CZ20021372A3

CZ20021372A3 - Orální přípravky vhodné pro protinádorové sloučeniny

Info

Publication number: CZ20021372A3
Application number: CZ20021372A
Authority: CZ
Inventors: Lorena Muggetti; Alessandro Martini; Paola Civaroli; Christopher James
Original assignee: Pharmacia Italia S. P. A.
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2002-09-11
Also published as: KR100838097B1; MXPA02003904A; PE20010809A1; HK1048253B; HUP0202850A3; KR20020045613A; NO322782B1; BR0014902A; AU7661300A; NZ518398A; HUP0202850A2; IL149044A; IL149044A0; AU784201B2; CN1382050A; PL356236A1; CA2387648A1; WO2001030351A1; NO20021834D0; CO5251471A1

Description

Předkládaný vynález se týká orální dávkované formy derivátů kamptothecinu, jako je např. irinotekan (7-ethyl-10-[4-(l-piperidino)-l-piperidino}karbonyloxykamptothecin) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště hydrochlorid (CPT-11); nebo topotekan (9-dimethyl-aminomethyl-10-hydroxy-kamtothecin) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště hydrochlorid.

Dosavadní stav techniky

Kamtotheciny jsou novou třídou cytotoxických činidel, která byla podrobena preklinickým i klinickým zkouškám proti různým tuhým nádorům. Jaderný enzym topoisomeráza I (Topo I) řeší spolu s dalšími topoisomerázami topologické problémy během replikace DNA. Tyto enzymy jsou cílem kamptothecinu a jeho derivátů. Jsou to deriváty extraktu z čínského stromu Camptotheca acuminata. Původně byla předvedena jejich účinnost proti LI 210 leukémii u myší (Wall, M.E., Wani, M.C., CoY, C.E., Palmer, K.H., MCPhail, A T. a Sim, G.A.: Plant antitumor agents. 1. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from Camptotheca acuminata, J. Chem. Soc., 88:3 888, 1966). Další zkoušky potvrdily, že v DNA (jednovláknové), nestabilní v alkalickém prostředí, se tvoří trhliny po přídavku kamptothecinu k buňkám tkáňové kultury, které se znovu rychle uzavřou po odstranění léku. Tyto trhliny jednovláknové DNA představují poruchy, které se tvoří, když kamptothecin stabilizuje kovalentní adukty mezi genomickou DNA a reparativním jaderným enzymem topo I (Horwitz, S.B., Chang, C.S.C.K. a Grollman, A.P.: Studies on camptothecin. 1. Effects on nucleic acid and protein synthesis. Mol. Pharmacol, 7:632, 1971; Hsiang, Y.H. a Liu, L.F.: Identification of mammalian DNA topoisomerase I as an intracellular target of the anticancer drug Camptothecin. CancerRes., 48: 1 722, 1988).

Ranné studie také ukázaly maximální toxicitu během S-fáze a že s topo I spojené poruchy v jednovláknové DNA vedou k vytvoření stálejších dvouvláknových trhlin, které končí smrtí buňek. Ukázaly se také další cytotoxické vlivy kamtothecinů, které mají význam pro své působení v lidských nádorových štěpech, které mají typicky nízké podíly S-fáze. Ale tyto vlivy musí být ještě jasněji definovány.

Bylo vyvinuto množství rozpustnějších a méně toxických derivátů kamtithecinu, mezi nimi

CPT-11 a topotekan hydrochlorid jsou komerční výrobky.

Topotekan hydrochlorid se používá při léčbě metastázující rakoviny vaječníků po selhání počáteční nebo následné chemoterapie a při léčbě rakoviny malých plicních buněk plic po selhání prvotní chemoterapie.

CPT-11 byl rozsáhle studován preklinickými i klinickými zkouškami a vykázal dobrou protinádorovou účinnost proti širokému spektru experimentálních nádorových modelů (Kunimoto, T., Nitta, K., Tanaka, T., Uchara, N., Baga, H., Takeuchi, M., Yokokura, T.,

Sawada, S., Miyasaka, T. aMutai, M.: Antitumor activity of7-ethyl-10-(4-(l-piperidino)-l-piperidinojcarbonyloxycamptothecin, against murine tumors. CancerRes., 47:5 944, 1987). Nedávno dosáhl souhlasu FD A pro léčbu rakoviny tlustého střeva. CPT-11, vyvinutý v roce 1983, je polosyntetický derivát kamtothecinu, který je ve skutečnosti prekurzorem přeměněným v 7-ethyl-10-hydroxy-kamtothecin (SN-38) vlivem hydrolýzy v játrech.

Intravenozní léková forma CPT-11 je vyvíjena pro léčbu rakoviny konečníku a tračníku.

Je známo, že parenterální podání protinádorových léků, jako jsou např. deriváty kamtothecinu, je spojeno s některými podstatnými nevýhodami a nedostatky, např. pacientovým nepohodlím, nebo požadavkem dojíždění do lékařovy ordinace pro podání léku, což samozřejmě pacienta obtěžuje.

Proto vznikla potřeba vyvinout orální přípravky protinádorových léčiv, které by předešly pacientovu nepohodlí spojenému s parenterálním podáním.

Běžnými orálními přípravky jsou např. pevné orální dávkované formy, představované pevnou jednotnou dávkou snadno podanou ústy. Skupina obsahuje tablety, kapsle, tobolky a pilulky, sypané nebo dávkované prášky a granule. Tato skupina představuje nej oblíbenější formu podání. Nejvíce přípravků této kategorie je ve formě tablet a kapslí.

Již dlouho je ve farmaceutickém průmyslu známá výhodnost kapslí. Jsou vhodnou formou orálního podání různých aktivních činidel, protože se snadno vyrábějí (v porovnání s dalšími dávkovanými formami jako jsou tablety) a přizpůsobují velikostí a dávkováním. Kapsle se běžně používaly pro práškové nebo granulované přípravky, ale v posledních letech byly přizpůsobeny i aktivním složkám ve formě past a polotuhých nebo tekutých přípravků.

Protože např. CPT-11 a topotekan hydrochlorid jsou klasifikovány jako cytotoxická činidla třídy I, jakýkoliv způsob úniku z dávkované formy by byl nežádoucí.

Riziko úniku cytotoxického činidla z přípravku, jako je tableta nebo kapsle s práškem, je během výroby i prodeje velmi vysoké.

9 • ·

9 • · »* ·· ···· 9 9 9

9 9

9 ·» ·· Λ 9 9

9 9

9999

Ve světle výše zmíněných problémů s bezpečností je potřebné připravit léčivo v polotuhém nosiči, které by umožnilo snadné naplnění a udržení léčiva v kapslích bez problémů s únikem. Zvláště termoplastické horkem rozpustné kapsle jsou vhodné ke zvýšení stability a minimalizaci úniku.

Je třeba vyřešit problém houstnutí polotuhého nosiče, tj. zvyšování jeho viskozity po určité době, zvláště když obsahuje vysokou koncentraci aktivní látky jako je kamtothecin. Houstnutí polotuhé hmoty se projeví nejen při výrobě (nehomogenita a nemožnost rozdělení přípravku do kapslí), ale také na profilu uvolňování aktivní látky ze samotného přípravku.

Dalším problémem k řešení je zajištění chemické a fyzikální stability polotuhého nosiče v průběhu stárnutí. V odborné literatuře jsou popsány některé příklady, kde polotuhé nosiče změnily během doby a skladování v různých vlhkostních a teplotních podmínkách své fyzikální a farmaceutické vlastnosti. Např. SanVicente et al. jasně ukazuje, že míra rozpustnosti v glyceridových nosičích se s časem snižuje (Protokoly 2. světového mítinku APGI/APV, Paříž, 25,- 28. května 1998, str. 261-2); a Sutananta W. et al. jasně ukazuje vliv stárnutí na fyzikální vlastnosti podobných nosičů, zkoušených DSC a měřením pevnosti v tahu (International Journal ofPharmaceutics, 111 (1994) 51-62).

Oba výše zmíněné problémy byly zaznamenány během přípravy polotuhého nosiče pro derivát kamtothecinu, zvláště když polotuhý nosič obsahoval vysoké koncentrace zmíněného derivátu. Proto je potřeba najít takový způsob přípravy, který předejde problémům houstnutí a zajistí udržení fyzikálně-chemických vlastností polotuhého nosiče během výroby a skladování.

Bylo zjištěno, že výše zmíněné problémy mohou být vyřešeny přidáním účinného množství jednoho nebo více excipientů vybraných ze skupiny obsahující lecithin, fosfolipid, farmaceuticky přijatelný olej, polyethylenglykol a nasycený nebo nenasycený mono-, di- nebo triglyceridu k nosiči, ve kterém je rozptýlen nebo rozpuštěn derivát kamtothecinu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález stanovuje farmaceutický prostředek vhodný k orálnímu podání, který obsahuje derivát kamtothecinu, farmaceuticky přijatelný nosič, kterým je polyglykolizovaný glycerid a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný ze skupiny obsahující lecithin, fosfolipid, farmaceuticky přijatelný olej, polyethylenglykol a nasycený nebo nenasycený mono-, di- nebo triglycerid.

• to « ·

Λ

to · •to ····

Zmíněný farmaceuticky přijatelný excipient je v prostředku podle vynálezu typicky obsažen v množství schopném omezit houstnutí a podpořit stabilitu kombinace derivátu kamtothecinu a nosiče.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu má polotuhou konzistenci a proto může být s výhodou použit jako náplň kapslí k orálnímu podání. Proto je prostředek dále uváděn také jako polotuhé plnidlo.

Výhodně je excipient použitý v prostředku podle vynálezu lecithin vybraný z různých typů komerčně dostupných lecithinů.

Použití látky vybrané ze skupiny obsahující lecithin, fosfolipid, farmaceuticky přijatelný olej, polyethylenglykol a nasycený nebo nenasycený mono-, di- nebo triglycerid, jako excipientů v prostředku podle vynálezu má vliv na omezení houstnutí a podporu stability nosiče, ve kterém je derivát kamtothecinu rozptýlen nebo rozpuštěn.

Předkládaný vynález stanovuje první postup přípravy farmaceutického prostředku definovaného výše, který zahrnuje přidání účinného množství zmíněného farmaceuticky přijatelného excipientů k roztoku nebo disperzi derivátu kamtothecinu v polyglykolizovaném glyceridu. Dále předkládaný vynález stanovuje druhý postup přípravy farmaceutického prostředku podle vynálezu definovaného výše, který zahrnuje rozpuštění nebo rozptýlení derivátu kamtothecinu v roztavené homogenní směsi polyglykolizovaného glyceridu a zmíněného farmaceuticky přijatelného excipientů. U obou postupů je výsledný prostředek vlivem přítomnosti excipientů stabilizovaný a s kontrolovanou viskozitou.

Předkládaný vynález také stanovuje orální přípravek, který obsahuje pouzdro a jako jeho náplň farmaceutický prostředek definovaný výše. Tento farmaceutický přípravek může být ve formě kapsle. Podle jednoho aspektu vynálezu se orální přípravek používá pri léčbě lidské rakoviny. Předkládaný vynález je zvláště výhodný pro přípravu orálních pevných dávkovaných forem, které mohou být připraveny naplněním kapslí farmaceutickým prostředkem (polotuhé plnidlo) podle vynálezu, s použitím běžných postupů. Předmětem předkládaného vynálezu je také kapsle skládající se z pouzdra a náplně, která obsahuje výše zmíněný farmaceutický prostředek podle vynálezu.

Příklady derivátu kamtothecinu použitého v předkládaném vynálezu jsou irinotekan a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště hydrochlorid (CPT-11), topotekan a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště hydrochlorid, SN-22, SN-38, 9-amino-20(S)-CPT, 9-nitro-20(S)-CPT (rubitekan); výhodně CPT-11 nebo topotekan hydrochlorid; výhodněji CPT-11.

V předkládaném vynálezu mohou být použity také deriváty kamptothecinu popsané v US patentu No. 5 843 954 jménem Kabushik Kaisha Yakult Honsha a Daiichi Pharm. Co, Ltd.

• ·

Podle předkládaného vynálezu je derivát kamptothecinu v jedné dávce v množství mezi 1 mg a 100 mg, výhodně mezi 5 mg a 100 mg.

Nosič použitý v prostředku podle vynálezu je polyglykolizovaný glycerid. Polyglykolizované glyceridy použitelné v předkládaném vynálezu jsou obecně směsi známých monoesterů, diesterů a triesterů glycerolu a známých monoesterů a diesterů polyethylenglykolů s průměrnou molekulovou hmotností mezi 200 a 6 000. Mohou být získány částečnou transesterifikací triglyceridů s polyethylenglykolem, nebo esterifikací glycerolu a polyethylenglykolů s mastnými kyselinami s použitím známých reakcí. Výhodně mastná kyselina obsahuje 8 až 22 uhlíkových atomů, zvláště 8 až 18 uhlíkových atomů. Příklady vhodných přírodních rostlinných olejů jsou olej z palmového jádra a palmový olej. To jsou ovšem pouze příklady. Polyol má výhodně molekulovou hmotnost mezi 200 a 6 000 a výhodně obsahuje polyethylenglykoly, ačkoliv mohou být použity i další polyoly, např. polyglyceroly a sorbitol. Jsou známy pod obchodní známkou Gelucire® a jsou komerčně dostupné u Gattefossé s.a., Saint Priest, France.

Kromě toho se mohou dva nebo více polyglykolizovaných glyceridů smíchat k upravení hodnoty hydrofilního-lipofilního poměru (HLB) a teploty tání na požadovanou hodnotu. Hodnota HLB a teplota tání prostředku se dají dále upravit přidáním složek jako jsou polyethylenglykoly, estery polyethylenglykolové mastné kyseliny a alkoholy mastných kyselin. Podle předkládaného vynálezu je výhodné k dosažení požadovaných hodnot HLB a teploty tání polyglykolizované glyceridy smíchat.

HLB (hydrofílní-lipofilní poměr) stupnice je číselná stupnice od 0 do 14, kde nižší čísla znamenají více lipofilní a hydrofobní substance a vyšší čísla znamenají více hydrofilní a lipofobní substance. Velká řada dostupných polyglykolizovaných glyceridů umožňuje výběr patřičného nosiče podle přípravy a požadavků přípravku. Například je možné dosáhnout okamžitého nebo prodlouženého uvolňování léčiva v závislosti na teplotních a HLB vlastnostech polyglykolizovaného glyceridů použitého v nosiči.

Podle předkládaného vynálezu je množství nosiče mezi 70 a 99,9 hmotnostními procenty, výhodně mezi 80 a 95 hmotnostními procenty farmaceutického prostředku.

Podle předkládaného vynálezu se jako nosič použije nasycený polyglykolizovaný glycerid známý pod obchodním názvem Gelucire® 44/14.

Po rozptýlení nebo rozpuštění derivátu kamptothecinu, např. CPT-11, v roztavené hmotě polyglykolizovaného glyceridů je pozorován jev houstnutí (zvýšení viskozity po určité době).

V tomto případě je proces plnění kapslí vlivem houstnutí velmi obtížný již po několika hodinách od začátku přípravy kapslí a působí velké problémy při vývoji takových přípravků. Na tento problém se naráží zvláště u vysokých koncentrací derivátu kamptothecinu, např. CPT-11 nebo topotekan hydrochloridu, rozpuštěných nebo rozptýlených v polyglykolizovaném glyceridu. Fyzikální vlastnosti nosiče mohou být silně ovlivněny zejména pokud aktivní léčivá substance tvoří podstatnou část polotuhé hmoty.

Ačkoliv jsou polyglykolizované glyceridy popisovány jako chemicky velmi inertní látky s dobrou dlouhodobou stabilitou, podle literatury mohou podléhat vlivu stárnutí. Tento jev může vést ke změně fyzikálních vlastností nosiče a tím silně ovlivnit reprodukovatelnost uvolňování léčiva během skladování.

Odborníci proto musí čelit nejen problémům při výrobě, ale také problémům se stabilitou. Proto byl proveden rozsáhlý výzkum. Jeho výsledkem je zjištění, že jeden nebo více vhodných excipientů schopných snížit houstnutí a zvýšit stabilitu (t.j. podpořit stálost) fyzikálněchemických vlastností polotuhého plnidla během výroby a skladování může být vybráno ze skupiny obsahující lecithiny; fosfolipidy; farmaceuticky vhodné oleje, např. sojový olej apod.; polyethylenglykoly a nasycené nebo nenasycené mono-, di- nebo triglyceridy. Výhodným excipientem je lecithin vybraný z různých typů komerčně dostupných lecithinů, zvláště lecithin známý pod obchodním názvem Epikuron 135F®.

Jak je stanoveno v Martindale Extra Pharmacopeia, lecithin je fosfolipid složený z komplexní směsi v acetonu nerozpustných fosfatidylesterů (fosfatidů), které se skládají hlavně z fosfatidylcholinu, fosfatidylethanolaminu, fosfatidylserinu a fosfatidylinositolu, kombinované s různým množstvím dalších substancí jako jsou triglyceridy, mastné kyseliny a karbohydráty izolované ze surového zdroje rostlinného oleje. Konsistence přírodních i čištěných forem lecithinů může být od plastické ke kapalné v závislosti na obsahu volné mastné kyseliny a oleje a na přítomnosti či absenci dalších rozpouštědel.

Polotuhé plnidlo podle vynálezu obsahuje alespoň jednu frakci sojového lecithinů s obsahem obohaceného fosfatidylcholinu, jako je např. Epikuron 135F®, komerčně dostupný u LUC AS MEYER GmbH&Co - Hamburg - Germany.

Podle předkládaného vynálezu je množství excipientů 0,1 až 30 hmotnostních procent, výhodně 5 až 15 hmotnostních procent polotuhého plnidla.

Výhodné polotuhé plnidlo podle předkládaného vynálezu obsahuje CPT-11, Gelucire 44/14 a sojový lecithin s obsahem obohaceného fosfatidylcholinu, jako je např. Epikuron 13 5F®. Polotuhé plnidlo může případně obsahovat dispergující a/nebo rozpouštějící činidla a/nebo povrchově aktivní činidla a/nebo modifikátory viskozity a/nebo činidla podporující orální vstřebávání.

Dispergující činidlo zahrnuje celulózu a její deriváty, např. karboxymethylcelulózu a přírodní klovatiny; rozpouštějící/orální vstřebávání podporující činidlo zahrnuje cyklodextriny, ethanol, • · ·· ···· · * · · ···· ·· · · · · ··· · · · · · ··· · · · · · · ·· ··· ·· · ·· ··· triacetin, propylenglykol, glyceridy, mastné kyseliny se středním a dlouhým uhlovodíkovým řetězcem, polyéxyethylen; deriváty hydrogenovaných nebo nehydrogenovaných rostlinných olejů; povrchově aktivní činidlo zahrnuje poloxamery, triglyceridy se středně dlouhým řetězcem, ethoxylované estery, estery polyglycerolu, alkylethery polyoxyethylenu, estery sorbitanu, estery mastné kyseliny polyoxyethylensorbitanu; modifikátor viskozity zahrnuje hydrogenované nebo nehydrogenované rostlinné oleje, estery glycerolu, estery polyglycerolu a estery propylenglykolu.

Polotuhé plnidlo podle vynálezu může případně obsahovat také činidla podporující chemickou stabilitu, jako jsou antioxidanty a komplexační činidla.

Polotuhé plnidlo případně obsahuje jednu nebo více dalších aktivních léčivých substancí, jako jsou např. protinádorová antibiotika např. anthracykliny; inhibitory thymidylátsyntházy, včetně např. kapecitabinu; inhibitory receptorů faktoru epidermálního růstu; antimikrotubulární činidla včetně např. taxanů obsahujících např. paclitaxel a docetaxel a alkaloidy barvínku; inhibitory angiogeneze včetně např. thalidomidu, SU 5 416 a SU 6 668; chemosenzitizéry; inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2) včetně např. celecoxibu, valdecoxibu, parecoxibu a rofecoxibu; inhibitory aromatázy; alkylační činidla včetně např. estramustinfosfátu; antimetabolity; hormonální činidla včetně např. tamoxifenu; analoga platiny včetně např. cisplatiny, karboplatiny a oxaliplatiny; oktreotid; glutamin a leukovorin.

Polotuhé plnidlo podle vynálezu může být připraveno běžnými způsoby známými odborníkům. Typicky je polotuhé plnidlo disperze nebo roztok aktivní látky v teplem měknoucím a za horka tajícím inertním nosiči. Připraví se smícháním nebo homogenizací a naplněním do kapslí v podobě tekutiny pomocí plnících pump a nechá se ztuhnout při pokojové teplotě. Hlavní výhodou potuhého plnidla je bezpečnost během výroby, kdy léčivo je rozptýleno/rozpuštěno v tekuté hmotě. Při pokojové teplotě je takový přípravek pevný, s lepší chemickou stabilitou a minimálními problémy s únikem.

Jako příklad může být polotuhé plnidlo k naplnění do kapslí připraveno přidáním derivátu kamtothecinu k roztavené homogenní směsi polyglykolizovaného glyceridu a vhodného excipientu, jako je např. lecithin. Plnidlo s roztavenou hmotou se pak smíchá běžným způsobem.

Jako orální dávkovaná forma pro polotuhé plnidlo podle vynálezu mohou být vybrány želatinové, PEG-želatinové, škrobové, hydroxypropylmethylcelulózové (HPMC) nebo kaseinové kapsle.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může být podán savcům včetně lidí, kteří mohou potřebovat výhodné vlastnosti přípravku derivátu kamptothecinu popsaného vynálezem. Kapsle podle tohoto vynálezu mohou být proto použity k léčbě různých forem rakoviny včetně, bez • · · ··· · · · • · «·· ·· · ·· ···· omezení, melanomu, lidské rakoviny tlustého střeva, prsu, plic, prostaty, slinivky, jater, žaludku, mozku, ledvin, dělohy, děložního čípku, vaječníků a močového ústrojí.

Výhodně se kapsle obsahující CPT-11 používají k léčbě rakoviny tlustého střeva, zvláště rakoviny konečníku a tračníku.

Ačkoliv příklady uvedené v popisu berou v úvahu použití CPT-11, přípravek je možné použít u kteréhokoliv derivátu kamptothecinu.

Následující příklady slouží jako ilustrace vynálezu, v žádném případě ho ale nelimitují.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

ZPŮSOB PŘÍPRAVY

Pro každou přípravu bylo za míchání magnetickým míchadlem při 60 °C rozpuštěno vhodné množství vybraného Geluciru®. Požadované množství Geluciru® (5 ml) bylo odebráno ruční pipetou (např. Brand-Transferpettor apod.) a přidáno k požadovanému množství CPT-11 (500 mg). Léčivo bylo rozptýleno v roztaveném nosiči mícháním magnetickým míchadlem při 60 °C po dobu dvou hodin.

Výsledná disperze byla naplněna do tvrdých želatinových kapslí velikosti 0 (0,5 ml/kapsle) s použitím ruční pipety.

Kapsle vyrobené výše popsaným způsobem byly testovány na rozpustnost USP Basket způsobem; 100 otáček/min; při 37 °C v umělé žaludeční tekutině o pH 1,2 bez enzymů.

VÝSLEDKY

V tabulce 1 je ukázáno uvolňování CPT-11 z různých systémů obsahujících Gelucire®. Čím vyšší je hydrofilíta excipientu (hodnota hydrofility je dána druhým číslem identifikačního kódu, což je index hodnoty HLB -čím vyšší číslo, tím hydrofílnější je excipient), tím rychlejší je profil uvolňování.

Výsledky jsou vyjádřeny v procentech uvolněného množství z přípravku vzhledem k teoretickému v závislosti na čase. V každém přípravku bylo obsaženo 50 mg CPT-11 rozptýleného v 0,5 ml daného Geluciru® na kapsli.

• · · ·

Tabulka 1

Čas (minuty)	% uvolněného CPT-11 (procenta teoretického množství)
	Gelucire® 44/14	Gelucire® 50/13	Gelucire® 35/10	Gelucire® 46/07
15	29,51	0,53	1,20	0,0
30	74,82	2,15	2,68	0,21
60	87,76	4,33	7,15	0,53
120	91,73	9,78	17,72	1,07
180	92,53	15,94	26,60	1,64

PŘÍKLAD 2

Následující příklad ukazuje případy, kde se objevilo houstnutí polotuhého nosiče s CPT-11 a kde ne.

ZPŮSOB PŘÍPRAVY

Přípravky obsahující Gelucire® jako jedinou složku byly připraveny podle popisu v příkladě 1. Pro každou přípravu obsahující směs různých složek bylo připraveno polotuhé plnidlo mícháním magnetickým míchadlem vybraných složek při 60 °C po dobu 15 minut.

Požadované množství roztaveného polotuhého nosiče (5 ml) bylo odebráno ruční pipetou (např. Brand-Transferpettor apod.) a přidáno k požadovanému množství CPT-11 (500 mg). Léčivo bylo rozptýleno v roztaveném nosiči mícháním magnetickým míchadlem při 60 °C.

Kde to bylo možné, po 2, 24 a 48 hodinách byl ruční pipetou odebrán vzorek 0,5 ml roztaveného nosiče a naplněn do tvrdých želatinových kapslí.

VÝSLEDKY

U některých testovaných přípravků nebyla po 2, 24 nebo 48 hodinách příprava kapslí možná (tabulka 2).

Nemožnost odebrání vzorků v důsledku tuhnutí hmoty je jasným ukazatelem fyzikální transformace polotuhého nosiče a obtížnosti nebo nemožnosti výroby jakékoliv dávkované formy s takovými prostředky. Pokud byl prováděn stejný pokus pouze s excipientem samotným (bez aktivní látky), k tuhnutí nedocházelo. To je jasná ukázka toho, že tento efekt je výsledkem fyzikální interakce mezi excipientem a CPT-11.

• ·

Tabulka 2

..... ........V ..... Číslo série	Polotuhý nosič	Zpracovatelnost při 60 °C (čas odebrání)
		2 hodiny	24 hodin	48 hodin
NDO 1 645	Gelucire 44/14	ano	ne	-
NDO 1 648	Gelucire 44/14: Gelucire 46/07 1:1 (objemově)	ano	ne
NDO 1 649	Gelucire 50/13	ano	ne	-
NDO 1 653	Gelucire 35/10	ano	ne	-
NDO 1 671	Gelucire 44/14:Akoline MCM 9:1 (objemově)	ano	ano	ano
NDO 1 672	Gelucire 44/14:Epikuron 135F 9:1 (objemově)	ano	ano	ano
NDO 1 673	Gelucire 44/14:Emultop 9:1 (hmotnostně)	ano	ano	ano
NDO 1 681	Gelucire 44/14:RyloMG18 9:1 (hmotnostně)	ano	ano	ano
NDO 1 691	Gelucire 44/14:Epikuron 135F 95:5 (objemově)	ano	ano	ano
NDO 1 692	Gelucire 44/14 :Epikuron 135F 98:2 (objemově)	ano	ano	ano

ano = odebrání možné ne = odebrání nemožné v důsledku houstnutí hmoty

Akoline MCM = mono/diglycerid mastné kyseliny se střední délkou řetězce (primárně kapronová a kaprylová kyselina)

Emultop = sojový lecithin RyloMG18 = glycerylmonostearát

Jak ukazuje tabulka 2, samotné Geluciry® nemohou být použity k přípravě CPT-11 vzhledem k houstnutí. Směsi Gelucirů® s Alkoline MCM, Epikuronem 135F, Emultopem a RyloMG18 problém houstnutí nemají.

PŘÍKLAD 3

V tabulce 3 jsou ukázány profily rozpouštění CPT-11 z přípravku NDO 1 671 popsaného v příkladě 2, obsahujícího Gelucire®44/14 a Akoline MCM 9:1 objemově jako součásti polotuhého nosiče,v závislosti na době přípravy. Vzorky o objemu 0,5 ml byly odebrány z roztavené hmoty míchané při 60 °C po 2 hodinách (sloupeček A) a 48 hodinách (sloupeček B) a rozděleny do kapslí. Testy rozpustnosti byly provedeny USP Basket způsobem; 100 ot./min; při 37 °C v umělé žaludeční tekutině o pH 1,2 bez enzymů. Výsledky jsou vyjádřeny v procentech aktivní látky uvolněné z přípravku. Teoretická dávka je 50 mg CPT-11 na kapsli. Získané výsledky přípravků ve formě kapslí testovaných na rozpustnost jasně ukazují, že čím delší je doba míchání roztavené hmoty při 60 °C před rozdělením do kapslí, tím menší je profil uvolňování.

Tento efekt, viditelný při mezivýrobní kontrole výrobního procesu, může být považován za předpověď toho, co se s přípravky stane v průběhu stárnutí.

Tabulka 3

Čas (minuty)	Procenta CPT-11 uvolňěného z přípravku
	A	B
15	59,40	0,86
30	84,97	2,33
60	86,72	13,95
120	86,54	43,85
180	87,27	70,27
240	87,77	84,13

PŘÍKLAD 4

V tabulce 4 je ukázáno uvolňování CPT-11 z přípravku NDO 1 681 popsaného v příkladě 2, obsahujícího Gelucire® 44/14 a RyloMG18 9:1 hmotnostně jako součásti polotuhého nosiče,v závislosti na čase. Vzorky 0,5 ml byly odebrány z roztavené hmoty míchané při 60 °C po 2 hodinách (sloupeček A) a 48 hodinách (sloupeček B) a rozděleny do kapslí. Testy rozpustnosti byly provedeny USP Basket způsobem; 100 ot./min; při 37 °C v umělé žaludeční tekutině o pH

1,2 bez enzymů. Výsledky jsou vyjádřeny v procentech aktivní látky uvolněné z přípravku. Jedna teoretická dávka je 50 mg CPT-11 na kapsli.

•« · · · · ·· · ·· φφ·· ·♦ · φφφ

Získané výsledky přípravků ve formě kapslí testovaných na rozpustnost jasně ukazují, že čím delší je doba míchání roztavené hmoty při 60 °C před rozdělením do kapslí, tím pomalejší je profil uvolňování.

Tabulka 4

Čas (minuty)	Procenta CPT-11 uvolňěného z přípravku
	A	B
15	9,74	3,32
30	28,31	13,73
60	61,12	36,85
120	87,18	67,53
180	87,43	81,63
240	87,45	83,63

PŘÍKLAD 5

V tabulce 3 je ukázáno uvolňování CPT-11 z přípravku NDO 1 671 popsaného v příkladě 2, obsahujícího Gelucire®44/14 aEpikuron 135F 9:1 objemově jako součásti polotuhého nosiče,v závislosti na čase. Vzorky 0,5 ml byly odebrány z roztavené hmoty míchané při 60 °C po 2 hodinách (sloupeček A) a 48 hodinách (sloupeček B) a rozděleny do kapslí. Testy rozpustnosti byly provedeny USP Basket způsobem; 100 ot./min; při 37 °C v umělé žaludeční tekutině o pH

Získané výsladky jasně ukazují, že rychlost uvolňování léčiva není ovlivněna dobou míchání roztavené hmoty před rozdělením do kapslí. Ve skutečnosti jsou výsledky uvolňování získané z kapslí vyrobených po 2 a 48 hodinách míchání při 60 °C srovnatelné.

• 4 • 4* • · 4 ·4 4

Tabulka 5

Čas (minuty)	Procenta CPT-11 uvolněného z přípravku
	A	B
15	16,01	31,86
30	54,28	64,71
60	88,07	87,72
120	91,73	89,10
180	91,98	89,16
240	92,45	89,59

PŘÍKLAD 6

Následující příklad ukazuje výsledky stability přípravku obsahujícího 50 mg/kapsle CPT-11 rozptýleného ve směsi Gelucire® 44/14.

ZPLJSOB PŘÍPRAVY

Příprava disperze CPT-11

1. Ve vhodné nádobě nebo lahvičce se za míchání magnetickým míchadlem roztaví asi 50 ml Gelucire® 44/14 při 60 °C.

2. Ruční pipetou se odebere 40 ml roztaveného Geluciru® a přidá se do termostatované nádoby nebo lahvičky obsahující předem odvážené množství CPT-11 (4 g).

3. Léčivo se rozptýlí mícháním v roztaveném nosiči při 60 °C.

Plnění kapslí

1. Ruční pipetou se odebere 0,610 ml vzorku disperze CPT-11 a naplní se do kapslí. Disperze se během plnění udržuje za stálého míchání na 60 °C.

2. Naplněné kapsle se nechají vychladnout při pokojové teplotě.

3. Vyrobené kapsle se uloží do běžné nádobky.

Kapsle vyrobené popsaným způsobem byly podrobeny zrychlenému testu stability. Výsledky jsou ukázány v tabulce 6.

Tabulka 6

Podmínky skladování	Stáří (měsíce)	Obsah (mg/k)	Obsah příbuzných látek (hmotmostní %)	Rozpustnost (% uvolněná za 60 minut)
Začátek		52,85	0,58	101
35 °C	1	53,72	0,68	54
	3	52,14	0,87	42
	6	51,27	0,86	36
40 °C (75% R. V.)	1	52,55	0,79	37
	3	50,07	0,84	61
	6	50,22	0,88	20
limity		45 až 55	1,50

vysvětlivky: R.V.: relativní vlhkost mg/k: miligramy na kapsli

Tabulka 6 jasně ukazuje pokles rychlosti uvolňování léčiva z dávkované formy přípravku CPT-11 v polotuhém nosiči obsahujícím Gelucire® 44/14.

PŘÍKLAD 7

V následujícím příkladě jsou ukázány výsledky stability přípravku obsahujícího 50 mg/kapsle CPT-11 rozptýleného ve směsi Geluciru® 44/14 a Epikuronu 135F.

ZPŮSOB PŘÍPRAVY

Příprava disperze CPT-11

1. Ve vhodné nádobě nebo lahvičce se za míchání magnetickým míchadlem při 60 °C rozpustí 80 ml Geluciru® 44/14.

2. Ruční pipetou se odebere 72 ml roztaveného Geluciru® a přidá se do termostatované nádoby nebo lahvičky.

3. Vhodnou ruční pipetou se k roztavenému Geluciru® přidá přesně odměřených 8 ml Epikuronu 135F.

4. Opatrně se míchá při 60 °C, až vznikne homogenní směs.

5. 70 ml roztaveného nosiče Gelucire®/Epikuron se přidá do vhodné termostatované nádoby nebo lahvičky obsahující předem odvážené množství CPT-11 (7 g).

·· 0· • 0 0 » • · ·

0 0

9999

6. Léčivo se rozptýlí v roztaveném nosiči mícháním při 60 °C po dobu 4 hodin.

Plnění kapslí

2. Naplněné kapsle se nechají vychladnout při pokojové teplotě.

3. Vyrobené kapsle se uloží do běžné nádobky.

Kapsle vyrobené popsaným způsobem byly podrobeny zrychlenému testu stability. Výsledky jsou ukázány v tabulce 7.

Tabulka 7

Podmínky skladování	Stáří (měsíce)	Obsah (mg/k)	Obsah příbuzných látek (hmotmostní %)	Rozpustnost (% uvolněná za 60 minut)
Začátek		53,42	0,50	97
35 °C	1	52,61	0,59	97
	3	51,23	0,60	104
	6	50,92	0,58	100
40 °C (75% R. V.)	1	53,42	0,55	92
	3	51,57	0,69	107
	6	50,14	0,73	95
limity		45 až 55	1,50

vysvětlivky: R.V.: relativní vlhkost mg/k: miligramy na kapsli

Tabulka 7 jasně ukazuje, že u přípravku CPT-11 v nosiči gelucire/lecithin nejsou zaznamenány žádné změny v rozpustnosti ani v chemické síle přípravku. To je rozdíl od předešlého příkladu 6, kde CPT-11 byl rozptýlen pouze v geluciru.

Průmyslová využitelnost

Orální přípravky podle vynálezu jsou vhodné zejména pro cytotoxická léčiva, u kterých je třeba usnadnit jejich plnění a zamezit úniku z přípravku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek vhodný k orálnímu podání, vyznačující se tím, že obsahuje derivát kamptothecinu, farmaceuticky přijatelný nosič, kterým je polyglykolizovaný glycerid a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný ze skupiny obsahující lecithin, fosfolipid, farmaceuticky přijatelný olej, polyethylenglykol a nasycený nebo nenasycený mono-, di- nebo triglycerid.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že derivát kamptothecinu je CPT-11, topotekan hydrochlorid, SN-22, SN-38, 9-amino-20(S)kamptothecin a 9-nitro-20(S)kamptothecin.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že derivát kamptothecinu je CPT-11.
4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v y z n a č u j i c i se tím, že nosič je polyglykolizovaný glycerid.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že polyglykolizovaný glycerid je Gelucire 44/14.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž 5, vyznačující setím, že farmaceuticky přijatelný excipient je lecithin.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že lecithin je sojový lecithin obohacený fosfatidycholinem.
8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž 7, vyznačující se tím, že obsahuje CPT-11, Gelucire 44/14 a sojový lecithin obohacený fosfatidylcholinem.
9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující setím, že dále obsahuje dispergující činidlo a/nebo rozpouštějící činidlo a/nebo povrchově aktivní ··

9999 činidlo a/nebo modifikátor viskozity a/nebo činidlo podporující orální vstřebávání a/nebo činidlo podporující chemickou stabilitu jako je antioxidační nebo komplexační činidlo.
10. Orální přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje kapsli a jako její náplň prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
11. Orální přípravek podle nároku 10,vyznačující se tím, že se použije při léčbě lidské rakoviny.
12. Použití derivátu kamptothecinu, polyglykolizovaného glyceridu a farmaceuticky přijatelného excipientu vybraného ze skupiny obsahující lecithin, fosfolipid, farmaceuticky přijatelný olej, polyethylenglykol a nasycený nebo nenasycený mono-, di- nebo triglycerid při výrobě léčiva pro orální podání k léčbě nádorů.
13. Použití lecithinu, fosfolipidů, farmaceuticky přijatelného oleje, polyethylenglykolu nebo nasyceného nebo nenasyceného mono-, di- nebo triglyceridu jako excipientu ve farmaceutickém prostředku obsahujícím polyglykolizovaný glycerid a derivát kamptothecinu.
14. Použití lecithinu jako excipientu ve farmaceutickém prostředku obsahujícím polyglykolizovaný glycerid a derivát kamptothecinu.
15. Použití sojového lecithinu obohaceného fosfatidylcholinem jako excipientu ve farmaceutickém prostředku obsahujícím Gelucire 44/14 a CPT-11.
16. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 1,vyznačující se tím, že se k roztoku nebo disperzi derivátu kamptothecinu v polyglykolizovaném glyceridu přidá účinné množství jednoho nebo všech farmaceuticky přijatelných excipientu.
17. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku l,vyznačující se tím, že se derivát kamptothecinu rozpustí nebo rozptýlí v roztavené homogenní směsi polyglykolizovaného glyceridu a jednoho nebo všech farmaceuticky přijatelných excipientů.

·*·*
18. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více dalších aktivních léčivých substancí vybraných ze skupiny obsahující protinádorová antibiotika jako jsou anthracykliny;; inhibitory thymidylátsyntházy, včetně kapecitabinu; inhibitory receptorů faktoru epidermálního růstu; antimikrotubulámí činidla včetně taxanů obsahujících paclitaxel a docetaxel a alkaloidy barvínku; inhibitory angiogeneze včetně thalidomidu, SU 5 416 a SU 6 668; chemosenzitizéry; inhibitory cyklooxygenázy-2 včetně celecoxibu, valdecoxibu, parecoxibu a rofecoxibu; inhibitory aromatázy; alkylační činidla včetně estramustinfosfátu; antimetabolity; hormonální činidla včetně tamoxifenu; analoga platiny včetně cisplatiny, karboplatiny a oxaliplatiny; oktreotid; glutamin a leukovorin.