CZ200192A3 - Kompozice s obsahem glyceroltrinitrátu, způsob její výroby a použití - Google Patents

Abstract

Přípravek pro transdermální terapeutickou aplikaci glyceroltrinitrátu do organismu lidskou pokožkou, s rubovou vrstvou pro účinnou látku nepropustnou, obsahující v samolepivé vrstvě na basi polyakrylátu terapeuticky účinný podíl účinné látky, je vyznačen tím, že se pro účinnou látku obsahující vrstvu použije hmota na basi polyakrylátu, koncentrace vinylacetátu ve hmotě je nejvýše 6 hm. % a koncentrace účinné látky ve hmotě obnáší nejvýše 25 hm. %.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká přípravku pro transdermální terapeutickou aplikaci glyceroltrinitrátu lidskou pokožkou do organismu, obsahujícího terapeuticky účinný podíl účinné látky v samolepivé vrstvě na basi polyakrylátu s rubovou vrstvou pro účinnou látku nepropustnou, dále způsobu výroby přípravku, jakož i jeho použití. Výrobkem se usiluje o kontinuální a konstantně dávkovatelné podávání glyceroltrinitrátu na resp. skrze kůži, při čemž slouží jako rezervoár účinné látky.

Dosavadní stav techniky

Náplasti k transdermálhímu podávání lékařsky působících substancí jsou známy již mnoho let a v medicíně se s úspěchem aplikují. Se známými přípravky má být zpravidla docíleno pomalé a dávkované poskytování substancí, při čemž přípravek slouží jako depot pro účinnou látku. Žádoucí při tom je, aby účinná látka byla uvolňována pomalu a v delším časovém úseku. Transdermální aplikace poskytuje velikou výhodu, protože se obchází intestinální a hepatický first-pass-efekt. Následkem toho se zvyšuje biovyužitelnost substancí, které jsou podrobeny silné metabolisaci během absorpčního postupu ve střevě a první pasáže játry. Dále se dá vyhnout vícenásobné denní aplikaci substancí s krátkým poločasem eliminace, protože transdermálním sytémem docílené plasmové křivky se rovnají těm při trvalé infusi.

U obvyklých terapeuticky účinných látek, které bývají aplikovány při profylaxi nebo ošetřování koronární srdeční choroby, se jedná o organické estery kyseliny dusičné. Nasazován bývá především glyceroltrinitrát. Tato účinná látka, která uvolňuje hladkou cévní muskulaturu, vede k periferní vasodilataci a ovlivňuje snížení před a po kardiálním zatížení. Tímto snížením a tím podmíněné srdeční činnosti klesá spotřeba kyslíku srdcem. Glyceroltrinitrát ovlivňuje dále snížení extravasální komponenty koronárního odporu a tím zlepšení nabídky kyslíku.

Akutní záchvaty angíny pectoris se dají rychle a efektivně terapeuticky zvládnout sublingvální dávkou glyceroltrinitrátu. Tento způsob aplikace vede rychle k vysoké koncentraci účinné látky v plasmě. Protože poločas rozpadu glyceroltrinitrátu

v plasmě však obnáší pouze 1-3 minuty, zplošťuje velmi rychle koncentraci v plasmě a neudrží koncentraci v plasmě po delší čas v terapeutickém rozsahu. Následkem toho se sublingvální dávkování nehodí k profylaxi záchvatu.

Pro prevenci záchvatů angíny pectoris se lépe hodí transdermální dávkování. Systemický příjem glyceroltrinitrátu kůží obnáší v závislosti na místě aplikace asi 20 pm/cm²/h. Při tom je výhodné, že v důsledku obejití extensivního intestinálního resp. hepatického first-pass-efektu není vážně zmenšena biologická využitelnost. Když je glyceroltrinitrát podáván transdermálně, je ve srovnání s intravenosní aplikaci biologická využitelnost 70 %.

Určujícími faktory pro množství cirkulující v krvi jsou především stratům comeum kůže a plocha aplikace. Při tom se dociluje relativně konstantní steadystate koncentrace v plasmě po delší dobu. Steady-state koncentrace v plasmě se řídí podle příslušného dávkování náplasti a odpovídajícího stupně absorpce. Na příklad při absorpčním stupni 0,4 mg/h leží koncentrace v plasmě průměrně při 0,2 μί/Ι.

Ze jmenovaných důvodů je jasné, že transdermální dávkování glyceroltrinitrátuje pro efektivní profylaxi angíny pectoris prostředkem volby.

V dosavadním stavu techniky existuje početné množství přípravků pro transdermální aplikaci glyceroltrinitrátu. Převládající jsou náplasťové systémy. Glyceroltrinitrát je při tom buď rozpuštěn nebo je absorbován na pomocné látce. Známy jsou jednoduché matricové systémy, na příklad podle US 4,751,087, dále komplexně vystavěné rezervoárové systémy, na příklad podle US 4,725,272, jakož i s$témy, které obsahují účinnou látku v mikrokapslích, na příklad podle US 3,742,951 a US 4,336,243.

Pro úspěšnou terapii je důležité, aby účinná látka byla z přípravku uvolňována v terapeuticky účinné míře a následně, aby permeovala kůží. Zatímco schopnost uvolňování je u přípravku dána účinnými a pomocnými látkami, je transdermální absorpce účinné látky rozhodujícím způsobem určena vlastnostmi strata cornea kůže. Absorpce může být vystupňována nasazením permeaci zlepšujících přísad. Tak v US patentu 5,262,165 je pro zvýšení absorpce glyceroltrinitrátu popsáno použití N-methyl-2-pyrrolidonu a kyseliny olejové.

Vzhledem ke svému nealergennímu charakteru jsou častokrát jako základ přípravků používány syntetické akrylátové polymery, jako na příklad podle US 4,505,891. Je nevýhodou, že většina akrylátových polymerů velice dobře rozpouští • ·

*.· ··· glyceroltrinitrát. Dobrá rozpustnost má stejný význam jako nižší termodynamická aktivita. Pro vyrovnání musí proto glyceroltrinitrát být zapracováván ve vysoké koncentraci, aby se docílilo terapeuticky uspokojivého uvolňování účinné látky. V EP 0 622 075 A1 je popisován přípravek, který obsahuje glyceroltrinitrát v koncentraci 50 až 65 hmotn.%. Nevýhoda takto vysokých množství glyceroltrinitrátu tkví v jeho vlastnostech. Glyceroltrinitrát reaguje nevýhodně na termická a mechanická zatížení explozemi nebo vede k nežádoucím změnám lepivých vlastností, např. snížení lepivosti, adhese a kohese.

Aby se získaly přípravky s přijatelnými lepivými vlastnostmi, popisuje US 5,474,783 možnost modifikovat termodynamickou aktivitu akrylátových polymerů přimíšením polysiloxanu. Polysiloxany mají pro glyceroltrinitrát malou rozpustnost, čímž se celková rozpustnost v přípravku sníží. Snížená rozpustnost nasycení se odrazí ve zvýšeném stupni uvolňování. Změnou přimíšeného množství polysiloxanu se dá kinetika uvolňování řídit. Protože se u popsaného sytému jedná o vícefázový systém, může při výrobě docházet k rozkladu směsí a tím ke ztrátám homogenity.

Podstata vynálezu

Podstatou předkládaného vynálezu je úkol uvést přípravek pro transdermální terapeutickou aplikaci glyceroltrinitrátu lidskou pokožkou, toho druhu, jenž je uveden v předvýznaku patentového nároku 1 a způsob pro jeho výrobu, který za překonání shora jmenovaných obtíží a technických omezení projevuje vysokou termodynamickou aktivitu, aby při vyhnutí se srovnatelně vysokým podílům účinné látky glyceroltrinitrátu tím působené problémy obešel a při výrazně zvýšené biovyužitelnosti umožnil efektivní terapii léčiva s dlouhotrvajícím a konstantně kontrolovatelným uvolňováním účinné látky, který se vedle toho dá vyrobit s příznivými náklady a je rovněž při aplikaci příjemný pro uživatele.

Pro řešení tohoto úkolu se navrhuje přípravek úvodem uvedeného druhu, který se vyznačuje tím, že

- se pro účinnou látku obsahující vrstvu použije samolepivá hmota na basi polyakrylátu,

- koncentrace vinylacetátu ve hmotě je nejvýše 6 hmotn.% a

- koncentrace účinné látky ve hmotě je nejvýše 25 hmotn.%.

• · ·· • · ♦ ···

Další výhodná provedení vynálezu se odpovídajícím způsobem uvádějí ve vedlejších patentových nárocích.

Přípravek vykazuje vysokou termodynamickou aktivitu, čímž je zajištěn vysoký stupeň uvolňování při nasazování nižších množství účinné látky. Této vysoké termodynamické aktivity se dosahuje snížením rozpustnosti pro nasycení odpovídající účinné látky. To se dá uskutečnit tím, že se pro přípravek použije základní materiál, který jako takový vykazuje malou rozpustnost pro účinnou látku, a že se vyhýbá přídavkům, které vedou ke zvýšení rozpustnosti.

Pro kompozici podle vynálezu se používá samolepivá hmota na basi polyakrylátu. Hmota podle vynálezu se vyznačuje tím, že podíl vinylacetátu obnáší nejvíce 6 hm.%. Toto snížení podílu vinylacetátu se zakládá na tom, že vinylacetát s přibývající koncentrací vede ke snižování stupně uvolňování glyceroltrinitrátu, jak bude v dalším doloženo. Je třeba brát ohled na to, že vinylacetát jako kopolymer akrylového polymerisátu, stejně jako přidaný homopolymer snižuje stupeň uvolňování. Popsaným opatřením podle vynálezu leží obsah glyceroltrinitrátu zpravidla v rozsahu 10-30 hm.%, zvláště pak pod 25 hm.%.

Na obrázku 1 je uveden stupeň permeace glyceroltrinitrátu umělou membránou jako funkce koncentrace vinylacetátu v polyakrylátové hmotě. Vinylacetát byl při tom do samolepivé hmoty na basi polyakrylátu přidáván ve formě homopolymeru (polyvinylacetátu). Na obrázku je ukázáno, že s klesajícím podílem vinylacetátu je stupeň permeace resp. stupeň uvolňování přibýváním zvyšován.

Obrázek 2 popisuje permeaci glyceroltrinitrátu lidskou pokožkou. Pro zhotovení kompozic byla použita vinylacetátu prostá polyakrylátové hmota, zobrazená jako plné čtverečky, resp. kopolymer polyakrylát-vinylacetát, zobrazený jako prázdná kolečka. Ukazuje se, že se při použití vinylacetátu prostého polyakrylátu zvyšuje míra permeace lidskou pokožkou.

Vinylacetátem podmíněný pokles permeace se dá vysvětlit zvýšenou rozpustností glyceroltrinitrátu v samolepivé polyakrylátové hmotě. Vinylacetát při tom působí jako zprostředkovatel rozpustnosti. V důsledku zvýšené rozpustnosti je putování účinné látky z hmoty do membrány snižováno, protože se substance podle rozpustnosti nasycení rozděluje mezi dvě fáze. Následkem toho je také zmenšena permeace, protože tok účinné látky membránou je úměrný poměru rozdělovačích koeficientů.

• · · · • 9 ·♦ • 9 9 • · · 9

Pro výrobu kompozice podle vynálezu používaná samolepivá hmota na basi polyakrylátu se vyznačuje tím. že k jejímu zhotovení se používají akrylová kyselina a/nebo alkylakrylová kyselina, zejména methakrylová kyselina, nebo jejich deriváty, zvláště estery. Mezi alkylestery jsou preferovány ony s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku, zejména methyl- ethyl-, η-butyl-, isobutyl-, pentyl-, 2-ethylbutyl-, nhexyl, heptyl-, η-oktyl-, isooktyl-, 2-ethylhexyl-, η-decyl-, isodecyl-, n-dodecyl- a stearyl-akrylát resp. -methakrylát. Na výstavbě polymeru/kopolymeru mohou být vedle toho zúčastněny další komonomery. Příkladem jsou akryl- a/nebo methakrylamid, hydroxyalkylestery a polyalkylenglykolestery akrylové a/nebo methakrylové kyseliny, dusík obsahující monomery akrylové a/nebo methakrylové kyseliny nebo jejich soli, ethylen, vinylacetát, vinylpropionát, vinylbutyrát, vinylpyrrolidon, vinylchlorid, vinyltoluen, styren a jim podobné.

Obsažena je dále rubová vrstva spojená se samolepivou hmotou. Ta je pro účinnou látku nepropustná a má oklusivní charakter. Použity mohou být libovolné materiály, které se u preparátů obvykle používají. Příklady pro materiály tohoto druhu jsou acetát celulosy, ethylcelulosa, polyethylentereftalát, měkčené kopolymerisáty vinylacetát-vinylchlorid, nylon, kopolymerisáty ethylen-vinylacetát, měkčený polyvinylchlorid, polyurethan, polyvinylidenchlorid, polypropylen, polyethylen, polyamid nebo hliník.

Kompozice může dále obsahovat látky působící lepivost, zlepšující penetraci, nebo prostředky pro zmírňování kožních podráždění, jakož i kovové ionty např. hliník nebo titan. Pro zvýšení kohese mohou být přidávána změkčovadla, parafiny, cyklické uhlovodíky nebo rostlinné oleje.

Jako prostředky pro zvýšení lepivosti mohou být použity kalafunové pryskyřice, polyterpenové pryskyřice, ropné pryskyřice, kumaron-indenové pryskyřice, terpenfenolové pryskyřice, uhlovodíkové pryskyřice nebo kapalné polybutenové pryskyřice.

Příklady pro prostředky zlepšující penetraci účinné látky jsou: deriváty pyrrolidonu, mastné kyseliny, mastné alkoholy, estery mastných kyselin, mastné ethery, parafinové deriváty, terpeny, ethylenglykolmonoalkylethery, polyoxyethylenalkylethery, polyoxyethylenarylethery, polyoxyethylenalkylestery, polyoxypropylenalkylethery, propylenglykolderiváty mastné kyseliny, glycerolestery mastné kyseliny, polysorbáty, poloxamery, dialkylsulfoxidy, močovina a její deriváty, glycerol, přírodní oleje, laurokapramy, fosfolipidy, amidy, aminokyseliny, N,N44 • 44

dimethylformamid, N-methylformamid, acetonidy, kalciumthioglykolát, propylenglykol, polyethylenglykol, alkylsufáty, natriumlaurylsulfát, tetrahydrofurfúrylalkohol, N,Ndiethyl-m-toluamid, anticholinergika, makrocyklické sloučeniny, polární rozpouštědla jako isosorbitol nebo panthenol.

Kompozice podle vynálezu mohou nadto dále obsahovat látky ke zmírňování kožního podráždění. Příklady pro takové zmírňující prostředky jsou: bisabolol, heřmánkový olej, allantoin, glycerol nebo dipanthenol.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněn vliv polyvinylacetátu na stupeň permeace.

Obr. 2 znázorňuje vliv vinylacetátu na permeaci.

Příklad provedení vynálezu

V dalším je vynález blíže objasňován příkladem:

Bylo smíseno 163 g akrylátového lepidla (např. Durotaku® 387-2353), 19 g dioktylcyklohexanu (Cetiol S), 19 g hydrogenované kalafunové pryskyřice (např. Staybelite Ester 3E), 50 g glyceroltrinitrátu (22,1 hm.% v ethyacetátu), 50 g ethylacetátu, 15 g acetylacetonu a 0,1 g aluminiumacetylacetonátu (4 hm.% v ethylacetátu). Roztok byl pomocí stěrky nanesen na silikonisovanou polyesterovou folii (např. Hostaphan®) do íloušfky mokré vrstvy 350 pm. Mokrý film byl 30 minut sušen při 40°C a na to byl laminován polyesterovou folií (např. Hostaphan®). Plošná hmotnost tímto způsobem zhotoveného lepivého filmu byla cca 67 g/m². Z laminátu byly pomocí raznice vyraženy náplasti požadované velikosti a in vitro byla měřena permeace isolovanou lidskou kůží. Výsledky permeace kůží jsou znázorněny na obr. 2 (plné čtverečky). Při použití kompozice vinylacetátu prosté se permeace zvýšila cca o 65 %.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Přípravek pro transdermální terapeutickou aplikaci glyceroltrinitrátu do organismu lidskou pokožkou, obsahující v samolepivé vrstvě na basi polyakrylátu s rubovou vrstvou nepropustnou pro účinnou látku terapeuticky účinný podíl účinné látky, vyznačený samolepivou, účinnou látku obsahující vrstvou na basi polyakrylátu s koncentrací účinné látky nejvýše 25 hmotn. %, jejíž stupeň uvolňování účinné látky je nastaven na dlouhodobé hodnoty aplikace přítomností až do 6 hmotn.% vinylacetátu v homo- nebo kopolymerní formě v akrylátu.
2. 2. Přípravek podle nároku 1 vyznačený tím, že monomery použité ve hmotě samolepivé vrstvy obsahují akrylovou kyselinu a/nebo methakrylovou kyselinu nebo jejich deriváty, zejména alkylestery.
3. 3. Přípravek podle nároku 1 vyznačený tím, že v samolepivé hmotě je vinylacetát přítomen jako homopolymer.
4. 4. Přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačený tím, že v samolepivé hmotě je vinylacetát přítomen jako kopolymer.
5. 5. Způsob výroby přípravku podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 vyznačený tím, že k roztoku obsahujícímu akrylátové lepidlo se přidá glyceroltrinitrát, směs se homogenisuje a ve formě mokrého filmu nanese na podložku a film se následně vysuší.
6. 6. Použití přípravku podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 pro prevenci záchvatů angíny pectoris jakož i trvalému ošetřování koronárních srdečních nemocí.

   ?/ 1001 -