ES2198355T3 - Nuevos derivados de t-butil-(7-metil-imidazo-(1,2-a)-piridin-3-il)-amina, procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados de t-butil-(7-metil-imidazo-(1,2-a)-piridin-3-il)-amina, procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuesto de estructura general I **fórmula** donde R1 significa H o C1-4-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, y R2 significa un C1-8-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un C3- 8-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C1-8- alquil-C3-8-cicloalquilo, un C1-8-alquil- heterociclilo, un C1-8-alquil-arilo o un C1-8- alquil-heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido obien mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono o polisustituido, y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido, en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, con la reserva de que se exceptúe el compuesto de estructura general I con R1 = metilo y R2 = fenilo.
Description
Nuevos derivados de
t-butil-(7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
procedimiento para su preparación y las composiciones
farmacéuticas que los contienen
La invención se refiere a derivados de
t-butil-(7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
a un procedimiento para su preparación, a medicamentos que
contienen estos compuestos, a la utilización de los derivados de
t-butil-(7-metil-imidazo-[1,2-a]-
piridin-3-il)-amina
según la invención para la preparación de un medicamento para la
inhibición de la NO-sinteasa y para el tratamiento
de, entre otras cosas, las migrañas, así como a composiciones
farmacéuticas que contienen derivados de
t-butil-(7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
El monóxido de nitrógeno (NO) regula numerosos
procesos fisiológicos, entre otros la neurotransmisión, la
relajación y la proliferación de la musculatura lisa, la adhesión y
agregación de trombocitos, así como la inflamación y lesión de
tejidos. Debido a las numerosas funciones señal, el NO se asocia a
una serie de enfermedades (véase, por ejemplo, L. J. Ignarro,
Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013 y F.
Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999), 111,
1976-1989). En la influencia terapéutica de estas
enfermedades desempeña un importante papel la enzima responsable de
la formación fisiológica de NO, la NO-sinteasa
(NOS). Hasta la fecha se han identificado tres isoformas distintas
de la NO-sinteasa, o sea las dos formas
constitutivas nNOS y eNOS, así como la forma inducible iNOS (A. J.
Hobbs, A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
(1999), 39, 191-220; I. C. Green, P.-E.
Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E.
Chabrier y otros, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55,
1029-1035).
La inhibición de la NO-sinteasa
abre nuevas posibilidades para la terapia de diversas enfermedades
asociadas al NO (A. J.Hobbs y otros, Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol. (1999), 39, 191-220; I. C.
Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49;
P.-E. Chabrier y otros, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55,
1029-1035), como por ejemplo las migrañas (L. L.
Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience (1998), 5,
28-33; L. H. Lassen y otros, The Lancet
(1997), 349, 401-402), el shock séptico,
afecciones neurodegenerativas como la esclerosis múltiple,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de
Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral,
diabetes, meningitis y arteriosclerosis. La inhibición de la NOS
puede tener además efecto en la curación de heridas, en tumores y
en la angiogénesis, así como producir una inmunidad no específica
contra microorganismos (A. J. Hobbs y otros, Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. (1999), 39,
191-220).
Los principios activos conocidos hasta la fecha
que inhiben la NO-sinteasa son entre otros, además
de L-NMMA y L-NAME - es decir
análogos de la L-arginina, a partir de los cuales se
forman in-vivo NO y citrulina bajo
intervención de la NOS -,
S-metil-L-citrulina,
amino-guanidina,
S-metil-isourea,
7-nitro-indazol y
2-mercapto-etil-guanidina
(A. J. Hobbs y otros, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999),
39, 191-220).
La presente invención tenía por lo tanto la
misión de poner a disposición nuevos y eficaces inhibidores de la
NOS.
Sorprendentemente se descubrió que las
imidazo-[1,2-a]-piridinas
sustituidas con 3-t-butil-amino, de
estructura general I,
donde
R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, siendo el
alcanilo de cadena lineal o ramificada y no sustituido o bien
sustituido de forma simple o múltiple, y
R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada y saturado o insaturado, mono-, multi- o
in-sustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, mono-, multi- o in-sustituido, un
heterociclilo, saturado o insaturado, mono-, multi- o
in-sustituido, un arilo, insustituido o bien mono- o
polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien mono- o
polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un
C_{1-8}-alquil-heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un
C_{1-8}-alquil-heteroarilo,
de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado, e
insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo
saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o
polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e
insustituido o bien estando mono- o polisustituido, no estando el
arilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando
el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de sus bases o de una de sus sales
aceptables desde un punto de vista farmacéutico, constituyen
inhibidores de la NOS muy
eficaces.
Estos compuestos son nuevos como tales,
exceptuando la
imidazo-[1,2-a]-piridina sustituida
con 3-t-butil-amino de estructura general I,
en la que R^{1} significa metilo y R^{2} significa fenilo, que
fue descrita por H. Bienymé y K. Bouzid, Angew. Chem. (1998),
110, 2349-2352, pero sin dar a conocer un efecto de
inhibición de la NOS (ni ningún otro efecto farmacológico o
terapéutico). Por lo tanto, también este último compuesto es objeto
de esta invención, en tanto se trate de su utilización en un
medicamento y especialmente para la preparación de un medicamento
para la inhibición de la NO-sinteasa y para el
tratamiento de migrañas, shock séptico, esclerosis múltiple,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral,
diabetes, meningitis, arteriosclerosis y/o para la curación de
heridas, así como una composición farmacéutica que lo contenga.
La expresión
``C_{1-8}-alquilo'' abarca, en lo
tocante a esta invención, restos de hidrocarburos acíclicos
saturados o insaturados, que pueden ser de cadena lineal o
ramificada y no estar sustituidos o bien estar sustituidos de forma
simple o múltiple, con 1 a 8 átomos de C, es decir
C_{1-8}-alcanilos,
C_{2-8}-alquenilos y
C_{2-8}-alquinilos. Los alquenilos
presentan, como mínimo, un doble enlace C-C y los
alquinilos, como mínimo, un enlace triple C-C. El
alquilo se selecciona ventajosamente del grupo que comprende metilo,
etilo, n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
iso-pentilo, neo-pentilo,
n-hexilo, 2-hexilo,
n-octilo; etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo
(-CH_{2}CH=CH_{2},
\hbox{-CH=CH-CH _{3} ,}
-C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo
(-CH-C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3}), butenilo, butinilo,
pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo.
La expresión
``C_{1-4}-alcanilos'' abarca, en
lo que respecta a la presente invención, restos de hidrocarburos
acíclicos saturados con 1 a 4 átomos de carbono, siendo los restos
de cadena lineal o ramificada, insustituidos o bien mono- o
polisustituidos. C_{1-4}-alcanilo
es ventajosamente metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec.-butilo o
\hbox{t-butilo.}
C_{1-4}-alcanilo sustituye de
forma especialmente preferente a metilo.
La expresión
``C_{3-8}-cicloalquilo''
significa, para los fines de esta invención, hidrocarburos cíclicos
con 3 a 8 átomos de carbono, que pueden ser saturados o insaturados
y no estar sustituidos o bien estar sustituidos de forma simple o
múltiple. C_{3-8}-cicloalquilo se
selecciona ventajosamente del grupo que comprende ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
Cicloalquilo sustituye de forma especialmente preferente a
ciclohexilo.
La expresión ``heterociclilo'' sustituye a un
resto orgánico cíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que como mínimo
contiene 1, o en caso dado también 2, 3, 4 ó 5, heteroátomos, siendo
los heteroátomos iguales o diferentes y siendo el resto cíclico
saturado o insaturado, pero no aromático, y pudiendo no estar
sustituido o bien estar sustituido de forma simple o múltiple. El
heterociclo puede ser también parte de un sistema bicíclico o
policíclico. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y
azufre. Es preferible que el resto de heterociclilo se elija del
grupo que comprende tetrahidro-furilo,
tetrahidro-piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperacinilo y morfolinilo, pudiendo realizarse el enlace al
compuesto de estructura general I (o bien III) mediante cualquier
miembro del anillo del resto de heterociclilo.
La expresión ``arilo'' significa, en lo tocante a
esta invención, hidrocarburos aromáticos, entre otros fenilos,
naftilos y antracenilos. Los restos de arilo pueden estar
condensados también con otros sistemas de anillo saturados,
(parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada resto de arilo puede
presentarse no sustituido o bien sustituido de forma simple o
múltiple, pudiendo los sustituyentes del arilo ser iguales o
diferentes y hallarse en cualquiera de las posiciones posibles del
arilo. El arilo se selecciona ventajosamente del grupo que comprende
fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Los
restos arilo especialmente preferidos para los fines de la
invención son fenilo,
3-hidroxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
2,3-dihidroxi-fenilo,
2,3-dimetoxi-fenilo y
1-naftilo.
La expresión ``heteroarilo'' sustituye a un resto
aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene como mínimo 1,
o en caso dado también 2, 3, 4 ó 5, heteroátomos, siendo los
heteroátomos iguales o diferentes y pudiendo el heterociclo no estar
sustituido o bien estar sustituido de forma simple o múltiple; en el
caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes del
heteroarilo pueden ser iguales o diferentes y hallarse en cualquiera
de las posiciones posibles del heteroarilo. El heterociclo puede ser
también parte de un sistema bicíclico o policíclico. Los
heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre. Es
preferible seleccionar el resto de heteroarilo del grupo que
comprende pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo,
piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piranilo,
indolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo, indolicinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenacinilo,
fenotiacinilo, pudiendo realizarse el enlace a los compuestos de
estructura general I (o III) mediante cualquiera de los miembros
posibles del anillo del resto de heteroarilo. Para los fines de esta
invención se prefieren especialmente como restos de heteroarilo:
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
5-hidroxi-metilén-furan-2-ilo,
5-nitro-furan-2-ilo,
5-[1,3]-dioxolan-furan-2-ilo,
furan-2-ilo de ácido
5-carboxílico,
tien-2-ilo
(2-tiofeno),
tien-3-ilo
(3-tiofeno) y
\hbox{2- tiofeno} de ácido
5-carboxílico
(tien-2-ilo de ácido
5-carboxílico).
Las expresiones
``C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo'',
``C_{1-8}-alquil-heterociclilo'',
``C_{1-8}-alquil-arilo''
o
``C_{1-8}-alquil-heteroarilo''
significan, para los fines de la presente invención, que
C_{1-8}-alquilo y cicloalquilo,
heterociclilo, arilo y heteroarilo tienen los significados arriba
definidos y el resto de cicloalquilo, de heterociclilo, de arilo o
de heteroarilo está ligado al compuesto de estructura general I (o
III) mediante un grupo
C_{1-8}-alquilo.
En relación con ``alquilo'', ``alcanilo'',
``alquenilo'' y ``alquinilo'' se entiende por el concepto
``sustituido'', en lo tocante a esta invención, la sustitución de un
resto de hidrógeno por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-heterociclilo,
NH-alquil-OH,
N(alquilo)_{2},
N(alquil-arilo)_{2},
N(alquil-heteroarilo)_{2},
N(heterociclilo)_{2},
N(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo,
S-alquil-arilo,
S-alquil-heteroarilo,
S-heterociclilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-heterociclilo,
O-alquil-OH,
CHO,C(=O)C_{1-6}-alquilo,
C(=S)C_{1-6}- alquilo, C(=O)arilo,
C(=S)arilo,
C(=O)C_{1-6}-alquil-arilo,
2 con n = 1, 2 ó 3,
C(=S)C_{1-6}-alquil-arilo,
\hbox{C(=O)-heteroarilo,}
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-heterociclilo,
C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
\hbox{CO _{2} -alquil-arilo,}
C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo,
C(=O)NH-arilo,
C(=O)NH-heterociclilo,
C(=O)N(alquilo)_{2},
C(=O)N(alquil-arilo)_{2},
C(=O)N(alquil-heteroarilo)_{2},
C(=O)N(heterociclilo)_{2},
SO-alquilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo, habiendo de entenderse como restos sustituidos de
forma múltiple aquellos que están sustituidos de forma múltiple, por
ejemplo doble o triple, en átomos distintos o iguales, por ejemplo
de forma triple en el mismo átomo de C que en el caso de CF_{3} o
-CH_{2}CF_{3} o en lugares distintos como en el caso de
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. La
sustitución múltiple puede realizarse con los mismos o con distintos
sustituyentes. Para los fines de la presente invención, ``alquilo''
significa en este contexto de forma especialmente preferente metilo,
etilo, CH_{2}-OH o CF_{3}.
En relación con ``arilo'', ``heterociclilo'',
``heteroarilo'' y ``alquil-arilo'', así como
``cicloalquilo'' se entiende por ``sustituido de forma simple o
múltiple'', en lo tocante a esta invención, la sustitución simple o
múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o varios
átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN,
NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-heterociclilo,
NH-alquil-OH,
\hbox{N(alquilo) _{2} ,}
N(alquil-arilo)_{2},
N(alquil-heteroarilo)_{2},
N(heterociclilo)_{2},
N(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-arilo, S-heteroarilo,
S-alquil-arilo,
S-alquil-heteroarilo,
S-heterociclilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-heterociclilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)C_{1-6}-alquilo,
C(=S)C_{1-6}-alquilo,
C(=O)arilo, C(=S)arilo,
C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo,
En lo tocante a esta invención, las sales
aceptables desde unpunto de vista farmacéutico son las sales de los
compuestos según la invención de acuerdo con la estructura general I
que sean compatibles desde un punto de vista fisiológico para la
aplicación farmacéutica - especialmente para la aplicación en
mamíferos y/o humanos. Dichas sales aceptables desde un punto de
vista farmacéutico pueden formarse, por ejemplo, con ácidos
orgánicos o inorgánicos.
Las sales aceptables desde un punto de vista
farmacéutico de los compuestos según la invención de acuerdo con la
estructura general I se forman preferentemente con los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
metano-sulfónico, p-tolueno-
sulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico,
tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o
aspártico. Las sales formadas se tratan, entre otras, de
clorohidratos, bromohidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos,
formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos,
citratos y glutamatos. También se prefieren los solvatos y
especialmente los hidratos de los compuestos según la invención, que
pueden obtenerse por ejemplo mediante una cristalización a partir de
una solución acuosa.
En tanto que los compuestos según la invención de
estructura general I tengan, como mínimo, un centro de asimetría,
pueden presentarse en forma de sus racematos, en forma de los
diastereoisómeros y/o enantiómeros puros o en forma de mezclas de
estos enantiómetros o diastereoisómeros, tanto en sustancia como en
forma de sales de estos compuestos aceptables desde un punto de
vista farmacéutico. Las mezclas pueden presentarse con cualquier
relación de mezcla de los estereoisómeros. Como compuestos
enantiómeros puros se prefieren los compuestos quirales de
estructura general I.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son las
imidazo-[1,2-a]-piridinas
sustituidas con 3-t-butil-amino de estructura
general I en las que R^{1} significa H o metilo, tanto en forma de
sus bases como en forma de sales farmacéuticas aceptables.
Entre estos compuestos preferidos se prefieren
especialmente aquellos en los que R^{2} sustituye a arilo o
heteroarilo, especialmente a fenilo, 1-naftilo,
furilo, tienilo o piridinilo. Estos restos están, de forma muy
especialmente preferente, no sustituidos o bien sustituidos de forma
simple o doble con -F, -CF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CH_{2}OH,
-NO_{2}, -CO_{2}H ó -[1,3]-dioxolano, pudiendo
en el caso de la sustitución doble realizarse ésta con sustituyentes
distintos o iguales. También estos compuestos según la invención
pueden presentarse en forma de sus bases o sus sales aceptables
desde un punto de vista farmacéutico.
Los compuestos de la presente preferidos en mayor
medida son sustancias de estructura general I en forma de sus bases
o sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico,
seleccionados del grupo siguiente:
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-
amina,
-
3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
-
3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
-
t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-
amina,
-
[5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]-
metanol,
-
t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-
piridin-3- il]-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-
2- carboxílico,
-
t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2-
carboxílico,
-
t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
Otros compuestos de estructura general I
preferidos, en forma de sus bases o sus sales aceptables desde un
punto de vista farmacéutico, se seleccionan del grupo siguiente:
-
t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de estructura
general I
estando este procedimiento caracterizado porque
se somete a reacción una amino-piridina de
estructura general
II
en la que R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, siendo el
alcanilo de cadena lineal o ramificada, insustituido o bien mono- o
polisustituido,
con un aldehído de estructura general III
en la que R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada y saturado o insaturado, insustituido o bien mono- o
polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un
heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, un arilo, insustituido o bien mono- o
polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien mono- o
polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un
\hbox{C _{1-8} -alquil-heterociclilo,}
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un
C_{1-8}-alquil-heteroarilo,
de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado, e
insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo
saturado o insaturado, insustituido o bien mono- o polisustituido,
siendo el heterociclilo saturado o insaturado, insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, el arilo insustituido o bien mono- o
polisustituido de forma simple o múltiple y no estando el
heteroarilo sustituido o bien estando mono- o
polisustituido,
con la reserva de que R^{2} no significa fenilo
si R^{1} significa
metilo,
y t-butil-isonitrilo de
estructura IV.
Es preferible realizar el procedimiento según la
invención en presencia de un ácido protónico o Lewis orgánico o
inorgánico, especialmente en presencia de ácido perclórico, que
preferentemente se emplea en forma de una solución acuosa al
20%.
La reacción de tres componentes según la
invención se realiza preferentemente con todos los componentes a la
vez, haciéndose reaccionar simultáneamente entre sí en cada caso una
amino-piridina de estructura general II con en cada
caso un aldehído de estructura general III y el isonitrilo IV.
El procedimiento según la invención puede
realizarse también de forma semiautomatizada o totalmente
automatizada, como síntesis paralela de un grupo de compuestos según
la invención de estructura general I.
El procedimiento según la invención puede
realizarse sin disolventes. El procedimiento se realiza
preferentemente en un disolvente orgánico, especialmente
dicloro-metano o aceto-nitrilo. La
temperatura de reacción y el tiempo de reacción se eligen para ello
preferentemente de modo que los eductos reaccionen por completo
dentro de lo posible. La temperatura de reacción está
preferentemente entre 0ºC y 80ºC, especialmente entre 10ºC y 35ºC.
El tiempo de reacción está habitualmente entre 5 minutos y 24 h.
Las amino-piridinas de estructura
general II empleadas en el procedimiento según la invención, los
aldehídos de estructura general III y el
t-butil-isonitrilo de estructura IV pueden
obtenerse comercialmente (de Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham;
Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge,
Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japón) o pueden
prepararse según procedimientos en general ya conocidos en el estado
actual de la técnica. Los compuestos de estructura general I según
la invención pueden aislarse tanto en forma de base libre como en
forma de sal. La base libre del compuesto de estructura general I
según la invención se obtiene habitualmente tras realizar la
reacción de acuerdo con el procedimiento según la invención arriba
descrito y una subsiguiente elaboración corriente. La base libre así
obtenida, formada in situ sin aislamiento, puede por ejemplo
transformarse a continuación en la sal correspondiente mediante una
reacción con un ácido orgánico o inorgánico, preferentemente con
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
metano-sulfónico,
p-tolueno-sulfónico, carbónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las sales
formadas se tratan, entre otras, de clorohidratos, bromohidratos,
fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos,
succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutamatos. El
clorohidrato puede formarse también de forma especialmente
preferente mezclando la base, disuelta en un disolvente orgánico
adecuado, como por ejemplo
butan-2-ona
(metil-etil-cetona), con cloruro de
trimetil-sililo (TMSCl).
En tanto los compuestos de estructura general I
se obtengan en el procedimiento de preparación según la invención
como racematos o como mezclas de sus distintos enantiómeros y/o
diastereoisómeros, estas mezclas pueden separarse según
procedimientos bien conocidos en el estado actual de la técnica.
Como métodos resultan adecuados, entre otros, los procedimientos
cromatográficos de separación, especialmente procedimientos de
cromatografía líquida bajo presión normal o elevada,
preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, así como procedimientos
de cristalización fraccionada. Para ello pueden separarse
especialmente unos de otros los distintos enantiómeros, por
ejemplo, mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización de
sales diastereoisómeras formadas con ácidos quirales, por ejemplo
ácido (+)-tartárico, ácido
(-)-tartárico o ácido
(+)-10-canfo-sulfónico.
Además es objeto de la invención un medicamento
que contiene, como mínimo, un compuesto de estructura general I en
forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista
farmacéutico
donde
R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal
o ramificada, e insustituido o bien mono- o polisustituido, y
R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un
heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, un arilo insustituido o bien mono- o
polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien mono- o
polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un
C_{1-8}-alquil-heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un
C_{1-8}-alquil-heteroarilo,
siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el
cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e
insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo
sustituido o bien estando mono- o polisustituido, y no estando el
heteroarilo sustituido o bien estando sustituido de forma simple o
múltiple.
Para ello es preferible que el medicamento
contenga el compuesto de estructura general I según la invención en
forma de su sal clorohidrato. El medicamento según la invención
contiene con especial preferencia un compuesto en forma de su base
o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico,
especialmente en forma de su clorohidrato, seleccionada entre:
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-
amina,
-
t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
-
t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
-
3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
-
t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-
amina,
-
[5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]-
metanol,
-
t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-
piridin-3- il]-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-
2- carboxílico,
-
t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2-
carboxílico,
-
t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
Otro objeto de la presente invención es la
utilización de un compuesto de estructura general I según la
invención
donde
R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal
o ramificada, e insustituido o bien mono- o polisustituido, y
R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un
heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, un arilo insustituido o bien estando mono- o
polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien estando mono- o
polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un C_{1-8}-alquil- heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un
C_{1-8}-alquil-heteroarilo,
siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el
cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e
insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo
sustituido o bien estando mono o polisustituido, y no estando el
heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde
un punto de vista farmacéutico, incluyendo posibles estereoisómeros
o mezclas de estereoisómeros racémicos o no racémicos,
especialmente en forma de la sal clorohidrato, para la preparación
de un medicamento para la inhibición de la
NO-sinteasa. Los compuestos de estructura general I
según la invención han resultado ser sorprendentemente eficaces
inhibidores de la
NOS.
Para la utilización según la invención se
prefiere especialmente un compuesto de estructura general I en
forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista
farmacéutico, seleccionada entre:
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-
amina,
-
t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
-
t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
-
3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
-
t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-
amina,
-
[5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]-
metanol,
-
t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-
piridin-3- il]-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-
2- carboxílico,
-
t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2-
carboxílico,
-
t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
Las
imidazo-[1,2-a]-piridinas
sustituidas con 3-t-butil-amino de
estructura general I según la invención pueden utilizarse en forma
de su base libre o de una de sus sales aceptables desde un punto de
vista farmacéutico, especialmente para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de migrañas. Los compuestos para
ello se seleccionan con especial preferencia del grupo que
comprende:
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-
amina,
-
t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
-
t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
-
t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-
amina,
-
[5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]-
metanol,
-
t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-
piridin-3- il]-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-
2- carboxílico,
-
t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2-
carboxílico,
-
t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
Los compuestos de estructura general I según la
invención son además adecuados para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de shock séptico, esclerosis múltiple,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral,
diabetes, meningitis, arteriosclerosis y/o curación de heridas.
También son objeto de la presente invención
composiciones farmacéuticas que contienen, como mínimo, un
compuesto de estructura general I, según se define más arriba, en
forma de su base o de una de sus sales aceptables desde un punto de
vista farmacéutico, y una o varias sustancias farmacéuticas
auxiliares.
Los medicamentos y las composiciones
farmacéuticas según la invención pueden presentarse y administrarse
en forma líquida, semisólida o sólida y en forma de, por ejemplo,
inyecciones, gotas, zumos, jarabes, esprays, suspensiones,
granulados, pastillas, píldoras, parches, cápsulas, emplastos,
supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones o
aerosoles y contienen, además de como mínimo un compuesto de
estructura general I según la invención, en cada caso según la
forma galénica, sustancias farmacéuticas auxiliares como por
ejemplo materiales portadores, ingredientes de relleno,
disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes,
conservantes, agentes explosivos, agentes de deslizamiento,
lubricantes, aromas y/o ligantes. Estas sustancias auxiliares
pueden ser, por ejemplo: agua, etanol, 2-propanol,
glicerina, etilén-glicol,
propilén-glicol, polietilén-glicol,
polipropilén-glicol, glucosa, fructosa, lactosa,
sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina,
sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina,
metil-celulosa,
carboxi-metil-celulosa, acetato de
celulosa, goma laca, alcohol cetílico,
polivinil-pirrolidona, parafinas, ceras, gomas
naturales y sintéticas aceptables desde un punto de vista
farmacéutico, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos
saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato magnésico,
estearato de cinc, estearato de glicerilo, lauril sulfato sódico,
aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de
cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, éster de ácido
graso de polioxi-etileno y de
polioxi-propileno, éster de ácido graso de
sorbitano, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido tánico, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro
magnésico, cloruro cálcico, óxido de magnesio, óxido de cinc, óxido
de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato
magnésico, sulfato de cinc, sulfato cálcico, potasa, fosfato
cálcico, fosfato dicálcico, bromuro potásico, yoduro potásico,
talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita. La elección
de las sustancias auxiliares, así como de las cantidades a emplear
de las mismas, depende de si el medicamento se ha de administrar
por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal,
rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las
mucosas y los ojos. Para la administración oral resultan adecuadas,
entre otras, preparaciones en forma de pastillas, grageas,
cápsulas, granulados, gotas, zumos y jarabes, para la
administración parenteral, tópica y por inhalación soluciones,
suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles, así
como esprays. Los compuestos de estructura general I según la
invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, en
caso dado bajo adición de agentes que favorezcan la penetración en
la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas.
Las formas de preparación administrables por vía oral o percutánea
pueden liberar los compuestos de estructura general I según la
invención de forma retardada.
La preparación de los medicamentos y las
composiciones farmacéuticas según la invención se realiza con ayuda
de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos ya bien
conocidos en el estado actual de la técnica de la formulación
farmacéutica, como los descritos por ejemplo en ``Remington's
Pharmaceutical Sciences'', Hrsg. A.R. Gennaro, 17ª ed., Mack
Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente en la parte
8, capítulos 76 a 93.
Así por ejemplo, para una formulación sólida,
como una pastilla, puede mezclarse el principio activo del
medicamento, es decir un compuesto de estructura general I o una de
sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico, con un
portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes usuales en las
pastillas, como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol,
talco, estearato magnésico, fosfato dicálcico o goma, y diluyentes
farmacéuticos, como por ejemplo agua, para formar una composición
preformulación, que contiene un compuesto según la invención o una
sal del mismo aceptable desde un punto de vista farmacéutico en una
repartición homogénea. Con repartición homogénea quiere decirse que
el principio activo está repartido uniformemente por toda la
composición preformulación, de modo que ésta puede dividirse sin
más en formas de dosificación unitaria de igual eficacia, como
pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación se divide la
composición preformulación sólida en formas de dosificación
unitaria. Las pastillas o píldoras del medicamento según la
invención o de las composiciones farmacéuticas según la invención
pueden prepararse también en ``compound'' revestidas o de otro
modo, para obtener una forma de dosificación con liberación
retardada. Como productos de revestimiento resultan adecuados,
entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con
materiales como, por ejemplo, goma laca, alcohol cetílico y/o
acetato de celulosa.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía y depende del peso, de la edad y del historial
clínico del paciente, así como del tipo de administración, la
indicación y el grado de severidad de la afección. Habitualmente se
administran entre 0,1 y 5.000 mg/kg, especialmente entre 1 y 500
mg/kg y preferentemente entre 2 y 250 mg/kg de peso corporal de,
como mínimo, un compuesto de estructura general I según la
invención.
A continuación se describen los ensayos
utilizados para determinar la inhibición de la NOS por los
compuestos de estructura general I según la invención:
Este ensayo permite determinar la inhibición
porcentual de la NO-sinteasa por un principio
activo mediante la medición de la actividad de la NOS bajo el
efecto del principio activo. Para ello se mezcla
NO-sinteasa junto arginina marcada radioactivamente
y el principio activo en las condiciones adecuadas. Tras
interrumpir la reacción de formación de NO en un momento prefijado,
se determina directa o indirectamente la cantidad de arginina que
no ha reaccionado. La comparación de esta cantidad con la cantidad
de arginina remanente de la mezcla de NOS y arginina en un ensayo
sin adición de principio activo y en condiciones por lo demás
iguales da como resultado el % de inhibición de la
NO-sinteasa por el principio activo ensayado. Este
ensayo puede realizarse como sigue:
- (a)
- incubar de la NO-sinteasa con arginina marcada como substrato en un recipiente de reacción,
- (b)
- separar la arginina marcada de la citrulina marcada, formada en caso dado como producto de la reacción enzimática, en un momento en que aumente la concentración de citrulina,
- (c)
- medir la cantidad de arginina separada en cada caso.
La separación se realiza mediante una membrana de
placas filtrantes. Este ensayo NOS resulta especialmente adecuado
para un ``High Throughput Screening'' (HTS) en placas de
microtitulación (MTP).
En este ensayo HTS-NOS se utiliza
arginina radioactiva como substrato. El volumen de ensayo elegido
puede oscilar entre 25 \mul y 250 \mul dependiendo de la placa
de microtitulación (MTP). En función de la fuente de enzimas
utilizada se añaden cofactores y coenzimas. La incubación de los
preparados en esta placa de microtitulación (MTP de ensayo) según
el paso (a) se realiza a temperatura ambiente y dura, dependiendo
de la actividad enzimática utilizada (units), entre 5 y 60 minutos.
Al concluir la incubación (paso (a)) se coloca la placa en un
cosechador de células, equipado con una MTP que tiene una membrana
de intercambio de cationes como fondo de filtro (MTP de filtro).
Todos los preparados de la MTP de ensayo se trasladan a esta MTP de
filtro y se succionan a través de una placa filtrante de
intercambio de cationes, un filtro de papel cargado con grupos
fosfato. A continuación se lava la MTP de filtro con tampón o agua.
Mediante este procedimiento se liga en el intercambiador de
cationes el substrato arginina remanente, mientras que la citrulina
radioactiva formada enzimáticamente se separa cuantitativamente
mediante lavado. Después de secar la MTP de filtro y añadir líquido
de escintilación es posible contar la arginina ligada en el
contador de escintilación. Una reacción de NOS no inhibida se
refleja en una radioactividad escasa. Una reacción enzimática
inhibida significa que la arginina radioactiva no ha reaccionado.
Es decir, que en el filtro hay una gran radioactividad.
- Arginina, L-[2, 3,
4-^{3}H]-monoclorohidrato; nº ped.
NET-1123, firma NEN
- CaCl_{2} anhidro; nº ped. 2388.1000; firma
Merck KGaA
- 1,4-ditiotreitol (DTT), nº ped.
03680; firma FLUKA
- HEPES, nº ped. H-3375; firma
SIGMA
- NADPH, sal tetrasódica; nº ped. 1585363; firma
ROCHE
- TRIS; nº ped. 93349; firma FLUKA
| Tampón de preparación de enzimas: | 50 mM Tris-HCl con EDTA 1 mM: el pH del tampón se ajustó a 7,4 |
| a una temperatura de 4ºC. | |
| Tampón de incubación (medio): | 50 mM HEPES con EDTA 1 mM; CaCl_{2} 1,25 mM y ditiotreitol 1 mM. |
| El pH del tampón se ajustó a 7,4 a una temperatura de 25ºC. | |
| Medio de lavado: | H_{2}O |
Como tejidos de partida se utilizaron cerebelos
de rata. Los animales fueron anestesiados y sacrificados, el tejido
cerebral, el cerebelo, se extrajo, se añadió 1 ml de tampón de
preparación de enzimas (4ºC) por cerebelo de rata y se disgregó con
un homogeneizador Polytron durante 1 minuto a 6.000 r.p.m. Después
se realizó una centrifugación a 4ºC durante 15 minutos a 20.000 g y
a continuación se decantó el sobrante y se congeló en porciones a
-80ºC (desechando el sedimento).
Se utilizaron MTP de 96 cavidades con una
capacidad de ``cavidad'' de \leq 250 \mul
Con respecto al orden de pipeteado: véase tabla
1:
| Sustancia | Molaridad e.p.: | \mul | *proteína e.p.: |
| Tampón incub. | - | 100 | - |
| Sustancia ensayo | variable; | variable; | - |
| preferentemente | preferentemente | ||
| 10^{-5}M | 20 \mul | ||
| NADPH | 0,5 mM | 20 | - |
| Enzima | - | variable; | variable; |
| (v. ejemplo 3) | volumen máximo de | cantidad máxima | |
| solución | de proteína a | ||
| enzimáticas=50 \mul | emplear=100 \mug | ||
| [^{3}H]substrato | variable; | variable; | - |
| preferentemente | preferentemente | ||
| 50 mM | 10 \mul | ||
| Volumen final: | máx. 250 \mul | ||
| * Determinación de proteínas según O.H. Lowry y otros; J. Biol. Chem. 193, 265 (1951) | |||
| e.p. = en el preparado |
Una vez concluido el proceso de pipeteado se
colocó una tapa sobre dicha MTP (MTP de ensayo). Incubación a 25ºC
(temperatura ambiente (TA)) durante 5 - 60 minutos, en función de
la cantidad y la actividad de la enzima empleada. A continuación se
transfirió el contenido de la MTP de ensayo a una MTP de
intercambio de cationes de 96 cavidades (MTP de filtro), con ayuda
de un cosechador de células de 96 cavidades, y se succionó. Acto
seguido se lavó una única vez con 200 ml de H_{2}O (de una
cubeta).
A continuación se secó la placa durante 1 h a
60ºC en el armario de secado. Después se selló el lado del fondo de
la MTP de filtro desde abajo exactamente con un ``back seal''.
Luego se añadieron con una pipeta 35 \mul de escintilador por
cavidad. Después se selló el lado superior de la placa con un ``top
seal''. Transcurrida 1 h de tiempo de reposo, se midió la placa en
el contador \beta.
En régimen HTS se unificaron el medio de
incubación, el NADPH y la solución enzimática antes de comenzar el
paso de pipeteado, con el fin de no tener que realizar tres
pipeteados por separado y ahorrar tiempo.
Los resultados de los compuestos a modo de
ejemplo en el ensayo NOS se hallan en la tabla 3.
Este ensayo se realizó según las explicaciones de
D. S. Bredt y S. H. Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA
(1990), 87, 682-685). Los resultados de los
compuestos a modo de ejemplo en el ensayo de citrulina se hallan en
la tabla 4.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto
explicar más detalladamente la invención, sin limitarla a
ellos.
Los compuestos según la invención se prepararon
de acuerdo con las siguientes instrucciones generales de síntesis
(AAV):
Un tubito de fondo redondo de vidrio (diámetro 16
mm, longitud 125 mm) con rosca se equipó con un agitador y se cerró
con una tapa roscada con tabique. El tubito se colocó en un bloque
de reactor cuya temperatura se había regulado a 15ºC. Con ayuda de
una pipeta se añadieron sucesivamente los siguientes reactivos:
1) 1 ml de una solución 0,1 M de
amino-piridina II, + HClO_{4} al 20% en
dicloro-metano
2) 0,5 ml de una solución 0,3 M del aldehído III
en dicloro-metano
3) 0,575 ml de una solución 0,2 M de
t-butil-isonitrilo en
dicloro-metano
La mezcla de reacción se agitó a 15ºC durante 12
h. Después se separó por filtración la solución de reacción. El
tubito se lavó dos veces con 1 ml de dicloro-metano
y 200 \mul de agua cada vez.
La mezcla de reacción se mezcló concienzudamente
con 3 ml de una solución de NaCl al 10% y 1,5 ml de
dicloro-metano. La fase orgánica se separó y la
fase acuosa se extrajo de nuevo con 1,5 ml de
dicloro-metano. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre 2,4 g de MgSO_{4} (granulado). El disolvente se
extrajo en una centrifugadora de vacío.
Las sustancias químicas y los disolventes
empleados se adquirieron comercialmente. Todas las sustancias
fueron analizadas con ESI-MS y/o NMR.
Los ejemplos 1-17 preparados
según AAV 1 se ensayaron de forma automatizada en un ensayo
HTS-NOS. Los resultados se hallan en la tabla
3.
| Ejemplo nº | Compuesto | Ensayo HTS-NOS: | Masa calculada | Masa hallada |
| % inhibición (10 \muM) | ||||
| 1 | t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il- | 63 | 280,37 | 281,3 |
| imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina | ||||
| 2 | t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7- | 61 | 353,46 | 354,2 |
| dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina | ||||
| 3 | t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2- | 67 | 231,34 | 232,2 |
| a]-piridin-3-il)-amina | ||||
| 4 | 3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil- | 64 | 309,41 | 310,3 |
| imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol | ||||
| 5 | t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil- | 68 | 299,46 | 300,3 |
| imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina | ||||
| 6 | 3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo- | 59 | 295,38 | 296,3 |
| [1,2-a]-piridin-2-il)-fenol | ||||
| 7 | t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil- | 60 | 283,37 | 284,2 |
| imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina | ||||
| 8 | t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il- | 67 | 329,44 | 330,4 |
| imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina | ||||
| 9 | t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)- | 59 | 328,37 | 329,4 |
| imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina | ||||
| 10 | [5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]- | 52 | 299,37 | 300,3 |
| piridin-2-il)-furan-2-il]-metanol | ||||
| 11 | t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)- | 62 | 341,41 | 342,4 |
| 7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina | ||||
| 12 | ácido 5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo- | 56 | 327,38 | 328,3 |
| [1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-carboxílico | ||||
| 13 | t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo- | 57 | 269,34 | 270,4 |
| [1,2-a]-piridin-3-il)-amina | ||||
| 14 | t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il- | 67 | 280,37 | 281,3 |
| imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina |
TABLA 3
(continuación)
| Ejemplo nº | Compuesto | Ensayo HTS-NOS: | Masa calculada | Masa hallada |
| % inhibición (10 \muM) | ||||
| 15 | t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo- | 52 | 285,43 | 286,4 |
| [1,2-a]-piridin-3-il)-amina | ||||
| 16 | t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]- | 65 | 217,31 | 218,2 |
| piridin-3-il)-amina | ||||
| 17 | ácido 5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo- | 61 | 329,42 | 330,3 |
| [1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2-carboxílico |
Como ejemplo de comparación se ensayó
7-nitro-indazol en un ensayo NOS
con una inhibición (10 \muM) de
\hbox{un 50%.}
(Equivalentes significa equivalentes en cantidad
de sustancia con respecto al
t-butil-isonitrilo IV empleado):
En un recipiente de reacción se suspendieron o
disolvieron en primer lugar 1,15 equivalentes de la
amino-piridina II en dicloro-metano
(2 ml por mmol de isonitrilo IV empleado). A esto se le añadieron
sucesivamente 1,5 equivalentes de aldehído III, 1 equivalente de
t-butil-isonitrilo y por último solución
acuosa de ácido perclórico (20 % en masa; 0,098 ml por mmol de
isonitrilo IV empleado) y el preparado se agitó durante veinte
horas a temperatura ambiente. Para la elaboración se añadió
solución de cloruro sódico saturada (aprox. 5 ml por mmol de
isonitrilo IV empleado) y dicloro-metano (aprox. 4
ml por mmol de isonitrilo IV empleado), se separaron las fases y
la fase orgánica se extrajo otras dos veces con
dicloro-metano (en cada caso aprox. 2 ml por mmol
de isonitrilo IV empleado). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron sucesivamente con solución tampón (pH 10; aprox. 2 ml por
mmol de isonitrilo IV empleado) y solución de cloruro sódico
saturada (aprox. 2 ml por mmol de isonitrilo IV empleado), se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron en un
evaporador rotativo bajo vacío y se liberaron de restos de
disolvente bajo un vacío de bombeo de aceite. El producto bruto
obtenido se alimentó directamente a una precipitación de
clorohidrato (disolución de la base bruta en aprox. 10 ml de
2-butanona por gramo de base; adición de 0,5
equivalentes molares de agua, seguidos de 1,1 equivalentes molares
de cloro-trimetil-silano (TMSCl) y
agitación durante la noche) o bien se calentó con hexano (aprox. 10
ml por mmol de isonitrilo empleado) bajo agitación hasta el
reflujo. En los casos en que el producto bruto no se disolvió por
completo, se decantó en caliente. Después de enfriar la solución de
hexano, la sustancia sólida obtenida en caso dado se separó por
filtración y se secó bajo un vacío de bombeo de aceite. El filtrado
obtenido se concentró en un evaporador rotativo y el residuo se
secó de nuevo bajo un vacío de bombeo de aceite. De este modo se
obtuvieron distintas fracciones:
0: ningún tratamiento con hexano
2: sustancia sólida precipitada de la solución de
hexano durante el enfriamiento
4: residuo de la solución de hexano concentrada
hasta la sequedad
En las fracciones obtenidas en cada caso se
identificó o identificaron la o las fracciones de producto mediante
análisis por cromatografía de capa fina y/o espectroscopía de
resonancia magnética nuclear. De una parte de una fracción de
producto se precipitó por último con TMSCl un clorohidrato según el
procedimiento arriba indicado. Los compuestos a modo de ejemplo
18-20 obtenidos se ensayaron en lo que se refiere a
la inhibición de la NOS en un ensayo de citrulina. Los resultados
se hallan en la tabla 4.
| Ejemplo nº | Compuesto | Preparado | Rendimiento | Fracción/fracciones | Ensayo |
| de producto | de citrulina | ||||
| mmoles | gr fracción | IC_{50} | |||
| isonitrilo | de producto | (\muM) | |||
| 18 | t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo- | 18,8 | 4,64 | 0 | 2,8 |
| [1,2-a]-piridin-3-il)-amina; clorohidrato | |||||
| 19 | t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]- | 54,1 | 9,06 | 2 | 2,4 |
| piridin-3-il)-amina; clorohidrato | |||||
| 20 | t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]- | 48,1 | 10,5 | 2 y 4 | 9,2 |
| piridin-3-il)-amina; clorohidrato |
Como ejemplo de comparación se ensayó en un
ensayo de citrulina el inhibidor de NOS
7-nitro-indazol, ya conocido en el
estado actual de la técnica, con un valor IC_{50} de 5,23
\muM.
Se disolvió a temperatura ambiente 1 gr del
clorohidrato de
t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
en 1 l de agua para inyección y a continuación se ajustó a
condiciones isotónicas mediante la adición de cloruro sódico.
Claims (19)
1. Compuesto de estructura general I
donde
R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal
o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o
\hbox{polisustituido, y} R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un
heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, un arilo insustituido o bien estando mono- o
polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien estando mono- o
polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un
C_{1-8}-alquil-heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un
C_{1-8}-alquil-heteroarilo,
siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el
cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e
insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo
sustituido o bien estando mono o polisustituido, y no estando el
heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde
un punto de vista farmacéutico, con la reserva de que se exceptúe
el compuesto de estructura general I con R^{1} = metilo y R^{2}
=
fenilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} significa H o metilo, en forma de su base o de una sal
aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
ó 2, en el que R^{2} significa arilo o heteroarilo, en forma de
su base o de una sal aceptable desde un punto de vista
farmacéutico.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
R^{2} significa 1-naftilo, fenilo, furilo,
tienilo o piridinilo y no está sustituido o bien está sustituido
de forma simple o múltiple, en forma de su base o de una sal
aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que
1-naftilo, fenilo, furilo, tienilo o piridinilo no
está sustituido o bien está sustituido de forma simple o doble con
-F, -CF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CH_{2}OH, -NO_{2}, -CO_{2}H
y/o -[1,3]-dioxolano, en forma de su base o de una
sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 5 en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de
vista farmacéutico, especialmente en forma de su clorohidrato,
seleccionada entre:
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-
il]-amina,
-
t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
-
t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
-
t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-
il]-amina,
-
[5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]-
metanol,
-
t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-
piridin-3-il]-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-
2-carboxílico,
-
t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2-
carboxílico,
-
t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
7. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de estructura general I según una de las reivindicaciones
\hbox{1 a 6,} caracterizado porque se somete a
reacción
una amino-piridina de estructura
general II
en la que R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, de cadena
lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o
polisustituido,
con un aldehído de estructura general III
en la que R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando
mono o polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un
C_{1-8}-alquil-heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un
C_{1-8}-alquil-heteroarilo,
siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o
polisustituido, y no estando el heteroarilo sustituido o bien
estando mono- o polisustituido, con la reserva de que R^{2} no
significa fenilo si R^{1} significa
metilo,
y t-butil-isonitrilo de
estructura IV.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque se realiza en presencia de un ácido,
especialmente ácido perclórico.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque la reacción de
la amino-piridina II con el aldehído III y el
t-butil-isonitrilo IV se realiza con todos
los componentes a la vez.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque la base de
estructura general I formada se transforma en su clorohidrato
mediante la adición de
trimetil-cloro-silano.
11. Medicamento, que contiene como mínimo un
compuesto de estructura general I
donde
R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal
o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o
\hbox{polisustituido, y} R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando
mono- o polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un arilo, insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un
C_{1-8}-alquil-heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo,
siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o
polisustituido y no estando el heteroarilo sustituido o bien
estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde
un punto de vista
farmacéutico.
12. Utilización de un compuesto de estructura
general I
donde
R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal
o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o
\hbox{polisustituido, y} R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando
mono o polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un arilo, insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un heteroarilo, no estando el
heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un
C_{1-8}-alquil-heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un
C_{1-8}-alquil-heteroarilo,
siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o
polisustituido y no estando el heteroarilo sustituido o bien
estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde
un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un
medicamento para la inhibición de la
NO-sinteasa.
13. Utilización según la reivindicación 12,
caracterizada porque el compuesto de estructura general I se
selecciona entre:
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-
il]-amina,
-
t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
-
t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
-
t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-
il]-amina,
-
[5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]-
metanol,
-
t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-
piridin-3-il]-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-
2-carboxílico,
-
t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2-
carboxílico,
-
t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
14. Utilización de un compuesto de estructura
general I
donde
R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal
o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o
\hbox{polisustituido, y} R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando
mono- o polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien
mono- o polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un C_{1- 8}-alquil-heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo,
siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no estando
sustituido o bien estando mono- o polisustituido, siendo el
heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien estando
mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien
estando mono- o polisustituido y no estando el heteroarilo
sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde
un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de
migrañas.
15. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque el compuesto de estructura general I se
selecciona entre:
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-
il]-amina,
-
t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
-
t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
-
t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-
il]-amina,
-
[5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]-
metanol,
-
t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-
piridin-3-il]-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-
2-carboxílico,
-
t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido
5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2-
carboxílico,
-
t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
16. Utilización de un compuesto de estructura
general I
donde
R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal
o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o
\hbox{polisustituido, y} R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando
mono- o polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien mono-
o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien mono- o
polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un C_{1- 8}-alquil-heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo,
siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el
cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e
insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo
sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el
heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde
un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de shock séptico, esclerosis
múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio,
isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arteriosclerosis y/o para
la curación de
heridas.
17. Composición farmacéutica, que contiene como
mínimo un compuesto de estructura general I
donde
R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal
o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o
\hbox{polisustituido, y} R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando
mono- o polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien mono-
o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien mono- o
polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un C_{1- 8}-alquil-heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo,
siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el
cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e
insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo
sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el
heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde
un punto de vista farmacéutico, y como mínimo una sustancia
farmacéutica
auxiliar.
18. Utilización de un producto para la
preparación de un agente para la inhibición de la
NO-sinteasa y/o para el tratamiento de migrañas y/o
para el tratamiento de shock séptico, esclerosis múltiple,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral,
diabetes, meningitis, arteriosclerosis y/o para la curación de
heridas con un compuesto de estructura general I o una sal del
mismo aceptable desde un punto de vista farmacéutico
\newpage
donde
R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal
o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o
\hbox{polisustituido, y} R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando
mono- o polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien mono-
o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien mono- o
polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un C_{1- 8}-alquil-heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo,
siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el
cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e
insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo
sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el
heteroarilo sustituido o bien estando mono- o
polisustituido,significa H o
C_{1-4}-alcanilo, siendo el
alcanilo de cadena lineal o ramificada y no estando sustituido o
bien estando sustituido de forma simple o múltiple.
19. Utilización de un producto para la
preparación de un agente para la inhibición de la
NO-sinteasa y/o para el tratamiento de migrañas y/o
para el tratamiento de shock séptico, esclerosis múltiple,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral,
diabetes, meningitis, arteriosclerosis y/o para la curación de
heridas en un mamífero, especialmente un humano,
caracterizado porque se utiliza una cantidad eficaz de un
compuesto de estructura general I o una sal del mismo aceptable
desde un punto de vista farmacéutico
donde
R^{1} significa H o
C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal
o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o
\hbox{polisustituido, y} R^{2} significa un
C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando
mono- o polisustituido, un
C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o
insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien
estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien mono-
o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien mono- o
polisustituido, un
C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo,
un C_{1- 8}-alquil-heterociclilo,
un
C_{1-8}-alquil-arilo
o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo,
siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el
cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o
polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e
insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo
sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el
heteroarilo sustituido o bien estando mono- o
polisustituido,significa H o
C_{1-4}-alcanilo, siendo el
alcanilo de cadena lineal o ramificada y no estando sustituido o
bien estando sustituido de forma simple o múltiple, y significa H o
C_{1-4}-alcanilo, siendo el
alcanilo de cadena lineal o ramificada y no estando sustituido o
bien estando sustituido de forma simple o múltiple.
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