CZ2001946A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití sloučeniny r-[4[l-(fluorfenyl)-l#-indol-3-yl]-l-butyl]-spiro[isobenzofuran-l(3J7),4'-piperidin], nebo její farmaceuticky přijatelné sole, pro přípravu léčiv k léčbě deprese.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní patentový spis č. WO 92/22554 popisuje sérii ligandu sigma receptoru, pokládaných za vhodné k léčbě škály psychických a neurologických poruch. Vztahy mezi strukturou a aktivitou těchto sloučenin byly dále zkoumány J. Perregaardem se spoluautory, viz J. Med. Chem. 38 (11),

1998-2008, 1995.

Mezi mnoha jinými sloučeninami uvedený patentový spis uvádí sloučeninu Γ-[4 [l-(fluorfenyl)-177-indol-3-yl]-l-butyl]-spiro[isobenzofuran-1(3

který je předmětem tohoto předkládaného vynálezu. Tato sloučenina byla v práci J. Perregaarda a spoluautorů, J. Med. Chem. 38 (11), 1998-2008, 1995, prokázána jako účinný a selektivní sigma-ligand, zejména pak sigma₂- ligand.

• · · 0 · · 0 0 0 0 0 0

0 0 000 00

000 0 0000 0 0

-ΊAnxiolytický potenciál této sloučeniny byl nadto testován v testu černo/bílého průzkumu u potkanů, což je živočišný model předpovídající účinek léčby poruchy celkové úzkosti. Bylo shledáno, že sloučenina je aktivní v širokém dávkovém rozmezí. Výsledky dalších testů u modelů poruchy celkové úzkosti jsou uvedeny v J. Pharmacol. Exp. Ther. 2, 283, 1997.

Současně projednávané dánské patentové přihlášky č. 1267/97, 0071/98 a 0501/98 se týkají hydrochloridu této sloučeniny, účinku sloučeniny při léčbě návyku k lékům a jiným zneužívaným látkám, respektive použití sloučeniny v léčbě panických úzkostí.

Ze studií biologie a funkce sigma receptorů byly předloženy důkazy, že ligand sigma receptoru může být vhodný pro léčbu celé škály psychických a neurologických poruch, včetně psychózy a poruch hybnosti, jako je distonie (porucha napětí) a pomalá diskineze (porucha norm. pohybů) a motorických poruch, spojených s Huntingtonovou choreou nebo s Tourettovým syndromem a Prkinsonovou chorobou (J. M. Walker se spol., Pharmacological Reviews 42, 355, 1990). Známý receptor sigma ligandu, rimcazol, klinicky vykazuje účinek při léčbě psychózy (S. H. Snyder, B. L. Largent, J. Neuropsychiatry 1, 7, 1989) a skupina sigma receptorových ligandů byla popsána u zvířecího modelu jako vykazující protihalucinogenní aktivitu (Mezinárodní patentová přihláška č. WO 9103243).

Rovněž bylo popsáno, že ligandy sigma receptoru se účastní modulace NMDA receptorem zprostředkovaných příhod v mozku a v testech za podmínek in vitro působí jako protiischemická činidla (T.S. Rao se spol., Molecular Pharmacology 37, 987, 1990). Kromě ischemie, mohou být ligandy sigma receptorů vhodné také k léčbě jiných takových příhod, zprostředkovaných NMDA receptorem, např. epilepsie a křečí. (NMDA receptor = receptor N-methyl-D-asparagové kyseliny).

Rovněž bylo nalezeno, že některé sigma receptorové ligandy vykazují na zvířecím modelu účinek, působící proti ztrátě paměti (antiamnetický účinek) (Early se spol., Brain Research 546, 281-286, 1991). Bylo prokázáno, že sigma ligandy ovlivňují u živočišných modelů centrální hladiny acetylcholinu (Matsuno se spol., Brain Research 575, 315-319, 1992; Junien se spol., Eur. J. Pharm. 200, 343-345, 1991) a mohou tedy mít potenciál k léčbě senilní demence Alzheimerova typu.

Konečně některé guanidinové deriváty, vykazující sigma receptorovou aktivitu, byly prokázány jako vhodná anxiolytika (Mezinárodní patentová přihláška č. WO 9014067) a u některých ligandů sigma receptoru byla zjištěna vazba na vazebné místo pro kokain na dopaminovém přenašeči a u jiných bylo prokázáno inhibování absorbce a inkorporace dopaminu (S. Izenwasser se spol., Eur. J. Pharmacol 243, 201-205, a J. J. Woodward a J. Harms, Eur. Pharmacol. 210, 265-270).

Deprese je nyní uznávaná jako extrémně poškozující a invalidizující porucha a má velmi rozsáhlé rozšíření. Často je spojena se sebevražedným chováním a jí postižení lidé mají velice nízkou kvalitu života.

Selektivní inhibitory opětného začleňování (uptake) serotoninu jsou nyní u depresivních obtíží léčivy první volby. Jsou však účinná až po 3 až 4 týdnech léčby a nepůsobí na všechny pacienty.

Existuje tedy potřeba alternativních typů léčby, vhodných pro léčení poruch, spojených s depresí.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučenina podle tohoto vynálezu vykazuje prospěšný účinek v léčbě deprese.

-4• · · ·· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ···

Podstata vynálezu

Podle předkládaného vynálezu je zde poskytnuto nové použití 1[4 [ l-(fluorfenyl)- 17/-indol-3-yl]- l-butyl]-spiro[isobenzofuran-1 (37/),4'-piperidinju, zejména pro výrobu léčiva, vhodného k léčbě deprese.

Výraz deprese uvažuje veškerá onemocnění a všechny stavy, které jsou spojené s depresí, včetně těch, které jsou klasifikované v IDC-10 a DSM-IV hodnotících měřítkách. Taková onemocnění nebo poruchy zahrnují závažnou (hlavní) depresi, dysthymickou poruchu, depresivní epizody bipolárnich poruch a depresivní epizody spojené s jinými poruchami nálady, včetně sezóních poruch nálady, poruch nálady, způsobených všeobecným léčebným stavem a látkami indukovaných poruch nálady.

Výraz léčba deprese zahrnuje ulehčení v příznacích, léčbu či prevenci onemocnění nebo stavu.

Podle vynálezu může být sloučenina l'-[4[l-(fluorfenyl)-l_Jř7-indol-3-yl]-l-butyl]-spiro[isobenzofuran-l(37/),4'-piperidin] použita ve formě báze této sloučeniny, nebo jako farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl této sloučeniny, nebo jako anhydrát nebo hydrát takové sole. Sole sloučeniny, použité ve vynálezu, jsou solemi, vytvořenými s netoxickými organickými nebo anorganickými kyselinami. Příkladem takových organických solí jsou sole s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a teofylinoctovou, stejně jako 8-halogenteofyliny, například 8-bromoteofylin. Příkladem takových anorganických solí jsou sole s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a ···· dusičnou. Sloučenina se s výhodou používá ve formě báze, hydrochloridu nebo fumarátu.

Bylo zjištěno, že chronické podávání sloučenin použitých ve způsobu podle vynálezu působí zvrat anhedonie, indukované chronickým mírným stresem u potkanů albínů v modelu mírného chronického stresu (CMS, Chronic mild stress). Model CMS je dobře poznaným modelem deprese (Paul Willner, Psvchopharmacology 134, 319-329, 1997.

Podle vynálezu mohou být l'-[4[l-(fluorfenyl)-177-indol-3-yl]-l-butyl]-spiro[isobenzofuran-l(3ZZ),4'-piperidin], nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podávány jakýmkoli vhodným způsobem, jako orálně nebo parenterálně, a mohou být předkládány v jakékoli vhodné formě pro takové podávání, například ve formě tablet, tobolek, prášků, sirupů, nebo roztoků či dispersí pro injekce. S výhodou se, ve shodě s účelem předkládaného vynálezu, sloučenina podle vynálezu podává ve formě pevné farmaceutické entity, vhodně jako tableta nebo tobolka, anebo ve formě suspenze roztoku či disperse pro injekční podání.

Způsoby výroby pevných farmaceutických přípravků jsou v oboru dobře známé. Tablety tak mohou být vyráběny smísením aktivních přísad s běžnými adjuvantními látkami a/nebo ředidly a následným lisováním směsi ve vhodném tabletovacím stroji. Příklady adjuvantních látek či ředidel zahrnují: kukuřičný škrob, laktózu, talek, stearan hořečnatý, želatinu, gumy a podobně. Jakékoli jiné adjuvans nebo přídavná látka jako jsou barviva, příchutě, konzervační látky a podobně mohou být rovněž použity za předpokladu, že jsou slučitelné s aktivními přísadami.

Sloučenina podle vynálezu se nejvhodněji podává orálně v jednotce lékové formy jako jsou tablety nebo tobolky, obsahující aktivní přísadu v množství od přibližně 10 pg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe od 25 pg /den a kg tělesné hmotnosti do 2,0 mg/den a kg tělesné hmotnosti a nejlépe od

0,1 mg/den a kg tělesné hmotnosti do 1,0 mg/den a kg tělesné hmotnosti.

-6Připraven může být také fumarát l'-[4[l-(fluorfenyl)-lZ/-indol-3-yl]-l-butyl]-spiro[isobenzofuran-l(377),4'-pipendin]u, jak popisuje J. Perregaard sé spoluautory v J. Med. Chem. 38(11). 1998-2008, 1995 (sloučenina 14f) a báze a další farmaceuticky přijatelné sole mohou být z této sloučeniny získány standardními postupy.

Kyselé adiční sole podle vynálezu tedy mohou být získány působením kyseliny na l'-[4[l-(fluorfenyl)-l/7-indol-3-yl]-l-butyl]-spiro[isobenzofuran-l(3#),4'-piperidin] v inertním rozpouštědle a následným vysrážením, isolací a volitelně rekrystalizací známými postupy a pokud je to žádoucí, mikromletím krystalického produktu mletím za sucha nebo za mokra, nebo jiným vhodným postupem, nebo přípravou částic postupem emulgace rozpouštědlem.

Vysrážení sole se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například inertním polárním rozpouštědle jako je alkohol (např. ethanol, 2-propanol a n-propanol).

Příklady provedení vynálezu

Farmakologické testy

Model chronickým mírným stresem indukované anhedonie u potkanů albínů.

Účinek sloučeniny podle vynálezu v léčbě deprese byl testován na modelu chronickým mírným stresem indukované anhedonie u potkanů albínů. Tento model je založen na pozorování, že chronický mírný stres působí stupňované snižování citlivosti vůči odměně, například konzumaci sacharózy, a toto snížení je dávkově závisle zvráceno chronickou léčbou antidepresivy. Tato metoda byla již dříve popsána a více informací vzhledem k testu lze získat z článku Paula Willnera v Pharmacology 134, 319-329, 1997.

Experimentální postup

Samci potkanů albínů kmene Wistar byli trénováni ke konzumaci 1% roztoku sacharózy devíti jednohodinovými základními testy, v nichž byla sacharóza předkládána v domácí kleci následně po 14 hodinách ztráty vody a potravy.

Jedna skupina zvířat byla podrobena postupu chronického mírného stresu v období 9 po sobě následujících týdnů. Každý týden stresového režimu sestával ze dvou období ztráty vody a potravy, 2 období náklonu klece o 45°, dvou období přerušovaného osvětlení (světlo vypnuto a zapnuto každé 2 hodiny), 2 období zašpinění klece (250 ml vody přijato prašnou podestýlkou), dvou období umístění v párech, dvou period slabého stroboskopického osvětlení (150 záblesků za minutu) a dvou období bez stresu. Veškerá stesová období trvala 12 až 14 hodin a následovala nepřetržitě po sobě, ve dne i v noci. Kontrolní zvířata byla umístěna v oddělených klecích s volně dostupnou vodou a potravou, kromě 14 hodin předcházejících každému sacharózovému testu, a neměla žádný kontakt se stresovanými zvířaty.

Stresovaná i kontrolní zvířata byla rozdělena do vyrovnaných podskupin a po následujících 5 týdnů dostávala denní intraperitoneální injekce (dávky 1 ml na kg tělesné hmotnosti) vehikula (minimální množství propylenglykolu a methansulfonové kyseliny v poměru 1:1, naředěné vodou), nebo testované sloučeniny. Sacharózové testy se prováděly 24 hodin po posledním podání léčiva.

Výsledky

V testu konečné základní hodnoty (baseline) veškerá zvířata konzumovala roztok přibližně 16 g sacharózy. Po třech týdnech zůstal příjem u kontrolní skupiny na 14 g, zatímco u stresovaných zvířat poklesl na 9,5 g. Tyto hladiny

I ·· 99 99 9999 ·· • · · · · · 9· • ·· 9 9999 99

9 9 9 9 9 9 9 99 přetrvaly po zbytek devítitýdenního období, výsledkem čehož byl významný skupinový účinnek.

Sloučenina podle vynálezu významně neovlivnila konzumaci sacharózy u kontrolních zvířat.

Sloučenina podle vynálezu byla schopná v dávce 1,0 mg/kg zvrátit deficit v příjmu sacharózy, indukovaný chronickým mírným stresem. U stresovaných zvířat, léčených dávkou 1,0 mg/kg, byl příjem významně zvýšen z původních hodnot po třetím, čtvrtém a pátém týdnu a na konci léčebného období se příjem sacharózy významně nelišil od téhož u vehikulem ovlivňovaných kontrol (p=0,130) a byl významně vyšší než příjem sacharózy u stresovaných zvířat, jimž bylo podáváno vehikulum (p-0,003).

Citalopram, dobře známý inhibitor zpětného začleňování (re-uptake) serotoninu, byl do testů zařazen pro účely srovnání. Citalopram v dávce 10 mg/kg významně neovlivnil konzumaci sacharózy u kontrolních zvířat, zatímco deficit v konzumaci sacharózy, indukovaný chronickým mírným stresem, byl schopen zvrátit. Zvýšení příjmu u stresovaných zvířat bylo významně zvětšeno z výchozí hodnoty po dvou týdnech a poté udržováno. Na konci léčebného období se příjem sacharózy významně nelišil od téhož u vehikulem ovlivňovaných kontrol (p=0,177) a byl významně vyšší než příjem sacharózy u stresovaných zvířat, jimž bylo podáváno vehikulum (p=0,001).

Zastupuje:

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití 1 [4 [ 1 -(fluorfenyl)-1 Af-indol-3-ylJ-1 -butylj-spiro [isobenzofuran-l(3J7),4'-piperidin]u, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, pro výrobu léčiva k léčbě deprese.
2. 2. Použití podle nároku 1, vyznačující se t i m , že sloučenina se používá ve formě báze, fumarátu nebo hydrochloridu.
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že léčivo je pro podávání ve formě jednotky dávky.
4. 4. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, že jednotka dávky obsahuje aktivní přísadu v množství od přibližně 10 pg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe v množství 25 pg/den a kg až 2,0 mg/den a kg a nejlépe v množství 0,1 mg/den a kg až 1,0 mg/den a kg tělesné hmotnosti.
5. 5. Použití podle nároku 4, vyznačující se tím, že jednotka dávky obsahuje aktivní přísadu v množství od 0,1 mg/den a kg do 2,0 mg/den a kg tělesné hmotnosti.
6. 6. Použití podle kteréhokoli z nároků laž 5, vyznačující se t i m , že léčivo je určeno pro léčbu závažné deprese, dysthymické poruchy, depresivních epizod bipolárních poruch či depresivních epizod, spojených s jinými poruchami nálady.