CZ20021344A3

CZ20021344A3 - Tableta obsahující jádro a potahování a stlačená tableta

Info

Publication number: CZ20021344A3
Application number: CZ20021344A
Authority: CZ
Inventors: Joseph Tyler; John S. Petersen
Original assignee: Geltex Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2002-08-14
Also published as: JP2003512317A; CA2387915C; ATE286386T1; PL364888A1; EA200200387A1; MXPA02003684A; BR0015061A; IS6343A; HK1049451B; NZ518334A; JP2014065749A; AU1088701A; SK5412002A3; EE200200209A; BG106626A; CN1202812C; CA2387915A1; NO20021827L; PT1239837E; JP4942271B2

Description

OBLAST TECHNIKY

Bylo popsáno již mnoho polymerních materiálů majících užitečnou léčebnou aktivitu, které jsou využívány pro léčbu různých stavů, jako je nadbytek tuků v krvi a nadbytek fosfátů v krvi.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

Mnoho těchto polymemích materiálů funguje jako neabsorbující iontoměničové pryskyřice v trávicím traktu. Takové neabsorbující polymerní materiály váží, nebo jinak izolují cílové molekuly a usnadňují jejich odstranění z těla skrze gastrointestinální trakt. Příklady takových pryskyřic zahrnují: Colestipol a Cholestyramin používané jako ústně podávaná činidla snižující cholesterol; množství alifatických aminových polymerů popisuje patent US 5 496 545 a 5 667 775, vhodných jako vazačů fosfátu, konkrétně pro odstraňování fosfátu u pacientů trpících selháním ledvin; a další alifatické aminové polymery jsou obsaženy v patentu US 5 624 963, US 5 679 717, WO 98/29 107 a WO 99/22 721 používaných jako činidla snižující cholesterol. Neabsorbující polymerní léčiva tradičně představují množství nedostatků, jako že dávky jsou všeobecně velmi veliké (množství v gramech), a pryskyřice bývají extrémně hydrofilní. Nejžádanější formou pro ústní podávání léčiv je forma přímo lisované tablety. Nicméně, ne všechna léčiva, zvláště v případě požadovaných vysokých dávek polymemích iontoměničových léčiv, mohou být samy poskytovány ve formě tablety. I když takové materiály mohou být převedeny do formy tablety, obyčejně to není možné bez značného přidávání dalších materiálů, které pomáhají v procesu tvorby tablet. A nakonec, přidávání dalších materiálů jiných než aktivních složek není vzhledem k dávkovým požadavkům aktivní složky požadováno. Ideálně by tableta měla obsahovat tolik aktivní složky jak to je jen možné, s malým množstvím něčeho jiného, pokud se týče přídavných materiálů tak, aby tablety byly tak malé, jak je to jen možné, aby byly snadno podávány pacientovi.

Navíc, jestliže jsou jednou polymerní materiály lisovány do tablety, vyžaduje tableta potahování pro snadné podávání pacientovi. Bylo objeveno, že polymerní materiály jádra bývají velmi hydroskopické, a proto nabobtnají okamžitě po kontaktu s vnitřkem úst. Většina potahování obsahují vodu, a tak bylo věřeno, že potahování takových tablet sna vodě založenými potahováními by nebylo možné, neboť hydroskopické tablety by nabobtnaly během procesu potahování. Tak poskytnutí tabletového jádra obsahujícího takový hydroskopický materiál, že ftft ftft ·* ·♦·♦ ·* ·· ♦ ftftft ftftft ♦ tft * ft ftft* ftftft ft * ft « ft·*· * · 9 ft * ft « ·· «ftftft • ftftft ftftft* ♦· *«· ft* ftft·· může být použito vhodné potahování dohromady sjádrem, je další značná námitka pro poskytnutí polymerní aktivní složky ve formě tablety.

Je potřeba poskytnout vhodné formy dávek pro polymerní iontoměničové materiály, obzvláště pro hydrofílní alifatické aminové polymery uplatňující se jako léčebná činidla, které by minimalizovaly celkové množství materiálu podávaného pacientovi, které jsou snadno podavatelné ústně a které jsou stálé při výrobě a uskladnění.

PODSTATA VYNÁLEZU

Navrhovaný vynález poskytuje jádro tablety, které obsahuje alifatické aminové polymery tvořící alespoň 95 % hmotnosti. V preferovaném zpracování jsou alifatické aminové polymerní pryskyřice příčně spojené polyallyaminové pryskyřice. Alifatický aminový polymer je nejlépe hydratován. Hydratovaný polymer může například obsahovat vodu tvořící od přibližně 5 % hmotnosti nebo více.

Vynález také poskytuje způsob výroby jádra tablety obsahující alifatické aminové polymerní pryskyřice tvořící alespoň přibližně 95 % hmotnosti. Způsob zahrnuje krok stlačení alifatických aminových polymerů za vzniku jádra tablety. Jádro tablety může dále zahrnovat jednu nebo více inertních substancí pro přenos léčebné látky. V tomto zpracování, způsob výroby jádra tablety zahrnuje krok: 1. hydratace a sušení alifatických aminových polymerů do požadované hladiny vlhkosti; 2. smíchání alifatických aminových polymerů s pomocnými látkami v množstvích takových, aby polymer obsahoval alespoň přibližně 95 % hmotnosti výsledné směsi; a 3. stlačení směsi za vzniku jádra tablety.

Navrhovaný vynález dále popisuje potažené tablety, jejichž potahování obsahují na vodě založená potahování.

Výše již bylo diskutováno velké množství polymemích materiálů majících užitečné léčebné aktivity. Obzvláště byly popisovány alifatické aminové polymery, které jsou užitečné ve způsobech snižování úrovně fosfátů v séru pacienta a při snižování hladin cholesterolu v séru pacienta. Například, epichorohydrin příčně vázaný s polyallylaminhydrochloridovými pryskyřicemi (patent US 5 496 545 a 5 667 775), také popisovaný jako sevelamer hydrochlorid nebo sevelamer a mající obchodní značku Renagel®, byl ukázán jako účinný při odstraňování fosfátů z lidských pacientů při selhání ledvin. Léčebně účinné dávky sevelamer hydrochloridu jsou vysoké, typicky předepisované na 4 až 6 gramů denně. Následně, je potřebný vývoj forem dávek těchto a podobných pryskyřic, který by minimalizoval množství pomocných látek. Navrhovaný vynález poskytuje jádro tablety obsahující alifatické aminové polymery, které tvoří alespoň přibližně 95 % hmotnosti. Alifatické aminové polymerní pryskyřice mohou být některé to* to toto '·

to* • to toto • toto to ·· « • toto ··· ·♦ ♦·♦· z alifatickým aminových pryskyřic popisovaných v patentu US 5 496 545; 5 667 775; 5 624 963; 5 703 188; 5 679 717; 5 693 675; 5 607 669; 5 618 530; 5 487 888; a 5 702 696; každý z nich je zde tímto zahrnut odkazem v celém svém rozsahu. Ve zvláště preferovaném zpracování je alifatický aminový polymer polyallylamin, polyvinylamin, polydiallylamin nebo polyethylenimin nebo jejich sůl s léčebně přijatelnou kyselinou. Alifatický aminový polymer je nejlépe substituovaný na jednom nebo více atomech dusíku alkylovou skupinou nebo je substituovaná alkylová skupina jako například trialkylammoniumalkylová skupina. Alifatické aminové polymery mohou být také příčně spojeny, například skrze multiíunkční monomer nebo spojovací skupinu, která spojuje dva atomy dusíku z aminové skupiny ze dvou různých polymerních řetězců.

V preferovaném zpracování je alifatická aminová polymerní pryskyřice hydratována. Konkrétně pro sevelamer hydrochlorid, je stlačitelnost silně závislá na stupni hydratace pryskyřice (obsah vlhkosti). Nejvhodněji tvoří obsah vlhkosti pryskyřice přibližně 5 % hmotnosti nebo více, lépe tvoří obsah vlhkosti přibližně 5 % až přibližně 9 % hmotnosti, a ještě lépe přibližně 7 % hmotnosti. Je rozuměno, že ve zpracování, ve kterých jsou polymerní pryskyřice hydratovány, je hydratovaná voda považována za součást pryskyřice. Tak v tomto zpracování obsahuje jádro tablety hydratovaného polymeru, zahrnující hydrataci vody, které tvoří alespoň přibližně 95 %, lépe alespoň přibližně 96 %, nejlépe alespoň přibližně 98 % hmotnosti.

Tableta dále obsahuje jednu nebo více pomocných látek, jako jsou tvrdící přísady, klouzavé látky a mazadla, která jsou v technice velmi známá. Vhodné pomocné látky zahrnují koloidální kysličník křemičitý, kyselinu stearovou, křemičitan hořečnatý, křemičitan vápenatý, sacharózu, stearát vápenatý, glycerylbehenát, stearát hořečnatý, mastek, stearát zinečnatý a stearylfumarát sodný. Pomocné látky mohou představovat 0 až přibližně 5 % hmotnosti jádra tablety.

Jádro tablety podle navrhovaného vynálezu je připravováno způsobem zahrnující kroky: 1. hydratace a sušení alifatických aminových polymerů do požadované hladiny vlhkosti; 2. smíchání alifatickým aminových polymerů s pomocnými látkami v množstvích takových, aby polymer obsahoval alespoň přibližně 95 % hmotnosti výsledné směsi; a 3. stlačení směsi při použití konvenční technologie.

Vynález také popisuje stabilní, potažené tablety, které je možno spolknout, konkrétně tablety obsahující hydrofilní jádro, jako například tableta obsahující výše popisovaný alifatický aminový polymer. V jednom zpracování obsahuje složení potahování celulózový derivát a zvláčňující činidla. Celulózový derivát představuje nejlépe hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC). Celulózo vý derivát může být přítomen jako hydratační roztok. Vhodné

Φ Φ Φ Φ ♦ ····

Φ« »»«« • · • φ ·»

Φ » Φ Φ * Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦΦ ·· ΦΦΦΦ hydroxypropylmethylcelulózové roztoky zahrnují roztoky obsahující HPMC o nízké viskozitě a/nebo HPMC o vysoké viskozitě.

Přídavné vhodné celulózové deriváty zahrnují ethery celulózy užitečné ve formě vrstvy potahování. Zvláčňující činidla mohou být například acetylo vaně monoglyceridy, jako například diacetylovaný monoglycerid. Směs potahování může dále zahrnovat pigment vybíraný tak, aby poskytoval potahování tablety v požadované barvě. Například, pro výrobu bílého potahování může být použit bílý pigment jako například oxid titaničitý.

V jednom zpracování může být potažená tableta podle navrhovaného vynálezu připravena způsobem obsahující fázi, ve které se stýká jádro tablety podle navrhovaného vynálezu, jak je popsáno výše, s roztokem potahování zahrnující rozpouštědlo, alespoň jedno potahující činidlo rozpuštěné nebo rozmíchané v rozpouštědlu a, možné jedno nebo více zvláčňujících činidel. Nejlépe, rozpouštědlo je hydratační rozpouštědlo, jako je například voda nebo hydratační pufr, nebo smíchané hydratační/organické rozpouštědlo. Preferovaná potahová činidla zahrnují celulózové deriváty, jako je například hydroxypropylmethylcelulóza. Typicky je jádro tablety v kontaktu s potahovým roztokem dokud se hmotnost jádra tablety nezvětší o množství v rozmezí přibližně 4 % až přibližně 6 %, což naznačuje ukládání vhodného potahování jádra tablety za vzniku potažené tablety.

V jiném preferovaném zpracování je složení pevných látek v potahovém roztoku takové:

Materiál	% hmotn./hmotn.
HPMC o nízké viskozitě Typ 2910, cUSP	38,5 %
HPMC o vysoké viskozitě Typ 2910, cUSP	38,5 %
diacetylovaný monoglycerid	23,0 %

Tablety mohou být potaženy v otáčivé potahující pánvi, která je známá v technice nebo v jiných dalších konvenčních potahujících zařízeních, jako je například sloupcový potahovač nebo v plynulém potahovači.

Překvapivě bylo nalezeno, že hydratační potahové disperze jsou vhodné jako potahové roztoky tablet obsahujících hydroskopické nebo ve vodě bobtnající látky, jako jsou alifatické aminové polymerní tablety. Například, složení potahování poskytuje silné, pružné a vlhkost propouštějící potahování bez vzniku značného průvodního nabobtnání jádra tablety během procesu potahování. V preferovaném zpracování, složení potahování poskytuje potahování tablety, které vydrží nabobtnání a stlačení sevelamer hydrochloridových tablet během vystavování různých hladin vlhkosti a jiné známé testy stability. Dále, složení potahování může být dále použito pro • · ·· ·· ···· · • toto « to · · · 1199 1191

9991 1 1 1119 • to • · • to to 1» · potahování dalších alifatických aminových polymerních tablet bez nepřiměřené absorpce vody tabletovým jádrem z potahového roztoku během procesu potahování.

Navrhovaný vynález dále popisuje použití alifatických aminových polymerů jako rozkladných činitelů v tabletě. Obecně, v tomto zpracování není alifatický aminový polymer aktivní látkou v tabletě, ale je přidáván do tablety pro zvýšení rychlosti rozpadu tablety po jejím podání. Toto dovoluje rychlejší uvolňování aktivní látky nebo látek. Tableta bude obecně zahrnovat alifatický aminový polymer, jednu nebo více aktivních látek, jako je například léčebné činidlo (léky), a možná j ednu nebo více pomocných látek.

Alifatický aminový polymer může být jeden z alifatických aminových polymerů popisovaných výše, jako je například polyethylenimin, polyvinylamin, polyallylamin, polydiallylamin nebo některý z alifatických aminových polymerů popisovaných v patentu US 5 496 545 a 5 667 775 a US 08/777 408 a 08/964 498, jejichž náplň je zde zahrnuta v odkazech. V jednom zpracování je alifatický aminový polymer příčně spojený polyallylamin nebo jeho sůl s léčebně přijatelnou kyselinou. Nejlépe je alifatický aminový polymer epichlorohydrid příčně spojený s polyallylaminem nebo jeho solí s léčebně přijatelnou kyselinou, jako je například sevelamer nebo sevelamer hydrochlorid.

Tableta, která zahrnuje alifatický amin jako rozkladný činitel, bude obecně zahrnovat účinné množství alifatických aminových polymerů pro účinné zvýšení rychlosti rozpadu tablety za podmínek použití. Například, jestliže je tableta ve formě ústní dávky a jestliže je vyžadováno, aby tato tableta byla v žaludku pacienta rozložena, měla by tableta zahrnovat účinné množství polymeru pro zvýšení rychlosti rozpadu tablety za podmínek setkání v žaludku.

Vhodné množství polymeru zahrnutého v tabletě může být určeno odborníkem v technice při použití známých metod. Typicky, polymer, aktivní látka nebo látky a jiné další výplně nebo pomocné látky jsou kombinovány smícháním, a výsledná směs je stlačena za tvorby tablety při použití běžných způsobů. Jádro tablety vytvořené tímto způsobem může být poté potaženo, například jak je popisováno výše, nebo jinými způsoby a mohou být použita jiná složení potahování, která jsou známá v technice a vhodná pro zamýšlené použití tablet.

V jiném zpracování je tableta, která obsahuje alifatické aminové polymery jako rozpadávající činidlo, zamýšlena pro podávání například in vivo pacientovi, jako například lidskému pacientovi. Nejvhodněji je tableta zamýšlena pro ústní podávání. V tomto zpracování, bude aktivní látka nebo látky léčebné nebo diagnostické činidlo. Tableta může také být zamýšlena pro použití in vitro, například pro podávání aktivní látky do vodného prostředí, jako je například plavecký bazén.

Vynález bude nyní dále popsán detailněji odkazem na následující příklady.

* 9 ·· ·* • 9 9 9

9

9 ·

9 99

999-9 · ·

9 9 99

9 · • · · » 999

PŘEHLED OBRÁZKŮ NA VÝKRESECH

Obrázek zobrazuje tabulku obsahující data ukazující formy a odpovědi pro některá stlačená jádra tablet hydrochloridů.

* PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU

PŘÍKLAD 1.

Příprava a charakterizace 400 mg a 800 mg přímo stlačených jader tablet sevelamer hydrochloridů

Příprava tabletových j ader

400 mg sevelamer hydrochloridových tabletových jader bylo připraveno ze směsi obsahující 5000 g sevelamer hydrochloridů, 50 g koloidálního oxidu křemičitého, NF (Aerosil 200) a 50 g stearové kyseliny. Sevelamer hydrochlorid byl hydratován až do obsahu vlhkosti tvořící 6 % hmotnosti. Směs byla připravena protékáním sevelamer hydrochloridů a koloidálního oxidu křemičitého skrze síťový filtr 20, přenesením směsi do 16 quart PK míchačky a mícháním po dobu 5 minut. Stearová kyselina byla poté protažena skrze oscilátor vybavený síťovým filtrem 30, přenesena do 16 quart PK míchačky a míchána po dobu 5 minut se směsí sevelamer hydrochloridu/koloidálního oxidu křemičitého. Výsledná směs byla vypuštěna do bubnu a zvážena. Výsledná směs byla poté stlačena na 16 station Manesty B3B při tlaku 4 tuny s použitím 7,112 mm x 15,748 mm děrovačů, které dávají vznik tabletovým jádrům o průměrné hmotnosti 434 mg. Výsledné tablety obsahují 425 mg 6% hydratovaného sevelamer hydrochloridů (ekvivalent k 400 mg bezvodého sevelamer hydrochloridů), 4,25 mg koloidálního oxidu křemičitého a 4,25 mg stearové kyseliny.

800 mg sevelamer hydrochloridové tabletové jádra byly připraveny z 19 kg sevelamer hydrochloridů, 0,19 kg koloidálního oxidu křemičitého, a 0,19 kg kyseliny stearové. Obsah vlhkosti sevelamer hydrochloridů tvoří 6 % hmotnosti. Směs byla připravena protékáním sevelamer hydrochloridů a koloidálního oxidu křemičitého skrze síťový filtr 20, přenesením směsi do PK míchačky a mícháním po dobu 5 minut. Stearová kyselina byla poté protažena skrze oscilátor vybavený síťovým filtrem 30, přenesena do PK míchačky a míchána po dobu 5 minut se směsí sevelamer hydrochloridu/koloidálního oxidu křemičitého. Výsledná směs byla vypuštěna do bubnu a zvážena. Výsledná směs byla poté stlačena na 16 station Manesty B3B při tlaku 4 tuny s použitím 7,938 mm x 19,05 mm děrovačů, které dávají vznik tabletovým jádrům o průměrné hmotnosti 866 mg. Výsledné tablety obsahují 850 mg 6% hydratovaného sevelamer ·« ·· toto tototo· ·· ·· ·«·· ·«· ··♦· • · ·*··· · to · • to · * « » * · · ·

ΛΎ ·· ···♦»· / tototo* ·♦· · ·* ··* ·· to·»· hydrochloridů (ekvivalent k 800 mg bezvodého sevelamer hydrochloridů), 8,0 mg koloidálního oxidu křemičitého a 8,0 mg stearové kyseliny.

Charakterizace jader tablet

Tablety připravené podle výše popsaného návodu byly bílé až šedobílé stlačené tablety oválného tvaru. Bylo stanoveno množství různých tablet připravených z každé směsi s ohledem na hmotnost, tloušťku, drobivost, pevnost, dobu rozpadu a hustotu. Pro každé měření bylo použito standardních metod v této technice. Výsledky (nejsou zde ukázány) naznačují, že tvrdost, drobivost, tloušťka a průběh rozpadu sevelamer hydrochloridových tablet splňují průmyslově standardní kritéria.

PŘÍKLAD 2.

Potahování sevelamer hydrochloridových tabletových jader

Stlačená tabletová jádra připravená podle popisu v příkladu 1 byla potažena v potahující pánvi vodným potahujícím roztokem majícím složení pevných látek:

Materiál	% hmotn./hmotn.
HPMC o nízké viskozitě Typ 2910, cUSP	38,5 %
HPMC o vysoké viskozitě Typ 2910, cUSP	38,5 %
diacetylovaný monoglycerid	23,0%

Potahující roztok byl nanesen na stlačená jádra do té doby, dokud zvýšení hmotnosti činilo přibližně 4 až 6 %. Studie stability - kontrolovaná pokojová teplota, zrychlené podmínky, zmražení/tání a citlivost na světlo - pro potažené sevelamer hydrochloridové tablety byly prováděny ve shodě s postupy známými v této technice a popisované v následujících odkazech: International Commitee on Harmonization (ICH) guidance „QIA-Stability Testing of New Drug Substances and Products“ (červenec 1997); ICH „QIB-Guidelines for the Photostability Testing of New Drug Substances and Products“ (listopad 1996); a ICH guidance „QlC-Stability Testing for New Dosage Forms“ (listopad 1996). Výsledky (nejsou zde ukázány) naznačují, že potažené tablety splňují průmyslově standardní kritéria.

PŘÍKLAD 3.

Faktory ovlivňující charakteristiky zpracování a provedení stlačených tablet (před potahováním) Aby byly trvale zachovány přijatelné stlačené tablety na dávku, bylo provedeno množství korelačních testů z důvodu určení faktorů, které nej silněji ovlivňují kvalitu a integritu tablet.

·· ·»>· « 9 • « ·4 • 4 9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 999 ·· 9999

Studie, jako jsou například hmotnostní obměny, tvrdost tablet, drobivost, tloušťka, doba rozpadu a další, jsou známé pro odborníky v této technice a jsou popsány v United States Pharmacopeia (U.S.P). „Tvrdost“ znamená měření síly (zde měřena v Newtonech) potřebné k rozlomení tablety, kdy je taková tableta umístěna podélně na testovací zařízení tvrdosti. „Drobivost“ je měření mechanické síly tablety potřebné pro vydržení otáčivého pohybu potahující pánve a balení. Měřena byla pomocí testovacího zařízení drobivosti. „Tloušťka“ je měření výšky tablety použitím mikrometru. „Doba rozpadu“ je doba potřebná pro rozlomení tablety na části ve vhodném roztoku při teplotě 37 °C a je měřena v minutách.

Dosažení vhodné tvrdosti (rozmezí tvrdosti 150 až 170 N) a drobivosti (ne více než 0,8 %) je důležité pro úspěšnost vhodné formy. Tablety mající vysokou tvrdost a nízkou drobivost je konkrétně důležité, když mají být tablety potaženy, jako v případě sevelamer hydrochloridoých tablet.

Obrázek 1 poskytuje tabulku ukazující různé odlišné formy sevelamer hydrochloridových tabletových jader, které se liší množstvím faktorů zahrnující (skutečný) obsah vlhkosti, použitou stlačující sílu, obsah pomocných látek a další odchylky. Údaje na obrázku 1 naznačují, že nej důležitější faktor ovlivňující charakteristiku zpracování a provedení stlačených tablet je obsah vlhkosti. Všechny formy poskytovaly dobrý průtok s malým hmotnostním obměněním skrze celé rozmezí složení. Navíc, doby rozpadu byly menší než 5 minut v celém rozmezí složení. Takto se zdá, že obsah vlhkosti a stlačující síla představují nej vhodnější faktory, na kterých je možné stanovit provozní rozmezí tvrdosti a drobivosti.

Ekvivalenty

I když byl tento vynález konkrétně ukázán a popsán s odkazy na preferovaná zpracování, odborník v této technice pochopí, že mohou být provedeny různé změny ve formě a detailech bez opuštění smyslu a rámce vynálezu, tak jak je definovaný v připojených nárocích.

Claims

00 000C PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tableta obsahující jádro a potahování vyznačující se tím, že alespoň přibližně 95 % hmotnosti jádra tvoří alifatický aminový polymer vybíraný ze skupiny obsahující nesubstituovaný a N-substituovaný polyallylamin, polydiallylamin a polyvinylamin.

2. Tableta podle nároku 1 vyznačující se tím, že N-substituenty jsou vybírány ze skupiny obsahující substituované a nesubstituovaně C1-C24 alkylové skupiny.

3. Tableta podle nároku 2 vyznačující se tím, že obsahuje alkylové substituenty.

4. Tableta podle nároku 1 vyznačující se tím, že alifatický aminový polymer je příčně vázaný.

5. Tableta podle nároku 1 vyznačující se tím, že jádro dále obsahuje jednu nebo více pomocných látek.

6. Tableta obsahující jádro a potahování vyznačující se tím, že alespoň přibližně 95 % hmotnosti jádra tvoří příčně vázaný polyallylamin nebo jeho léčebně přijatelná sůl.

7. Tableta podle nároku 6 vyznačující se tím, že polyallylamin je hydratován.

8. Tableta podle nároku 7 vyznačující se tím, že polyallylamin obsahuje přibližně 3 % až přibližně 10 % vody.

9. Tableta podle nároku 8 vyznačující se tím, že polyallylamin obsahuje přibližně 5 % až přibližně 8 % vody.

10. Tableta podle nároku 9 vyznačující se tím, že přibližně 1 % až přibližně 10 % polyallylaminu je příčně vázáno.

11. Tableta obsahující jádro a potahování vyznačující se tím, že alespoň přibližně 95 % hmotnosti jádra tvoří hydratovaný, příčně vázaný polyallylamin hydrochlorid.

12. Tableta podle nároku 1 v y z na čující se tím, že potahování představuje na vodě založené potahování.

v « · * • 0 000· • 0 0 • 0 000 • · 0 • · >

0· 0·· • 0 00

0 0 » 9 « 0 > 0 » 0

0 0 0

13. Tableta podle nároku 6 vyznačující se tím, že potahování představuje na vodě. založené potahování.

14. Tableta podle nároku 13 vyznačující se tím, že toto na vodě založené potahování obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu a změkčovadlo.

15. Tableta podle nároku 14 vyznačující se tím, že toto potahování obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu o nízké viskozitě, hydroxypropylmethylcelulózu o vysoké viskozitě a diacetylovaný monoglycerid.

16. Tableta podle nároku 1 vyznačující se tím, že tento polymer je polydiallylamin.

17. Tableta podle nároku 16 vyznačující se tím, že potahování představuje na vodě založené potahování.

18. Stlačená tableta vyznačující se tím, že obsahuje léčebně aktivní činidlo a účinné rozkládající množství polyallylaminu nebo jeho soli s léčebně přijatelnou kyselinou.

19. Stlačená tableta podle nároku 18 vyznačující se tím, že polyallylamin nebo jeho sůl je příčně vázaný.

20. Stlačená tableta podle nároku 19 vyznačující se tím, že polyallylamin nebo jeho sůl je příčně vázaný s epichlorohydrinem.

21. Tableta obsahující jádro a potahování vyznačující se tím, že alespoň přibližně 95 % hmotnosti jádra tvoří lineární nebo příčně vázaný polyallylamin nebo jeho léčebně přijatelná sůl, přičemž obsah vlhkosti polyallylaminu tvoří přibližně 5 % až 9 % hmotnosti, a přičemž tvrdost tablety je alespoň přibližně 150 N a drobivost tablety není větší než 0,8 %.

22. Tableta obsahující jádro a potahování vyznačující se tím, že 98% hmotnosti jádra tvoří sevelamer hydrochlorid, jehož obsah vlhkosti představuje 6 % hmotnosti, 1% hmotnosti tvoří koloidální oxid křemičitý a 1 % hmotnosti tvoří kyselina stearová, a přičemž potahování představuje směs obsahující 38,5 % hmotn./hmotn. hydropropylmethylcelulózy o nízké viskozitě, 38,5 % hmotn./hmotn. hydropropylmethylcelulózy o vysoké viskozitě a 23 % hmotn./hmotn. diacetylovaného monoglyceridu.