DE60007768T2

DE60007768T2 - Neue thiazolo(4,5-d)pyrimidinverbindungen

Info

Publication number: DE60007768T2
Application number: DE60007768T
Authority: DE
Inventors: Paul Andrew Willis; Roger Victor Bonnert; Simon Fraser Hunt; Iain Alistair Stewart Walters
Original assignee: AstraZeneca UK Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1999-10-01
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2004-12-02
Anticipated expiration: 2020-09-27
Also published as: IS2229B; NZ517880A; MXPA02003263A; DE60037836T2; AU7304900A; BR0014334A; NO20021448L; AU777872B2; JP4824889B2; ES2298451T3; EP1222195B1; TWI260324B; ATE257838T1; WO2001025242A1; DE60007768D1; HK1052009A1; DK1222195T3; UA73521C2; ES2213043T3; IL148910A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Thiazolopyrimidinonverbindungen, bei ihrer Herstellung zur Anwendung kommende Verfahren und Zwischenprodukte, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
In der WO 98/08847 und der EP 0778277 wird jeweils eine Reihe von 6,5-heterobicyclischen Verbindungen beschrieben, die zur Verwendung als CRF-Antagonisten geeignet sein sollen.
Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch eine Struktur mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven unterteilt werden, nämlich die Cys-X-Cys-Familie (C-X-C-Familie) und die Cys-Cys-Familie (C-C-Familie). Diese unterscheiden sich auf der Basis des Einschubs einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP-1, MCP- 2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
Bei Studien hat sich gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 und CX3CR1 gehören. Diese Rezeptoren stillen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Erkrankungen wie den oben beschriebenen geeignet wären.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon:
worin
R¹ für eine C₃–C₇-carbocyclische, C_l–C₈-Alkyl-, C₂–C₆-Alkenyl- oder C₂–C₆-Alkinylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR^l0, -SO₂R^l0, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹ oder einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählte Substituentengruppen substituiert ist, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR⁹-, -NR⁵R⁶-, -CONR⁵R⁶-, -COOR⁷-, -NR⁸COR⁹-, -SR¹⁰-, -SO₂R¹⁰-, -SO₂NR⁵R⁶-, -NR⁸SO₂R⁹-, C₁–C₆-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sind;
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine C₃–C₇-carbocyclische, C₁–C₈-Alkyl-, C₂–C₆-Alkenyl- oder C₂–C₆-Alkinylgruppe stehen, wobei die letztgenannten vier Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter:

(a) Halogenatomen, -OR⁹, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁷, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹,
(b) einem 3- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere, unter 0, S und NR⁸ ausgewählte Atome enthält und selbst gegebenenfalls durch C₁–C₃-Alkyl oder Halogen substituiert ist,
(c) einer Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR⁴-, -NR⁵R⁶-, -CONR⁵R⁶-, -NR⁸COR⁹-, -SO₂NR⁵R⁶-, -NR⁸SO₂R⁹-, C₁–C₆-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein kann,

⁴

_1–6

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Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bzw. eine Alkyl- oder Alkenylgruppierung in einer Substituentengruppe linear oder verzweigt sein, sofern nicht anders vermerkt. Zu den Arylgruppen gehören Phenyl und Naphthyl. Heteroarylgruppen enthalten 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe, die ein oder mehrere, unter N, S und 0 ausgewählte Heteroatome enthalten. Beispiele hierfür sind Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Imidazol und Furan.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren. Die Erfindung umfaßt selbstverständlich alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon, einschließlich Racematen. Tautomere und Gemische davon bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
In obiger Formel (I) steht die Gruppe R¹ für eine C₃–C₇-carbocyclische, C₁–C₈-Alkyl-, C₂–C₆-Alkenyl- oder C₂-C₆-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹ oder einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählte Substituentengruppen substituiert ist, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR⁹-, -NR⁵R⁶-, -CONR⁵R⁶-, -COOR⁷-, -NR⁸COR⁹-, -SR¹⁰-, -SO₂R¹⁰-, -SO₂NR⁵R⁶-, -NR₈SO₂R⁹-, C₁–C₆-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sind. Besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe steht. Besonders bevorzugt steht R¹ für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁–C₆-Alkyl- oder C₁–C₆-Alkoxygruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Benzyl.
Wenn R² und R³ für eine durch einen oder mehrere 3- bis 8-gliedrigen Ringe, die gegebenenfalls ein oder mehrere, unter 0, S und NR⁸ ausgewählte Atome enthalten, steht, so gehören zu diesen Gruppen beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin und Morpholin.
Vorzugsweise steht eine der Gruppen R² und R³ für Wasserstoff und die andere für hydroxysubstituiertes C₁–C₈-Alkyl. Besonders bevorzugt steht eine der Gruppen R² und R³ für Wasserstoff und die andere für CH(CH₃) CH₂OH, CH(Et)CH₂OH, C(CH₃)₂CH₂OH oder CH(CH₂OH)₂. Wenn eine der Gruppen R² und R³ für Wasserstoff und die andere für CH(CH₃)CH₂OH oder CH(Et)CH₂OH steht, liegen die resultierenden Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise in Form des (R)-Isomers vor.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.:

7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
(R)-7-[[1-(Hydroxymethyl)propyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
(R)-7-[(2-(Hydroxy-1-methylethyl)amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-(hydroxyethoxy)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2 (3H)-on,
7-[(2-Aminoethyl)amino]-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxyethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
N-[2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]methansulfonamid, (+/-)-5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-(2-hydroxyethoxy)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2(3H)-on,
7-[[(1R)-2-Amino-l-methylethyl]amino]-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-(dimethylamino)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[[4-(2-Aminoethoxy)-3-chlorphenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[3-Chlor-4-methoxyphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(3R,4R)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(3R)pyrrolidin-3-ylamino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
7-[[(1R)-2-Hydroxy-l-methylethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[(2-Furanylmethyl)thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)on,
Amino7-[[(1R)-2--1-methylethyl]amino]-5-[[(3-chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
(2S)-2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-3-hydroxypropanamid,
Hydroxy7-[[(1R)-2--1-methylethyl]amino]-5-[(2-thienylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)on,
Hydroxy7-[[(1R)-2--1-methylethyl]amino]-5-[[(3-methyl-4-methylsulfonyl)phenyl]methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[[2-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]]-7-[[(1R)-2-hydroxythio-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[2-[(dimethylamino)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2-Fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
Hydroxy7-[[(1R)-2--1-methylethyl]amino]-5-[[(2-methoxyphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
Hydroxy7-[[(1R)-2--1-methylethyl]amino]-5-[(2-phenoxyethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
Hydroxy7-[[(1R)-2--1-methylethyl]amino]-5-[[(3-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2-Fluor-3-methylphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(3-Chlorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(3-Bromphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[[4-(Difluormethoxy)phenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
(+/–)-5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio)-7-[[2-hydroxy-1-(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(2-Bromphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-([(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[(3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
(+/–)-5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
Hydroxy-7-[[(1R)-2--1-methylethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[(5-Chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon.

Besondere Salze von Verbindungen der Formel (I) sind u.a.

5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz,
5-[[(3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz,
(+/–)-5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz,
7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz oder
Hydroxy7-[[(1R)-2--1-methylethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz.

Weitere besondere Salze von Verbindungen der Formel (I) sind u.a.:

Amino7-[[(1R)-2--1-methylethyl]amino]-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-trifluoracetat,
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-trifluoracetat,
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-(dimethylamino)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on,
5-[[[4-(2-Aminoethoxy)-3-chlorphenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-trifluoracetat,
5-[[(2,3-Difluorphenyl]methyl]thio]-7-[2-[(dimethylamino)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-monohydrochlorid oder
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(3R)pyrrolidin-3-ylamino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-dihydrochlorid.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man entweder: eine Verbindung der Formel (IIA)
worin R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Thiol R¹SH behandelt und gegebenenfalls ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz herstellt. Die Umsetzung kann in einem Mischlösungsmittel aus DMSO und Ethanol bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C unter Verwendung von Natriumborhydrid als Base durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (IIA), worin R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, können durch Behandlung von Verbindungen der Formel (I) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Oxone, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C durchgeführt werden.
Oder man behandelt eine Verbindung der Formel (IIB):
worin R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Metallalkoxid und danach mit einer Säure oder Base und stellt gegebenenfalls ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz her.
X steht für eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen. Man kann die Umsetzung in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, durchführen und die Entschützung in einem Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan durchführen. Zu den Metallalkoxiden gehört beispielsweise Kaliummethoxid. Als Säure eignet sich beispielsweise Salzsäure. Vorzugsweise behandelt man die Verbindung der Formel (IIB) mit einem Metallalkoxid, wie Kaliummethoxid, und danach mit einer Säure, wie konz. HCl, in einem Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan.
Verbindungen der Formel (IIB), in denen R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für Halogen steht, können aus den entsprechenden Verbindungen (IIB), in denen R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen und X für NH₂ steht, durch Behandlung mit einem Diazotierungsmittel wie Isoamylnitrit und einem Halogenierungsmittel wie Bromoform hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IIB), in denen R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für NH₂ steht, können entweder durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IIIA):
worin R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für NH₂ steht, mit einer Verbindung der Formel R¹X, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe, wie Bromid, steht, in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO/N-Methylpyrrolidinon, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IIIA), worin R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für NH₂ steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IIB), worin R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, X für NH₂ steht und R¹ für eine geeignete Benzylgruppe, wie Benzyl oder 2,3-Difluorbenzyl, steht, mit einem reduzierenden Medium, wie Natriummetall in flüssigem Ammoniak, oder durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IIIB):
worin R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe, wie Chlor, steht, mit einem Amin HNR²R³, worin R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidin, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (IIIB), worin R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für ein Halogen steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IIIB), worin R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxidchlorid, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Dimethylanilin unter Rückfluß durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (IIIB), worin R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Hydroxylgruppe steht, können entweder durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IVA) mit einer Verbindung der Formel R¹X, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe, wie Bromid, steht, in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden.
Oder durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (IVB), worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 120°C, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (IVB) können leicht hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid/Pyridin, mit Kaliumthiocyanat und Brom umsetzt.
Verbindungen der Formel (V) werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel (VI)
in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, bei Umgebungstemperatur mit einer Verbindung der Formel R¹X, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe, wie Bromid, steht, umsetzt.
Verbindungen der Formeln (IVA) und (VI) sind im Handel erhältlich oder in der Literatur gut bekannt.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen (z. B. Hydroxylgruppen) von Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die letzte Stufe der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen umfassen. Eine vollständige Beschreibung der Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen findet sich in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Neue Zwischenverbindungen bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung. Insbesondere sind Verbindungen der Formel (IIA), (IIB) und (IIIA) neu und bilden einen Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Basenadditionssalz, wie z. B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Lithium-, Magnesium-, Zink-, Benzathin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethanolamin-, Ethyldiamin-, Meglumin-, Tromethamin- oder Procainsalz, oder ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren, und können bei der (therapeutischen oder prophylaktischen) Behandlung von Beschwerden/Krankheiten bei Menschen und Tieren verwendet werden, die durch übermäßige oder unregulierte Produktion von Chemokinen verschlimmert oder verursacht werden. Beispiele für derartige Beschwerden/Krankheiten sind:

(1) (Atemwege) Obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); Asthma, wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z. B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und scrofulöser Rhinitis; saisonaler Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
(2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
(3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angiodermas, Gefäßentzündungen, Erytheme, cutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
(5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sezary Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura, postoperative Adhäsionen und Sepsis;
(6) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion;
(7) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), maligne Melanome, Prostatakrebs und Plattenepithelsarkom, und Tumormetastase;
(8) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten CXCR2-Chemokin-Spiegeln assoziiert ist (z. B. NSCLC, diabetische Retinopathie);
(9) zystische Fibrose, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn, peripheren Gliedmaßen und anderen Organen;
(10) Verbrennungswunden und chronische Hautgeschwüre;
(11) Krankheiten des Fortpflanzungssystems (z. B. Ovulations-, Menstruations- und Implantationsstörungen, vorzeitige Wehen, Endometriose).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten verwendet, bei denen der Chemokinrezeptor zur CXC-Chemokinrezeptor-Unterfamilie gehört; besonders bevorzugt wird auf den CXCR2-Chemokinrezeptor abgezielt.
Besondere Erkrankungen, die sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Psoriasis, Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten Konzentrationen an CXCR2-Chemokinen assoziiert ist, und COPD. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Psoriasis verwendet.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten oder Beschwerden des Menschen, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Vorteil ist.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff "Therapie" auch "Prophylaxe" ein, sofern nicht anders vermerkt. Der Begriff "therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
Gegenstand der Erfindung ist des weiteren eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung einer chemokinvermittelten Krankheit, bei der das Chemokin an einen Chemokinrezeptor (insbesondere den CXCR2-Rezeptor) bindet.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkankung, insbesondere Psoriasis, bei einem Patienten, der an dieser Erkrankung leidet oder bei dem das Risiko dieser Erkrankung besteht.
Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung.
Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z. B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichungen in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen wurden die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR-Spektren) auf einem Spektrometer des Typs Varian Unity Inova 300 oder 400 MHz und die Massenspektren (MS-Spektren) auf einem Spektrometer des Typs Finnigan Mat SSQ7000 oder Micromass Platform aufgenommen. Gegebenenfalls wurden die Umsetzungen unter Stickstoff- oder Argon-Inertatmosphäre durchgeführt. Die Chromatographie wurde im allgemeinen mit für die Flash-Kieselgelchromatographie geeignetem Matrex Silica 60^® (35–70 Mikron) oder Prolabo Silica gel 60® (35–70 Mikron) durchgeführt. Die Reinigung mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie wurde unter Verwendung eines Geräts vom Typ Waters Micromass LCZ mit Pumpensteuergerät Waters 600, Detektor Waters 2487 und Fraktionssammler Gilson FC024 oder eines Geräts vom Typ Waters Delta Prep 4000 durchgeführt. Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen Fp. und DMSO stehen für Schmelzpunkt bzw. Dimethylsulfoxid.
Beispiel 1
7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) Thiocyansäure-6-amino-1,4-dihydroxy-4-oxo-2-[(phenylmethyl)thio]-5-pyrimidinylester
6-Amino-2-[(phenylmethyl)thio]-4-(1H)-pyrimidinon (10,5 g) [hergestellt wie in WO 96/35678 beschrieben] und Kaliumthiocyanat (25 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurden zusammen bei 65°C erhitzt. Nach Zugabe von Pyridin (6,3 ml) wurde die Lösung auf 5°C abgekühlt. Dann wurde langsam mit Brom (2,2 ml) versetzt und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 5–10°C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen und 1 Stunde gerührt, wonach der Feststoff abfiltriert wurde. Nach Waschen mit Wasser und Ether wurde nach Triturieren mit heißem Methanol eine reine Probe erhalten.
MS (APCI) 291 (M + H, 100%).
(b) 2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7(4H)-on
Das Produkt aus Beispiel 1 Schritt a) (7,35 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (40 ml)/Wasser (10 ml) 10 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Wasser, Ether und Essigsäureethylester gewaschen, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab.
Fp. 325°C
MS (APCI) 291 (M + H, 100%).
(c) 7-Chlor-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amin
Das Produkt aus Beispiel 1 Schritt b) (0,89 g), Phosphoroxidchlorid (12 ml) und N,N-Dimethylanilin (1,2 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen und 2 Stunden gerührt. Durch Chromatographie (SiO₂, Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel) wurde die im Untertitel aufgeführte Verbindung erhalten.
Fp. 217–218,5°C
MS (APCI) 309 (M + H, 100%).
(d) 2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]– pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol
Das Produkt aus Beispiel 1 Schritt c) (0,6 g) und 1-Amino-2-methylpropan-2-ol (1,1 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde in einem geschlossenen Behälter 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft und gereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester als Elutionsmittel) was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (0,46 g) ergab.
MS (APCI) 362 (M + H⁺, 100%).
(e) 2-[[2-Brom-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt d) (0,1 g) in Bromoform (5 ml) wurde mit Isoamylnitrit (0,13 ml) versetzt, wonach die Mischung 10 Minuten auf 60°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft und gereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester/Dichlormethan 1 : 9 als Elutionsmittel), was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (0,043 g) ergab.
MS (APCI) 427 (M + H⁺, 100%).
(f) 2-[[2-Methoxy-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt e) (0,36 g) in Methanol (5 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (0,095 g) versetzt und dann 30 min gerührt. Die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und dann bis zur Trockne eingedampft und gereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester/Dichlormethan 1 : 9 als Elutionsmittel), was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (0,245 g) ergab.
MS (APCI) 377 (M + H⁺, 100%).
(g) 7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2(3H)-on
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt f) (0,21 g) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde mit Wasser (0,1 ml) und konzentrierter Salzsäure (1 Tropfen) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 45°C erhitzt und dann bis zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren (Acetonitril) wurde die Titelverbindung (0,110 g) erhalten.
Fp. 207–8°C
MS (APCI) 363 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,37 (1H,s), 7,43–7,23 (5H, m), 6,61 (1H, bs), 4,81 (1H, t), 4,34 (2H, s), 3,55 (2H, bs), 1,32 (6H, s).
BEISPIEL 2
(R)-7-[[1-(Hydroxymethyl)propyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) (R)-2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-butanol
Eine Mischung aus dem Produkt aus Beispiel 1 Schritt c) (2,5 g) und (R)-(–)-2-Amino-1-butanol (5 g) in N-Methylpyrrolidinon (10 ml) als Lösungsmittel wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (5 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 10 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt abfiltriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (2,5 g) ergab.
MS (APCI) 362 (M + H⁺, 100°).
(b) (R)-2-[[2-Brom-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-butanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 2 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 427 (M + H⁺, 100%).
(c) (R)-2-[[2-Methoxy-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-butanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 2 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 377 (M + H⁺, 100%).
(d) (R) -7-[[1-(Hydroxymethyl)propyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 2 Schritt c) hergestellt.
Fp. 217–8°C
MS (APCI) 363 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,37 (1H, s), 7,43–7,21 (6H, m), 4,68 (1H, t), 4,32 (2H, q), 4,09 (1H, bs), 3,47–3,32 (2H, m), 1,69–1,59 (1H, m), 1,48–1,41 (1H, m), 0,82 (3H, t).
BEISPIEL 3
(R)-7-[(2-(Hydroxy-1-methylethyl)amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2(3H)-on
(a) (R)-2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt c) und (R)-(–)-2-Amino-1-propanol hergestellt.
MS (APCI) 412 (M + H⁺, 100%).
(b) (R)-2-[[2-Brom-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 3 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 348 (M + H⁺, 100%).
(c) (R)-2-[[2-Methoxy-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 3 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 363 (M + H⁺, 100%).
(d) (R) -7-[(2-(Hydroxy-1-methylethyl)amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts; aus Beispiel 3 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 349 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,38 (1H, s), 7,44–7,20 (6H, m), 4,72 (1H, t), 4,32 (2H, m), 4,23 (1H, m), 3,49–3,29 (2H, m), 1,11 (3H, d).
BEISPIEL 4
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d] pyrimidin-7(4H)-on
Eine gerührte Lösung von 2-Amino-5,6-dihydro-5-thioxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7(4H)-on (0,09 g [Zitiert Indian J. Chem., Sect. B (1989), 28B (11), 964–5] und 2,3-Difluorbenzylbromid in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde mit Kalium-t-butoxid-Lösung (0,45 ml einer 1M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Nach 3 Tagen Rühren wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und die im Untertitel aufgeführte Verbindung durch Filtration isoliert.
MS (APCI) 327 (M + H⁺, 100%).
(b) 7-Chlor-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amin
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 345 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt b) und 2-Amino-2-methylpropanol hergestellt.
MS (APCI) 398 (M + H⁺, 100%).
(d) 2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 462 (M + H⁺, 100%).
(e) 2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt d) hergestellt.
MS (APCI) 413 (M + H⁺, 100%).
(f) 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt e) hergestellt.
MS (APCI) 399 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,41 (1H, s), 7,41–7,30 (2H, m), 7,21–7,13 (1H, m), 6,64 (1H, bs), 4,79 (1H, t), 4,41 (2H, s), 3,53 (2H, d), 1,29 (6H, s).
BEISPIEL 5
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt b) und (R)-(–)-2-Amino-1-propanol hergestellt.
MS (APCI) 384 (M + H⁺, 100%).
(b) (2R)-2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 5 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 448 (M + H⁺, 100%).
(c) (2R)-2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 5 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 398 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 5 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 385 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,41 (1H, s), 7,41–7,11 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,39 (2H, m), 4,21 (1H, m), 3,47–3,29 (2H, m), 1,09 (3H, d).
BEISPIEL 6
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-(hydroxyethoxy)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethoxy]ethanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt b) und 2-(2-Aminoethoxy)ethanol hergestellt.
MS (APCI) 414 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethoxy]ethanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 6 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 478 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethoxy]ethanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 6 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 429 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-(hydroxyethoxy)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 6 Schritt c) hergestellt.
Fp. 213–4°C
MS (APCI) 415 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,41 (1H, s), 7,39–7,11 (4H, m), 4,57 (1H, t), 4,39 (2H, s), 3,57–3,38 (8H, m).
BEISPIEL 7
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1(hydroxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt b) und 2-Amino-1,3-propandiol hergestellt.
MS (APCI) 400 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 7 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 4 64 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 7 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 415 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 7 Schritt c) hergestellt.
Fp. 178–9°C
MS (APCI) 401 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,41 (1H, s), 7,42–7,11 (4H, m), 4,66 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,19 (1H, m), 3,49 (4H, m).
BEISPIEL 8
7-[(2-Aminoethyl)amino]-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) [2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt b) und (2-Aminoethyl)carbamidsäure-1,1-dimethylethylester hergestellt.
MS (APCI) 469 (M + H⁺, 100%).
(b) [2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]thyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 8 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 533 (M + H⁺, 100%).
(c) [2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 8 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 489 (M + H⁺, 100%).
(d) 7-[(2-Aminoethyl)amino]-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 8 Schritt c) hergestellt.
Fp. 215–6°C
MS (APCI) 370 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,00 (1H, s), 7,45–7,11 (3H, m), 6,35 (1H, bs), 4,37 (2H, s), 3,48 (2H, m) , 2, 92 (2H, t).
BEISPIEL 9
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxyethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt b) und Ethanolamin hergestellt. MS (APCI) 370 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 9 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 434 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 9 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 385 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxyethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 9 Schritt c) hergestellt.
Fp. 217–9°C
MS (APCI) 371 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,43 (1H, s), 7,67–7,64 (1H, m), 7,39–7,33 (2H, m), 7,16–7,12 (1H, m), 4,73 (1H, t), 4,40 (2H, s), 3,52–3,42 (4H, m).
BEISPIEL 10
N-[2-[[5-(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]methan-Sulfonamid
(a) N-[2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]methansulfonamid
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt b) und N-[2-Aminoethyl]methansulfonamid hergestellt.
MS (APCI) 448 (M + H⁺, 100%).
(b) N-[2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]methansulfonamid
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 10 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 511 (M + H⁺, 100%).
(c) N-[2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]methansulfonamid
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 10 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 462 (M + H⁺, 100%).
(d) N-[2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]methansulfonamid
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 10 Schritt c) hergestellt.
Fp. 225–6°C
MS (APCI) 448 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,49 (1H, s), 7,72 (1H, t), 7,41–7,13 (4H, m), 4,43 (2H, bs), 3,49 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,89 (3H, s).
BEISPIEL 11
(+/–)-5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-(2-hydroxyethoxy)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) (+/–)–[2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propoxy]ethanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt b) und (+/–)-2-[2-Aminpropoxy]ethanol hergestellt.
MS (APCI) 428 (M + H⁺, 100%).
(b) (+/–)-[2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propoxy]ethanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 11 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 492 (M + H⁺, 100%).
(c) (+/–)-2-[2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propoxy]ethanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 11 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 443 (M + H⁺, 100%).
(d) (+/–)-5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-(2-hydroxyethoxy)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 11 Schritt c) hergestellt.
Fp. 221–2°C MS (APCI) 429 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,43 (1H, s), 7,47–7,30 (3H, m), 7,17–7,13 (1H, m), 4,56 (1H, t), 4,40 (2H, s), 4,35 (1H, m), 3,49–3,32 (6H, m) , 1, 10 (3H, d).
BEISPIEL 12
7-[[(1R)-2-Amino-1-methylethyl]amino]-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(H)-on-trifluoracetat
(a) (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propanamid
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt b) und (2R)-2-Aminopropanamid-hydrochlorid hergestellt.
MS (APCI) 397 (M + H⁺, 100%).
(b) N⁷-[(1R)-2-Amino-1-methylethyl]-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-diamin
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 12 Schritt a) (0,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit 2M Boran in THF (10 ml) versetzt, wonach die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde heiß mit Methanol (30 ml) gequencht und bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Methanol (30 ml) mit einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure aufgenommen wurde. Dann wurde die Mischung noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und bis zur Trockne eingedampft, was einen blaßgelben Feststoff ergab.
MS (APCI) 383 (M + H⁺, 100%).
(c) [(2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 12 Schritt b) (1,6 g) in THF (50 ml) wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (0,91 g) versetzt und 2 Tage gerührt. Durch Eindampfen bis zur Trockne wurden 2,0 g erhalten.
MS (APCI) 483 (M + H⁺, 100%).
(d) [(2R)-2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 12 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 547 (M + H⁺, 100%).
(e) [(2R)-2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 12 Schritt d) hergestellt.
MS (APCI) 498 (M + H⁺, 100%).
(f) 7-[[(1R)-2-Amino-1-methylethyl]amino]-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-trifluoracetat
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 12 Schritt e) hergestellt und analog Beispiel 15 Schritt f) gereinigt.
MS (APCI) 384 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,55 (1H, s), 7,81 (3H, bs), 7,45–7,31 (4H, m), 7,18–7,13 (1H, m), 4,51–4,34 (3H, m), 2,95 (2H, m) , 1, 14 (3H, d).
BEISPIEL 13
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-methylethyl]amino]-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2 (3H)-on-trifluoracetat
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 12 Schritt f) (100 mg) in trockenem THF (5 ml) wurde mit [[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]acetaldehyd (49 mg) gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (61 mg) versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde gereinigt (HPLC, Novapak^®-C18-Säule, 0,1%ige wäßrige TFA/Acetonitril, Gradientenelution 75 : 25 bis 5 : 95 über 15 Minuten), was die Titelverbindung (0,021 g) ergab.
MS (APCI) 428 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,39–7,29 (2H, m), 7,17–12 (1H, m) , 6,92 (1H, m), 4,91 (1H, s), 4,48–4,32 (3H, m), 3,54 (2H, m), 2,94-2,82 (4H, m) , 1, 12 (3H, m).
BEISPIEL 14
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-(dimethylamino)-1-methylethyl]amino]-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 13 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 12, Schritt f) und 40%iger wäßriger Formaldehydlösung hergestellt.
MS (APCI) 412 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,00 (1H, s), 7,39–7,31 (2H, m), 7,18–7,09 (2H, m), 4,39 (2H, q), 4,30 (1H, m), 3,31 (6H, bs), 2,43–2,38 (1H, m), 2,24–20 (1H, m), 1,07 (3H, d).
BEISPIEL 15
5-[[[4-(2-Aminoethoxy)-3-chlorphenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-trifluoracetat
(a) 2-(2-Chlor-4-formylphenoxy)acetamid
Eine Lösung von 3-Chlor-4-hydroxybenzaldehyd (10 g) in Methanol (100 ml) wurde mit 1,0 M Kalium-t-butoxid (64 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung mit 2-Chloracetamid (5,96 g) versetzt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Feststoff wurde mit Wasser trituriert (500 ml), wonach der Feststoff isoliert wurde, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (4,4 g) ergab.
NMR δH (CDCl₃) 9,89 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 6,73 (1H, s), 5,87 (1H, s), 4,63 (2H, s).
(b) 2-[2-Chlor-4-(hydroxymethyl)phenoxy]acetamid
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 15 Schritt a) (4,4 g) in Ethanol (500 ml) wurde mit Natriumborhydrid (1,56 g) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde gerührt wurde. Dann wurde mit Eisessig angesäuert, bis zur Trockne eingedampft, mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser gewaschen, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (4,3 g) ergab.
NMR δH (CDCl₃) 7,44 (1H, d), 7,29 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,81 (1H, s), 5,85 (1H, s), 4,63 (2H, s), 4,48 (2H, s), 1,96 (1H, s).
(c) 2-[4-[(Acetylthio)methyl]-2-chlorphenoxy]acetamid
Eine gerührte Lösung von Triphenylphosphin (7,31 g) in THF wurde bei 0°C mit Diisopropylazodicarboxylat (5,5 ml) versetzt. Nach vollständiger Zugabe fiel ein farbloser Niederschlag aus. Diese Suspension wurde bei 0°C mit einer Mischung aus dem Produkt aus Beispiel 15 Schritt b) (3,0 g) und Thioessigsäure (2,00 ml) in THF (30 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen uns bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand gereinigt wurde (SiO₂, 10% Essigsäureethylester: 90% Ether als Elutionsmittel), was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (3,5 g) ergab.
NMR δH (CDCl₃) 7,35 (1H, d), 7,17 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 6,76 (1H, s), 5,81 (1H, s), 4,54 (2H, s), 4,04 (2H, s), 2, 35 (3H, s).
(d) 2-[2-Chlor-4-(mercaptomethyl)phenoxy]acetamid
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 15 Schritt c) (1,0 g) in Methanol (50 ml) wurde mit Natriumhydroxidplätzchen (0,15 g) versetzt, wonach die Mischung 2 Tage gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und die im Untertitel aufgeführte Verbindung abfiltriert (0,7 g).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,44 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 4,55 (2H, s), 3,76 (2H, s).
(e) 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)sulfonyl]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 3 Schritt d) (240 mg) in Acetonitril (100 ml) und Wasser (100 ml) wurde mit Oxone (2,4 g) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden auf 40°C erhitzt wurde. Nach Abrotieren des Acetonitrils wurde die im Untertitel aufgeführte Verbindung abfiltriert (235 mg).
MS (APCI) 381 (M + H⁺, 100%).
(f) 5-[[[4-(2-Aminoethoxy)-3-chlorphenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Eine Mischung aus dem Produkt aus Beispiel 15 e) (100 mg), dem Produkt aus Beispiel 15 d) (329 mg) und Natriumborhydrid (50 mg) in einer Lösung von DMSO (1 ml) und Ethanol (10 ml) wurde 12 Stunden auf 55–60°C erhitzt. Der nach Eindampfen der Reaktionsmischung bis zur Trockne verbleibende Rückstand wurde gereinigt (HPLC, Novapak^®-C18-Säule, 0,1%ige wäßrige TFA/Acetonitril, Gradientenelution 95 : 5 bis 5 : 95 über 15 Minuten), was die Titelverbindung (0,023 g) ergab.
MS (APCI) 442 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (D₂O) 7,46 (1H, bs), 7,32 (1H, d), 7,00 (1H, d), 4,36–4,20 (5H, m), 3,61 (2H, m), 3,46 (2H, m), 1,20 (3H, d).
BEISPIEL 16
5-[[3-Chlor-4-methoxyphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
a) 3-Chlor-4-methoxybenzolmethanthiol
Eine Lösung von 3-Chlor-4-methoxybenzylbromid (4,0 g, 0,02 mol) in Ethanol (200 ml) wurde mit Thioharnstoff (3,04 g, 0,04 mol) versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Auf konzentrieren der Reaktionsmischung im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in wäßriger Natriumhydroxidlösung (30 g, 0,75 mol in 300 ml Wasser) gelöst und eine Stunde auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit einem Eisbad gekühlt und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde durch dreimalige Extraktion mit Essigsäureethylester isoliert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 83% (3,0 g) ergab.
NMR δH (CDCl₃) 7,34 (1H, m), 7,18 (1H, dd), 6,86 (1H, d), 3,89 (3H, s), 3,68 (2H, d), 1,76 (1H, t).
(b) 5-[[3-Chlor-4-methoxyphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
In Beispiel 16 Schritt a) hergestelltes 3-Chlor-4-methoxybenzolmethanthiol (0,128 g, 0,68 mmol), das Produkt aus Beispiel 15 Schritt e) (0,130 g, 0,349 mmol) und Natriumborhydrid (0,026 g, 0,68 mmol) wurden in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid (6 ml) und Ethanol (10 ml) bei 50°C unter Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden und erneut nach fünf Stunden Reaktionszeit wurde der Ansatz mit weiteren Portionen Natriumborhydrid (0,05 g, 1,3 mmol) in Ethanol (2 ml) versetzt und weiter bei 50°C unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung gemäß HPLC-MS vollständig war (insgesamt 15 Stunden). Dann wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure neutralisiert und das Ethanol im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatogeaphie an Symmetry C8 unter Elution mit einem Gradienten von 25% bis 95% Acetonitril in 0,1M wäßrigem Ammoniumacetat über 10 Minuten gereinigt. Das Produkt wurde aus Methanol/Wasser/Acetonitril gefriergetrocknet, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in einer Ausbeute von 33% in Form eines weißen Lyophilisats (0,046 g) ergab.
MS (APCI) 413 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,39 (1H, bs), 7,47 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,06 (1H, d), 4,72 (1H, t), 4,32–4,21 (3H, m), 3,82 (3H, s), 3,49–3,30 (2H, m), 1,11 ( 3H, d).
BEISPIEL 17
5-[[3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
a) 3-Chlor-2-flurobenzolmethanthiol
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde analog Beispiel 16 Schritt a) aus 3-Chlor-2-fluorbenzylbromid (5,0 g, 0,022 mol) in Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 65% hergestellt.
NMR δH (CDCl₃) 7,32–7,21 (2H, m), 7,04 (1H, t), 3,75 (2H, d), 1,90 (1H, t).
b) 5-[[3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 16 Schritt b) aus in Beispiel 17 Schritt a) hergestelltem 3-Chlor-2-fluorbenzolmethanthiol und dem Produkt aus Beispiel 15 Schritt e) hergestellt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 12% in Form eines weißen Lyophilisats (0,038 g) ergab.
Fp. 234–5°C
MS (APCI) 401 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,4 (1H, bs), 7,55 (1H, m), 7,48 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,17 (1H, t), 4,72 (1H, bs), 4,38 (2H, m), 4,19 (1H, m), 3,3 (2H, m), 1,08 (3H,d).
BEISPIEL 18
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(3R, 4R)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 3-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-4-hydroxy-(3R,4R)-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
(3R,4R)-3-Amino-4-hydroxy-1-pyrrolidincarbonsäure-l,1-dimethylethylester (0,73 g), Diisopropylethylamin (1,0 ml) und das Produkt aus Beispiel 4 Schritt b) wurden in NMP (10 ml) 28 h bei 100°C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde auf Wasser gegossen, wonach der angefallene Feststoff isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Die Rohsubstanz wurde gereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester als Elutionsmittel), was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (0,58 g) ergab. Fp. 182–5°C.
MS (APCI) 511 (M + H, 100%).
(b) 3-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-4-hydroxy-(3R,4R)-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 18 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 572 (M – H⁺, 100%).
(c) 3-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-4-hydroxy-(3R,4R)-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 18 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 526 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(3R, 4R)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 18 Schritt c) hergestellt.
Fp. 270°C (Zers.)
MS (APCI) 412 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,32 (2H, m), 7,14 (1H, m), 6,46 (1H, d), 5,57 (1H, s), 4,39 (2H, s), 4,30 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,12 (1H, dd), 2,98 (1H, d).
BEISPIEL 19
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(3R)-pyrrolidin-3-ylamino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-ondihydrochlorid
(a) 3-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(3R)-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 18 Schritt a) unter Verwendung von (R)-3-Amino-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester und dem Produkt aus Beispiel 4 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 495 (M – H⁺, 100%).
(b) 3-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl] amino]-(3R)-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 19 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 559 (M – H⁺, 100%).
(c) 3-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(3R)-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 19 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 510 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(3R)pyrrolidin-3-ylamino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-ondihydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 19 Schritt c) hergestellt und dann in das Salz umgewandelt.
Fp. 178–181°C MS (APCI) 396 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,75 (1H, s), 9,19 (2H, bd), 7,91 (1H, d), 7,37 (2H, m), 7,17 (1H, m), 4,66 (1H, m), 4,43 (2H, dd), 3,10–3,50 (4H, m), 2,17 (1H, m), 1,96 (1H, m).
BEISPIEL 20
7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 6-Amino-2-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]-4(3H)-pyrimidinon
4-Amino-6-hydroxy-2-mercaptopyrimidin-hydrat (16,1 g) und Natriumhydroxidpulver (8,0 g) wurden in trockenem DMF (100 ml) 20 Minuten gerührt. Nach portionsweiser Zugabe von 4-Chlormethyl-2-methylthiazol-hydrochloridmonohydrat (20 g) wurde die erhaltene Suspension 18 h gerührt. Die Mischung wurde auf Wasser gegossen, wonach der Feststoff isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (24,3 g) ergab.
MS (APCI) 255 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on
Das Produkt aus Beispiel 20 Schritt a) (24,3 g) und Kaliumthiocyanat (37,1 g) wurden in trockenem DMF (400 ml) mit Pyridin (13,1 ml) bei 0°C gerührt. Dann wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde Brom (4,5 ml) zugegeben. Nach 2 h Rühren wurde die Mischung in Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wurde eingeengt und dann mit Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde isoliert, in 2M Salzsäure aufgenommen und durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgefällt. Der Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (8,7 g) ergab.
MS (APCI) 312 (M + H⁺, 100%).
(c) 7-Chlor-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amin
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 20 Schritt b) (4,3 g) hergestellt.
MS (APCI) 330/332 (M + H⁺), 330 (100%).
(d) (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 18 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 20 Schritt c) hergestellt.
Fp. 220–2°C
MS (APCI) 369 (M + H⁺, 100%).
(e) (2R)-2-[[2-Brom-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 20 Schritt d) hergestellt.
MS (APCI) 433 (M + H⁺, 100%).
(f) (2R)-2-[[2-Methoxy-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazalo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 20 Schritt e) hergestellt.
MS (APCI) 384 (M + H⁺, 100%).
(g) 7-([(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 20 Schritt f) hergestellt.
Fp. 208–9°C
MS (APCI) 370 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,37 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,32 (1H, d), 4,73 (1H, t), 4,36 (2H, s), 4,21 (1H, m), 3,38 (2H, m), 2, 62 (3H, s), 1,10 (3H, d).
BEISPIEL 21
7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 18 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 20 Schritt c) und 2-Amino-l,3-propandiol hergestellt.
Fp. 158–160°C
MS (APCI) 385 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 21 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 448 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[2-Methoxy-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 21 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 400 (M + H⁺, 100%).
(d) 7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 21 Schritt c) hergestellt.
Fp. 239–243°C
MS (APCI) 386 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12, 37 (1H, s) , 7, 38 (1H, s) , 7, 24 (1H, d) , 4,67 (2H, t), 4,36 (2H, s), 4,20 (1H, m), 3,50 (4H, m), 2 , 62 (3H, s).
BEISPIEL 22
7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl) methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-l-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 18 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 20 Schritt c) und 2-Amino-2-methylpropanol hergestellt.
Fp. 250–252°C
MS (APCI) 383 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 22 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 446 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[2-Methoxy-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 22 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 398 (M + H⁺, 100%).
(d) 7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 22 Schritt c) hergestellt.
Fp. 231–2°C
MS (APCI) 384 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,36 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,61 (1H, bs), 4,80 (1H, t), 4,37 (2H, s), 3,55 (2H, d), 2,62 (3H, s), 1,31 (6H, s).
BEISPIEL 23
7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[(phenylmethyl)sulfonyl]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt g) (0,14 g) in Eisessig (30 ml) wurde mit Peressigsäure (36/40%ig in Essigsäure, 2 ml) behandelt, 2 h gerührt und dann 1 h bei 50°C. Die Lösung wurde mit einem Überschuß an Dimethylsulfid gequencht und eingedampft, was eine gummiartige Substanz ergab.
MS (APCI) 395 (M + H⁺, 100%).
(b) 7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Das Produkt aus Beispiel 23 Schritt (a) wurde in DMSO (1,73 ml) aufgenommen, mit Kaliumbutoxid behandelt und in drei Portionen aufgeteilt. Eine Portion wurde mit 2-Methylphenylmethylmercaptan (0,053 behandelt, 1 h 2 h bei 50°C gerührt, mit Eisessig neutralisiert und präparativer Umkehrphasen-HPLC auf einer 19 × 50-mm-Symmetry-C8-Säule unter Verwendung von 10 bis 60% Acetonitril in 0,1%igem wäßrigem Ammoniumacetat über 6 Minuten bei 20 ml/min unterworfen, was die Titelverbindung ergab.
MS (APCI) 377 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 1,33 (s, 6H); 2,35 (s, 3H); 3,57 (d, 2H); 4,33 (s, 2H); 4,82 (t, 1H); 6,57 (breites s, 1H); 7,12–7,20 (mult., 3H); 7,41 (d, 1H); 12,37 (breites s, 1H)
BEISPIEL 24 5-[(2-Furanylmethyl)thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)sulfonyl]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2(3H)-on
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde analog Beispiel 23 Schritt (a) aus dem Produkt aus Beispiel 3 Schritt d) hergestellt.
MS (ES) 381 (M + H⁺, 100%).
(b) 5-[(2-Furanylmethyl)thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 23 Schritt (b) unter Verwendung von Furfurylmercaptan aus dem Produkt aus Beispiel 24 Schritt (a) hergestellt.
MS (APCI) 339 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₄-Methanol) 1,12 (d, 3H); 3,41–3,45 (mult., 1H); 3,49–3,53 (mult., 1H); 4,24–4,32 (mult., 3H); 6,18–6,22 (mult., 2H); 7,29 (breites s, 1H).
BEISPIEL 25
7-[[(1R)-2-Amino-1-methylethyl]amino]-5-[[(3-chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) [1R)-2-Amino-1-methyl-2-oxoethyl]carbamidsäure-9Hfluoren-9-ylmethylester
Eine Lösung von D-Alaninamid-hydrochlorid (3 g) in 10%iger Natriumcarbonatlösung (50 ml) und Dioxan (50 ml) wurden mit FMOC-Chlorid (6,24 g) in Dioxan (40 ml) behandelt und über Nacht rühren gelassen. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und das Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was 9,0 g der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
MS (ESI) BP 311 (+H)
(b) [(1R)-2-Amino-1-methylethyl]carbamidsäure-9Hfluoren-9-ylmethylester
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 25 Schritt a) (6,9 g) in THF (100 ml) wurde mit Boran-Methylsulfid-Komplex (4,4 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Mischung wurde durch Zugabe von Methanol (100 ml) vorsichtig gequencht und bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Methanol (100 ml) aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1–2 angesäuert wurde. Nach 30 min Erhitzen unter Rückfluß wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, was einen Feststoff ergab, der abfiltriert und in Wasser gelöst wurde, wonach durch Zugabe von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung die freie Base ausgefällt wurde, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (3,1 g) ergab.
MS (ESI) BP 297 (+H)
(c) (2R)-[2-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Beispiel 25 Schritt b) (3, 0 g) in THF (100 ml) wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (2,2 g) versetzt, wonach die Mischung 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung eingedampft und das Rohprodukt gereinigt (SiO₂, Dichlormethan als Elutionsmittel), was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (3,8 g) ergab.
NMR δH (CDCl₃) 7,76 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,39–26 (4H, s), 5,01 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4,38 (2H, d), 4,19 (1H, t), 3,77 (1H, m), 3,18 (2H, m), 1,27 (9H,s).
(d) [(2R)-2-Aminopropyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 25 Schritt c) (3,8 g) in THF (100 ml) wurde mit Piperidin (5 ml) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Dann wurde die Mischung eingedampft und das Rohprodukt gereinigt (SiO₂, 5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel), was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines farblosen Öls (1,7 g) ergab.
NMR δH (CDCl₃) 4,95 (1H, s), 3,13 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,87 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,08 (3H, d).
(e) [(2R)-2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Das Produkt aus Beispiel 1 Schritt c) (2,0 g) und das Produkt aus Beispiel 25 Schritt d) (1,3 g) in einem Lösungsmittel von NMP (10 ml) mit Hünig-Base (3 ml) wurden 10 Stunden auf 110°C erhitzt. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand gereinigt (SiO₂, Dichlormethan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel), was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (1,9 g) ergab.
MS (ESI) BP 447 (+H)
(f) [(2R)-2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)sulfonyl]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung von OXONE (7,0 g) in Wasser (400 ml) wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt. Diese Lösung wurde mit einer Lösung des Produkts aus Beispiel 25 Schritt e) (1, 9 g) in Acetonitril (100 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden auf 40°C erhitzt wurde. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Aceton abrotiert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (1,7 g) ergab.
MS (ESI) BP 479 (+H)
(g) 3-Chlor-2-fluorbenzolmethanthiol
Eine Mischung von 3-Chlor-2-fluorbenzylbromid (5,0 g) und Thioharnstoff (3,4 g) in einem Lösungsmittel von Ethanol (200 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung bis zur Trockne verbleibende Rückstand wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (30 g) in Wasser (300 ml) gegeben, wonach die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur und Ansäuren mit konzentrierter Salzsäure wurde das Produkt mit Ether extrahiert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines Öls (2,51 g) ergab.
NMR δH (CDCl₃) 7,32–21 (2H, m), 7,04 (1H, t), 3,75 (2H, d), 1,90 (1H, t).
(h) [(2R)-2-[[2-Amino-5-[[(3-chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Mischung aus dem Produkt aus Beispiel 25 Schritt f) (1,2 g) und des Produkts aus Beispiel 25 Schritt g) (1,6 g) in einem Mischlösungsmittel aus Ethanol (30 ml) und DMSO (5 ml) wurde mit Natriumborhydrid (100 mg) versetzt und 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Das nach Abrotieren des Ethanols verbleibende Rohprodukt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser gewaschen. Durch Reinigung (SiO₂, Dichlormethan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel), wurde die im Untertitel aufgeführte Verbindung (1,95 g) erhalten.
MS (ESI) BP 499 (+H)
(i) [(2R)-2-[[2-Brom-5-[[(3-chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 25 Schritt h) hergestellt.
MS (APCI) 562 (M + H⁺, 100%).
(j) [(2R)-2-[[5-[[(3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]propyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 25 Schritt i) hergestellt.
MS (APCI) 514 (M + H⁺, 100%).
(k) 7-[[(1R)-2-Amino-1-methylethyl]amino]-5-[[(3-chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 25 Schritt j) hergestellt.
Fp. 241–3°C
MS (APCI) 400 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,56 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,05 (1H, bs), 4,44 (1H, m), 4,39 (2H, ab), 2,92 (2H, d), 1,13 (3H, d).
BEISPIEL 26
(2S)-2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-3-hydroxypropanamid
(a) (2S)-2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-3-hydroxypropanamid
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde analog Beispiel 2 Schritt (a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt b) (2 g, 6 mmol), 1-Serinamid (0,66 g, 6 mmol), NMP (80 ml) und Diisopropylethylamin (2 ml) hergestellt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (1,36 g) ergab.
Fp. 145–151°C
MS (APCI) 413 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 8,10 (2H, brs), 7,40–7,07 (6H, m), 4,57 (1H, q), 4,43 (1H, d), 4,36 (1H, d), 3,71 (2H, d).
(b) (2S)-2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-3-hydroxypropanamid
Diese Verbindung wurde durch aufeinanderfolgende Anwendung der Verfahren gemäß Beispiel 1 Schritte e), f) und g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 26 Schritt (a) hergestellt. Die bei den separaten Schritten gebildeten Verbindungen wurden weder gereinigt noch charakterisiert.
MS (APCI) 414 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,47 (1H, br), 7,47 (1H, br), 7,42 (1H, s), 7,34 (2H, m), 7,13 (1H, m), 7,09 (1H, s), 4,90 (1H, t), 4,58 (1H, m), 4,39 (2H, m), 3,70 (2H, m).
BEISPIEL 27
7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[(2-thienylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[(2-thienylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 16 Schritt b) aus dem Produkt aus Beispiel 15 e) (0,300 g, 0,79 mmol) und 2-Thiophenmethanthiol (0,32 ml, 3,9 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde in einer niedrigen Ausbeute von 3% in Form eines weißen Lyophilisats (0,010 g) erhalten.
MS (APCI) 355 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,50 (1H, bs), 7,36 (1H, m), 7,16 (1H, bs), 7,07 (1H, m), 6,92 (1H, m), 4,72 (1H, bs), 4,55 (2H, d), 4,26 (1H, m), 3,44 (2H, m), 1,12 (3H, d).
BEISPIEL 28
7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[[3-methyl-4-methylsulfonyl)phenyl]methyl]thio]thiazolo[4, 5-d]pyrimidin-2(3H)-on
a) 3-Methyl-4-(methylthio)benzaldehyd
Eine eisbadgekühlte Lösung von 1-Methyl-2-(methylthio)benzol (10 g, 0,073 mol) in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) wurde unter Stickstoff mit Zinn(IV)-Chlorid (13,6 ml, 0,116 mol) versetzt und noch 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nach Eintragen von α,α-Dichlormethylmethylether (6,56 ml, 0,073 ml) wurde der Ansatz 1 Stunde bei < 10°C gerührt, bevor die Kühlung weggenommen wurde. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekommen war, wurde sie in Eis/Wasser (400 ml) gegossen, gerührt und dann mit Dichlormethan extrahiert (3 ×). Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, auf Kieselgel auf konzentriert und unter Verwendung von Diethylether/Isohexan (10 : 1) als Elutionsmittel mittels Flashchromatographie gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines braunen Öls (6,54 g) in einer Ausbeute von 54% ergab.
GCMS 166 (M⁺, 100%).
NMR δH (CDCl₃) 9, 91 (1H, s) , 7, 68 (1H, m) , 7, 62 (1H, s) , 7,24 (1H, t), 2,54 (3H, s), 2,36 (3H, s).
b) 3-Methyl-4-(methylthio)benzolmethanol
Eine eisbadgekühlte Lösung des Produkts aus Beispiel 28 Schritt a) (6,16 g, 0,037 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde mit Natriumborhydrid (1,40 g, 0,037 mol) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von wäßriger Salzsäure (2-molar) neutralisiert und im Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit. Die verbleibende wäßrige Lösung wurde dann mit Essigsäureethylester extrahiert (3 ×). Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines braunen Öls (6 g) in quantitativer Ausbeute ergab.
GCMS 168 (M⁺, 100%).
NMR δH (CDCl₃) 7,18 (3H, m), 4,62 (2H, bs), 2,46 (3H, s), 2,33 (3H, s).
c) 3-Methyl-4-(methylsulfonyl)benzolmethanol
3-Chlorperoxybenzoesäure (Qualität 57–86%, 20,4 g) wurde in Dichlormethan (150 ml) gerührt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde zu einer eisbadgekühlten, gerührten Lösung des Produkts aus Beispiel 28 Schritt b) (5,67 g, 0,034 mol) in Dichlormethan (50 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, wonach das Filtrat mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gefolgt von wäßriger Natriumdithionitlösung (10 g Na₂O₄S₂ in 150 ml Wasser) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert und dann unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (100 : 2) als Elutionsmittel mittels Flashchromatographie gereinigt. Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Form eines gelben Öls (5,52 g) in einer Ausbeute von 82% erhalten.
MS (APCI) 201,1 (M + H⁺, 94,3%).
NMR δH (CDCl₃) 7,87 (1H, d), 7,38 (2H, m), 5,40 (1H, q), 4,56 (2H, d), 3,18 (3H, s), 2,61 (3H, s).
d) 3-Methyl-4-(methylsulfonyl)benzolmethanthiol-acetat
Eine eisbadgekühlte Lösung von Triphenylphosphin (7,20 g, 0,028 mol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (4,33 ml, 0,028 mol) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde mit einer Lösung des Produkts aus Beispiel 28 Schritt c) (5,5 g, 0,028 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt. Nachdem der Niederschlag in Lösung gegangen war, wurde die Reaktionslösung mit Thioessigsäure versetzt und die Kühlung weggenommen. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Ansatz auf Kieselgel auf konzentriert und unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (2 : 1) als Elutionsmittel mittels Flashchromatographie gereinigt. Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde in Form eines rosafarbenen Feststoffs (2,46 g) in einer Ausbeute von 35% erhalten.
NMR δH (d₆-DMSO) 7,84 (1H, d), 7,36 (2H, m), 4,16 (2H, s), 3,19 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,37 (3H, s).
e) Bis[[3-methyl-4-(methylsulfonyl)phenyl]methy]disulfid
Eine Mischung aus dem Produkt aus Beispiel 28 Schritt d) (1,98 g, 7,66 mmol) und 7-molarem Methanol/Ammoniak (30 ml) wurde 24 Stunden gerührt. Das Produkt fiel in Form eines weißen Feststoffs aus der Lösung aus und wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wurde analog mit 7-molarem Ammoniak in Methanol behandelt und lieferte eine zweite Fraktion festes, weißes Produkt. Insgesamt wurde die im Untertitel aufgeführte Verbindung in einer Ausbeute von 32% (0,534 g) erhalten.
MS (APCI) 451 (M + NH₄ ⁺, 98,9%).
NMR δ_H (d₆-DMSO) 7,88 (2H, s), 7,38–7,34 (4H, m), 3,88 (4H, s), 3,20 (6H, s), 2,64 (6H, s).
(f) 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[[3-methyl-4-methylsulfonyl)phenyl]methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 16 Schritt b) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 15 Schritt e) (0,20 g, 0,53 mmol) und des Produkts aus Beispiel 28 Schritt e) (0,34 g, 0,79 mmol) hergestellt, was 11% Produkt in Form eines weißen Lyophilisats (0,025 g) ergab.
MS (APCI) 441 (M + H⁺, 100%).
NMR δ_H (d₆-DMSO) 12,40 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,52 (2H, m), 7,33 (1H,d), 4,74 (1H, t), 4,35 (2H, s), 4,19 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,34–3,28 (1H, m), 3,18 (3H, s), 2,61 (3H, s), 1,08 (3H, d).
BEISPIEL 29
5-[[[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
a) 3-Chlor-4-(trifluormethoxy)benzolmethanthiol
Eine Lösung von 3-Chlor-4-(trifluormethoxy)benzylbromid (5 g) in Ethanol (100 ml) wurde mit Thioharnstoff (5 g) versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Eindampfen der Mischung bis zur Trockne verbleibende Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Natriumhydroxidplätzchen (3 g) versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ether extrahiert, getrocknet und eingedampft, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines farblosen wachsartigen Feststoffs (3,5 g) ergab.
NMR δ_H (CDCl₃) 7,35–7,09 (3H, m), 3,58 (2H, s).
b) 5-[[[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 16 Schritt b) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 15 Schritt e) (0,40 g, 1,05 mmol) und des Produkts aus Beispiel 29 Schritt a) (0,71 g, 1,5 mmol) hergestellt, was 10% Produkt in Form eines weißen Lyophilisats (0,046 g) ergab.
MS (APCI) 467 (M + H⁺, 100%).
NMR δ_H (d₆-DMSO) 12,42 (1H, s), 7,75 (1H, m), 7,52 (2H, m), 7,43 (1H, d), 4,72 (1H, t), 4,34 (2H, d), 4,18 (1H, Quintett), 3,46–3,27 (2H, m), 1,07 (3H, d).
BEISPIEL 30
5-[([2-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
a) 2-Fluor-3-(trifluormethyl)benzolmethanthiol
Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde analog Beispiel 29 Schritt a) aus 2-Fluor-(3-trifluormethyl)benzylbromid (10 g) hergestellt.
NMR δ_H (CDCl₃) 7,68–7,18 (3H, m), 3,74 (2H, s), 1,98 (1H, s).
b) 5-[[[2-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 16 Schritt b) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 15 Schritt e) (0,47 g, 1,23 mmol) und des Produkts aus Beispiel 30 Schritt a) (0,775 g, 3,7 mmol) hergestellt, was 5% Produkt in Form eines weißen Lyophilisats (0,025 g) ergab.
MS (APCI) 435 (M + H⁺, 100%).
NMR δ_H (d₆-DMSO) 12,42 (1H, s), 7,92 (1H, t), 7,68 (1H, t), 7,35 (2H, m), 4,71 (1H, bs), 4,42 (2H, m), 4,16 (1H, Quintett), 3,40–3,30 (2H, m), 1,07 (3H, d).
BEISPIEL 31
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[2-[(dimethylamino)ethyl]amino]thiazolo 4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-monohydrochlorid
(a) 2-Brom-7-chlor-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin
Das Produkt aus Beispiel 4 Schritt b) (8, 0 g) wurde in Bromoform (200 ml) gelöst und dann mit tert.-Butylnitrit (8 ml) versetzt, wonach das Ganze 30 Minuten auf 60°C erhitzt wurde. Der nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Siliciumoxid – Dichlormethan/Isohexan 1 : 1) gereinigt, was einen gelben Feststoff (5,6 g) ergab.
MS (APCI) 409/411 (M + H, 100%).
(b) 7-Chlor-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin
Das Produkt aus Beispiel 31 Schritt a) (5,6 g) wurde in Methanol (150 ml) suspendiert und mit Kaliumhydroxidpulver (0,77 g) versetzt. Das Ganze wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt und bis zur Trockne eingedampft. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie (Siliciumoxid – Isohexan/Dichlormethan 3 : 2 bis 1 : 1) wurde ein weißer Feststoff (2,0 g) erhalten.
MS (APCI) 360/362 (M + H, 100%).
(c) 7-Chlor-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Das Produkt aus Beispiel 31 Schritt b) (2,0 g) wurde in Dioxan (150 ml) gelöst und dann mit konzentrierter Salzsäure (1 ml) und Wasser (1 ml) versetzt, wonach das Ganze 67 Stunden auf 40°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft und mittels Säulenchromatographie (Siliciumoxid – Dichlormethan) gereinigt, was einen weißen Feststoff (1,4 g) ergab.
MS (APCI) 346/348 (M + H, 100%).
(d) 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[2-[(dimethylamino)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-monohydrochlorid
Das Produkt aus Beispiel 31 Schritt c) (1,4 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und nach Zugabe von N,N-Dimethylethylendiamin (0,25 g) in einer Fingerbombe 24 Stunden auf 80°C erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Kochsalzlösung verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wonach der erhaltene Rückstand mittels Säulenchromatographie (Siliciumoxid – Essigsäureethylester/Methanol 5 : 1) gereinigt wurde, was die freie Base in Form eines klebrigen Feststoffs (0,095 g) ergab. Dieser wurde durch Suspendieren des Feststoffs in Methanol (10 ml) und anschließende Zugabe von konzentrierter Salzsäure (3 Tropfen) zur Gewährleistung der Auflösung in das Monohydrochlorid umgewandelt und dann mit Wasser (100 ml) zum Gefriertrocknen der Verbindung versetzt, was ein braunes Pulver (0,080 g) ergab.
Fp. 263°C (Zers.)
MS (APCI) 398 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,57 (1H, s), 10,22 (1H, s), 7,94 (1H, t), 7,40 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,16 (1H, m), 4,43 (2H, s), 3,78 (2H, s), 3,21 (2H, m), 2,78 (6H, d).
BEISPIEL 32
5-[[(2-Fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-lmethylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)thiothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Das Produkt aus Beispiel 1 Schritt c) (25,0 g), D-Alaninol (12,3 g) und Diisopropylethylamin (26,0 g) wurden in N-Methylpyrrolidinon (250 ml) verdünnt und 24 h bei 100°C gerührt, wonach die Reaktionsmischung abgekühlt und in H₂O (2,5 l) gegossen wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, im Vakuum getrocknet und dann auf Kieselgel aufgezogen. Durch Chromatographie unter Verwendung von EtOAc. 4% McOH/EtOAc als Elutionsmittel wurde das gewünschte Produkt in Form eines gelben Feststoffs (9,0 g, 32%) erhalten.
MS (APCI) 347 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[(2-Amino-5-mercaptothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 32 Schritt a) (5,0 g) in Ammoniak (150 ml) wurde portionsweise mit Natriummetall versetzt, bis eine Blaufärbung bestehen blieb. Dann wurde Ammoniumchlorid zugegeben und das Lösungsmittel abdampfen gelassen. Der Rückstand wurde in H₂O (200 ml) gelöst, filtriert und dann mit 2M HCl-Lösung neutralisiert. Der graue Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O (200 ml) gewaschen und 48 Stunden unter Vakuum getrocknet, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines braunen Feststoffs (3,0 g) ergab.
MS (APCI) 258 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[2-Amino-5-[[(2-fluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 32 Schritt b) (0,5 g) und Diisopropylethylamin (0,26 g) in DMSO/N-Methylpyrrolidinon (4 ml/0,5 ml) wurde bei 50°C portionsweise mit 2-Fluorbenzylbromid (0,369 g) versetzt und 1 h gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen H₂O (200 ml) und EtOAc (120 ml) verteilt. Die organischen Substanzen wurden isoliert und mit H₂O (200 ml) weiter gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und auf Kieselgel auf konzentriert. Die im Untertitel aufgeführte Verbindung wurde unter Verwendung von DCM gefolgt von EtOAc als Elutionsmittel mittels Flashchromatographie gereinigt, was einen weißen Feststoff (245 mg, 35%) ergab.
MS (APCI) 366 (M + H⁺, 100%).
(d) 2-[[2-Brom-5-[[(2-fluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Eine Suspension des Produkts aus Beispiel 32 Schritt c) (0,23 g) in Bromoform (15 ml) und Acetonitril (15 ml) wurde bei 50°C mit Isoamylnitrit (0,3 ml) versetzt. Nach 10 min Rühren wurde auf ungefähr 3 ml aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 20% EtOAc/DCM als Elutionsmittel mittels Säulenchromatographie gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines gelben Feststoffs (102 mg, 38%) ergab.
MS (APCI) 429 (M + H⁺, 100%).
(e) 2-[[5-[[(2-Fluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 32 d) (0, 1 g) in McOH (10 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (27 mg) versetzt. Die Mischung wurde 24 h gerührt und dann mit 2M HCl-Lösung bis pH 7 neutralisiert. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde das Produkt direkt im folgenden Schritt eingesetzt.
MS (APCI) 381 (M + H⁺, 100%).
(f) 5-[[(2-Fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Das Produkt aus Beispiel 32 Schritt e) wurde in 1,4-Dioxan (50 ml), H₂O (1 ml) und konzentrierter HCl-Lösung (0,5 ml) gelöst und 20 h bei 40°C gerührt. Das nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum verbleibende Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was die im Untertitel aufgeführtes Verbindung in Form eines weißen Feststoffs (21 mg) ergab.
MS (APCI) 367 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,40 (1H, s), 8,14–7,11 (5H, m), 4,72 (1H, t), 4,35 (2H, m), 4,22 (1H, m), 3,47–3,29 (2H, m), 1,10 (3H, d).
BEISPIEL 33
7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[(2-methoxyphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[((2-methoxyphenyl)methyl]thio]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 32 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 378 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[[(2-methoxyphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt d) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 33 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 441 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[2-Methoxy-5-[[(2-methoxyphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 33 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 393 (M + H⁺, 100%).
(d) 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[(2-methoxyphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 33 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 379 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,40 (1H, dd), 7,22 (1H, dt), 6,97 (1H, d), 6,84 (1H, dt), 6,00 (1H, d), 4,25 (2H, m), 4,15 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,48–3,31 (2H, m), 1,10 (3H, d).
BEISPIEL 34 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[(2-phenoxyethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[(2-phenoxyethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 32 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 378 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[(2-phenoxyethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt d) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 34 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 441 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[2-Methoxy-5-[(2-phenoxyethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 34 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 393 (M + H⁺, 100%).
(d) 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[(2-phenoxyethyl)thio]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 34 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 379 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,37 (1H, s), 7,30–7,26 (3H, m), 6,96–6,91 (3H, m), 4,71 (1H, t), 4,23–4,14 (3H, m), 3,46–3,28 (4H, m), 1,08 (3H, d).
BEISPIEL 35
7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[(3-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[[(3-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 32 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 362 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[[(3-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt d) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 35 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 425 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[2-Methoxy-5-[[(3-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 35 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 377 (M + H⁺, 100%).
(d) 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[(3-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 35 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 363 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,37 (1H, s), 7,23–7,16 (4H, m), 7,04 (1H, d), 4,73 (1H, t), 4,28 (2H, m), 4,24 (1H, m), 3,48–3,30 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,11 (3H, d).
BEISPIEL 36
5-[[(2-Fluor-3-methylphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[[(2-fluor-3-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 32 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 380 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[[(2-fluor-3-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt d) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 36 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 443 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[5-[[(2-Fluor-3-methylphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 36 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 395 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[[(2-Fluor-3-methylphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 36 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 381 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,39 (1H, s), 7,37–7,00 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,33 (2H, m), 4,22 (1H, m), 3,47–3,30 (2H, m), 2,23 (3H, s), 1,11 (3H, d).
BEISPIEL 37
5-[[(3-Chlorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[[(3-chlorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 32 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 382 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[[(3-chlorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt d) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 37 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 445 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[5-[[(3-Chlorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 37 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 397 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[[(3-Chlorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 37 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 383 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,40 (1H, s), 7,49 (1H,d), 7,43–7,30 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,32 (2H, m), 4,21 (1H, m), 3,48–3,26 (2H, m), 1,09 (3H, d).
BEISPIEL 38
5-[[(3-Bromphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[[(3-bromphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 32 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 426 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[[(3-bromphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt d) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 38 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 491 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[5-[[(3-Bromphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 38 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 443 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[[(3-Bromphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 38 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 427 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,40 (1H, s), 7,63 (1H, t), 7,46–7,24 (4H, m), 4,72 (1H, t), 4,31 (2H, m), 4,21 (1H, m), 3,48–3,26 (2H, m), 1,10 (3H, d).
BEISPIEL 39
5-[[[4-Difluormethoxy)phenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[[[4-(difluormethoxy)phenyl]methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 32 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 414 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[[[4-(difluormethoxy)phenyl]methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt d) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 39 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 477 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[5-[[[4-(difluormethoxy)phenyl]methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 39 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 429 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[[[4-(Difluormethoxy)phenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 39 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 415 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,38 (1H, s), 7,48 (2H, dt), 7,26 (1H, d), 7,19 (1H, t), 7,11 (2H, dd), 4,73 (1H, t), 4,31 (2H, m), 4,21 (1H, m), 3,47–3,30 (2H, m), 1,10 (3H, d).
BEISPIEL 40
(+/–)-5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) (+/–)-2-Amino-3-methoxy-1-propanol-hydrochlorid
Eine Suspension von DL-3-Methoxyalanin (1,0 g) in trockenem THF (100 ml) wurde mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex (10 ml) versetzt, wonach die Mischung 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung unter Rückfluß mit Methanol gequencht und bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in methanolischem Chlorwasserstoff (100 ml) aufgenommen und weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und bis zur Trockne eingedampft wurde, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form einer farblosen gummiartigen Substanz (1,0 g) ergab.

NMR δH (D₂O) 3, 40 (3H, s) , 3,53–3,74 (4H, m), 3,81 (1H, m)
(b) (+/–)-2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino-3-methoxy-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 12 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4 Schritt b) und des Produkts aus Beispiel 40 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 414 (M + H⁺, 100%).
(c) (+/–)-2-[[2-Chlor-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino-3-methoxy-l-propanol
Eine in Eiswasser gekühlte Lösung des Produkts aus Beispiel 40 Schritt b) (1,0 g) in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure (40 ml) und Wasser (32 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumnitrit (0,4 g) in Wasser (5 ml) versetzt und 2 Stunden bei dieser Temp. gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethyl ester extrahiert, getrocknet und eingedampftes, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (0,6 g) ergab.
MS (APCI) 434 (M + H⁺, 100%).
(d) (+/–)-2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino-3-methoxy-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 40 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 429 (M + H⁺, 100%).
(e) (+/–)-5-[[ (2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 40 Schritt d) hergestellt.
MS (APCI) 415 (M + H⁺, 100%).
BEISPIEL 41
7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 12 Schritt a) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt c) und 2-Amino-1,3-propandiol hergestellt.
MS (APCI) 364 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,42–7,38 (1H, m), 7,28 (1H, t), 7,22 (1H, t), 5,30 (1H, d), 4,63 (1H, bs), 4,28 (2H, s), 4,03 (1H, m), 3,54–3,40 (4H, m).
(b) 2-[[2-Chlor-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 40 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 41 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 384 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[2-Methoxy-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 41 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 379 (M + H⁺, 100%).
(d) 7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 41 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 365 (M + H⁺, 100%).
BEISPIEL 42
5-[[(2-Bromphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) 2-[[2-Amino-5-[[(2-bromphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 32 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 428 (M + H⁺, 100%).
(b) 2-[[2-Brom-5-[[(2-bromphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 42 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 491 (M + H⁺, 100%).
(c) 2-[[5-[[(2-bromphenyl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-(2R)-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 42 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 443 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[[(2-Bromphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 42 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 427 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,41 (1H, s), 7,65–7,14 (5H,m), 4,72 (1H, t), 4,42 (2H, s), 4,21 (1H, m), 3,47–3,30 (2H, m), 1,10 (3H, d).
BEISPIEL 43
5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz
Das Produkt aus Beispiel 5 Schritt d) wurde in Wasser suspendiert und mit 1 Äquivalent 0,1 N Natriumhydroxidlösung versetzt, wonach zur Unterstützung der Auflösung etwas Tetrahydrofuran zugegeben würde. Die erhaltene Lösung wurde dann lyophilisiert, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs ergab.
Fp. 218-220°C
MS (APCI) 385 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,39–7,09 (3H, m), 5,60 (1H,d), 4,65 (1H, m), 4,34 (2H,q), 4,09 (1H, m), 3,44–3,27 (2H, m), 1,06 (3H, d).
BEISPIEL 44
5-[[(3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 43 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 17 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 401 (M + H⁺, 100%).
BEISPIEL 45
(+/–) -5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 43 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 40 Schritt e) hergestellt.
Fp. > 250°C
MS (APCI) 415 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,39–7,04 (3H, m), 5,51 (1H, d), 4,68 (1H, t), 4,34 (2H, q), 4,22 (1H, m), 3,51–3,35 (4H, m), 3,32 (3H, s).
BEISPIEL 46
7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 43 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 41 Schritt d) hergestellt.
Fp. 231–2°C
MS (APCI) 365 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,41–7,18 (5H, m), 5,30 (1H, d), 4,63 (2H, s), 4,28 (2H, s), 4,06 (1H, m), 3,50 (4H, m).
BEISPIEL 47
7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 43 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 3 Schritt d) hergestellt.
Fp. (schrumpft bei 110) schmilzt bei 221–225°C
MS (APCI) 349 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,41–7,18 (5H, m), 5,58 (1H, d), 4,65 (1H, t), 4,28 (2H, q), 4,11 (1H, m), 3,49–3,31 (2H, m), 1,08 (3H, d).
BEISPIEL 48
5-[(5-Chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
(a) (2R)-2-[[2-Amino-5-[(5-chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 32 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 32 Schritt b) und 5-Chlor-4-(chlormethyl)-1,2,3-thiadiazol hergestellt.
MS (APCI) 390 (M + H⁺, 100%).
(b) (2R)-2-[[2-Chlor-5-[[(5-chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 40 Schritt c) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 48 Schritt a) hergestellt.
MS (APCI) 409 (M + H⁺, 100%).
(c) (2R)-2-[[5-[[(5-chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl]thio]-2-methoxythiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt f) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 48 Schritt b) hergestellt.
MS (APCI) 405 (M + H⁺, 100%).
(d) 5-[(5-Chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1 Schritt g) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 48 Schritt c) hergestellt.
MS (APCI) 391 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 12,39 (1H, s), 7,39 (1H, d), 4,76 (2H, AB), 4,70 (1H, t), 4,24 (1H, m), 3,48–3,30 (2H, m), 1,11 (3H, d).
Pharmakologische Daten Ligandenbindungsassay
[¹²⁵I]IL-8 (human, rekombinant) wurde von Amersham, UK, mit einer spezifischen Aktivität von 2000 Ci/mmol bezogen. Alle anderen Chemikalien waren von p.A.-Qualität. Hohe hrCXCR2-Niveaus wurden in HEK-293-Zellen (ECACC-Nr. 85120602, HEK = Human Embryo Kidney) (Lee et al. (1992), J. Biol. Chem. 267, S. 16283–16291) exprimiert. hrCXCR2-cDNA wurde amplifiziert und aus humaner Neutrophilen-mRNA kloniert. Die DNA wurde in PCRScript (Stratagene) einkloniert, und die Klone wurden unter Verwendung von DNA identifiziert. Die codierende Sequenz wurde in den eukaryontischen Expressionsvektor RcCMV (Invitrogen) subkloniert. Plasmid-DNA wurde unter Verwendung von Quiagen Megaprep 2500 hergestellt und mit Lipofectamin-Reagens (Gibco BRL) in HEK-293-Zellen transfiziert. Zellen des am stärksten exprimierenden Klons wurden in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung mit 0,2% (w/v) Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) geerntet und zentrifugiert (200 g, 5 Min.). Das Zellpellet wurde in eiskaltem Homogenisierungspuffer [10 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM Dithiothreitol, 1 mM EDTA und einem Cocktail von Proteaseinhibitoren (1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 2 μg/ml Sojabohnentrypsininhibitor, 3 mM Benzamidin, 0,5 μg/ml Leupeptin und 100 μg/ml Bacitracin)] resuspendiert, wonach die Zellen 10 Minuten quellen gelassen wurden. Die Zellen wurden mit einem Handhomogenisator mit Glasmörser und PTFE-Pistill aufgeschlossen, wonach die Zellmembranen durch Zentrifugation (45 Minuten, 100000 g, 4°C) geerntet wurden. Die Membranpreparation wurde bei –70°C im Homogenisierungspuffer mit Tyrode-Salzlösung (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaHP₂O₄), 0,1% (w/v) Gelatine und 10% (v/v) Glycerin aufbewahrt.
Alle Assays wurden auf MultiScreen-0,45-μm-Filtrationsplatten mit 96 Vertiefungen (Millipore, UK) durchgeführt. Jeder Assay enthielt ~50 pM [¹²⁵I]IL-8 und Membranen (entsprechend ~ 200.000 Zellen) in Assaypuffer [Tyrode-Salzlösung mit 10 mM HEPES (pH 7,4), 1,8 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 0,125 mg/ml Bacitracin und 0,1% (w/v) Gelatine]. Außerdem wurde eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Beispielen in DMSO vorgelöst und in einer solchen Menge zugegeben, daß sich eine Endkonzentration von 1% (v/v) DMSO ergab. Der Assay wurde mit der Zugabe von Membranen gestartet, und nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden die Membranen durch Filtration unter Verwendung einer Millipore-MultiScreen-Vacuummehrfachfiltrationsvorrichtung geerntet und zweimal mit Assaypuffer (ohne Bacitracin) gewaschen. Nach Entfernung der Trägerplatte von der MultiScreen-Plattenanordnung wurden die Filter bei Raumtemperatur getrocknet, ausgestanzt und dann auf einem Cobra-γ-Zähler gezählt.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) gemäß den Beispielen ICSO-Werte von weniger als (<) 10 μM aufwiesen.
Assay der intrazellulären Calciummobilisierung
Humane Neutrophile wurden aus EDTA-behandeltem peripherem Blut wie vorbeschrieben (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology, 287, S. 70–72) in Ausbewahrungspuffer [Tyrode-Salzlösung (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaHP₂O₄) mit 5,7 mM Glucose und 10 mM HEPES (pH 7,4)] hergestellt.
Das Chemokin GROα (human, rekombinant) wurde von R&D Systems (Abingdon, UK) erworben. Alle anderen Chemikalien waren von p.A.-Qualität. Änderungen der Konzentrationen an intrazellulärem freiem Calcium wurden fluorometrisch gemessen, indem Neutrophile wie vorbeschrieben (Merritt et al. (1990), Biochem. J. 269, S. 513–519) mit dem calciumempfindlichen Fluoreszenzfarbstoff fluo-3 beladen wurden. Die Zellen wurden im Beladungspuffer (Aufbewahrungspuffer mit 0,1% (w/v) Gelatine) mit 5 μM fluo-3-AM-Ester 1 Stunde bei 37°C beladen, mit Beladungspuffer gewaschen und dann in Tyrode-Salzlösung mit 5,7 mM Glucose, 0,1% (w/v) Rinderserumalbumin (BSA), 1,8 mM CaCl₂ und 1 mM MgCl₂ resuspendiert. Dann wurden die Zellen in 96-Well-Mikroplatten mit schwarzen Wänden und durchsichtigem Boden (Costar, Boston, USA) pipettiert und zentrifugiert (200 g, 5 Minuten, Raumtemperatur).
Eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Beispielen wurde in DMSO vorgelöst und in einer solchen Menge zugegeben, daß sich eine Endkonzentration von 0,1% (v/v) DMSO ergab. Die Assays wurden mit Zugabe einer A₅₀-Konzentration an GROa gestartet, und nach dem vorübergehenden Anstieg der fluo-3-Fluoreszenz (λ_Ex = 490 nm und λ_Em = 520 nm) mit einem FLIPR-Gerät (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) verfolgt.
Bei der Prüfung der Verbindungen der Formel (I) gemäß den Beispielen wurde gefunden, daß es sich um Antagonisten des CXCR2-Rezeptors in humanen Neutrophilen handelte.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon:
worin: R¹ für eine C₃–C₇-carbocyclische, C₁–C₈-Alkyl-, C₂–C₆-Alkenyl- oder C₂–C₆-Alkinylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, Phenyl, Naphthyl oder einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit einem oder mehreren, unter N, S und 0 ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituentengruppen substituiert ist, wobei das Phenyl, das Naphthyl und die aromatischen Ringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR⁴-, -NR⁵R⁶-, -CONR⁵R⁶-, -COOR⁷-, -NR⁸COR⁹-, -SR¹⁰-, -SO₂R¹⁰-, -SO₂NR⁵R⁶-, -NR⁸SO₂R⁹-, C₁–C₆-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sind; R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine C₃–C₇-carbocyclische, C₁–C₈-Alkyl-, C₂–C₆-Alkenyl- oder C₂–C₆-Alkinylgruppe stehen, wobei die letztgenannten vier Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter: (a) Halogenatomen, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, (b) einem 3- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere, unter O, S und NR⁸ ausgewählte Atome enthält und selbst gegebenenfalls durch C₁–C₃-Alkyl oder Halogen substituiert ist, (c) einer Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR⁴-, -NR⁵R⁶-, -CONR⁵R⁶-, -NR⁸COR⁹-, -SO₂NR⁵R⁶-, -NR⁸SO₂R⁹-, C₁–C₆-Alkylund Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können; R⁴ für Wasserstoff, C_1–6-Alkyl oder eine Phenylgruppe steht, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR¹¹ oder -NR¹²R¹³ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C₁–C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR¹⁴ und -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SONR¹⁵R¹⁶ oder NR¹⁵So₂R¹⁶ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können, oder R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls ein weiteres, unter Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewähltes Heteroatom enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Phenyl, -OR¹⁴, -COOR¹⁴ -NR¹⁵R¹⁶ -CONR¹⁵R¹⁶ -NR¹⁵COR¹⁶ -SONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ oder C₁–C₆-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR¹⁵R¹⁶- und -OR¹⁷-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiert ist, ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann; R¹⁰ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁–C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe steht, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR¹⁷ und -NR¹⁵R¹⁶ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können; und R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C₁–C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin eine der Gruppen R² und R³ für Wasserstoff und die andere für hydroxysubstituiertes C₁–C₈-Alkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, (R)-7-[[1-(Hydroxymethyl)propyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, (R)-7-[(2-(Hydroxy-1-methylethyl)amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-(hydroxyethoxy)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[(2-Aminoethyl)amino]-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(2-hydroxyethyl)amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, N-[2-[[5-(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]ethyl]methansulfonamid, (+/–)-5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-(2-hydroxyethoxy)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[[(1R)-2-Amino-1-methylethyl]amino]-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-(dimethylamino)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[[4-(2-Aminoethoxy)-3-chlorphenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[3-Chlor-4-methoxyphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(3R,4R)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(3R)pyrrolidin-3-ylamino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2(3H)-on, 7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-5-[[(2-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[(2-Furanylmethyl)thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)on, 7-[[(1R)-2-Amino-1-methylethyl]amino]-5-[[(3-chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, (2S)-2-[[5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-2,3-dihydro-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-3-hydroxypropanamid, 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[(2-thienylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[[3-methyl-4-methylsulfonyl)phenyl]methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[[2-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[2-[(dimethylamino)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2-Fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[(2-methoxyphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[(2-phenoxyethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)on, 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[[(3-methylphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2-Fluor-3-methylphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(3-Chlorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(3-Bromphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[[4-(Difluormethoxy)phenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, (+/–)-5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2-Bromphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[[(3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, (+/–)-5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, 5-[(5-Chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz, 5-[[(3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz, (+/–)-5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(methoxymethyl)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz, 7-[[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz oder 7-[[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-Natriumsalz.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 7-[[(1R)-2-Amino-1-methylethyl]amino]-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-trifluoracetat, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-trifluoracetat, 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-(dimethylamino)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-2 (3H)-on, 5-[[[4-(2-Aminoethoxy)-3-chlorphenyl]methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-trifluoracetat, 5-[[(2,3-Difluorphenyl]methyl]thio]-7-[2-[(dimethylamino)ethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-monohydrochlorid oder 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[(3R)pyrrolidin-3-ylamino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on-dihydrochlorid.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel (IIA):
worin R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Thiol R¹SH behandelt oder (b) eine Verbindung der Formel (IIB):
worin R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Metallalkoxid und danach mit einer Säure oder Base behandelt, und gegebenenfalls nach (a) oder (b) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz herstellt.
Verbindung der Formel (IIA) oder (IIB) nach Anspruch 7, mit der Maßgabe, daß Formel (IIB) nicht die Verbindungen: i) 2-[[2-Brom-5[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1propanol; ii) 2-[[2-Brom-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol wiedergeben kann.
Verbindung der Formel (IIIA):
worin R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für NH₂ steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Therapie.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung einer Chemokinvermittelten Erkrankung, bei der das Chemokin an einen oder mehrere Chemokinrezeptoren bindet.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 14, wobei der Chemokinrezeptor zur Unterfamilie der CXC-Chemokinrezeptoren gehört.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 14 und 15, wobei es sich bei dem Chemokinrezeptor um den CXCR2-Rezeptor handelt.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkankung bei einem Patienten, der an dieser Erkrankung leidet oder bei dem das Risiko dieser Erkrankung besteht.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 12, wobei es sich bei der Erkrankung um eine Erkrankung handelt, bei der die Angiogenese mit erhöhten CXCR2-Chemokin-Spiegeln einhergeht.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 12, wobei es sich bei der Erkrankung um Psoriasis handelt.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 12, wobei es sich bei der Erkrankung um COPD handelt.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 12, wobei es sich bei der Erkrankung um Krebs handelt.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 12, wobei die Erkrankung den Magen-Darm-Trakt betrifft.