CZ20021487A3

CZ20021487A3 - Farmaceutický prostředek s pyrimido-pyrimidinem

Info

Publication number: CZ20021487A3
Application number: CZ20021487A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang Eisert
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-14
Publication date: 2002-10-16
Also published as: CN1382052A; PL354591A1; ZA200203156B; HUP0203249A3; AU784124B2; NO20021784D0; EE200200214A; HUP0203249A2; MXPA02003901A; SK7112002A3; BG106609A; KR20020040901A; PE20010747A1; YU30002A; AU1272101A; EP1093814A1; IL148974A0; JP2003512431A; HRP20020342A2; CA2387486A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití pyrimidino-pyrimidinu, zvoleného z dipyridamolu, mopidamolu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, k výrobě odpovídajícího farmaceutického prostředku pro léčení na fibrinu závislých poruch mikrocirkulace, například poruch mikrocirkulace, způsobených metabolickými onemocněními, zánětlívými onemocněními nebo autoimunitními onemocněními, dále periferních poruch mikrocirkulace nebo poruch mikrocirkulace, spojených se zvýšenou fragmentací buněk.

Dosavadní stav techniky

Dipyridamol, {2,6-bis(diethanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-djpyrimidin}, úzce související se substituovanými pyrimido-pyrimidiny a jejich přípravou, byl již popsán například v patentu US 3 031 450. Další související substituované pyrimido-pyrimidiny a jejich příprava byly popsány například v patentu GB 1 051 218, kromě jiného sloučenina mopidamol,{2,6-bis(diethanolamino)-4-piperidinopyri- mido[5,4-d]pyrimidin}. Dipyridamol byl jako koronární vasodiíatátor představen počátkem šedesátých let. Je o něm dobře známo, že vykazuje také inhibiční vlastnosti vzhledem ke shlukování krevních destiček v důsledku inhibice vychytávání adenosinu. Následně bylo na studii tepenného (arteriálního) oběhu v mozku králičího modelu prokázáno, že dipyridamol snižuje tvorbu trombů. Tyto výzkumy vedly k jeho použití jako protitrombotického činidla-, brzy se stal léčbou prvního výběru pro takové aplikace, jako je prevence mrtvice, udržení účinnosti koronárního bypassu a náhrady chlopně, stejně jako pro léčbu před koronární angioplastikou.

Nadto Studie 2 evropské prevence mrtvice (European Stroke Prevention Study 2, ESPS-2; J. Neurol. Sci. 143, 1-13, 1996; Neurology 51, 17-19, 1998) prokázala, že léčba samotným dipyridamolem byla pro

- 2 redukci rizika mrtvíce stejně účinná, jako nízká dávka aspirinu a kombinovaná léčba dipyridamolem a aspirinem byla více než dvojnásobně účinnější nez samotný aspirin:

Zdá se, že dipyridamol inhibuje trombózu vícenásobnými mechanismy. Časné studie ukázaly, že inhibuje příjem adenosinu, o němž bylo zjištěno, že je účinnou endogenní protitrombotickou sloučeninou. Rovněž bylo ukázáno, že dipyridamol inhibuje cyklickou AMP fosfodiesterázu, čímž zvyšuje nitrobuněčný c-AMP (cyklický adenosinmonofosfát).

Na laboratorních modelech, odrážejících komplexní fysiologii krevní cévy, může být prokázáno, že céva není pasivní trubicí, ale hluboce se vzájemně ovlivňuje s krví prostřednictvím překážek a rovnováh k ochraně své celistvosti po porušení cévy. Z toho důvodu endotel produkuje prostacyklin, účinný inhibitor shlukování. Normální endotel není trombogenní a předchází připojení destiček. Různá stimulancia urychlují uvolnění od endotelu odvozeného relaxačního faktoru (EDRF), který inhibuje adhesi destiček a jejich shlukování. Současně bylo prokázáno, že nitrobuněčný nárůst cGMP (cyklického guaninmonofosfátu) odpovídá za relaxaci, uvolnění buněk hladkého svalu po podání nitrosloučenin.

Endotel tedy může inhibovat formování trombu, krevní sraženiny, dvěma oddělenými mechanismy, z nichž jeden je zprostředkován prostacyclinem a c-AMP a druhý je zprostředkován EDRF a c-GMP. Zdá se, že dipyridamol, kromě svých účinků na šetření adenosinem, zesiluje oba z těchto protitrombotických mechanismů cévní stěny. Dipyridamol stimuluje produkci prostacyklinu zvýšením nitrobuněčných hladin cAMP a zesiluje silně protitrombotický systém oxidu dusnatého nárůstem c-GMP.

• ·

Dipyridamol má také antioxidační vlastnosti (Free Radíc. Biol. Med. 18, 239-247, 1995), které mohou přispívat k jeho protitrombotickému působení. Pokud jsou oxidovány, mohou se lipoproteiny o nízké hustotě stát rozeznatelnými pro čistící receptor (scavenger receptor) makrofágů, což se považuje za nezbytný krok při vývoji atherosklerózy (Ann. Rev. Med. 43, 219-25, 1992).

Bylo zjištěno, že inhibice vytváření volných radikálů dipyridamolem inhibuje fibrinogenezi u experimentální jaterní fibrózy (Hepatology 24, 855-864, 1996) a potlačuje kyslíkové radikály a proteinurii, vylučování bílkovin močí, u pokusných zvířat s aminonukleosidovou nefropatií (Eur. J. Clin. Invest 28, 877-883, 1998; Renal Physiol. 7, 218-226, 1984). Rovněž byla pozorována inhibice peroxidace lipidů v lidské, nikoli neoplastické plicní tkáni (Gen. Pharmacol. 27, 855-859, 1996).

Mopidamol je známý tím, že poskytuje protitrombotické účinky a navíc působí proti vzniku metastází.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že dipyridamol a mopidamol vykazují ochranný účinek na cévní stěnu, čímž silně ovlivňují interakci mezi cévní stěnou a fibrinovou cestou systému srážlivosti, což má za následek podstatné snížení nahromadění fíbrinu po stimulaci tvorby sraženiny.

Je známo, že poškození cév urychluje hromadění fíbrinu, neboť prothrombinázový komplex se stane významně účinnějším, pokud přisedne na záporně nabité fosfolipidy buněčné membrány. Stabilizací buněčné membrány mohou být na vnější buněčnou membránu vystaveny fosfatidylseriny s menším záporným nábojem, čímž se nabízí méně . 4 příležitostí k vazbě protrombinázového komplexu na fosfolipidy a tím se prothrombinázovému komplexu zabraňuje pracovat plnou měrou k přeměně protrombinu na trombin, který je zodpovědný za přeměnu fibrinogenu na fibrin.

Přirůstání destiček a hromadění fibrinu jsou základními cestami, zúčastněnými v tvorbě sraženiny. Bylo prokázáno, že časový průběh těchto dvou mechanismů se podstatně liší (Thromb. Haemost. 69 (Abstr.), 569, 1993) po podmínkou, že obě cesty nejsou tak pevně spojeny, jak se předpokládalo.

Zatímco aktivita dipyridamolu a mopidamolu jako inhibitorů shlukování destiček je dobře známa, novým zjištěním je, že tato činidla jsou nadto inhibitory hromadění fibrinu, což je zprostředkováno jejich schopností stabilizace buněčných membrán cévních stěn. Tento účinek je zvláště důležitý u malých cév nebo kapilár, u nichž je poměr plochy povrchu buněčné stěny vůči objemu protékající krve vysoký, a poskytuje nový přístup k léčbě a prevenci na fibrinu závislých poruch mikrocirkulace. Dipyridamol a mopidamol tak mohou mít léčebný účinek na množství chorob, zahrnujících progresivní dysfunkci středních a malých cév.

Známá vasodilatační aktivita dipyridamolu byla obecně považována za důležitější ve větších cévách a v kontextu krátkodobé léčby nebo prevence akutních podmínek. Při používání dipyridamolu jako činidla k testování stresu je známo, že krátkodobou infuzí vysoké dávky dipyridamolu se cévní autoregulace zpožďuje a proto vykazuje neúměrné promývání. To se používá k odlišení menšího zvýšení toku krve v post-stenotických oblastech od většího zvýšení ve zdravých segmentech oběhu nukleárním znázorněním nebo echokardíograficky. V případě dlouhotrvající orální léčby hladiny dipyridamolu v plasmě a souvztažné hladiny adenosinu vzrůstají v průběhu několika hodin, což

- 5 umožňuje kompenzaci autoregulačním systémem, zatímco za podmínek stresového testu hladiny dipyridamolu v plasmě, stejně jako hladiny adenosinu, dosahují svých maximálních hodnot v průběhu čtyř minut. Bylo zjištěno, že léčba podle předkládaného vynálezu poskytuje trvající účinek na malé nebo kapilární cévy a tím i trvající zlepšení mikrocirkulace.

Zjištění, že dipyridamol a mopidamol mají významné inhibiční účinky na hromadění fibrinu přes cévní stěnu a stabilizační účinek na buněčné membrány, poskytuje rozumové důvody také pro kombinační léčbu spolu s jinými protitrombotickými činidly, jako jsou inhibitory shlukování krevních destiček, například kyselina acetylsalicyiová (ASA), clopidogrel nebo ticlopidin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, antagonisté fibrinogenového receptoru (Abciximab, RDFG-peptidy, synteticky vyráběné, orálně nebo intravenózně podávané látky, působící jako antagonisté fibrinogenu, např. fradafiban, lefradafiban či jejich farmaceuticky přijatelné sole), heparin a heparinoidy nebo antitrombiny, nebo pro kombinační léčbu za použití přídavných kardiovaskulárních terapií, jako je léčba ACE inhibitory (inhibitory angiotensinkonvertázy, Angiotensin-Converting Enzyme), antagonisty angiotensinu II, Ca-antagonisty nebo činidly snižujícími tuky, jako jsou statiny.

Kyselina acetylsalicyiová, ASA, inhibuje shlukování (hromadění) prostřednictvím přímého účinku na destičky, konkrétněji nezvratnou acetylací cyklooxigenázy destiček, což inhibuje produkci tromboxanu, který je silně trombotický. Ve vysokých dávkách ovšem aspirin prochází do endoteliálních buněk (N. Engl. J. Med. 311, 1206-1211, 1984), kde přerušuje produkci prostacyklinu, účinného přirozeného inhibitoru shlukování destiček a vedlejšího produktu arachidonové kaskády (N. Engl. J. Med. 300, 1142-1147, 1979). Tato pozorování vedla ke konceptu nízkodávkové protidestičkové léčby (low-dose antiplatelet therapy) pomocí ASA k maximalizaci inhibice tromboxanu za

- 6 • · ···· β · · ti··· · ·· ·· ·· ···· minimalizování ztráty prostacykíinu (Lancet 1_, 969-971, 1981). V kombinaci s dipyridamolem nebo s mopidamolem podle vynálezu se rovněž upřednostňuje koncept podávání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové.

Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje použití pyrimido-pyrimidinu, zvoleného z dipyridamolu, mopidamolu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, přičemž se přednostňuje dipyridamol, podle volby pak v kombinaci s jedním nebo více z jiných protitrombotických činidel, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě lidského nebo zvířecího jedince, s výhodou savce, k léčbě nebo prevenci na fibrinu závislých poruch mikrocirkulace nebo chorobných stavů, jichž se účastní takové poruchy mikrocirkulace.

Vynález tak umožňuje nový přístup k léčbě a prevenci na fibrinu závislých poruch mikrocirkulace, spojených s progresivní dysfunkcí cév středních a malých velikostí, spočívající v podávání účinného množství takto vyrobeného farmaceutického prostředku, obsahujícího pyrimido-pyrimidin, zvolený z dipyridamolu, mopidamolu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, osobě, která potřebuje takovou léčbu.

Na fibrinu závislými poruchami mikrocirkulace jsou míněny takové poruchy, kde je ukládání fibrinu zapojeno v patogenezi nebo průběhu dysfunkce cév středních nebo malých velikostí, což vede k rozmanitým klinickým obrazům. O metabolických onemocněních, jako je diabetes mellitus (cukrovka), je známo, že působí zmíněné mikrocirkulační poruchy, ovšem mikrocirkulační poruchy mohou vyvolat i zánětlivé reakce v důsledku místního uvolňování fibrinogenu z tkáňového místa zánětu. Nadto se předpokládá, že mikrocirkulační poruchy mohou být způsobeny také autoimunitními reakcemi.

• ·

- 7 Indikace na fibrinu závislé poruchy mikrocirkulace by měly způsobem, který je neomezuje, chápány jako zahrnující:

- mikrocirkulační poruchy, způsobené metabolickými onemocněními, v nichž je zapojeno cévní poškození, jako jsou diabetická angiopatie (cévní onemocnění), zvláště pak diabetická mikroangiopatie, například diabetická gangréna, diabetická retinopatie (onemocnění sítnice), diabetická neuropatie nebo bércové vředy,

- mikrocirkulační poruchy, způsobené zánětlivými reakcemi, jako je Crohnova choroba,

- mikrocirkulační poruchy, způsobené autoimunitními onemocněními, jako jsou autoimunitní chronicky aktivní hepatitida (zánět jater) (idiopatická hepatitida), primární žlučová cirhóza nebo (autoimunitně přidružená) roztroušená skleróza,

- poruchy periferní mikrocirkulace, jako jsou Raynaudova choroba, ušní šelesty nebo náhlá ztráta sluchu,

- mikrocirkulační poruchy, spojené se vzrůstajícím rozdělováním fragmentací) buněk, jako jsou nádorová onemocnění nebo trombocytickátrombocytopenická purpura (TTP),

- nebo zahrnující, jako další indikace, nefrosklerózu, prerenální hypertenzi, hemolytický - uremický syndrom (HUS), ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · • · ····· · · ·

-8- ·· ······· ···· · ·· ·· ·» ···· arteriální hypertenzi, vaskulární demenci,

Alzheimerovu chorobu,

Sudeckovu chorobu, cenrální žilní trombózu oka, ischemickou optickou neuropatii, homocysteinem indukovanou vaskulopatii, ischemickou nebo koronární chorobu srdeční, prevenci infarktu myokardu nebo opětného postižení infarktem a léčbu či prevenci atherosklerózy.

Indikace na fibrinu závislé poruchy mikrocirkulace také zahrnuje odpovídající choroby myokardu. Předkládaný vynález tedy umožňuje také zlepšení krevního zásobování myokardu u osob které to potřebují, například osob, trpících ischemickou nebo koronární chorobu srdeční, stejně jako způsob prevence infarktu myokardu nebo opětného postižení infarktem.

Nadto předkládaný vynález také umožňuje léčbu nebo prevenci atherosklerózy, neboť podávání takto vyrobeného farmaceutického prostředku s obsahem dipyrídamolu nebo mopidamolu podporuje nebo napomáhá zlepšení či obnovení mikrocirkulace, která zásobuje cévy.

Jak bylo již výše zmíněno, dipyridamol, mopidamol nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole mohou být v takto vyrobeném prostředku k léčbě na fibrinu závislých mikrocirkulačních poruch použity samotné, v prostředku s obsahem jedné látky, nebo v kombinaci s jinými protitrombotickými činidly.

Hladinu dipyrídamolu nebo mopidamolu v plazmě je výhodné udržovat přibližně mezi 0,2 a 5 pimol/l, s výhodou přibližně mezi 0,4 a 5

- 9 ·· 99 • 9 9 · · ·

4 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 •9 99 99 9999 pmol/l, zvláště přibližně mezi 0,5 a 2 pmol/l nebo zvláště mezi 0,8 a 1,5 pmol/l. Toho lze dosáhnout za použití kteréhokoliv z orálních prostředků s obsahem dipyridamolu, které jsou na trhu, ať už s okamžitým účinkem či s prodlouženým účinkem (typu retard), nebo parenterálního prostředku. Přednost se dává použití prostředků s prodlouženým účinkem, například těm, které jsou dostupné pod zapsanou značkou Persantin®, nebo lze při kombinační léčbě s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicyové použít takové prostředky, které jsou dostupné pod zapsanou značkou Asasantin® nebo Aggrenox®. Dipyridamolové prostředky s prodlouženým účinkem jsou uvedeny také v EP-A-0032562, prostředky s okamžitým účinkem jsou uvedeny v EP-A-0068191 a kombinace ASA s dipyridamolem jsou uvedeny v EP-A-0257344, které jsou zde začleněny jako odkaz. V případě mopidamolu mohou být použity také orální prostředky s prodlouženým či okamžitým účinkem, nebo parenterální prostředky, například ty, které jsou uvedeny v patentu GB 1 051 218 nebo v EP-A-0108898, které jsou zde začleněny jako odkaz. Přednost se dává prostředkům s prodlouženým účinkem.

Dipyridamol nebo mopidamoi mohou být orálně podávány v denní dávce od 25 do 450 mg, lépe od 50 do 240 mg a nejlépe od 75 do 200 mg. Pro dlouhotrvající léčbu je výhodné podávat opakované dávky, jako je dávka 25 mg dipyridamolu retard (s prodlouženým účinkem) nebo kteréhokoliv jiného prostředku s okamžitým účinkem 3x nebo 4x za den. K parenterálnímu podávání dipyridamolu lze použít dávek 0,5 až 5 mg na kg tělesné hmotnosti, s výhodou pak 1 až 3,5 mg na kg tělesné hmotnosti během 24 hodin jako pomalé nitrožilní infuze (nikoliv rychlejší než 0,2 mg/minutu).

Dipyridamol nebo mopidamoi v kombinaci s malou dávkou ASA mohou být podávány orálně v denní dávce 10 až 30 mg ASA společně s 50 až 300 mg dipyridamolu nebo mopidamolu, s výhodou pak s 80 až • · · 4 • · ·» 4 4 «4 • 4 4 4 · 4 ····

4 44444 44 4

240 mg dipyridamolu nebo mopidamolu, například ve hmotnostním poměru od 1 : 5 do 1 : 12, přičemž nejupřednostňovanějším poměrem je poměr 1 : 8; například 25 mg ASA společně s 200 mg dipyridamolu nebo mopidamolu.

Jiné protitrombotické sloučeniny lze podávat v 0,1 až desetinásobku, s výhodou v 0,3 až pětinásobku a nejlépe v 0,3 až dvojnásobku klinicky popsané dávky (například Rotě Liste®, 1999, fradafiban, lefradafiban: EP-A-0483667) spolu s denní dávkou 25 až 450 mg, lépe 50 až 240 mg a nejlépe 75 až 200 mg dipyridamolu nebo mopidamolu.

Pro kombinační léčbu, používající dipyridamol nebo mopidamol spolu s inhibitory ACE, jsou vhodné jakékoliv inhibitory ACE, známé v oboru, například benazepril, captopril, ceronapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, quinapril, ramipril, trandolapril nebo perindopril, přičemž se používá dávkování známé v oboru, jak je například popsáno v Rotě Liste®, 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.

Pro kombinační léčbu, používající dipyridamol nebo mopidamol spolu s antagonisty angiotensinu II, je vhodný kterýkoliv antagonista angiotensinu II, známý v oboru, například sartany jako candesartan, eprosartan, irbesantan, losartan, telmisartan, valsartan, olmesartan nebo tasosartan, přičemž se používá dávkování známé v oboru, jak je například popsáno v Rotě Liste®, 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.

Pro kombinační léčbu, používající dipyridamol nebo mopidamol spolu s antagonisty vápníku, může být použit kterýkoliv Ca-antagonista známý v oboru, například nifedipin, nitrendipin, nisoldipin, nilvadipin, isradipin, felodipin nebo lacidipin, za použití dávkování známého v oboru, jak je například popsáno v Rotě Liste®, 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.

·· · · • · · · • v · • · · • · ·· · ·

Pro kombinační léčbu, používající dipyridamol nebo mopidamol spolu se statiny, může být vhodný kterýkoliv statin známý v oboru, například lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin nebo cerivastatin, za použití dávkování známého v oboru, jak je například popsáno v Rotě Liste®, 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.

Je třeba poznamenat, že poruchy mikrocirkulace, spojené, jak bylo zmíněno dříve, se zvýšenou fragmentací buněk, zvláště zrychlují ukládání fibrinu, což je způsobeno potenciovanými (umocněnými) plochami volné buněčné membrány, aktivujícím komplex protrombinázy. Tyto poruchy mikrocirkulace, například nádorová onemocnění nebo tromboticko-trombocytopenická purpura, jsou s výhodou léčeny za použití vysokých dávek dipyridamolu nebo mopidamolu. To znamená, že hladina dipyridamolu nebo mopidamolu v plazmě by měla být udržována na přibližně 0,2 až 50 μιτοΙ/Ι, s výhodou přibližně na 0,5 až 20 μΐηοΙ/Ι a zvláště přibližně na 0,5 až 10 μηιοΙ/Ι, s výhodou pomalou nitrožilní infuzi. Pro orální léčbu těchto indikací by měl být dipyridamol nebo mopidamol podáván v denní dávce přibližně 150 až 1 000 mg, s výhodou 200 až 800 mg a nejlépe 200 až 600 mg.

Poruchy mikrocirkulace, spojené se zvýšenou fragmentací buněk, lze rovněž léčit kombinací dipyridamolu nebo mopidamolu s nízkou dávkou ASA, za použití vysokých dávek dipyridamolu nebo mopidamolu zmíněných výše, spolu s orálním denním dávkováním přibližně 10 až 30 mg ASA a lépe přibližně 25 mg ASA.

Ke studiu inhibice hromadění fibrinu dipyridamolem byl proveden následující pokus:

Studie, používající radioaktivně značené krevní destičky a fibrinogen in vivo.

- 12 Účinky dipyridamolu a heparinu byly zkoumány za použití destiček radioaktivně značených Tc a fibrinogenu, značeného pomocí ¹²³l. Způsob je popsán v Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A., 353, 448 až 452, 1994. Vůči energii citlivý radiační detektor v pevném stavu byl umístěn do blízkosti každé krční tepny králíků. Po indukci poškození prostřednictvím balónkové angioplastiky bylo po dobu 4 hodin sledováno shlukování (hromadění) destiček a fibrinogenu. Bylo zjištěno, že shlukování destiček a fibrinogenu mělo odlišný časový průběh. Shluknutí nebylo zjištěno u radioaktivně označených destiček, injikovaných 30 minut po poškození; zřejmě bylo místo angioplastiky učiněno pasivním přichycením endogenních destiček. Oproti tomu shlukování fibrinogenu nevykázalo stabilní hodnotu (plato) u kontrol nebo léčených zvířat ani po 4 hodinách, což ukazuje, že fibrinogen může být v různých časových okamžicích po poškození regulován odlišnými stimuly a spouštěcími mechanismy (obr.1). Léčba heparinem snížila hromadění jak destiček, tak i fibrinogenu. Léčba dipyridamolem také způsobila snížení shlukování destiček, které bylo podobné tomu, jež lze pozorovat po použití heparinu; snížení hromadění fibrinogenu bylo daleko větší za použití dipyridamolu než za použití heparinu (obr.2).

Přehled obrázků na výkresech:

Obr. 1: Současná detekce destiček, radioaktivně značených pomocí Tc a fibrinogenu, radioaktivně značeného pomocí ¹²³l, v jednominutových intervalech po angioplastice běžné karotické tepny u králíků. Kontrolní (neléčená) skupina (N=6) vykázala po poškození rychlé zvýšení u destiček a vzestupné vytváření fibrinogenu. Léčba heparinem (100 jednotek/kg ve velké dávce a následně 25 jednotek/kg/hodinu v infuzi) vykázala u destiček snížení, stejně jako přírůstek fibrinogenu. Žádné měření po poškození nevykázalo stálou úroveň radioaktivity.

• · * « • · · ·

- 13 • · · · · · • · · · »* ····

Obr. 2: Ukládání destiček, radioaktivně značených pomocí Tc a fibrinogenu, radioaktivně značeného pomocí ¹²³l, v místě angioplastiky po léčbě dipyridamolem (0,25 mg/kg a následně 0,45 mg/kg/hodínu). Ukládání destiček je snížené, ale přírůstek fibrinogenu je během prvních čtyř hodin po angioplastice téměř úplně blokován.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití pyrimido-pyrimidinu, zvoleného z dipyramidolu, mopidamolu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, podle volby v kombinaci s jedním nebo více z protitrombotických činidel, s inhibitorem angiotensinkonvertázy, antagonistou angiotensinu II, antagonistou vápníku nebo s činidlem snižujícím tuky, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě lidského nebo zvířecího jedince k léčení nebo prevenci mikrocirkulačních poruch závislých na fibrinu, nebo chorobných stavů, jichž se účastní takové poruchy mikrocirkulace.

2. Použití podle nároku 1, při němž se jako pyrimido-pyrimidin používá dipyridamol.

3. Použití podle nároku 1, při němž se na fibrinu závislá porucha mikrocirkulace zvolí ze skupiny, sestávající z

- mikrocirkulačních poruch, způsobených metabolickými onemocněními, v nichž je zapojeno cévní poškození, jako jsou diabetická angiopatie , zvláště pak diabetická mikroangiopatie, například diabetická gangréna, diabetická retinopatie, diabetická neuropatie nebo bércové vředy,

- mikrocirkulačních poruch, způsobených zánětlivými reakcemi, jako je Crohnova choroba,

- mikrocirkulačních poruch, způsobených autoimunitními onemocněními, jako jsou autoimunitní chronicky aktivní hepatitida, tj. idiopatická hepatitida, primární žlučová cirhóza nebo roztroušená skleróza, případně autoimunitně přidružená

- poruch periferní mikrocirkulace, ♦ « MM · 0 ·· ·· 9 9

9 · · ♦ * ♦ ·«·» • · · ♦ ··· · 4 ·

-15- · · ······« • ··· · ·· -» *· · · · · jako je Raynaudova choroba, ušní šelesty nebo náhlá ztráta sluchu,

- mikrocirkulačních poruch, spojených se vzrůstající fragmentací buněk, jako jsou nádorová onemocnění nebo trombocytická-trombocytopenická purpura,

- a, jako dalších indikací, nefrosklerózy, prerenální hypertenze, hemolytického - uremického syndromu, arteriální hypertenze, vaskulární demence,

Alzheimerovy choroby,

Sudeckovy choroby, cenrální žilní trombózy oka, ischemické optické neuropatie, homocysteinem indukované vaskulopatie, ischemické nebo koronární choroby srdeční, prevence infarktu myokardu nebo opětného postižení infarktem a léčby či prevence atherosklerózy.

4. Použití podle nároku 1, při němž je farmaceutický prostředek vhodný k udržení plasmatické hladiny přibližně 0,2 až 5 pmol/l pyrimido-pyrimidinu.

5. Použití podle nároku 1, při němž je farmaceutický prostředek orálním prostředkem s prodlouženým účinkem, s okamžitým účinkem, nebo parenterálním prostředkem.

♦ to toto** to * ·* ·· <♦ ♦ · « ·*♦ · «. to toto · tototo*· toto ·

-16- « » ··♦·»·» ♦toto· · ·· ·· *· ··«·

6. Použití podle nároku 1, při němž farmaceutický prostředek obsahuje denní dávku 25 až 450 mg pyrimido-pyrimidinu pro orální podávání.

7. Použití podle nároku 1, při němž farmaceutický prostředek obsahuje pyrimido-pyrimidin v kombinaci s kyselinou acetylosalicylovou jako jiným protitrombotickým činidlem, pro orální podání v denní dávce 10 až 30 mg kyseliny acetylosalicylové spolu s 50 až 300 mg pyrimido-pyrimidinu.

8. Použití podle nároku 3, při němž k léčbě mikrocirkulačních poruch, spojených se zvýšenou fragmentací buněk, farmaceutický prostředek obsahuje denní dávku 150 až 1000 mg, lépe 200 až 800 mg a nejlépe 200 až 600 mg dipyridamolu nebo mopidamolu pro orální podávání.

9. Použití podle nároku 8, při němž farmaceutický prostředek navíc obsahuje orální denní dávku přibližně 10 až 30 mg kyseliny acetylsalicylové.