CZ20021241A3 - Deriváty terc.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující - Google Patents

Deriváty terc.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ20021241A3
CZ20021241A3 CZ20021241A CZ20021241A CZ20021241A3 CZ 20021241 A3 CZ20021241 A3 CZ 20021241A3 CZ 20021241 A CZ20021241 A CZ 20021241A CZ 20021241 A CZ20021241 A CZ 20021241A CZ 20021241 A3 CZ20021241 A3 CZ 20021241A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
group
unsubstituted
mono
tert
Prior art date
Application number
CZ20021241A
Other languages
English (en)
Inventor
Corinna Maul
Bernd Sundermann
Hagen-Heinrich Hennies
Johannes Schneider
Matthias Gerlach
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ20021241A3 publication Critical patent/CZ20021241A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Deriváty terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[l.2-a]pyridin-3-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[l.2-a]pyridin-3-yl-aminu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících, použití derivátů terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl-aminu podle předloženého vynálezu pro výrobu léčiv pro inhinici NO-syntetázy a pro ošetření mimo jiné migrén, jakož i farmaceutických přípravků které obsahují deriváty terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl-aminu.
Dosavadní stav techniky
Oxid dusnatý (NO) reguluje různé fyziologické procesy, mimo jiné neurotransmisi, relaxaci a proliferaci hladkého svalstva, adhesi a agregaci thrombocytů, poškození tkání a záněty. Na základě velkého počtu signálních funkcí je oxid dusnatý spojován s řadou onemocnění (viz například L.
J. Ignarro, Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013 a F. Murad, Anrew. Chem. Int. Ed. (1999), 111, 1976-1989). Důležitou roli při terapeutickém ovlivňování těchto onemocnění při tom hraje enzym NO-syntetáza (NOS), zodpovědný za fyziologickou tvorbu oxidu dusnatého. Dosud byly identifikovány tři různé isoformy NO-syntetázy, totiž obě konstitutivní formy nNOS a eNOS, jakož i indukovatelná forma iNOS (A. J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999),
39, 191-220; I. C. Green, P. -E. Cabrier, 4, 47-49; P. -E.
• · · · · · • ·
Chabrier a kol., Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 10291035) .
Inhibice NO-syntetázy otevírá nové terapeutické možnosti pro různá onemocnění, která mají souvislost s oxidem dusnatým (A. J. Hobbs a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I. C. Green, P. -E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P. -E. Chabrier a kol., Cell. Mol.
* Life Sci (1999), 55, 1029-1035), jako je například migréna (L. L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscíence (1998), 5, * 28-33; L. H. Lassen a kol., The Lanncet (1997), 349, 401-402), septický šok, neurodegenerativní onemocnění, jako je sklerosa multiplex, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc nebo Huntingtonova nemoc, záněty, zánětlivé bolesti, serebrální ischemie, diabetes, meningitida a arteriosklerosa. Kromě toho může NOS-inhibice mít efekt na léčení ran, na nádory a angiogenesi, jakož i může způsobovat nespecifickou imunitu vůči mikroorganismům (A. J. Hobbs a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220).
Dosud známé účinné látky, které inhibují NO-syntetázu, jsou vedle NMMA a L-NAME , to znamená analogů L-argininu, ze kterého se tvoří in vivo za účasti NOS NO a citrulinu, mimo jiné S-methyl-L-citrulin, aminoguanidin, S-methylisomočovina, 7-nitroindazol a 2-merkaptoethylguanidin (A. J. Hobbs a kol., Annu. Rev. Pharmaciol. Toxicol. (1999), 39, 191-220).
Úkolem předloženého vynálezu tedy je dát k disposici nové účinné NOS-inhibitory.
• · · ·
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěbo, že 3-terc.-butylaminosubstituované imidazo[1.2-a]pyridiny obecného vzorce I
ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a
O
R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou ·· ·♦·· · · · • ♦ · · · · • · · · 9 9 99
9 9
9 ·9 skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě některé ze svých basí nebo některé ze svých farmaceuticky přijatelných solí, představují velmi účinné NOS-inhibitory.
Tyto sloučeniny jsou jako takové nové s výjimkou
3-terc.-butylamino-substituovaného imidazo[l.2-a]pyridinu obecného vzorce I , ve kterém R1 značí methylovou skupinu
O a R značí fenylovou skupinu, který byl popsán H. Bienymem a K. Bouzidem v Angew. Chem. (1998), 110, 2349-2352, avšak bez NOS-inhibujíciho (nebo jiného farmakologického nebo terapeutického) účinku. Proto je také tato posledně jmenovaná sloučenina předmětem předloženého vynálezu, pokud se týká jejího použití v léčivech a obzvláště pro výrobu léčiv pro inhibici NO-syntetázy a pro ošetření migrén, septického šoku, sklerosy multiplex, Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, zánětů, zánětlivých bolestí, cerebrální ischemie, diabetes, meningitidy, arteriosklerosy a/nebo léčení ran, jakož i farmaceutických přípravků tuto látku obsahujících.
Výraz alkylová skupina a 1 až 8 uhlíkovými atomy zahrnuje ve smyslu předloženého vynálezu acyklické nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být přímé nebo rozvětvené a nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, s 1 až 8 uhlíkovými atomy, to znamená alkanylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy. Při tom mají alkenylové skupiny alespoň jednu dvojnou vazbu C-C a alkinyly alespoň jednu trojnou vazbu C-C. Výhodně je uvedená alkylová skupina zvolená ze skupiny zahrnující methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sekbutylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, neopentylovou, n-hexylovou, 2-hexylovou, n-oktylovou, ethenylovou (vinylovou), ethinylovou, propenylovou (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinylovou -(CH-C=CH, C=C-CH3), butenylovou, butinylovou, pentenylovou, pentinylovou, hexenylovou, hexinylovou, oktenylovou a oktinylovou skupinu.
Výraz alkanylvá skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy zahrnuje v souvislosti s předloženým vynálezem nasycené acyklické uhlovodíkové zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž tyto zbytky jsou přímé nebo rozvětvené a nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Jako výhodné alkanylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy je možno uvést methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propy• · A · A A A A
A· A AAA φ * A A
AA A AAAAA · · · — 6 — ··· ······« ·· · · · · · ······ lovou, n-butylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, obzvláště výhodná je methylová skupina.
Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy znamená pro účely tohoto vynálezu cyklické uhlovodíkové zbytky se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Výhodné cykloalkylové skupiny se 3 až 8 uhlíkovými atomy jsou zvolené ze skupiny zahrnující cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, cyklopentenylovou, cyklohexenylovou, cykloheptenylovou a cyklooktenylovou skupinu, obzvláště výhodná je cyklohexylová skupina.
Výraz heterocyklylová skupina značí tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný cyklický organický zbytek, který obsahuje alespoň jeden, popřípadě také 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů, přičemž tyto heteroatomy jsou stejné nebo různé a cyklický zbytek je nasycený nebo nenasycený, ale ne aromatický a může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný. Heterocyklus může být také částí bicyklického nebo polycyklického systému. Výhodné heteroatomy jsou dusík, kyslík a síra. Je výhodné, když je heterocyklylový zbytek zvolený ze skupiny zahrnující tetrahydrofurylovou, tetrahydropyranylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou a morfolinylovou skupinu, přičemž vazba na sloučeninu obecného vzorce I (popřípadě III) může být přes libovolný a možný člen heterocyklylového zbytku.
Výraz arylová skupina značí ve smyslu předloženého vynálezu aromatické uhlovodíky, mimo jiné fenyly, naftyly a anthracenyly. Arylové zbytky mohou být také kondensované s dalšími nasycenými (oparcielně) nenasycenými nebo aromatickými kruhovými systémy. Každý arylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a mohou být v každé libovolné a možné poloze, arylové skupiny. Výhodně je arylový zbytek zvolený ze skupiny zahrnující fenylovou, 1-naftylovou a 2-naftylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodné jsou pro účely předloženého vynálezu fenylová, 3-hydroxyfenylová, 3-methoxyfenylová, 2,3-dihydroxyfenylová, 2,3-dimethoxyfenylová a 1-naftylová skupina.
Výraz heteroarylová skupina značí pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný cyklický aromatický zbytek který obsahuje alespoň jeden, popřípadě také 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů, přičemž tyto heteroatomy jsou stejné nebo různé a heterocyklus může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný. V případě substituce na heterocyklu mohou být substituenty heterocyklu stejné nebo různé a mohou být v každé libovolné a možné poloze heterocyklu. Heterocyklus může být také částí bicyklického nebo polycyklického systému. Výhodné heteroatomy jsou dusík, kyslík a síra. Je výhodné, když jsou heteroarylové zbytky zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolylovou, furylovou, thienylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, pyridinylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, pyranylovou, indolylovou, indazolylovou, purinylovou, pyrimidinylovou, indolizinylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, chinazolinylovou, karbazolylovou, fenazinylovou a fenothiazinylovou skupinu, přičemž vazba na sloučeninu obecného vzorce I (popřípadě III) může být přes libovolný a možný člen heteroarlylového zbytku. Obzvláště výhodné heteroarylové zbytky jsou pro účely předloženého vynálezu pyridin-2-ylová, pyridin-3-ylová, furan-2-ylová, furan-3-ylová, 5-hydroxymethylen-furan-2-ylová, 5-nitro-furan-2-ylová, 5-[1,3]-dioxolan·· ···· ·· ·· ·· ·Μ • · · · · · *·· • · · ····· ··
-furan-2-ylová, 5-karboxy-furan-2-ylová, thien-2-ylová (2-thiofen), thien-3-ylová (3-thiofen) a 5-karboxy-2-thiofenová (5-karboxy-thien-2-yl).
Výrazy alkylcykloalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu”, alkylheterocyklylovoá skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu značí pro účely předloženého vynálezu, že alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy a cykkloalkylová, heterocyklylová, arylová a heteroarylová skupina mají výše uvedené významy a cykloalkylový, heterocyklylový, arylový, popřípadě heteroarylový zbytek je na sloučeninu obecného vzorce I (popřípadě III) vázaný přes alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy.
V souvislosti s alkylovou, alkenylovou a alkinylovou skupinou se rozumí pod pojmem substituovaná ve smyslu předloženého vynálezu substituce vodíkového atomu fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-heteroarylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkyl-heteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N-(alkyl)2» N-(alkyl-aryl)2, N-(alkyl-heteroaryl)2 N-(heterocyklyl)2, N-(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, S-arylovou, S-heteroarylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heteroarylovou,
S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-arylovou skupí- nou, O-heteroarylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-alkyl-heteroarylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, 0-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=0)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy • · A« A A » A A A A v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alky- lu. C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=0)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinou O
O kde n = 1, 2 nebo 3 , C (=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 » uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-heteroarylovou skupinou,
C(=S)-heteroarylovou skupinou, C(=0)-heterocyklylovou w skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou,
C02-alkylovou skupinou, C02-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=O)NH2, C(=O)NH-alkylovou skupinou, C(=O)NH-arylovou skupinu, C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou
C(=0)N(alkyl)2, skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)2, skupinou C(=0)N(alkyl-heteroaryl)2, skupinou C(=0)N(heterocyklyl)2,
S0-alkylovou skupinou, S02~alkylovou skupinou, skupinou SO2NH2, skupinou SO^H, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, přičemž pod vícenásobně substituovanými zbytky se rozumí takové zbytky, které jsou substituované buď na stejných nebo různých atomech vícekrát, například dvakrát nebo třikrát, například třikrát na stejném uhlíkovém atomu, jako je v případě trifluormethylové skupiny nebo skupiny -CH2CF2 nebo na různých místech, jako je v případě skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHC12. Vícenásobná substituce může být se stejnými nebo s různými substituenty. Obzvláště výhodně značí pro účely předloženého vynálezu alkkylová skupina v této souvislosti methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
Se zřetelem na arylovou, heterocyklylovou, heteroarylovou a alkyl-arylovou skupinu, jakož i cyk·· ··»» • t · · · · ···· • · · · · ♦ · · · · · ··· · · · · ··· ·· · «· ·· ······ loalkylovou skupinu se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu jednou nebo vícekrát substituovaný, jednoduchá nebo vícenásobná, například dvojnásobném trojnásobná nebo čtařnásobná substituce jednoho nebo více vodíkových atomů kruhového systému fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-heteroarylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkyl-heteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N-(alkyly,
N-(alkyl-aryl)2, N-(alkyl-heteroaryl)2 N-(heterocyklyl)2,
N-(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou,
S-arylovou, S-heteroarylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heteroarylovou, S-heterocyklylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, 0-alkylovou skupinou, O-cykloalkylovou skupinou, 0-arylovou skupinou, O-heteroarylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-alkyl-heteroarylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=0)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=0)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinou Q —cHť ^CH2) n
O kde n = 1, 2 nebo 3 , C (=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-heteroarylovou skupinou, C(=S)-heteroarylovou skupinou, C(=O)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, C02-alkylovou skupinou, CO2-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=0)NH2, C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=0)NH-arylovou skupinu, C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)2, skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)2, skupinou ·* *· *· • · · · · · ··« · * · · ··»·· · « «
- n - » · · »>···*· ·· * · · 1 · e Λ · · * ·
C(=0)Ν(alkyl-heteroaryl)2, skupinou C(=0)N(heterocyklyl)2,
S(0)-alkylovou skupinou, S(0)-arylovou skupinou, S02-alkylovou skupinou, S02-arylovou skupinou, skupinou S02NH2, skupinou SO3H, trifluormethylovou skupinou, atomem kyslíku, atomem síry, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou a/nebo heterocyklylovou skupinou, na jednom nebo popřípadě různých atomech (přičemž jeden substituent může být popřípadě sám substituovaný). Vícenásobná substituce může být při tom se stejnými nebo s různými substituenty. Pro arylovou skupinu jsou při tom obzvláště výhodné substituenty fluor, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina a methoxyskupina. Pro heteroarylovou skupinu jsou obzvláště výhodné substituenty hydroxyskupina, methoxyskupina, hydroxymethylová skupina, nitroskupina, karboxyskupina, C02-ethylová skupina a -[1,3]-dioxolanová skupina.
Pro cykloalkylovou skupinu jsou obzvláště výhodné substituenty karboxylová skupina a C02-ethylová skupina.
Farmaceuticky přijatelné soli ve smyslu předloženého vynálezu jsou takové soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , které jsou při farmaceutické aplikaci, obzvláště při aplikaci u savců a/nebo lidí, přijatelné. Takovéto farmaceuticky přijatelné soli se mohou například tvořit s anorganickými nebo organickými kyselinami .
Výhodně se farnmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I tvoří s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinu šfavelovou, kyselinou • · · e # <
• r * » * · ·· r « · «···*···*··« „ 1 9 _ · · · »♦·«<«* * ·* ^-1 ·«· jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou. U vytvořených solí se mimo jiné jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravenčany, octany, šfavelany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty. Rovněž výhodné j sou solváty a obzvláště hydráty sloučenin podle předloženého vynálezu , které se mohou například získat krystalisací z vodných roztoků.
Pokud maj i sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I alespoň jedno asymetrické centrum, mohou se vyskytovat ve formě svých racemátů, ve formě čistých enantiomerů a/nebo diastereomerů nebo ve formě směsí těchto enentiomerů, popřípadě diastereomerů a sice jak v substanci, tak také jako farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Směsi se mohou vyskytovat v každém libovolném poměru stereoisomerů. Chirální sloučeniny obecného vzorce I se výhodně vyskytují jako enantiomerně čisté sloučeniny.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou takové 3-terč.-butyl-amino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny obecného vzorce I , ve kterých značí methylovou skupinu a sice jak ve formě svých basí, tak také ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí.
Z těchto výhodných sloučenin j sou obzvláště výhodné o takové, ve kterých R značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu, obzvláště fenylovou, 1-naftylovou, furylovou, thienylovou nebo pyridinylovou skupinu. Tyto zbytky jsou při tom zcela obzvláště výhodně nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát atomem fluoru, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, hydroxy- 13 ·« ··· · • * · · · ·
·· Μ · 0> · · Q····· methylovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou nebo [1,3]-dioxolanovou skupinou, přičemž v případě dvojnásobné substituce mohou být přítomné různé nebo stejné substituenty. Také tyto sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat ve formě svých basí nebo svých farmaceuticky přijatelných soli.
Nejvýhodnější sloučeniny z výše uvedených jsou sloučeniny obecného vzorce I ve formě svých basí nebo svých farmaceuticky přijatelných solí, které jsou zvolené ze skupiny zahrnuj ící terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxy-fenyl)-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin,
3-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol,
3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terč-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3- 14 • · · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · ·« »· · · · ·· ·
-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-tert.-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I ve formě svých basí nebo svých farmaceuticky přijatelných solí jsou zvolené ze skupiny zahrnuj ící terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
Předmětem předloženého vynálezu je dále také způsob výroby derivátů terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[l.2-a]pyridin-3-yl-aminu obecného vzorce I
H
2 ve kterém maj í R a R výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat aminopyridin obecného vzorce II
H
ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, s aldehydem obecného vzorce III
ve kterém
R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cyk• · « ·
• · · · «· • « · « · • · · · · * • · · · * · • · · · · • · · · 9 · » « loalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přimá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, s tím, že R neznačí fenylovou skupinu, když R značí methylovou skupinu, a terč.-butyl-isonitrilem obecného vzorce IV H’\ . H3c—ý-N=C
H3C • · · · • · ·· ·· ·· • · « ♦ · · ·«·· • · ϊ · · · · · · · · • · · ·« · · · ♦ · · * • * · ···· · · · • · r ♦« «« «·····
Je výhodné provádět způsob podle předloženého vynálezu za přítomnosti anorganické nebo organické Lewisovy kyseliny nebo protonové kyseliny, obzvláště za přítomnosti kyseliny chloristé, která se výhodně používá jako 20% vodný roztok.
Výhodně se troj složková reakce podle předloženého vynálezu provádí jako jednonádobová reakce, při které se aminopyridin obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce III a isonitrilem obecného vzorce IV uvedou do vzájemné reakce.
Způsob podle předloženého vynálezu se může také provádět v semiautomatisované nebo plně automatisováné formě jako paralelní syntesa skupiny sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .
Způsob podle předloženého vynálezu se může provádět bez rozpouštědel. Výhodně se způsob provádí v organickém rozpouštědle, obzvláště v dichlormethanu nebo acetonitrilu. Reakční teplota a reakční doba se při tom výhodně volí tak, aby se dosáhlo pokud možno úplné reakce eduktů. Výhodně je reakční teplota v rozmezí 0 °C až 80 °C , obzvláště 10 °C až 35 °C . Reakční doba činí obvykle 5 minut až 24 hodin.
Aminopyridiny obecného vzorce II , aldehydy III a terč.-butyl-isonitril obecného vzorce IV , používané při způsobu podle předloženého vynálezu, jsou komerčně dostupné (například od firem Acros, Geel, Avocado, Port of Heysam, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Mulheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen, TCI Japan) nebo se mohou vyrobit pomocí způsobů, známých ze stavu techniky.
• · · · • · ·♦ · · · ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou isolovat jak jako volné base, tak také jako soli. Volné base sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se obvykle získají po proběhnuití reakce podle výše popsaného způsobu podle předloženého vynálezu a následujícím obvyklým zpracováním. Takto získaná nebo in-situ bez isolace vytvořená volná base se může potom převést například reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou, nepřiklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou na korespondující soli. U vytvořených solí se jedná mimo jiné o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravenčany, octany, šfavelany, jantarany, vínany, citráty a glutamáty. Obzvláště výhodná tvorba hydrochloridů se může také provést smíšením base, rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například butan-2-on (methylethylketon), s trimethylsilylchloridem (TMSC1).
Pokud se získají sloučeniny obecného vzorce I při způsobu podle předloženého vynálezu jako racemáty nebo jako směsi svých různých enantiomerů a/nebo diastereomerů, mohou se tyto směsi rozdělit pomocí způsobů, známých ze stavu techniky. Vhodné metody jsou mimo jiné chromatografické dělící postupy, obzvláště kapalinová chromatografie za normálního nebo zvýšeného tlaku, výhodně MPLC-způsob a HPLC-způsob, jakož i způsoby frakcionované krystalisace. Při tom se • 1 · · · · «· ·« «» ·· • · * ·«· « · · * » · · · e · »· ** « • · ♦ ······»« » *·· · · · · · · » • * · ·· ♦ · ····«· mohou navzájem oddělit obzvláště jednotlivé enantiomery například pomocí HPLC na chirální fázi nebo pomocí krystalisace diastereomerních solí, vytvořených s chirálními kyselinami, jako je kyselina (+)-vinná, kyselina (-)-vinná nebo kyselina (+)-10-kafrsulfonová.
Dále je předmětem předloženého vynálezu léčivo, které obsahuje alespoň jeden derivát terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[l.2-a]pyridin-3-yl-aminu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl
ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a
O ,
R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo • · · a 4 · • · · • * · «· · * 4 · ·*
-« · · · » « jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná.
Výhodné je při tom, když léčivo obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I ve formě jejího hydrochloridu. Obzvláště výhodně obsahuje léčivo podle předloženého vynálezu sloučeninu ve formě jjí base nebo farmaceuticky přijatelné soli, obzvláště ve formě hydrochloridu, která je vybraná ze skupiny zahrnující terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin21
-3-yl)-amin, terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxy-fenyl)-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terč-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)»*»»
A*
A · A
A A «
A· AA • · A A
A A A •A ·»»»
-amin.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I
ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a
R značí alkylovou skupinu s 1 az 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou ···· * · · · ·♦ ·· • · · · · · * · 9 • · ····» «» * «·· · · ♦ · ··· • · · ·· ·· ·*««·« skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná ve formě jejich basí nebo farmaceuticky přijatelných solí za zahrnutí možných stereoisomerů nebo racemických nebo neracemických stereoisomerních směsí, obzvláště ve formě hydrochloridů, pro výrobu léčiv pro inhibici NO-syntettázy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se překvapivě jeví jako účinné NOS-inhibitory.
Obzvláště výhodné pro použití podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí, které jsou zvolené ze skupiny zahrnuj ící terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
A A AAAA
AA AA AA AA ♦ · · · A· A A
A A A A · · · A
AAAA Á A A ♦« ·· AA AAAA terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxy-fenyl)-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terč-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
♦ · ··· · ·· • · *· ♦ · · 9 • · 9
3-terc.-butyl-amino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou používat ve formě svých volných basí nebo svých farmaceuticky přijatelných solí obzvláště pro výrobu léčiv pro ošetření migrén. Obzvláště výhodné jsou při tom sloučeniny, zvolené ze skupiny zahrnuj ící terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxy-fenyl)-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3·· · · * · *· *0 ·♦ «· • · ♦ · · 9 · • ·«·· · · · • · · · · · · ·«· » · · · · ·· ·«·**·
-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
Kromě toho j sou vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I také pro výrobu léčiv pro ošetření septického šoku, sklerosy multiplex, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, zánětů, zánětlivých bolestí, cerebrální ischemie, diabetes, meningitidy, artheriosklerosy a/nebo pro léčení ran.
Dále jsou předmětem předloženého vynálezu farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I ve formě její base nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a jednu nebo více farmaceutických pomocných látek.
Léčiva a farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat a aplikovat jako kapalné, polopevné nebo pevné lékové formy a ve formě například injekčních roztoků, kapek, šťáv, sirupů, sprejů, suspensí, granulátů, tablet, pelet, kapslí, náplastí, čípků, mastí, krémů, lotion, želé, emulsí nebo aerosolů a obsahují vedle alespoň jedné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vždy podle galenické formy farmaceutické pomocné látky, jako jsou například nosné materiály, plnid• 9 ·«· · ·« 9
9 9 · 9 9 9 9 •9 99 9999 la, rozpouštědla, zřeďovací činidla, povrchově aktivní látky, barviva, konservační látky, nadouvadla, mazadla, maziva, aromatické látky a/nebo pojivá. Tyto pomocné látky mohou být například :
voda, wthylalkohol, 2-propoylalkohol, glycerol, ethylenglykol, propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glukosa, fruktosa, laktosa, sacharosa, dextrosa, melasa, škrob, modifikovaný škrob, želetina, sorbitol, inositol, mannitol, mikrokrystalická celulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, acetát celulosy. šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon, parafiny, vosky, farmaceuticky přijatelné přírodní a syntetické gumy, akáciová guma, algináty, dextran, nasycené a nenasycené mastné kyseliny, kyselina stearová, stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, glycerylstearát, laurylsulfát sodný, jedlé oleje, sezamový olej, olej z kokosových ořechů, podzemnicový olej, sojový olej, lecitin, laktát sodný, polyoxyethylen- a polyoxypropylenestery mastných kyselin, estery sorbitanmastných kyselin, kyselina sorbová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina taninová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid hořečnatý, chlorid vápenatý, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý, oxid křemičitý, oxid titaničitý, oxid titanatý, síran hořečnatý, síran zinečnatý, síran vápenatý, síran draselný, fosforečnan vápenatý, hydrogen- fosforečnan vápenatý, bromid draselný, jodid draselný, mastek, kaolin, pektin, crospovidon, agar a bentonit.
Volba pomocných látek, jakož i jejich používaná množství záleží na tom, zda se léčivo má aplikovat orálně, subkutáně, parenterálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně, rektálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznice nebo do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné mimo jiné
• · ·<· ·· • · · · · · · • · «· · · * · • » · ♦ · · · přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šfáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Účinné látky podle předloženého vynálezu v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplasti, popřípadě za přídavku prostředků, podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutánní aplikační přípravky. Orálně nebo perkutánně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat účinné látky podle předloženého vynálezu obecného vzorce I protrahovaně.
Výroba léčiv a farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu se provádí za pomoci prostředků, známých ze stavu techniky pro farmaceutické přípravky. Zařízení, metody a způsoby jsou popsané například v Remington’s Pharmaceutical Sciences vyd. A. R. Gemnnaro, 17. Ed. Mack Publishing Company, Easton. Pa. (1985), obzvláště v části 8, kapitola 76 až 93.
Tak se může například pro pevné přípravky, jako jsou tablety, smísit účinná látka léčiva, to znamená sloučenina obecného vzorce I nebo některá z jejích farmaceuticky přijatelných solí, s farmaceutickým nosičem, například obvyklými tabletovacími látkami, jako je kukuřičný škrob, laktosa, sacharosa, sorbitol, mastek, stearát horečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo guma a farmaceutickými zřeďovacími činidly, jako je například voda, aby se vytvořily pevné přeformulované komposice, které obsahují sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. homogenně rozptýlenou. Pod pojmem homogenní rozptýlení se zde rozumí, že je účinná látka rovnoměrně rozptýlená v celé preformulační komposici, takže se tato bez dalšího může rozdělit na stejně účinné formy ·· «♦« · ·< ·* ·· ·· • « · · · · « • · · ·♦··· · » · ··♦ ·♦·♦ · · «* ·· · ·< ♦ · ·♦ ···· jednotlivých dávek, jako jsou tablety, pilulky nebo kapsle. Pevné preformulační komposice se potom rozdělí na formy jednotlivých dávek. Tablety nebo pilulky léčiva podle předloženého vynálezu, popřípadě přípravků podle předloženého vynálezu se mohou také potahovat nebo j iným způsobem kompoundovat, aby se připravila aplikační forma s protrahovaným uvolňováním. Vhodné potahovací prostředky jsou mimo jiné polymerní kyseliny a směsi polymerních kyselin s materiály, jako je například šelak, cetylalkohol a/nebo acetát celulosy.
Množství účinné látky, aplikované na pacienty, se mění v závislosti na hmotnosti a stáří pacienta, druhu aplikace, indikaci a stupni tíže onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,1 až 5000 mg/kg , obzvláště 1 až 500 mg/kg a výhodně 2 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti, alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu .
V následujícím je popsáno stanovení NOS-inhibice sloučeninami podle předloženého vynálezu obecného vzorce I pomocí dále uvedeného stanovení.
NOS-stanovení
Všeobecně
Tento pokus dovoluje stanovení procentuální inhibice NO-syntetázy účinnou látkou pomocí měření NOS-aktivity při působení účinné látky. Při tom se NO-syntettáza smísí společně s radioaktivně značeným argininem a účinnou látkou za vhodných podmínek. Po ukončení reakce tvorby oxidu dusnatého k předem danému časovému okamžiku se přímo nebo nepřímo měří množství nezreagovaného argininu. Srovnání *· 9999 *« • · • · • ··· • * 9 999 tohoto množství s množstvím argininu, zbylým bez přídavku účinné látky a za jinak stejných podmínek ze směsi NOS a argininu, dává % inhibice NO-syntettázy testovanou účinnou látkou. Toto stanovení se dá provádět následujícím způsobem.
(a) Inkubace NO-syntetázy se značeným argininem jako substrátem v reakční nádobě.
(b) Oddělení značeného argininu od, popřípadě jako produkt enzymatické reakce vzniklého, značeného citrulinu k okamžiku, ke kterému koncentrace citrulinu stoupá.
(c) Měření množství odděleného argininu.
Dělení se provádí přes filtrační deskovou membránu.
Toto NOS-stanovení je vhodné obzvláště pro High Throughput Screening (HTS) na mikrotitračních destičkách (MTP).
HTS-NOS-stanovení: všeobecný pracovní předpis
Při tomto HTS-NOS-stanovení se použije jako substrát radioaktivní arginin. Objem stanovení se může volit vždy podle druhu mikrotitrační destičky (MTP) v rozmezí 25 μΐ až 250 μΐ. V závislosti na použitém zdroji enzymu se přidávají kofaktory a koenzymy. Inkubace vsázek v této mikrotitrační destičce (MTP-stanovení) podle kroku (a) se provádí při teplotě místnsti a činí vždy podle použité enzymové aktivity (units) mezi 5 a 60 minutami. Na konci inkubace (krok (a)) se destička umístí do zařízení na oddělení buněk (Zellharvester) nebo se opatří mikrotitrační destičkou, ·· ·* ·* *c • · ···« ·>·· • · · · · »·» » · 4 • · · *··*«·«· · » · ♦ ···· ··· ·» · »* *· ·«*» která má kationtoměničovou membránu jako filteační dno (filtr-MTP). Všechny vsázky MTP-stanovení se převedou do této filtr-MTP a odsají se přes kationtoměničovou filtrační destičku, papírový filtr, nasycený fosfátovými skupinami. Filtr-MTP se potom promyje pufrem nebo vodou. Pomocí tohoto postupu se zbylý substrát arginin váže na kationtoměniči, zatímco enzymaticky vytvořený radioaktivní citrulin se kvantitativně vymyje. Po usušení filtr-MTP a přídavku scintilační kapaliny se může vázaný arginin na scintilačním čítači stanovit. Neinhibovaná NOS-reakce se opět neprojevuje v nepatrné radioaktivitě. Inhibovaná enzymová reakce znamená, že radioaktivní arginin nebyl zreagován. To znamená, že se na filtru nachází vysoká radioaktivita.
Použité materiály
Q
Arginin, L-[2,3,4- H]-monohydrochlorid: obj. č. NET-1123, Fa NEN
CaCl2 bezvodý: obj. č. 2388, Fa Merck KGaA
1,4-dithiothreitol (DTT): obj. č. 708984, Fa. ROCHE
HEPES: obj. č. H-3375, Fa SIGMA
NADPH, tetrasodná sůl: obj. č. 1585363, Fa ROCHE
TRIS: obj. č. 93349, Fa FLUKA
Preparační pufr enzymu 50 mM Tris-HCl s 1 mM EDTA: hodnota pH pufru se nastaví při teplotě 4 °C na 7,4.
»» «
· • · • · • 9 • · » 9 9» • 9 • ·
9· »· ·« ·· • · « · » · 9 • · » • · · *· ·»»<
Inkubační pufr (medium) 50 mM HEPES s 1 mM EDTA; 1,25 mM
CaCl2 a 1 mM dithiothreitolu; hodnota pH pufru se nastaví při teplotě 25 °C na 7,4.
Promývací medium voda.
Preparace enzymu
Jako výchozí tkáň se použijí krysí cerebelli. Zvířata se omráčí a usmrtí, mozková tkáň cerebellum ce odpreparuje, pro malý mozek krysy se přidá 1 ml preparačního pufru enzymu (4 °C) a homogenizuje se v polytronovém homogenizátoru po dobu jedné minuty při 6000 otáčkách za minutu. Potom se provede centrifugace při teplotě 4 °C po dobu 15 minut při 20 000 g a dále oddekantování supernatantu a po částech zmrazení při teplotě -80 °C (sraženina se vylije).
Inkubační vsázka
Použije se mikrotitrační destička s 96 miskami s kapacitou 250 μΐ. Pořadí pipetování vyplývá z následující tabulky 1 β «ί • · · · · · · ·· · · ·· ····
Tabulka 1
látka molarita i. v. μΐ * protein i. v.
inkubační pufr 100
testovaná látka variabilní výhodně 1CT5 M variabilní výhodně 20 μΐ -
NADPH 0,5 mM 20 -
enzym (viz. př. 3) variabilní max. objem enzymu = 50 μΐ variabilní max. použitelné množství proteinu = 100 μg
1 [3H] Substrát variabilní výhodně 50 nM variabilní výhodně 10 μΐ —
| konečný objem max. 250 μΐ
* Stanovení proteinu podle 0. H. Lowryho a kol.; J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)
i.v. Ve vsázce.
Po ukončení procesu pipetování se na tuto mikrotitrační destičku položí víko. Inkubace se provádí při teplotě 25 °C (teplota místnosti) po dobu 5 až 60 minut, vždy podle aktivity použitého enzymu.
Potom se obsah mikrotitrační destičky převede pomocí zařízení pro oddělení buněk (Cell-Harvester) do kationtoměničové MTP s 96 miskami (filtr-MTP) a odsaje se. Ukončí se jednorázovým promytím 200 ml vody (z vany).
Potom se destička suší po dobu jedné hodiny při teplo• · • · · ··· ···· • · · · · · · · · · · « ·· · · ·· · · · · * • · · ···· ··· ·· · ·· · · ······ tě 60 °C v sušárně, načež se strana dna filtr-MTP ze spodu exaktně zapečetí pomocí back-seal. Potom se pro misku napipetuje 35 μΐ scintilátoru a horní strana destičky se zapečetí pomocí top seal. Po prodlení jedné hodiny se destička měří na β-čítači.
V provozu HTS se před krokem pipetování smísí inkubační medium a roztok NADPH a roztok enzymu, aby se nemusela provádět časově náročná tři zvláštní pipetování.
Výsledky NOS-stanovení příkladných sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce 3 .
Stanovení citrulinu
Toto stanovení se provádí způsobem, popsaným D. S. Bredtem a S. H. Snyderem (Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1990), 87, 682-685). Výsledky pro příkladné sloučeniny v citrulinovém testu j sou shrnuté v tabulce 4 .
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu bez toho, že by tento byl na ně omezen.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyrobí podle následujících všeobecných syntesních předpisů (AAV).
Všeobecný pracovní předpis 1 (AAV 1)
Zkumavka ze skla s oblým dnem (průměr 16 mm, délka 125 mm) se závitem se opatří míchadlem a uzavře se šroubová• · • · » ♦ ♦ · · » · · · • · · · · · · · · · ··· ··«· · · · ·· * «· » · »····· cím víkem s přepážkou. Zkumavka se umístí do reaktorového bloku, zahřívaného na teplotu 15 °C . Pipetují se postupně následuj ící reagencie :
1. ) 1 ml 0,1 M roztoku aminopyridinu + 20% HC1O v dichlormethanu
2. ) 0,5 ml 0,5 M roztoku aldehydu III v dichlormethanu
3. ) 0,575 ml 0,2 M roztoku terč.-butyl-isonitrilu v dichlormethanu .
Reakční směs se při teplotě 15 °C míchá po dobu 12 hodin. Potom se reakční roztok přefiltruje a zkumavky se při tom dvakrát propláchnou vždy 1 ml dichlormethanu a 200 μΐ vody.
Reakční směs se smísí se 3 ml 10% roztoku chloridu sodného a 1,5 ml dichlormethanu a důkladně se promísí. Organická fáze se odpipetuje a vodná fáze se znovu extrahuje 1,5 ml dichlormethanu. Organiské fáze se spojí a vysuší se pomocí 2,4 g granulovaného síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuové odstředivce.
Použité chemikálie a rozpouštědla jsou komerčně dostupná. Každá substance se analysuje pomocí ESI-MS a/nebo NMR.
Sloučeniny podle příkladů 1 až 17, vyrobené podle AAV 1 , se automatisovaně testují v HTS-NOS-stanovení. Výsledky jsou shrnuté v následující tabulce 3 .
• · · · · · • · • · » · · · •9 «· ·· ····
Tabulka 3
Př. č. sloučenina HTS-NOSstanovení; % inhibice (10 μΜ) hmotnost vypočtená hmotnost zjištěná
1 terc-butyl-(7-methyl-2pyridin-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin 63 280,37 281,3
2 terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxyfenyl)-5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]amin 61 353,46 354,2
3 terc-butyl-(2,5,7-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)amin 67 231,34 232,2
4 3-(3-terc-butylamino-5,7dimethyl-imidazo[1,2-a] pyridin-2-yl)-fenol 64 309,41 310,3
5 terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7dimethyl-imidazo[1,2-a] pyridin-3-yl)-amin 68 299,46 300,3
6 3-(3-terc-butylamino-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) fenol 59 295,38 296,3
7 terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7dimethyl-imidazo[1,2-a] pyridin-3-yl)-amin 60 283,37 284,2
8 terc-butyl-(7-methyl-2naftalen-l-yl-imidazo[1,2-a] pyridin-3-yl)-amin 67 329,44 330,4
9 terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin 59 328,37 329,4
10 [5-(3-terc-butylamino-7methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol 52 299,37 300,3
11 terc-butyl-[2-(5-[1,3dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7methyl-imidazo[1,2-a]pyridin— -3-yl]-amin 62 341,41 342,4
• ♦ « · • · • · ·· _ ««·«·· · · * * - 37 - ;··. . « J ·’
Př. č. sloučenina HTS-NOSstanovení; % inhibice (10 μΜ) • · · · hmotnost vypočtená hmotnost zjištěná
12 kyselina 5-(3-terc-butylamino5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2karboxylová 56 327,38 328,3
13 terc-butyl-(2-furan-2-yl-7methyl-imidazo[1,2-a]pyridin- -3-yl)-amin 57 269,34 270,4
14 terc-butyl-(7-methyl-2pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-amin 67 280,37 281,3
15 terc-butyl-(2-cyklohexyl-7methyl-imidazo[1,2-a]pyridin- -3-yl)-amin 52 285,43 286, 4
16 terc-butyl-(2,7-dimethylimidazo [1,2-a]pyridin-3-yl)amin 65 217,31 218,2
17 kyselina 5- (3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2karboxylová 61 329,42 330,3
Jako srovnávací příklad byl testován v NOS-stanovení
7-nitroindazol s inhibici (10 μΜ) 50 % .
Všeobecný pracovní předpis 2 (AAV 2) (Ekvivalenty značí ekvivalenty látkového množství, vztažené na použitý terč.-butyl-isonitril IV)
V reakční nádobě se nejprve suspenduje, popřípadě rozpustí 1,15 ekvivalentu aminopyridinu II v dichlormethanu (2 ml na mmol použitého isonitrilu IV). K tomu se přidá postupně 1,5 ekvivalentu aldehydu III, 1 ekvivalent terč.-butyl-isonitrilu a konečně vodný roztok kyseliny chloristé (20 % hmotnostních, 0,098 ml na mmol použitého • 4 ··«« ·· · 4 · 4 · 4 44 4 • 4 4 44 · » 4*4444 isonitrilu IV) a vsázka se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti.
Pro zpracování se přidá nasycený roztok chloridu sodného (asi 5 ml na mmol použitého isonitrilu IV) a dichlormethan (asi 4 ml na mmol použitého isonitrilu IV), fáze se oddělí a organická fáze se ještě dvakrát extrahuje dichlormethanem (vždy asi 2 ml na mmol použitého isonitrilu IV). Spojené organické fáze se postupně promyji roztokem pufru (pH 10, asi 2 ml na mmol použitého isonitrilu) a nasyceným roztokem chloridu sodného (asi 2 ml na mmol použitého isonitrilu), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a na rotační odparce se ve vakuu zahustí a za vakua olejové vývěvy se zbaví zbytků rozpouštědla.
Získaný produkt se buď přímo přivádí na srážení hydrochloridu (rozpuštění surové base v asi 10 ml 2 butanonu na jeden gram base, přídavek 0,5 molových ekvivalentů vody, následující přídavek 1,1 molových ekvivalentů chlortrimethylsilanu (TMSC1) a míchání přes noc) nebo se zahřívá s hexanem (asi 10 ml na mmol použitého isonitrilu) přes noc k varu pod zpětným chladičem. Když se surový produkt nerozpustí úplně, za horka se oddekantuje. Po ochlazení hexanového roztoku se popřípadě získaná pevná látka odfiltruje a usuší se za vakua olejové vývěvy. Získaný filtrát se na rotační odparce zahustí a zbytek se opět suší za vakua olejové vývěvy. Tímto způsobem se získají různé frakce.
žádné zpracování s hexanem pevná látka vypadlá po ochlazení hexanového roztoku 4 zbytek zahuštěný do sucha z hexanového roztoku.
Ze získaných frakcí se idetifikují frakce produktů • ♦44 • ·
4 4· pomocí chromatografie na tenké vrstvě a/nebo pomocí NMRspektřoskopie. Z části frakce produktů se konečně vysráží hydrochlorid podle výše uvedeného způsobu s TMSCI.
Získadné příkladné sloučeniny 18 až 20 se v citrulinovém testu zkoušejí na NOS-inhibici. Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 4 .
Tabulka 4
Př. č. sloučenina vsázka výtěžek frakce produktu citrulinový test
18 mmol isonitrilu 9 frakce produktu IC50 (μΜ)
hydrochlorid tercbutyl- (2-furan-2-yl-5,7-dimethylimidazo[1,2-a] pyridin-3-yl)-aminu 18,8 4,64 0 2,8
19 hydrochlorid tercbutyl- (7-methyl-2-fenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-aminu 54,1 9, 06 2 2,4
20 hydrochlorid tercbutyl- -(2,5,7-tri-methylimidazo-[1,2-a]pyridin—3-yl)-aminu 48,1 10,5 2 a 4 9,2
Jako srovnávací příklad se v citrulinovém testu používá ze stavu techniky známý NOS-inhibitor 7-nitroindazol s hodnotou
IC50 5,23 μΜ.
Farmaceutický přípravek léčiva podle předloženého vynálezu g hydrochloridu terč.-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[1.2-a]-aminu se rozpustí při teplotě místnosti vil vody pro injekce a potom se přídavkem chloridu sodného nastaví na isotonní podmínky.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-terc.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny obecného vzorce I ve kterém r! značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a
    R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, při42 čemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí, s tím opatřením, že je vyjmuta sloučenina obecného vzorce
    1 O
    I , ve které R značí methylovou skupinu a R značí fenylovou skupinu.
  2. 2. 3-terč.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
  3. 3.
    3-terc.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyri43 • to to· • «· • to · to · • to · · · 1 diny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I , ve kterém R značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
  4. 4. 3-terč.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny podle nároku 3 obecného vzorce I , ve kterém R značí l-naftylovou, fenylovou, furylovou, thienylovou nebo pyridinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
  5. 5. 3-terč.-butylamino-substituované imidazo[1.2-a]pyridiny podle nároku 4 obecného vzorce I , ve kterém R značí l-naftylovou, fenylovou, furylovou, thienylovou nebo pyridinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo dvakrát substituované fluorem, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou a/nebo -[1,3]-dioxolanovou skupinou, ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
  6. 6. 3-terč.-butylamino-substituované imidazo[1.2-a]pyridiny podle některého z nároků 1 až 5 ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných soli, obzvláště ve formě svých hydrochloridů, vybrané ze skupiny zahrnující terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxy-fenyl)- 5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
    3-(3-terč-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-244 • · · ♦ · ·
    -yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,
    3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terč-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
  7. 7. Způsob výroby 3-terc.-butylamino-substituovaných imidazo[l.2-a]pyridinů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6 »· ···· • · · • · · • · · ·· ·»·· · z 1 O ve kterém mají R a R v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat aminopyridin obecného vzorce II
    H
    R1 ve kterém
    R1 značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, s aldehydem obecného vzorce III
    99 *·«· a
    ·· ve kterém
    R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo *w ** » · · · · » • « · » » í«* • · « · · *' · · » · · « < « · · · · *» · * * »« · ·· » · ♦·♦*!♦ jednou nebo vícekrát substituovaná, *7 1 s tím, že R neznačí fenylovou skupinu, když Rx značí methylovou skupinu, a terč.-butyl-isonitrilem obecného vzorce IV
    H3C
  8. 8. Způsob podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti kyseliny, obzvláště kyseliny chloristé.
  9. 9. Způsob podle některého z nároků 7 nebo 8 , vyznačující se tím, že se reakce aminopyridinu obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce III a terč.-butyl-isonitrilem provádí jednonádobovou reakcí.
  10. 10. Způsob podle některého z nároků 7 až 9 , vyznačující se tím, že se vytvořená base obecného vzorce I převede přídavkem tetramethylchlorsilanu na svůj hydrochlorid.
  11. 11. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 3-terc.-butylamino-substituovaný imidazo[1.2-a]pyridin obecného vzorce I ve kterém
    R-*- značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a
    R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými • · · · * · atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě své base nebo farmaceuticky přijatelné soli.
  12. 12. Použití 3-terč.-butylamino-substituovaných imidazo[1.2-a]pyridinů obecného vzorce I ve kterém značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou • · · · nebo vícekrát substituovaná a
    R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, • · 9 · • · 9 · · · ····
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 v • · · 9 9 9 9 ··· • · 9 99 · 9 9 · 9999 ve formě jejich basí nebo farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro inhibici ΝΌ-syntetázy.
  13. 13. Použití podle nároku 12 , při kterém jsou
    3-terc.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny obecného vzorce I vybrané ze skupiny zahrnuj ící terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[2-(2,3-dlmethoxy-fenyl)-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
    3-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,
    3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazofl,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, • · · · • · • · · • · · * · * «· ♦ terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
  14. 14. Použití 3-terč.-butylamino-substituovaných imidazo[1.2-a]pyridinů obecného vzorce I ve kterém
    Rl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a r2 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou
    4 · « · · · • 4 · · ···· skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě jejich basí nebo farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro ošetření migrén.
  15. 15. Použití podle nároku 14 , při kterém jsou
    3-terc.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny obecného vzorce I vybrané ze skupiny zahrnuj ící • · · · · terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl- [ 2- (2,3-dimethoxy-fenyl) -5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridln-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazof1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
    3-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,
    3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamlno-7-methyl-imidazo[l,2-a]55 • · 4 · · · * Λ » · · · · pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
  16. 16. Použití 3-terc.-butylamino-substituovaných imidazot1.2-a]pyridinů obecného vzorce I ve kterém
    Rl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a o
    R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, při56 • 9 9999 99 ··
    9 9 9 9 · 9
    9 9 9 9 9···
    9« 99 • 9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 «9
    9 · 9 9 9· čemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě jejich basí nebo farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro ošetření septického šoku, sklerosy multiplex, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, zánětů, zánětlivých bolestí, cerebrální ischemie, diabetes, meningitidy, arteriosklerosy a/nebo pro léčení ran.
  17. 17. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 3-terc.-butylamino-substituovaný imidazofl.2-a]pyridin obecného vzorce I
    Α· A Α· A • · · · ♦ A « · · ·
    AA A A A A A A AA ·
    AA· A A · A AAA ·· A AA · A · · A A A A ve kterém
    R1 značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a
    R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě své base nebo farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku.
  18. 18. Způsob inhibice NO-syntetázy a/nebo ošetření migrén a/nebo ošetření septického šoku, sklerosy multiplex, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, zánětů, zánětlivých bolestí, cerebrální ischemie, diabetes, meningitidy, arteriosklerosy a/nebo pro léčení ran pomocí 3-terc.-butylamino-substituovaných imidazo[1.2-a]pyridinů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí ·« · <· · · • · • « ve kterém rA značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a
    O
    R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je ·♦ ···· ·· 99 99 99 • · · · · · · « * • · · · ··· · · 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná.
  19. 19. Způsob inhibice NO-syntetázy a/nebo ošetření migrén a/nebo ošetření septického šoku, sklerosy multiplex, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, zánětů, zánětlivých bolestí, cerebrální ischemie, diabetes, meningitidy, arteriosklerosy a/nebo pro léčení ran u savců nebo na savcích, obzvláště u lidí, vyznačující se tím, že se savcům aplikuje účinné množství 3-terč.-butylamino-substituovaných imidazo[1.2-a]pyridinů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí ve kterém značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a
    A A AAAA
    AA AA AA AA
    AA A A · A AAAA
    AA A AAAAA AA A
    A AA AA AA AAA A A AAA AAAA AAA •A A AA AA AAAAAA značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná.
CZ20021241A 1999-10-08 2000-10-06 Deriváty terc.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující CZ20021241A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19948434A DE19948434A1 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021241A3 true CZ20021241A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=7924888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021241A CZ20021241A3 (cs) 1999-10-08 2000-10-06 Deriváty terc.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6703404B2 (cs)
EP (1) EP1218378B1 (cs)
JP (1) JP2003511450A (cs)
KR (1) KR100793619B1 (cs)
CN (1) CN1208336C (cs)
AR (2) AR025960A1 (cs)
AT (1) ATE238304T1 (cs)
AU (2) AU7419900A (cs)
BR (1) BR0014827A (cs)
CA (1) CA2386804A1 (cs)
CO (2) CO5210861A1 (cs)
CZ (1) CZ20021241A3 (cs)
DE (2) DE19948434A1 (cs)
DK (1) DK1218378T3 (cs)
ES (1) ES2198355T3 (cs)
HK (1) HK1047749B (cs)
HU (1) HUP0203545A3 (cs)
IL (3) IL148997A0 (cs)
MX (1) MXPA02003546A (cs)
NO (1) NO20021564L (cs)
NZ (1) NZ518438A (cs)
PE (2) PE20010706A1 (cs)
PL (1) PL355109A1 (cs)
PT (1) PT1218378E (cs)
RU (1) RU2002110281A (cs)
SK (1) SK4622002A3 (cs)
WO (2) WO2001027119A2 (cs)
ZA (2) ZA200203579B (cs)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083966A (en) 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
EP1143951A3 (en) 1998-09-21 2002-02-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Antimalarial agents
US6380228B1 (en) 2000-04-10 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE10043845A1 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
WO2002048146A2 (de) * 2000-12-13 2002-06-20 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel
DE10117184A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
DE10132726A1 (de) 2001-07-05 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten gamma-Lactonverbindungen als Arzneimittel
CA2479036A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrimidines and the use thereof
BR0309398A (pt) 2002-04-19 2005-02-01 Cellular Genomics Inc Composto ou um seu sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereÈmero, prodroga farmaceuticamente aceitável, ou misturas deles, composição farmacêutica, e, métodos para tratar uma condição envolvida com a cinase em um mamìfero, para tratar câncer, e para identificar uma cinase
US20050197435A1 (en) * 2002-06-14 2005-09-08 Dotson Darin L. Polymer additive compositions for bimolecular nucleation in thermoplastics
AU2003270489A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
DE10246890A1 (de) 2002-10-08 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-alpyridin-3-yl-methylamine
AU2003290333A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Biofocus Plc Compound libraries of imidazo(1,5-a)pyridin-3-yl derivatives and related heterobicycles for targetting compounds capable of binding to g-protein coupled receptors
US7189723B2 (en) 2003-02-10 2007-03-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005019220A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Cellular Genomics Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
WO2005034949A1 (en) 2003-09-09 2005-04-21 University Of Florida Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
EP1805142A4 (en) 2004-09-23 2009-06-10 Reddy Us Therapeutics Inc PYRIDINE-BASED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
PL1866296T3 (pl) 2005-04-04 2017-05-31 University Of Florida Research Foundation, Inc. Polieterowe analogi desferritiocyny
DE102005016547A1 (de) * 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
US7566716B2 (en) 2005-05-20 2009-07-28 Array Biopharma Inc. Imidazopyrazines as Raf inhibitor compounds
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7345178B2 (en) 2005-08-04 2008-03-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
EP1928237A4 (en) 2005-09-02 2011-03-09 Abbott Lab NEW HETEROCYCLES BASED ON IMIDAZO
DK2495016T3 (da) 2005-12-23 2019-12-16 Ariad Pharma Inc Bicykliske heteroarylforbindelser
DE102006011574A1 (de) * 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
KR101449057B1 (ko) 2006-03-17 2014-10-10 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물
US8324397B2 (en) 2007-03-15 2012-12-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin polyether analogues
WO2008134553A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
GB0708188D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
TW200918542A (en) 2007-06-20 2009-05-01 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
TW200916472A (en) 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
DE102007040336A1 (de) * 2007-08-27 2009-03-05 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen
BRPI0816904B8 (pt) 2007-09-19 2021-12-07 Ambit Biosciences Corp Forma cristalna b da forma sólida do sal de bis-hcl, composição farmacêutica, e, uso de uma forma sólida
JP5496915B2 (ja) 2008-02-13 2014-05-21 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ６−アリール−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体、その製造方法、及びその使用方法
MY152687A (en) * 2008-04-15 2014-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
WO2010032195A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
PE20120121A1 (es) 2008-12-08 2012-02-20 Gilead Connecticut Inc Derivados de imidazopirazina como inhibidores de syk
EA020461B1 (ru) 2008-12-08 2014-11-28 Джилид Коннектикут, Инк. ИМИДАЗОПИРАЗИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ Syk
CN102388054B (zh) 2008-12-19 2015-03-04 西特里斯药业公司 噻唑并吡啶沉默调节蛋白调节剂的化合物
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
JP5938352B2 (ja) 2010-03-11 2016-06-22 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピリジンｓｙｋ阻害剤
US20140343110A1 (en) 2011-12-16 2014-11-20 University Of Florida Research Foundation, Inc. Uses of 4'-desferrithiocin analogs
SG11201406759YA (en) 2012-04-26 2014-11-27 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
ES2640916T3 (es) 2012-04-26 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de imidazotiadiazol e imidazopirazina como inhibidores del receptor 4 activados por proteasa (PAR4) para tratar agregación plaquetaria
KR20150003766A (ko) 2012-04-26 2015-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 및 이미다조피리다진 유도체
CN105209461A (zh) * 2012-11-14 2015-12-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并吡啶衍生物
EA029281B1 (ru) 2013-07-30 2018-03-30 Джилид Коннектикут, Инк. Полиморф ингибиторов syk
PL3027171T3 (pl) 2013-07-30 2020-08-24 Gilead Connecticut, Inc. Formulacja inhibitorów syk
AU2014352780A1 (en) 2013-11-22 2016-06-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin analogs and uses thereof
AU2014360537B2 (en) 2013-12-04 2017-09-07 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
LT3105218T (lt) 2014-02-13 2019-12-10 Incyte Corp Ciklopropilaminai kaip lsd1 inhibitoriai
WO2015123424A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
CN106687139A (zh) 2014-07-14 2017-05-17 吉利德科学公司 用于治疗癌症的组合
EA201792205A1 (ru) 2015-04-03 2018-02-28 Инсайт Корпорейшн Гетероциклические соединения как ингибиторы lsd1
WO2016176343A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Metabolically programmed metal chelators and uses thereof
DK3334709T3 (da) 2015-08-12 2025-02-03 Incyte Holdings Corp Salte af en lsd1-hæmmer
CA3021678A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
WO2019014514A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 University Of Massachusetts HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
KR20220070056A (ko) 2017-08-25 2022-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Syk 억제제의 다형체
CA3075813A1 (en) * 2017-10-04 2019-04-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibition of transcription factor sall4 and uses thereof
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
AU2020225455A1 (en) 2019-02-22 2021-09-09 Kronos Bio, Inc. Solid forms of condensed pyrazines as Syk inhibitors
AU2022324472A1 (en) * 2021-08-05 2024-02-15 4E Therapeutics, Inc. Methods of treating migraine with mnk inhibitors
WO2024220541A1 (en) * 2023-04-18 2024-10-24 Kallyope, Inc. Nk3 modulators and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
FR2463774A1 (fr) * 1979-08-21 1981-02-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ221996A (en) * 1986-10-07 1989-08-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2638161B1 (fr) * 1988-10-24 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH08333258A (ja) * 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
GB9506188D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Amidine derivatives
US5908842A (en) * 1995-12-08 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
AU3783497A (en) * 1996-08-09 1998-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
AUPP278498A0 (en) * 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1218378B1 (de) 2003-04-23
ES2198355T3 (es) 2004-02-01
ZA200203579B (en) 2003-10-29
KR100793619B1 (ko) 2008-01-11
EP1218378A2 (de) 2002-07-03
IL148999A0 (en) 2002-11-10
NO20021564L (no) 2002-06-04
CO5251429A1 (es) 2003-02-28
DE19948434A1 (de) 2001-06-07
HUP0203545A2 (hu) 2003-02-28
MXPA02003546A (es) 2002-09-18
CN1208336C (zh) 2005-06-29
US20030022914A1 (en) 2003-01-30
AR025959A1 (es) 2002-12-26
KR20020069003A (ko) 2002-08-28
CN1407983A (zh) 2003-04-02
JP2003511450A (ja) 2003-03-25
WO2001027119A3 (de) 2001-10-11
PL355109A1 (en) 2004-04-05
AU7915300A (en) 2001-04-23
WO2001027109A2 (de) 2001-04-19
DK1218378T3 (da) 2003-07-21
PE20010632A1 (es) 2001-07-07
US6703404B2 (en) 2004-03-09
WO2001027109A3 (de) 2001-09-20
NZ518438A (en) 2004-08-27
ZA200203581B (en) 2004-02-25
HK1047749A1 (en) 2003-03-07
AU7419900A (en) 2001-04-23
HUP0203545A3 (en) 2004-07-28
DE50001911D1 (de) 2003-05-28
IL148999A (en) 2007-03-08
SK4622002A3 (en) 2002-09-10
CO5210861A1 (es) 2002-10-30
BR0014827A (pt) 2003-07-08
WO2001027119A2 (de) 2001-04-19
CA2386804A1 (en) 2001-04-19
PT1218378E (pt) 2003-09-30
AR025960A1 (es) 2002-12-26
ATE238304T1 (de) 2003-05-15
IL148997A0 (en) 2002-11-10
HK1047749B (zh) 2003-08-22
AU780526B2 (en) 2005-03-24
RU2002110281A (ru) 2003-12-20
NO20021564D0 (no) 2002-04-03
PE20010706A1 (es) 2001-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4622002A3 (en) Tert.-butyl-(7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-yl)-amine derivatives, method for producing thereof and medicaments comprising said compounds
CA2382919C (en) Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives
US20040023972A1 (en) Use of substituted imidazo[1,2-a]-pyridin-, -pyrimidin-and-pyrazin-3-yl-amine derivatives in the preparation of medicaments for inhibiting NOS
US7135568B2 (en) Substituted pyrazolopyrimidines and thiazolopyrimidines
WO2011050245A1 (en) Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
KR20180002730A (ko) 히스톤 탈아세틸효소 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법
US20040142961A1 (en) Utilization of substituted imidazo[1,2-a]-pyridine compounds in pharmaceutical formulations
EP4019521A1 (en) Azaheteroaryl compound and application thereof
US20060217378A1 (en) Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines
AU7108398A (en) 5,7-disubstituted 4-aminopyrido{2,3-d}pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors
EP3652157B1 (en) 1,3-diaza-spiro-[3.4]-octane derivatives
US20040122044A1 (en) Utilization of substituted imidazo [1,2-A]-pyridin-3-yl-amide and imidazo [1,2-A]-pyridin-3-yl-amine compounds in pharmaceutical formulations
US7226924B2 (en) Substituted 3,4-dihydro-pyrimido[1,2a]pyrimidines and 3,4-dihydro-pyrazino[1,2a]pyrimidines, and methods for their preparation and use
KR20240028959A (ko) 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물