CZ20021113A3

CZ20021113A3 - Deriváty thiazolo [4,5-d]pyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ20021113A3
Application number: CZ20021113A
Authority: CZ
Inventors: Paul Andrew Willis; Roger Victor Bonnert; Simon Fraser Hunt; Iain Alistair Stewart Walters
Original assignee: Astrazeneca Uk Limited
Priority date: 1999-10-01
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2002-06-12
Also published as: IS2229B; NZ517880A; MXPA02003263A; DE60007768T2; DE60037836T2; AU7304900A; BR0014334A; NO20021448L; AU777872B2; JP4824889B2; ES2298451T3; EP1222195B1; TWI260324B; ATE257838T1; WO2001025242A1; DE60007768D1; HK1052009A1; DK1222195T3; UA73521C2; ES2213043T3

Description

Deriváty thiazolo[4,5-d]pyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Předložený vynález se týká určitých thiazolopyrimidinonů, způsobů a meziproduktů používaných při jejich přípravě, farmaceutický prostředků je obsahujících a jejich použití při terapii.

Dosavadní stav techniky

Chemokiny mají důležitou roli v imunitních a zánětlivých odpovědích při různých onemocněních a poruchách, včetně astmatu a alergických onemocněních, jakož i autoimmuních patologiích, např. revmatoidní. artritidě a ateroskleróze. Tyto malé sekretované molekuly jsou rozrůstající se nadskupinou proteinů o hmotnosti 8-14 kDa charakterizovaných čtyřmi konzervativními cysteinovými motivy. Chemokinová nadskupina může být rozdělena do dvou hlavních skupin majících charakteristické strukturní motivy, skupiny Cys-XCys (C-X-C) a Cys-Cys (C-C) , které se od sebe liší jednoduchou inzercí aminokyseliny mezi NH-proximální pár cysteinových zbytků a podobnosti v sekvenci.

Chemokiny skupiny C-X-C zahrnují několik silných chemoatraktantů a aktivátorů neutrofilů, např. interleukin-8 (IL-8) a peptid 2 aktivující neutrofil (NAP-2).

Chemokiny skupiny C-C zahrnují silné chemoatraktanty monocytů a lymfocytů, nikoliv však neutrofilů, např. chemotaktické proteiny 1-3 lidského monocytů (MCP-1, MCP-2 a • ·

MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normál T Expressed and Secreted), eotaxin a zánětlivé proteiny la a 1β makrofága (ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ).

Při studiích bylo prokázáno, že účinky chemokinů jsou zprostředkovány podskupinami receptorů spojených s G proteinem, mezi kterými jsou receptory označeny CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR⁴ a CX3CR1. Tyto receptory reprezentují dobré cíle pro vývoj nových léčiv, jelikož agens, které modulují tyto receptory, by mohly být účinné při ošetření výše zmíněných onemocnění a poruch.

Předložený vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát:

ve kterém substituent R¹ reprezentuje karbocyklickou skupinu mající 3 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu mající 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu mající 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylovou skupinu mající 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž každá ze skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými, ze skupiny zahrnující atomy halogenu, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹ nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž obě mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, kyanoskupinu, • to • to nitroskupinu, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷,

-NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu;

substituenty R² a R³ reprezentují každý nezávisle atom vodíku nebo karbocyklickou skupinu mající 3 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu mající 1 až 8 atomů uhlíku, Λ ! alkenylovou skupinu mající 2 až 6 atomů uhlíku nebo 'r alkynylovou skupinu mající 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž poslední čtyři skupiny mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující:

(a) atomy halogenu, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹,

-SR¹⁰, -so2r¹⁰, -so2nr⁵r⁶, -nr⁸so₂r⁹;

(b) tří až osmi členný kruh případně obsahující jeden nebo více atomů vybraných ze skupiny zahrnující atomy kyslíku a síry, skupinu NR⁸, který je případně substituován alkylovou skupinou mající 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo (c) arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž každá může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, $ -NR⁸COR⁹, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO2R⁹, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu;

,4

S' substituent R⁴ reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž obě skupiny mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, fenylovou skupinu, skupiny -OR¹¹ a -NR¹²R¹³;

• · • ·

• · substituenty R⁵ a R⁶ nezávisle reprezentují atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž obě mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, fenylovou skupinu -OR¹⁴ a -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶,

-SONR¹⁵R¹⁶, nr¹⁵so₂r¹⁶ nebo substituenty R⁵ a R⁶ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou' připojeni, tvoří čtyř až sedmi členný nasycený heterocyklický kruh, který případně obsahuje další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atomy dusíku a kyslíku, přičemž daný kruh může být případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, -OR¹⁴, -COOR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SONR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵SO₂R¹⁶ nebo alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž samotné mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu a skupiny -NR¹⁵R¹⁶ a -OR¹⁷;

substituent R¹⁰ reprezentuje· atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž obě mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, fenylovou skupinu, skupiny -OR¹⁷ a -NR¹⁵R¹⁶; a každý ze substituentů R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ nezávisle reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu.

θ'

V souvislosti s uvedeným popisem, není-li uvedeno jinak, mohou být alkylové nebo alkenylové skupiny nebo alkylové nebo alkenylové části v substituentu lineární nebo rozvětvené.

Arylové skupiny zahrnují fenylovou a naftylovou.

Heteroarylové skupiny zahrnují pěti nebo šesti členné aromatické kruhy obsahující jeden nebo více heteroatomů vybrané ze skupiny zahrnující atomy dusíku, síry a kyslíku. Příklady zahrnují pyridin, pyrimidin, thiazol, oxazol, pyrazol, imidazol, furan.

'Určité sloučeniny obecného vzorce (I) jsou schopné vytvářet stereoizomerní formy. Předložený vynález zahrnuje veškeré geometrické a optické izomery sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi, včetně racemátů, Tautomery a jejich směsi rovněž spadají do předloženého vynálezu.

Ve výše: uvedeném' obecném vzorci (I) reprezentuje substituent .R¹ karbocyklickou skupinu mající. 3 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu mající. 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu mající 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylovou skupinu mající. 2 až. 6 atomů uhlíku, přičemž každá ze skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰,

-SO₂R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO2R⁹ nebo arylovou nebo heteroarylovouskupinu, přičemž obě.skupiny mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶,

-NR⁸SO₂R⁹, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupiny. Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují ty, ve kterých substituent R¹

• · · · reprezentuje případně substituovanou benzylovou skupinu. Výhodněji substituent R¹ reprezentuje benzylovou skupinu nebo benzylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami vybranými z alkylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo atomy halogenu.

Pokud substituenty R² a R³ reprezentují skupinu ř substituovanou jedním nebo více tří až osmi členných kruhů, Q které případně obsahují jeden nebo více atomů vybraný ze skupiny zahrnující atomy kyslíku a síry nebo skupinu NR⁸, pak příklady zahrnují piperidin, pyrrolidin, piperazin a morfolin.

Výhodně jeden ze substituentů R² a R³ je atom vodíku a druhý je alkylová skupina mající 1 až 8 atomů uhlíku substituovaná hydroxyskupinou a jedním nebo více methylovými nebo ethylovými. Výhodněji jeden ze substituentů -R² a R³ je atom vodíku a druhý je CH (CH3).CH2OH, CH(Et)CH2OH, C(CH3)2CH2OH nebo CH(CH2OH)2. Pokud jeden ze substituentů R² a R³ je atom vodíku a druhý je CH(CH3)CH₂OH nebo CH(Et)CH₂OH, pak výsledné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou výhodně ve formě (R)-izomeru.

Zejména výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu , jsou:

7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5[ (fenylmethyl) thio] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (3R)-on, (R)-7-[[1-(Hydroxymethyl)propyl]amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3R)-on, (R)-7-[(2-Hydroxy-l-methylethyl)amino]-5[ (fenylmethyl) thio] thiazolo [4,5-cZ] pyrimidin-2 (3R) -on, • · t··

*»··

5-[ [ (2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxy-l,1dimethylethyl) amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3H) -on,

5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3R) -on,

5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2(hydroxyethoxy)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on _ř 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-l(hydroxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on * 7-[(2-aminoethyl)amino]-5-[[(2,3— difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[(2.hydroxyethyl) amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3H) -on, , N-[2-[[5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2oxothiazolo[4,5-d] pyrimidin-7yl]amino]ethyl]methansulfonamid, (+/-)-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-(2hydroxyethoxy)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin2(3H)-on,

7-[[(IR)-2-amino-l-methylethyl]amino]-5-[[(2, 3difluorfenyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (3R) -on, 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-[(2hydroxyethyl)amino]-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5íh d] pyrimidin-2 (3H) -on,

5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2(dimethylamino) -1-methylethyl],amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin 2(3tf)-on,

5-[[[4-(2-aminoethoxy)-3-chlorfenyl]methyl]thio]-7-[[(IR)-2hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3R)on,

5-[[3-Chlor-4-methoxyfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-l methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,

5-[[3-Chlor-2-fluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3H) -on,

5-[[(2, 3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(3R,4R)-4hydroxypyrrolidin-3-yl] amino] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3H) on,

5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[(3R)-pyrrolidin-3ylamino] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) -on,

7-[[(IR)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4thiazolyl) methyl] thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) -on,

7-[[2-Hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-cř] pyrimidin-2(3H)-on,

7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methyl-4thiazolyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3H) -on,

7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2methylfenyl)methyl) thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) -on,

5- [ (2-Furanylmethy.l) thio] -7- [ [ (IR) -2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) -on,

7-[[(IR)-2-Amino-l-methylethyl]amino]-5-[[(3-chlor-2fluorfenyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3Jř) -on, (2S)-2-[[5-[[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2oxothiazolo [4,5-cř] pyf imidin.-7-yl] amino] -3-hydroxy-propanamid, 7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[ (2thienylmethyl) thio] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3#) -on,

7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[[3-methyl4 (methylsulfonyl) fenyl] methyl] thio] thiazolo [ 4,5-cř] pyrimidin2(3H)-on,

5- [ [[3-chlor-4-(trifluormethoxy)fenyl]methyl]thio]-7-[[(IR)2-hydroxy-l-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) on,

5-[[[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]methyl]thio]-7-[[(IR)-2hydroxy-l-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) on,

Í^K

5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[2[(dimethylamino)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2(3P)on,

5-[[(2-fluorfenyl)methyl]thio]-7- [[(IP)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3íí) -on,

7-[[(IP)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[(2methoxyfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[[(IP)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[(2fenoxyethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3P)-on, — [ [(IP)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[(3methylfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3Pj-on,

5-[[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]thio]-7-[[(IP)-2-hydroxy-1 methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2(3P)-on,

5-[[(3-chlorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IP)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3P)-on,

5-[[(3-bromfenyl)methyl]thio]-7-[[(IP)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,

5-[[[4-(difluormethoxy)fenyl]methyl]thio]-7-[[(IP)-2-hydroxy 1-methylethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, (+/-)-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1(methoxymethyl) ethyl] amino] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (3Jí) -on 7-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,

5-[[(2-bromfenyl)methyl]thio]-7-[[(IP)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino.] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2·(3H) -on,

5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IP)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3P)-on,

5-[[3-Chlor-2-fluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IP)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, (+/-)-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-l(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3P) -on ··'·'· • · . , · ·

7-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3R)-on,

7-[[(IR)-2-Hydroxy-1-methýlethyl]amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,

5-[(5-chlor-l,2,3-thiadiazol-4-yl)thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl]amino]- thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Jednotlivé soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují: sodnou sůl 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(lR)-2hydrďxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)onu, sodnou sůl 5-[[3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(lR)-2hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3R)onu, sodnou sůl ( + /-)-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2hydroxy-1- (methoxymeth.yl) ethyl] amino] thiazolo [4,5d] pyrimidin-2 ( 3H) -onu, sodnou sůl 7-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-onu nebo sodnou sůl 7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5[ (fenylmethyl) thio] thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2 (3H) -onu,

Další jednotlivé soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují:

Trifluoracetát 7-[[(IR)-2-amino-l-methylethyl]amino]-5[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin2 (3H) -onu, trifluoracetát 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2[(2-hydroxyethyl)amino]-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5d]pyrimidin-2(3H)-onu,

5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7 - [ [(IR)-2(dimethylamino) -1-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin2(3tf)-on, trifluoracetát 5- [ [ [4-(2-aminoethoxy)-3-chlorfenyl]methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5— d]pyrimidin-2(3H)-onu, monohydrochlorid 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[2[(dimethylamino)-ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3ff)onu nebo dihydrochlorid 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7[ (3R) -pyrrolidin-3-ylamino] thiazolo [ 4,5-d]pyrimidin-2 (3H) onu.

Předložený vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), který zahrnuje:

buď reakci sloučeniny obecného vzorce (IIA)

(IIA) ve kterém substituenty R¹, R² a R³ mají význam definovaný výše ,u. obecného . vzorce (Ij , se thiolem R^XSH v přítomnosti vhodné báze a případně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli. Reakce může být prováděna ve směsném rozpouštědle složeném z DMSO a ethanolu při teplotě v rozmezí 0°C až 100°C, přičemž se jako báze používá borohydrid sodný.

Sloučeniny obecného vzorce (IIA), ve kterých substituenty R¹, R² a R³ mají význam definovaný výše u obecného vzorce (I), mohou být připraveny reakcí sloučeniny

obecného vzorce (I) s vhodným oxidačním činidlem, např. oxonem. Reakce může být prováděna v rozpouštědle, např. acetonitrilu, při teplotě v rozmezí 0°C až 100°C.

anebo reakci sloučeniny obecného vzorce (IIB):

nr²r³

N S-R (IIB) ve kterém substituenty R¹, R² a R³ mají význam definovaný výše u obecného vzorce (I) a X je odstupující skupina, s alkoxidem kovu a následně reakcí s kyselinou nebo bází a případně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli.

X je jakákoliv odstupující skupina, např. halogen. Reakce může být provedena v alkoholickém rozpouštědle, např. methanolu, odstranění chránící skupiny může být provedeno v rozpouštědle, např. 1,4-dioxanu. Příklady alkoxidů kovů zahrnují methoxid draselný. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou. Výhodně se sloučeniny obecného vzorce (IIB) nechají reagovat s alkoxidem kovu, např. methoxidem draselným, a následně s kyselinou, např. HC1, v rozpouštědle, např. 1,4-dioxanu.

Sloučeniny obecného vzorce (IIB), ve kterých substituenty R¹, R² a R³ mají význam definovaný výše u obecného vzorce (I) a X je halogen, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin (IIB), ve kterých substituenty R¹, R² a R³ mají význam definovaný výše u obecného vzorce (I) a X je NH₂, reakcí s diazotačním činidlem, např. izoamylnitritem a halogenačním činidlem,!např. bromoformem.

• 9 ·'

Sloučeniny obecného vzorce (IIB), ve kterých substituenty R¹, R² a R³ mají význam definovaný výše u obecného vzorce (I) a X je NH₂, mohou být připraveny buď reakcí sloučeniny obecného vzorce (IIIA):

výše u obecného vzorce (I) a X je NH₂, se sloučeninou Obecného vzorce R³X, ve kterém substituent R¹ má výše definovaný význam a X je odstupující skupina, např. bromid, v přítomnosti báze, např. diizopropylethylaminu, v inertním rozpouštědle, např. DMSO/N-methylpyrrolidinonu při teplotě v rozmezí. 0°C a 100°C.

í^;fe·

Sloučeniny obecného vzorce (IIIA), ve kterém substituenty R² a R³ mají význam definovaný výše u obecného vzorce (I.) a X. je. NH2, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (IIB), ve kterém substituenty R² a R³ mají význam definovaný výše u obecného vzorce (I), X je NH2 a substituent. R¹ je vhodná benzylová skupina, např. benzyl nebo 2,3-difluorbenzyl, v redukčním prostředí, např. kovový sodík v tekutém amoniaku, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce (IIIB):

ve kterém substituent R¹ má význam definovaný výše u obecného vzorce (I) a L je odstupující skupina, např. chlor, s aminem obecného vzorce HNR²R³, ve kterém substituenty R² a R³ mají význam definovaný výše u obecného vzorce (I) . Reakce může být provedena v rozpouštědle, např. N-methylpyrrolidinonu, při teplotě v rozmezí 0°C až 150°C.

Sloučeniny obecného vzorce (IIIB), ve kterém substituent R¹ má význam definovaný výše u obecného vzorce (I) a L je halogen, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (IIIB), ve kterém substituent R¹ má význam definovaný výše u obecného vzorce (I) a L je hydroxylová skupina, s halogenačním činidlem, např. oxychloridem fosforečným. Reakce může být provedena v přítomnosti dimethylanilinu při refluxu. .

Sloučeniny obecného.vzorce (IIIB), ve kterém substituent R¹ má význam definovaný výše u obecného vzorce (I) a L je .připraveny buď reakcí se sloučeninou obecného i hydroxylová skupina, mohou být sloučeniny obecného vzorce (IVA) vzorce R^X,. ve kterém substituent R¹ má význam definovaný výše u obecného vzorce (I) a X je odstupující skupina, např. bromid v přítomnosti báze, např. terc-butoxid draselný, v inertním rozpouštědle, např. DMSO, při pokojové teplotě.

H„N

(IVA) anebo zahříváním sloučeniny obecného vzorce (IVB), ve kterém substituent R¹ má shora uvedený význam.

··*·

0

Reakce je výhodně provedena ve vhodném rozpouštědle, např. DMF, při zvýšené teplotě, např. při teplotě 120°C.

Sloučeniny obecného vzorce (IVB) mohou být snadno připraveny reakci sloučeniny obecného vzorce (V) , ve kterém substituent R¹ má shora uvedený význam, s thiokyanátem draselným a bromem v přítomnosti inertního rozpouštědla, např. dimethylformamidu a pyridinu.

Sloučeniny obecného vzorce reakcí sloučeniny obecného vzorce (V) jsou (VI) :

vhodně připraveny

(VI) se sloučeninou obecného vzorce R¹X, ve kterém substituent R¹ má shora uvedený význam a X je odstupující skupina, např. bromid v přítomnosti báze, např. hydridu sodného, v inertním rozpouštědle, např. DMF, při pokojové teplotě.

• 0 » <1 '· ·

Sloučeniny obecného vzorce (IVA) a (VI) jsou buď komerčně dostupné anebo jsou popsány v literatuře.

Ve výše uvedených způsobech by funkční skupiny (např. hydroxylové skupiny) meziproduktů měly být chráněny chránícími skupinami. Finální krok přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu může zahrnovat odstranění jedné nebo více chránících skupin. Zavedení a odstranění chránících skupin na jednotlivých funkčních skupinách je kompletně popsáno v knize „Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J.W.F.McOmie, Plenům Press (1973) a „Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Nové meziprodukty tvoří další aspekt předloženého vynálezu. Zejména sloučeniny obecného vzorce (IIA), (IIB) a (IIIA) jsou nové a tvoří další aspekt předloženého vynálezu. Výše uvedené sloučeniny obecného (I) mohou být konvertovány na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, výhodně adiční sůl s bází, např. sodná, draselná, vápenatá, hlinitá, lithná, horečnatá, zinečnatá, benzathinová, chlorprokainová, cholinová, diethanolaminová, ethanolaminová, ethyldiaminová, megluminová, tromethaminová nebo prokainová· .sůl, nebo adiční sůl s kyselinou, např. hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, tartrát, citrát, oxalát, methansulfonát nebo p-toluensulfonát. .

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou účinné jako farmaka, zejména jako modulátory receptorů chemokinu, a mohou být používány při ošetření (terapeutickém nebo profylaktickém)

- 17 ► ·· • · · • ·· »* 000* intrinsické a astma, zejména pozdní cesty);

stavů/onemocnění u lidských či zvířecích subjektů, které mají zhoršenou nebo nadměrnou nebo neregulovanou produkci chemokinů. Příklady takových stavů nebo onemocnění zahrnují:

(1) (onemocnění respiračních cest) obstruktivní onemocnění dýchacích cest, včetně chronického obstruktivního onemocněního plic (COPD); astma, např. průduškové, alergické, extrinsické astma a prachové chronické nebo inveterátní astma (např. astma a hyperresponzivní dýchací bronchitida; akutní, alergická, atrofická rinitida a chronická rinitida, včetně rhinitis caseosa, hypertrofní rinitidy, purulentní rinitidy, chronické suché rinitidy a medikamentózní rinitidy; membranózní rinitidy, včetně krupózní, fibrinózní a pseudomembranózní rinitidy a skrofulózní rinitidy; sezónní rinitidy, včetně rhinitis nervosa (senná rýma) a vazomotorické rinitidy; sarkoidóza, onemocnění nazývané, farmářská plíce a příbuzné nemoci, fibroidní plíce a idiopatická intersticiální pneumonie;

(2) (onemocnění,, kostí a kloubů) revmatoidní. artritida, séronegativní spondyloartropatie (včetně, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy a Reiterovy nemoci), Behcetova nemoc, Sjogrenův syndrom a systémová skleróza;

(3) (onemocnění kůže) psoriáza, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida a další ekzémy, seboroická i

·· dermatitida, Lichen planus, pemfigus, bulózní pemfigus, bulózní epidermolýza, kopřivka, angiodém, vaskulitida, erytém, kožní eozinofilie, uveitida, alopecia areata a jarní spojivkový katar;

ír (4) (onemocnění proktitida, mastocytóza potravinová ekzém;

gastrointestinálního traktu) celiakie, eozinofilní gastroenteritida,

Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida, alergie, např. migréna, rinitida a (5) (onemocnění jiných tkání a systémová onemocnění) roztroušená skleróza, ateroskleróza, syndrom získaného selhání imunity (AIDS), lupus erythematodes, systémový lupus erythematosus, Hashimotova tyreoiditida., myastenie gravis, diabetes typu I, nefrotický syndrom, eozinofilní fascitida, syndrom zvýšené produkce IgE, lepra s infiltráty, sezary syndrom a idiopatická trombocytopenie pupura; pooperační adhese a sepse;

ik (6) (rejekce aloimplantátu) následující akutní a chronická onemocnění,. např. transplantace ledvin, srdce₇. ,jat.er,„ plic, kostní dřeně, kůže a rohovky; a chronické onemocnění štěpu proti hostiteli;

(7) rakoviny, zejména nemalobuněčná rakovina plic (NSCLC), maligní melanom, rakovina prostaty a skvamózní sarkom a metastáze nádoru;

«· ·· 91 1111 19 11 • 111 11 v · · · ·

11 19 9 11 · • 1 9 · · · · · · · » • · 1 9 9 9 9 1 1 1

1999 ·1 11 11 11 ··*· (8) onemocnění, ve kterých je angiogeneze spojena se zvýšenými hladinami chemokinu CXCR2 (např. NSCLC, diabetická retinopatie);

	(9)	cystická fibróza, záchvat, v srdci, mozku, periferních orgánů;	reperfúzní končetinách	poranění a dalších
	(10)	popáleniny a	chronický ulkus	kůže;
1^	(11)	reprodukční	onemocnění (např. poruchy	ovulace,
		menstruace	a nidace,	předčasený	porod,

endometrióza).

Tudíž předložený vynález poskytuje shora definovanou sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát. pro použití při terapii.

Výhodně, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu používány k ošetření onemocnění, ve kterých receptor chemokinu- spadá, do podskupiny receptoru chemokinu CXC, výhodněji je cílem receptor chemokinu označený jako receptor CXCR2.

Jednotlivé, stavy, které mohou být ošetřeny sloučeninami podle předloženého· vynálezu,- jsou psoriáza, onemocnění, ve kterých angiogeneze je spojena se zvýšenou hladinou chemokinu CXCR2, a COPD. Je preferováno - použití sloučeniny podle předloženého vynálezu k ošetření psoriázy.

V dalším aspektu předložený vynález poskytuje použití shora definované sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její «· ·· » · · ι • ·· tot toto** • · • · • · «« ·· farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu při výrobě léčivého prostředku určeného pro použití při terapii.

V dalším aspektu předložený vynález poskytuje použití shora definované sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu při výrobě léčivého prostředku určeného pro ošetření stavů či onemocnění lidských subjetků, při kterých je prospěšná modulace aktivity receptoru chemokinu.

''V souvislosti s uvedeným popisem zahrnuje termín „terapie také termín „profylaxe, pokud není výslovně uvedeno jinak. Termíny „terapeutický a „terapeuticky by měly být chápány obdobně.

Předložený vynález dále poskytuje způsob ošetření onemocnění zprostředkovaného chemokinem, při kterém se chemokin váže na receptor chemokinu (zejména CXCR2), vyznačující se tím, že tento způsob ošetření zahrnuje podání, terapeuticky účinného množství shora definované sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pacientovi.

Předložený vynález dále také poskytuje způsob ošetření zánětlivých onemocnění, zejména psoriázy; u pacienta*, který trpí či se nachází, v riziku napadení tímto onemocněním, přičemž, tento- způsob ošetření, zahrnuje podání terapeuticky účinného množství shora definované sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné- soli nebo solvátu pacientovi.

»· 4ν >♦ ···» • 9 · · 4 · * ·· 9 9' «9 9 9 9 · 4 9 • 9 4 9 9 9 9

4444 44 44 >4 ··

4, 4 9 4 • · 4 • · *

4 9 '5 4 9·4 9

Při terapeutickém použití se bude aplikovaná dávka lišit v závislosti na používané sloučenině, způsobu podání, požadovaném ošetření a indikovaném onemocnění.

Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty mohou být používány jako takové, nicméně obecně budou podávány ve formě farmaceutického prostředku, ve kterém sloučenina/sůl/solvát obecného vzorce (I) (aktivní složka) je společně s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředící roztokem nebo nosičem. V závislosti na způsobu podání bude farmaceutický prostředek výhodně obsahovat 0,05 až 99 hmotn.%, výhodněji 0,05 až 80 hmotn.%, ještě výhodněji 0,10 až 70 hmotn.% a nejvýhodněji 0,10 až 50 hmotn.% aktivní složky, přičemž veškerá hmotnostní procenta jsou spočtena z hmotnosti celého farmaceutického prostředku.

Předložený vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující výše definovanou, sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát společně s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředícím roztokem· nebo nosičem.

Předložený vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu, který zahrnuje smíchání sloučeniny obecného 'vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředícím roztokem nebo nosičem.

Farmaceutické prostředky mohou být podávány místně (např. do plic a/nebo do dýchacích cest nebo do kůže) ve formě roztoků, suspenzí, aerosolů na bázi heptafluoralkanu a formulacích na bázi suchého prášku; nebo systémově, např.

• « · · · ·

Φ · ·Φ· · perorální podání ve formě tablet, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterálním podáním ve formě roztoků nebo suspenzí, nebo subkutánním podáním nebo rektálním podáním ve formě čípků nebo transdermálně. Výhodně jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány perorálně.

Předložený vynález bude dále popsán pomocí následujících příkladů. V příkladech byly NMR spektra měřena na spektrometru Varian Unity lnová při 300 nebo 400 MHz a MS spektra byla měřena na spektrometru Finnigan Mas SSQ7000 nebo Micromass Platform. Tam, kde bylo třeba, byly reakce provedeny za inertní atmosféry dusíku nebo argonu. Chromatografie se obecně prováděla na silikagelu značky Matrex Silica® (35-70 mikronů) nebo Prolabo Silica gel® (35— 70 mikronů), který je vhodný pro zrychlenou chromatografií („flash chromatography). Čištění vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií bylo prováděno pomocí přístroje Waters Micromass LCZ s regulátorem pumpy Waters 600, detektorem Waters 2487 a sběračem frakcí Gilson FC024 nebo Waters Delta Prep 400. Zkratky t.t. a DMSO používané v příkladech znamenají teplotu tání, respektive dimethylsulfoxid.

• · • * · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H) -on (a) 6-amino-l,4-dihydro-4-oxo-2-[(fenylmethyl)thio]-5pyrimidinylester thiokyanaté kyseliny

6-Amino-2-[(fenylmethyl)thio]-4(1H)-pyrimidinon (10,5 g) [příprava byla pospána v přihlášce vynálezu číslo WO 9635678] a thiokyanát draselný (25 g) v N, N-dimethylformamidu (200 ml) byly společně zahřívány při teplotě 65°C. Pak byl do roztoku přidán pyridin (6,3 ml) a roztok byl ochlazen na teplotu 5°C. Pomalu byl přidá brom (2,2 ml)a reakčni směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 5-10°C. .Reakčni směs byla nalita do ledové vody, míchána po dobu 1 hodiny a pevná látka byla izolována filtrací. Po promytí vodou a etherem byl po trituraci horkým methanolem byl získán čistý vzorek.

MS (APCI) 291 (M+H, 100%).

(b) . 2-Amino-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin7 (4H) -on

Produkt podle příkladu 1 krok a) (7,35 g) byl zahříván při teplotě 120°C ve směsi N, N-dimethylformamidu (40 ml) a vody (10 ml) po dobu 10 hodin. Po ochlazení byla výsledná pevná látka odfiltrována, promyta vodou, pak ethylacetátem, a tím byla získána požadovaná sloučenina.

• · • ·

Teplota tání: 325°C

MS (APCI) 291 (M+H, 100%).

(c) 7-Chlor-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2amin

Produkt podle příkladu 1 krok b) (0,89 g) , oxychlorid fosforečný (12 ml) a N, N-dimethylanilin (1,2 ml) byly zahřívány při refluxu po dobu 2 hodin. Ochlazená reakční směs byla nalita do ledové vody a byla míchána po dobu 2 hodin. Chromatografií (SiO₂, směs methanolu a dichlormethanu jako mobilní systém) byla získána požadovaná sloučenina.

Teplota tání: 217-218,5°C

MS (APCI) 309 (M+H, 100%).

(d) 2 - [ [2-Amino-5- [ (fenylmethyl) thio] thiazolo [4,5 —

d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-l-propanol

Produkt podle příkladu. 1 krok c) (0,6 g) a l-amino-2methyl-propan-2-ol,. (1,1 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) byly zahřívány v uzavřené baňce při teplotě 100°C po dobu 18 hodin. Směs odpařována do sucha a čištěna chromatografií (SiO₂, ethylacetát jako mobilní systém), čímž byla získána požadovaná sloučenina-(0,46 g).

MS (APCI) 362 (M+H⁺, 100%).

(e) 2-[[2-Brom-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin7-yl]amino]-2-methyl-l-propanol • ·

-25^- ······ ·· ··

Do roztoku produktu podle příkladu 1 krok d) (0,1 g) v bromoformu (5 ml) byl přidán izoamylnitrit (0,13 ml) a směs byla zahřívána při teplotě 60°C po dobu 10 minut. Pak byla směs odpařována do sucha a čištěna (SiO₂, směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1:9 jako mobilní systém), čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky (0,043g).

MS (APCI) 427 (M+H⁺, 100%).

(f) 2-[[2-Methoxy-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-l-propanol

Do roztoku produktu podle příkladu 1 krok e) (0,36 g) v methanolu (5 ml) byl přidán hydroxid draselný (0,095 g) a směs byla míchána... po dobu 30 minut. Pak byla směs neutralizována konc. kyselinou chlorovodíkovou, odpařována do sucha a čištěna chromatografií (SiO₂, směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1:9 jako mobilní systém), čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky (0,245g).

MS (APCI) 377 (M+H⁺, 100%).

(g) 7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5[ (fenylmethyl) thiolthiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3fí) -on

Do roztoku produktu podle příkladu 1 krok f) (0,21 g) v 1,4-dioxanu (5 ml) byla přidána voda (0,1 ml) a konc. kyselina chlorovodíková (1 kapka). Směs byla zahřívána při teplotě 4 5°C po dobu 3 hodin, pak odpařována do sucha a • * · • · · rekrystalizována z acetonitrilu, čímž byla získána požadovaná sloučenina (0,110 g).

Teplota tání: 207-8°C

MS (APCI) 363 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 12,37 (1H, s), 7,43-7,23 (5H, m), 6,61 (1H, bs), 4,81 (1H, t), 4,34 (2H, s), 3,55 (2H, bs), 1,32 (6H, s).

Příklad 2 (R)-7-[[1-(Hdroxymethyl)propyl]amino]-5[ (fenylmethyl) thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3H) -on (a) (R)-2-[[2-Amino-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-butanol

Do směsi produktu podle příkladu 1 krok c) (2,5 g) a (R)-(-)-2-amino-l-butanolu (5 g) v N-methylpyrrolidinonu (10 ml) byl přidán N,N-diizopropylethylamin (5 ml) a výsledná směs byla zahřívána. při teplotě 100°C po dobu 10 hodin. Pak byla směs nalita do vody a produkt spojen filtrací, čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,5 g).

MS (APCIj 362 (M+H⁺, 100%) .

(b) (R)-2-[[2-Brom-5-((fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5d] pyrimidin-7-yl]amino]-1-butanol

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 2 krok a).

·· · · · · · · · · ·

MS (APCI) 427 (M+H⁺, 100%) .

(c) (R)-2-[[2-Methoxy-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-butanol

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f), přičemž byl používán produkt podle příkladu 2 krok b).

MS (APCI) 377 (M+H⁺, 100%) .

(d) (R)-7-[[1-(Hydroxmethyl)propyl]amino]-5[ (fenylmethyl) thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3R) -on

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 2 krok c).

Teplota tání: 217-8°C

MS (APCI) 363 (M+H⁺, 100%) .
NMR	δΗ (dg-DMSO) 12,37 (1H,	s), 7,43-7,21	(6H, m) , 4,68 (1H,
t) ,	4,32 (2H, q), 4,09 (1H,	bs), 3,47-3,32	(2H, m), 1,69-1,59
(1H	, m), 1,48-1,41 (IR, m),	0,82 (3H, t) .

Příklad 3 (R) -7- [ (2-Hydrox.y-l-methylethyl) amino] -5[ (fenylmethyl) thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3H) -on (a) (R)-2-[[2-amino-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol

Φ φ'

Připravený způsobem podle příkladu 2 krok a), přičemž byl používán produkt podle příkladu 1 krok c) a (P)-(-)-2amino-l-propanol.

MS (APCI) 412 (M+H⁺, 100%) .

(b) (P)-2-[[2-Brom-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5— d] pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 3 krok a) .

MS (APCI) 348 (M+H⁺, 100%).

(c) (P)-2-[[2-Methoxy-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f), přičemž byl používán produkt podle příkladu 3 krok b).

MS (APCI). 3.63... (M+H\. 100%).

(d) (P)-7-[(2-Hydroxy-l-methylethyl)amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3P)-on

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 3 krok c).

MS (APCI) 349 (M+H⁺, 100%).

· ·· · · · · ··· ·«· ·· ·· toto ··«·

NMR δΗ (de-DMSO) 12,38 (1H, s), 7,44-7,20 (6H, m), 4,72 (1H, t), 4,32 (2H, m), 4,23 (1H, m), 3, 49-3,29 (2H, m) , 1,11 (3H, d) .

Příklad 4

5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxy-1,1dimethylethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3tf)-on (a) 2-Amino-5-[ [ (2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5— d] pyřimidin-7 (4H) -on

Roztok t-butoxidu draselného (0,45 ml z 1M roztoku v tetrahydrofuranu) byl přidán do míchaného roztoku 2-amino5, 6-dihydro-5-thioxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7(4H)-onu (0,09g) [viz Indián J. Chem., Séct. B (1989), 28B (11), 9645] a 2,3-difluorbenzylbromidu v dimethylsulfoxidu (2 ml). Po 3 denním míchání·byla.reakční směs nalita do vody, čímž byla ...izolaci filtrací .získána požadovaná sloučenina.

MS (APCI) 327 (M+H⁺, 100%).

(b) 7-Chlor-5- [ [ (2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5d]pyrimidin-2.-amin..

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok c), přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok a).

MS (APCI) 345 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-l-propanol

Připravený způsobem podle příkladu 2 krok a), přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok b) a 2-amino-2methylpropanol.

MS (APCI) 398 (M+H⁺, 100%).

(d) 2-[[2-Brom-5- [ [(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-l-propanol

Připravený způsobem podle příkladu. 1 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok c).

MS (APCI) 4 62 (M+H⁺, 100%).

(e) 2-[[5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo [4,5-cř]pyrimidin-7-yl] amino] -2-methyl-l-propanol

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f), přičemž byl používán produkt, podle příkladu 4 krok d) .

MS (APCI) 413 (M+H⁺, 100%).

(f) 5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxy-l,1dimethylethyl) amino].thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (3H) -on

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f), přičemž byl používán produkt.podle příkladu 4 krok e) .

MS (APCI) 399 (M+H⁺, 100%).

• · · · * · • φ ·· • · · · φφ

NMR ÓH (d₆-DMSO) 12,41 (1Η, s) , 7,41-7,30 (2Η, m) , 7,21-7,13 (1Η, m), 6,64 (1Η, bs), 4,79 (1Η, t), 4,41 (2H, s), 3,53 (2H, d), 1,29 (6H, s).

Příklad 5

5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4,5-cf]pyrimidin-2 (3íř) -on (a) (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-7-yl] amino] -1-propanol

Připravený způsobem podle příkladu 2 krok a) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok b) a (R)-(-)-2amino-l-propanol.

MS (APCI) 384. . (M+H⁺, 100%).

(b) (2R)-2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d].pyrimidin-7-yl] amino] -1-propanol

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 5 krok a) .

MS (APCI) 4'48 (M+H^T, 100%) .

(c) (2R).-2-[ [5-[[ (2, 3-difluorfenyl) methyl] thio]-2methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 5 krok b).

Φ® φφ ®· ··!· φφ φφ • φ · · φ φ · · · · · φφφ φφφ ·· φ φφφφφφ φφφφ φ φ φφ φφφφ φ®· φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ

MS (APCI) 398 (Μ+Η⁺, 100%).

(d) 5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl]amino]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2(3H)-on

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 5 krok c).

MS (APCI) 385 (M+H⁺, 100%).

NMR ÓH (de-DMSO) 12,41 (IH, s), 7,41-7,11 (4H, m), 4,72 (IH, t), 4,39 (2H, m), 4,21 (IH, m) , 3,47-3,29 (2H, m) , 1,09 (3H, d) .

Příklad 6

5-[t(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-(hydroxyethoxy) ethyl] amino] thiazolo [4,5-d] pyr.imidin-2 (3Jř) -on (a) 2-[2-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyřimidin-7-yl]amino]ethoxy]ethanol.

Připravený způsobem podle příkladu 2 krok a), přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok b) a 2-(2aminoethoxy)-ethanol.

MS (APCI) 4.14 (M+H⁺, 100%) .

(b) 2-[2-[[2-brom-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethoxy]ethanol.

• φ · φ φ φ φφ φ·φ · φφ • φ φφ • φ φ φ • φ <

φφφ • · φ •· φφφφ

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 6 krok a).

MS (APCI) 478 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[2-[[5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-2methoxythiazolo[4,5-d] pyrimidin-7-yl]amino]ethoxy]ethanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 6 krok b) .

MS (APCI) 429 (M+H⁺, 100%).

(d) 5—[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-(2hydroxyethoxy) ethyl] amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3íf) -on

Připravený * způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 6 krok c) .

Teplota tání: 213-4°C

MS (APCI) 415 . (MřH⁺, ,100%) ..

NMR δΗ (d₆-DMSO) 12,41 (1H, s), 7,39-7,11 (4H, m), 4,57 (1H,

t), 4,39 (2H, s), 3,57-3,38 (8H, m) .

Příklad: 7

5- [ [ (2,3-dif luorfenyl) methyl] thio],-7- [ [2-hydroxy-l(hydroxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on.

(a) 2-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol.

·· ·· ta «bt· ·* ··«· · · * · 9 · · ··· «·· ’ · « ······ * · · · « • · · ··«· · · · ···· ·· ·· ·· ·* ·»*·

Připravený způsobem podle příkladu 2 krok a), přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok b) a 2-amino-l, 3propandiol.

MS (APCI) 400 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[ [2-Brom-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 7 krok a) .

MS (APCI) 464 (M+H⁺, 100%) .

(c) 2-[[5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-2methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž, byl používán produkt podle příkladu 7 krok b).

MS. (APCI)., 415 (M+H,.. 100%) .

d) 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-l(hydroxymethyl.).ethyl.],amino.] thiazolo:[4,5-d].pyrimidin-2 (3tf) -on.

Připravený způsobem podle příkladu, 1 krok g.) , přičemž byl používán produkt, podle příkladu 7. krok c) ..

Teplota tání:178-9°C

MS (APCI) 401 (M+H⁺, 100%).

NMR 6H (de-DMSO) 12,41 (IH, s), 7,42-7,11 (4H, m), 4,66 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,19 (IH, m), 3,49 (4H, m) .

··. ,,ο to· to* • · « · t · • ·· * * • to ·<· · • to · toto to*·· ·* *· • to ·· • tor·· ·*·· · · · · · · to· ·· ··<·

Příklad 8

7-[(2-aminoethyl)amino]-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3H) -on.

(a) 1,1-dimethylethylester [2-[[2-amino-5-[[(2,3difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-cř]pyrimidin-7yljamino]ethyl]-karbamové kyseliny.

Připravený způsobem podle příkladu 2 krok a) , přičemž byl 'používán produkt podle příkladu 4 krok b) a 1,1dimethylethylester (2-aminoethyl)-karbamové kyseliny,

MS (APCI) 469 (M+H⁺, 100%) .

b) 1,1-dimethylethylester [2-[[2-brom-5-[[(2,3difluorfenyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-7yl]amino]ethyl]-karbamové. kyseliny.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 8 krok a).

MS (APCI) 533 (M+H⁺, 100%).

c) 1,1-dimethylethylester [2-[[5-[[(2,3di fluor fenyl) methyl] thio] -2-methoxy thiazolo [4,5-cř] pyrimidin7-yl] amino].ethyl] -karbamové kyseliny.

připravený způsobem podle příkladu 1 krok f), přičemž byl používán produkt podle příkladu 8 krok b).

MS (APCI) 489 (M+H⁺, 100%).

r • · ··· ·

d) 7-[(2-aminoethyl)amino]-5-[[(2,3difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 8 krok c).

Teplota tání: 215-6°C

MS (APCI) 370 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 12,00 (1H, s) , 7,45-7,11 (3H, m) , 6,35 (1H, bs), 4,37 (2H, s), 3,48 (2H, m), 2,92 (2H, t).

Příklad 9

5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[(2hydroxyethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H) -on.

(a) 2-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorfenyljmethyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethanol.

Připravený způsobem podle příkladu 2 krok a), přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok b).a ethanolamin.

MS (APCI) 370 (M+H⁺, 100%) .

(b) 2-[[2-brom-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 9 krok a).

MS (APCI) 434 (M+H⁺, 100%).

to· • ·

c) 2-[[5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 9 krok b) .

MS (APCI) 385 (M+H⁺, 100%).

d) 5-[[(2,3-difluorfenyl) methyl]thio]-7-[(2-hydroxyethyl) amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 9 krok c).

Teplota tání:217-9'C

MS (APCI): 3.71 (M+H⁺, 100%).

NMR ÓH (de-DMSO) 12,43 (1H, s), 7,67-7,64 (1H, m), 7,39-7,33 (2H, m),' 7,16-7,12 (1H, m), 4,73 (1H, t), 4,40 (2H, s), 3,523, 42 (4H, m) .

Příklad 10

N-[2-[[5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2oxothiazolo[4,5-ď]pyr.imidin-7-yl] amino] ethyljmethansulfonamid.

(a) N-[2-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl)methansulfonamid.

• 9« ·

Připravený způsobem podle příkladu 2 krok a) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok b) a N-[2aminoethyl]-methansulfonamid.

MS (APCI) 448 (M+H⁺, 100%).

b) N-[2-[[2-brom-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [4, 5-d] pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]methansulfonamid.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 10 krok a) .

MS (APCI) 511 (M+H⁺, 100%).

c) N-[2-[[5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-2methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]methansulfonamid..

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f), přičemž byl používán produkt podle příkladu 10 krok b).

MS (APCI) 462 (M+H⁺, 100%).

d) N- [2-[[5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]methansulfonamid.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g), přičemž byl používán produkt podle příkladu 10 krok c) .

Teplota tání:225-6°C

MS (APCI) 448 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (de-DMSO) 12,49 (1H, s), 7,72 (1H, t), 7,41-7,13 (4H,

m) , 4,43 (2H, bs) , 3,49 (2H, m) , 3,13 (2H, m) , 2,89 (3JÍ, s) .

Příklad 11 ( + /-)-5- [ [ (2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-(2hydroxyethoxy)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin2(3tf)-on.

(a) T+/-)-2-[2-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-7-yl] amino] propoxy] ethanol.

Připravený způsobem podle příkladu 2 krok a), přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok b) a (+/-)-2-[2aminopropoxy]ethanol.,

MS (APCI) 428 (M+H⁺, 100%)..

b) (+/-)-2-[2-[[2-brom-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-7-yl] amino] propoxy] ethanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 11 krok a).

MS (APCI) 4 92 (M+H⁺, 100%).

c) (+/-)-2-[2-[[5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-2methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propoxy]ethanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f), přičemž byl používán produkt podle příkladu 11 krok b) .

• · ·· «· ·· ···· ·· ·*

MS (APCI) 443 (M+H⁺, 100%).

d) (+/-)-5-[[(2,3-dif luorfenyl) methyl]thio]-7-l-[2-(2hydroxyethoxy)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin2 (3H) -on.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g), přičemž byl používán produkt podle příkladu 11 krok c) .

Teplota tání: 221-2°C

MS (APCI) 429 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 12,43 (1H, s) , 7,47-7,30 (3H, m) , 7,17-7,13 (1H, m), 4,56 (1H, t), 4,40 (2H, s), 4,35 (1H, m), 3,49-3,32 (6H, m) , 1,10 (3H, d) .

Příklad 12 trif luoracetát .. 7-[[ (IP)-2-amino-l-methylethyl] amino]-5[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin2(3P)-onu, (a) (2P)-2-[[2-amino-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [,4,5-d] pyrimidin-7-yl] amino]propanamid....

Připravený způsobem podle příkladu 2 krok a), přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok b) a hydrochlorid (2P)-2-amino-propanamidu.

MS (APCI) 397 (M+H⁺, 100%).

• ·:’ * *

(b) Ν^ί-[(IR)-2-amino-l-methylethyl]-5-[[(2,3difluorfenyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2,7-diamin

Do roztoku produktu podle příkladu 12 krok a) (0,3 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 2M boran v THF (10 ml) a směs byla zahřívána pod ref luxem po dobu 6 hodin. Reakčni směs byla za horka zhášena methanolem (30 ml), odpařována do sucha a zbytek vytřepáván v methanolu (30 ml) obsahujícím pár kapek konc. kyseliny chlorovodíkové. Poté byla směs zahřívána za refluxu po další 1 hodinu, odpařována do sucha, čímž byla získána světle žlutá pevná látka.

MS (APCI) 383 (M+H⁺, 100%) .

(c) 1,1-dimethylethylester [(2R)-2-[[2-amino-5-[[(2,3difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl]amino]propyl]karbamové- kyseliny,

Do roztoku produktu podle příkladu 12 krok b) (1,6 g) v

THF (50 ml) byl přidán di-terc-butyldikarbonát (0,91 g) a směs byla míchána po dobu ,2 dnů. Pak byla odpařována do sucha, čímž bylo získáno 2,0 g požadované látky.

MS (APCI) 483 (M+H⁺, 100%) .

(d) 1,1-dimethylethylester [(2R)-2-[[2-brom-5-[[(2, 3difluorfenyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7yl]amino]propyl]karbamové kyseliny.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 12 krok c) .

• ·

MS (APCI) 547 (M+H⁺, 100%) .

(e) 1,1-dimethylethylester [(2R)-2-[[5-[[(2,3dif luorf enyl) methyl] thio] -2-methoxythiazolo [4, 5-d]pyrimidin7-yl]amino]propyl]karbamové kyseliny.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f), přičemž byl používán produkt podle příkladu 12 krok d).

MS (APCI) 498 (M+H⁺, 100%).

(f) trifluoracetát 7-[[(IR)-2-amino-l-methylethyl]amino]-5[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin2 (3H) -onu.

Připravený způsobem podle příkladu. 1, krok g), přičemž byl používán produkt podle příkladu 12 krok e) a purifikace byla provedena, způsobem podle příkladu 15 krok f) .

MS (APCI) 384 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (d₆-DMSOj 12,55. (1H, s) , 7,81 (3tf, bs) , 7,45-7,31 (4H, m), 7,18-7,13 (1H, m) , 4,51-4,34 (3tf, m) , 2,95 (2H, m) , 1,14 (3H, d) .

Příklad 13 trifluoracetát 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR) -2[(2-hydroxyethyl)amino]-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5d]pyrimidin-2(3H) -onu.

Do roztoku produktu podle příkladu 12 krok f) (100 mg) v suchém T.HF (5 ml) byl přidán [[(1,143 ··♦· dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-acetaldehyd (49 mg), poté triacetoxyborohydrid sodný (61 mg) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Směs byla okyselina konc. kyselinou chlorovodíkovou, míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak odpařována do sucha. Produkt byl čištěn na HPLC (sloupec C18 značky Novapak®, 0,1 % gradient vodného TFA a acetonitrilu (75:25 až 5:95 po dobu 15 minut), čímž byla získána požadovaná sloučenina (0,021g).

MS (APCI) 428 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (dg-DMSO) 7,39-7,29 (2H, m) , 7,17-12 (1H, m) , 6,92 (1H, m), 4,91 (1H, s), 4,48-4,32 (3tf, m), 3,54 (2H, m), 2,942,82 (4H, m) , 1,12 (3H, m) .

Příklad 14

5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2(dimethylamino) -l-methylethyl]amino] thiazolo [4, 5-d]pyrimidin2(3H)-on.

Připravený způsobem podle příkladu 13, přičemž byl používán produkt podle příkladu 12 krok f) a 40 % vodný roztok formaldehydu.

MS (APCI) 412 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (dg-DMSO) 12,00. (1H, s), 7,39-7,31 (2H, m) , 7,18-7,09 (2H, m), 4,39 (2H, q) , 4,30 (1H, m) , 3,31 (6H, bs) , 2, 432,38 (1H, m), 2,24-20 (1H, m), 1,07 (3H, d).

ii tt · · ·

• · · · · ·

Příklad 15 trifluoracetát 5-[[[4-(2-aminoethoxy)-3-chlorfenyl] methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]thiazolo [ 4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) -onu.

(a) 2-(2-chlor-4-formylfenoxy)acetamid.

. Do roztoku 3-chlor-4-hydroxybenzaldehydu (10 g) v methanolu (100 ml) byl přidán 1,0 M t-butoxid draselný (64 '* ml).-Poté byl do směsi přidán 2-chloracetamid (5,96 g) a směs byla zahřívána pod refluxem přes noc. Směs byla odpařována, zbytek triturován vodou (500 ml) a pevná látka spojena, čímž byla. získána požadovaná sloučenina (4,4 g) .

NMR δΗ (CDC1₃) 9,89 (1H, s), 7,97 (1H d), 7,82 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 6,73 (1H, s), 5,87 (1H, s), 4,63 (2H, s).

(b) 2-[2-chlor-4-(hydroxymethyl)fenoxy] acetamid.

Do roztoku produktu podle příkladu 15 krok a) (4,4 g) v ethanolu (500 ml) byl přidán borohydrid sodný (1,56 g) a směs _€ byla míchána po dobu 1 hodiny, okyselena ledovou kyselinou '· octovou, odpařována do sucha a extrahována do ethylacetátu a , promývána^- vodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina (4,3g).

NMR δΗ (CDC13) 7,44 (1H, d), 7,29 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,81 (1H, s), 5,85 (1H, s), 4,63 (2H, s), 4,48 (2H, s), 1,96 (1H, s) .

(c) 2— [4— [ (acetylthio) methyl]-2-chlorfenoxylacetamid.

« ·

Diizopropylazokarboxylát . (5,5 ml) byl přidán do míchaného roztoku trifenylfosfinu (7,31 g) v THF při teplotě 0°C. Po přidání se objevil bezbarvý precipitát. Do této suspenze byla přidána směs produktu podle příkladu 15 krok b) (3,0 g) a thioloctová kyselina (2,00 ml) v THF (30 ml) při teplotě 0°. Směs byla ponechána při pokojové teplotě přes noc, odpařována do sucha a zbytek byl čištěn chromatografii (SiO₂, směs 10% ethylacetátu a 90% etheru jako mobilního systému), čímž byla získána požadovaná sloučenina (3,5 g).

NMR ÓH (CDC1₃) 7,35 (1H, d) , 7,17 (1H, dd) , 6,84 (1H, d) ,

6,76 (1H, s), 5,81 (1H, s), 4,54 (2H, s), 4,04 (2H, s), 2,35 (377, s) . · (d) 2-[2-chlor-4-(merkaptomethyl)fenoxy]acetamid. .

Do roztoku produktu podle příkladu 15 krok c) (1,0 g) v methanolu (50 ml) byly přidány granule hydroxidu sodného (0,15 g) a směs byla míchána po dobu 2 dnů. Pak byla směs zředěna., vodou, a. požadovaná sloučenina spojena filtrací (0,7 g) ·

NMR δΗ (de-DMSO) 7,44. (1H, s) , 7,38 (1H, d) , 7,21 (1H, dd) ,

6,98' (1H, d) , 4,55 (2H, s) , 3,76 (2H, s) .

(e) 7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5[ (fenylmethyl) sulfonyl] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (377) -on.

Do roztoku produktu podle příkladu 3 krok d) (240 mg) v acetonitrilu (100 ml) a vodě (100 ml) byl přidán oxon (2,4 g) a směs byla zahřívána při teplotě 40°C po dobu 2 hodin.

Acetonitril byl odstraněn na rotační odparce a požadovaná sloučenina byla spojena filtrací (235 mg).

MS (APCI) 381 (M+H⁺, 100%).

(f) trifluoracetát 5- [[[4-(2 -aminoethoxy)-3-chlorfenyl] methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3H) -on.

Do směsi produktu podle příkladu 15 krok e) (100 mg) byl přidán produkt podle příkladu 15 krok d) (329 mg) a borohydrid sodný (50 mg) v roztoku DMSO (1 ml) a ethanolu (10 ml) . Směs byla zahřívána při teplotě 55-60°C po dobu 12 hodin. Poté byla reakční směs zahušťována do sucha a zbytek byl čištěn na HPLC (sloupec C18 Novapak®, gradient 0,1% vodného TFA a acetonitrilu (95:5 až 5:95 po dobu 15 minut), čímž byla získána požadovaná sloučenina (0,023 g).

MS (APCI)' 442 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (D₂O) 7,46 (IH, bs), 7,32 (IH, d), 7,00 (IH, d), 4,364,20 (5H, m) , 3,.61 (2H, m) , 3,46 (2H, m) , 1,20 (3H, d) .

Příklad 16

5- [ [3'-Chlór-4-methoxyf enyl) methyl] thio]-7- [ [ (IR) -2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (3#) -on.

a) 3-chlor-4-methoxybenzenmethanthiol

Thiomočovina (3,04 g, 0,04 mol) byla přidána do roztoku 3-chlor-4-methoxybenzylbromidu (4,0 g, 0,02 mol) v ethanolu (200 ml) a refluxována po dobu 16 hodin. Reakční směs byla

• ···

koncentrována ve vakuu a zbytek byl následně rozpuštěn ve vodném roztoku hydroxidu sodného (30 g, 0,75 mol v 300 ml vody) a zahříván při teplotě 80°C po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni a okyselena přidáním konc. kyseliny chlorovodíkové. Produkt byl izolován extrakcí (3x) do diethyletheru. Spojené organické fáze byly sušeny bezvodým síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje v 83% výtěžku (3,0 g).

NMR δΗ (CDC1₃) 7,34 (1H, m, ) , 7,18 (1H, dd, ) , 6,86 (1H, d) ,

3,89 (3H, s), 3,68 (2H, d) , 1,76 (1H, t) .

b) 5- [[3-Chlor-4-methoxyfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on

3-Chlor-4-methoxybenzenmethanthiol (0,128 g, 0,68 mmol), připravený v příkladu 16 krok a) , produkt podle příkladu 15 krok e) (0,130 g, 0,349 mmol) a borohydrid sodný (0,026 g, 0,68 mmol) byly refluxovány. při teplotě 50°C ve směsi dimethylsulfoxidu^ (6. ml) a ethanolu.. (10 ml). Po 3 hodinách a znovu po 5 hodinách byly do reakce přidány další podíly borohydridu sodného (0,05 g, 1,3 mmol) v ethanolu (2 ml). V zahřívání, při refluxu se pokračovalo, dokud nebyla konverze (podle HPLC/.MS. kompletní, celkově 15 hodin). Reakční směs byla neutralizována přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a ethanol byl odstraněn, za vakua. Zbytek byl čištěn chromatografií s reverzní fázi na sloupci Symmetry C8 mobilním systém ve formě gradientu 25% až 95% acetonitrilu v 0,lM vodném octanu amonném po dobu 10 minut. Produkt byl lyofilizován ze směsi methanolu, vody a acetonitrilu, čímž φφφ·

Λ Ο ΦΦΦΦΦ·Φ ’ ’ — 4ο *“ <·♦· φ· ·· ·· ·* byla získána požadovaná sloučenina v 33% výtěžku jako bílý lyofilizát (0,046 g).

MS (APCI) 413 (M+H⁺, 100%).

NMR	δΗ (d₆-DMSO) 12,39	(1H,	bs) ,	7,47	(1H,	m) , 7,36	(1H,	m),
7,25	(1H, d), 7,06 (1H,	d),	4,72	(1H,	t) ,	4,32-4,21	(3H,	m) ,
3,82	(3H, s), 3,49-3,30	(2H,	m) ,	1,11	(3H,	d) .

Příklad 17

5-[[5-Chlor-2-fluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3Rj -on

a) 3-chlor-2-fluorbenzenmethanthiol

Požadovaná sloučenina byla připravena ve formě bezbarvého, oleje v 65% výtěžku (2,51 g) způsobem podle příkladu 16 krok a) z 3-chlor-2-fluorbenzylbromidu (5,0 g, 0,022 mol).

NMR δΗ (CDC1₃) 7,32-7,21 (2H, m), 7,04 (1H, t), 3,75 (2H, d), 1,90 (1H, t).

b) 5-[[3-Chlor-2-fluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on

Požadovaná sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 16 krok b) z 3-chlor-2-fluorbenzenmethanthiolu, připraveného podle příkladu 17 krok a) a produktu podle příkladu 15 krok e).

Produkt byl získán ve 12% výtěžku ve formě bílého lyofilizátu (0,038 g).

(1H, m), 7,48 (1H, t) , bs), 4,38 (2H, m), 4,19

Teplota tání: 234-5°C MS (APCI) 401 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (de-DMSO) 12,4 (1H, bs) , 7,55

7,26 (1H, d), 7,17 (1H, t), 4,72 (1H, (1H, m) , 3,3 (2H, m), 1,08 (3H, d) .

Příklad 18

5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(3R,4R)-4hydróxypyrrolidin-3-yl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)on (a) 1,1-dimethylethylester 3-[[2-amino-5-[[(2,3difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl]amino]-4-hydroxy-(3R,4R)-1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny.

1,1-Dimethylethylester (3R, 4R)-3-amino-4-hydroxy-lpyrrolidinkarboxylové kyseliny, (0,73g), diizopropylethylamin (1,0 ml) a produkt podle příkladu 4 krok b) byl míchán v NMP (10 ml) při teplotě 100°C po dobu 28 hodin. Ochlazená směs byla nalita do vody a vzniklá pevná látka byla spojena, promyta vodou a sušena na vzduchu. Surová látka byla čištěna chromatografií (SiO₂, ethylacetát jako mobilní systém), čímž byla získána .. požadovaná sloučenina ve formě bezbarvé pevné, látky (0, 58; g) .

Teplota tání:· 182-5°C

MS (APCI) 511 (M+H, 100%).

(b) 1,1-Dimethylethylester 3-[[2-Brom-5-[[(2,3difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl] amino]-4-hydroxy-(3R,4R)-1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny.

• ·

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 18 krok a).

MS (APCI) 572 (M-H⁺, 100%).

(c) 1,1-Dimethylethylester 3-[ [5- [-[ (2,3-Difluorfenyl)methyl] thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d] pyrimidin-7-yl]amino]-4hydroxy-(3R,4R)-1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny.

‘ Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f), přičemž byl používán produkt podle příkladu 18 krok b).

MS (APCI) 526 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(3R, 4R)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H) -on.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 18 krok c).

Teplota tání: 270°C (rozkl.)

MS (APCI) 412 (M+H⁺, 100%).

NMR ÓH (d₆-DMSO)· 7,32 (2H, m) , 7,14. (1H, m) , 6,46 (1H, d) , 5,57 (1H, s), 4,39 (2H, s), 4,30 (2H, m), 3,39 (2H, m) , 3,12 (1H, dd), 2,98 (1H, d).

Přiklad 19 dihydrochlorid 5- [ [ (2,3-difluorfenyl)methyl] thio] -7- [ (32?) pyrrolidin-3-ylamino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on ·· ·· ·« ·» ·*·· « · · · · · * • 99 9 9 9 ””51* ·····> · · · 9 (a) 1,1-dimethylethylester 3-[[2-amino-5-[[(2,3difluorfenyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7yl]amino]-(3R)-1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny.

Připravený způsobem podle příkladu 18 krok. a), přičemž byla používána 1,1-dimethylethylester (A)-3-amino-ípyrrolidinkarboxylové kyseliny a produkt podle příkladu 4 krok b).

MS (APCI) 495 (M+H⁺, 100%).

(b) 1,1-dimethylethylester 3-[[2-Brom-5-[[(2,3difluorfenyl)methyl]thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7yl]amino]-(3^)-1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 19 krok a).

MS (APCI) 559 (M+H⁺, 100%).

(c) 1,1-dimethylethylester 3-[ [5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio] -2-methoxythiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl] amino] - (3A) -1pyrrolidinkarboxylové kyseliny.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž byl používán produkt, podle příkladu 19 krok b).

MS (APCI) 510 (M+H⁺, 100%).

·· ··· · (d) Dihydrochlorid 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7[ (3P) -pyrrolidin-3-ylamino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3P) onu.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 19 krok c) . Poté byla látka převedena na sůl.

Teplota tání: 178-181°C

MS (APCI) 396 (M+H⁺, 100%) .

NMR δΗ (dg-DMSO) 12,75 (1H, s) , 9,19 (2H, bd) , 7,91 (1H, d) , 7,37 (2H, m) , 7,17 (1H, m) , 4,66 (1H, m) , 4,43 (2H, dd) ,

3,10-3,50 (4H, m), 2,17 (1H, m), 1,96 (1H, m).

Příklad 20

7-[[(IP)-2-Hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3Pj-on (a) 6-Amino-2-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]-4(3H)pyrimidinon .

Hydrát 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidinu (16,1 g) a práškový hydroxid sodný (8,0 g) byl míchán v suchém DMF (100 ml) po dobu 20 minut, poté byl po kapkách přidán monohydrát; 4-chlormethyl-2-methylthiazol-hydrochloridu (20 g) a výsledná suspenze .byla míchána 18 hodin. Pak byla směs nalita do vody, pevná látka spojena, promyta vodou a sušena, čímž byla získána požadovaná sloučenina (24,3 g).

MS (APCI) 255 (M+H⁺, 100%).

»· ··*« ·· • « · · · · ···· ·· 9· ·· (b) 2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7 (6íř) -on

Produkt podle příkladu 20 krok a) (24,3 g) a thiokyanát draselný (37,1 g) byl míchán v suchém DMF (400 ml) s pyridinem (13,1 ml) při teplotě 0°C. Poté byl po dobu 1 hodiny přidáván brom (4,5 ml). Po 2 hodinovém míchání byla směs nalita do vody a výsledný roztok zahuštěn na malý objem. Poté byla přidána voda a výsledná pevná látka byla spojena, vytřepávána ve 2M kyselině chlorovodíkové a precipitována přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá pevná látka byla spojena, promyta vodou a sušena, čímž byla získána požadovaná sloučenina (8,7 g) .

MS (APCI) 312 (M+H*, 100%).

(c) 7-Chlor-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2-amin.

Připravený, způsobem podle příkladu .1 krok c), přičemž byl používán produkt podle příkladu 20 krok.b) (4,3 g).

MS (APCI) 330/332 (M+H⁺) , 330 (100%) .

(d) (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio] thiazolo.[ 4 ,.5-d] pyrimidin-7-yl] amino]-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu .18 krok a) , přičemž byl používán^- produkt podle příkladu 20 krok c).

Teplota tání: 220-2°C

MS (APCI) 369 (M+H, 100%).

to · »· ««># ··«· ·· ► ♦ · « ·· ·* ·· ·» • · · 4 • · » • · · • · · «· ··*· (e) (2R) -2-[[2-Brom-5- [ [ (2-methy1-4-thiazolyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl] amino] -1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 20 krok d).

MS (APCI) 433 (M+H⁺, 100%) .

1· (f) (2R)-2-[[2-Methoxy-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]_thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl] amino] -1-propanol

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 20 krok e).

MS (APCI) 384 (M+H⁺, 100%).

(g) 7-[[(IR)-2-Hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4thiazolyl) methyl] thio].thiazolo [4,.5-d]pyrimidin-2 (3R) -on

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán, produkt', podle, příkladu. 20 krok f) .

Teplota tání: 208-9°C

MS (APCI..). 370 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 12,37 (1H, s) , 7,35 (1H, s) , 7,32 (1H, d) , 4,73 (1H, t), 4,36 (2H, s), 4,21 (1H, m), 3,38 (2H, m), 2,62 (3R, s) , 1,10 (3R, d) .

99 • 0 · ' · • «·

4 4 4

4 4

4444 44 «· »·0«

4 4

4· · · 0 0

0· 44 »0 • · ·

4444

Příklad 21

7-[[2-Hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4thiazolyl) methyl] thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) -on (a) 2-[[2-amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol.

Připravený způsobem podle přikladu 18 krok a) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 20 krok c) a 2-amino-l,3propandiol.

Teplota tání: 158-160°C

MS (APCI) 385 (M+H, 100%).

(b) 2- [[2-Brom-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 21 krok a) .

MS (APCI) 448 (M+H⁺, 100%) .

(c) 2-[[2-Methoxy-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo [ 4 , 5-d] pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž byl používán produkt..podle příkladu 21 krok b) .

MS (APCI) 400 (M+H⁺, 100%).

(d) 7-[[2-Hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[[(2methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin2 (3H) -on φφφφ

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g), přičemž byl používán produkt podle příkladu 21 krok c).

Teplota tání: 239-243°C

MS (APCI) 386 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (dg-DMSO) 12,37 (1H, s) , 7,38 (1H, s) , 7,24 (1H, d) , 4,67 (2H, t), 4,36 (2H, s), 4,20 (1H, m), 3,50 (4H, m), 2,62 (3H, s) .

Příklad 22

7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methyl-4thiazolyl)methyl] thio]thiazolo [4,5-q’] pyrimidin-2 (3H) -on (a) 2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-l-propanol.

Připravený, způsobem podle, příkladu 18 krok a), přičemž byl používán produkt podle příkladu 20 krok c) a 2-amino-2methylpropanol

Teplota tání: 250-252°C

MS (APCI) 383 (M+H, 100%).

(b) 2-[[2-Brom-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo [4, 5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-l-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 22 krok a).

MS (APCI) 446 (M+H⁺, 100%).

• ·

(c) 2-[[2-Methoxy-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-7-yl] amino] -2-methyl-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 22 krok b).

MS (APCI) 398 (M+H⁺, 100%).

(d) 7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methyl-4r— thiazolyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) -on.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 22 krok c) .

Teplota tání:. 231-2°C

MS (APCI) '384 (M+H⁺, 100%).

NMR 5H (d₆-DMSO) 12,36 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,61 (1H, bs) , 4,80 (lH, t), 4,37 (2H, s) , 3,55 (2H, d) , 2,62 (3H, s) , 1,31 (6H, s).

Příklad 23

7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2methylf,enyl) methyl.) thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3íř) -on.

(a) 7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5-[(fenylmethyl) sulfony 1] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) -on.

Míchaný roztok produktu podle příkladu 1 krok g) (0,14 g) v ledové kyselině octové (30 ml) byl podroben reakci s peroctovou kyselinou (36/40 % v octové kyselině, 2 ml).

Reakčni směs byla míchána po dobu 2 hodin, pak při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny a zhášena přebytkem dimethylsulfidu a zahuštěna, čímž byla získána látka ve formě sliz.

MS (APCI) 395 (M+H⁺, 100%).

(b) 7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2methylfenylJmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3ff)-on.

Produkt podle příkladu 23 krok (a) byl vytřepáván v DMSO (1,73 ml), podroben reakci s t-butoxidem draselným a reakčni směs byla rozdělena na 3 části. Jedna část byla podrobena reakci s 2-methylfenylmethylmerkaptanem (0, 053 g) , míchána při teplotě 50°C po dobu 2 hodin, neutralizována ledovou kyselinou octovou a podrobena preparativní HPLC s reverzní fází na sloupci.Symmetry C8 o rozměrech 19 x 50mm v mobilním systému 10. až 60% acetonitrilu v 0,1 % vodném, octanu amonném po dobu 6 minut při rychlosti 20 ml/min, čímž byla získána požadovaná sloučenina.

MS (APCI). 3.77 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (d₆-DMS.O) 1,33 (s, 6H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,57 (d, 2H) ;

4,33 (s, 2H); 4,82 (t, 1H) ; 6,57 (široké s, 1H) ; 7,12-7,20 (multiplet,. 3H) 7,41. (d, 1H) ; 12,-37 (široké s, 1H) .

Příklad 24

5-[(2-Furanylmethyl)thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lméthylethyl] amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3Jí) -on

• · · · t o · · · · · (a) 7-[[(IR)-2-Hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[(fenylmethyl) sulfonyl] thiazolo [4 , 5-cř] pyrimidin-2 (3íí) -on.

Požadovaná sloučenina byla připravena z produktu podle příkladu 3 krok d), přičemž byl používán způsob podle příkladu 23, krok (a).

MS (ES) 381 (M+H⁺, 100%).

(b) 5- [ (2-Furanylmethyl) thio] -7- [[ (IR) -2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (37í) -on .Požadovaná sloučenina byla připravena z produktu podle příkladu 24 krok (a) použitím způsobu podle příkladu 23 krok (b) a furfurylmerkaptanu.

MS (APCI) . 339. (M+H⁺, 100%) .

NMR δΗ . (d4~methanol) 1,12 (d, 377) ; 3,41-3,45 (multiplet, 1H). ; 3,49-3,53 (multiplet, 1H) ; 4,24-4,32 (multiplet, 377);

6,18-6,22. (multiplet, 2H) ; 7,29 (široké s, 1H) .

Příklad 25

7-[[(IR)-2-Amino-l-methylethyl]amino]-5-[[(3-chlor-2f luorf enyl) methyl] thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (377) -on (a) 977-fluoren-9-ylmethylester [ (IR) -2-amino-l-methyl-2oxoethyl]karbamové kyseliny.

Roztok hydrochloridu D-alaninamidu (3 g) v 10% roztoku uhličitanu sodného (50 ml) a dioxanu (50 ml) byl podroben reakci s FMOC-chloridem (6,24 g) v dioxanu (40 ml). Reakční směs byla míchána přes noc, zředěna vodou (500 ml), produkt byl spojen filtrací a sušen za vakua, čímž bylo získáno 9,0 g požadované sloučeniny.

MS (ESI) BP 311 (+H) (b) 9íf-fluoren-9-ylmethylester [(IR)-2-amino-l-methylethyl]karbamové kyseliny.

Do roztoku produktu podle příkladu 25 krok a) (6,9 g) v THF (100 ml) byl přidán komplex boranu a methylsulfidu (4,4 ml) a směs byla zahřívána pod ref luxem po dobu 2 hodin. Pak byla reakční směs opatrně zhášena methanolem (100 ml), odpařována do sucha a zbytek byl vytřepáván v methanolu (100 ml) a okyselena na pH=l-2 konc. kyselinou chlorovodíkovou. Poté byla reakční směs zahřívána pod refluxem po dobu 30 minut, odpařována do sucha a zbytek triturován etherem,, čímž byla získána pevná látka, která byla spojena filtrací, rozpuštěna ve vodě a volná báze precipitována přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž byla získána požadovaná sloučenina (3,1 g).

MS (ESI) BP 297 (+H).

(c) 1,1-Dimethylethylester (2R)-[2-(9H-Fluoren-9ylmethoxykarbonylamino)-propyl]karbamové kyseliny.

Do míchaného roztoku produktu podle příkladu 25 krok b) (3,0 g) v THF (100 ml) byl přidán di-terc-butyldikarbonát (2,2 g) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut, odpařována do sucha a surový produkt byl čištěn chromatografii (SiO₂, dichlormethan jako mobilní systém), čímž byla získána požadovaná sloučenina (3,8 g).

NMR δΗ (CDC1₃) 7,76 (2H, m) , 7,42 (2H, m) , 7,39-26 (4H, s) ,

5,01 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4,38 (2H, d), 4,19 (1H, t), 3,77 (1H, m), 3,18 (2H, m), 1,27 (9H, s).

(d) 1,1-dimethylethylester [(2R)-2-aminopropyl]karbamové kyseliny.

Do roztoku produktu podle příkladu 25 krok c) (3,8 g) v THF (100 ml) byl přidán piperidin (5 ml) a směs se nechala stát po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě, pak byla odpařována do sucha a zbytek byl čištěn chromatografii (SiO₂, směs 5% methanolu a dichlormethanu jako mobilní systém), čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (1,7 g),

NMR δΗ (CDC1₃) 4,95 (1H, s), 3,13 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,87 (1H, m)·, 1,38 (9H, s), 1,08 (3tf, d) .

(e) 1,1-dimethylethylester [(2R)-2-[[2-amino-5-[(fenylmethyl) thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]aminojpropyl]karbamové. kyseliny.

Produkt podle příkladu 1 krok c) (2,0 g) a produkt podle příkladu 25 krok d) (1,3 g) v rozpouštědle NMP (10 ml) obsahujícím Hunigsovu bázi (3 ml) byl zahříván při teplotě 110°C po dobu 10 hodin, pak byla směs odpařována do sucha a čištěna chromatografii (SiO₂, směs dichlormethanu a

ethylacetátu v poměru 1:1 jako mobilní systém), čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,9 g) .

MS (ESI) BP 447 (+H) (f) 1,1-dimethylethylester [(2R)-2-[[2-amino-5[ (fenylmethyl) sulfonyl]thiazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl] amino] propyl] karbamové kyseliny.

_Do roztoku oxonu (7,0 g) ve vodě (400 ml) byl přidáván hydrogenuhličitan sodný, dokud nebylo pH=7,4. Do tohoto roztoku byl přidán roztok produktu podle příkladu 25 krok e) (1,9 g) v acetonitrilu (100 ml) a směs byla zahřívána při teplotě 40°C po dobu 2 hodin. Po ukončení reakce byl acetonitril odstraněn na rotační odparce, čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,7 g).

MS (ESI) BP 479 (+H) t

(g) 3-chlor-2-fluor-benzenmethanthiol.

Směs 3-chlor-2-fluorbenzylbromidu (5,0 g) a thiomočoviny (3,4 g) v ethanolu (200 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 16 hodin, poté byla směs odpařována do sucha a do zbytku byl přidán roztok hydroxidu sodného (30 g) ve vodě (300 ml). Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 hodiny, ochlazena na pokojovou teplotu a okyselena konc. kyselinou chlorovodíkovou. Produkt byl extrahován do etheru, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě oleje (2,51 g).

NMR δΗ (CDC1₃) 7,32-21 (2H, m) , 7,04 (1H, t) , 3,75 (2H, d) ,

1, 90 (1H, t) .

'C*

(h) 1,1-dimethylethylester [(2R)-2-[[2-amino-5-[[(3-chlor-2fluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl]amino]propyl]karbamové kyseliny.

Do směsi produktu podle příkladu 25 krok f) (1,2 g) , produktu podle příkladu 25 krok g) (1,6 g) ve směsném rozpouštědle složeném z ethanolu (30 ml) a DMSO (5 ml) byl přidán borohydrid sodný (100 mg) a směs byla zahřívána při teplotě 50°C po dobu 2 hodin. Ethanol byl odstraněn na rotační odparce a surový produkt byl extrahován do ethylacetátu a promýván vodou. Požadovaná sloučenina (1,95 g) byla získána chromatografickým čištěním (SiO₂, směs dichlormethanu a' ethylacetátu v poměru 1:1. jako mobilní systém).

MS (ESI) BP 499 (+H)

É»· «

(i) 1,1-dimethylethylester [ (2R)-2-[[2-brom-5-[[(3-chlor-2fluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-7yl]amino]propyl]karbamové kyseliny.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 25 krok h).

MS. (APCI) 562 (M+H+, 100%).

(j) 1,1-dimethylethylester [(2R)-2-[[5-[[(3-chlor-2fluorfenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl] amino]propyl]karbamové kyseliny.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 25 krok i).

MS (APCI) 514 (M+H⁺, 100%).

(k) 7- [ [ (12?) -2-Amino-l-methylethyl] amino] -5- [ [ (3-chlor-2f luor fenyl) methyl] thio] - thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (322) -on

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 25 krok j).

Teplota tání: 241-3°C

MS (APCI) 400 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,56 (1H, m) , 7,49 (1H, m) , 7,17 (1H, m) , 7,05 (1H, bs), 4,44 (1H, m) , 4,39 (2H, ab), 2,92 (2H, d) , 1,13 (322, d) .

Příklad 26 (2S)-2-[[5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2oXothiazolo[4,5-d] pyrimidin-7-yl]amino]-3-hydroxy-propanamid (a) (2S) -2- [ [2-amino-5- [ [ (2,3-difluorfenyl)methyljthio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-3-hydroxy-propanamid

Požadovaná sloučenina byla připravena .podle příkladu 2 krok (a) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok

b) (2 g, 6 mmol), 1-serinamid (0,66 g, 6 mmol), NMP (80 ml) a diizopropylethylamin (2 ml) , čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,36 g).

Teplota tání: 145-151°C • φ · ·

MS (APCI) 41,3 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 8,10 (2H, brs), 7,40-7,07 (6H, m), 4,57 (IH, q), 4,43 (IH, d), 4,36 (IH, d), 3,71 (2H, d).

(b) (2S)-2-[[5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro2-oxothiazolo[4,5-d] pyrimidin-7-yl]amino]-3-hydroxypropanamid

Připravený postupným použitím způsobů podle příkladu 1 kroky e), f), a g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 26 krok (a). Sloučeniny připravené během jednotlivých kroků nebyly čištěny ani charakterizovány.

MS (APCI) 414 (M+H, 100%). .......

NMR δΗ (d₆-DMSO) 12,47 (IH, br), 7,47 (IH, br), 7,42 (IH, s), 7, 34 (2H, m), 7,13 (IH, m), 7,09 (IH, s), 4,90 (IH, t), 4,58 (IH, m), 4,39 (2H, m), 3,70 (2H, m) .

Příklad 27

7-[[ (IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[(2thienylmethyl) thio] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2-(3R) -on

a) 7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[(2thienylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on

Požadovaná sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 16 krok b) z produktu podle příkladu 15 krok e) (0,300 g, 0,79 mmol) a 2-thiofenmethanthiolu (0,32 ml, 3,9 mmol).

Produkt byl získán v nízkém výtěžku (3%) ve formě bílého lyofilizátu (0,010 g).

- 66 ·' ·♦

MS (APCI) 355 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 12,50 (1H, bs), 7,36 (1H, m), 7,16 (1H, bs),

7,07 (1H, m), 6,92 (1H, m) , 4,72 (1H, bs), 4,55 (2H, d), 4,26 (1H, m), 3,44 (2H, m), 1,12 (3H, d) .

Příklad 28

7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[ [3-methyl-4(methylsulfonyl)fenyl]methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin2 (3H) -on

a) 3-methyl-4-(methylthio)benzáldéhyd

Chlorid cíničitý (13,6 ml, 0,116 mol) byl přidán do roztoku l-methyl-2-(methylthio)benzenu chlazeného, v ledové lázni (10 g, 0,073 mol) v bezvodém dichlormethanu (200 ml) pod atm. dusíku a reakční směs byla míchána po další 2 hodiny při teplotě 0°C. Byl zaveden a,a-dichlormethylmethyleťher (6,56 ml, 0,073 mol) a před odstraněním chladící lázně byla reakční směs míchána po dobu 1 hodiny při teplotě nižší než 10°C. Poté, co reakční směs dosáhla pokojové teploty, byla nalita do směsi ledu a vody (400 ml), míchána a extrahována dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad^ bezvodým síranem hořečnatým, filtrovány, koncentrovány a čištěny zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu ve směsi diethyletheru a isohěxanu v poměru 10:1 jako mobilní fázi, čímž byla získána požadovaná sloučenina (54% výtěžek) ve formě hnědého oleje (6,54 g).

GCMS 166 (M+, 100%).

···· ·· ·· • ·« · ·· • · · • · ··

NMR δΗ (CDC1₃) 9,91 (IH, s) , 7,68 (IH, m) , 7,62 (IH, s) , 7,24 (IH, t), 2,54 (3H, s), 2,36 (3H, s) .

b) 3-methyl-4-(methylthio)benzenmethanol

Borohydrid sodný (1,40 g, - 0,037 mol) byl přidán do roztoku produktu podle přikladu 28 krok a) (6,16 g, 0,037 mol) v ethanolu (50 ml) chlazeného v ledové lázni. Po 1 hodině byla reakční směs neutralizována opatrným přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové (2 molární) a koncentrována za vakuu kvůli odstranění organického rozpouštědla. Zbývající vodný roztok byl pak extrahován ethylacetátem (3x). Spojené »organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány za vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve kvantitativním výtěžku ve formě hnědého oleje (6 g).

GCMS 168 (M+, 100%).

NMR δΗ (CDC1₃) 7,18 (3H, m) , 4,62 (2H, bs) , 2,46 (3H, s) ,

2,33 (3tf, s).

c) 3-methyl-4-(methylsulfonyl)benzenmethanol

3-chlorperoxybenzoová kyselina (57-86% čistota, 20,4 g) byla míchána v dichlormethanu (150 ml), sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl přidáván po kapkách v průběhu 1 hodiny do míchaného roztoku produktu podle příkladu 28 krok b) (5,67 g, 0, 034 mol) v dichlormethanu (50 ml) chlazeného v ledové lázni. Reakční směs byla filtrována a promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem dithioničitanu sodného (10 g Na2O₄S2 ve 150 ml vody) . Organická vrstva byla ····

sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrována a před čištěním zrychlenou chromatografií směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 100:2 jako mobilním systémem koncentrována za vakua. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina v 82% výtěžku ve formě žlutého oleje (5,52 g).

MS (APCI) 201,1 (M+H⁺, 94,3%).

NMR (CDC1₃) 7,87 (1H, d) , 7,38 (2H, m) , 5,40 (1H, q) , 4,56 (2H, d) , 3,18 (3H, s), 2,61 (3H, s) .

d) 3-methyl-4-(methylsulfonyl)benzenmethanthiolacetát

Diethylazodikarboxylát (4,33 ml, 0,028 mol) byl přidán do roztoku trifenylfosfinu (7,20 g, 0,028 mol) v tetrahydrofuranu (40 ml) chlazeného v ledové lázni. Do výsledné suspenze byl přidán roztok produktu podle příkladu 28 krok c) (5,5 g, 0,028 mol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (20 ml). Po rozpuštění precipitátu. byla do reakčního roztoku přidána thioloctová kyselina, poté byla chladící lázeň odstraněna. Po 16 hodinách při pokojové teplotě byla reakce koncentrována a čištěna zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí isohexanu a ethylacetátu v.poměru 2:1 jako mobilním systémem. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina v 35% výtěžku ve formě růžové pevné látky (2,46 g) ·

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,84 (1H, d) , 7,36 (2H, m) , 4,16 (2H, s),

3,19 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,37 (3H, s) .

e) bis[[3-methyl-4-(methylsulfonyl)fenyl]methyl]disulfid

Směs produktu podle příkladu 28 krok d) (1,98 g, 7,66 mmol) a 7 molární methanolický roztok amoniaku (30 ml) byly míchány po dobu 24 hodin. Produkt vyprecipitoval ve formě bílé pevné látky a byl izolován filtrací a sušen za vakua. Filtrát byl podobným způsobem podroben reakci se 7 molárním roztokem amoniaku v methanolu, čímž byl získán druhý podíl pevné látky ve formě bílého produktu. Celkově bylo získáno požadované sloučeniny (32% výtěžek).

MS (APCI) 451 (M+NH₄ ⁺, 98, 9%) .

NMR δ_Η (de-DMSO) 7,88 (2H, s), 7,38-7,34 (4H, m) , 3,88 (4H,

s), 3,20 (6H, s), 2,64 (6H, s) .

f) [[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[[3-methyl-4(methylsulfonyl) fenyl]methyl] thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin2(3H)-on

Požadovaná, sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 16. krok b) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 15 krok e) (0,20 g, 0,53 mmol) a produkt· podle příkladu. 28 krok e) (0,34 g, 0,79 mmol). Tímto způsobem bylo získáno 11% produktu ve formě bílého lyofilizátu (0,025 g).

MS (APCI) 4.41 (M+H⁺, 100%) .

NMR	δΗ (de-DMSO) 12	,40 (1H,	s)	9	7,81	(1H,	d) ,	7,52	(2H, m),
7,33	. (1H, d), 4,74	(1H, t),	4,	35	(2H,	s) ,	4,19	(1H,	m), 3,41
(1H,	m), 3,34-3,28	(1H, m),	3,	18	(3H,	s) ,	2,61	(3H,	s), 1,08
(3H,	d) .

7»j ·>«

ΊO 9

7 >

9 7 9

7 9 »í 7 0 O O o o 7 o

U 7 3 o

1G 7 O U O ·> 7 O □ o

7 O.

7 7 □ o o : ♦)

Příklad 29

5-[ [[3-chlor-4-(trifluormethoxy)fenyl]methyl]thio]-7-[[(IR)2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)on

a) 3-chlor-4-(trifluormethoxy)benzenmethanthiol

Do roztoku 3-chlor-4-(trifluormethoxy)benzylbromidu (5 g) v ethanolu (100 ml) byla přidána thiomočovina (5g) a směs byla-zahřívána pod refluxem po dobu 2 hodin. Pak byla směs odpařována do sucha a zbytek vytřepáván ve vodě (100 ml). Do tohoto roztoku byly přidány granule hydroxidu sodného (3 g) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 hodiny. Pak se směs nechala ochladit na pokojovou teplotu a byla okyselena konc. kyselinou chlorovodíkovou, extrahována etherem, sušena a odpařována, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bezbarvé voskovité pevné látky (3,5 g).

NMR δ_Η (CDC1₃) 7,35-7,09 (3R, m) , 3,58 (2H, s) .

b) 5- [ [ [3-chlor-4- (trifluormethoxy) fenyljmethyl] thio] -7[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]thiazolo[4,5— cř] pyrimidin-2 (3H) -on

Požadovaná, sloučenina., byla. připravena způsobem podle příkladu 16 krok b) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 15 krok: e) (0,40 g, 1,05 mmol) a produkt podle příkladu 29 krok a) (0,71 g, 1,5 mmol). Tímto způsobem bylo získáno 10% produktu,ve formě bílého lyofilizátu (0,046 g).

MS (APCI) 467 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (dg-DMSO) 12,42 (1H, s) , 7,75 (1H, m) ,	7,52	(2H, m),
7,43 (1H, d), 4,72 (1H, t), 4,34 (2H, d) , 4,18	(1H,	kvintet),
3, 46-3,27 (2H, m) , 1,07 (3H, d) .

Příklad 30

5-[[[2-fluor-3-(trífluormethyl)fenyl]methyl]thio]-7-[[(IR)-2hydroxy-l-methylethyl]amino] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (3H) -on

a) 2-fluor-3-(trífluormethyl)benzenmethanthiol

Požadovaná sloučenina byla připravena z 2-fluor-(3trifluormethyl)benzylbromidu (10 g) způsobem podle příkladu 29 krok a).

NMR δ_Η (CDC1₃) 7,68-7,18 (3R, m) , 3,74 (2H, s) , 1,98 (1H, s) .

b) 5-[[[2-fluor-3-(trífluormethyl)fenyl]methyl]thio]-7[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]thiazolo[4,5d]pyrimidin-2(3H)-on —-Požadovaná—sTouěen-i-na—byl-a—piipravena^-způsjohem podle_ příkladu 16 krok b), přičemž byl používán produkt podle příkladu 15 krok e) (0,47 g, 1,23 mmol) a produkt podle příkladu .3.0 krok a) (0,775 g, 3,7 mmol) . Tímto způsobem bylo získáno 5% produktu ve formě bílého, lyofilizátu (0,025 g).

MS (APCI) 435 (M+H⁺, 100%) .

NMR δΗ (dg-DMSO) 12,42 (1H, s), 7,92 (1H, t) , 7,68 (1H, t) ,

7,35 (2H, m), 4,71 (1H, bs), 4,42 (2H, m), 4,16 (1H, kvintet), 3, 40-3, 30 (2H, m) , 1,07 (3H, d) .

·· ··. .·*. ···* .**. .**.

Příklad 31 monohydrochlorid 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[2[ (dimethylamino) ethyl] amino] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (37/) onu (a) 2-brom-7-chlor-5-[ [ (2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [ 4,5-cř] pyrimidin

Produkt podle příkladu 4 krok (b) (8,0 g) byl suspendován vⁱ bromoformu (200 ml) a poté byl přidán tercbutylnitrit (8 ml) a reakční směs byla zahřívána při teplotě 60°C po dobu 30 minut. Rozpouštědla byla odstraněna za .sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu směsí dichlormethanu a isohexanu jako mobilním systémem. Tímto způsobem byla získána žlutá pevná látka (5,6 g) .

MS (APCI) 409/411 (M+H, 100%).

(b) 7-chlor-5-[(2,3-difluorfenylmethyl)thio]-2-methoxythiazolo [ 4,5-cř] pyrimidin

Produkt podle příkladu 31 krok a) (5,6 g) byl suspendován v methanolu (150 ml), poté byl přidán práškový hydroxid draselný (0,77 g) . Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a před odpařováním do sucha byla reakční směs upravena na pH=7 několika kapkami konc. kyseliny chlorovodíkové. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu směsí dichlormethanu a isohexanu v poměru 3:2 až 1:1 jako mobilním systémem. Tímto způsobem byla získána bílá pevná látka (2,0 g).

• t 0 0 0.0 ,90

09 · · • ··

·· ·«*·

MS (APCI) 360/362 (M+H, 100%).

(c) 7-Chlor-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5d]pyrimidin-2 (3H) -on

Produkt podle příkladu 31 krok (b) (2,0 g) byl rozpuštěn v dioxanu (150 ml), poté byla přidána konc. kyselina chlorovodíková (1 ml) a voda (1 ml) . Reakční směs byla zahřívána při teplotě 40°C po dobu 67 hodin, odpařována do sucha a čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu dichlormethanem jako mobilním systémem. Tímto způsobem byla .získána bílá pevná látka (1,4 g) .

MS (APCI) 346/348 (M+H, 100%).

(d) monohydrochlorid 5-[[ (2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[2[ (dimethylamino) ethyljamino] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (3H) onu

Produkt podle, příkladu 31 krok (c) (1,4 g) byl rozpuštěn v suchém tetrohydrofuranu (5 ml) a do roztoku byl přidán N, N-dimethylethylendiamin (0,25 g) v prstové bombě, která byla zahříván,při. teplotě 80°C po dobu 24 hodin. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a solanku. Spojené organické extrakty byly sušeny (síran sodný) a odpařovány za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu ve směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1 jako mobilním systémem, čímž byla získána volná báze ve formě lepivé pevné látky (0,095 g) , která byla převedena na monochlorid suspendováním pevné látky v methanolu (10 ml) a přidáním konc. kyseliny *· ·* « · « · • ·· • · · · · · • · · · · ·«·· 99 99 • · · · · • · 9 9

9 9 9.9

9 9 9 •· <· ··*·

1» chlorovodíkové (3 kapky) kvůli rozpuštění a vody (100 ml) . Výsledná látka byla lyofilizována za vzniku hnědého prášku (0,080 g) .

Teplota tání: 263°C (rozkl.)

MS (APCI) 398 (M+H, 100%).

NMR ÓH (d₆-DMSO) 12,57 (1H, s), 10,22 (1H, s), 7,94 (1H, t), 7,40 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,16 (1H, m), 4,43 (2H, s), 3,78 (2H, s), 3,21 (2H, m), 2,78 (6H, d) .

Příklad 32

5-[[(2-fluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on (a) 2-[[2-amino-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol

Produkt podle příkladu 1 krok c) (25,0 g) , D-alaninol (12,3 g) a diizopropylethylamin (26,0 g) byly zředěny v N-methylpyrrolidinonu (250 ml) a před ochlazením a nalitím reakční směsi do vody (2,5 1) byla reakční směs míchána při teplotě 100°C po dobu 24 hodin. Precipitát byl filtrován a sušen za vakua, poté byl nanesen na silikagel. Chromatografii na sloupci, silikagelu v ethylacetátu až směsi 4% methanolu v ethylacetátu jako mobilním- systému byl získán požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky (9,0 g, 32 %).

MS (APCI) 347 (M+H, 100%).

(b) 2-[(2-amino-5-merkaptothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl)amino]-(2R)-1-propanol ·· »·>· • · <φ · · · « • «Φ · * * ·♦···· « • « Φ Φ · · « ···» ΦΦ ·* «· »Φ ΦΦ · · Φ • · · • Φ « • · · «· ···>·

Kovový sodík byl po kapkách přidáván do roztoku produktu podle příkladu 32 krok a) (5,0 g) v amoniaku (150 ml), dokud nebylo trvale dosaženo modrého zbarvení. Pak byl přidán chlorid amonný a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (200 ml) a filtrován. Poté byl zbytek neutralizován 2M roztokem HCl. Šedý precipitát byl filtrován, promývána vodou (200 ml) a sušen za vakuu po dobu 4 8 hodin. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina ve formě hnědé pevné látky (3,0 g).

MS (APCI) 258 (M+H, 100 %).

(c) 2- [ [2-amino-5- [ [ (2-fluorfenyl) methyl] thio] thiazolo [4,-5d]pyrimidin-7-yl] amino] - (2H) -1-propanol

2-Fluorbenzylbromid (0,369 g) byl přidán po kapkách do roztoku produktu podle příkladu 32 krok b) (0,5 g) a diizopropylethylaminu (0,26 g) ve směsi DMSO a W-methylpyrrolidinonu (4 ml/0,5 ml) při teplotě 50°C, přičemž míchání reakční směsi bylo prováděno po dobu 1 hodiny. Směs byla vytřepávána mezi vodu (200 ml) a EtOAc (120· ml) . Organická fáze byla znovu regenerována a dále promývána vodou (200 ml), sušena nad MgSO₄ a koncentrována. Požadována látka byla čištěna zrychlenou chromatografií v DCM, pak EtOAc jako mobilním systémem.. Tímto způsobem byla získána bílá pevná látka (245 mg, 35%).

MS (APCI) 366 (M+H, 100 %) (d) 2-[[2-brom-5-[[(2-fluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2P)-1-propanol

Izoamylnitrit (0,3 ml) byl přidán do suspenze produktu podle příkladu 32 krok c) (0,23 g) v bromoformu (15 ml) a acetonitrilu (15 ml) při teplotě 50°C. Reakčni směs byla míchána po dobu 10 min, poté byla koncentrována na přibližně 3 ml. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografii ve směsi 20% EtOAc a DCM jako mobilním systému. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky (102 mg, 38 %).

MS (ÁPCI) 429 (M+H, 100%).

(e) 2—[[5—[[(2-fluorfenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol

Hydroxid draselný (27 mg) byl přidán do roztoku produktu podle příkladu 32 krok d) (0,1 g) v MeOH (10 ml). Směs byla míchána po dobu.24 hodin a neutralizována na pH=7 2M roztokem HC1, Těkavé podíly byly odstraněny, za vakua a produkt byl přímo používán v následujícím kroku.

MS (APCI) 381 (M+H, %).

(f) 5- [ [ (2-fluorfenyl) methyljthio] -7-[ [ (IR) -2-hydroxy-lmethylethyllamino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on

Produkt podle příkladu 32 krok e) byl rozpuštěn v

1,4-dioxanu (50 ml), H₂O (1 ml) a konc. HCl (0,5 ml) a míchán po dobu 20 hodin při teplotě 40°C. Těkavé podíly byly odstraněny za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn preparativní HPLC. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (21 mg).

to· · · ··

MS (APCI) 367 (M+H, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 12,40 (1H, s) , 8,14-7,11 (5H, m), 4,72 (1H, t), 4,35 (2H, m) , 4,22 (1H, m) , 3, 47-3,29 (2H, m) , 1,10 (3tf, d) .

Příklad 33 — [[(17?) -2-hydroxy-l-methylethyl] amino] - 5- [ [ (2methoxyfenyl) methyl] thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) -on (a) 2- [[2-amino-5-[[(2-methoxyfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5cř] pyrimidin-7-yl] amino] - (2R)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok c) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 32 krok b) .

MS (APCI) 378 (M+H⁺, 100%).

(b) 2- [ [2-brom-5-[[(2-methoxyfenyl)methyl] thio] thiazolo[4,5cř] pyrimidin-7-yl] amino] - (2R)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok d) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 33 krok a) .

MS (APCI) 441 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-methoxy-5-[[ (2-methoxyfenyl)methyl] thiolthiazolo[4,5cř] pyrimidin-7-yl] amino] - (2R) -1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 33 krok b) .

li • · • · · · ·· ··

MS (APCI) 393 (M+H⁺, 100%).

(d) 7- [[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[(2methoxyfenyl) methyl] thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3R) -on.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 33 krok c) .

MS (APCI) 379 (M+H⁺, 100%) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,40 (1H, dd) , 7,22 (1H, dt) , 6,97 (1H, d) , 6,84 (1H, dt), 6,00 (1H, d), 4,25 (2H, m), 4,15 (1H, m), 3,83 (3R, s), 3,48-3,31 (2H, m), 1,10 (3R, d) .

Příklad 34

7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino] -5-[(2fenoxyethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3R) -on (a) 2- [ [2-amino-5- [ (2-fenoxyethyl) thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok c) , přičemž byl používán.produkt-podle příkladu 32 krok b) .

MS (APCI) 378 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-brom-5- [ (2-fenoxyethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok d) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 34 krok a) .

MS (APCI) 441 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-methoxy-5-[(2-fenoxyethyl)thio]thiazolo[4, δε/] pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 34 krok b).

MS (APCI) 393 (M+H⁺, 100%) .

(d) 7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[(2-fenoxyethyl) thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3R)-on

Připravený, způsobem podle příkladu 32 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 34 krok c).

MS (APCI) 379 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (dg-DMSO) 12,37 (1H, s), 7,30-7,26 (3R, m) , 6,96-6,91 (377, m) , 4,71 (1H, t) , 4,23-4,14 (3H, m) , 3, 46-3,28 (4H, m) , 1,08 (3H, d) .

Příklad 35

7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[ (3-methylfenyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (377) -on (a) 2-[[2-amino-5-[[(3-methylfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl] amino] - (2R) -1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok c) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 32 krok b).

MS (APCI) 362 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-brom-5-[[(3-methylfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5d] pyrimidin-7-yl]amino] - (2R) -1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok d) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 35 krok a) .

MS (APCI) 425 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-methoxy-5-[[(3-methylfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2P)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok e), přičemž byl používán produkt podle příkladu 35 krok b).

MS (APCI) 377 (M+H⁺, 100%) .

(d) 7-[[(IP)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[(3-methylfenyl) methyl] thio] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (3H) -on.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 35 krok c) .

MS (APCI) 363 (M+H⁺, 100%).

NMR	δΗ (d₆-DMSO) 12,37	(1H,	s), 7,23-7,16	(4H,	m) , 7,04	(1H,
d) ,	4,73 (1H, t), 4,28	(2H,	m), 4,24 (1H,	m),	3,48-3,30	(2H,
m) ,	2,28 (3H, s), 1,11	(3H,	d) .

• · ·»

Příklad 36

5-[[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3R)-on (a) 2-[[2-amino-5-[[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol.

MS (APCI) 380 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-brom-5-[[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]thio]thia- . zolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok d) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 36 krok, a).

MS (APCI) 443 (M+H⁺, 100%).

(c) 2- [ [5- [ [ (2-f luor-3-methylfenyl)methyl] thio] -2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol.

Připravený¹ způsobem podle příkladu 32 krok e) , přičemž byl používán:produkt podle příkladu 36 krok b).

MS (APCI) 395 (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[[(2-fluor-3-methylfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2hydroxy-l-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (3íř) on.

·· · ·

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 36 krok c) .

MS (APCI) 381 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (dg-DMSO) 12,39 (1H, s), 7,37-7,00 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,33 (2H, m) , 4,22 (1H, m) , 3, 47-3, 30 (2H, m) , 2,23 (3H, s), 1,11 (3H, d) .

Příklad 37

5-[[(3-chlorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on (a) 2-[[2-amino-5-[[(3-chlorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5d] pyrimidin-7-yl]amino]- (2R)-1-propanol.

Připravený způsobem· podle příkladu 32 krok c) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 32 krok b) .

MS (APCI) 382 (M+H⁺, 100%) .

(b) 2-[[2-brom-5-[ [ (3-chlorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok d), přičemž byl používán produkt podle příkladu 37 krok a) .

MS (APCI) 445 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[5-[[(3-chlorfenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5— d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 37 krok b) .

MS (APCI) 397 (M+H⁺, 100%) .

, (d) 5-[[(3-chlorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3JJ)-on.

V

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 37 krok c) .

MS (APCI) 383 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (de-DMSO) 12,40 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,43-7,30 (4H, m) , 4,72 (1H, t), 4,32 (2H, m), 4,21 (1H, m), 3, 48-3,26 (2H, m) , 1,09 (3H, d) .

Příklad 38

5-[[(3-bromfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4 , 5-d] pyrimidin-2 (3H) -on * . (a) 2-[[2-amino-5-[[(3-bromfenyl)methyl]thio[thiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok c), přičemž byl používán produkt podle příkladu 32 krok b) .

MS (APCI) 426 (M+H⁺, 100%).

(b) 2- [12-brom-5-[[ (3-bromfenyl) methyl]thio]thiazolo [4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol.

• ·· · • ·· · · • · · ♦ · ·

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok d) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 38 krok a).

MS (APCI) 491 (M+H⁺, 100%) .

(c) 2—[[5—[[(3-bromfenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5d] pyrimidin-7-yl] amino] - (22?) -1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 38 krok b).

MS (APCI) 443 (M+H⁺, 100%) .

(d) 5- [ [(3-bromfenyl)methyl] thio] -7- [ [ (12?) -2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (322) -on.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok f) , přičemž /byl používán produkt' podle příkladu 38 krok c) .

MS (APCI) 427 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 12,40 (1H, s), 7,63 (1H, t), 7,46-7,24 (4H, m) , 4,72 (1H, t), 4,31 (2H, m), 4,21 (1H, m) , 3,48-3,26 (2H, m) , 1,10 (322, d) .

Příklad 39

5- [ [ [4- (difluormethoxy) fenyl]methyl] thio] -7- [ [ (12?) -2-hydroxy1-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (322) -on (a) 2-[[2-amino-5-[[[4-(difluormethoxy)fenyl]methyl]thio]thiazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl] amino] - (22?) -1-propanol.

MS (APCI) 414 (M+H⁺, 100%).

(b) 2-[[2-brom-5-[[[4-(difluormethoxy)fenyl]methyl]thio]thiazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl] amino] - (27?) -1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok d) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 39 krok a).

MS (APCI) 477 (M+H⁺, 100%) .

(c) 2-[[5-[[[4-difluormethoxy)fenyl]methyl]thio]-2-methoxythiazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl] amino] - (27?) -1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 39 krok b.) .

MS (APCI) 429. (M+H⁺,. 100%)..

(d) 5- [ [ [4- (difluormethoxy) fenyl]methyl] thio] -7- [ [ (17?) -2hydroxy-l-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (377) on.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok f) , přičemž byl používán.produkt podle příkladu 39 krok c).

MS (APCI) 415 (M+H⁺, 100%).

·'·

NMR	δΗ (d₆-DMSO) 12	,38 (IH,	s), 7,48	(2H,	dt), 7,26	(IH, d),
7,19	(IH, t), 7,11	(2H, dd),	, 4,73 (IH	, t) ,	4,31 (2H,	m), 4,21
(IH,	m) , 3,47-3,30	(2H, m),	1,10 (37/,	d) .

Příklad 40 (+/-) —5—[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-l(methoxymethyl) ethyl]amino]thiazolo[4,5-ci]pyrimidin-2 (3H) -on (a) hydrochlorid (+/-)-2-amino^3-methoxy-l-propanolu

Do suspenze DL-3-methoxy-alaninu (1,0 g) v suchém THF (100 ml) byl přidán komplex boranu a methylsulfidu (10 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 16 hodin. Směs pak byla při refluxu zhášena methanolem, odpařována do sucha a zbytek byl vytřepáván. methanolickým chlorovodíkem (100 ml) a zahříván pod refluxem po další 2 hodiny a odpařován do sucha. Tímto způsobem: byla získána sloučenina ve formě bezbarvého gumy (1,0 g).

NMR δ_Η (D₂O). 3, 40 (3.H, s), 3,53-3,74 (4H, m) , 3,81 (IH, m).

(b) ( + /-) -2-[[2-amino-5-[[2,3-dif luorf enyl )methyl]thio]thiazolo[4'·,· 5-<d]pyrimidin-7-yl]amino]-3-methoxy-l-propanol

Připravený způsobem podle příkladu 12 krok a), přičemž byl používán produkt podle příkladu 4 krok b) a produkt podle příkladu 40 krok a).

MS (APCI) 414 (M+H⁺, 100%).

···· ·« ·· ··· * ·

(c) (+/-)-2-([2-chlor-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-3-methoxy-l-propanol.

Do roztoku produktu podle příkladu 40 krok b) (1,0 g) ve směsi konc. kyseliny chlorovodíkové (40 ml) a vody (32 ml) chlazené v ledové lázni byl přidán roztok dusitanu sodného (0,4 g) ve vodě (5 ml) a reakční směs byla míchána při této teplotě po dobu 2 hodin. Poté byla směs extrahována do ethylacetátu, sušena a odpařována, čímž byla získána požadovaná sloučenina (0,6 g).

MS (APCI) 434 (M+H⁺, 100%).

(d) (+/—)—2—[[5—[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-3-methoxy-l-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 40 krok c).

MS (APCI) 429 (M+H⁺, 100%).

(e) (+/-)-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-l(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g), přičemž byl používán produkt, podle příkladu 40 krok d).

MS (APCI) 415 (M+H⁺, 100%).

φ· φφφφ

• φ · φ φ φφφφ

Příklad 41

7-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[(fenylmethyl) thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3H) -on.

(a) 2- [[2-amino-5-[(fenylmethyl) thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol.

Připravený způsobem podle příkladu 12 krok a) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 1 krok c) a 2-amino-l,3propándiol.

MS (APCI) 364 (M+H⁺, 100%) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,42-7,38 (IH, m) , 7,28 (IH, t) , 7,22 (IH,

t), 5,30 (IH, d), 4,63 (IH, bs), 4,28 (2H, s), 4,03 (IH, m), 3, 54-3,40 (4H, m) ..

(b) 2-[[2-chlor-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol.

Připravený způsobem podle příkladu 40 krok c) ) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 41 krok a).

MS (APCI) 384 (M+H⁺, 100%).

(c) 2-[[2-methoxy-5-[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3 propandiol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) ), přičemž byl používán produkt podle příkladu 41 krok b) .

···· ·· ··

Φ « ΦΦΦΦ φ Φ · · · « ·ΦΦ· 9

9 9 9 9 9

MS (APCI) 379 (Μ+Η⁺, 100%) .

(d) 7-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[(fenylmethyl) thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) ), přičemž byl používán produkt podle příkladu 41 krok c).

MS (APCI) 365 (M+H⁺, 100%).

Příklad 42

5-[ [ (2-bromfenyl)methyl] thio] - 7-[[ (IP) -2-hydroxy-l-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3#)-on (a) 2-[[2-amino-5-[[(2-bromfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl] amino] - (22?) -1-propanol.

MS (APCI) 428 (M+H⁺, 100%).

(b) 2- [ [2-brom-5- [ [ (2-bromfenyl)methyl] thio]thiazolo [4,5d] pyrimidin-7-yl]amino]-(2P)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok e) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 42 krok a).

MS (APCI) 491 (M+H⁺, 100%).

• to »

·· (c) 2-[[5-[[(2-bromfenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 42 krok b).

MS (APCI) 443 (M+H⁺, 100%) .

(d) 5- [[ (2-bromfenyl)methyl]thio] -7- [ [ (IR) -2-hydroxy-lmethylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 42 krok c).

MS (APCI) 427 (M+H⁺, 100%) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) .12,41 (1H, s) , 7,65-7,14 (5H, m) , 4,72 (1H, t), 4,42 (2H, s), 4,21 (1H, m) , 3, 47-3,30 (2H, m) , 1,10 (3tf, d) .

Příklad 43 sodná sůl 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2hydroxy-l-methylethyl]amino]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3H) -onu

Produkt podle příkladu 5 krok d) byl suspendován ve vodě a do této suspenze byl přidán 1 ekviv. 0,lN roztoku hydroxidu sodného a malý alikvotní podíl tetrahydrofuranu kvůli lepšímu rozpouštění. Výsledný roztok byl lyofilizován, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.

MP 218-220°C

MS (APCI) 385 (M+H⁺, 100%).

·· ·*·»

9· ····

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,39-7,09 (3Η, m) , 5,60 (1H, d) , 4,65 (1H, m), 4,34 (2H, q), 4,09 (1H, m), 3,44-3, 27 (2H, m) , 1,06 (3R, d) ·

Příklad 44 sodná sůl 5-[ [3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2hydroxy-l-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)onu

Připravený podle způsobu z příkladu 43, přičemž byl používán produkt podle příkladu 17 krok b).

MS (APCI) 401 (M+H⁺, 100%).

Příklad 45 sodná sůl (+/-)-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2'.hydroxy-1- (methoxymethyl) ethyl] amino] thiazolo [4,5d]pyrimidin-2 (3Jí)-onu

*	Připravený způsobem podle příkladu používán produkt podle příkladu 40 krok e)	43,	přičemž	byl
	Teplota tání: >250°C MS (APCI) 415 (M+H⁺, 100%). NMR δΗ (de-DMSO) 7,39-7,04 (3R, m) , 5,51	(1H,	d) , 4,68	(1H,
	t), 4,34 (2H, q), 4,22 (1H, m), 3,51-3,35	(4H,	m), 3,32	(3R,

s) .

9· ♦ ··· ·· • · · · · * »· ····

Příklad 46 sodná sůl 7-[ [2-hydroxy-l-(hydroxymethyl) ethyl]amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-onu

Připravený způsobem podle příkladu 43, přičemž byl používán produkt podle příkladu 41 krok d) .

Teplota tání: 231-2°C

MS (APCI) 365 (M+H⁺, 100%) .

NMR SH (dg-DMSO) 7,41-7,18 (5H, m) , 5,30 (1H, d) , 4,63 (2H,

s) , 4,28 (2H, s), 4,06 (1H, m), 3,50 (4H, m) .

Příklad 47 sodná sůl 7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[(fenylmethyl) thio]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2(3H)-onu

Připravený způsobem podle příkladu 43, přičemž byl používán produkt podle příkladu 3 krok d).

Teplota tání (sraženina při 110°C): 221-225°C

MS (APCI) 349 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (dg-DMSO) 7,41-7,18 (5H, m) , 5,58 (1H, d) , 4,65 (1H,

t) , 4,28 (2H, q), 4,11 (1H, m) , 3,49-3,31 (2H, m) , 1,08 (3H, d) .

Příklad 48

5-[(5-chlor-l,2,3-thiadiazol-4-yl)thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H) -on.

·» ·· • · » »

·· ·· ·*·· (a) (2R)-2-[[2-amino-5-[(5-chlor-l,2,3-thiadiazol-4yl)thio]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 32 krok c) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 32 krok b) a 5-chlor-4(chlormethyl)-1,2,3-thiadiazol.

MS (APCI) 390 (M+H⁺, 100%).

(b) (2R)-2-[[2-chlor-5-[[(5-chlor-l,2,3-thiadiazol-4yl) methyl] thio] thiazolo [ 4,5-d] pyrimidin-7-yl]aminol-lpropanol.

Připravený způsobem podle příkladu 40 krok cj , přičemž byl používán produkt podle příkladu 48 krok a).

MS (APCI) 409 (M+H⁺, 100%) .

(c) (2R)-2-[[5-[[ (5-chlor-l,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl]thio] 2-methoxythiazolo[4,5-d] pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok f) , přičemž byl používán produkt podle příkladu 48 krok b).

MS (APCI) 405' (M+H⁺, 100%).

(d) 5-[(5-chlor-l,2,3-thiadiazol-4-yl)thio]-7-[((IR)-2hydroxy-l-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)on.

Připravený způsobem podle příkladu 1 krok g), přičemž byl používán produkt podle příkladu 48 krok c).

toto ·· • · · · • ·· · • · ··· <4 ···· « · to • » ·« ·· ··«·

MS (APCI) 391 (M+H⁺, 100%).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 12,39 (1H, s) , 7,39 (1H, d) , 4,76 (2H, AB) , 4,70 (1H, t), 4,24 (1H, m), 3, 48-3,30 (2H, m) , 1,11 (3H, d) .

Farmakologické testy

Testy vazby ligandu

U firmy Amersham, U.K., byl zakoupen [¹²⁵I]IL-8 (lidský, rekombinantní), který měl specifickou aktivitu 2000 Ci/mmol. Veškeré další chemikálie měly analytickou čistotu. Vysoké hladiny hrCXCR2 byly exprimovány v buňkách HEK 293 (human embryo kidny 293 cells ECACC No. 85120602) (Le et al., (1992) J. Biol. Chem. 267 16283-16291). hrCXCR2 cDNA byla amplifikována a klonována z lidských neutrofilních mRNA. DNA byla klonována do PCRScriptu (Stratagene) a jednotlivé klony byly identifikovány pomocí DNA. Kódující sekvence byly druhotně klonovány - do eukaryotického expresívního vektoru RcCMV (Invitrogen). Plasmid DNA byl připraven pomocí Quiagen Megaprep 2500 a transfektován do buněk HEK 293 pomocí činidla Lipofectamin (Gibco BRL). Buňky nejvyššího expresívního klonu byly sbírány ve' fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem, který obsahoval 0,2 obj.% ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Tyto buňky byly centrifugovány (200 g, 5 minut) . Buněčné pelety byly znovu suspendovány v ledovém homogenizačním pufru [10 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM dithiothreitolu, 1 mM EDTA a panel inhibitorů proteas (1 mM fenylmethylsulfonylfluorid, 2 pg/ml inhibitoru trypsinu sóji, 3mM benzamidinu, 0,5 pg/ml leupeptinu a 100 pg/ml φ · • Β·« ·· ··*♦ • · · 9 · · « · · · » ·· <

bacitracinu)] a buňky se nechaly sytit po dobu 10 minut. Buněčný preparát byl upraven homogenizátorem ve formě skleněného moždíře a PTFE tloučku a buněčné membrány byly spojeny centrifugací (45 minut, 100000 g, 4°C). Membránový preparát byl skladován při teplotě -70°C v homogenizačním pufru doplněným roztokem Tyrodeho soli (Tyrode^zs salt) (137 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 0,4 mM NaH₂PO₄) , 0,1 objem. % želatiny a objem.% glycerolu.

Veškeré testy byly prováděny ve filtračních destičkách značky Multiscreen (Millipore, U.K.) o velikosti 0,45 pm s 96 jamkami. Každý test zahrnoval ~50 pM [¹²⁵I]IL-8 a membrán (odpovídající -200000 buňkám) v testovacím pufru [roztok Tyrodeho soli doplněný 10 mM HEPES (pH 7,4), 1,8 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 0,125 mg/ml bacitracinu a 0,1 objem. % želatiny]. Dále byla sloučenina obecného vzorce (I) podle jednotlivých příkladů předem rozpuštěna v DMSO a přidána v takovém množství, aby finální koncentrace činila 1 objem.% DMSO. Testy byly iniciovány přidáním membrán a po 1,5 hodiny při pokojové teplotě byly membrány sbírány filtrací vakuovým přístrojem Millipore MultiScreen a promývány (2x) testovacím pufrem (bez bacitracinu). Opěrná destička byla odstraněna ze souboru destiček MultiScreen, filtry byly sušeny při pokojové teplotě, vystřiženy a měřeny detektorem záření gama značky Cobra.,,

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle jednotlivých příkladů mají hodnoty IC50 menší než (<) 10μΜ.

··

• · <* » · • · . · · · • · · · <* ·· ··

Stanovení intracelulární mobilizace vápníku

Výše uvedeným způsobem byly z periferní krve ošetřené roztokem EDTA připraveny lidské neutrofily (Bály et al., (1997) Methods in Enzymology 287, 70-72) v uchovávacím pufru [roztok Tyrodeho soli (Tyroďs salt solution) (137 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 0,4 mM NaH₂PO₄) doplněné 5,7 mM glukosy a 10 mM HEPES (pH 7,4)] .

Chemokin GROa (lidský, rekombinantní) byl zakoupen u R&D Systems (Abingdon, U.K.). Veškeré další chemikálie měly analytickou čistotu. Změny v intracelulárním volném vápníku byly měřeny fluorometricky značením neutrofilů fluorescenčním barvivém citlivým k vápníku, fluo-3, podle výše uvedeného způsobu (Merritt et al., (1990) Biochem. J. 269, 513-519). Buňky byly značeny v průběhu 1 hodiny při teplotě 37°C v zaváděcím pufru (zásobní pufr s 0,1 objem.% želatiny) obsahujícím 5 μΜ fluo-3 AM esteru, promývány zaváděcím pufrem a znovu suspendovány v roztoku Tyrodeho soli doplněné 5,7 mM glukosy, 0,1 objem.% bovinního serumalbuminu (BSA), 0,8 mM CaCl₂ a 1 mM MgCl₂. Buňky byly pipetovány do destiček o 96 jamkách s černou stěnou a čirým dnem (Costar, Boston, U.S.A.) a centrifugovány (200g, 5 minut, pokojová teplota).

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle jednotlivých příkladů byly předem rozpuštěny v DMSO a přidány tak, aby konečná koncentrace činila 0,1 objem.% DMSO. Testy byly iniciovány přidáním GROa o koncentraci A50 a přechodné zvýšení fluorescence fluo-3 (λ_Εχ=4 90 nm a λ_Επι^:=520 nm) bylo sledováno na FLIPRu (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.).

• ·

- 97 Sloučeniny obecného vzorce (I) podle jednotlivých příkladů byly testovány a bylo zjištěno, že tyto sloučeniny jsou antagonisty receptoru CXCR2 v lidských neutrofilech.

Claims

Patentové nároky

1. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát:

ve kterém substituent R¹ reprezentuje karbocyklickou skupinu mající 3 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu mající 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu mající 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylovou· skupinu mající 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž každá ze skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹,

-SR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, fenylovou skupinu, naftylovou..skupinu,.; nebo. pěti. nebo; šesti; členný aromatický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atomy dusíku, síry a kyslíku, fenylovou a naftylovou.. skupinu: a. aromatické' kruhy, případně substituovanéjedním nebo více substituenty nezávisle .vybranými' ze skupiny zahrnující atomy halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶,

-NR⁸SO₂R⁹, alkylovovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu;

substituenty R² a R³ reprezentují každý nezávisle atom vodíku karbocyklickou skupinu mající 3 až 7 atomů uhlíku, • · alkylovou skupinu mající 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu mající 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylovou skupinu mající 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž poslední čtyři skupiny mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující:

(a) atomy halogenu, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹,

-SR¹⁰, -SO2R¹⁰, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹;

(b) tří až osmi členný kruh případně obsahující jeden nebo více atomů vybraných ze skupiny zahrnující atomy kyslíku a síry, skupinu NR⁸ a případně substituovaný alkylovou skupinou mající 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo (c) arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž každá může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, -OR⁴, -NR⁵R⁶,

-CONR⁵R⁶, -NR⁸COR⁹,. -SO2NR⁵R⁶, -NR⁸SO2R⁹, alkylovou skupinu mající I,až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu;

substituent R⁴ reprezentuje atom vodíku,. alkylovou skupinu mající’ 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou, skupinu,, přičemž- obě mohou být případně· substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, fenylovou skupinu, -OR¹¹ a -NR¹²R¹³;

substituenty .R⁵ a. R⁶ nezávisle reprezentují atom vodíku, nebo alkylovou skupinu mající· 1 . až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž obě mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, fenylovou skupinu -OR¹⁴ a -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SONR¹⁵R¹⁶,

NR¹⁵SO₂R¹⁶

100 • · · · nebo substituenty R⁵ a R⁶ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeni, tvoří čtyř až sedmi členný nasycený heterocyklický kruh, který případně obsahuje další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atomy dusíku a kyslíku, přičemž daný kruh může být případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, -OR¹⁴, -COOR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SONR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵SO₂R¹⁶ nebo alkylovovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž tento kruh může být případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu a skupiny -NR¹⁵R¹⁶ a -OR¹⁷;

substituent R¹⁰ reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu majíc . 1 až .6 atomů uhlíku nebo .fenylovou skupinu, přičemž obě mohou být:případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu,, fenylovou skupinu, .skupiny -OR¹⁷ a -NR¹⁵R¹⁶; a

..každý ze. substituentů R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵,

R¹⁶, R¹⁷ nezávisle reprezentuje atom vodíku’ nebo alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu.
2. Sloučenina podle: nároku, 1, ve které substituent R¹reprezentuje případně.substituovanou benzylovou skupinu.
3. Sloučenina.podle nároku 1 nebo nároku 2, ve které jeden ze substituentů. R² a R³ je atom vodíku a druhý je alkylová skupina mající 2 až 8 atomů uhlíku substituovaná hydroxyskupinou.

101 » · • ·
4. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující: 7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3 Jí)-on, (P)-7-[[1-(Hydroxymethyl)propyl]amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, (P)-7-[(2-Hydroxy-l-methylethyl)amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3P)-on,
5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxy-l, 1dimethylethyl) amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3Jí) -on,

5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IP)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3P) -on,

5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2(hydroxyethoxy)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-l(hydroxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3 Jí)-on, 7-[(2-aminoethyl)amino]-5-[[(2,3difluorfenyl/methyl] thio] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (3 Jí) -on,

5-[ [ (2,3-difluorfenyl.)methyl] thio].-7-[ (2hydroxyethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3Jí)-on,

N-[2-[[5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2oxothi.azol.of4··, 5-d].py.rimidin-7yl]amino]ethyl]methansulfonamid, (+/-)-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-(2hydroxyethoxy.) -1-met.hylethyl] aminofthiazolo [4,5-d] pyrimidin2(3JÍ)-on,

7-[[(IP)-2-amino-l-methylethyl]amino]-5-[[(2,3difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,

5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IP)-2-[(2hydroxyethyl)amino]-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5d]pyrimidin-2(3P)-on,

- 102

5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2(dimethylamino) -1-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-<d]pyrimidin2(3H)-on,

5- [ [ [4-(2-aminoethoxy)-3-chlorfenyl]methyl]thio]-7-[[(IR)-2hydroxy-l-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) on,

5-[[3-Chlor-4-methoxyfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3ff) -on,

5-[[3-Chlor-2-fluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4, 5-cř] pyrimidin-2 (3H) -on,

5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(3R, 4R) -4hydroxypyrrolidin-3-yl] amino] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3H) on,

5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[(3R)-pyrrolidin-3ylamino] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3H) -on,

7-[[(IR)-2-Hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4thiazolyl) methyl] thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H)-on,

7-[[2-Hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4thiazolyl)methylJthio] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3H) -on,

7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methyl-4thiazolyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) -on,

7-[(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2methylfenyl)methyl) thio] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3H) -on,

5-[(2-FuranylmethylXthio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [ 4,5-cř] pyrimidin-2 (3H) -on, .

7-[[(IR)-2-Amino-l-methylethyl]amino]-5-[[(3-chlor-2fluorfenyl)methyl]thio] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3H) -on, .. (2S)-2-[[5-[[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2oxothiazolo [4,5-cř] pyrimidin-7-yl] amino] -3-hydroxy-propanamid, 7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[(2thienylmethyl) thio] thiazolo [4,5-cř]pyrimidin-2 (3H) -on,

103

9· • · · · ·

I · · · • · · · · • · · · • · · · · ·

7- [ [ (12?) -2-hydroxy-l-methylethyl] amino] -5- [ [ [3-methyl4(methylsulfonyl)fenyl]methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin2 (322)-on,

5- [ [ [3-chlor-4- (trifluormethoxy) fenyl]methyl] thio] -7- [ [ (12?) 2-hydroxy-l-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (322) on,

5 - [ [ [2-fluor-3- (trifluormethyl) fenyl]methyl] thio] -7- [ [ (12?) -2hydroxy-l-methylethyl]amino]thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (322) ř* ' On,

5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[2[ (dimethylamino) ethyl] amino] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (322) on,

5-[[ (2-fluorfenyl)methyl] thio]-7-[[ (12?)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (322) -on,

7- [ [ (12?) -2-hydroxy-l-methylethyl] amino] -5- [ [ {2— methoxyfenyl)methyl] thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (322) -on,

7-[[(12?)-2-hydroxy-l-methylethyl] amino],-5-[ (2fenoxyethyl) thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (322) -on,

7-[[(12?)-2-hydroxy-l-methylethyl] amino]-5-[[(3methylfenyl) methyl] thio] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (322) -on,

5- [ [ (2-f luor-r3-me.thy.lfenyl)methyljthio] -7- [ [ (12?) -2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4, 5-d] pyrimidin-2 (322)-on, λ 5- [ [ (3-chlorfenyl)methyl] thio]-7-[ [ (12?) -2-hydroxy-lí methylethyl] amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (322) -on, ‘ 5- [ [ (3-bromf enyl )methyl].thio]-7-[ [ (12?) -2-hydroxy-l-^k methylethyl] amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (322)-on, .

5- [ [ [4- (difluormethoxy) fenyl]methyl] thio] -7- [ [ (12?) -2-hydroxyl-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (322) -on, (+/-)-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-l(methoxymethyl) ethyl] amino] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (322) -on, 7-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5[ (fenylmethyl) thio] thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2 (322) -on,

- 104 ·· ··

5-[[(2-bromfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-1methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3íř) -on,

5-[[(2,3-Difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-1methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H) -on,

5-[[3-Chlor-2-fluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl] amino] thiazolo [4 , 5-d] pyrimidin-2 (3R) -on, (+/-)-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-l(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3R) -on, ř 7-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3#)-on,

7-[[(IR)-2-Hydroxy-l-methylethyl]amino]-5[(fenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3íf)-on,

5-[(5-chlor-l,2,3-thiadiazol-4-yl)thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-lmethylethyl]amino]-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

5. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující: sodnou, sůl 5- [ [ (2,3-difluorfenyl)methyl],thio] -7-[ [ (IR) -2hydroxy-l-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-d],pyrimidin-2 (3R) onu, sodnou. sůl .5-[[3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H) λ onu, sodnou sůl (+/-)-5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[2* hydroxy-1-(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5 d]pyrimidin-2 (3R) -onu,:

sodnou sůl 7-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl).ethyl]amino]-5[ (fenylmethyl) thio] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (32í)-onu nebo sodnou - sůl 7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]-5[ (fenylmethyl) thio] thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2 (3ff) -onu.
6. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující:

- 105 •φ φφφφ φφ·· φφφ φφ φφ φφ trifluoracetát 7-[[(IR)-2-amino-l-methylethyl]amino]-5[ [ (2,3-difluorfenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin2 (3H) -onu, trifluoracetát 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2[(2-hydroxyethyl)amino]-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5d] pyrimidin-2(3H) -onu,

5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[[(IR)-2(dimethylamino) -1-methylethyl] amino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin2 (3H) -onu, trifluoracetát 5-[[[4-(2-aminoethoxy)-3-chlorfenyl]methyl]thio]-7-[[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino]thiazolo[4,5d]pyrimidin-2(3R)-onu, monohydrochlorid 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7-[2[(dimethylamino)-ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3R)onu nebo dihydrochlorid 5-[[(2,3-difluorfenyl)methyl]thio]-7[ (3R) -pyrrolidin-3-ylamino] thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2 (3H) - .

onu.
7. Způsob, přípravy sloučeniny obecného vzorce- (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny obecného, vzorce (IIA):’ (IIA) ve kterém substituenty R¹, R² a R³ mají význam definovaný výše u obecného vzorce (I), s thiolem R¹SH v přítomnosti vhodné báze, nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IIB):

- 106 ř ι«\ •0 ···· • 4 ·· • · · 9 (ΠΒ) ve kterém substituenty R¹, R² a R³ mají význam definovaný výše u obecného vzorce (I) a X je odstupující skupina, s alkoxidem kovu a následně reakcí s kyselinou nebo bází a případně, po bodu (a) nebo (b) , tvorbu farmaceuticky # přijatelnou soli.
8. Sloučenina obecného vzorce (IIA) nebo (IIB) definovaná v nároku 7 s výhradou spočívající v tom, že obecný vzorec (IIB) nemůže představovat sloučeniny:

i) 2-[ [2-brom-5-[ (fenylmethyl) thiojthiazolo [4,5-d] pyrimidin-7yl]amino]-2-methyl-1-propanol;

ii) 2-[[2-brom-5-[[ (2,3-difluorfenyl) methyljthiojthiazolo [4,5d],pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol;
9. Sloučenina obecného vzorce (IIIA):

ve kterém- substituenty R² a R³ mají význam definovaný výše u obecného-vzorce (I) a X je NH₂.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát podle kteréhokoliv t

ι χ,.

• · · ·»·

107 z nároků 1 až 6 společně s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředícím roztokem nebo nosičem.
11. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 společně s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředícím ? ' roztokem nebo nosičem.
12. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití za účelem terapie.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoliv z nároků .1 až 6 při výrobě léčivého prostředku pro použití za účelem terapie.
14. Způsob ošetření onemocnění zprostředkovaného chemokiny, přičemž..chemokiny .se váží na jěden nebo více receptorů, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky k9 účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její ,j farmaceuticky, přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoliv.

Af ·' · » . , '* z nároků :!: až 6, pacientovi .,
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím,, že receptor · chemokinu patří do podskupiny receptoru , chemokinu CXC.
16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že receptor chemokinu je receptor CXCR2.

• ft ftft ftft ftftftft

108

Hul • ftft • ftft ftft • ftft · · • · ftft ft ft • · ftft • ft ftft ··
17. Způsob ošetření zánětlivého onemocnění u pacienta, který tímto onemocněním trpí nebo je u něj riziko zasažení tímto onemocněním, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pacientovi.

^r>
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že onemocněním je psoriáza, při kterém je angiogeneze spojena * u* ‘ · «- ' se zvýšenými hladinami chemokinu CXCR2 nebo COPD.
19. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že ’ onemocněním je psoriáza.