JPH08333258A - チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換されてもよいアルキル
基、シクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル
基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよい
アリール基、置換されてもよいヘテロアリール基又は置
換されてもよいアラルキル基を表し；Ａは酸素原子、硫
黄原子又はＮＨ基を表し、ｍは０又は１を表し、ｐは０
又は１を表す。〕で示されるチアジン若しくはチアゼピ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる一
酸化窒素合成酵素阻害剤、及び新規チアジン又はチアゼ
ピン化合物。 【効果】 本発明に係る化合物は、優れた一酸化窒素合
成酵素阻害活性を有し、梗塞や虚血に起因する脳障害及
び心臓障害の治療剤、抗炎症剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、チアジン骨格又はチア
ゼピン骨格を有する新たな一酸化窒素合成酵素阻害剤、
一酸化窒素合成酵素阻害活性に基づく抗炎症剤、ショッ
ク治療剤、虚血性脳障害治療剤等の医薬、及び優れた一
酸化窒素合成酵素阻害活性を有する新規チアジン又はチ
アゼピン誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】一酸化窒素合成酵素（Nitric Oxide Syn
thase：ＮＯＳ）によって合成される一酸化窒素（Ｎ
Ｏ）は、生体内で極めて多用な生物学的反応過程に関与
しているといわれている。

【０００３】１９８０年にファーチゴット（Furchgot
t）らは、内皮由来血管拡張因子（ＥＤＲＦ：Endotheli
um derived relaxing factor）が強力な血管拡張作用と
血小板凝集抑制作用を有することを報告した。そして、
１９８７年にパルマー（Palmer）らは、これらＥＤＲＦ
の本体が一酸化窒素（Nitric Oxide：ＮＯ）であること
を報告した。

【０００４】その後、ＮＯは血管内皮細胞以外にも小
脳、血小板、末梢神経、マクロファージ、多核白血球、
肝細胞、クッパー細胞、腎臓メサンジウム細胞、肺実質
細胞、副腎血管平滑筋、繊維芽細胞等の全身の各種組織
細胞においても産生されていることがわかった。又、Ｎ
Ｏの作用も当初考えられていた血管平滑筋弛緩作用以外
にも、神経伝達物質としての作用や、細菌、腫瘍細胞に
対する細胞障害等の作用を有することも解明された。

【０００５】一方、ＮＯが生体内で過剰に産生、放出さ
れた場合、その血管弛緩作用に加えて、ＮＯそのものの
化学的不安定性に基づく高い反応性により、様々な細胞
や組織に障害を引き起こすことも報告されている〔ジャ
ーナル オブ ナショナルキャンサー インスティテュ
ート，８４巻，２７頁（１９９２年）[J. Natl. Cancer
Inst., 84, 27(1992)]、ランセット，３３８巻，１５
５５頁（１９９１）[Lancet, 338, 1555(1991)]〕。

【０００６】ＮＯは、L−アルギニンを基質としてＮＯ
合成酵素（ＮＯＳ）によって産生されるものであり、現
在までに数種類の細胞からＮＯＳが精製され、ｃＤＮＡ
配列が明らかにされつつある。これらＮＯＳは発現様式
や補因子要求性の違いなどから構成型ＮＯＳ（constitu
tive NOS，いわゆるｃＮＯＳ）、誘導型ＮＯＳ（induci
ble NOS，いわゆるｉＮＯＳ）の二つに大きく分類さ
れ、さらにｃＮＯＳは神経組織に分布する神経型ＮＯＳ
（ｎＮＯＳ）と血管内皮細胞に分布する血管内皮型ＮＯ
Ｓ（ｅＮＯＳ）に分類される。

【０００７】血管内皮や小脳などの細胞内に分布するｃ
ＮＯＳはＣａ²⁺／カルモジュリン依存性であって、アゴ
ニストによる刺激に対して短時間のあいだＮＯを産生す
る。このＮＯは様々な生理的反応のもとで情報伝達の働
きを行う。これに対して、マクロファージ、グリア細
胞、白血球、肝細胞、血管平滑筋細胞等に分布するｉＮ
ＯＳはエンドトキシン（ＬＰＳ）や各種サイトカイン
（ＩＦＮγ、ＴＮＦ、ＩＬｓ等）等によって産生され
る。

【０００８】一旦発現されたｉＮＯＳは長期間にわたっ
てＮＯを産生するが、ｃＮＯＳと異なりＣａ²⁺／カルモ
ジュリン非依存性であって、細胞のサイトトキシティに
関与していると考えられている。このようなｉＮＯＳに
より過剰に産生されたＮＯは、エンドトキシン／出血性
ショックなどの発症病態に深く関わっていると考えられ
ている。

【０００９】又、近年に至り、ＮＯＳ阻害剤としてのL
−アルギニン類縁体が、脳虚血動物モデルにおいて脳浮
腫、脳梗塞の改善作用を有することも確認されている
〔ニューロサイエンス レターズ，１４７巻，１５９〜
１６２頁（１９９２年）[Neurosci. Lett., 147, 159-1
62(1992)〕。

【００１０】従って、これらＮＯＳを効率よく阻害する
化合物が得られるならば、これら化合物、即ちＮＯＳ阻
害剤は、過剰に産生、放出されたＮＯが原因と考えられ
る疾患、例えば梗塞、虚血等に起因する各種心臓障害及
び脳障害、とりわけ虚血に起因する脳障害；内毒性及び
出血性あるいは心臓性のショック；急性炎症，及びリウ
マチ等の自己免疫疾患等に基づく慢性炎症等の炎症性疾
患の治療に有益である。特に、脳虚血性障害、即ち脳虚
血に伴う諸障害及び虚血後の再灌流傷害の治療に有益で
ある。

【００１１】かくのごときＮＯＳ阻害剤としては例えば
各種L−アルギニン類縁体（特開平４−２７０２５５号
公報、特開平５−２８６９１６号公報、特表平５−５０
０６５９号公報、ＷＯ９３／１３０５５号公報等）やイ
ミダゾリン誘導体（特開平６−２１１８０５号公報）が
知られている。

【００１２】又、ごく最近に至り直鎖のイソチオウレア
誘導体や５員の複素環である２−アミノチアゾール化合
物あるいは２−アミノチアゾリン化合物がＮＯＳ阻害活
性を有することも見いだされた〔ＷＯ９４／１２１６５
号公報、ジャーナル オブバイオロジカル ケミストリ
ー，２６９巻４３号，２６６６９〜２６６７６頁（１９
９４年）[J. Biol. Chem., 269(43), 26669-26676(199
4)]〕。

【００１３】一方、６員の複素環である２−アミノ−
１，３−チアジン誘導体としては各種技術分野において
下記のごとき化合物が知られているが、これらはいずれ
もＮＯＳ阻害剤を示唆するようなものではない。例え
ば、

【化４】 が５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］−チアジア
ゾール［３，２−ｂ］チアジン−２−オンを製造するた
めの中間体化合物としてジャーナル オブ オーガニッ
ク ケミストリー，３８巻８号、１５７５〜１５７８頁
（１９７３年）[J. Org. Chem., 38(8), 1575-1578(197
3)]に記載されており、

【化５】 の合成法がＫｈｉｍ． Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ． Ｓ
ｏｅｄｉｎ．，１９８７年１１号，１５７２〜１５７５
頁に記載されており、

【化６】 が痛み除去作用を有することがケミカルアブストラク
ト，６２巻，要約番号１３１５２ｇ[CA, 62, 13152g]及
び米国特許３１６９０９０号明細書に記載されており、

【化７】 が特開昭６０−５７８５２号公報に静電画像の現像用現
像剤として開示されており、

【化８】 が特開昭５９−１９７０５３号公報に現像剤として開示
されており、

【化９】 が特開昭５２−１５３９７５号公報にインドールアミン
−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤の中間体として
開示されているが、これらはいずれも上記したようにＮ
ＯＳ阻害剤を示唆するものでない。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】従来公知のL−アルギ
ニン類縁体や２−アミノチアゾール化合物あるいは２−
アミノチアゾリン化合物からなるＮＯＳ阻害剤は、活性
面あるいは副作用の点で実用に耐え得るものではなかっ
た。即ち、L−アルギニン類縁体は必須アミノ酸であるL
−アルギニンと構造的に類似しているため、ＮＯ合成系
以外の生体内の正常な代謝系に対する影響が懸念され、
２−アミノチアゾール化合物はほとんど期待されるＮＯ
Ｓ阻害活性を有さず、又、２−アミノチアゾリン化合物
は後述の比較試験例の結果からも明らかな通り活性面で
十分といえないため、より高活性であり、且つL−アル
ギニンとは全く構造の異なる新規なＮＯＳ阻害剤が望ま
れている。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、驚くべきこと
に下記一般式〔Ｉ〕で示されるごとき６員または７員の
複素環であるチアジン骨格及びチアゼピン骨格を有する
化合物が極めて優れたＮＯＳ阻害活性を有することを見
いだし、本発明を完成した。

【００１６】即ち、本発明は２−アミノ−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，３−チアジン誘導体又は２−アミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−チアゼピン誘
導体を含有してなるＮＯＳ阻害剤及びそれら作用を有す
る新規チアジン又はチアゼピン誘導体に関するものであ
り、より詳しくは下記（１）乃至（３１）に示す通りで
ある。

【００１７】（１） 一般式〔Ｉ〕

【化１】〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換されてもよいア
ルキル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアルケ
ニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されても
よいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基又
は置換されてもよいアラルキル基を表し；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ
⁴、Ｒ⁵はそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換され
てもよいアルキル基、又はＲ¹及びＲ²若しくはＲ³が一
緒になって

【化２】（ｎは１乃至６の整数を表す。）を表し；Ａは
酸素原子、硫黄原子又はＮＨ基を表し；ｍは０又は１を
表し；ｐは０又は１を表す。但し、ｍ及びｐが同時に０
で、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が同時に水素原子であり、且つ
Ｒ⁵がメチル基である場合を除く。〕で示されるチアジ
ン若しくはチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される
塩を含有してなる医薬組成物。

【００１８】（２） ｐが０であり、Ｒ¹が水素原子、
置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリー
ル基、置換されてもよいアラルキル基又はＲ¹とＲ²が一
緒になって

【化２】（ｎは前記と同様の意味を表す。）である上記
（１）記載のチアジン若しくはチアゼピン誘導体又はそ
の薬理上許容される塩を含有してなる医薬組成物。

【００１９】（３） ｐが１であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵が
それぞれ水素原子であり、Ｒ⁴が水素原子又は置換され
てもよいアルキル基である上記（１）記載のチアジン若
しくはチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を
含有してなる医薬組成物。

【００２０】（４） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジ
ヒドロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
（Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロ
ピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
５，６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チア
ジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プ
ロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ
−４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チア
ジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
５，６−ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チ
アジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−
イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−ア
ミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−
１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）
−２−アミノ−４−ベンジル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−
アミノプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
チアジン、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ
−４−メチル−１，３−チアゼピン、（Ｒ）−２−アミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−プロピル−
１，３−チアゼピン、（Ｓ）−２−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−４−プロピル−１，３−チアゼ
ピン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−１，３−チアゼピン、２−アミ
ノ−５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４Ｈ−１，
３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，
６−ジヒドロ−４−メトキシ−４Ｈ−１，３−チアジ
ン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピルオキ
シ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジ
ヒドロ−４−（１−メチル）エトキシ−４Ｈ−１，３−
チアジン、２−アミノ−４−エトキシ−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−４−ベンジ
ルオキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジ
ン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−シクロプロピ
ルメトキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、４−アリルオキ
シ−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チ
アジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−（２−フ
ェニル）エチルオキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−
アミノ−４−エトキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル
−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−４−ベンジル
オキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３
−チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−５−メチ
ル−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジ
ヒドロ−６，６−ジメチル−４Ｈ−１，３−チアジンか
ら選ばれる上記（１）記載のチアジン若しくはチアゼピ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる医
薬組成物。

【００２１】（５） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジ
ヒドロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
（Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロ
ピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
５，６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チア
ジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プ
ロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ
−４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チア
ジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
５，６−ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チ
アジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−
イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−ア
ミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−
１，３−チアジンから選ばれる上記（４）記載のチアジ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる医
薬組成物。

【００２２】（６） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジ
ヒドロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
（Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル
−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−
ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、
（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソブチ
ル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−
５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，３
−チアジンから選ばれる上記（５）記載のチアジン誘導
体又はその薬理上許容される塩を含有してなる医薬組成
物。

【００２３】（７） （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジ
ヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ
メチル−４Ｈ−１，３−チアジンから選ばれる上記
（６）記載のチアジン誘導体又はその薬理上許容される
塩を含有してなる医薬組成物。

【００２４】（８） （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジ
ヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジンである
上記（７）記載のチアジン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩を含有してなる医薬組成物。

【００２５】（９） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジ
ヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，３−チアジン
である上記（７）記載のチアジン誘導体又はその薬理上
許容される塩を含有してなる医薬組成物。

【００２６】（１０） 一般式〔Ｉ〕

【化１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、ｍ、
ｐはそれぞれ前記と同様の意味を表す。〕で示されるチ
アジン若しくはチアゼピン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤。

【００２７】（１１） ｐが０であり、Ｒ¹が水素原
子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいア
リール基、置換されてもよいアラルキル基又はＲ¹とＲ²
が一緒になって

【化２】（ｎは前記と同様の意味を表す。）である上記
（１０）記載のチアジン若しくはチアゼピン誘導体又は
その薬理上許容される塩を含有してなる一酸化窒素合成
酵素阻害剤。

【００２８】（１２） ｐが１であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵
がそれぞれ水素原子であり、Ｒ⁴が水素原子又は置換さ
れてもよいアルキル基である上記（１０）記載のチアジ
ン若しくはチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される
塩を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤。

【００２９】（１３） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジ
ン、（Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソ
プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミ
ノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−
チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４
−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−ア
ミノ−４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミ
ノ−５，６−ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３
−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−
４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２
−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４
Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ベン
ジル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、
（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジル−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−
（３−アミノプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
１，３−チアジン、２−アミノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−４−メチル−１，３−チアゼピン、（Ｒ）−
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−プロ
ピル−１，３−チアゼピン、（Ｓ）−２−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−４−プロピル−１，３−チ
アゼピン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１，３−チアゼピン、２−
アミノ−５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４Ｈ−
１，３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−４Ｈ−１，３−チア
ジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピルオ
キシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−（１−メチル）エトキシ−４Ｈ−１，３
−チアジン、２−アミノ−４−エトキシ−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−４−ベン
ジルオキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジ
ン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−シクロプロピ
ルメトキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、４−アリルオキ
シ−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チ
アジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−（２−フ
ェニル）エチルオキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−
アミノ−４−エトキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル
−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−４−ベンジル
オキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３
−チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−５−メチ
ル−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジ
ヒドロ−６，６−ジメチル−４Ｈ−１，３−チアジンか
ら選ばれる上記（１０）記載のチアジン若しくはチアゼ
ピン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる
一酸化窒素合成阻害剤。

【００３０】（１４） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジ
ン、（Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソ
プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミ
ノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−
チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４
−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−ア
ミノ−４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミ
ノ−５，６−ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３
−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−
４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２
−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４
Ｈ−１，３−チアジンから選ばれる上記（１３）記載の
チアジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有して
なる一酸化窒素合成阻害剤。

【００３１】（１５） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジ
ン、（Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロ
ピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジ
ン、（Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソ
ブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ
−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，
３−チアジンから選ばれる上記（１４）記載のチアジン
誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる一酸
化窒素合成阻害剤。

【００３２】（１６） （Ｒ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ
メチル−４Ｈ−１，３−チアジンから選ばれる上記（１
５）記載のチアジン誘導体又はその薬理上許容される塩
を含有してなる一酸化窒素合成阻害剤。

【００３３】（１７） （Ｒ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジンであ
る上記（１６）記載のチアジン誘導体又はその薬理上許
容される塩を含有してなる一酸化窒素合成阻害剤。

【００３４】（１８） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，３−チアジ
ンである上記（１６）記載のチアジン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有してなる一酸化窒素合成阻害
剤。

【００３５】（１９） 上記（１０）記載のチアジン若
しくはチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を
含有してなる抗炎症剤。

【００３６】（２０） 上記（１１）乃至（１８）のい
ずれか１つに記載されるチアジン若しくはチアゼピン誘
導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる抗炎症
剤。

【００３７】（２１） 上記（１０）記載のチアジン若
しくはチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を
含有してなるショック治療剤。

【００３８】（２２） 上記（１１）乃至（１８）のい
ずれか１つに記載されるチアジン若しくはチアゼピン誘
導体又はその薬理上許容される塩を含有してなるショッ
ク治療剤。

【００３９】（２３） 上記（１０）記載のチアジン若
しくはチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を
含有してなる虚血性脳障害治療剤。

【００４０】（２４） 上記（１１）乃至（１８）のい
ずれか１つに記載されるチアジン若しくはチアゼピン誘
導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる虚血性
脳障害治療剤。

【００４１】（２５） 一般式〔Ｉ〕

【化１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、ｍ、
ｐはそれぞれ前記と同様の意味を表す。〕で示されるチ
アジン若しくはチアゼピン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩。但し、下記化合物を除く。

【化３】

【００４２】（２６） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジ
ン、（Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソ
プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミ
ノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−
チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４
−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−ア
ミノ−４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミ
ノ−５，６−ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３
−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−
４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２
−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４
Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ベン
ジル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、
（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジル−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−
（３−アミノプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
１，３−チアジン、２−アミノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−４−メチル−１，３−チアゼピン、（Ｒ）−
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−プロ
ピル−１，３−チアゼピン、（Ｓ）−２−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−４−プロピル−１，３−チ
アゼピン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１，３−チアゼピン、２−
アミノ−５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４Ｈ−
１，３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−４Ｈ−１，３−チア
ジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピルオ
キシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−（１−メチル）エトキシ−４Ｈ−１，３
−チアジン、２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５，６
−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−
５，６−ジヒドロ−４−シクロプロピルメトキシ−４Ｈ
−１，３−チアジン、４−アリルオキシ−２−アミノ−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミ
ノ−５，６−ジヒドロ−４−（２−フェニル）エチルオ
キシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−４−エト
キシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−
チアジン、２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５，６−
ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン、２−
アミノ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−４Ｈ−１，３
−チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−６，６−
ジメチル−４Ｈ−１，３−チアジンから選ばれる上記
（２５）記載のチアジン若しくはチアゼピン誘導体又は
その薬理上許容される塩。

【００４３】（２７） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジ
ン、（Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソ
プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミ
ノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−
チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４
−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−ア
ミノ−４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミ
ノ−５，６−ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３
−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−
４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２
−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４
Ｈ−１，３−チアジンから選ばれる上記（２６）記載の
チアジン誘導体又はその薬理上許容される塩。

【００４４】（２８） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジ
ン、（Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロ
ピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジ
ン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソ
ブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ
−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，
３−チアジンから選ばれる上記（２７）記載のチアジン
誘導体又はその薬理上許容される塩。

【００４５】（２９） （Ｒ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ
メチル−４Ｈ−１，３−チアジンから選ばれる上記（２
８）記載のチアジン誘導体又はその薬理上許容される
塩。

【００４６】（３０） （Ｒ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジンであ
る上記（２９）記載のチアジン誘導体又はその薬理上許
容される塩。

【００４７】（３１） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−
ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，３−チアジ
ンである上記（２９）記載のチアジン誘導体又はその薬
理上許容される塩。

【００４８】又、本発明化合物には立体異性体、光学異
性体及び互変異性体が存在するが、本発明はそれら全て
を包含する。

【００４９】次に、本明細書において使用する用語の意
味は、以下の通りである。「アルキル基」とは、炭素数
１乃至６の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチ
ル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペ
ンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキ
シル基又は２−ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭
素数１乃至４のメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基
である。Ｒ¹として特に好ましくはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基ブチル基又はイソ
ブチル基等の分枝してもよい低級アルキル基であり、Ｒ
²乃至Ｒ⁵として好ましくは低級アルキル基であり、特に
好ましくはメチル基又はエチル基である。

【００５０】「置換されてもよいアルキル基」とは上記
に定義したアルキル基が以下の置換基で置換されてもよ
いものである。その置換基としては、水酸基、ハロゲン
原子、アミノ基、ニトロ基、一級若しくは二級アルキル
アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、アルコキシ
基、カルボキシ基又はアルコキシカルボニル基等が挙げ
られ、Ｒ¹の置換基として好ましくは水酸基、ハロゲン
原子、アミノ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シ
アノ基、カルボキシ基又はアルコキシカルボニル基等で
あり、特に好ましくは水酸基、アミノ基、シクロアルキ
ル基、アルコキシ基、カルボキシ基又はアルコキシカル
ボニル基等である。Ｒ²乃至Ｒ⁵の置換基として好ましく
は水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シ
クロアルキル基、カルボキシ基又はアルコキシカルボニ
ル基である。なお、アルキル基に対する置換基の置換位
置及び数については、特に制限されるものではない。

【００５１】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ
素原子、塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ¹の置換基と
して特に好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。Ｒ
²乃至Ｒ⁵の置換基として特に好ましくは塩素原子又は臭
素原子である。

【００５２】「一級若しくは二級アルキルアミノ基」と
は、前記に定義したアルキル基で一又は二置換されたア
ミノ基で、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ
−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチ
ルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミ
ノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ
基、イソペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ
基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イ
ソヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミ
ノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ
基、メチルエチルアミノ基又はメチル−ｎ−ブチルアミ
ノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、エチル
アミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ
基又はジイソブチルアミノ基等である。又、場合によっ
てはアゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基等のごとき複素環を構成してもよい。Ｒ¹の置
換基として特に好ましくはメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−
プロピルアミノ基又はジイソプロピルアミノ基等であ
り、Ｒ²乃至Ｒ⁵の置換基として特に好ましくはメチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はジエチ
ルアミノ基等である。

【００５３】「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至
８の環状アルキル基であり、例えばシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基等が挙げら
れ、好ましくは炭素数３乃至６のシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
等であり、Ｒ¹又はＲ¹の置換基として特に好ましくはシ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又
はシクロヘキシル基等であり、Ｒ²乃至Ｒ⁵の置換基とし
て特に好ましくはシクロブチル基、シクロペンチル基又
はシクロヘキシル基等である。

【００５４】「アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６の
直鎖又は分枝してもよいアルコキシ基であり、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブ
トキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、
イソペントキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、ネオペン
トキシ基、ｎ−ヘキソキシ基又はイソヘキソキシ基等が
挙げられ、好ましくは炭素数１乃至４のメトキシ基、エ
トキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−
ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又は
ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基である。Ｒ
¹の置換基として特に好ましくはメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロポキシ基又はイソプロポキシ基等であり、
Ｒ²乃至Ｒ⁵の置換基として特に好ましくはメトキシ基又
はエトキシ基等である。

【００５５】「アルコキシカルボニル基」とは、アルキ
ル部が炭素数１乃至６で直鎖又は分枝してもよいアルコ
キシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−
ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニル基、ネオペントキ
シカルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニル基又はイソ
ヘキソキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはアル
キル部の炭素数が１乃至４のメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イ
ソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル
基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカル
ボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等であ
る。Ｒ¹の置換基として特に好ましくはメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボ
ニル基又はイソプロポキシカルボニル基等であり、Ｒ²
乃至Ｒ⁵の置換基として特に好ましくはメトキシカルボ
ニル基又はエトキシカルボニル基等である。

【００５６】「アルケニル基」とは、炭素数２乃至６の
直鎖又は分枝してもよいアルケニル基を表し、例えばエ
テニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−
ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メ
チル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペン
テニル基、３−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテニ
ル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−ヘキセニル
基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセ
ニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−１−ペンテニ
ル基、３−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−１
−ペンテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基又
は３，３−ジメチル−１−ブテニル基等である。好まし
くは炭素数１乃至４のエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、
３−ブテニル基又は２−メチル−１−プロペニル基等で
あり、特に好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基又
は３−ブテニル基である。

【００５７】「置換されてもよいアルケニル基」とは、
前記「置換されてもよいアルキル基」で示した置換基を
有するアルケニル基であり、好ましい置換基はハロゲン
原子、シアノ基、アルコキシ基又はアルコキシカルボニ
ル基等であり、特に好ましい置換基はアルコキシ基又は
アルコキシカルボニル基等である。なお、アルケニル基
に対する置換基の置換位置及び数については、特に制限
されるものではない。

【００５８】「アルキニル基」とは、炭素数２乃至６の
直鎖又は分枝してもよいアルキニル基を表し、例えばエ
チニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−
ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メ
チル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペン
チニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニ
ル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−
ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３
−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル
基、３−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−１−
ペンチニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、１−メ
チル−３−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル
基、１，１−ジメチル−３−ブチニル基又は３，３−ジ
メチル−１−ブチニル基等であり、好ましくは炭素数１
乃至４のエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニ
ル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル
基又は１−メチル−２−プロピニル基等であり、特に好
ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニ
ル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基又は３−ブチニ
ル基等である。

【００５９】「置換されてもよいアルキニル基」とは、
前記「置換されてもよいアルキル基」で示した置換基を
有するアルキニル基であり、好ましい置換基はハロゲン
原子、シアノ基、アルコキシ基又はアルコキシカルボニ
ル基等であり、特に好ましい置換基はアルコキシ基又は
アルコキシカルボニル基等である。なお、アルキニル基
に対する置換基の置換位置及び数については、特に制限
されるものではない。

【００６０】「置換されてもよいアリール基」とは、フ
ェニル基、ナフチル基又はビフェニル基等のアリール基
が、その環上に置換基を有してもよいものである。その
置換基としてはアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、ア
ミノ基、ニトロ基、一級若しくは二級アルキルアミノ
基、シアノ基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ア
ルコキシ基、カルボキシ基又はアルコキシカルボニル基
等が挙げられる。好ましい置換基としてはアルキル基、
水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基又はアルコ
キシ基等であり、特に好ましい置換基としてはアルキル
基、ハロゲン原子又はアルコキシ基等である。なお、ア
リール基に対する置換基の置換位置及び数については、
特に制限されるものではないが、好ましくは一乃至三置
換、特に好ましくは一置換である。

【００６１】「ハロアルキル基」とは、ハロゲン原子で
置換されたアルキル基であり、そのハロゲン原子は前記
「ハロゲン原子」で示したものが挙げられ、又アルキル
基としては前記「低級アルキル基」で示したものが挙げ
られ、ハロゲン原子のアルキル基に体する置換位置及び
数は特に制限されるものではない。

【００６２】具体的にはフルオロメチル基、トリフルオ
ロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリ
クロロメチル基、ブロモメチル基、２−フルオロメチル
基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエ
チル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモ
エチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピ
ル基、３−ブロモプロピル基等が挙げられる。

【００６３】「置換されてもよいヘテロアリール基」と
は、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、フラニ
ル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、オキ
サゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソ
チアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、キノ
リニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ナフチ
リジニル基、キニキサリニル基、キナゾリニル基又はシ
ンノリニル基等のヘテロアリール基が、その環上に置換
基を有してもよいものである。その置換基としては前記
「置換されてもよいアリール基」で示した置換基が挙げ
られるが、好ましくはアルキル基、水酸基、ハロゲン原
子、アミノ基、ニトロ基、アルコキシ基、カルボキシ基
又はアルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは水
酸基、ハロゲン原子、一級若しくは二級アルキルアミノ
基又はアルコキシ基である。なお、ヘテロアリール基に
対する置換基の置換位置及び数については、特に制限さ
れるものではないが、好ましくは一乃至三置換、特に好
ましくは一置換である。

【００６４】「置換されてもよいアラルキル基」とは、
上記のごときフェニル基、ナフチル基又はビフェニル基
等のアリール基が、その環上に置換基を有してもよいア
リール基及びアルキル部として炭素数１乃至６個のアル
キル基からなるアリールアルキル基であって、好ましく
は置換基としてアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、ア
ルコキシ基、ハロアルキル基、ニトロ基、アミノ基又は
シアノ基等の置換基を一乃至三個有してもよい。より好
ましくは置換基としてハロゲン原子、アルキル基若しく
はアルコキシ基等で一乃至三置換されてもよいフェニル
基及びアルキル部が炭素数１乃至４のアルキル基からな
るアラルキル基である。これらアラルキル基としては具
体的にはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル
基、フェニルブチル基又はフェニルヘキシル基等を挙げ
ることができる。なお、これらのアリール環上の置換基
の置換位置については特に制限されるものではない。

【００６５】この中で、好ましくはベンジル基、ハロゲ
ン置換ベンジル基、アルキル置換ベンジル基、アルコキ
シ置換ベンジル基、フェネチル基、ハロゲン置換フェネ
チル基、アルキル置換フェネチル基、アルコキシ置換フ
ェネチル基、フェニルプロピル基、ハロゲン置換フェニ
ルプロピル基、アルキル置換フェニルプロピル基又はア
ルコキシ置換フェニルプロピル基等であり、特に好まし
くはベンジル基又はフェネチル基等である。

【００６６】「薬理上許容される塩」とは、上記一般式
〔Ｉ〕で示されるチアジン又はチアゼピン誘導体と無毒
の塩を形成するものであればいかなるものでもよく、例
えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸
塩；酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、クエン
酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マ
レイン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸等の有機酸塩を挙げることがで
きる。又、場合によっては含水物あるいは水和物であっ
てもよい。

【００６７】「アミノ保護基」とは、通常アミノ基の保
護基として用いられるものであればいかなる保護基でも
よく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカル
ボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基又は９−フルオレニル
メトキシカルボニル基等のカルバメート；ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレリル
基、ピバロイル基、クロロアセチル基、トリクロロアセ
チル基、トリフルオロアセチル基又はベンゾイル基等の
アシル基；メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル
基等のアルキル基又はアラルキル基等が挙げられ、好ま
しくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベ
ンゾイル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等であり、特に好ま
しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基
又はｔｅｒｔ−ブチル基等である。

【００６８】「カルボキシ保護基」とは、通常カルボキ
シ基の保護基として用いられるものであればいかなる保
護基でもよく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基若しくは
ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基；２，２，２−トリ
クロロエチル基若しくは２，２，２−トリフルオロエチ
ル基等のハロゲン置換アルキル基；ベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ
−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ブロ
モベンジル基、ジフェニルメチル基若しくはトリチル基
等のアラルキル基；トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシ
リル基、フェニルジメチルシリル基若しくはｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリル基等のシリル基；又はアリルオ
キシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、
エチル基若しくはｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基；
又はベンジル基若しくはｐ−メトキシベンジル基等のア
ラルキル基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基
である。

【００６９】「脱離基」とは、結合する炭素原子から、
電子対を持ってその分子から離れていく原子又は原子団
であり、合成化学反応において通常用いられるものであ
ればいかなるものでもよく、例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン；メタンスルホニルオキシ基、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ
−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基等のスルホニルオ
キシ基等が挙げられ、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、
メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等で
あり、特に好ましくは塩素、臭素、メタンスルホニルオ
キシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等である。

【００７０】次に、本発明に係る化合物の製造方法につ
いて述べるが、本発明化合物の製造方法は必ずしも以下
に述べる方法に限定されるものではない。

【００７１】製造方法Ａ ここでは一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、ｍが
０、ｐが０であり、Ｒ³、Ｒ⁵がそれぞれ水素原子である
化合物、又はｍが１、ｐが０であり、Ｒ³、Ｒ⁵がそれぞ
れ水素原子である化合物の製造方法を示す。

【００７２】

【化１０】

【００７３】第１工程 公知のアミノ酸誘導体又は容易に調製できる一般式（i
i）（Ｒ¹は前記と同様の意味を表し、Ｒ_Aはアミノ保護
基を表す。）で表される化合物をジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等、反応を妨げ
ることのない不活性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチ
ルモルホリン等の塩基存在下で、塩化ピバロイル、塩化
トシル等の酸ハライド又はクロロ炭酸エチル、クロロ炭
酸イソブチル等のハロゲン化炭酸アルキルを−２０℃乃
至４０℃で反応させて混合酸無水物とするか、又は塩化
チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤を−２０℃
乃至４０℃で反応させて酸ハロゲン化物とする。酸ハロ
ゲン化物とするときは、無溶媒であってもよく、又上記
混合酸無水物の調製時に用いる塩基存在下であってもよ
い。次いでこれらを上記不活性溶媒中で、公知の方法に
より得られるジアゾメタン等のジアゾアルカン又はその
誘導体を−２０℃乃至室温、好ましくは氷冷下で反応さ
せることにより、一般式（iii）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ_Aはそれ
ぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される化合物が得
られる。

【００７４】第２工程 一般式（iii）で表される化合物を水又はテトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒及び水の混
合溶媒中、安息香酸銀のトリエチルアミン溶液、酸化銀
のアンモニア水溶液等のアルカリ性銀塩溶液の触媒量存
在下、室温乃至加熱還流下で反応を行うことにより、一
般式（iv）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ_Aはそれぞれ前記と同様の意
味を表す。）で表される化合物が得られる。この後、Ｒ
⁴が水素原子、ｍが０で表される化合物を所望の場合は
次の第３工程及び第４工程は行わず、第５工程に進めば
よい。

【００７５】第３工程 一般式（iv）で表される化合物を、第１工程に記載した
方法と同様にしてジアゾメタン等と反応を行うことによ
り、一般式（ｖ）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ_Aはそれぞれ前記
と同様の意味を表す。）で表される化合物が得られる。

【００７６】第４工程 一般式（ｖ）で表される化合物を、第２工程に記載した
方法と同様の反応を行うことにより、一般式（vi）（Ｒ
¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ_Aはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物が得られる。

【００７７】第５工程 一般式（iv）又は一般式（vi）で表される化合物をテト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中、−２０℃乃至加熱還
流下で、水素化リチウムアルミニウム、ボラン−テトラ
ヒドロフラン複合体等の還元剤を用いて還元反応を行う
ことにより、一般式（vii）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ_A、ｍ
はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される化合
物が得られる。又は第１工程に記載した方法により混合
酸無水物へ誘導し、不活性溶媒中、−２０℃乃至室温、
好ましくは０℃で水素化ホウ素ナトリウム水溶液による
還元反応を行ってもよい。

【００７８】第６工程 この工程は一般式（vii）で表される化合物のアミノ保
護基Ｒ_Aを除去する工程であり、通常行われる方法を用
いることができる。例えば、Ｒ_Aがｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基である場合の具体例を示せば、次の通りで
ある。一般式（vii）で表される化合物をメタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸、水等あ
るいはこれらの混合溶媒中、又は溶媒を用いることな
く、塩化水素、臭化水素、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢
酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸存在下、−３
０℃乃至７０℃好ましくは０℃乃至室温で脱保護反応を
行うことにより、一般式（viii）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、ｍ
はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される化合
物又はその塩が得られる。又、他の保護基を用いている
場合は、該保護基を除去するために通常行われる方法を
行えばよい。

【００７９】第７工程 一般式（viii）で表される化合物又はその塩をメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセト
ン等あるいはこれらの混合溶媒中、

【化１１】 （Ｒ_A’はアミノ保護基を表す。）で示されるイソチオ
シアネート誘導体を０℃乃至加熱下、好ましくは室温で
反応させることにより、一般式（ix）（Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ⁴、Ｒ_A’、ｍはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
で表される化合物が得られる。ここで一般式（viii）で
表される化合物の塩を用いた場合は、トリエチルアミン
又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加
えることが好ましい。又、ここで用いられる保護基
Ｒ_A’は、酸性条件下で除去できる保護基が好ましい。

【００８０】第８工程 この工程は一般式（ix）で表される化合物のアミノ保護
基Ｒ_A’を除去すると同時に閉環させる工程である。保
護基の除去は、通常行われる方法を用いることができ
る。ここでは、該保護基Ｒ_A’がｔｅｒｔ−ブチル基
等、酸性条件下で除去できる保護基である場合の例を示
す。一般式（ix）で表される化合物を、塩酸、硫酸、臭
化水素酸等の酸の水溶液あるいは酢酸溶液、好ましくは
濃塩酸、濃臭化水素酸、臭化水素酢酸中で、室温乃至加
熱下、好ましくは加熱還流することにより、一般式〔Ｉ
−１〕（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、ｍはそれぞれ前記と同様の意
味を表す。）で表される目的化合物が得られる。又、他
の条件で除去できる保護基を用いている場合は、該保護
基を除去するために通常行われる方法を行えばよく、そ
の後、酸処理を行って閉環させればよい。

【００８１】塩における対イオンを変換する場合、例え
ば臭化水素酸塩をフマル酸塩等に変換する場合は、該化
合物を水に溶解し、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等により塩基性とし
て、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸
エチル等の有機溶媒で抽出を行うか、又はこれらの塩基
性水溶液と有機溶媒により分配を行う。次いでこの有機
層を濃縮し、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール等の溶媒に溶解し、フマル酸等の
所望の酸を溶解したメタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、イソプロパノール等の溶液を加えることによ
り、対イオンを変換した一般式〔Ｉ−１〕で表される目
的化合物が得られる。

【００８２】製造方法Ｂ ここでは一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうち、ｍが
０、ｐが１であり、Ｒ³、Ｒ⁵がそれぞれ水素原子である
化合物の製造方法を示す。

【００８３】

【化１２】

【００８４】第９工程 Ｒ¹−ＡＨで表される化合物（xii）（Ｒ¹、Ａはそれぞ
れ前記と同様の意味を表す。）を溶媒兼試薬として用い
る場合、式（ｘ）のチオ尿素と公知のアルデヒド化合物
又は容易に調製できる一般式（xi）で表される化合物を
塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒
存在下、ヒドロキノン等の重合防止剤存在下又は非存在
下で室温乃至加熱還流下で反応させることによって、一
般式〔Ｉ−２〕（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ａはそれぞれ前記と
同様の意味を表す。）で表される目的化合物が得られ
る。Ｒ¹−ＡＨで表される化合物（xii）を試薬として用
いる場合は、酸触媒としての機能を兼ねた酢酸等を溶媒
として用いる他は、前記と同様の方法を行うことによ
り、一般式〔Ｉ−２〕で表される目的化合物が得られ
る。

【００８５】製造方法Ｃ

【化１３】

【００８６】第１０工程 一般式（xiii）（Ｒ_A’は前記と同様の意味を表す。）
で示される化合物と公知の、又は公知化合物から容易に
調製できる一般式（xiv）（Ｘ、Ｘ’はそれぞれハロゲ
ン等の脱離基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、
ｍ、ｐはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表され
る化合物をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活
性溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール又はイソプロパノール中、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在
下、室温乃至加熱還流下にて反応させることによって、
一般式（xv）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ_A’、Ａ、
ｍ、ｐはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表され
る化合物が得られる。

【００８７】第１１工程 この工程は一般式（xv）で表される化合物のアミノ保護
基Ｒ_A’を除去する工程であり、通常行われる方法を用
いることができる。例えばＲ_A’がｔｅｒｔ−ブチル基
の場合、第８工程に記載した方法と同様の反応を行うこ
とにより一般式〔Ｉ−３〕（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ａ、ｍ、ｐはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物を得ることができる。又、他の
保護基を用いている場合は、該保護基を除去するために
通常行われる方法を行えばよい。

【００８８】なお、

【化１４】 が水酸基、アミノ基、チオール基であるような化合物
〔Ｉ−３〕を所望のときは、Ｒ¹が保護基であるような
原料化合物（xiv）を用いて同様に反応させた後、該保
護基を通常の方法に従って脱保護すればよい。

【００８９】製造方法Ｄ ここでは、一般式〔Ｉ〕で表される化合物のうちｍが０
であり、Ｒ²、Ｒ³が共に水素原子である化合物の製造方
法を示す。

【００９０】

【化１５】

【００９１】第１２工程 公知又は公知の方法によって容易に製造できる一般式
（xvi）で表される化合物を第７工程に記載した方法と
同様の反応を行うことにより、一般式（xvii）（Ｒ¹、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ_A’Ａ、ｐはそれぞれ前記と同様の意味を
表す。）で表される化合物を得ることができる。

【００９２】第１３工程 この工程は一般式（xvii）で表される化合物のアミノ保
護基Ｒ_A’を除去する工程であり、通常行われる方法を
用いることができる。ここでは、該保護基Ｒ_A’がベン
ゾイル基等、塩基性条件下で除去できる保護基である場
合の例を示す。一般式（xvii）で表される化合物をメタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶
媒と水の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の塩基を用い、室温乃至加熱還流下で反応させるこ
とによって、一般式（xviii）（Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、ｐ
はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される化合
物を得ることができる。又、他の保護基を用いている場
合は、該保護基を除去するために通常行われる方法を行
えばよい。

【００９３】第１４工程 一般式（xviii）で表される化合物を、塩酸、臭化水素
酸、硫酸等の酸水溶液、好ましくは塩酸、臭化水素酸等
の酸水溶液中で、加熱還流することによって一般式〔１
−４〕（Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、ｐはそれぞれ前記と同様
の意味を表す。）で表される化合物を得ることができ
る。

【００９４】製造方法Ｅ

【化１４】がメトキシメチル基等のアルコキシアルキル
基で表される化合物は、前述の方法でも製造できるが、
以下に、より好適な製造方法の一例を参考のために示
す。

【００９５】以下の製造方法は、一般式〔Ｉ〕で表され
る化合物のうち

【化１４】が

【化１６】 （Ｒ⁶はアルキル基を表し、ｒは１乃至６の整数を表
す。）、ｐが０、ｍが０、Ｒ⁴及びＲ⁵が共に水素原子で
ある化合物〔Ｉ−５〕、又は

【化１４】が

【化１６】（Ｒ⁶、ｒは前記と同様の意味を表す。）、
ｐが０、ｍが１である化合物〔Ｉ−５’〕の製造に係る
ものである。２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１，３−チアゼピン誘導体〔Ｉ−５’〕は、一般式
（xix’）で表される化合物を用いることにより２−ア
ミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン誘導
体〔Ｉ−５〕の場合と全く同様にして製造できるので、
ここでは６員環化合物〔Ｉ−５〕の製造方法について述
べる。

【００９６】

【化１７】

【００９７】第１５工程 公知又は公知の方法によって容易に製造できる一般式
（xix）（Ｒ_Bはカルボキシ保護基を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ
_A、ｒはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表され
る化合物を、第５工程に記載した方法と同様の反応を行
うことにより、一般式（xx）（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ_A、Ｒ_B、ｒ
はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される化合
物が得られる。

【００９８】第１６工程 一般式（xx）で表される化合物をテトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、
アセトン、メチルエチルケトン又はアセトニトリル等の
溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、酸化銀、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチ
ルモルホリン等の塩基存在下、ハロゲン化アルキル又は
ジアルキル硫酸等のアルキル化剤と反応させることによ
り、一般式（xxi）（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ_A、Ｒ_B、ｒはそ
れぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される化合物が
得られる。

【００９９】第１７工程 この工程は、一般式（xxi）で表される化合物のカルボ
キシ保護基Ｒ_Bを脱保護する工程であり、通常行われる
方法を用いることができる。該保護基Ｒ_Bが例えばｔｅ
ｒｔ−ブチル基である場合の例を示せば、次の通りであ
る。一般式（xxi）で表される化合物をメタノール、エ
タノール、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロ
メタン、クロロホルム、水等あるいはこれらの混合溶媒
中、塩化水素、硫酸、臭化水素、トリフルオロ酢酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸等の酸で処理することによ
り、一般式（xxii）（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ_A、ｒはそれぞ
れ前記と同様の意味を表す。）で表される化合物が得ら
れる。又、他の条件で除去できる保護基を用いている場
合は、該保護基を除去するために通常行われる方法を行
えばよい。

【０１００】第１８工程 一般式（xxii）で表される化合物を、第５工程に示した
方法と同様の還元反応を行うことにより、一般式（xxii
i）（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ_A、ｒはそれぞれ前記と同様の
意味を表す。）で表される化合物が得られる。

【０１０１】第１９工程 一般式（xxiii）で表される化合物をジクロロメタン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキ
サン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン等の存在下、
四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコ
ハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩化チオニ
ル又は塩化オキザリル等のハロゲン化剤を反応させるこ
とにより、一般式（xxiv）（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ_A、Ｘ、
ｒはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される化
合物が得られる。

【０１０２】第２０工程 この工程は、一般式（xxiv）で表される化合物のアミノ
保護基Ｒ_Aを脱保護する工程であり、通常行われる方法
を用いることができる。該保護基Ｒ_Aが例えばベンジル
オキシカルボニル基である場合の例を示せば、次の通り
である。一般式（xxiv）で表される化合物をメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸、
ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等ある
いはこれらの混合溶媒中、室温乃至６０℃、好ましくは
室温で、パラジウム炭素、パラジウム黒又は水酸化パラ
ジウム炭素等の触媒存在下、水素による還元反応を行う
ことにより、一般式（xxv）（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｘ、ｒは
それぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される化合物
が得られる。あるいは、第８工程に記載した方法のよう
に酸処理して脱保護を行ってもよい。又、他の保護基を
用いている場合は、該保護基を除去するために通常行わ
れる方法を用いて脱保護を行えばよい。

【０１０３】第２１工程 一般式（xxv）で表される化合物又はその塩をメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセト
ンあるいはこれらの混合溶媒中、

【化１１】（Ｒ_A’は前記と同様の意味を表す。）で表
されるイソチオシアネート誘導体を０℃乃至加熱下、好
ましくは室温乃至加熱下で反応させることにより、一般
式（xxvi）（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、ｒはそれぞれ前記と同様
の意味を表す。）で表される化合物が得られる。

【０１０４】第２２工程 この工程は、一般式（xxvi）で表される化合物のアミノ
保護基Ｒ_A’を除去する工程であり、通常行われる方法
を用いることができる。該保護基Ｒ_A’が例えばｔｅｒ
ｔ−ブチル基である場合は、第１１工程に示した方法と
同様の反応を行うことにより、一般式〔Ｉ−５〕
（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、ｒはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物が得られる。

【０１０５】

【医薬品への適応】かくして得られた一般式〔Ｉ〕で示
される本発明化合物はＮＯ合成酵素阻害活性に基づく抗
炎症作用、血管障害抑制作用、血圧上昇作用を有し、過
剰に産生、放出されたＮＯが原因と考えられる疾患、例
えば梗塞、虚血等に起因する各種心臓障害及び脳障害、
とりわけ虚血に起因する脳障害；内毒性及び出血性ある
いは心臓性のショック；急性炎症，及びリウマチ等の自
己免疫疾患等に基づく慢性炎症等の炎症性疾患の治療に
有益である。特に、脳虚血性障害、即ち脳虚血に伴う諸
障害及び虚血後の再灌流傷害の治療に有益である。本発
明化合物を抗炎症剤、ショック治療剤、虚血再灌流傷害
を含めた虚血性脳障害治療剤として用いる場合、通常全
身的、あるいは局所的に、経口または非経口で投与され
る。

【０１０６】投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当
たり抗炎症剤としては１０ｍｇ乃至１ｇの範囲で、ショ
ック治療剤としては０．０１ｍｇ乃至１００ｍｇの範囲
で、虚血性脳障害治療剤としては０．０１乃至１０ｍｇ
の範囲で１日１回から数回経口あるいは非経口投与され
る。

【０１０７】本発明化合物を経口投与のための固体組成
物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可
能である。このような固体組成物においては、一つ又は
それ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈
剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、
ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セル
ロース、デンプン、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合され
る。又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を
混合させてもよい。

【０１０８】錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、又二以
上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチル
セルロースのような物質のカプセルにしてもよい。

【０１０９】経口投与のための液体組成物にする場合
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロ
ップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる
希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又
は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に浸潤
剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のよ
うな補助剤を混合させてもよい。

【０１１０】非経口のための注射剤に調製する場合は、
無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤
又は乳化剤を用いる。水溶性の溶液剤、可溶化剤、懸濁
剤としては例えば、注射用蒸留水、生理食塩水シクロデ
キストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチル
アミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等が
ある。

【０１１１】水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリ
ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、庶糖脂肪酸エステル等の
界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは
水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、
植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレングリコール等から成るエマルジョン製剤にす
ることもできる。

【０１１２】非経口投与のためのその他の組成物として
は、一つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。

【０１１３】

【実施例】次に、本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される
化合物及びその製造方法を、実施例によって具体的に説
明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって
限定されるものではないことは勿論である。

【０１１４】実施例１（製造方法Ａ） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロ
ピル−４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水素酸塩 ［１］（第１工程） （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−ジアゾ−４−メチル−２−ペンタノン

【化１８】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−D−バリン(15.0g)
のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に−２０℃でトリエ
チルアミン(13ml)及びクロロ炭酸エチル(7.9ml)を加
え、１時間攪拌した。その後、ジアゾメタン(０．７Ｍ
ジエチルエーテル溶液 200ml)を加えて、一夜攪拌し
た。反応液を濃縮後、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水、塩化ナトリウム水で順次洗浄した。酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、表
題化合物(17.3g)を得た。

【０１１５】［２］（第２工程） （Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−メチル−ペンタン酸

【化１９】 前記［１］で得られた（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−ジアゾ−４−メチル−２−ペン
タノン(17.3g)を水(100ml)及び１，４−ジオキサン(150
ml)の混合溶液に溶解し、５０℃で攪拌しながら安息香
酸銀(１０％トリエチルアミン溶液 5ml)を３時間かけて
加えた。反応液を濾過後、減圧濃縮して、濃縮物を酢酸
エチルに溶解した。酢酸エチル層より飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で抽出し、これに硫酸水素カリウムを加え
て酸性とした。酸性水溶液に酢酸エチルを加えて分液
し、得られた酢酸エチル層を水で洗浄した。これを無水
硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、表題化合物(13.8g)
を得た。

【０１１６】［３］（第５工程） （Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−メチル−ペンタノール

【化２０】 前記［２］で得られた（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸(13.8g)を
テトラヒドロフラン(65ml)に溶解し、−１８℃でボラン
−テトラヒドロフラン複合体(１Ｍテトラヒドロフラン
溶液 65ml)を加えた後、室温に戻して１時間攪拌した。
反応液を０℃に冷却し、水(20ml)を加えて反応を停止さ
せた後、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶解し、硫酸
水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後濃縮して、表題化合物(5.58g)を得た。

【０１１７】［４］（第６工程） （Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−ペンタノール 塩酸
塩

【化２１】 前記［３］で得られた（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノール(5.58g)
に４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液を加え、室
温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮して、表題化合物
(4.72g)を得た。

【０１１８】［５］（第７工程） （Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルチオウレイド）−
４−メチルペンタノ−ル

【化２２】 前記［４］で得られた（Ｓ）−３−アミノ−４−メチル
−ペンタノール 塩酸塩のエタノール(25ml)溶液にトリ
エチルアミン(4.0ml)、ｔｅｒｔ−ブチルイソチオシア
ネート(4.0ml)を加えて、室温で１９時間攪拌した。反
応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解して、硫酸水素カリウ
ム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄した。得られた酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、表題化合物(2.2g)
を得た。

【０１１９】［６］（第８工程） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロ
ピル−４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水素酸塩

【化２３】 前記［５］で得られた（Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブ
チルチオウレイド）−４−メチルペンタノール(2.2g)に
濃臭化水素酸(15ml)を加え、３時間加熱還流した。反応
液を濃縮して、表題化合物(2.1g)を白色結晶として得
た。 融点 １５１℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 0.92(3H,d,J=7.0Hz),
0.95(3H,d,J=7.0Hz),1.73-1.93(2H,m), 2.14(1H,m),
3.16-3.23(2H,m), 3.41(1H,m), 8.70(2H,broads), 9.50
(1H,broad s) FAB(+) MS(低分解能) 159.1 [α]_D ー11.2 (c=1.30, H₂O)

【０１２０】実施例２（製造方法Ａ） （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロ
ピル−４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水素酸塩

【化２４】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L−バリン(15.0g)
より実施例１と同様の方法で、表題化合物(3.75g)を白
色結晶として得た。 融点 １５１〜１５２℃¹ H NMR(300MHz, δppm, CDCl₃) 1.07(3H,d,J=7.0Hz),
1.09(3H,d,J=7.0Hz), 1.91-2.06(2H,m), 2.25(1H,m),
3.17-3.33(2H,m), 3.43(1H,m), 8.50(2H,broad s), 9.7
6(1H,broad s) FAB(+) MS(低分解能) 159.1 [α]_D +11.1 (c=1.04, H₂O)

【０１２１】実施例３（製造方法Ａ） （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル
−４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水素酸塩

【化２５】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−D−ノルバリン(2
5.0g)より実施例１と同様の方法で、表題化合物(1.70g)
を白色結晶として得た。 融点 １０８〜１０９℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 0.89(3H,t,J=6.0Hz),
1.25-1.65(4H,m), 1.65-1.85(1H,m), 2.10-2.25(1H,
m), 3.15-3.25(2H,m), 3.50-3.60(1H,m), 8.65(2H,broa
d s), 9.59(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 159.0 [α]_D +34.2 (c=0.84, H₂O)

【０１２２】実施例４（製造方法Ａ） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル
−４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水素酸塩

【化２６】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L−ノルバリン(1
5.18g)より実施例１と同様の方法で、表題化合物(5.0g)
を白色結晶として得た。 融点 １０８〜１０９℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 0.89(3H,t,J=6.0Hz),
1.31-1.60(4H,m), 1.69-1.81(1H,m), 2.11-2.21(1H,
m), 3.17-3.24(2H,m), 3.54(1H,m), 8.60(2H,broad s),
9.61(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 159.1 [α]_D -34.6 (c=1.00, H₂O)

【０１２３】実施例５（製造方法Ａ） （Ｒ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水素酸塩

【化２７】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−D−ノルロイシン
ジシクロヘキシルアミン塩(25.0g)より実施例１と同
様の方法で、表題化合物(2.01g) を白色結晶として得
た。 融点 １５５〜１５６℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 0.90(3H,t,J=6.0Hz),
1.20-1.40(4H,m), 1.45-1.65(2H,m), 1.70-1.85(1H,
m), 2.10-2.25(1H,m), 3.15-3.25(2H,m), 3.45-3.65(1
H,m), 8.60(2H,broad s), 9.63(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 173.1 [α]_D +32.8 (c=0.89, H₂O)

【０１２４】実施例６（製造方法Ａ） （Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水素酸塩

【化２８】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L−ノルロイシン
(15.0g)より実施例１と同様の方法で、表題化合物(0.99
g)を白色結晶として得た。 融点 １５５〜１５６℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 0.89(3H,t,J=6.0Hz),
1.20-1.40(4H,m), 1.45-1.70(2H,m), 1.75-1.85(1H,
m), 2.10-2.25(1H,m), 3.15-3.25(2H,m), 3.50-3.65(1
H,m), 8.65(2H,broad s), 9.65(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 173.1 [α]_D -33.7 (c=1.00, H₂O)

【０１２５】実施例７（製造方法Ａ） （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソブチ
ル−４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水素酸塩

【化２９】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−D−ロイシン(15.0
g)より実施例１と同様の方法で、表題化合物(1.20g)を
白色結晶として得た。 融点 １２１〜１２２℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 0.95(3H,t,J=6.2Hz),
0.98(3H,d,J=6.2Hz),1.43(1H,m), 1.69(1H,m), 1.82-
1.99(2H,m), 2.31(1H,m), 3.16-3.33(2H,m), 3.66(1H,
m), 8.50(2H,broad s), 9.78(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 172.7 [α]_D +41.7 (c=1.01, H₂O)

【０１２６】実施例８（製造方法Ａ） （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソブチ
ル−４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水素酸塩

【化３０】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L−ロイシン(15.0
g)より実施例１と同様の方法で、表題化合物(1.80g)を
白色結晶として得た。 融点 １１７〜１１９℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 0.95(3H,t,J=6.2Hz),
0.98(3H,d,J=6.2Hz),1.42(1H,m), 1.69(1H,m), 1.82-
1.99(2H,m), 2.31(1H,m), 3.16-3.33(2H,m), 3.66(1H,
m), 8.48(2H,broad s), 9.81(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 172.9 [α]_D -40.4 (c=0.77, H₂O)

【０１２７】実施例９（製造方法Ａ） （Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水素酸塩

【化３１】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−D−フェニルアラ
ニン(15.0g)より実施例１と同様の方法で、表題化合物
(1.62g)を白色結晶として得た。 融点 ２１６〜２１７℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.06(1H,m), 1.90-2.
10(1H,m), 2.75-2.90(1H,m), 2.95-3.05(1H,m), 3.10-
3.25(2H,m), 3.80-3.95(1H,m), 7.20-7.40(5H,m), 8.65
(2H,broad s), 9.62(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 206.8 [α]_D +40.9 (c=1.235, H₂O)

【０１２８】実施例１０（製造方法Ａ） （Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジル−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水素酸塩

【化３２】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラ
ニン(15.0g)より実施例１と同様の方法で、表題化合物
(1.79g)を白色結晶として得た。 融点 ２１５〜２１７℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.06-1.80(1H,m), 2.
00-2.15(1H,m), 2.80-2.90(1H,m), 2.95-3.05(1H,m),
3.10-3.25(2H,m), 3.80-3.95(1H,m), 7.20-7.40(5H,m),
8.65(2H,broad s), 9.65(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 206.7 [α]_D -43.1 (c=0.94, H₂O)

【０１２９】実施例１１（製造方法Ａ） （Ｓ）−２−アミノ−４−（３−アミノプロピル）−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン 二臭化水
素酸塩 ［１］（第１、２、５工程） （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノール

【化３３】 （Ｓ）−５−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノペンタン酸を公知の方法によって、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基で保護して得た（Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノペンタン酸(33.86g)より実施例１の
［１］、［２］及び［３］と同様の方法で、表題化合物
(13.16g)を得た。

【０１３０】［２］（第６、７工程） （Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（３−ｔｅｒｔ−ブチルチオウレイド）ヘキサノール

【化３４】 前記［１］で得られた（Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノヘキサノール(13.16g)のエタノール(100ml)溶液に１
０％パラジウム炭素(1.31g)を加え、水素雰囲気下、室
温で５．５時間攪拌した。触媒を濾過し、ｔｅｒｔ−ブ
チルイソチオシアネート(5.20ml)を加えて、室温で５１
時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した
後、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。酢酸エ
チル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、表題化
合物(11.47g)を得た。

【０１３１】［３］（第８工程） （Ｓ）−２−アミノ−４−（３−アミノプロピル）−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン 二臭化水
素酸塩

【化３５】 前記［２］で得られた（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルチオウ
レイド）ヘキサノール(3.00g)より実施例１の［６］と
同様の方法で、表題化合物(1.83g)を白色結晶として得
た。 融点 １２４〜１２８℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.50-1.70(4H,m), 1.
70-1.85(1H,m), 2.05-2.20(1H,m), 2.70-2.90(2H,m),
3.15-3.25(2H,m), 3.55-3.70(1H,m), 7.85(3H,broad
s), 8.68(2H,broad s), 9.75(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 174.1 [α]_D -19.8 (c=1.04, H₂O)

【０１３２】実施例１２（製造方法Ａ） ビス（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４
−メチル−１，３−チアゼピン） フマル酸塩 ［１］（第３、４工程） ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸

【化３６】 ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸(24.39g)
より実施例１の［１］及び［２］と同様の方法で、表題
化合物(20.58g)を得た。

【０１３３】［２］（第５工程） ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノール

【化３７】 前記［１］で得られた４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノペンタン酸(20.58g)のテトラヒドロフラン(200
ml)溶液にトリエチルアミン(14.0ml)を加え、−１５℃
に保ちながらクロロ炭酸エチル(10.0ml)を加えて、１時
間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を０℃に冷却して、
水素化ホウ素ナトリウム(7.94g)の水(80ml)溶液を加
え、１時間攪拌した。反応液に飽和硫酸水素カリウム水
溶液(30ml)を加えて反応を停止させた後、濃縮した。濃
縮物を酢酸エチルに溶解し、硫酸水素カリウム水溶液、
炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。酢酸エ
チル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、表題化
合物(13.09g)を得た。

【０１３４】［３］（第６、７、８工程） ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−メチ
ル−１，３−チアゼピン 臭化水素酸塩

【化３８】 前記［２］で得られた４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノペンタノール(13.09g)より実施例１の［４］、
［５］及び［６］と同様の方法で、表題化合物(2.6g)を
得た。

【０１３５】［４］（第８工程） ビス（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４
−メチル−１，３−チアゼピン） フマレート

【化３９】 前記［３］で得られた２−アミノ−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−４−メチル−１，３−チアゼピン 臭化水
素酸塩(2.6g) をクロロホルム−炭酸カリウム水溶液間
で分液し、クロロホルム画分を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して
得られた残渣をを２−プロパノールに溶解し、フマル酸
(0.62g)を加えて加熱溶解後、一夜冷蔵放置した。晶析
物を濾取後乾燥して、表題化合物(1.26g)を白色結晶と
して得た。 融点 １４２〜１４５℃¹ H NMR(300MHz, δppm, D₂O) 1.17(6H,d,6.0Hz), 1.67
(8H,m), 3.07(4H,m), 3.78(2H,m), 6.49(2H,s) FAB(+) MS(低分解能) 145

【０１３６】実施例１３（製造方法Ａ） （Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
４−プロピル−１，３−チアゼピン 臭化水素酸塩 ［１］（第１、２工程） （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキ
サン酸

【化４０】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−D−ノルバリン(2
0.20g)より実施例１の［１］及び［２］工程と同様の方
法で、表題化合物(15.48g)を得た。

【０１３７】［２］（第３、４工程） （Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
４−プロピル−１，３−チアゼピン 臭化水素酸塩

【化４１】 前記［１］で得られた（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノヘキサン酸(15.48g)より実施例１２の
［１］、［２］及び［３］と同様の方法で、表題化合物
(1.30g)を白色結晶として得た。 融点 １５１〜１５３℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 0.87(3H,t,J=6.0Hz),
1.26-1.56(4H,m), 1.59-1.70(1H,m), 1.75-1.82(1H,
m), 1.87-2.02(2H,m), 3.01-3.09(1H,m), 3.13-3.20(1
H,m), 3.60-3.72(1H,m), 8.58(1H,broad s), 9.39(1H,b
road s), 9.48(1H,d,J=3.0Hz) FAB(+) MS(低分解能) 173.0 [α]_D +184.9 (c=1.03, H₂O)

【０１３８】実施例１４（製造方法Ａ） （Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
４−プロピル−１，３−チアゼピン 臭化水素酸塩

【化４２】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L−バリン(30.0g)
より実施例１３と同様の方法で、表題化合物(1.07g)を
白色結晶として得た。 融点 １５３℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 0.87(3H,t,J=6.0Hz),
1.28-1.55(4H,m), 1.59-1.68(1H,m), 1.75-1.82(1H,
m), 1.87-2.02(2H,m), 3.01-3.09(1H,m), 3.13-3.20(1
H,m), 3.60-3.72(1H,m), 8.58(1H,broad s), 9.40(1H,b
road s), 9.48(1H,d,J=3.0Hz) FAB(+) MS(低分解能) 173.1 [α]_D -166.6 (c=1.01, H₂O)

【０１３９】実施例１５（製造方法Ａ） （Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−１，３−チアゼピン 臭化水素酸塩

【化４３】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラ
ニン(30.0g)より実施例１３と同様の方法で、表題化合
物(0.70g)を白色結晶として得た。 融点 ２１０〜２１１℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.50-1.60(1H,m), 1.
78-1.93(2H,m), 1.97-2.04(1H,m), 2.86(1H,dd,J=4.9 a
nd 10.5Hz), 3.00-3.11(2H,m), 3.17-3.23(1H,m), 3.98
-4.07(1H,m), 7.21-7.32(5H,m), 8.60(1H,broad s), 9.
39(1H,broad s), 9.58(1H,d,J=3.8Hz) FAB(+) MS(低分解能) 211.0 [α]_D -122.5 (c=0.88, H₂O)

【０１４０】実施例１６（製造方法Ａ，第７、８工程） ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４
Ｈ−１，３−チアジン臭化水素酸塩

【化４４】 公知の３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノー
ル(5.15g)のエタノール(50ml)溶液にｔｅｒｔ−ブチル
イソチオシアネート(6.03ml)を加え、室温で１０１時間
攪拌した。反応液を濃縮し、得られた油状物に濃臭化水
素酸(30ml)を加て６時間加熱還流した。反応液を濃縮し
て、表題化合物(4.2g)を白色結晶として得た。¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.04(6H,s), 3.00(2
H,s), 3.11(2H,m), 8.75(2H,broad s), 9.66(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 144.7

【０１４１】実施例１７（製造方法Ｂ） ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｈ
−１，３−チアジン塩酸塩

【化４５】 チオ尿素(4.0g)の水(60ml)溶液にアクロレイン(4.44ml)
及び濃塩酸(4.6ml)を加え、１．５時間加熱還流した．
反応液を冷却後、クロロホルムで洗浄し、水画分を濃縮
して、表題化合物(5.0g)を白色結晶として得た。 融点 １２８℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.86-1.97(1H,m), 2.
02-2.12(1H,m), 3.06-3.14(1H,m), 3.24-3.33(1H,m),
5.09(1H,broad s), 6.86(1H,broad s), 8.96(1H,broad
s), 9.32(1H,broad s), 10.43(1H,broad s) FAB(+) MS(低分解能) 132.7, 114.4

【０１４２】実施例１８（製造方法Ｂ） ビス（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−
４Ｈ−１，３−チアジン） フマレート

【化４６】 実施例１７と同様の反応を行った。但し、水の代わりに
メタノールを用い、加熱還流は８時間行った。この反応
液を濃縮し、濃縮物をクロロホルム−アンモニア水間で
分配した。得られたクロロホルム層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。濃縮残査をイソプロパノールに溶解し、フマ
ル酸を加えて加熱溶解した後、冷蔵放置することによっ
て、表題化合物(0.11g)を白色結晶として得た。 融点 １２４℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.88-1.90(4H,m), 2.
98-3.04(2H,m), 3.07-3.13(2H,m), 3.32(6H,s), 4.59-
4.62(2H,m), 6.44(2H,s) FAB(+) MS(低分解能) 146.7, 114.4

【０１４３】実施例１９（製造方法Ｂ） ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピルオキシ−
４Ｈ−１，３−チアジン 塩酸塩

【化４７】 ｎ−プロパノール(100ml)に、濃塩酸(2.75ml)、ヒドロ
キノン(35mg)、アクロレイン(2.45ml)及びチオ尿素(2.2
8g)を順次加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を濃
縮し、濃縮物にイソプロパノールおよびジエチルエーテ
ルを加えることによって、表題化合物(4.0g)を白色結晶
として得た。 融点 １３０℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 0.85(3H,t,J=6.0Hz),
1.50(2H,m), 1.88(1H,m), 2.27(1H,m), 3.08(1H,m),
3.25(1H,m), 3.44(1H,m), 3.56(1H,m),4.91(1H,m), 9.0
2(1H,broad s), 9.60(1H,broad s), 11.12(1H,broad s) FAB(+) MS(低分解能) 146.7, 114.4

【０１４４】実施例２０（製造方法Ｂ） ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロポキシ−
４Ｈ−１，３−チアジン フマレート

【化４８】 実施例１８と同様の方法により、表題化合物(0.75g)を
白色結晶として得た。但し、メタノールの代わりにイソ
プロパノールを用いた。 融点 １４５℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.12(6H,m), 1.85(1
H,m), 2.10(1H,m), 3.04(1H,m), 3.19(1H,m), 3.91(1H,
m), 4.93(1H,t,J=3.0Hz), 6.47(2H,s) FAB(+) MS(低分解能) 174

【０１４５】実施例２１（製造方法Ｂ） ビス（２−アミノ−４−エトキシ−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−１，３−チアジン） フマレート

【化４９】 実施例１８と同様の方法により、表題化合物(3.0g)を白
色結晶として得た。但し、メタノールの代わりにエタノ
ールを用いた。 融点 １３６〜１３７℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.11(6H,t,J=7.0Hz),
1.87(4H,m), 3.01(2H,m), 3.13(2H,m), 3.45(2H,m),
3.73(2H,m), 4.72(2H,t,J=3.5Hz), 6.42(2H,s) FAB(+) MS(低分解能) 160.0

【０１４６】実施例２２（製造方法Ｂ） ビス（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，３−チアジン） フマレート

【化５０】 酢酸(30ml)にチオ尿素(2.28g)、ベンジルアルコール(3.
25ml)を加え、窒素雰囲気下、アクロレイン(2.1ml)を加
えて、５０℃にて一夜攪拌した。反応液を濃縮し、これ
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし
た。これをクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して
濃縮した。濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；クロロホルム：メタノール １００：１
〜２０：１）にて精製し、得られた遊離の表題化合物を
イソプロパノールに溶解し、フマル酸(0.74g)を加え
て、加熱溶解後、一夜冷蔵放置した。晶析物を濾過後乾
燥して、表題化合物(1.82g)を白色結晶として得た。 融点 １２３℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.93(4H,m), 3.01(2
H,m), 3.15(2H,m), 4.55(2H,d,J=12.0Hz), 4.75(2H,d,J
=12.0Hz), 4.81(2H,m), 6.48(2H,s), 7.32(10H,m) FAB(+) MS(低分解能) 222

【０１４７】実施例２３（製造方法Ｂ） ビス（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−シクロプロ
ピルメトキシ−４Ｈ−１，３−チアジン） フマレート

【化５１】 実施例２２と同様の方法により、表題化合物(1.7g)を白
色結晶として得た。但し、ベンジルアルコールの代わり
にシクロプロピルメタノールを用いた。 融点 １３３〜１３５℃¹ H NMR(300MHz, δppm, D₂O) 0.17(4H,m), 0.50(4H,m),
1.01(2H,m), 1.99(2H,m), 2.41(2H,m), 3.04(2H,m),
3.31-3.49(6H,m), 5.01(2H,t,J=3.0Hz), 6.45(2H,s) FAB(+) MS(低分解能) 132.7, 114.4

【０１４８】実施例２４（製造方法Ｂ） ビス（４−アリルオキシ−２−アミノ−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，３−チアジン） フマレート

【化５２】 実施例２２と同様の方法により、表題化合物(3.1g)を白
色結晶として得た。但し、ベンジルアルコールの代わり
にアリルアルコールを用いた。 融点 １３８〜１３９℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.88(2H,m), 2.01(2
H,m), 3.03(2H,m), 3.19(2H,m), 4.02(2H,m), 4.19(2H,
m), 4.78(2H,t,J=3.0Hz), 5.15(2H,m), 5.30(2H,m), 5.
89(2H,m), 6.38(2H,s), 9.25(2H,broad s) FAB(+) MS(低分解能) 173.0

【０１４９】実施例２５（製造方法Ｂ） ビス［２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−（２−フェ
ニル）エチルオキシ−４Ｈ−１，３−チアジン］ フマ
レート

【化５３】 実施例２２と同様の方法により、表題化合物(3.34g)を
白色結晶として得た。但し、ベンジルアルコールの代わ
りにフェネチルアルコールを用いた。 融点 １３８℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.87(4H,m), 2.82(4
H,t,J=7.2Hz), 3.10(4H,m), 3.64(2H,m), 3.90(2H,m),
4.76(2H,t,J=4.2Hz), 6.45(2H,s), 7.22(10H,m) FAB(+) MS(低分解能) 236

【０１５０】実施例２６（製造方法Ｂ） ビス（２−アミノ−４−エトキシ−５，６−ジヒドロ−
６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン） フマレート

【化５４】 実施例２２と同様の方法により、表題化合物(0.26g)を
無定形固体として得た。但し、ベンジルアルコールの代
わりにエタノールを、アクロレインの代わりにクロトン
アルデヒドを用い、ヒドロキノンを加えた。¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.05(6H,t,J=6.0Hz),
1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.65(2H,m), 2.26(2H,m), 3.53(2
H,m), 3.68(2H,m), 3.80(2H,m), 4.92(2H,m),6.51(2H,
s) FAB(+) MS(低分解能) 174

【０１５１】実施例２７（製造方法Ｂ） ビス（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５，６−ジヒ
ドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン） フマレ
ート

【化５５】 実施例２２と同様の方法により、表題化合物(0.20g)を
無定形固体として得た。但し、アクロレインの代わりに
クロトンアルデヒドを用いた。¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.34(6H,t,J=6.6Hz),
1.69(2H,m), 2.31(2H,m), 3.77(2H,m), 4.58(2H,d,J=1
2.0Hz), 4.70(2H,d,J=12.0Hz), 5.00(2H,m), 6.53(2H,
s), 7.32(10H,m) FAB(+) MS(低分解能) 236

【０１５２】実施例２８（製造方法Ｃ） ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−４Ｈ−
１，３−チアジン 臭化水素酸塩 ［１］（第１０工程） ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−５，６−ジヒドロ−５−
メチル−４Ｈ−１，３−チアジン

【化５６】 １−ｔｅｒｔ−ブチルチオ尿素(2.17g)のエタノール(20
ml)溶液に１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパ
ン(2.88ml)、炭酸水素ナトリウム(3.04g)を加え、１２
時間還流した。反応液を濃縮し、クロロホルムに溶解し
て、これを炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮して、表題化合物(3.85g)を得た。

【０１５３】［２］（第１１工程） ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−４Ｈ−
１，３−チアジン 臭化水素酸塩

【化５７】 前記［１］で得られた２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
５，６−ジヒドロ−５−メチル−４Ｈ−１，３−チアジ
ン(3.85g)に濃臭化水素酸(20ml)を加え、５．５時間加
熱還流した。反応液を濃縮して、表題化合物(1.47g)を
白色結晶として得た。 融点 １１６〜１１７℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.04(3H,d,J=6.0Hz),
2.00-2.20(1H,m), 1.65(2H,m), 2.90-3.20(2H,m), 3.3
0-3.50(2H,m), 8.69(2H,broad s), 9.62(1H,s) FAB(+) MS(低分解能) 130.7

【０１５４】実施例２９（製造方法Ｄ） ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−４
Ｈ−１，３−チアジン塩酸塩 ［１］（第１２、１３工程） １−（３−メチル−２−ブテニル）−チオウレア

【化５８】 チオシアン酸アンモニウム(6.89g)のアセトン(82ml)溶
液に塩化ベンゾイル(9.54ml)を加え、８０℃に加熱反応
させてベンゾイルイソチオシアネートとなし、これに２
−イソペンテニルアミン 塩酸塩(10.0g)を加えた後、
トリエチルアミン(12.6ml)を加えて、２時間加熱還流し
た。反応液を水(300ml)に注ぎ、析出した沈澱を濾別し
た。これに水(123ml)、水酸化ナトリウム(12.33g)を加
えて、１時間加熱還流した。反応液を塩酸で酸性とした
後、濃アンモニア水で中和した。この水溶液にクロロホ
ルムを加えて分液し、得られたクロロホルム層を希塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。ク
ロロホルム層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥後濃縮し
て、表題化合物(0.92g)を得た。

【０１５５】［２］（第１４工程） ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−４
Ｈ−１，３−チアジン塩酸塩

【化５９】 上記［１］で得られた１−（３−メチル−２−ブテニ
ル）−チオウレア(0.91g)に６Ｎ塩酸(9ml)を加え、４時
間加熱還流した。反応液を濃縮し、表題化合物(0.59g)
を白色結晶として得た。¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 1.44(6H,s), 1.90-2.
00(2H,m), 3.50(2H,m), 8.95(2H,broad s), 10.40(1H,
s) FAB(+) MS(低分解能) 144.9

【０１５６】実施例３０（製造方法Ｅ） （Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシメチル−１，３−チ
アジン 臭化水素酸塩［１］（第１５工程） ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−ヒドロキシブチレート

【化６０】 窒素雰囲気下、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−L−ア
スパラギン酸 β−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをテトラ
ヒドロフラン(50ml)に溶解し、−１８℃に冷却した後、
ボラン−テトラヒドロフラン複合体(１Ｍテトラヒドロ
フラン溶液 150ml)を加えて室温で一夜攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸
水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物(23.0g)を
得た。

【０１５７】［２］（第１６工程） ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−メトキシブチレート

【化６１】 前記［１］で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシブチ
レート(23.0g)をアセトニトリル(120ml)に溶解し、ヨウ
化メチル(45ml)及び酸化銀(25g)を加えて１日加熱還流
した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して、表題化合
物(17.0g)を得た。

【０１５８】［３］（第１７工程） （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メ
トキシ酪酸

【化６２】 前記［２］で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシブチレ
ート(17.0g)を４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶
液に溶解し、氷冷下で２時間、室温で一夜攪拌した。反
応液を減圧濃縮して、表題化合物(15.0g)を得た。

【０１５９】［４］（第１８工程） （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メ
トキシ−１−ブタノール

【化６３】 窒素雰囲気下、前記［３］で得られた（Ｓ）−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ酪酸(15g)
をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解し、トリエチルア
ミン(10ml)を加えて０℃に冷却した後、クロロ炭酸エチ
ル(1.6ml)を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液を
０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(7g)の水(30ml)
溶液を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に飽和硫酸
水素カリウム水溶液を加えて反応をていしさせた後、濃
縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶解し、硫酸水素カリウ
ム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し
た。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮して得られた残渣を中圧分取シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
１：２）にて精製し、表題化合物(9.5g)を得た。

【０１６０】［５］（第１９工程） （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ブ
ロモ−２−メトキシ−１−ブタン

【化６４】 前記［４］で得られた（Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−メトキシ−１−ブタノール(9.5g)を
クロロホルム(20ml)に溶解し、四臭化炭素(16.7g)及び
トリフェニルホスフィン(9.7g)を加えて、室温で一夜攪
拌した。反応液にｎ−ヘキサンをくわえて、不溶物を濾
別した後、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して得られた残渣を中圧分取シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル ５：１）で精製して、表題化合物(6.3g)を得
た。

【０１６１】［６］（第２０工程） （Ｓ）−２−アミノ−４−ブロモ−２−メトキシ−１−
ブタン 臭化水素酸塩

【化６５】 前記［５］で得られた（Ｓ）−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−ブロモ−２−メトキシ−１−ブタン
(6.3g)を２５％臭化水素酢酸溶液(50ml)に溶解し、室温
で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮
物をエタノールに溶解し、イソプロピルエーテルで希釈
した後、上澄みを除去して得られた残渣を減圧濃縮し
て、表題化合物(5.4g)を得た。

【０１６２】［７］（第２１工程） （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−４−メトキシメ
チル−１，３−チアジン

【化６６】 前記［６］で得られた（Ｓ）−２−アミノ−４−ブロモ
−２−メトキシ−１−ブタン 臭化水素酸塩(5.4g)をエ
タノール(30ml)に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルイソチオシ
アネート(3.2ml)及び炭酸水素ナトリウム(2.5g)を加え
て６時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルム：メタノール ９６：４）にて精製し、表
題化合物(3.0g)を得た。

【０１６３】［８］（第２２工程） （Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシメチル−１，３−チ
アジン 臭化水素酸塩

【化６７】 前記［７］で得られた（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ−４−メトキシメチル−１，３−チアジン(3.0g)を
２５％臭化水素酢酸溶液(15ml)に溶解し、室温で１．５
時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエタノ
ールで結晶化させ、表題化合物(360mg)を得た。 融点 １５７．３〜１５８．１℃¹ H NMR(300MHz, δppm, D₂O) 1.85-2.00(1H,m), 2.20-
2.30(1H,m), 3.10-3.25(2H,m), 3.37(3H,s), 3.49(1H,d
d,J=7.5 and 10.5Hz), 3.63(1H,dd,J=4.2 and 10.5Hz),
3.75-3.85(1H,m) [α]_D +43.3 (c=1.00, H₂O)

【０１６４】実施例３１ （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル
−４Ｈ−１，３−チアジン 塩酸塩

【化６８】 実施例３で得られた（Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒ
ドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン 臭化水
素酸塩(7.63g)をクロロホルム(25ml)に懸濁させ、１０
％炭酸カリウム水溶液を加えて、激しく攪拌した。有機
層と水層を分離し、水層をクロロホルム(50ml)で３回抽
出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(5
0ml)で洗浄し、減圧濃縮して（Ｒ）−２−アミノ−５，
６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン
を得た。これをエタノール(50ml)に溶解し、４規定塩化
水素−１，４−ジオキサン(20ml)を加えて、減圧濃縮し
た。得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテルより
結晶化させ、更にイソプロパノール−ジイソプロピルエ
ーテルより再結晶することにより、表題化合物(3.3g)を
得た。 融点 １６９．７〜１６９．９℃¹ H NMR(300MHz, δppm, DMSO-d₆) 0.90(3H,t,J=6.0Hz),
1.30-1.60(4H,m), 1.65-1.80(1H,m), 2.10-2.25(1H,
m), 3.10-3.30(2H,m), 3.45-3.60(1H,m), 8.95(2H,broa
d s), 10.29(1H,broad s) [α]_D +42.9 (c=0.99, H₂O)

【０１６５】本発明は、上記の実施例に限定されるもの
でないことは勿論であり、例えば次のような化合物も本
発明に属するものである。

【０１６６】（４ａＲ，８ａＳ）−２−アミノ−４ａ，
５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−３，１−
ベンゾチアジン （４ａＳ，８ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５，６，７，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジ
ン （４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−４ａ，５，６，７，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジ
ン （４ａＲ，８ａＲ）−２−アミノ−４ａ，５，６，７，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾチアジ
ン

【０１６７】（試験例）次に、本発明に係る一般式
〔Ｉ〕で示されるチアジン又はチアゼピン化合物のＮＯ
合成酵素阻害作用について、試験した。

【０１６８】試験例１ ラット小脳由来の構成型ＮＯ合成酵素（ｃＮＯＳ）に対
する阻害活性 ブッシュ(P. A. Bush)らの方法〔バイオケミカル アン
ド バイオフィジカルリサーチ コミュニケーション
ズ，１８５巻，９６０〜９６６頁（１９９２年）[Bioch
em. Biophys. Res. Commun., 185, 960-966(1992)]〕に
準じ、［³Ｈ］−L−アルギニンを基質とし［³Ｈ］−L−
シトルリンへの変換を酵素活性の指標とした。すなわ
ち、ラット小脳より５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液｛ｐＨ
７．４、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン 四
酢酸）、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコール
ビスβ−アミノエチルエーテル 四酢酸）、０．５ｍＭ
ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、１μＭ ＰＭＳＦ
（フェニルメチルスルホニルフルオリド）、１μＭペス
タチンＡ及び１μＭロイペプチンを含む｝で抽出した構
成型ＮＯ合成酵素に１０μＭ L−アルギニン、１０μ
Ｍ ＮＡＤＰＨ、２ｍＭ塩化カルシウム及び０．１μｇ
カルモデュリンを含有する５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液
（ｐＨ７．４）、被験物質及び［³Ｈ］−L−アルギニン
を添加し、２５℃で１０分間インキュベートした。 反
応は２０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５、１ｍ
Ｍ L−シトルリン、２ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２ｍＭ
ＥＧＴＡを含む）を加えて停止させた。反応液を陽イ
オン交換樹脂に通し、出てきた流液とその後水で溶出し
た液とを併せ、液体シンチレーションカクテルを加えて
その放射活性（Ａ）を測定した。尚、被験物質を加えな
い場合の放射活性（Ｂ）及び酵素画分を加えない場合の
放射活性（Ｃ）も測定し、構成型ＮＯ合成酵素に対する
阻害率を次式により算出した。被験物質の５０％阻害に
必要な濃度（ＩＣ₅₀）を求め、表１に示した。

【数１】

【０１６９】なお、公知の２−アミノチアゾリン

【化６９】 についても同様の試験を行い、その結果を比較例１とし
て表１中に示した。

【０１７０】

【表１】

【０１７１】試験例２ ラットマクロファージ由来の誘導型ＮＯ合成酵素（ｉＮ
ＯＳ）に対する阻害活性 ユイ(Y. Yui)らの方法〔ジャーナル オブ バイオロジ
カル ケミストリー，２６６巻１９号，１２５４４〜１
２５４７頁（１９９１年）[J. Biol. Chem., 266(19),
12544-12547(1991)]〕を一部変更し、腹腔マクロファー
ジにリポ多糖及びインターフェロン−γを処理すること
により誘導型ＮＯ合成酵素の画分を調製した後、前記構
成型ＮＯ合成酵素の活性測定と同様に、［³H］−L−ア
ルギニンから［³Ｈ］−L−シトルリンへの変換を指標と
してその酵素活性を測定した。すなわち、リポ多糖及び
インターフェロン−γ処理したマクロファージより５０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、０．１ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ、０．１ｍＭＥＧＴＡ、０．５ｍＭ ＤＴＴ、１
μＭ ＰＭＳＦ、１μＭペスタチンＡ及び１μＭロイペ
プチンを含有。）で抽出した誘導型ＮＯ合成酵素に１５
０μＭ L−アルギニン、５ｍＭ ＮＡＤＰＨ、５ｍＭ
ＤＴＴ、０．５ｍＭ ５，６，７，８−テトラヒドロ
−L−ビオプテリン、５μＭ ＦＡＤを含む５０ｍＭト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、被験物質及び
［³Ｈ］−L−アルギニンを添加し、３７℃で３０分間イ
ンキュベートした。反応は２５ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝
液（ｐＨ５．５、１．２５ｍＭ L−シトルリン、２．
５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２５ｍＭ ＥＧＴＡを含む。）
を加えて停止させた。反応液を陽イオン交換樹脂に通
し、出てきた流液とその後水で溶出した液とを併せ、そ
の放射活性を測定し、試験例１と同様にして誘導型ＮＯ
合成酵素に対する被験物質の阻害率を算出した。被験物
質の５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ₅₀）を求め表２に示
した。

【０１７２】なお、公知の２−アミノチアゾリン

【化６９】についても同様の試験を行い、その結果を比
較例１として表２中に示した。

【０１７３】

【表２】

【０１７４】試験例３ 血管内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）阻害によるラット
血圧上昇活性 ラットをバルビタールナトリウム（３００ｍｇ／ｋｇ，
腹腔内投与）で麻酔し、大腿動脈および大腿静脈にカテ
ーテルを挿入した。 血圧は大腿動脈に挿入したカテー
テルより測定し、被験化合物は、大腿静脈に挿入したカ
テーテルより投与した。平均血圧が２５ｍｍＨｇ上昇す
る用量（ＥＤ_25mmHg）を算出し、これを表３に示した。

【０１７５】

【表３】

【０１７６】試験例４ 神経型ＮＯ合成酵素（ｎＮＯＳ）阻害によるラット脳虚
血モデルに対する作用（再開通モデル） ラット（体重約３００ｇ）を前日より絶食し、小泉ら
〔ジャパニーズ ジャーナル オブ ストーク，８巻，
１〜８頁（１９８６年）[Jpn. J. Stroke, 8, 1-8(198
6)]〕の方法に準じ、中大脳動脈を閉塞−再開通し脳虚
血モデルを作製した。即ち、笑気−酸素混合ガスとハロ
セン麻酔下で、自然呼吸のまま固定し、頸部正中切開し
た。右外頸動脈と内頸動脈の分岐部よりシリコンコーテ
ィングしたナイロン糸を内頸動脈内に挿入することによ
り、中大脳動脈を１．５時間閉塞し、栓子を引き抜くこ
とにより再開通させた。４８時間後に６冠状切片を作成
し、トリフェニルテトラゾリウムクロライド染色法にて
非染色部位を脳梗塞巣として測定した。被験化合物は中
大脳動脈閉塞１０分前と再開通直前および再開通後３時
間に静脈内投与し、その抑制効果を検討した。この結果
を表４に示した。

【０１７７】

【表４】

【０１７８】試験例５ 神経型ＮＯ合成酵素（ｎＮＯＳ）阻害によるラット脳虚
血モデルに対する作用（永久閉塞モデル） 田村らの方法〔ジャーナル オブ セレブラル ブラッ
ド アンド メタボリズム，１巻，５３〜６０頁（１９
８１年）[J. Cereb. Blood Flow Metab., 1, 53-60(198
1)]〕を一部変更し、ラット中大脳動脈を永久閉塞する
脳虚血モデルを作製した。即ち、ラットを笑気−酸素ハ
ロセン麻酔し、卵円孔周囲の頭蓋骨に穴を開け、中大脳
動脈を露出させた。中大脳動脈起始部をクリップではさ
み、末梢側血管を凝固することにより、永久閉塞モデル
を作製した。２４時間後に脳を摘出し、脳梗塞巣はトリ
フェニルテトラゾリウムクロリドを用いて測定した。被
験化合物は閉塞５分後に静脈内投与し、その後６時間静
脈内持続注入して抑制効果を検討した。この結果を表５
に示した。

【０１７９】

【表５】

【０１８０】試験例６ 誘導型ＮＯ合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害によるラットカラ
ゲニン足浮腫モデルに対する作用 ラットの左後肢足に１％カラゲニン溶液を皮下投与し、
足浮腫を誘発させ４時間後の足容積を測定した。被験化
合物はカラゲニン投与１時間前に経口投与し、その抑制
効果を検討した。この結果を表６に示した。

【０１８１】

【表６】

【０１８２】

【発明の効果】上記試験例からも明らかなように、本発
明に係る一般式〔Ｉ〕で示されるチアジン又はチアゼピ
ン化合物は、優れたＮＯ合成酵素阻害作用を有する。従
って、これらの化合物は一酸化窒素過剰産生に関連する
疾患、例えば梗塞、虚血等に起因する各種心臓障害及び
脳障害、とりわけ虚血に起因する脳障害；内毒性及び出
血性あるいは心臓性のショック；急性炎症；及びリウマ
チ等の自己免疫疾患等に基づく慢性炎症等の炎症性疾患
の治療において使用することができる。特に、脳虚血性
障害、即ち脳虚血に伴う諸障害及び虚血後の再灌流傷害
の治療において使用することができる。

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換されてもよいアルキル
   基、シクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル
   基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよい
   アリール基、置換されてもよいヘテロアリール基又は置
   換されてもよいアラルキル基を表し；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
   Ｒ⁵はそれぞれ同一又は異なって水素原子、置換されて
   もよいアルキル基、又はＲ¹及びＲ²若しくはＲ³が一緒
   になって 【化２】 （ｎは１乃至６の整数を表す。）を表し；Ａは酸素原
   子、硫黄原子又はＮＨ基を表し；ｍは０又は１を表し；
   ｐは０又は１を表す。但し、ｍ及びｐが同時に０で、Ｒ
   ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が同時に水素原子であり、且つＲ⁵が
   メチル基である場合を除く。〕で示されるチアジン若し
   くはチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を含
   有してなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 ｐが０であり、Ｒ¹が水素原子、置換さ
   れてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、
   置換されてもよいアラルキル基又はＲ¹とＲ²が一緒にな
   って 【化２】（ｎは前記と同様の意味を表す。）である請求
   項１記載のチアジン若しくはチアゼピン誘導体又はその
   薬理上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
3. 【請求項３】 ｐが１であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵がそれぞ
   れ水素原子であり、Ｒ⁴が水素原子又は置換されてもよ
   いアルキル基である請求項１記載のチアジン若しくはチ
   アゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有して
   なる医薬組成物。
4. 【請求項４】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ
   −４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）
   −２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロピル−
   ４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−５，６
   −ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
   （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル
   −４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−
   ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、
   （Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−ジヒドロ−
   ４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−５，６
   −ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジ
   ン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソ
   ブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ
   −５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，
   ３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル−
   ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−
   ２−アミノ−４−ベンジル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
   １，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−ア
   ミノプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チ
   アジン、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
   ４−メチル−１，３−チアゼピン、（Ｒ）−２−アミノ
   −４，５，６，７−テトラヒドロ−４−プロピル−１，
   ３−チアゼピン、（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７
   −テトラヒドロ−４−プロピル−１，３−チアゼピン、
   （Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル−４，５，６，７−
   テトラヒドロ−１，３−チアゼピン、２−アミノ−５，
   ６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４Ｈ−１，３−チア
   ジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
   −４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒ
   ドロ−４−メトキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−ア
   ミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピルオキシ−４Ｈ−
   １，３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４
   −（１−メチル）エトキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、
   ２−アミノ−４−エトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
   １，３−チアジン、２−アミノ−４−ベンジルオキシ−
   ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミ
   ノ−５，６−ジヒドロ−４−シクロプロピルメトキシ−
   ４Ｈ−１，３−チアジン、４−アリルオキシ−２−アミ
   ノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−
   アミノ−５，６−ジヒドロ−４−（２−フェニル）エチ
   ルオキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−４−
   エトキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，
   ３−チアジン、２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５，
   ６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン、
   ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−４Ｈ−
   １，３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−
   ６，６−ジメチル−４Ｈ−１，３−チアジンから選ばれ
   る請求項１記載のチアジン若しくはチアゼピン誘導体又
   はその薬理上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
5. 【請求項５】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ
   −４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）
   −２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロピル−
   ４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−５，６
   −ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
   （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル
   −４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−
   ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、
   （Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−ジヒドロ−
   ４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−５，６
   −ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジ
   ン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソ
   ブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ
   −５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，
   ３−チアジンから選ばれる請求項４記載のチアジン誘導
   体又はその薬理上許容される塩を含有してなる医薬組成
   物。
6. 【請求項６】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ
   −４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）
   −２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ
   −１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ブチル
   −５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）
   −２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソブチル−４
   Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−
   ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，３−チアジ
   ンから選ばれる請求項５記載のチアジン誘導体又はその
   薬理上許容される塩を含有してなる医薬組成物。
7. 【請求項７】 （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ
   −４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２
   −アミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４
   Ｈ−１，３−チアジンから選ばれる請求項６記載のチア
   ジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる
   医薬組成物。
8. 【請求項８】 （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ
   −４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジンである請求項
   ７記載のチアジン誘導体又はその薬理上許容される塩を
   含有してなる医薬組成物。
9. 【請求項９】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ
   −４−メトキシメチル−４Ｈ−１，３−チアジンである
   請求項７記載のチアジン誘導体又はその薬理上許容され
   る塩を含有してなる医薬組成物。
10. 【請求項１０】 一般式〔Ｉ〕 【化１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、ｍ、
    ｐはそれぞれ前記と同様の意味を表す。〕で示されるチ
    アジン若しくはチアゼピン誘導体又はその薬理上許容さ
    れる塩を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤。
11. 【請求項１１】 ｐが０であり、Ｒ¹が水素原子、置換
    されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール
    基、置換されてもよいアラルキル基又はＲ¹とＲ²が一緒
    になって 【化２】（ｎは前記と同様の意味を表す。）である請求
    項１０記載のチアジン若しくはチアゼピン誘導体又はそ
    の薬理上許容される塩を含有してなる一酸化窒素合成酵
    素阻害剤。
12. 【請求項１２】 ｐが１であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵がそれ
    ぞれ水素原子であり、Ｒ⁴が水素原子又は置換されても
    よいアルキル基である請求項１０記載のチアジン若しく
    はチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有
    してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤。
13. 【請求項１３】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
    （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロ
    ピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
    ５，６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チア
    ジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プ
    ロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ
    −４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チア
    ジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−ジヒ
    ドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
    ５，６−ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チ
    アジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−
    イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−ア
    ミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−
    １，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル
    −５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）
    −２−アミノ−４−ベンジル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
    −１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−
    アミノプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
    チアジン、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ
    −４−メチル−１，３−チアゼピン、（Ｒ）−２−アミ
    ノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−プロピル−
    １，３−チアゼピン、（Ｓ）−２−アミノ−４，５，
    ６，７−テトラヒドロ−４−プロピル−１，３−チアゼ
    ピン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル−４，５，
    ６，７−テトラヒドロ−１，３−チアゼピン、２−アミ
    ノ−５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４Ｈ−１，
    ３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−ヒ
    ドロキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，
    ６−ジヒドロ−４−メトキシ−４Ｈ−１，３−チアジ
    ン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピルオキ
    シ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジ
    ヒドロ−４−（１−メチル）エトキシ−４Ｈ−１，３−
    チアジン、２−アミノ−４−エトキシ−５，６−ジヒド
    ロ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−４−ベンジ
    ルオキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジ
    ン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−シクロプロピ
    ルメトキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、４−アリルオキ
    シ−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チ
    アジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−（２−フ
    ェニル）エチルオキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−
    アミノ−４−エトキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル
    −４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−４−ベンジル
    オキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３
    −チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−５−メチ
    ル−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジ
    ヒドロ−６，６−ジメチル−４Ｈ−１，３−チアジンか
    ら選ばれる請求項１０記載のチアジン若しくはチアゼピ
    ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる一
    酸化窒素合成阻害剤。
14. 【請求項１４】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
    （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロ
    ピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
    ５，６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チア
    ジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プ
    ロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ
    −４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チア
    ジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−ジヒ
    ドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
    ５，６−ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チ
    アジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−
    イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−ア
    ミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−
    １，３−チアジンから選ばれる請求項１３記載のチアジ
    ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有してなる一
    酸化窒素合成阻害剤。
15. 【請求項１５】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
    （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル
    −４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−
    ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、
    （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソブチ
    ル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−
    ５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，３
    −チアジンから選ばれる請求項１４記載のチアジン誘導
    体又はその薬理上許容される塩を含有してなる一酸化窒
    素合成阻害剤。
16. 【請求項１６】 （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−
    ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−
    ４Ｈ−１，３−チアジンから選ばれる請求項１５記載の
    チアジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有して
    なる一酸化窒素合成阻害剤。
17. 【請求項１７】 （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジンである請求
    項１６記載のチアジン誘導体又はその薬理上許容される
    塩を含有してなる一酸化窒素合成阻害剤。
18. 【請求項１８】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，３−チアジンであ
    る請求項１６記載のチアジン誘導体又はその薬理上許容
    される塩を含有してなる一酸化窒素合成阻害剤。
19. 【請求項１９】 請求項１０記載のチアジン若しくはチ
    アゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有して
    なる抗炎症剤。
20. 【請求項２０】 請求項１１乃至１８のいずれか１項に
    記載されるチアジン若しくはチアゼピン誘導体又はその
    薬理上許容される塩を含有してなる抗炎症剤。
21. 【請求項２１】 請求項１０記載のチアジン若しくはチ
    アゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有して
    なるショック治療剤。
22. 【請求項２２】 請求項１１乃至１８のいずれか１項に
    記載されるチアジン若しくはチアゼピン誘導体又はその
    薬理上許容される塩を含有してなるショック治療剤。
23. 【請求項２３】 請求項１０記載のチアジン若しくはチ
    アゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有して
    なる虚血性脳障害治療剤。
24. 【請求項２４】 請求項１１乃至１８のいずれか１項に
    記載されるチアジン若しくはチアゼピン誘導体又はその
    薬理上許容される塩を含有してなる虚血性脳障害治療
    剤。
25. 【請求項２５】 一般式〔Ｉ〕 【化１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、ｍ、
    ｐはそれぞれ前記と同様の意味を表す。〕で示されるチ
    アジン若しくはチアゼピン誘導体又はその薬理上許容さ
    れる塩。但し、下記化合物を除く。 【化３】
26. 【請求項２６】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
    （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロ
    ピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
    ５，６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チア
    ジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プ
    ロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ
    −４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チア
    ジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−ジヒ
    ドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
    ５，６−ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チ
    アジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−
    イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−ア
    ミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−
    １，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル
    −５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）
    −２−アミノ−４−ベンジル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
    −１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−
    アミノプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
    チアジン、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ
    −４−メチル−１，３−チアゼピン、（Ｒ）−２−アミ
    ノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−プロピル−
    １，３−チアゼピン、（Ｓ）−２−アミノ−４，５，
    ６，７−テトラヒドロ−４−プロピル−１，３−チアゼ
    ピン、（Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジル−４，５，
    ６，７−テトラヒドロ−１，３−チアゼピン、２−アミ
    ノ−５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４Ｈ−１，
    ３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−ヒ
    ドロキシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，
    ６−ジヒドロ−４−メトキシ−４Ｈ−１，３−チアジ
    ン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピルオキ
    シ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，６−ジ
    ヒドロ−４−（１−メチル）エトキシ−４Ｈ−１，３−
    チアジン、２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５，６−
    ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−５，
    ６−ジヒドロ−４−シクロプロピルメトキシ−４Ｈ−
    １，３−チアジン、４−アリルオキシ−２−アミノ−
    ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミ
    ノ−５，６−ジヒドロ−４−（２−フェニル）エチルオ
    キシ−４Ｈ−１，３−チアジン、２−アミノ−４−エト
    キシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−
    チアジン、２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５，６−
    ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン、２−
    アミノ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−４Ｈ−１，３
    −チアジン、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−６，６−
    ジメチル−４Ｈ−１，３−チアジンから選ばれる請求項
    ２５記載のチアジン若しくはチアゼピン誘導体又はその
    薬理上許容される塩。
27. 【請求項２７】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
    （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソプロ
    ピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
    ５，６−ジヒドロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チア
    ジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プ
    ロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ
    −４−ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チア
    ジン、（Ｓ）−２−アミノ−４−ブチル−５，６−ジヒ
    ドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−
    ５，６−ジヒドロ−４−イソブチル−４Ｈ−１，３−チ
    アジン、（Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−
    イソブチル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−ア
    ミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−
    １，３−チアジンから選ばれる請求項２６記載のチアジ
    ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
28. 【請求項２８】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、
    （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−プロピル
    −４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｒ）−２−アミノ−４−
    ブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、
    （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−イソブチ
    ル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−２−アミノ−
    ５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，３
    −チアジンから選ばれる請求項２７記載のチアジン誘導
    体又はその薬理上許容される塩。
29. 【請求項２９】 （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジン、（Ｓ）−
    ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４−メトキシメチル−
    ４Ｈ−１，３−チアジンから選ばれる請求項２８記載の
    チアジン誘導体又はその薬理上許容される塩。
30. 【請求項３０】 （Ｒ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−プロピル−４Ｈ−１，３−チアジンである請求
    項２９記載のチアジン誘導体又はその薬理上許容される
    塩。
31. 【請求項３１】 （Ｓ）−２−アミノ−５，６−ジヒド
    ロ−４−メトキシメチル−４Ｈ−１，３−チアジンであ
    る請求項２９記載のチアジン誘導体又はその薬理上許容
    される塩。