbox{J =}
8,32 Hz), 7,63 - 7,70 (2H, m), 8,11 (1H, dd, J = 2, 8,6 Hz) y 9,55 (1H, s).
MS m/z (API): 415, 417 (MH^{+}; 100%)
La cromatografía de HPLC quiral separó el racemato en dos enantiómeros, primer enantiómero eluyente (0,025 g) y segundo enantiómero eluyente (0,023 g).
Ejemplo 5 (+/-)-3-Bromo-4-etoxi-N-(1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin- 10-il)benzamida
15
El compuesto del título (0,09 g) se preparó a partir de la amina D2 (0,165 g) y ácido 3-bromo-4-etoxibenzoico (0,2 g), según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50 (3H, t), 1,44 - 1,53 (1H, m), 1,65 - 1,73 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,20 - 2,42 (2H, m), 2,58 (1H, dt, J = 11,29 y 3,98 Hz), 2,70 (1H, d), 2,96 - 3,19 (4H, m), 4,15 (2H, q), 6,90 (1H, d, J = 8,64 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,01, 8,18 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,68 Hz), 7,80 (2H, m) y 8,05 (1H, d, J = 2,26 Hz).
MS m/z (API): 429, 431 (MH^{+})
Ejemplo 6 Hidrocloruro de (+/-)-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-4-metoxi-3-propionilbenzamida
16
El compuesto del título (0,126 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 4-metoxi-3-propionilbenzoico (0,115 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,84 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,75 - 1,96 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,07 - 3,23 (3H, m), 3,42 (1H, m), 3,98 (3H, s), 7,06 - 7,13 (2H, m), 7,37 - 7,41 (2H, m), 7,88 (1H, s ancho) y 8,14 (2H, m).
MS m/z (API): 379 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 7 Hidrocloruro de (+/-)-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-4-etoxi-3-propionilbenzamida
17
El compuesto del título (0,177 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 4-etoxi-3-propionilbenzoico (0,122 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,75 - 1,95 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m) 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,04 - 3,23 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,38 - 7,41 (2H, m), 7,87 (1H, s ancho) y 8,12 (2H, m).
MS m/z (API): 393 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 8 Hidrocloruro de (+/-)-3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)benzamida
18
El compuesto del título (0,235 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-acetilbenzoico (0,164 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,73 - 1,95 (3H, m), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,67 (3H, s), 2,78 - 2,85 (1H, m), 3,04 - 3,24 (3H, m), 3,42 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 - 7,42 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,94 (1H, s ancho), 8,12 (2H, m) y 8,44 (1H, m).
MS m/z (API): 335 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 9 Hidrocloruro de (+/-)-3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-metoxibenzamida
19
El compuesto del título (0,227 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-acetil-4-metoxibenzoico (0,194 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,76 - 1,96 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,66 (3H, s), 2,78 - 2,85 (1H, m), 3,04 - 3,24 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,00 (3H, s), 7,08 - 7,13 (2H, m), 7,39 - 7,41 (2H, m), 7,90 (1H, s ancho) y 8,15 - 8,19 (2H, m).
MS m/z (API): 365 (MH^{+}; 90%)
Ejemplo 10 Hidrocloruro de (+/-)-3-fluoro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-metoxibenzamida
20
El compuesto del título (0,228 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-fluoro-4-metoxibenzoico (0,170 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,71 - 197 (3H, m), 2,35 - 2,68 (3H, m), 2,78 - 2,85 (1H, m), 3,07 - 3,22 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,96 (3H, s), 7,02 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,63 (2H, m), 7,69 (1H, s ancho).
MS m/z (API): 341 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 11 Hidrocloruro de (+/-)-3,5-dicloro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquino-lin-9-il)benzamida
21
El compuesto del título (0,352 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3,5-dicloro-4-etoxibenzoico (0,235 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70 - 1,95 (3H, m), 2,29 - 2,68 (3H, m), 2,78 - 2,85 (1H, m), 3,07 - 3,22 (3H, m) 3,39 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz) 7,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 - 7,35 (2H, m), 7,70 (1H, s ancho) y 7,80 (2H, s). 7,02 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,63 (2H, m), 7,69 (1H, s ancho).
MS m/z (API): 405, 407 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 12 Hidrocloruro de (+/-)-3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-propoxibenzamida
22
El compuesto del título (0,340 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-acetil-4-propoxibenzoico (0,235 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,10 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,66 - 1,95 (5H, m), 2,28 - 2,63 (3H, m), 2,66 (3H, s), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,05 - 3,22 (3H, m), 3,39 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,4 Hz), 6,99 - 7,11 (2H, m), 7,39 - 7,42 (2H, m), 8,12 - 8,17 (2H, m) y 8,22 (d, J = 2,4 Hz).
MS m/z (API): 393 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 13 Hidrocloruro de (+/-)-3-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9- il)-4-metoxibenzamida
23
El compuesto del título (0,280 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-butiril-4-metoxibenzoico (0,222 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,58 - 1,91 (5H, m), 2,20 - 2,65 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 2,91 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,00 - 3,18 (3H, m), 3,34 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 - 7,47 (2H, m), 8,05 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,3 Hz) y 8,58 (1H, s ancho).
MS m/z (API): 393 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 14 Hidrocloruro de (+/-)-3-isobutiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquino-lin-9-il)-4-isopropoxibenzamida
24
El compuesto del título (0,275 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-isobutiril-4-isopropoxibenzoico -compuesto D11- (0,275 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,68 - 2,00 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,26 (3H, m), 3,42 (1H, m), 3,54 (1H, septete, J = 6,8 Hz), 4,76 (1H, septete, 6,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (1H, d, 8,8Hz) 7,37 - 7,41 (2H, m), 7,92 (1H, s ancho), 7,97 (1H, dd, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz).
MS m/z (API): 421 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 15 Hidrocloruro de (-)-3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-isopropilbenzamida
25
El compuesto del título (0,25 g) se preparó a partir del compuesto D13 (0,188 g) y ácido 3-ciano-4-isopropilbenzoico (0,189 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,67 - 2,01 (3H, m) 2,31 (1H, m), 2,47 - 2,68 (2H, m), 2,76 - 2,82 (1H, m), 3,02 - 3,27 (3H, m), 3,33 - 3,48 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 - 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 8,13 (1H, m) y 8,28 (1H, s ancho).
MS m/z (API): 360 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 16 Hidrocloruro de (+)-3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-isopropilbenzamida
26
El compuesto del título (0,213 g) se preparó a partir de la amina del compuesto D14 (0,193 g) y ácido 3-ciano-4-isopropilbenzoico (0,189 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,35 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,71 - 1,99 (3H, m), 2,38 (1H, m), 2,47 - 2,68 (2H, m), 2,78 - 2,85 (1H, m), 3,03 - 3,28 (3H, m), 3,38 - 3,50 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 - 7,38 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,82 (1H, s ancho), 8,05 (1H, dd, J = 1,9, 8,2 Hz) y 8,11 (1H, d, J = 1,9 Hz).
MS m/z (API): 360 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 17 (+/-)-(1,2,3,5,6,10b-Hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)amida del ácido 4-oxo-croman-6-carboxílico
27
El compuesto del título (0,078 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 4-oxo-croman-6-carboxílico (0,192 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 Mhz, d^{6}DMSO) \delta (base libre): 1,53 - 1,68 (1H, m), 1,76 - 1,87 (2H, m), 2,31 (1H, m), 2,46 - 2,58 (2H, m), 2,70 - 3,14 (5H, m), 3,24 - 3,45 (2H, m), 4,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,3 Hz) y 10,25 (1H, s).
MS m/z (API): 363 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 18 Hidrocloruro de (+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-4-isopropoxi-3-propionilbenzamida
28
El compuesto del título (0,174 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 4-isopropoxi-3-propionilbenzoico (0,130 mg) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,75 - 1,95 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,04 - 3,23 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,79 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,38 - 7,41 (2H, m), 7,85 (1H, s ancho) y 8,09 - 8,12 (2H, m).
MS m/z (API): 407 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 19 Hidrocloruro de (+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-3-isobutiril-4-metoxibenzamida
29
El compuesto del título (0,045 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 4-metoxi-3-isobutirilbenzoico (0,111 mg) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,75 - 2,05 (3H, m), 2,32 - 2,69 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,25 (3H, m), 3,43 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,96 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 - 7,40 (2H, m), 7,84 (1H, s ancho), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz) y 8,09 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz).
MS m/z (API): 393 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 20 Hidrocloruro de (+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-4-etoxi-3-isobutirilbenzamida
30
El compuesto del título (0,04 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 4-etoxi-3-isobutirilbenzoico (0,117 mg) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,75 - 1,96 (3H, m), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,25 (3H, m), 3,42 (1H, m), 3,56 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,04 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 - 7,40 (2H, m), 7,84 (1H, s ancho), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz) y 8,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz).
MS m/z (API): 407 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 21 Hidrocloruro de (+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-4-etoxi-3-fluorobenzamida
31
El compuesto del título (0,151 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 4-etoxi-3-fluorobenzoico (0,101 mg) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,52 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,74 - 1,95 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,01 - 3,24 (3H, m), 3,41 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,39 (1H, s), 7,59 - 7,65 (2H, m) y 7,71 (1H, s).
MS m/z (API): 355 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 22 Hidrocloruro de (+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-4-isopropoxi-3-fluorobenzamida
32
El compuesto del título (0,166 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 4-isopropoxi-3-fluorobenzoico (0,109 mg) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,52 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,74 - 1,95 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,66 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,39 (1H, s), 7,59 - 7,65 (2H, m) y 7,70 (1H, s).
MS m/z (API): 369 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 23 Hidrocloruro de (+)3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxibenzamida
33
El compuesto del título (0,167 g) se preparó a partir del compuesto D14 (0,139 g) y ácido 4-isopropoxi-3-cianobenzoico (0,205 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,44 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,74 - 1,95 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m) 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,75 (1H, m), 7,04 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 - 7,38 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,05 - 8,10 (2H, m).
MS m/z (API): 376 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 24 Hidrocloruro de (+)3-ciano-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)benzamida
34
El compuesto del título (0,167 g), después de recristalización a partir de acetato de etilo, se preparó a partir del compuesto D14 (0,139 g) y ácido 4-etoxi-3-cianobenzoico (0,191 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,52 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,66 - 1,95 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,40 (1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 - 7,38 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,07 - 8,11 (2H, m).
MS m/z (API): 362 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 25 Hidrocloruro de (+/-)N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-3-propionil-4-propoxibenzamida
35
El compuesto del título (0,135 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 4-propoxi-3-propionilbenzoico (0,118 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,75 - 1,99 (5H, m), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,02 - 3,24 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,37 - 7,41 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,10 - 8,15 (2H, m).
MS m/z (API): 407 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 26 Hidrocloruro de (+/-)3-acetil-4-etil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)benzamida
36
El compuesto del título (0,146 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 3-acetil-4-etilbenzoico (0,096 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,72 - 1,99 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,64 (3H, s), 2,78 - 2,84 (1H, m), 2,92 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,38 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 - 7,43 (3H, m), 7,83 (2H, m) y 8,17 (1H, d, J = 1,9 Hz).
MS m/z (API): 363 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 27 Hidrocloruro de (+/-)3-acetil-4-cloro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]iso-quinolin-9-il)benzamida
37
El compuesto del título (0,160 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 3-acetil-4-clorobenzoico (0,10 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,71 - 1,99 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,64 (3H, s), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 - 7,39 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, s ancho), 7,94 (1H, dd, J = 2,3, 8,3 Hz) y 8,04 (1H, d, J = 2,3 Hz).
MS m/z (API): 369, 371 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 28 Hidrocloruro de (+/-)3-acetil-4-bromo-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]iso-quinolin-9-il)benzamida
38
El compuesto del título (0,075 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,047 g) y ácido 3-acetil-4-bromobenzoico (0,061 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,71 - 1,99 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,69 (3H, s), 2,8 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 - 7,38 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 7,88 (1H, s), y 7,94 (1H, s, J = 2,2 Hz).
MS m/z (API): 413, 415 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 29 Hidrocloruro de (+/-)3-acetil-5-bromo-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)benzamida
39
El compuesto del título (0,051 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,047 g) y ácido 3-acetil-5-bromobenzoico (0,061 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,71 - 1,99 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,69 (3H, s), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 - 7,40 (2H, m), 7,90 (1H, s ancho), 8,22 (2H, m) y 8,33 (1H, m).
MS m/z (API): 413, 415 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 30 Hidrocloruro de (+/-)3-ciano-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)benzamida
40
El compuesto del título (0,158 g), después de la recristalización a partir de acetato de etilo, se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 3-ciano-4-etoxibenzoico (0,105 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, d^{6}DMSO) \delta (base libre): 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,46 - 1,57 (1H, m), 1,67 - 1,75 (2H, m), 2,17 - 2,41 (3H, m), 2,61 - 2,67 (1H, m), 2,79 - 3,16 (3H, m), 3,23 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,39 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,2 Hz) y 10,07 (1H, s).
MS m/z (API): 362 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 31 Hidrocloruro de (+/-)3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxibenzamida
41
El compuesto del título (0,135 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 3-ciano-4-isopropoxibenzoico (0,113 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,44 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,71 - 1,99 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,69 (3H, s), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 4,75 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 - 7,38 (2H, m), 7,79 (1H, s ancho), y 8,08 (2H, m).
MS m/z (API): 376 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 32 Hidrocloruro de (+/-)3-acetil-4-acetilamino-N-(1,2,3,5,6,10b- hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)benzamida
42
El compuesto del título (0,060 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,094 g) y ácido 3-acetil-4-acetilaminobenzoico (0,122 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,68 - 1,97 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,74 (3H, s), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,00 - 3,25 (3H, m), 3,41 (1H, m), 4,75 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,1, 10,0 Hz), 7,44 (1H, s), 7,95 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 8,07 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz) y 8,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,89 (1H, s ancho).
MS m/z (API): 414 (M+Na^{+}; 100%)
Ejemplo 33 Hidrocloruro de (+)3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-isopropilbenzamida
43
El compuesto del título (0,177 g) se preparó a partir del compuesto D14 (0,168 g) y ácido 3-acetil-4-isopropilbenzoico (0,206 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 11,67 - 1,97 (3H, m), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,61 (3H, s), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,04 - 3,22 (3H, m), 3,47 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,42 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (12, m), y 8,01 (1H, d, J = 1,9 Hz).
MS m/z (API): 377 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 34 Hidrocloruro de (+)-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- 3-propionil-4-isopropoxibenzamida
44
El compuesto del título (0,078 g) se preparó a partir del compuesto D14 (0,047 g) y ácido 3-propionil-4-isopropoxibenzoico (0,071 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,44 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,71 - 1,96 (3H, m), 2,40 (1H, m), 2,48 - 2,69 (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,01 - 3,27 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,79 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 - 7,41 (2H, m), 7,86 (1H, s ancho) y 8,09 - 8,13 (2H, m).
MS m/z (API): 407 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 35 (+)3-Acetil-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida
45
El compuesto del título (0,19 g) se preparó a partir del compuesto D14 (0,168 g) y ácido 3-acetil-4-etoxibenzoico (0,208 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,53 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,69 - 1,97 (3H, m), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,68 (3H, s), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,47 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,39 - 7,41 (2H, m), 7,89 (1H, s) y 8,17 (2H, m). m/z (API): 377 (MH+; 100%)
MS m/z (API): 379 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 36 Hidrocloruro de (+)3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-metoxibenzamida
46
El compuesto del título (0,205 g) se preparó a partir del compuesto D14 (0,168 g) y ácido 3-ciano-4-metoxibenzoico (0,177 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,67 - 197 (3H, m), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,01 - 3,24 (3H, m), 3,47 (1H, m), 4,01 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H d, J = 8,1 Hz), 7,36 - 7,40 (2H, m), 7,95 (1H, s) y 8,11 (2H, m).
MS m/z (API): 348 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 37 Hidrocloruro de (+)-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- 4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
47
El compuesto del título (0,187 g) se preparó a partir del compuesto D14 (0,177 g) y ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico (0,242 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,70 - 1,95 (3H, m), 2,36 (1H, m), 2,47 - 2,68 (2H, m), 2,78 - 2,85 (1H, m), 3,01 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,98 (3H, s), 7,10 (2H, m), 7,33 - 7,40 (2H, m), 7,73 (1H, s ancho), y 8,06 (2H, m).
MS m/z (API): 391 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 38 Hidrocloruro de (-)-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- 4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
48
El compuesto del título (0,23 g) se preparó a partir del compuesto D13 (0,188 g) y ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico (0,240 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,70 - 1,95 (3H, m), 2,36 (1H, m), 2,47 - 2,68 (2H, m), 2,78 - 2,85 (1H, m), 3,01 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,98 (3H, s), 7,10 (2H, m), 7,33 - 7,40 (2H, m), 7,73 (1H, s ancho) y 8,06 (2H, m).
MS m/z (API): 391 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 39 Hidrocloruro de (+)-3-fluoro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-metoxibenzamida
49
El compuesto del título (0,236 g) se preparó a partir del compuesto D14 (0,188 g) y ácido 3-fluoro-4-metoxibenzoico (0,204 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,70 - 1,97 (3H, m), 2,35 (1H, m), 2,47 - 2,68 (2H, m), 2,78 - 2,84 81H, m), 2,99 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,96 (3H, s), 7,02 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 9,3 Hz) y 7,68 (1H, s ancho).
MS m/z (API): 341 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 40 Hidrocloruro de (+)-4-etoxi-3-fluoro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)benzamida
50
El compuesto del título (0,282 g) se preparó a partir del compuesto D14 (0,188 g) y ácido 3-fluoro-4-metoxibenzoico (0,22 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,49 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,70 - 1,94 (3H, m), 2,35 (1H, m), 2,47 - 2,68 (2H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 2,99 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,00 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,2 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,57 - 7,65 (2H, m) y 7,69 (1h, s ancho).
MS m/z (API): 355 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 41 Hidrocloruro de (+/-)-3-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-propoxibenzamida
51
El compuesto del título (0,3 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-butiril-4-propoxibenzoico (0,25 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 421 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 42 Hidrocloruro de (+/-)-3-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxibenzamida
52
El compuesto del título (0,32 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-butiril-4-isopropoxiben-zoico (0,25 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 421 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 43 Hidrocloruro de (+/-)-3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-propoxibenzamida
53
El compuesto del título (0,34 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-acetil-4-propoxibenzoico (0,24 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 393 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 44 Hidrocloruro de (+/-)-3-butiril-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)benzamida
54
El compuesto del título (0,247 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-butiril-4-etoxibenzoico (0,24 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 407 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 45 Hidrocloruro de (+/-)-3-isobutiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-propoxibenzamida
55
El compuesto del título (0,30 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-isobutiril-4-propoxibenzoico (0,28 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 421 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 46 Hidrocloruro de (+/-)-3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxibenzamida. SB-326909-A
56
El compuesto del título (0,162 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,223 g) y ácido 3-acetil-4-isopropoxiben-zoico (0,222 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 393 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 47 Hidrocloruro de (+/-)-3-cloro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxibenzamida
57
El compuesto del título (0,162 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,223 g) y ácido 3-cloro-4-isopropoxiben-zoico (0,212 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 385, 387 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 48 Hidrocloruro de (+/-)-3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-isopropilbenzamida
58
El compuesto del título (0,145 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,223 g) y ácido 3-ciano-4-isopropilbenzoi-co (0,189 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 360 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 49 Hidrocloruro de (+/-)-3-bromo-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxibenzamida
59
El compuesto del título (0,086 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,223 g) y ácido 3-bromo-4-isopropoxiben-zoico (0,259 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 429, 431 (MH^{+}; 100%)
Ejemplo 50 Hidrocloruro de (+/-)-5-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-2-metoxi-4-isopropoxibenzamida
60
El compuesto del título (0,197 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 5-acetil-2-metoxi-4 -isopropoxibenzoico (0,259 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 422 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 51 Hidrocloruro de (+/-)-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-3-pivaloilbenzamida
61
El compuesto del título (0,312 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-pivaloilbenzoico (0,210 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 377 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 52 Hidrocloruro de (+/-)-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-2-metoxi-4-isopropil-5-trifluorometilbenzamida
62
El compuesto del título (0,250 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 2-metoxi-4-isopropil-5-trifluorometilbenzoico (0,178 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 433 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 53 Hidrocloruro de la (1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)amida del ácido (+/-)-naftalen-2-carboxílico
63
El compuesto del título (0,265 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 2-naftoico (0,172 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 343 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 54 Hidrocloruro de la (1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)amida del ácido (+/-)-benzotiazol-5-carboxílico
64
El compuesto del título (0,215 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 5-benzotiazolilcarboxílico (0,181 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 350 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 55 Hidrocloruro de la (1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)carboxamida del ácido (+/-)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico
65
El compuesto del título (0,280 mg) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 5-(2,3-dihidrobenzofurancarboxílico (0,167 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 335 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 56 Hidrocloruro de (+)-3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxibenzamida
66
El compuesto del título (0,276 g) se preparó a partir del compuesto D14 (0,211 g) y ácido 3-acetil-4-isopropoxibenzoico (0,244 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,46 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,73 - 1,95 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,66 (3H, s), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,01 - 3,23 (3H, m), 3,44 (1H, m), 4,81 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 - 7,41 (2H, m), 7,88 (1H, s ancho) y 8,12 - 8,18 (2H, m).
MS m/z (API): 403,1 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 57 Hidrocloruro de (+)-3-cloro-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)benzamida
67
El compuesto del título (0,184 g) se preparó a partir del compuesto D14 (0,193 g) y ácido 3-cloro-4-etoxibenzoico (0,244 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,53 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,71 - 1,97 (3H, m), 2,29 - 2,68 (3H, m), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,01 - 3,24 (3H, m), 3,41 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz) y 7,88 (1H, d, 2,2 Hz).
MS m/z (API): 371, 373 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 58 Hidrocloruro de (+/-)-N-3-(N,N-dimetilcarboxamido)-(1,2,3,5,6,10b-hexahidro- pirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxibenzamida
68
El compuesto del título (0,184 g) se preparó a partir del compuesto D5 (0,188 g) y ácido 3-(N,N-dimetilcarboxamido)-4-isopropoxibenzoico (0,301 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 422 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 59 Hidrocloruro de (+/-)-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
69
El compuesto del título (0,340 g) se preparó a partir del compuesto D21 (0,216 g) y ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico (0,22 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 419 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 60 Hidrocloruro de (+/-)-3-bromo-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b- hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-etoxibenzamida
70
El compuesto del título (0,355 g) se preparó a partir del compuesto D21 (0,216 g) y ácido 3-bromo-4-etoxibenzoico (0,245 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 443, 445 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 61 Hidrocloruro de (+/-)-3-bromo-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b- hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida
71
El compuesto del título (0,21 g) se preparó a partir del compuesto D21 (0,216 g) y ácido 3-bromo-4-isopropoxibenzoico (0,259 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 457, 459 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 62 Hidrocloruro de (+/-)-3-ciano-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b- hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-isopropilben-zamida
72
El compuesto del título (0,21 g) se preparó a partir del compuesto D21 (0,216 g) y ácido 3-ciano-4-isopropilbenzoico (0,189 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 388 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 63 Hidrocloruro de (+/-)-3-acetil-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b- hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxi-benzamida
73
El compuesto del título (0,313 g) se preparó a partir del compuesto D21 (0,216 g) y ácido 3-acetil-4-isopropoxibenzoico (0,222 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 421 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 64 Hidrocloruro de (+/-)-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquino-lin-9-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida
74
El compuesto del título (0,125 g) se preparó a partir del compuesto D21 (0,108 g) y ácido 3-fluoro-4-metoxibenzoico (0,102 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,28 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,68 - 2,00 (2H, m), 2,25 - 2,36 (2H, m), 2,40 (1H, q, J = 8,7 Hz), 2,87 (2H, dd, J = 15,22 Hz), 3,08 (1H, dt, J = 2,6, 8,8 Hz), 3,22 (1H, M), 3,96 (3H, s), 7,02 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,26 - 7,43 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 7,60 - 7,69 (3H, m).
MS m/z (API): 369 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 65 Hidrocloruro de (+/-)-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquino-lin-9-il)-3-fluoro-4-etoxibenzamida
75
El compuesto del título (0,129 g) se preparó a partir del compuesto D21 (0,108 g) y ácido 3-fluoro-4-etoxibenzoico (0,102 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 383 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 66 Hidrocloruro de (+/-)-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquino-lin-9-il)-3-fluoro-4-isopropoxibenzamida
76
El compuesto del título (0,138 g) se preparó a partir del compuesto D21 (0,108 g) y ácido 3-fluoro-4-isopropoxibenzoico (0,119 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 397 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 67 Hidrocloruro de (+/-)-3-ciano-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b- hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxibenzamida
77
El compuesto del título (0,114 g) se preparó a partir del compuesto D21 (0,108 g) y ácido 3-ciano-4-metoxibenzoico (0,106 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 376 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 68 Hidrocloruro de (+/-)-3-acetil-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b- hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxibenzamida
78
El compuesto del título (0,122 g) se preparó a partir del compuesto D21 (0,108 g) y ácido 3-acetil-4-metoxibenzoico (0,116 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 393 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 69 Hidrocloruro de (+)-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquino-lin-9-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida e hidrocloruro de (-)-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3- fluoro-4-metoxibenzamida
79
El compuesto del ejemplo 63 (0,1 g) se resolvió por HPLC quiral dando como primera fracción eluyente (+)-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida, y como segunda fracción eluyente (-)-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3- fluoro-4-metoxi-benzamida, como bases libres. Las bases libres de los compuestos del título se convirtieron a las sales de hidrocloruro según el método del Ejemplo 1.
Caracterización:
Hidrocloruro de (+)-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida (0,026 g). [\alpha]_{D}^{23}= +64º (c 0,5, MeOH)
Hidrocloruro de (-)-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida (0,03 g). [\alpha]_{D}^{23}= -62º (c 0,5, MeOH)
Ejemplo 70 Hidrocloruro de (+/-)-N-(7-cloro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
80
El compuesto del título (0,04 g) se preparó a partir del compuesto D24 (0,15 g) y ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico (0,242 g) según el método del Ejemplo 1.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (base libre): 1,66 - 1,99 (3H, m), 2,28 - 2,64 (3H, m), 2,82 - 3,17 (3H, m), 3,24 - 3,35 (2H, m), 3,98 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,84 (1H, s) y 8,05 - 8,07 (2H, m).
MS m/z (API): 425, 427 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 71 Hidrocloruro de (+/-)-10b-metil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
81
El compuesto del título (0,035 g) se preparó a partir del compuesto D27 (0,40 g) y ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico (0,435 g) según el método del Ejemplo 1, después de la purificación por cromatografía en gel de sílice.
MS m/z (API): 405 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 72 Hidrocloruro de (+/-)-3-bromo-N-4-etoxi(6-metil-1,2,3,5,6,10b- hexahidropirrolo-[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-isopro-poxibenzamida
82
El compuesto del título (0,105 g) se preparó a partir del compuesto D32 (0,3 g) y ácido 3-bromo-4-etoxibenzoico (0,357 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 429, 431 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 73 Hidrocloruro de (+/-)-N-(6-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
83
El compuesto del título (0,153 g) se preparó a partir del compuesto D32 (0,3 g) y ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico (0,327 g) según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 405 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 74 Hidrocloruro de (+/-)-N-(5-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
84
El compuesto del título (0,13 g) se preparó a partir del compuesto D36 y ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 405 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 75 Hidrocloruro de (+/-)-3-acetil-N-(5-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]iso-quinolin-9-il)-4-isopropoxibenzamida
85
El compuesto del título (0,13 g) se preparó a partir del compuesto D36 y ácido 3-acetil-4-isopropoxibenzoico según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 407 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 76 Hidrocloruro de (+/-)-3-acetil-N-(2,3,5,6,7,11b-hexahidro-1H- benzo[c]pirrolo[1,2-a]azepin-10-il)-4-isopropoxibenzamida
86
El compuesto del título (0,042 g) se preparó a partir de la amina D37 (0,135 g) y ácido 3-acetil-4-isopropoxibenzoico según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 407 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 77 Hidrocloruro de (+/-)-N-(2,3,5,6,7,11b-hexahidro-1H-benzo[c]pirrolo[1,2- a]azepin-10-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
87
El compuesto del título (0,026 g) se preparó a partir de la amina D37 (0,135 g) y ácido 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico según el método del Ejemplo 1.
MS m/z (API): 405 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo 78 (+/-)4-terc-butil-2-metoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1- a]isoquinolin-7-il)benzamida
88
a) Se añadió (+/-)-2-(2-Bromoetil)-1,3-dioxano (1,08 ml, 7,86 mmoles) y tetrahidrofurano seco (7 ml) a limaduras de magnesio (0,257 g, 10,6 mmoles) que se agitaron toda la noche bajo argón. La mezcla se calentó a reflujo para preparar el reactivo de Grignard mediante el método de la literatura. La disolución resultante, después de dejarla enfriar a temperatura ambiente, se añadió mediante una jeringuilla a una suspensión de bromuro de 5-amino-2-bencilisoquinolinio^{2} (1 g, 3,17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (40 ml) con agitación bajo argón. Después de 2 h a temperatura ambiente, la disolución marrón resultante se vertió en agua (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La 2-bencil-1-(2-[1,3]dioxan-2-iletil)-1,2,4a,8a-tetrahidroyodoquinolin-5-ilamina bruta se obtuvo con rendimiento cuantitativo después de filtración y evaporación a sequedad, como una goma naranja-marrón que solidificó al dejar reposar.
MS m/z (AP+): 351 (100%), MH^{+}
b) Se añadió (+/-)borohidruro de sodio (1,425 g, 37,6 mmoles) en porciones (1 g en porciones durante 5-10 min, luego se dejó agitar durante 20 min y el resto se añadió en una porción adicional) con agitación bajo argón a una disolución de 2-bencil-1-(2-[1,3]dioxan-2-iletil)-1,2,4a,8a-tetrahidroyodoquinolin-5-ilamina bruta (3,4 g, 9,71 mmoles) en metanol (150 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida después de agitar durante 2 días, el residuo se diluyó con agua y se acidificó con ácido cítrico al 10%. Después de basificar con hidróxido de sodio al 10%, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad dando una goma marrón. La trituración con una mezcla de éter dietílico, pentano y una pequeña cantidad de diclorometano dio 2-bencil-1-(2-[1,3]dioxan-2-iletil)-1,2,3,4,4a,8a-hexahidroisoquinolin-5- ilamina como una crema sólida (2,114 g, 62%).
MS m/z (AP+): 353 (100%), MH^{+}
c) Se acoplaron (+/-)2-bencil-1-(2-[1,3]dioxan-2-iletil)-1,2,3,4,4a,8a- hexahidroiso-quinolin-5-ilamina (0,5 g, 1,42 mmoles) y ácido 2-metoxi-4-terc-butilbenzoico (0,295 g, 1,54 mmoles) bajo condiciones estándar [EDC/HOBT en dimetilformamida seca (5 ml) a temperatura ambiente toda la noche]. La mayoría del disolvente se eliminó entonces bajo presión reducida, y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 20 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con carbonato de sodio acuoso diluido (10 ml) y salmuera (10 ml) antes de secar sobre sulfato de sodio anhidro y evaporación hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano inicialmente como eluyente, luego acetato de etilo, dando N-[2-bencil-1-(2-[1,3]dioxan-2-iletil)-1,2,3,4,4a,8a-hexahidroisoquinolin-5-il]- 4- tercbutil-2-metoxibenzamida como una espuma amarilla pálida (0,669 g, 87%).
MS m/z (AP+): 543 (100%), MH^{+}
d) Se añadió (+/-)N-[2-bencil-1-(2-[1,3]dioxan-2-iletil)-1,2,3,4,4a,8a- hexahidroiso-quinolin-5-il]-4-tercbutil-2-metoxibenzamida (0,078 g, 0,144 mmoles) a una suspensión de paladio al 10% sobre carbón en tetrahidrofurano (20 ml) y ácido clorhídrico 5N (5 ml), y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 2 días. Después de filtración a través kieselguhr y evaporación hasta sequedad, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con un gradiente de metanol al 0-5% en diclorometano como eluyente. El producto, una goma blanca, se lavó repetidamente con pequeños volúmenes de éter y se convirtió luego en la base libre por repartición entre diclorometano (10 ml) y carbonato de sodio acuoso saturado (10 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 10 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad dando el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (0,0307 g, 56%).
MS m/z (AP+): 379 (100%), MH^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,36 (9H, s), 1,77 (1H, m), 2,50 (1H, q), 2,67 (1H, m), 2,73 - 2,83 (1H, m ancho), 2,94 - 3,06 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,28 - 3,43 (2H, m), 4,06 (3H, s), 6,91 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,12 - 7,29 (2H, m superpuestos), 8,15 (1H, d), 8,23 (1H, d) y 9,72 (1H, s ancho).
Ejemplo 79 Hidrocloruro de (+/-)5-ciano-2-etoxi-4-isopropil-N-(2,3,5,6,6a,10a,10b- octahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-7-il)benzamida
89
El compuesto del título (0,05 g) se preparó a partir de (+/-)-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-7-ilamina (0,10 g) (Descripción 4) y ácido 5-ciano-2-etoxi-4-isopropilbenzoico (0,12 g) según el método del Ejemplo 2.
MS m/z (AP+): 404 (100%), MH^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7Hz), 1,7 - 2,0 (3H, m), 2,35 - 3,05 (5H, m), 3,1 - 3,2 (1H, m), 3,25 - 3,45 (3H, m), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 6,94 - 6,98 (2H, m), 7,24 (2H, t, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,59 (1H, s) y 9,33 (1H, s ancho).
Ejemplo 80 N-(5,6,8,9,10,10a-hexahidropirrolo[2,1-f][1,6]naftiridin-2-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida
90
El compuesto del título (0,008 g) se preparó a partir de la amina D40 (0,07 g) y ácido 3-trifluorometil-4-metoxibenzoico (0,81 g), según el método del Ejemplo 2.
MS m/z (AP+): 392 (100%), MH^{+}
^{1}H NMR (MeOH, 250 MHz) \delta 1,72 - 1,86 (1H, m), 1,94 - 2,02 (2H, m), 2,41 - 2,54 (1H, m), 2,60 - 2,71 (1H, m), 2,75 - 2,86 (1H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,09 - 3,32 (3H, m), 4,01 (3H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,22 - 8,25 (2H, m) y 8,68 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Datos farmacológicos 1. Método del ensayo de unión
El documento WO 92/22293 (SmithKline Beecham) describe compuestos que tienen actividad anticonvulsionante, incluyendo, entre otros, el compuesto trans-(+)-6-acetil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1- benzopiran-3R-ol (denominado en adelante Compuesto A). Se ha encontrado que los compuestos del documento WO 92/22293 se unen a un nuevo receptor obtenible a partir del tejido del prosencéfalo de la rata, como se describe en el documento WO 96/18650 (SmithKline Beecham). La afinidad de los compuestos de ensayo por el nuevo sitio del receptor se evalúa de la forma que sigue.
Método
Se obtiene el tejido del prosencéfalo completo de ratas. Primero se homogeneiza el tejido en tampón (normalmente Tris/HCl 50 mM, pH 7,4). El tejido homogeneizado se lava mediante centrifugación y resuspensión en el mismo tampón, y después se almacena a -70ºC hasta su empleo.
Para llevar a cabo el ensayo de unión de radioligando, se mezclan partes alícuotas de tejido preparado como anteriormente (normalmente a una concentración de 1-2 mg de proteína/mL)con partes alícuotas de [3H]-Compuesto A disuelto en tampón. La concentración final de [3H]-Compuesto A en la mezcla es normalmente 20 nM. La mezcla se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora. Después el [3H]-Compuesto A unido al tejido se separa del [3H]-Compuesto A no unido por filtración a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B. Los filtros se lavan después rápidamente con tampón enfriado con hielo. Se mide la cantidad de radioactividad unida al tejido atrapada en los filtros mediante la adición, a los filtros, de cocktail para centelleo de líquidos, y después realizando el conteo en un contador de centelleo para líquidos.
Para determinar la cantidad de unión ``específica'' de [3H]-Compuesto A, se llevan a cabo ensayos paralelos como anteriormente en los que el [3H]-Compuesto A y el tejido se incuban juntos en presencia de Compuesto A sin marcar (normalmente 3 \muM). La cantidad de unión de [3H]-Compuesto A que queda en presencia de este compuesto sin marcar se define como unión ``no específica''. Esta cantidad se resta de la cantidad total de unión de [3H]-Compuesto A (es decir, la que está presente en ausencia de compuesto sin marcar) para obtener la cantidad de unión ``específica'' de [3H]-Compuesto A al sitio nuevo.
La afinidad de la unión de compuestos de ensayo al sitio nuevo puede estimarse incubando juntos [3H]-Compuesto A y tejido en presencia de un intervalo de concentraciones del compuesto a ensayar. La disminución del nivel de unión específica de [3H]-Compuesto A, como consecuencia de la competición por las concentraciones crecientes del compuesto bajo ensayo, se representa gráficamente, y se usa un análisis de regresión no lineal de la curva resultante para proporcionar una estimación de la afinidad del compuesto en términos de valor de pKi.
Resultados
Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo con valores de pKi mayores que 6. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 3, 4, y 39 dieron valores de pKi mayores que 7,5.
2. Ensayo de MEST
El ensayo del umbral de convulsiones por electroshock máximas (MEST: Maximal Electroshock Seizure Test) en roedores es particularmente sensible para detectar propiedades anticonvulsionantes potenciales^{1}. En este modelo, los agentes anticonvulsionantes elevan el umbral a convulsiones inducidas eléctricamente, mientras que los proconvulsionantes reducen el umbral de las convulsiones.
Método para el modelo de ratón
Se asignan aleatoriamente ratones (machos, Charles River, U.K. raza CD-1, 25-30 g) a grupos de 10 - 20 y se les administra oral o intraperitonealmente un volumen de dosis de 10 mL/kg con diversas dosis de compuesto (0,3 - 300 mg/kg) o vehículo. Los ratones son sometidos 30 o 60 min después de la dosis a un electroshock único (0,1 segundo, 50 Hz, onda sinusoidal) administrado a través de electrodos corneales. La corriente media y el error estándar que se requiere para inducir una convulsión tónica en el 50% (CC_{50}) de los ratones en un grupo de tratamiento particular se determina mediante el método de ``arriba y abajo'' (``up and down'') de Dixon y Mood (1948)^{2}. Las comparaciones estadísticas entre los grupos tratados con vehículo y con fármaco se hacen usando el método de Litchfield y Wilcoxon (1949)^{3}.
En animales testigo el valor de CC_{50} es normalmente 14 - 18 mA. Por ello el primer animal en el grupo testigo es sometido a una corriente de 16 mA. Si no se produce una convulsión tónica, se aumenta la corriente para el siguiente ratón. Si se produce un convulsión tónica, entonces se reduce la corriente y así sucesivamente hasta que todos los animales del grupo han sido ensayados.
Los estudios se llevan a cabo usando un generador de shock de corriente constante Hugo Sachs Elektronic con control totalmente variable del nivel de shock de 0 a 300 mA y normalmente se usan etapas de 2 mA.
Método para el modelo de rata
Se determinó el umbral para convulsiones de electroshock máximas (extensión tónica del miembro trasero) en ratas macho (Sprague Dawley, 80-150 g, 6 semanas de edad) mediante un estimulador Hugo Sachs Elektronic que suministraba una corriente constante (0,3 segundos de duración; de 1-300 mA en etapas de 5-20 mA). El procedimiento es similar al señalado anteriormente para ratones, y todos los detalles se publican en Upton y col.^{4}
Se calcula el porcentaje de aumento o disminución de CC_{50} para cada grupo en comparación con los testigos.
Los fármacos están suspendidos en metil-celulosa al 1%.
Referencias
1. Loscher, W. Y Schmidt, D. (1998). Epilepsy Res., 2, 145-181
2. Dixon, W.J. y Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
3. Litchfield, J.T. y Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-113
4. N. Upton, T.P. Blackburn, C.A. Campbell, D. Cooper, M.L. Evans, H.J. Herdon, P.D.K. King, A.M. Ray, T.O. Stean, W.N. Chan, J.M. Evans y M. Thompson. (1997). B. J. Pharmacol., 121, 1679-1686
Resultados para el MEST de rata
Los compuestos de esta invención, dosificados vía oral en forma de suspensión en metil-celulosa y ensayados una hora después de la administración, mostraron un aumento en el umbral de convulsiones. Por ejemplo, para una dosis de 2 mg/Kg vía oral, los compuestos de los Ejemplos 3 y 4 mostraron incrementos estadísticamente significativos de 426 y 605%, respectivamente.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I), o sal del mismo o solvato del mismo:
91
en la que:
m es 1 ó 2;
n es 1 ó 2;
X es CH ó N;
Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, CF_{3}, alquilo o alcoxi;
R^{1}, que puede estar en cualquier posición dentro del sistema de anillo saturado, es hidrógeno o hasta dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y cada uno de los cuales se selecciona de fluoro y alquilo(C_{1-6});
R^{2} es hidrógeno o hasta cuatro sustituyentes seleccionados de halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, CF_{3}O-, CF_{3}S-, CF_{3}CO-, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{1-6}), alquinilo(C_{1-6}), perfluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6}), cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-6})O-, alquil(C_{1-6})CO-, cicloalquil(C_{3-6})O-, cicloalquil(C_{3-6})CO-, cicloalquil(C_{3-6})-alquil(C_{1-4})O-, cicloalquil(C_{3-6})-alquil(C_{1-4})-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenilalquilo(C_{1-4})-, alquil(C_{1-6})S-, alquil(C_{1-6})SO_{2}-, (alquil(C_{1-4}))_{2}NSO_{2}-, (alquil(C_{1-4}))NHSO_{2}-, (alquil(C_{1-4}))_{2}NCO-, oxazolilo, (alquil(C_{1-4}))NHCO-, CONH_{2};
o R^{4}CONH- o -NR^{4}R^{5}
en donde R^{4} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}), y
R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1-4}), formilo, -CO_{2}-alquilo(C_{1-4}) o -CO-alquilo(C_{1-4});
o dos grupos R^{2} están unidos entre sí formando un anillo carbocíclico o heterocíclico que está saturado o insaturado, y está no sustituido o sustituido con -OH ó =O.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
R^{1} es hidrógeno, fluoro, metilo, etilo o propilo;
R^{2} es hidrógeno o uno o más de metilo, etilo, n-butilo, fenilo, iso-propilo, t-butilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, fenoxi, benciloxi, bromo, cloro, yodo, fluoro, nitro, ciano, acetilo, pivaloilo, iso-butiroilo, benzoílo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroacetilo, amino, acetilamino, metiltio, oxazolo, metilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo o dimetilsulfamoílo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que:
R^{1} es hidrógeno, y;
R^{2} es hidrógeno o uno o más de etilo, metoxi, isopropoxi, trifluorometilo, ciano, cloro, fluoro.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado de:
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxicarboxamida;
3-bromo-4-etil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- benzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
3-bromo-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- benzamida;
3-bromo-4-etoxi-N-(1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-10- il)benzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- propionilbenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-etoxi-3- propionilbenzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)benzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
3-fluoro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
3,5-dicloro-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- benzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- propoxibenzamida;
3-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
3-iso-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-iso- propoxibenzamida;
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropilbenzamida;
(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)amida del ácido 4-oxo- croman-6-carboxílico;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxi-3- propionilbenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-isobutiril-4- metoxibenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-etoxi-3- isobutirilbenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-etoxi-3- fluorobenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-isopropoxi-3- fluorobenzamida;
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-ciano-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-propionil-4- propoxibenzamida;
3-acetil-4-etil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-acetil-4-cloro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-acetil-4-bromo-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-acetil-5-bromo-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-ciano-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-acetil-4-acetilamino-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropilbenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-propionil-4- isopropoxibenzamida;
3-acetil-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
3-fluoro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
4-etoxi-3-fluoro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- propoxibenzamida;
3-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- propoxibenzamida;
3-butiril-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
3-iso-butiril-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- propoxibenzamida;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-cloro-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropilbenzamida;
3-bromo-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
5-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-2-metoxi-4- isopropoxibenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-pivaloilbenzamida;
N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-2-metoxi-4-isopropil- 5-trifluorometilbenzamida;
(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)amida del ácido naftalen-2-carboxílico;
(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)amida del ácido benzotiazol-5-carboxílico;
(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-carboxamida del ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico;
3-acetil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-cloro-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida;
N-3-(N,N-dimetilcarboxamido)-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin- 9-il)-4-isopropoxibenzamida;
N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi- 3-trifluoro-metilbenzamida;
3-bromo-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- etoxibenzamida;
3-bromo-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-ciano-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropilbenzamida;
3-acetil-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- 4-isopropoxibenzamida;
N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-fluoro- 4-metoxibenzamida;
N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-fluoro- 4-etoxibenzamida;
N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-fluoro- 4-isopropoxibenzamida;
3-ciano-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- metoxibenzamida;
3-acetil-N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)- 4-metoxibenzamida;
N-(6,6-dimetil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-3-fluoro- 4-metoxibenzamida;
N-(7-cloro-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
10b-metil-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
3-bromo-N-4-etoxi(6-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)-4-isopropoxibenzamida;
N-(6-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
N-(5-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
3-acetil-N-(5-metil-1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida;
3-acetil-N-(2,3,5,6,7,11b-hexahidro-1H-benzo[c]pirrolo[1,2-a]azepin-10-il)-4- isopropoxibenzamida;
N-(2,3,5,6,7,11b-hexahidro-1H-benzo[c]pirrolo[1,2-a]azepin-10-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida;
4-terc-butil-2-metoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-7- il)benzamida;
5-ciano-2-etoxi-4-isopropil-N-(2,3,5,6,6a,10a,10b-octahidro-1H-pirrolo[2,1- a]isoquino-lin-7-il)benzamida; y
N-(5,6,8,9,10,10a-hexahidropirrolo[2,1-f][1,6]naftiridin-2-il)-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida.
5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 seleccionado de:
(+)3-ciano-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9-il)-4- isopropoxibenzamida y
(+)3-ciano-4-etoxi-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahidropirrolo[2,1-a]isoquinolin-9- il)benzamida.
6. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, o sales de los mismos o solvatos de los mismos, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
92
con un compuesto de fórmula (III)
93
en las que R^{1A} y R^{2A} son R^{1} y R^{2} respectivamente, como se definió para la fórmula (I), según se define en la reivindicación 1, o un grupo o grupos convertibles en grupos R^{1} o R^{2}; y L es OH, aciloxi, o un halógeno,
y, cuando se requiera,
convertir un grupo R^{1A} o R^{2A} en un grupo R^{1} o R^{2};
convertir un grupo R^{1} o R^{2} en otro grupo R^{1} o R^{2};
convertir un producto en forma de sal en la base libre o en otra sal aceptable farmacéuticamente;
o convertir un producto en forma de base libre en una sal aceptable farmacéuticamente.
7. Una composición farmacéutica para ser usada en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsionantes, tales como la epilepsia, incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p. ej. síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor oncológico, actividad neuronal inapropiada que da por resultado neurodistesias en enfermedades tales como la diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad neuronal motriz, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS), que comprende un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
8. Un compuesto de fórmula (I), según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, como agente terapéutico, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de la ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsionantes, tales como la epilepsia, incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p. ej. síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor oncológico, actividad neuronal inapropiada que da por resultado neurodistesias en enfermedades tales como la diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad neuronal motriz, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
9. Uso de un compuesto de fórmula (I), según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsionantes, tales como la epilepsia, incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (p. ej. síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor oncológico, actividad neuronal inapropiada que da por resultado neurodistesias en enfermedades tales como la diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad neuronal motriz, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
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