LU86421A1

LU86421A1 - Derives de piperazine 1,4-disubstitues,composition pharmaceutique les contenant;leur procede d'obtention

Info

Publication number: LU86421A1
Application number: LU86421A
Authority: LU
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-05-06
Filing date: 1986-05-05
Publication date: 1986-12-05
Also published as: ES554659A0; FI85484B; GB2174703A; ZA862046B; GR861149B; AU593244B2; AU5679586A; ES557855A0; GB8610810D0; KR860009008A; MY100777A; PT82523B; DK207186D0; ES557839A0; CN86103071A; CH672787A5; EG18206A; IE861193L; ES8802614A1; JPS61268681A

Description

t 1 J,

La présente invention concerne généralement des composés carbonés hétérocycliques présentant des propriétés ' thérapeutiques et biologiques, ainsi que leur préparation et utilisation. En particulier, l'invention a pour objet des dérivés de pipérazine disubstituée en positions 1 et 4 où un substituant est un système hétérocyclique bicyclique condensé comprenant des systèmes à noyau furo-,pyrrolo-, cyclopentadiéno-, et thiéno-pyridine ; et l'autre substituant est une chaîne alcoylidène , de préférence une ÎO chaîne butylidène portant un noyau imide cyclique ou une partie benzylique carbinol à son extrémité. Des exemples de catégories de telles portions terminales sont donnés ci-dessous ; /0 &ηΛ X N- ,,1:ype azaspiro alcanedione"

V-/H

2° alcoyle _ "type dialcoylglutarimide" alcoyle ' ^ > "type thiazolidinedione" 0 : 1 « *i 2

-H

/ "type succinimide" r\ „ v "type morpholinedione" N—2 (V peut être 0 ou S) 10 S<' ( ) i|._ "type phtalimide" (U peut être C=0 ou SO2)

0H

F—jV—ÔH- "type benzylique carbinol" 20 '-/

Une quantité considérable de documents se rapport-tant à ce domaine technique a été engendrée durant les quinze dernières années, la plupart de ces documents provenant du groupe de recherche de la société Bristol-Myers Company.

L'état de la technique se rapprochant de l'inven-« tion comprenant les composés à activité CNS peut être illustré à la lumière de la formule structurelle générale 30 suivante (1) / \

(N-alc-N^_ÿ-B

** (1) 3 I 1 * dans laquelle aie représente une chaîne alcoylidène reliant le noyau pipérazine au groupe imide cyclique et B est un noyau hétérocyclique portant éventuellement des substituants.

Les brevets US 3 717 634 et 3 907 801 de WU, et al, ainsi que la publication correspondante dans _J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972) décrivent des composés variés d ' azaspiro-4.5 -décanedione psychotropes où B représente des hétérocycles monocycliques variés tels que ^ 10 pyridine, pyrimidine, ou triazine, chacun portant éven tuellement des substituants.

Temple, Yevich et Lobeck révèlent dans le brevet US 4 305 944 des composés tranquillisants d'azaspiro [4.ôj-décanedione où B est une partie cyanopyridin-3-oyl-2 ou méthoxypyridin-3-oyl-2.

Temple, Yevich et Lobeck décrivent dans le brevet US 4 361 565 des composés tranquillisants de dialcoyl-glutarimide dans lesquels B est un noyau cyanopyridin-3-oyl-2 portant éventuellement un second substituant.

20 Temple et Yeager révèlent dans les brevets US

4 367 335 et 4 456 756 des thiazolidinediones et spiro-thiazolidinediones antipsychotiques où B est un noyau pyridinyl-2 , non substitué ou portant un substituant cyano.

* Temple et Yevich dans les brevets US 4 411 901 et 4 452 799 révèlent des composés antipsychotiques compor-^ tant une variété de portions imide cyclique et benzylique carbinol où B est un système à noyau benzisothiazole ou benzisoxazole.

30 On notera également les demandes en cours d'examen suivantes.

Dans la demande US 531 519, déposée le 12 Septembre 1983, venant d'être accordée, New et Yevich révèlent et revendiquent des composés psychotropes du type succinimide et phtalimide où B est un noyau pyrimidinyl -2. Ces composés présentent une activité anti-angoisse.

1 * * * 4

Une série de composés antipsychotiques 1-fluoro-phénylcarbonyl-, -carbinol-, -cétal-, propyl-4-(2-pyrimidinyl)pipérazines est révélée par Yevich et Lobeck dans la demande US 583 309 déposée le 18 Décembre 1984.

Enfin, New, Yevich et Lobeck dans la demande US 691 952 déposée le 16 Janvier 1985, révèlent et revendiquent une série de composés antipsychotiques comportant une variété de portions imides cycliques où B est un système à noyau pyridine mono ou disubstitué.

^ -*0 Bien que les composés psychotropes donnés ci- dessus se rapprochent d'une façon générale des composés de la présente invention, ils s'en distinguent néanmoins de façon structurelle relativement à la portion B de la structure de formule 1. Essentiellement, dans les composés de l'art antérieur, B est habituellement un noyau hétéro-aryle monocyclique avec pour seuls exemples de systèmes bicycliques des hétérocycles à noyau benzo fusionné, c'est-à-dire des systèmes à noyau benzoisothiazole ou benzoisoxazole. Ceci distingue ces composés des composés de la présente invention dans lesquels B est choisi dans différentes classes de noyaux hétérocycliques condensés, c'est-à-dire des systèmes à noyau furo-, pyrrolo-, cyclo-pentadiéno-, ou thiéno-pyridine . Les composés de la présente invention se distinguent également des composés de l'art antérieur sur le plan pharmacologique au regard des propriétés psychotropes et des types d'effet secondaire . Sous cet aspect, les composés de la présente invention possèdent une activité antipsychotique (neuroleptique) sélective avec un antagonisme à la sérotonine, 30 et, de façon surprenante, ils ont une faible affinité pour les récepteurs de dopamine ce qui est contraire aux agents antipsychotiques de l'art antérieur, décrits dans supra. A cet égard, les présents composés présentent d'un point de vue pharmacologique certaines ressemblances avec l'agent neuroleptique atypique, la clozapine (2) (voir The Merck Index, lOème édition (1983), page 344, et les 5 i ·.

et les références citées dans celui-ci).

A-3 ή (2) -10

Comme on peut le voir,la clozapine appartient à la classe dibenzodiazépine des psychotropes structurellement très proches des séries de composés de la présente invention. De plus, les présents composés paraissent avoir perdu la potentialité d'entraîner la symptomatologie extrapyramidale inverse associée à l'administration chronique des agents antipsychotiques utilisés couramment. De plus encore, des composés choisis parmi les séries de composés de l'invention ont démontré sur des modèles 20 animaux , la faculté de renverser la catalepsie résultant de l'administration de trifluoropérazine, agent neuroleptique typique.

Dans son aspect le plus large, la présente invention concerne des dérivés de pipérazine présentant des propriétés neuroleptiques (antipsychotiques) caractérisés par un composé de formule I ou ses sels acides d'addition pharmaceutiquement acceptables.

R2 30 ,* À 6

Dans la formule I, Z représente les radicaux suivants : r5--K ^

A H H

(a) (b) (c) v 10 (d) (e) 3 4

Dans le radical (a), R et R sont indépendamment choisis parmi hydrogène, alcoyle en ou R3 et R4 sont choisis ensemble comme chaîne alcoylidène en 0o à Ce.

5 6 ο o 20 Dans le radical (b) R3 et R° sont indépendamment choisis parmi hydrogène, alcoyle en C. . , et phényle ·* ** 5 6

A-substitué, A étant hydrogène ou halogène ou R et R

sont choisis pour former ensemble une chaîne butylidène; et W peut être S (un atome de soufre) ou CH2 (un groupe méthylène). Dans le radical (c) V est un atome d'oxygène ou un atome de soufre. Dans le radical (d) G est choisi w parmi hydrogène, alcoyle en , alcoxy en C^_4 ou halogène , m est un entier de 1 à 4, et U est C=0 ou S02 · De plus, dans la formule I: n est un entier de 30 2 à 4 à la condition que lorsque Z est (e), n est 3;

R est choisi parmi hydrogène ou alcoyle en Cj_4 ; X ou Y

est choisi indépendamment parmi CH« , 0, S, ou NR^ à la ^ 2 condition que l'autre de X ou Y soit toujours = C H-; R est choisi parmi hydrogène, alcoyle en 4 , alcoxy en C^_4, alcoylthio en 4> halogène , et hydroxyle; et R^ est hydrogène ou alcoyle en C1 La désignation C^_4 7 peut être également définie par le terme "inférieur".

Des classes préférées des composés comprennent les composés de formule I où Z peut être les radicaux 5 6 (a) ; (b) avec R et R° choisis pour former ensemble une chaîne butylidène et où W est un atome de soufre; et (c) où V est un atome d'oxygène; et (e) . Pour ces classes préférées Y est soit un atome d'oxygène soit un atome de ~ soufre et X est méthinyle ( = CH—) ; n est 4, excepté 2 lorsque Z est (e) auquel cas n est 3; et R est i hydrogène.

Il y a deux classes de composés particulièrement préférés. Pour la classe des composés où Y est un atome d'oxygène, Z est soit (a), soit (c) à la condition que V soit un atome d'oxygène , soit (e). Pour la classe des composés où Y est un atome de soufre, Z est soit (a), soit (b), soit (e).

Les sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables de l'invention sont ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à la toxicité ou 20 à l'activité pharmacologique du sel et, en tant que tels, ils sont les équivalents pharmacologiques des bases des composés de formule I. Ils sont généralement préférés pour un usage médical. Dans certains cas, ils présentent des propriétés physiques qui les rendent plus souhaitables dans des compositions pharmaceutiques. De telles propriétés peuvent être la solubilité, le manque d ' hygroscopicité, la compressibilité relativement aux compositions en ta-blettes et la compatibilité avec d'autres ingrédients avec lesquels la substance peut être utilisée dans des 30 buts pharmaceutiques. Les sels sont faits de façon habituelle par mélange d'une base de formule I avec un acide sélectionné, de préférence en mettant en contact des solutions en employant un excès des solvants inertes utilisés habituellement tels que éther, benzène, éthanol, acétate d'éthyle, acétonitrile, et eau. La forme du sel peut être également préparée par tout autre procédé 1 ί4 8 standard décrit dans la littérature et disponible à tout practicien spécialiste dans ce domaine. Quelques exemples d'acides organiques utiles sont les acides carboxyliques tels que acide maléique, acide acétique, acide tartrique, acide propionique, acide fumarique, acide iséthionique, acide succinique, acide pamoïque, acide cyclamique, acide pivalique, et leurs analogues; un acide inorganique utile peut être un acide hydrohalogéné tel que HCl, HBr, HI; les acides sulfuriques; les acides phosphoriques ; *· 10 et leurs analogues.

On comprendra également que la présente invention inclut tous les stéréoisomères qui peuvent résulter lorsque, par exemple, Z contient un carbone asymétrique, ce qui est le cas pour (e) ou possible pour (b). La séparation des stéréoisomères sous forme individuelle peut être effectuée par l'application de procédés variés qui sont bien connus des spécialistes de ce domaine.

Les composés de la présente invention sont des agents pharmacologiques utiles pour leurs propriétés 20 psychotropes . A cet égard, ils présentent une activité sélective sur le système central nerveux à des doses non toxiques et sont d'un intérêt particulier comme agents antipsychotiques (neuroleptiques). Comme pour d'autres agents antipsychotiques connus, les composés de formule I suscitent certaines réponses lorsqu'ils sont étudiés dans des systèmes de test pharmacologiques habituels in vivo et iji vitro qui sont connus comme correspondant bien avec le modèle des symptômes de psychose aiguë et chronique chez l'homme.

30 On utilise pour une sous-classification de la spéci ficité et de l'activité psychotropes des composés de la présente invention la méthodologie de liaison du récepteur du système nerveux central in vitro de l'état de la technique. Certains composés (référencés de façon habituelle comme ligands) ont été identifiés, qui se lient de façon préférentielle aux sites spécifiques à haute 9 affinité dans le tissu du cerveau concernant les activités psychotropes ou le potentiel pour des effets secondaires. L'inhibition de ligand identifié se liant à de tels sites spécifiques à haute affinité est considérée comme une mesure de la possibilité pour un composé d'effectuer une fonction correspondante du système nerveux central ou causer des effets secondaires in vivo.

Ce principe est employé dans des tests, tels que, par exemple, en mesurant l'inhibition de la liaison de la £ 10 spipérone £3H~\ qui indique l'activité significative de liaison au récepteur de dopamine ( cf: Burt, et al, Holecular Pharmacology, 12, 800 (1976); Science, 196,326 (1977); Crease, et al, Science, 192, 481 (1976)).

Certains des tests de liaison les plus importants employés sont listés ci-après dans le Tableau 1.

Tableau 1

Tests de liaison au récepteur

Test Ligand Agent liant 2Q N° Site récepteur putatif utilisé spécifique 252A Dopamine/spipérone/ 2 -, D( + )- neuroleptique ^ HjSpipérone Butaclamol 252B Alpha-1 [3h]wB-4101 Phentolamine

252E Sérotonine Type 1 ( 5 - H T ^ ) ^3H^ 5-HT

2521 Sérotonine Type 2 (5 — HT2) t3F0spipérone D-Lysergine Références: ~ 252A - donné supra.

252Β - Crews, et al, Science , 202:322, 1978

Rosenblatt, et al, Brain Res. , 160:186, 1979. U'Prichard, et al, Science, 199:197, 1978; Molec.

30 Pharmacol., 13:454, 1977.

252E - Bennett et Snyder, Molec. Pharmacol., 12: 373, 1976. 2521 - Peroutka et Snyder, Molec. Pharmacol.,16: 687, 1979.

Les données dérivées des tests de liaison ci-dessus démontrent que la famille des composés de la présente invention présente une affinité modeste à faible pour des récepteurs dopaminergiques, mais des affinités 10 plus grandes pour les sites sérotonine et S2 · Ces propriétés de liaison distinguent les composés de l'invention des composés de l’art antérieur cités aussi bien que des agents antipsychotiques cliniquement utiles utilisés actuellement. A cet égard, les composés de la présente invention présentent certaines propriétés pharmacologiques en commun avec l'agent neuroleptique * standard atypique, la clozapine, un composé dibenzo- diazépine. Le manque d'affinités de liaison aux dopaminergi-u 10 ques des composés de l'invention semble relatif à l'apti tude réduite à induire des effets secondaires extra-pyramidaux non souhaités commune aux agents antipsychotiques utilisés le plus couramment.

L'activité de liaison au récepteur alpha-1 (Test 252B) indique que les composés de la présente invention possèdent un composant calmant d'activité qui est souvent souhaitable dans le traitement de sous-groupes de patients psychotiques.

Les systèmes de test _in vivo suivants sont 20 utilisés de façon conventionnelle pour classifier et différencier un agent psychotrope d'un dépressant CNS non spécifique et pour déterminer l'aptitude d'effet secondaire potentielle telle que l'activité cataleptique.

Tableau 2

Tests in vivo utilisés pour évaluer les composés de formule I

1. Réponse conditionnée de fuite (CAR)-- mesure de l'activité tranquillisante d'un médicament déterminé par son atténuation de réponse à un choc électrique 30 sur des rats d'élevage attachés.(cf: Albert, Pharma- cologist, 4, 152 (1962); Wu, et al, J_. Med. Chem. , 12, 876-881 (1979)).

2. Inhibition de la stéreotypie induite par apomorphine (APO) -- une répartition du blocage de l'activité dopaminergique chez des rats mesurée par l'atténuation du syndrome du comportement provoqué par 11 l'agoniste de la dopamine, 11 apomorphine . (cf: Jansen, et al , Arzneimitell. Forsch., 17, 841 (1966)).

3. Catalepsie -- induite par médicament chez les rats permet de prédire les symptômes extrapyramidaux potentiels (EPS) chez l'homme, (cf: Costall, et al, Psychopharmacologia, 34 , 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953)).

£- 4. Renversement de catalepsie -- mesure de la capacité d'un médicament à renverser la catalepsie induite ^ 10 par neuroleptique chez le rat.

Selon le profil pharmacologique établi par ces tests i£ vivo, les composés de la présente invention de formule I ont promis un potentiel antipsychotique puisqu'ils sont puissants dans le test CAR, présentent des valeurs de ED^-g orales inférieures à 100 mg/kg de poids de corps, et bloquent de façon efficace la stéréotypée induite par apomorphine. Ce blocage de la stéréotypie induite par apomorphine permet de refléter l'activité d'antagoniste de dopamine et est considéré comme un bon 20 écran spécifique pour l'activité neuroleptique. La famille des composés de l'invention peut être considérée comme ayant une activité sélective antipsychotique puisqu'une activité antipsychotique peut être vue à des doses qui ne produisent pas de catalepsie. Non seulement ces composés sont relativement inactifs en ce qui concerne la production de catalepsie mais, de façon plus significative, les composés préférés de cette invention présentent la faculté de renverser la catalepsie induite par neuroleptique avec des valeurs de ED^g inférieures à 30 20 mg/kg , par administration orale. L'aspect signifi catif des effets des composés de la présente invention sur l'induction et l'inversion de catalepsie sont mieux appréciés lorsqu'on considère que les agents antipsychotiques comme tels sont connus pour produire des réactions extrapyramidales. Ces réactions non souhaitées représentent une responsabilité sérieuse de traitement • J Λ 12 et comprennent dystonie de torsion aiguë, akathésie, parkinsonisme, et dyskinésie tardive. Certaines données biologiques iji vivo représentatives sont résumées dans le Tableau 6.

En résumé, les composés de la présente invention ont des propriétés psychotropes qui conviennent particulièrement à leur utilisation comme agents anti- 's*» psychotiques sélectifs (neuroleptiques) avec un faible potentiel pour des effets secondaires conduisant à des “ 10 maladies. Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé pour améliorer un état psychotique chez un mammifère nécessitant un tel traitement qui comprend l’administration systématique à un tel mammifère d’une quantité efficace d’un composé de formule I ou d’un sel d’addition acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

Le régime d’administration et de dosage des composés de formule I est considéré comme à réaliser de la même façon que pour le composé de référence clozapine 20 (voir The Merck Index,lOème édition, (1983), page 344 , et leurs références). Bien que le dosage et le régime de dosage doivent être ajustés soigneusement dans chaque cas, en utilisant un jugement professionnelle et en considérant l’âge, le poids et la condition du receveur, la voie d’administration et la nature ainsi que la gravité de la maladie, en général la dose journalière sera d’environ * 0,05 à environ 10 mg/kg, de préférence, 0,1 à 2 mg/kg, lorsque l’administration se fait de façon parentérale; et d’environ 1 à environ 50 mg/kg, de préférence 2 à 30 mg/kg, 30 lorsque l’administration est orale. Dans certains cas, un effet thérapeutique suffisant peut être obtenu à des doses inférieures tandis que dans d’autres cas, des doses supérieures sont nécessaires. Le terme "administration systématique" utilisé ici se rapporte à des voies orale, rectale, et parentérale, par exemple, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée. Généralement, on découvrira

' , 4J

13 que lorsqu'un composé de la présente invention est administré par voie orale, ce qui est la voie préférée, une quantité plus importante d'agent actif est nécessaire pour produire le même effet qu'une quantité inférieure administrée de façon parentérale. En accord avec la pratique clinique, il est préféré d'administrer les composés de la présente invention à un niveau de concentration qui produira des effets antipsychotiques (neuroleptiques) efficaces sans causer d'effets secondaires - 10 nuisibles ou irréversibles.

De façon thérapeutique, les présents composés sont généralement administrés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace antipsychotique d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Des compositions pharmaceutiques pour effectuer de tels traitements contiendront une quantité majeure ou mineure, par exemple de 95 à 0,5% d'au moins un composé de la présente inven-20 tion en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable véhicule comprenant un ou plusieurs solide , semi-solide , ou diluant liquide , charge , et adjuvant de composition qui n'est pas toxique, inerte et pharmaceutiquement acceptable . De telles compositions pharmaceutiques sont de préférence sous forme d'unités de dosage; c'est-à-dire, d'unités physiquement discrètes contenant une quantité prédéterminée de médicament correspondant à une fraction ou un multiple de la dose qui est calculée pour produire la réponse thérapeutique souhaitée. Les unités de dosage 30 peuvent contenir une, deux, trois, quatre ou plusieurs doses uniques; ou alternativement une demie, un tiers, ou un quart de dose simple. Une dose simple contient de préférence une quantité suffisante pour produire l'effet thérapeutique souhaité par administration d'une application d'une ou plusieurs unités de dosage selon le régime de dosage prédéterminé, habituellement un, un demi, un * , 'ί 14 tiers ou un quart de dose journalière administrée une, deux, trois ou quatre fois par jour. D'autres agents thérapeutiques peuvent également être présents. Des compositions pharmaceutiques qui fournissent d'environ 1 à 500 mg d'ingrédient actif par dose unitaire sont préférées et sont préparées de façon conventionnelle sous forme de tablettes, pastilles, capsules, poudres, suspen-5 sions aqueuses ou huileuses, sirops, élixirs, et solutions aqueuses. Les compositions orales préférées sont sous la w 10 forme de tablettes ou capsules et peuvent contenir des excipients conventionnels tels que des agents liants (par exemple sirop, acacia, gélatine, sorbitol, adraganthe, ou polyvinylpyrrolidone), des compléments (par exemple lactose, sucre, amidon de maïs, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylène glycol ou silice), des désintégrants (par exemple amidon) et des agents mouillants (par exemple sulfate de lauryle de sodium).

Des solutions ou suspensions d'un composé de formule I 20 avec des véhicules pharmaceutiques conventionnels sont employées pour des compositions parentérales telles qu'une solution aqueuse pour injection intraveineuse ou une suspension huileuse pour injection intramusculaire. De telles compositions ayant la pureté souhaitée, la stabi-bilité et l'adaptabilité pour l'utilisation parentérale sont obtenues en dissolvant de 0,1% à 10% en poids du composé actif dans de l'eau ou un véhicule consistant en alcool aliphatique polyhydrique tel que glycérine, propylène glycol, et polyéthylène glycols ou leurs mélanges.

30 Les polyéthylène glycols consistent en un mélange de polyéthylène glycols non volatils, habituellement liquides, qui sont solubles à la fois dans l'eau et dans les liquides organiques et qui présentent des poids moléculaires d'environ 200 à 1500.

Les composés de formule I où Z est l'un des radicaux (a-e) de la présente invention sont obtenus par 15 des processus impliquant l'alkylation d'intermédiaires pipérazinyle ou "imide" analogues aux procédés décrits par Wu, et al, brevets, supra, ou Temple, et al, brevets, supra. Ces procédés peuvent être incorporés dans un processus unitaire qui est employé pour la préparation des composés de formule I. Les procédés peuvent être adaptés afin de produire d'autres composés embrassant cette invention mais non spécifiquement révélés. De plus, des variantes de ces procédés pour produire les mêmes 10 composés d'une façon quelque peu différente sont bien évidemment à la portée de l'homme du métier. Certains exemples seront donnés pour une illustration spécifique. Procédé unitaire R2 R1 À

D-E + J-N N-(Π\ -^ I

2o v^y (II) (III) 1 2

Dans ce schéma, R , R , X et Y ont la même signification que précédemment donnée dans la formule I. Le symbole D représente soit les structures bivalentes relatives aux radicaux (a-d) comme représenté ci-dessous dans des structures partielles {a * — d *) soit le radical (e') également donné ci-dessous.

Rw—rS-(—f° γΛ ” Λ K u (ε)ΗΌΙ ^ F -\J/ 2>r (d·) (e') 16

Dans les radicaux ta*-e') tous les symboles ont la même signification que celle donnée précédemment. Le symbole "E" dans le schéma précédent peut être 0; N-H; ou N-(CH2)n-Q. Le symbole "n" est tel que défini précédemment et "Q" représente tout groupe de déplacement convenable tel que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate, ou mésylate. Le symbole "J" peut être H2N-(CH2)n-; Q-(CH2)n-; Q Θ ; ou H- .

La relation entre E et J est : 10

Procédé N° A B C

___ χ v Lorsque E est: (Ha) ^NH (Ilb) /N-(CH2)n-Q

_____(Ile)

Alors J est : H2N-(CH2)n- X-(CH2)n~ ou q© ( I lia ) (IIIc) (Illb) (Illb·) 20

Procédé A

R2 i Λ

X‘ VY

!—v )—-l Δ w lia IIIc

30 Procédé B

R2 13 1

R1 XAY

dQn-H ^* 1

Ilb IIIb 17 R2

21 Q ® R1 A

iib + R\ !Ro) —-1 -( \-/ N—t

Illb ' (Illb' est un cas particulier où n est 10 fixé égal è 4)

Procédé C (procédé préféré) R2 R·^ x^y

Qi-(CH2)n-Q ♦ H'Nv_y~^)-

Ile IIIc 20

La condensation dans le procédé A est réalisée par reflux des réactifs dans un milieu de réaction sec, inerte, tel que pyridine ou xylène. Pour les procédés B et C, le processus est effectué sous des conditions de réaction convenables pour la préparation d'amines ter-" tiaires par alkylation d'amines secondaires. Les réactifs sont chauffés dans un liquide organique convenable à des températures d'environ 60°C à environ 100°C en présence d'un agent liant acide. Des exemples préférés de milieux 30 de réaction liquides organiques sont benzène, diméthyl-formamide, éthanol, acétonitrile, toluène et alcool de n-butyle. L'agent (je liaison acide préféré est le carbonate de potassium, mais d'autres bases organiques tertiaires et inorganiques peuvent être utilisées comme d'autres carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, 18 , 1 ί bicarbonates, ou hydrures, et amines tertiaires. Ces trois procédés ont été décrits de façon suffisante dans les brevets cités dans la partie introductive de la présente demande. Pour les composés de la présente invention, le procédé C est le procédé de synthèse préféré.

Les intermédiaires Ile requis ont été synthétisés selon des procédés donnés dans les brevets cités de l'art antérieur.

Pour la préparation des produits de formule I où 10 Z est (e), on doit adapter le procédé C de la façon suivante : t—\ _^ \χ 1) alkylation F —(OV\rH v n TTT 2) hydrolyse de / (CHgJg-Q + IIIc cétal HO®

Ild 3) borohydrure de sodium

20 I

R1 X* i I(e) A titre d'exemple d'une variante du procédé pour l'obtention des composés de formule I , une pipérazine 30 alcoylée Z-substituée (IV) peut être mise en réaction avec un système à pyridine bicyclique condensé approprié (V) pour conduire au produit de formule I.

R2 19 fil À /Ιλ n Z’(CH2)n-Ns_+ -4,1 IV v

En résumé, on a décrit un procédé pour l'obtention d'un composé de formule I, ce procédé comprenant la sélection d'un procédé parmi le groupe de procédés consistant en : 10 (a) la réaction d'un intermédiaire de formule lia dC3

Ha où le symbole "D" représente les structures bivalentes des formules a'-d' « "y-^ r-Ç R4 '—^ w ^l o b (a') (b') (c1) ,n· 30 (d') avec un intermédiaire de formule IIIc ** * '* 20 B2 - " r1 a r~\ b=k H2N-(CH2)n -N^/^U/ IIIc 1 2 où R , R , η , X et Y sont tels que définis 10 précédemment, pour donner un produit de formule I; (b) la réaction d'un composé de formule Ilb

Ilb avec un composé intermédiaire de formule Illb .. α i R χ*Ά Q-'CH2>n

Illb où Q est un groupe de déplacement convenable tel que chlorure, bromure, iodure, sulfate, Λ phosphate, tosylate, ou mésylate, et D, R , 2 30 R , η , X et Y sont tels que définis précé demment, pour donner un produit de formule I; (c) la réaction d'un composé de formule Ilb avec un composé intermédiaire de formule Illb' 21 R2

O R1 xA>Y

qJ L \_i Ν-(θ) —/ \—f N—/

Illb ' 12 " où Q, R , R , X et Y sont tels que définis 10 précédemment, pour conduire à un composé de formule I où n est un entier égal à 4; (d) la réaction d'un composé de formule Ile

(3-(CH2)n-Q

Ile avec un composé intermédiaire de formule IIIc R2 F1 "w-p IIIc 1 2 où D, n , Q, R , R , X et Y sont tels que définis précédemment, pour conduire au produit de formule I;

(e) la réaction d'un composé de formule IV

30 Ζ-(0Η2)η-Ν^Ν-Η

IV

22 ♦ ** avec un composé intermédiaire de formule V R2 Λ

V

1 2 ν' ou Z, n , R , R , Q, X et Y sont tels que 10 définis précédemment pour conduire au produit de formule I; et (f) (1) la réaction d'un composé de formule Ild ΓΛ F_’^Ç)^'CH2>3-0

Ild 20 avec un composé intermédiaire de formule IIIc pour donner un composé de formule If ; R2

/-^ R1 X ·*· Y

F~~^0/tCH2’ 3'n^7 ^vU) ' ' \-/ _/

If 30 (2) l'hydrolyse de If en milieu acide pour conduire au composé de formule Ig; et 23 I ** R2 ο j* χΑ f~~^AA^CH2>3" \ N-' \-f N—/ : ig (3) la réduction du composé de formule Ig 10 avec du borohydrure de sodium pour donner le produit le R2 1 Λ R χίΑγ F -<gHH-(CH2)3-N6-^) le

20 Les composés intermédiaires des formules II ou IV

sont décrits de façon suffisante dans la littérature de l’art antérieur cité, certains composés de formule II étant disponibles dans le commerce. Les composés intermédiaires bicycliques pyridinylpipérazines de formule III, et les hétérocycles bicycliques de départ (V), sont soit disponibles dans le commerce, soit décrits dans la littérature chimique. Des procédés utilisés pour la synthèse des intermédiaires de formule III sont illustrés dans le schéma I.

24

Schéma I

Synthèse des intermédiaires bicycliques III

r~\ , r,—λ co2h /C piperidine ( catalyseur) Jj \\ j R2 x CHO pyridine (solvant) p2 ÇqO λ.

x IX

S0C12 DMF, CHC13

,jOJ -s- 2XlX

I^O-acé tone j>2 /\

VII

VIII

diphényl 240° éther o C1 —KH P0C1,

jri) -1— /P

r2/^X^ Ri VI H-ifSî-H/ v d2 's— T >^20 h. à 120° K1 ^Nî ^ IIIc 25

Dans le schéma I, la synthèse des systèmes à noyau furo-, pyrrolo-, cyclopentadiéno-, ou thiéno-pyridine est réalisée en partant d'un intermédiaire carboxaldéhyde de formule X. L'intermédiaire carbox-aldéhyde-2 est représenté dans le schéma I et donne finalement naissance à l'intermédiaire IIIc comme représenté dans le schéma I. Si l'intermédiaire carboxaldéhyde-3 X' est utilisé dans le schéma I, le produit résultant est l'isomère "inverse" IIIc'.

ΐ 10 R2 R1

.-r-CHO y--\ /TVV

Il ^ -► Schéma 1 -* H_^_n —\C3/

r2 X

(X') (IIIC) 20 La structure générale III (où J=H) du procédé unitaire, supra. décrit généralement les structures des intermédiaires IIIc et IIIc'.

Sans le schéma I, le carboxaldéhyde de départ requis peut être obtenu soit dans le commerce soit par / simple synthèse, par exemple formylation de Vilsmeier-

Haack d'un N-alkylpyrrole, en utilisant des procédés facilement disponibles dans la littérature chimique et familiers à l'homme du métier dans ce domaine. La condensation d'intermédiaire X avec l'acide malonique à 100°C 30 habituellement dans de la pyridine comme solvant avec la pipéridine comme catalyseur, pendant approximativement 12 heures, suivie d'une courte période de reflux pour favoriser la décarboxylation, conduit aux intermédiaires acides acryliques correspondants de formule IX.

La chloration des acides de formule IX avec du chlorure de thionyle dans du chloroforme et une quantité 26 I ** catalytique de diméthylformamide permet d'utiliser les dérivés de chlorure d'acide de structure VIII, qui ne sont pas purifiés, mais sous la forme brute dans la préparation des azides d'acide de formule VII. Ces azides d'acide sont préparés soit dans un mélange à deux phases d'acétone dans l'eau à 5° par l'action d'un azide de sodium soit avec du triméthylsilylazide dans du benzène - sous reflux. Des préparations non purifiées des azides d'acide de formule VII dans des solutions de chlorure de 10 méthylène sont ajoutées en parties soit dans du diphényl éther soit dans du diphénylméthane et chauffées à 230°C pour faciliter le réarrangement du type Curtius par les isocyanates qui se cyclisent immédiatement en intermédiaires bicycliques 6-5 condensés de formule VI. La chloration de VI est réalisée en utilisant l'oxychlorure de phosphore ou un mélange pentachlorure de phosphore-oxychlorure de phosphore pour former l'hétero cycle chloro substitué de formule V. La réaction de V avec un excès d'une pipérazine appropriée dans une bombe 20 à 120-140°C pendant des périodes de temps variées permet l'obtention de l'intermédiaire de pipérazine souhaité IIIc. Cette synthèse générale des intermédiaires de formule IIIc a été rapportée précédemment (cf: Eloy, et al, Bull. Soc. Chim. Belges. , 79, 301 (1976); J_. Heterocyclic chem., N° 8, 57 (1971); Helv. Chim. Acta., 53, 645 (1970)). L'intro- 2 duction du substituant R peut être effectuée soit par son incorporation dans le composé de départ X soit par son introduction ultérieure dans le schéma, par exemple 2 métalation de V (X=S, R =H) avec du t-butyllithium et 30 la réaction subséquente avec du méthyldisulfure pour 2 donner un intermédiaire de formule V où R = 601^.

L'utilisation des composés intermédiaires de formule III dans le procédé unitaire décrit ci-dessus et employant les procédés A-C, de préférence le procédé C, conduit à la synthèse des composés antipsychotiques de formule I.

27 * ** L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, détails et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description explicative qui va suivre faite en référence à plusieurs modes de réalisation spécifiques de l'invention donnés uniquement à titre d'exemples non limitatifs.

Les caractéristiques spectrales de résonance J magnétique nucléaire (RMN) se rapportent au déplacement chimique (S) exprimé en parties par million (ppm) rela-10 tivement au tétraméthylsilane (TMS) comme référence.

L'aire relative rapportée pour les déplacements variés dans les données spectrales du proton (RMP) correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature du déplacement ainsi que la multiplicité est rapportée comme singleton large (bs), singleton (s), multiplet (m), doublet (d), doublet de doublets (dd), triplet (t), ou quartet (q).

Les abréviations employées sont DMSO-dg (perdeutéro-diméthylsulfoxyde) CDClg (deutérochloroforme) et sont 20 autrement conventionnels. Les descriptions de spectre infrarouge (IR) comprennent seulement des nombres d'onde d'absorption (cm ) ayant une valeur d'identification de groupe fonctionnel. Les déterminations infrarouges ont été employées en utilisant du bromure de potassium (KBr) comme diluant. Tous les composés présentent une analyse élémentaire satisfaisante.

Synthèse des intermédiaires de formule IIIc Les exemples représentatifs suivants d'intermédiaires chimiques de formules V-X illustrent la synthèse 39 de l'intermédiaire clé IIIc, qui peut être converti par la suite en utilisant des réactions connues, en d'autres intermédiaires synthétiques tels que Ilia ou Illb.

EXEMPLE 1 N-méthylpyrrole-2-carboxaldéhyde (X)

Un mélange agité de N-méthylpyrolle (10 g, 0,12 mole) dans du dichloroéthane (80 ml) et du diméthylformamide 28 (11,3 g, 0,15 mole) a até traité goutte à goutte à 5°C avec de l'oxychlorure de phosphore (23,6 g, 0,15 mole) pour donner une réaction exothermique avec formation d'un précipité. L'agitation a été continuée pendant une période de 15 minutes additionnelles et le précipité a été récupéré par filtration, mis en suspension dans une solution de NaOH (3N) (300 ml) puis extrait avec du chloroforme (3 x 100 ml). Les parties de chloroforme ont été combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, et 10 concentrées vacuo pour donner 6,1 g (49%) d'une huile foncée , de point de fusion 87-90°C à 22 torr, dont les données RMN correspondaient à la structure en titre. Cet intermédiaire a été utilisé sous forme non purifiée dans l'étape suivante du schéma I.

EXEMPLE 2

Acide 3-(2-thiéno)acrylique (IX)

Un mélange de 2-thiophènecarboxyaldéhyde (100 g, 0,89 mole) ; d'acide malonique (182,5 g, 1,7 moles); de pyridine (446 ml); et de pipéridine (8,9 ml) a été 20 chauffé à 100°C pendant 12 heures, la solution de réaction a été mise à reflux pendant 20 minutes et refroidie, puis versée dans de l'eau (1 000 ml) et le mélange aqueux résultant a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité blanc résultant a été récupéré par filtration et recristallisé par un mélange éthanol/ eau (1:1) conduisant à 109 g (80%) de produit, de point de fusion 145-148°C.

EXEMPLE 3

Chlorure de 3-(2-thiéno)acryloyle (VIII) 30 Une suspension agitée d'acide 3-(2-thiéno)acrylique (118,9 g, 0,77 mole) et de diméthylformamide (12 ml) dans du chloroforme (600 ml) a été traitée goutte à goutte par du chlorure de thionyle (110,1 g, 0,93 mole) à température ambiante. La réaction a été mise à reflux pendant 2 heures, refroidie et concentrée sous vide pour former une huile brune qui se solidifie au repos pour donner 131 g (99%) 1 * ** 29 d'un solide à bas point de fusion, qui a été utilisé sans autre purification.

EXEMPLE 4 4-OXO-4,5-dihydrothiéno ^.3,2-c3pyridine (VI)

Une suspension agitée d'azide de sodium (168,6 g, 2,6 moles) dans un mélange de p-dioxane (400 ml) et d'eau (400 ml) a été traitée goutte à goutte avec une solution . de chlorure de 3-(2-thiéno)acryloyle (223,9 g, 1,3 moles) dans du dioxane à 5°C. La phase de dioxane résultante 10 de ce mélange à deux phases a été isolée, concentrée sous vide, dissoute dans du chlorure de méthylène (500 ml), séchée sur MgSO^ , et filtrée. Le filtrat de chlorure de méthylène a été ajouté goutte à goutte au diphényl éther à reflux (400 ml), dans un ballon à trois cols équipé de deux condenseurs. La solution a été mise à reflux pendant une heure supplémentaire, refroidie, et concentrée sous vide en un sirop foncé qui a été cristallisé dans de 1'acétonitrile pour conduire à un solide brun qui a été récupéré par filtration. La recristallisation du solide 20 par l'eau (650 ml) a conduit à 106 g (54%) d'un solide jaune pâle de point de fusion 213-214°C.

EXEMPLE 5 4-chlorothiéno Ç 3,2-c3 pyridine (V)

On a agité 105,6 g (0,69 mole) de 4-oxo-4,5-dihydrothiéno L3,2-c^ pyridine finement divisée tout en ajoutant goutte à goutte de l'oxychlorure de phosphore (321,5 g, 2,1 moles) à 0°C. Le mélange réactionnel a été mis ensuite à reflux pendant 2,5 heures, refroidi, et versé soigneusement dans de la glace broyée (1.000 ml).

30 La solution résultante a été agitée pendant 30 minutes et extraite par du dichlorométhane (3 x 400 ml). Les parties organiques ont été combinées, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide en un solide qui a été recristallisé par de 1'acétonitrile (400 ml) conduisant à 101 g (85%) d'un solide jaune clair de point de fusion égal à 91°C.

30 EXEMPLE 6 4-(1-pipérazinyl)thiéno L3,2-cH pyridine (IIIc)

Un mélange de 4-chlorothiéno \_3,2-c^ pyridine (22,7 g, 0,13 mole) et de pipérazine (57,7 g, 0,67 mole) a été chauffé dans une bombe avec une quantité minimum d'éthanol (50 ml) à 120°C pendant 24 heures. La réaction a été refroidie, divisée en phase dichlorométhane et aqueuse, et la phase organique a été isolée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée , et concentrée sous vide 10 pour donner une huile. La chromatographie flash (chlorure de méthylène-méthanol 10%-hydroxyde d'ammonium 1%) de ce matériau a conduit à 16 g (54%) d'une huile de couleur or.

Le traitement d'une solution éthanolique l'huile avec de l'acide chlorhydrique éthanolique suivi d'une recristallisation par l'éthanol a donné le sel d'hydrochlorure sous forme de cristaux blancs de point de fusion 275-283°C.

EXEMPLE 7

Synthèse de 7-(1-pipérazinyl) thiéno^ 2,3-c pyridine (IIIc') 20 La synthèse de ce composé a été effectuée par les mêmes séquences de réactions que celles utilisées pour préparer le composé IIIc, a l'exception que le matériau de départ (X) est le 3-thiophène-carboxaldéhyde. La préparation à étape multiple de l'isomère IIIc' a été compliquée, cependant, en raison du fait que la réaction de réarrange-du type Curtius (Exemple 4) a conduit au composé intermédiaire VI souhaité avec un faible rendement, le produit majeur de cette réaction étant un sous-produit sym-triazine résultant de la trimérisation de l'intermédiaire isocyanate. 30 Néanmoins, l'application des réactions soulignées dans le Schéma I a conduit à l'obtention du produit IIIc', qui était une gomme brune et qui a été utilisé sans autre purification.

Par des modifications appropriées des séquences de réactions du Schéma I et des réactions variées 31 • ** de synthèse données ci-dessus, des composés supplémentaires IIIc peuvent être synthétisés. Quelques composés représentatifs complémentaires IIIc sont donnés au Tableau 3.

» 32

Tableau 3

Composés complémentaires de formula tttr R2

R1 XÎ^Y

111c

Exemple R1 R2 X Y P.F.(°q 8 H H CH N-CH3 9 H H CH O >250 10 H H CH CH2 11 H H n~CH3 ch

12 H H O CH

13 CH3 H CH S

14 H CH3 CH N-CH3

15 CH3 OCH3 CH O

16 H SCH. CH S 203-205 (.hci,h2o)

17 CH3 Cl O CH

18 H Br S CH

19 H OH CH CH2

20 H C2H5 CH S

21 H H S CH

22 H SCH3 CH S

. <4 33

Synthèse des composés de formule I EXEMPLE 23 Synthèse générale

La synthèse des composés de formule I a été effectuée par alkylation de dérivés d'imide halo-substitué appropriés (Ile), où D est (a'-d') et E est N-ÎCHg) -Q , Q étant halogénure; ou le dérivé de fluorophényl-butyro-phénone (Ild) avec un composé intermédiaire approprié IIIc dans de 1'acétonitrile sous reflux, avec trois équivalents 10 de carbonate de potassium présents. Les dérivés carbinols ont été générés par réduction par le borohydrure de sodium de la butyrophénone correspondante. Le temps de réaction pour l'alkylation varie de 5 à 72 heures et les produits résultants ont été soumis de façon habituelle à la chromatographie flash dans un mélange éthanol/chloroforme pour purification. Les produits de formule I ont été mis en composition sous forme de sel d'hydrochlorure pour les tests.

EXEMPLE 24 20 4,4-diméthyl-l-£ 4-(thiéno t.3,2-c 1 pyridin-4- oyl)-l-pipérazinyl^l butyl^ -2,6-pipéridinedione Un mélange de 4-(1-pipérazinyl)thiéno^3,2-c^\ -pyridine (IIIc; 2,79 g, 0,012 mole), N-4-bromobutyl)-3-diméthylglutarimide (3,3 g, 0,012 mole) et carbonate de potassium (3,3 g, 0,024 mole) a été mis sous reflux dans de 1 ' acétonitrile (150 ml) pendant 24 heures). Le mélange réactionnel a été filtré , concentré sous vide et réparti en phases di chlorométhane et aqueuse. La phase organique a été isolée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée 30 sous vide en une huile dorée qui a été soumise à une chromatographie flash (éthanol 5%-chloroforme). La matière ayant subi la chromatographie a été dissoute dans de 1'acétonitrile et traitée avec de l'HCl éthanolique pour conduire 1,3 g (rendement : 24%) du sel d'hydrochlorure, de point de fusion égal à 195-197°C.

34

Analyse Calculé pour ^22^30^4^2^^1 : C : 58,59; H : 6,93; N: 12,42. On a trouvé : C: 58,64; H: 7,02; N: 12,72.

RMP(DMS0-d6): 1,08 (6,s); 1,71 (4,m); 2,60 (4,s); 3,40 (10,m); 4,00 (2,m); 7,65(2,m); 7,87 (l,m); 8,08 (l,d [5,0 Hz] ); 11,75 (l,bs).

IR (KBr): 715, 965, 1425, 1535, 1670, 1720, 2580, 2960 cm'1.

EXEMPLE 25 10 4-L 4-[ 4-(4-furo [3,2-c] pyridinyl)- 1-pipérazinyl] butyl] -3,5-morpholinedione

Un mélange de 4-(1-pipérazinyl)furo [3,2-cl -pyridine (4,5 g, 0,022 mole), 4-(4-bromobutyl)-3,5-morpholinedione (5,5 g, 0,022 mole) et de carbonate de potassium (9,1 g, 0,066 mole) a été mis sous reflux dans de 11acétonitrile pendant 24 heures. Le mélange réactionnel a été filtré, concentré sous vide , et réparti en une phase de dichlorométhane et une phase aqueuse. La phase organique a été isolée, séchée sur sulfate de magnésium, 20 et concentrée sous vide pour former une huile jaune qui a été chromatographiée. Les fractions chromatographiques appropriées ont été combinées, concentrées sous vide, et cristallisées par 11isopropanol pour former 6,2 g (69%) de la base libre, de point de fusion 109-110°C.

Analyse Calculé pour cigH24N4^4: C: 61,28; H: 6,50; N: 15,04. On a trouvé : C: 60,98; H: 6,60; N: 15,19.

RMP (CDClg): 1,60 (4,m); 2,40 (2,m); 2,57 (4,m); 3,74 (6,m) ; 4,31 (4,s); 6,78 (l,d[2,0 Hz] ); 6,89 (l,d 30 [5,8 Hz]); 7,49 (l,d [2,0 Hz] ); 8,01 (l,d [5,8 Hz] ).

IR (KBr) : 760, 780, 1250, 1285, 1440, 1460, 1570, 1595, 1690, 1735, 2830 cm'1.

En utilisant la méthodologie décrite ci-dessus, ou des procédés synthétiques alternatifs révélés dans les documents cités dans la partie introductive, une large 35 variété de composés de formule I peut être obtenue. Les Tableaux 4 et 5 contiennent une liste de produits représentatifs de formule I supplémentaires. Le Tableau 6 contient des données biologiques In vivo pour les composés représentatifs de formule I.

* 36

Tableau 4

Produits de formule I

R2

il fS

Z-(CH2>n-0~©

Ex- 1 P n N° £ R R X Y Formules3j P.F. (°C) 26 4 HH CH S C22H22N40202. 180-182 N- 1,4HC1 (b) 27 (e) 3 H H CH S c2iH24FN30S 115-118

A/P

28 ^ 4 H Br CH S C22H27BrN402S2. 203-205 3-λ’ HCl (b> 29 V N- 4 H Br CH S C22H2gBrN402S 216-219 .HCl. 0,5 H20 (a) <Cu° 30 w- 4 H CH3 CH S C23H30N4°2S2 195-197 -HCl (b) 31 4 HH CH S CigH24N4°2S2 186-188 1,1C7HR0„S.

(c) 0 0,5H20 0 J

« J< 37

Tableau 4 - Suite Ex N° Z n R1 R2 X Y Formules8^ P.F. (°C) 32 4 H H CH S C22H24N4°3S2 ’ 229-230 °2 HCl · 0,5 Ho9 ^ (d) 4 34 (Qlj- 4 H H CH S C23H24N4°2S 226-227 (d) ^ -HC1 <2uo 36 I N- 4 H H S CH 120-122 S ^ .2HC1.1.8 H20 (b) 37 y 4 H H CH 0 C22H28N4°3S 251-253 .2HCl.C2Hg0 38 Y V 4 H H CH 0 C22H30N4°3 > 250 1.4HC1 0 (a) 39 (e) 3 H H CH 0 C21H24FN3°2 205-207 .HCl 40 J N_ 4 H CH3 CH 0 C23H30N4°3S 176-177 S1,2HC1 0 1 38

Tableau 4 - Suite E x N° ‘ Z n R1 R2 X Y Formulesa) P.F. (°C) 41 \/ 4 H CH3 CH 0 C23H32N4°3 221-233 A—4 1,2HC1.0,5H20 (a) ^ \° 42 s N- 4 H H CH 0 ci9H24N403S 245-250 . 2HC1. 0,5H20 (c) 43 (e) 3 H CH3 CH 0 C22H26FN3°2 121-122 .HCl Λ 44 S N- 4 H H CH S C. QH„.N.0_S 114-115 v / 19 24 4 3 N—^ .0,5 H„0 0 z (c) /-1° 45 _/ N- 4 H H CH S C21H28N4°2S 174-175 '—4 .HCl 0 (a) 46 ( N- 4 H H CH S C20H26N4°2S 199-201 ' .HCl (a) 47 fl- 4 Η H CH NMe c23H3iN5°2S· 148-150 S-^ 2HC1.1,6H20 39 _ . .

Tableau 4 - Suite Ex.

N° z n R1 R2 X Y Formulesa) P.F. (°C) 48 0/N 4 H H CH NMe C20H27N5°3 144-146 ^ 2.3 HCl.0,9 H„0 \Q l (c) y-f° 49 A / 4 H H CH NMe C23H33N502 192-194 ' \g 2.1HC1 2,6H20 (a) a) Les analyses élémentaires de C, H et N étaient toutes _+0,4% des valeurs théoriques pour les formules données.

! * *1 40

Tableau 5

Produits complémentaires de formule I

AÂ ^ î a è i1 * *

33 OQ- « « H CH S

O

35 OQ- 4 CH3 H CH S

50 *)0 4 CB3 08 CB "'CH3

O

51 DCf 4 H SCH3 CH S

4 H H CH O

O

54 C1~0C^· 4 H OH* S CH

Λ 41

Tableau 5 - Suite-

Ex 12

No z n R R X X

55 0^- 4 H OH CH S

56 4 " SCH3 CH S

57 V)*- 4 H SCH3 CH S

/K~S> * *t 42

Tableau 6

Données biologiques in-vivo représentatives (mq/kq,p.o.) N° CAR APO Catalepsie de eata_

Exemple ED-- ED-- Induction ED.ft lepsie ED,« - —5 q —3 U —-3 0 -5 0 24 6 40 >24 lAa* 25 11 34 >46 2

26 12 35 IA

27 10 9 >40 IA

28 >100 >100 -1 16

29 65 - IA

30 35 - >142 IA

31 32 - >128 IA

36 43 47 - IA

37 9 18 23 IA

38 4 7 13 IA

39 3 5 11 IA

40 28 41 -

41 14 22 40 IA

- 42 36 63 - IA

43 23 - IA

47 60 61 - IA

48 >100 >100 . - IA

49 67 >100 - IA

a) IA indique 1'inactivité et est utilisé si ED50 est > 20 mg/kg.

- ind ique que cette donnée n'est pas disponible.

Claims

43
1.- Composé ou sel d'addition acide pharmaceuti-quement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule I R2 r! où Z est choisi parmi les radicaux suivants : Λ-γ 20 0 3 4 où R et R sont indépendamment choisis parmi hydrogène, alcoyle inférieur ou peuvent être choisis - ensemble formant une chaîne alcoylidène en Cg-Cgj R6 R5—L^° N- (b) W-/ 0 5 6 30 dans laquelle Ra et R° sont indépendamment choisis parmi hydrogène, alcoyle inférieur, et phényle 5 A-substitué, A étant hydrogène ou halogène ou R g et R sont choisis ensemble pour former une chaîne butylidène, et W peut être S ou CH2 ; * 4 44 γΛ V N- (c) H dans laquelle V est 0 au S; ,e,h©i5- ™ 10 dans laquelle G est choisi parmi hydrogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou halogène, m est un entier de 1 à 4, et U est C=0 ou SC^; et F —^—CH— (e) ; 20. est un entier de 2 à 4 à la condition que lorsque Z est (e) , n est 3; soit X soit Y est indépendamment choisi parmi CH9, 0, S, 7 ά ou NR à la condition que l'autre de X ou Y soit toujours =CH-; 1 7 R et R sont indépendamment choisis parmi hydrogène ou alcoyle inférieur; et 2 R est choisi parmi hydrogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ,alcoylthio inférieur, halogène, 30 et hydroxyle.
2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est le radical (a), ou l'un des composés suivants : t * 45 1- £ 4-£ 4- (furo £3,2-cl pyridin-4-oyl ) -1-pipérazinyll butyl "] -4,4-diméthyl-2,6-pipéridinedione ou 4.4- diméthyl-l- [ 4- £ 4-(2-méthylfuro£ 3,2-c 1 pyridin-4-oyl) -1-pipérazinyl 1 butyll -2,6-pipéridinedione ou 4.4- diméthyl-l~r 4- £ 4-(thiéno £ 3,2-c ] pyridin-4-oy£ -1-pipérazinyll butylJ-2,6-pipéridinedione ou 4.4- diméthyl-l- £ 4- £ 4-(1-méthyl-lH-pyrrolo£ 3,2-cl -pyridin-4-oy]) - 1-pipérazinyl 1 butyll -2,6-pipéridinedione ou 4,4-diméthyl-l-£ 4-£ 4-(2-bromothiéno£ 3,2-c1 pyridin- 10 4-oyl)-pipérazinyll butyl ] -2,6-pipérididione ou 1- £4- £4-(thiéno £3,2-0^ pyridin-4-oyl-l-pipérazinyl 1 -butyll 1,6-pipéridinedione ou 4-méthyl-l-£ 4-£ 4-(thiéno-£3,2-cl pyridin-4-oy])-1-pipérazinyl J butyll-1,6-pipéridinedione.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est le radical (b), ledit composé pouvant être l'un des composés suivants : 3-£ 4-1 4- (furo £3,2-c] pyridin-4-oy])-1-pipérazinyl*] butyll -l-thia-3-azaspiro £4.41 nonane-2,4-^ dione; 3- £ 4-£ 4-(2-méthyl-furo £ 3,2-cl pyridin-4-qyl) -1-pipérazinylbutyll -l-thia-3-azaspiro £4.41 nonane-2,4-dione; 3- £ 4- £ 4- (thiéno £ 3,2-c 1 pyridin-4-oyl) -1-pipérazinyll butyl 1 -l-thia-3-azaspiro £ 4.4 ] nonane-2,4-dione; 3-£ 4-£ 4-(1-méthyl-pyrrolo [3,2-c] pyridin-4-oyl)- 1- pipérazinyllbutyll -l-thia-3-azaspiro £4.4 1 nonane-2,4-dione; 3-L 4- £ 4-(2-bromo-thiéno £3,2-cl pyridin-4-qyl)- 2- pipérazinyl 1 butyl] -l-thia-3-azaspiro £4.4} nonane-2,4-dione; 3-£ 4- C4-(2-méthyl-thiéno £ 3,2-cl pyridin-4-oyl)-l-pipérazinyl^| butyl 1 -l-thia-3-azaspiro £4.41 nonane-2,4- 30 dione
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est le radical (c), ledit composé pouvant être l'un des composés suivants : 3- £ 4-C4-(thiéno £2,3-cJ pyridin-7-oy])-l-pipérazinyl^ butyll~l-thia-3-azaspiro-£4.4jnonane-2,4-dione; 46 4-^4-^4-{4—furo £3,2-c] pyridinyl)-1-pipérazinyl ] butyl] - 3,5-morpholinedione; 4- £4-£ 4-(1-méthyl-lH (pyrrolo- £ 3,2-c 3 pyridin-4-oyl)-1-pipérazinyl] butyl]]3,5-morpholinedione, 4-£ 4-£ 4-(4-thiéno£ 3,2-c^ pyridinyl)- 1- pipérazinyl] butylj-3,5-thiomorpholinedione ; 4- [ 4-L 4-(4-thiéno [ 3,2-c] pyridinyl)-1-pipérazinyl]-butyll -3,5-morpholinedione. wj 5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé ^ en ce que Z est le radical (d), ledit composé pouvant 10 être l'un des composés suivants : 2-£ 4- C4-(thiéno £3,2-c] pyridin-4-yl-l-pipérazinyl] butyl J-IH-isoindole-l,3-(2H)-dione; 2- 1 4- £ 4- (thiéno £ 3,2-c 3 pyridin-4-oy]) -1-pipérazinyl 3 -butyl"] -1,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxyde.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est le radical (e), ledit composé étant l'un des composés suivants : 0( - (4-fluorophényl)-4- (f uro L3,2-c] pyridin-4-oyl)-1-pipérazinebutanol; c>( - (4-fluorophényl) - 4- (2-méthylfuro-20 £3,2-c”] pyridin-4-oyl)-l-pipérazinebutanol; o( - (4-fluorophényl)-4-thiéno [3,2-c"] pyridin-4-oyl)-1-pipérazinebutanol.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un atome d'oxygène, et en ce que Z est le radical (a), (c) ou (e).
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un atome de soufre, et en ce que Z est le radical (a), (b), ou (e).
9. Composé selon la revendication 3, caractérisé 5 6 30 en ce que R et R sont choisis ensemble pour former une chaîne butylidène et en ce que W est un atome de soufre.
10. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que V est un atome d'oxygène.
11. Composition pharmaceutique sous forme d'unité de dosage convenable pour l'administration systématique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle 47 comprend un véhicule pharmaceutique et environ 1 à 500 mg d'un composé actif choisi parmi les composés selon la revendication 1.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que le composé actif est une 4,4-diméthyl-l-£ 4-L 4-(thiéno Q3,2-cpyridin-4-oyl)-l~pipérazinyl"]i butyl"} -2,6-pipéridinedione ou la
3-L 4-L 4-(1-méthyl-pyrrolo£ 3,2-c] pyridin-4-oyl)-1-pipérazinyl^ butyl^ -l-thia-3-azaspiro Q4.4J nonane-2,4-10 dione.
13. Procédé d'obtention d'un composé de formule I R2 1,1 X-^Y z-(ch^"-n^n— 20 ou de son sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : (a) la réaction d'un intermédiaire de formule lia D^^O Ha où le symbole "D" représente une structure 30 bivalente de formule a'-d' 3^-( fiS—{ r~^ ·Λ H (a') (b*) (C) 48 (d·) avec un intermédiaire de formule IIIc R2
1 I
10 F H2N-(CH2)n- IIIc 1 2 où R , R , η , X et Y sont tels que définis précédemment, pour donner un produit de formule I; (b) la réaction d'un composé de formule Ilb 20 Ilb avec un composé intermédiaire de formule Illb R2 X à
30 Illb où Q est un groupe de déplacement convenable tel que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, 1 2 tosyilate, ou mésylate, et D, R , R , η , X et Y t 49 sont tels que définis précédemment, pour donner un produit de formule I; (c) la réaction d'un composé de formule Ilb avec un composé intermédiaire de formule Illb' R2 ' P r1 X* -Y ^ _ \ / ' ~©V n —(Çy> 10 __/ \_y Illb ' 1 2 où Q, R , R , X et Y sont tels que définis précédemment, pour donner un composé de formule I où n est un entier fixé égal à 4; (d) la réaction d'un composé de formule Ile D^jHCH2)n-Q 20 avec un composé intermédiaire de formule IIIc R2 X*‘*'-Y H - _J - IIIc 1 2 30 où D, n , Q, R , R , X, et Y sont tels que définis précédemment, pour conduire à un composé de formule I; (e) la réaction d'un composé de formule IV * 50 R1 / \ Z-(CH2>n-NwN-H IV ^ avec un composé intermédiaire de formule V v r2 A, 10 \ / a~\0) N—' V 1 2 où Z, n , R , R , Q, X, et Y sont tels que définis précédemment pour donner un produit de formule I; et (f) (1) la réaction d'un composé de formule Ild 20 / \ F -(^^tCH2>3-Q - Ild avec un composé intermédiaire de formule IIIc pour donner un composé de formule If; 9 f 30. f Π *wN-<g> If > f 51 (2) l'hydrolyse de If dans un milieu acide pour produire un composé de formule Ig; et R2 f —(0)^<Ch2)3-n(K-^> 10 ig (3) la réduction du composé de formule Ig avec un borohydrure de sodium pour donner le composé le R2 R1 XÂv F-(9)-fcH‘ (CH2} 3‘ /N-(Q^> le v