JPH10512269A - 大脳の変性疾患の治療または予防用の医薬組成物の製造のための３，４−ジフェニルクロマンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ¹，Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオルメチル、低級アルキル、低級アルコキシまたは（第３級アミノ）（低級アルコキシ）で、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ水素または低級アルキルである〕またはそれらの医薬として許容し得る塩と組み合せた、医薬として許容し得る担体の大脳の変性疾患の治療または予防用の医薬組成物の製造のための使用。

Description

【発明の詳細な説明】 大脳の変性疾患の治療または予防用の医薬組成物の製造のための３，４−ジフェ ニルクロマンの使用 発明の分野 本発明は一般式（Ｉ）の化合物の大脳の変性疾患、たとえばアルツハイマー病 にかかっている患者の治療及びその予防のための使用に関する。本発明はこれら の化合物を含む医薬組成物並びにそれらの化合物及び医薬組成物を用いる方法も 包含する。 発明の背景 神経系の病気を分類するのに、それらの１群を変性と呼ぶことが慣例であって 、それらはいまだに大部分が未知である理由のために起こる、徐々に発展し、情 け容赦なく進行するニューロンの死を特徴とすることを指摘する。これらの病気 の識別は感染、代謝障害及び中毒というような可能性のある原因となる因子の除 外による。変性と分類される疾患の相当な割合が遺伝である。しかしながら、他 は一定の家族中に孤立した例として散発的にのみ起こる。変性疾患の分類は病因 学または病因の何等正確な知識にもよることはできない。それらの個々の病的症 状への細分は、主として神経病理学の及び臨床的な外観に基づく記述的な基準に 基づく。多くの変性神経系病は治療手段により影響を受けずに進行する。 アルツハイマー病（AD）は、その頻繁な発生及び破壊的な本質のために、すべ ての変性病の中で最も重要である。アルツハイマー病は、次第に甚大な精神的退 行そして究極的に死をもたらす、記憶力、認識力、推理力、判断力及び情緒的安 定性の進行性の低下により 臨床的に特徴づけられる変性脳疾患である。アルツハイマー病は老人における進 行性の記憶の衰え（痴呆）の最も普通の原因であり、米国における死の第４番目 の最も普通な医療原因を示すものと信じられる。この病気は最近では、米国だけ で約 200〜300 万人を冒していると推定される。現在まで、アルツハイマー病を 包含する、多くの変性神経系病は、いかなる治療手段によっても影響を受けずに 進行する。 傑出した病理的特徴は大脳皮質における神経細胞の死と消滅である。これは究 極的に広範囲にわたる特に前頭、頭頂及び中央側頭領域における、脳回萎縮症を もたらす。２種類の微視的な障害がこの病気の特徴である。アルツハイマーが、 当初から記載するように、第１にループ、コイルまたは、アルツハイマー神経細 線維もつれといわれる、からみあった塊の形の線維状物質の神経内蓄積物からな る。それらの正確な性質は最近積極的に研究されているが、神経病理学的証拠は 、これらの線維状の塊のアミロイドゲンの性質がニューロンの死をもたらすのに 重要であることを強く示唆する。第２の、アルツハイマー病を特徴づける組織病 理学的変化は、濃くなった神経突起（軸索及び樹状突起の両方）の皮質内集団の 存在である。 数系列の証拠が、特定のアミロイドゲンタンパク質、すなわち、β−アミロイ ドタンパク質（βAP）の進行性の大脳の蓄積物がアルツハイマー病の病因に重要 な役割を演じ、そして、知的精神的作用に関する徴候が数年または数10年先行す ることがある(SelkoeDJ，「Neuron」６：P.487，1991)。最近、βAPが細胞培養 中で増殖した神経細胞から放出され、正常な個体及びアルツハイマー病の患者の 両方の脳脊髄液(CSF)中に存在することが分かった(Seubert他「Nature」359，P. 325，1992)。 生化学の研究は、コリンアセチルトランスフェラーゼ（アセチル コリンの合成に必要な鍵酵素）がアルツハイマー病の大脳皮質で減少しているこ とを示した。新皮質のコリン作用の神経支配の主要源は線条体の直下の前脳の基 底部、すなわち、マイナート基底核に存在する１群のニューロンである。この核 は主要なニューロンの喪失及び頻繁なアルツハイマー神経細線維のもつれの部位 である。したがって、コリン作用の伝達を損うことが、この病気の臨床的発現に 役割を果すかもしれない。しかしながら、コリン様作用剤を用いる治療が試みら れたが、大部分は成功しなかった。それに反して、最近の研究はエストロゲンが コリンアセチルトランスフェラーゼの刺激を介してコリン作用の機能に影響を与 えることを明らかにし（Kaufman H他、「Brain Res 」453，P.389，1988）、視 床下部のニコチン酸アセチルコリン受容体の結合部位を増加させることも明らか にした（Morley他「Brain Res 」278，P.262，1983）。さらに、低投与量エスト ロゲン補充(replacement)治療はアルツハイマー病に有利な影響を有するかもし れないことが示唆された(Okura T他「Menopause 」１，P.125，1994)。 しかしながら、ラットにおけるエストロゲンの影響は性差を示す。すなわち、 エストラジオールの投与は卵巣切開を受けた雌の核におけるコリンアセチルトラ ンスフェラーゼの活性を増加させたが、去勢された雄には減少した影響を与えた か、または影響がなかった(Luine VN及びMcEwen BS．「Neurondocrinology」36 ，36，P.475，1983)。さらに、エストロゲン補充療法には、かなりの副作用があ り、その最も不安なものは、子宮内膜及び乳癌との確立した相関関係である。癌 腫の発生率は投与量及び継続期間の両方に依存する。 癌の危険を避けることは、プロゲストゲンとエストロゲンを同時に用いること により達成された。この組み合わせは月経の復帰を引き起こし、これは、多くの 女性にとって受け入れられない。さらな る不利益は、プロゲストゲンの長期の影響が完全には測定されていないことであ る。 アルツハイマー病を含む変性脳疾患の治療または予防において有用である組成 物及び方法の技術に相変わらずニーズがある。エストロゲンの望ましくない副作 用がない組成物について更なるニーズがある。 セントクロマンは、抗エストロゲン活性を有することが公知の非−ステロイド 化合物である。それは、インドで経口避妊薬として用いられている〔たとえば、 Salman他、米国特許第 4,447,622号明細書、Singh他「Acta Endocrinol．（Cope nh）」126，P.444〜450(1992)、Grubb「Curr．Opin．Obstet．Gynecol.」3，P.4 91〜495(1991)、Sankaran他「Contraception」9，P.279〜289(1974)。インド特 許第129187号明細書参照〕。セントクロマンは、進行した乳癌の治療のための抗 癌剤としても研究されてきた〔Misra 他「Int．J．Cancer」43， P.781〜783(19 89)〕。最近、ラセミ体としてのセントクロマンが、顕著な血清濃度の低下によ って表現された、コレステロール低下医薬として効能があることが発見された〔 S．D．Bain他「J．Min．Bon．Res．」9，P.394(1994)〕。 米国特許第 5,280,040号明細書は、３，４−ジアリールクロマン及びそれらの 医薬として許容し得る塩を用いる、骨の低下を減少させる方法及び組成物を記載 している。 本発明の１つの目的は大脳変性疾患、たとえばアルツハイマー病の治療または 予防に有効に用いることができる化合物を提供することである。 本発明の簡単な説明 請求項１に述べる一般式（Ｉ）の化合物を大脳の変性疾患、たと えばアルツハイマー病の治療及び予防に用い得ることが驚くべきことに発見され た。 本発明の詳細な説明 本発明は、代表的な３，４−ジアリールクロマンである、セントクロマン（３ ，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−（ピロリ ジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）が、特にマウ スまたはラット、たとえばフィッシャーラットにおける大脳の変性疾患、たとえ ばアルツハイマー病に有効であるという発見に部分的には基づく。セントクロマ ンはラセミ混合物である。これらの動物モデルは一般に大脳の変性疾患、たとえ ばアルツハイマー病の認知されたモデルである。したがって、これらのデータは 、式（Ｉ）の３，４−ジアリールクロマンが、霊長目の動物を包含する哺乳動物 、たとえばヒトの大脳の変性疾患、たとえばアルツハイマー病に対する治療及び 予防薬として有用であることを示す。 本発明の範囲内で、請求項１に延べた式（Ｉ）の化合物を大脳の変性疾患、た とえばアルツハイマー病に対する薬として投与する。式（Ｉ）において、Ｒ¹， Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオルメチル、低級アルキル 、低級アルコキシまたは（第３級アミノ）（低級アルコキシ）であり、Ｒ²及び Ｒ³は、それぞれ水素または低級アルキルである。本明細書で用いる場合、用語 「低級アルキル」は１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖及び分枝鎖アルキル基 、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第３級 −ブチル、ｎ−アミル、第２級アミル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、２， ３−ジメチルブチル及びその他同様のものを包含する。用語「低級アルコキシ」 は、１〜６ 個の炭素原子を含有する、直鎖及び分枝鎖アルコキシ基、たとえばメトキシ、エ トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第３級ブトキシ、ｎ −アミルオキシ、第２級アミルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−エチルブトキ シ、２，３−ジメチルブトキシ及びその他同様なものを包含する。「ハロゲン」 は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を包含する。第３級アミノ基は、Ｎ，Ｎ−ジア ルキルアミン、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ ，Ｎ−ジプロピルアミノ及びＮ，Ｎ−ジブチルアミノまたはポリメチレンイミン 、たとえばピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジンもしくはモルホリン である。本明細書で、用語「（第３級アミノ）（低級アルコキシ）」は、第３級 アミノ基により置換されている低級アルコキシ基である。好ましい化合物はＲ¹ が低級アルコキシ基で、Ｒ²及びＲ³が低級アルキル、特にメチル基で、Ｒ⁴が水 素で、Ｒ⁵はポリメチレンイミン型の（第３級アミノ）（低級アルコキシ）基で あるものを包含する。特に好ましい態様では、Ｒ¹は７−位置にあって、低級ア ルコキシ、特にメトキシ基で、Ｒ²及びＲ³の各々がメチル基で、Ｒ⁴は水素で、 Ｒ⁵は４−位置にあって、（第３級アミノ）（低級アルコキシ）基、たとえば２ −（ピロリジン−１−イル）エトキシ基である。この発明は式（Ｉ）の前記した 化合物の医薬として許容し得る塩を包含する。 トランス配置にある式（Ｉ）の化合物を用いるのが好ましい。これらの化合物 はラセミ混合物として用いることができるか、単離された立体異性体、たとえば ｄ−エナンチオマーまたは１−エナンチオマーを用い得る。トランス−１−エナ ンチオマーが最も好ましい。 本発明で用いるのに特に好ましい化合物は、１−セントクロマン及びｄ−セン トクロマンからなるセントクロマンである。たぶん、 １−セントクロマンは式（IV） を有する。 ３，４−ジアリールクロマンを公知の方法、たとえば米国特許第 3,340,276号 明細書（Carney他）、米国特許第 3,822,287号明細書（Bolger）及び Ray他の「 J．Med．Chem．」19 第 276〜279 頁（参照により、その内容を本明細書に組み 入れる）に開示された方法に従って製造する。有機金属を基礎とする触媒を作用 させる転移方法による、シス異性体からトランス配置への変換は米国特許第 3,8 22,287号明細書に開示されている。光学的に活性なｄ−エナンチオマー及び１− エチンチオマーを、米国特許第 4,447,622号明細書（参照により、本明細書に組 み入れる）に開示されているように、光学的に活性な酸の塩を生成し、それをア ルカリ加水分解にかけ、所望のエチンチオマーを生成させることにより製造し得 る。Ｒ²がＲ³と異なり、Ｒ⁴がＲ⁵と異なるなら、一般式（Ｉ）は８つの光学異性 体を包含する。 本発明の範囲内で、式（Ｉ）の３，４−ジアリールクロマンは、医薬として許 容し得る塩（有機酸及び鉱酸の塩を包含する）、特に 酸−付加塩の形に製造し得る。上記塩の例は、有機酸、たとえばギ酸、フマール 酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュ−酸、コハク 酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸及びその他同様なもの の塩を包含する。適切な無機酸−付加塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び その他同様なものの塩を包含する。酸付加塩は化合物合成の直接的な生成物とし て得ることができる。代替として、遊離塩基を適当な酸を含有する適切な溶媒に 溶解し、溶媒を蒸発するか、別の方法で塩と溶媒とを分離することにより塩を単 離してもよい。 式（Ｉ）の３，４−ジアリールクロマン及びそれらの塩は、たとえば大脳の変 性疾患、たとえばアルツハイマー病にかかっている患者の治療または予防に、ヒ ト及び家畜の医薬の範囲内で有用である。本発明の範囲内の用途として、式（Ｉ ）の３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬として許容し得る塩を医薬と して許容し得る担体と配合して、慣用方法に従って、非経口、経口、経鼻、経直 腸、皮下、皮内、経皮投与のための医薬を供給する。製剤はさらに、１つまたは それよりも多い、希釈剤、充てん剤、乳化剤、保存剤、緩衝液、賦形剤等を包含 することができ、液体、粉末、坐剤、リポソーム、経皮膏薬、徐放性の皮膚のイ ンプラント、錠剤等のような形で供給することができる。当業者は式（Ｉ）の化 合物を適当な方法で、そして受け入れられる慣例、たとえば「レミングトンの医 薬の科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」（Gennaro編、Mack Publish ing Co．ペンシルベニア州イーストン、1990）に従って配合することができる。 経口投与が好ましい。したがって、式（Ｉ）の活性化合物を経口投与に適切な 形、たとえば錠剤またはカプセルに調製する。一般に式（Ｉ）の化合物の医薬と して許容し得る塩を担体といっしょにし 、錠剤に型どる。これに関して適当な担体は、澱粉、砂糖、リン酸ジカルシウム 、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びその他同様なものを 包含する。上記組成物はさらに１つまたはそれよりも多い補助剤、たとえば湿潤 剤、乳化剤、保存剤、安定剤、着色添加剤等を包含する。 式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、１日または１週に１回またはそれ よりも多く投与してもよい。上記医薬組成物の有効量は、大脳の変性疾患、たと えばアルツハイマー病に対して臨床的に有意な効果をもたらす量である。前記の 量は、幾分、治療される患者の年令、体重及び概括的な健康並びに当業者に明ら かな他の因子に依存するだろう。 式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、１日または１週当り、１回または それよりも多く、単位投薬型で投与することができる。代りに、それらを皮膚の インプラントとして適当な徐放製剤として供給することができる。インプラント は、所望の期間にわたって（数年までであり得る）、活性化合物の放出をもたら すように処方される。徐放製剤は、たとえば、Sanders他「J．Pharm．Sci.」73 （1964）第1294〜1297頁、1984、米国特許第 4,489,056号明細書及び米国特許第 4,210,644号明細書（参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている 。 式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、ラセミ混合物として、並びに１−セントク ロマン及びｄ−セントクロマンとしてのセントクロマンである。さらに、３，４ −トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−（ピロリジン −１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−ヒドロキシクロマンは好ましい化合物 である。より好ましい化合物は１−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３− フェニル−４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ ）フェニル〕−７−メトキシクロマンである。 本発明をさらに次の例で説明するが、その例は保護の範囲を制限するものと解 すべきではない。 前述の説明及び次の例で開示される特徴は、それらを別個でまたはいっしょに して、本発明を多様な形で実行するための材料である。 例 試験１ V717F β−アミロイド前駆体タンパク質を過多発現しているトランスジェニッ クマウスを米国，カリフォルニア州サンフランシスコのアテナ ニューロサイエ ンス会社（Athena Neurosciences，Inc.）から購入する。ヘテロ接合動物のみを 用いる。これらの動物からの大脳の組織病理学検査は、６〜９ヶ月後に海馬、脳 梁及び大脳皮質にヒトアミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の堆積を示す。ペプチド の蓄積は加令と共に増加し、９ヶ月後には、その型はアルツハイマー病で見られ るものに似ている。 10〜50匹のトランスジェニックマウスを研究に用いる。前記動物を２群に分け て、金属の吊り下げかご中で飼い、１週間自由に食物及び水に近づけさせる。室 温を20°±1.5 ℃で、最小相対温度40％に維持する。室の光周期は12時間明及び 12時間暗である。 １週間の順応期間の後に、前記動物を２〜10匹の５つの治療群にでたらめに分 け、供試化合物を用いる毎日の経口治療を始める。供試化合物を１ヶ月間、０〜 75mg／kg／日の４つの異なった投薬量で与える。投薬期間後、前記動物の目方を 量り、CO₂を用いる窒息により殺す。脳を取り除き、目方を量り、直ちに冷却し たイソペンタン中で冷凍する。その脳を低温装置上で連続的に薄片に切り分け（ 10〜50ミクロンの厚さの薄片）、印をつけ、ポリ−Ｌ−リシンを塗布したガラス スライド上に載せる。 マウスの脳の薄片を合成ヒトＡβ−40ペプチドに対して生じた抗血清Ｒ1280で ラベルする。ペルオキシダーゼ標準ウサギ IgGキット(Vector Labs)を推奨され たように、クロモゲンとしての３，３′−ジアミノベンジジン(DAB)と共に用い る。陽性のプラークを数え、立体学の技術を用いて定量的に測定する。活性をサ イズと脳中のプラークサイズの数の減少で表示する。 試験２ 臨床試験のために５〜50人の女性を選択する。前記女性は閉経期後（すなわち 、研究の開始前６〜12ヶ月間月経が止まっている）であり、初期のアルツハイマ ー病（AD）と診断されていて、研究期間の間にアルツハイマー病の症状が悪化し てゆくと予想されているが、それ以外の点では良好な一般的健康状態にある。研 究はプラシーボ対照群を有する。すなわち女性を２群に分け、１方は本発明の活 性剤を与えられた群であり、他方はプラシーボを与えられた群である。患者を記 憶力、認識力、推理力及び他のアルツハイマー病に伴う症状について基準を定め る。試験群の女性は経口により１日当り１〜1000mgのこの活性剤を与えられる。 彼等はこの治療を６〜36ヶ月継続する。両群における基準を定めた症状に関して 正確な記録をつけ、研究の終りにこれらの結果を比較する。結果を各群の構成員 の間でも比較し、各患者についての結果を研究開始前の各患者についての症状と も比較する。活性の試験結果はこの試験薬を与えられた患者におけるアルツハイ マー病の任意の１つまたはそれよりも多い症状の阻止により明らかになる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，Ａ Ｌ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ， ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 ガルドハマー，ビルギット ヨート デンマーク国，デーコー−3400 ヒルレロ ド，エルメガルドサレ 71

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹，Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフ ルオルメチル、低級アルキル、低級アルコキシまたは（第３級アミノ）（低級ア ルコキシ）で、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ、水素または低級アルキルである〕の化合 物またはそれらの医薬として許容し得る塩と組み合せた、医薬として許容し得る 担体の、大脳の変性疾患、たとえばアルツハイマー病の治療または予防用の医薬 組成物の製造のための使用。 ２．前記化合物が一般式（III） （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ請求項１と同じ意味を有する。 ）を有している請求項１の使用。 ３．Ｒ¹が低級アルコキシ、好ましくはメトキシである請求項１または２記載 の使用。 ４．Ｒ²が低級アルキル、好ましくはメチルである請求項１〜３のいずれか１ 項記載の使用。 ５．Ｒ³が低級アルキル、好ましくはメチルである請求項１〜４のいずれか１ 項記載の使用。 ６．Ｒ⁴が水素である請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。 ７．Ｒ⁵が（第３級アミノ）（低級アルコキシ）、好ましくは２−（ピロリジ ン−１−イル）エトキシである請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。 ８．前記化合物が立体異性体、たとえば単離されたｄ−エナンチオマーまたは １−エナンチオマーである請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。 ９．前記化合物が単離された１−エナンチオマーである請求項１〜８のいずれ か１項記載の使用。 10．前記化合物が３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４− 〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシク ロマンである請求項１記載の使用。 11．前記化合物が３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４− 〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシク ロマンの単離されたｄ−エナンチオマーまたは１−エナンチオマーである請求項 10記載の使用。 12．前記化合物が１−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル− ４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキ シクロマンである請求項11記載の使用。 13．前記組成物が経口投与に適切な形にある請求項１〜12のいずれか１項記載 の使用。 14．前記化合物が１日当りの患者の１kg当りの投薬量で約 0.001〜75mg、好ま しくは約0.01〜75mg、より好ましくは0.01〜50mg、特 に約 0.1〜25mgの範囲で投与される請求項１〜13のいずれか１項記載の使用。 15．前記組成物が１日または１週間に１回またはそれよりも多い回数で投与さ れる請求項１〜14のいずれか１項に記載の使用。 16．前記組成物が皮膚のインプラントの形である請求項１〜15のいずれか１項 記載の使用。 17．大脳の変性疾患、たとえばアルツハイマー病の治療及び予防のための方法 であって、臨床的に有効な量の請求項１〜16項のいずれか１項で用いられると記 載された上記式（Ｉ）の化合物、または大脳の変性疾患、たとえばアルツハイマ ー病を治療または予防するのに十分な量のそれらの医薬として許容し得る塩を患 者に投与することを含む方法。 18．大脳の変性疾患、たとえばアルツハイマー病の治療または予防方法であっ て、臨床的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩及び上記化合物を含 有する医薬として許容し得る組成物を、上記治療が必要な患者に投与することを 含む前記方法。 19．この明細書に記載された新規な特徴または特徴の組み合せ。