JPS6059209B2 - 複合製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な感圧接着性複合製剤に関する。

さらに詳しくは単位面積当り皮膚に供給される薬物の量
を増大させることを可能にすると共に、より効率的な薬
物の経度吸収を可能にした感圧接着性複合製剤に関する
。常温で感圧接着性を有する高分子物質に薬物を含有さ
せ、これを支持体上に形成してなる経度吸収タイプの感
圧接着性複合製剤が種々提案されている。

近時、薬理作用を確実に得るため、或いは単位面積当り
の薬物の量の増大を計るなどの理由により、感圧接着性
高分子物質中に有効成分を過飽和に配合する試みがなさ
れているが、このように有効成分を過剰に配合すると、
高分子物質層の表面に薬物が結晶化し、感圧接着性が著
るしく低下するという問題がある。

そこで、薬物の配合量を飽和溶解度以下とし、高分子物
質層の厚みを厚くすることによつて単位面積当りの薬物
量の増大を計ることも試みられているが、単位面積当り
の薬物が少ないために充分な薬効が期待できなかつたり
、皮Ｉｈ’への接着性が増大して剥離時に痛みを伴つた
り、当該高分子物質が支持体からはみ出したりするなど
の問題がある。

本発明の目的は、単位面積当り、皮膚に供給しうる有効
成分量を高分子物質層の厚みを厚くすることなくかつ薬
物の経皮吸収量を増大する助剤を配合することにより薬
物の濃度をかならずしも大とすることなく増大せしめ、
しかも薬物の高分子物質層での結晶化をなくした新規複
合製剤を提供することにある。

本発明の第２の目的は、単位面積当りに配合しうる経度
吸収を増大する助剤の量を増加せしめて薬物の経度吸収
性、拡散性、溶解性がよく、しかｊも当該助剤の結晶化
をなくした新規複合製剤を提供するにある。

本発明の第３の目的は、薬効速度、持続時間等を比較的
自由にコントロールしうる複合製剤を提供することにあ
る。

７ 本発明の他の目的は後述の記載、実施例から明らか
となろう。

本発明は、経皮吸収されうる医薬有効成分（以下、有効
成分ともいう）の経皮吸収量を増大する助剤を配合した
高分子物質層（ただし、当該高分子物質層は常温で感圧
接着性を有し、かつ接触した有効成分が移行しうるもの
である）と、当該高分子層に接して置かれかつ有効成分
を配合した重合物層（ただし、当該重合物層は接触した
上記助剤が移行しうるものである）を有する感圧接着性
複合製剤である。

本発明に関して、重合物層は有効成分および助剤と適度
な相溶性があること、接触した助剤が移行しうること、
フィルム状ないしはシート状に成形されているという条
件を満足するものであれば特に制限はないが、好ましく
はガラス転移温度（Ｔｇ）が−５０〜１２０℃（特に−
４０〜７０℃）の重合物（又は共重合物）単独か、ある
いは該重合物を少なくとも１呼量％含む混合物からなる
フィルム（厚みは約１０〜１０００μｍが好ましい）で
あつて、例えばポリ酢酸ビニル又は酢酸ビニルと該ビニ
ルと共重合可能な単量体との共重合物、アルコキシアク
リレートを含有する重合物が挙げられる。

Ｔｇが−５０℃以下では物理的強度が弱く、１２０℃以
上では可撓性に欠け、皮膚に対して刺激を与えるのて好
ましくないものである。前記重合物層の一方の面には、
実質的に薬物が移行しないフィルム（又はシート）を貼
り合せることは、複合製剤に自己支持性が付与されるの
で好ましいものてあり、かかるフィルムとしてはポリア
クリレートポリエチレン、エチレンー酢酸ビニル共重体
ケン化物、ポリプロピレン、ポリ塩化．ビニリデン、ポ
リエステル、ポリアミド、セロファン、金属箔などから
なるものが挙げられる。

高分子物質としては、常温で感圧接着性を有すること、
製剤が皮膚に所定期間確実に密着していること、有効成
分および助剤と適度な相溶性を有．すること、有効成分
および助剤の放出性を阻害しないことなどの条件を満足
しうるものであれば特に制限されないが、好ましくは−
７０〜−１０℃のＴｇを有する合成樹脂及び／又はゴム
の高分子物質である。Ｔｇが−７ＣｆＣ以下の高分子物
質では、助剤の添加により基剤の保型性が低下すると共
に皮膚へ残留物がてき、しかも剥離時物理的な刺激を皮
膚に与えるので好ましくないものであり、−１（代）以
上の高分子物質では、物質中での有効成分および助剤の
拡散移動能が低下するために放出性が悪くなり、しかも
皮膚への密着性が低下するので好ましくないものである
。

最も好ましいＴｇは、−５５低Ｃ〜−１５℃である。

Ｔｇが−７０℃〜−１０℃の常温で感圧接着性を有する
高分子物質は、下記の合成樹脂及び／又はゴムの群から
選択された系のものから作られる。合成樹脂としては、
ポリビニルアルキルエーテ”ル、ポリ（メタ）アクリレ
ート、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、エチ
レンー酢酸ビニル共重合体などが挙げられ、ゴムとして
は、スチレンーイソプレンースチレンプロツク共重合体
ゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテンゴム、ポ
リイソプレンゴム、ブチルゴム、シリコーンゴム、天然
ゴムなどが挙げられる。しかして、これらの系において
単体では必要とするＴｇが得られないものは、他の系の
ものと組み合せたり、一般に知られる配合剤を添加して
必要とするＴｇに調整することができる。

本発明者の実験によれば、前述の密着性、相溶性、溶解
性及び放出性の各要件を、最も確実に且つ比較的簡単な
製造操作で満足しうる高分子物質は、アクリル系共重合
物であることが判明した。

好ましいアクリル系共重合物は、次の配合組成からなる
ものである。即ち、アルキル基の平均Ｃ数が４以上の（
メタ）アクリル酸アルキルエステルを少なくとも５０重
量％含むアクリル系共重合物である。

該共重合物は、皮膚への密着性及び助剤そして有効成分
に対する溶解性が良好であり、しかも皮膚を刺激するこ
とが少なく、助剤及び有効成分を安定的に保持する。

前記共重合物には（メタ）アクリル酸アルキルエステル
と他の共重合可能な官能性モノマーとの共重合物を含む
ものであり、該モノマーは０〜２０重量％、好ましくは
０．５〜１５重量％の範囲で配合される。

該モノマーは、その添加部数によつて共重合物の凝集性
を変化させることができるので、基剤からの助剤の放出
制御や添加量調整さらに有効成分の放出速度又は量を制
御でき、またモノマーの種類を選択することによつて共
重合物の親水能を高めることができる。

さらに前記の共重合物には（メタ）アクリル酸アルキル
エステルと他の共重合可能なビニルエステルモノマーと
の共重合物をも含むものであり、該モノマーはＯ〜４鍾
量％、好ましくは１０〜３踵量％の範囲で配合される。

該モノマーを含む共重．合物は助剤および有効成分の溶
解性が高いものである。したがつて少なくとも５唾量％
の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、０〜２鍾量
％の前記エステル類と共重合可能な官能性モノマーと、
０〜４唾量％の前記エステル類と共重合可能なビニルエ
ステルモノマーとを主体とするアクリル系共重合物は、
助剤および有効成分を担持する高分子物質として好適な
ものであることが理解されるであろう。

また上記高分子物質層および重合物層は、保型性不足、
有効成分放出性制御、接着性改良などのために、たとえ
ば化学的架橋、紫外線照射、電子線照射などの手段にて
架橋しておいてもよい。

助剤は、直接的にまたは間接的に有効成分の経５皮吸収
量を増大する物質を指称するものであり、直接的に経皮
吸収を増大するものとしてはたとえは角質（皮膚）の保
水性機能、角質の膨化又は硬化促進機能、角質のぬれ性
向上機能、毛孔開孔機能を有するものなどの吸収促進剤
があげられ、これらの複数機能は一つの物質から得られ
ることが多い。また、間接的に経皮吸収量を促進するも
のとしては各層における有効成分の拡散を大とする物質
、各層における有効成分の溶解性を向上させる物質など
があげられる。

経皮吸収を間接的に増大させるものとしては、たとえば
、流動パラフィン、ワセリン、ラノリン、オリーブ油、
グリセリン、ベンジルアルコール、ブチルベンゾエート
、シリスチン酸イソプロピル、オクタノール、１．３−
ブタンジオール、（ポリ）プロピレングリコール、（ポ
リ）エチレングリコールなど、その他アルコールや界面
活性剤類そして、低分子量（数平均分子量＝３００００
以下）ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビ
ニルエーテル、などのオリゴマー類などがあげられる。
経皮吸収を直接的に増大させるものとしては、たとえば
次の如きものがあげられる。ジメチルスルホキサイド、
ドデシルスルホキサイド、メチルオクチルスルホキサイ
ド、ジメチルデシルホスホキサイド、モノ又はジエチル
アセタミド、Ｎ−ヒドロキシエチルラクタミド、ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルドデカミド、ジメチ
ルホルムアミド、トルイル酸ジエチルアミド、テトラヒ
ドロフルフリルアルコール、テトラヒドロフラン、ソル
ビトール、ドデシルピロリドン、メチルピロリドン、尿
素、アジピン酸ジエチル、スクアレン、、スクアラン、
アセチル化ラノリン、セチルラクテート、ジオクチルセ
バケート、エトキシ化ステアリルアルコール、ラノリン
酸、ラノリンアルコール、高級脂肪酸アルコール、サリ
チル酸、流動パラフィン、ワセリン、アミノ酸、蛋白分
解酵素、ニコチン酸メチル、ｌ−メントール、カンフア
ー、サロコール、硫酸ラウリルソーダ、ラウリル酸ソー
ダ、ステアリングリセリンステアレート、高級脂肪酸ト
リグリセリド、ポリオキシアルキレングリコール、脂肪
酸モノ（又はジ）エタノールアミド、エチレングリコー
ルモノエチルエーテル、ポリオキシプロピレンアルキル
エーテル、高級アルキルスルホンなどがある。

有効成分は、当該成分単独であるいは経皮吸収促進剤の
助けをともなつて、治療あるいは予防有効濃度にまで経
皮吸収される有効成分であれば特に制限はなく、たとえ
ば次の如きものが列挙される。

イ コルチコステロイド類：例えばハイドロコーチゾン
、プレドニゾロン、パラメタゾン、ベクロメタゾンプロ
ピオナート、フルメタゾン、ベータメタゾン、プロピオ
ン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロ
ン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フ
ルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドア
セテート、プロピオン酸クロベクゾールなど、口 鎮痛
消炎剤：例えばアセトアミノフェン、メフエナム酸、フ
ルフエナム酸、インドメタシン、ジクロフエナツク、ア
ルクロフエナツク、オキシフエンブタゾン、フエニルブ
タゾン、イブプロフエン、フルルブプロフエン、サリチ
ル酸、ｌ−メントール、カンフアー及びそれらの配合物
など、ハ 催眠鎮痛剤：例えばフエノパルビタール、ア
モバルビタール、シクロバルビタールなどのバルビター
ル類、二 精神安定剤：例えばフルフェナジン、チオリ
ダジン、ベンゾジアゼピン類（例ジアゼパム、ロラゼパ
ム、フルニトラゼパム）、クロルプロマジンなど、ホ
抗高血圧剤：例えばクロニジン、力リクレインなど、へ
降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、ベンドロ
フルメサイアザイドなど、卜 抗生物質：例えばβ−ラ
クタム系抗生物質（ペニシリン類、セフアロスポリン類
）、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、
エリスロマイシン、クロラムフエニコールなど、チ 麻
酔剤：例えばリドカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香
酸エチルなど、゛り 抗菌性物質：例えばニトロフラゾ
ン、ナイスタチン、アセトスルファミン、クロトリマゾ
ールなど、ヌ 抗真菌物質：例えばペンタマイシン、ア
ムホテリシンＢ１ピロールニトリン、クロトリマゾール
など、ル ビタミン剤：例えばビタミンＡ１エルゴカル
シフエロール、コレカルシフエロール、オクトチアミン
、リボフラビン酪酸エステルなど、オ 抗てんかん剤：
例えばニトラゼパム、メプロバメートなど、ワ 冠血管
拡張剤：例えばニトログリセリン、ニフエジピン、ジピ
リダモール、イソソルバイトジナイトレート、エリスリ
トーステトラニトレイト、ベンタエリトーステトラニト
レイトなど、力 抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ジフエン
ヒドラミン、クロルフエニラミン、シフエニルイミダ．
−ゾールなど、これらの薬物は必要に応じて２種以上併
用することができる。

その他任意成分としては、高分子物質層の保型性を保つ
ために充填剤を配合することができる。

・また当該層には一般的な接着性付与樹脂、軟化剤の如
き配合剤を少量添加してもよい。充填剤としては、微粉
末シリカ、チタン白、炭酸カルシウムなどを挙げること
ができ、配合物に対して２鍾量％以下の量で添加するこ
とができる。

本発明製剤において、有効成分の配合量は、有効成分の
種類、その高分子物質及び重合物に対する溶解度、各層
の厚みなどによつて異なるが、両層のトータル重量に対
して、通常約０．１〜２睡量％、好ましくは０．５〜１
５重量％であり、また助剤の配合量は、通常１〜３０重
量％で、好ましくは、５〜２５重量％である。

高分子物質層の厚みは通常５〜５００μｍ１好ましくは
２０〜２００μｍであり、重合物層の厚みは通常１０〜
１０００μｍ１好ましくは３０〜４００μｍである。

高分子物質層は重合物層の全面あるいは部分的に形成さ
れる。

本発明製剤は、たとえば重合物層に高分子物質層用配合
物を直接塗布するか又は予め離型ライナー上に高分子物
質層を形成しておき、これを重合物層に転着して層状に
形成することによつて調整される。

本発明製剤は、有効成分と助剤とか別個の層中に配合さ
れているので、１つの層に両者を配合する場合に比べて
より多量の有効成分および助剤の配合が可能である。

また、重合物層中に飽和溶解度以上に有効成分が配合さ
れておれば、当該過剰分の有効成分は、それが結晶化す
るまでに高分子物質層中に移行する。もちろん飽和溶解
度以下の有効成分を配合した場合にもこの移行が生起す
る。逆に助剤も飽和溶解度以上のものはもちろんのこと
飽和溶解度以下のものも高分子物質層から重合物層へ移
行する。

従つて、本発明製剤は経日でも有効成分および助剤の結
晶化のない複合製剤である。

本発明の複合製剤は、これを皮膚面の適用部位に貼着す
れば、ます、高分子物質層中の助剤が、皮膚を活性化し
て、有効成分の経皮吸収が速やかに、かつ効率よく行わ
れる状態を作り、そこへ高分子物質層へ移行した有効成
分が経皮吸収される。

而して高分子物質層中から消費された有効成分量だけ重
合物層から高分子物質層へ有効成分が供給される。

また助剤についても、これが消費されれば、重合物層へ
移行していたものが高分子物質層へ再移行する。従つて
、本願発明の複合製剤においては、単位面積当りの有効
成分および助剤の量は実質的に増大せしめられたことに
なる。

従つて、高分子物質に対する薬物の溶解度く重合物製フ
ィルムに対する薬物の溶解度、及び高分子物質層の厚さ
く重合物製フィルムの厚さの関係を満足させることによ
つて、持続性の複合製剤が、また高分子物質に対する薬
物の溶解度≧重合物製フィルムに対する薬物の溶解度、
及び高分子物質層の厚さく重合物製フィルムの厚さ、及
び高分子物質に対する助剤の溶解度〉重合物製フィルム
に対する助剤の溶解度の関係を満足させることによつて
、速効且つ持続型の複合製剤が夫々得られるものである
ことが理解されるであろう。

以下、実施例をもつて本発明をより明確にするが、本文
中０部ョとあるのは重量部を意味する。実施例１三つロ
フラスコに、９３ｆのイソオクチルアクリレートと７ｙ
のアクリル酸を仕込むと共に０．２ｆのアゾビスイソブ
チロニトリルを含む２５ｇの酢酸エチルを添加し、不活
性ガス雰囲気下で置換して、６０℃に昇温して反応を開
始すると共に酢酸エチルを滴下しつつ６２〜６５℃中で
７時間反応させ、さらに７５〜７７℃で２時間熟成して
、４６０ポイズ（３０℃）で、固型分３踵量％の共重合
物溶液を得る。

この溶液の固型分１叩部に対して、７ｙのアジピン酸ジ
エチルを添加して、離型ライナー上に乾燥後の厚みが３
０μｍとなるように塗布乾燥して基剤フィルムを得る。

一方、厚さ１２．７μｍのポリエステルフィルムの一方
の面に、フルニトラゼパムを５重量％を含有する助剤移
行性重合物製フィルム層としての厚さ５０μｍのアクリ
ル酸エチルー酢酸ビニル共重合体フィルム（アクリル酸
エチルニ酢酸ビニルニ３：１重量比）を貼り合せた積層
フィルムを用意する。このフィルムの共重合体フィルム
層面に、前記基剤フィルムを貼り合せて圧着し、複合製
剤を得る。

実施例２ 実施例１で用いた共重合物溶液の固型分１００部に対し
て、加部のサリチル酸モノエチレングリコール、と４部
のプロピレングリコールを添加して、離型ライナー上に
乾燥後の厚みが４０ｐｍとなるように塗布乾燥して基剤
フィルムを得る。

一方、インドメタシン５重量％を含有したアクリル酸含
有量１鍾量％エチレン−アクリル酸共重合体とポリエチ
レンとを共押し出しして、１００μｍの積層フィルム（
共重合体製フィルムの厚みは５０ＰＴｒＬ）を用意する
。このフィルムの共重合体フィルム層面に、上記基剤フ
ィルムを貼り合せて圧着し、複合製剤を得る。

実施例３ ポリイソプレンゴム４５部、流動ポラフイン１５部、ラ
ノリン１娼及び脂肪族系石油樹脂（９）部からなる配合
物を不活性ガス下で５時間溶解（１１０〜１２５℃）し
、８０℃に冷却後、８部のジメチルスルホキサイドを添
加して、離型ライナー上に５０ｐｍの厚みとなるように
塗布して、基剤フィルムを得る。

一方、プロパチルニトレートを１種量％を含有する酢酸
ビニル−アクリル酸ブチル−アクリル酸メトキシエチル
（４０：３０：３鍾量比）共重合体フィルム（厚さ４０
μ７Ｔ１，）とポリ塩化ビニリデンフィルム（厚さ５０
ｐｍ．）とを加熱加圧して作製した積層フィルムを用意
する。

このフィルムの共重合体フィルム層面に、上記の基剤フ
ィルムを貼り合せて圧着し、複合製剤を得る。

第１〜２表は、実施例１〜３の複合製剤についての試験
結果を示すもので、第１表は薬物が結晶・化するまでの
時間を、また第２表はウサギの血中濃度を示すものであ
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 経皮吸収されうる医薬有効成分の経皮吸収量を増大
   する助剤を配合した高分子物質層（ただし、当該高分子
   物質層は常温で感圧接着性を有し、かつ接触した医薬有
   効成分が移行しうるものである）と、当該高分子物質層
   に接しておかれ、かつ経皮吸収されうる医薬有効成分を
   配合した重合物層（ただし、当該重合物層は接触した上
   記助剤が移行しうるものである）を有する感圧接着性複
   合製剤。