CZ20021555A3

CZ20021555A3 - Přístroj a způsob přípravy krystalických částic

Info

Publication number: CZ20021555A3
Application number: CZ20021555A
Authority: CZ
Inventors: Alan Ronald Ferrie; Andrew Patrick Savage
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1999-11-03
Filing date: 2000-11-03
Publication date: 2002-11-13
Also published as: GB9925934D0; DE60012558D1; NZ518565A; CN1409627A; GB0024511D0; HUP0203278A2; DE60012558T2; EP1466595A1; HK1045268A1; CA2389908A1; NO20022059D0; BR0015271A; ATE271853T1; AU768915B2; IL149366A0; DK1225875T3; ES2225247T3; AU1160401A; HUP0203278A3; EP1225875B1

Description

. ez --frn

Přístroj a způsob přípravy krystalických částic

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká nového přístroje pro přípravu krystalických částic, které jsou vhodné pro inhalační terapii a způsobu přípravy těchto krystalických částic.

Dosavadní stav techniky

Průmyslové způsoby výroby mnoha produktů, zejména pak farmaceutických produktů, vyžadují přípravu čistých látek o definované distribuci velikosti částic. Čisté látky se velmi často připravuji vysrážením z roztoků o nižší čistotě. Pokud uvedené srážení probíhá poměrně pomalu (například po dobu několika hodin), dochází k růstu krystalů, které mají velmi často nejednotný tvar a poměrně velkou velikost.

V oblasti inhalační terapie je často třeba, aby velikost částic terapeutické sloučeniny byla „vhodná pro inhalaci, což je výraz obvykle používaný pro označení, že daná částice má aerodynamický průměr v rozmezí od 1 mikrometru do mikrometrů, výhodně od 1 mikrometru do 5 mikrometrů a ještě výhodněji od 1 mikrometru do 3 mikrometrů. Co se týče nosných látek (jako je laktosa) pro inhalované terapeutické přípravky, je obvykle žádoucí, aby částice těchto látek měly výrazně větší aerodynamický průměr, takže tyto částice nepronikají do horního respiračního traktu stejnou měrou jako daná aktivní složka, přičemž obvykle se považuje za vhodné, aby aerodynamický průměr částic nosné látky byl v rozmezí od 100 mikrometrů do 150 mikrometrů. Nicméně toto je jen obecné • « * · • · · · • · · • · · tvrzení a pro některé účely může být výhodné použít nosič, jehož částice mají menší velikost, jež může být dokonce srovnatelná s velikostí částic terapeuticky aktivní látky.

Částice o požadované velikosti, které jsou určené pro inhalační terapii, se obvykle vyrábějí mletím nebo mikronizací. Tyto procesy, v závislosti na přesně použitých podmínkách, jsou schopny vytvořit takové distribuce částic, které v sobě zahrnují frakce částic o výše uvedené vhodné velikosti. Mletí je vhodné pro přípravu částic o shora uvedené větší velikosti, zatímco mikronizace je vhodné pro přípravu částic o shora uvedené menší velikosti. Nicméně s procesy mletí a mikronizace je spojena řada nevýhod, mezi něž patří skutečnost, že frakce částic o vhodné velikosti může být poměrně malá, skutečnost, že může docházet k vytvoření výrazné frakce částic, jejichž velikost je menší než je třeba (což může mít nepříznivý dopad například pokud tato menší velikost částic ovlivňuje biologickou dostupnost) a dále skutečnost, že obvykle dochází k výrazným ztrátám produktu. Další vlastností mikronizovaných produktů je, že povrchy částic vytvořených při mikronizací jsou obvykle v podstatě amorfní (tj. částice mají jen minimální krystalinitu). Tato vlastnost může být nežádoucí v případě, že amorfní oblasti mají tendenci k přeměně na stabilnější krystalický stav. Kromě toho mohou mít amorfní látky vyšší sklon k nežádoucí absorpci vlhkosti než krystalické látky. Dále je účinnost mikronizačního procesu velmi citlivá na tvrdost krystalů mikronizované látky, což se projevuje tím, že částice některých látek je velmi obtížně zmenšit pod určitou mez. Za těchto okolností má další mikronizace sklon spíše k rozšíření distribuce velikosti částic (většinou díky vytvoření většího množství velmi jemných • · · ♦ ·· frfr · » fr frfrfrfrfr · frfrfrfrfr fr ♦ • frfrfr frfrfrfr • frfr frfr frfr ·« frfr frfrfrfr částic), než ke snížení hmotnostně středního průměru částic (MMD).

Rychlé vysrážení (například zředěním roztoku rozpouštědlem, ve kterém daná látka není rozpustná (které se v dalším textu označuje výrazem „antirozpouštědlo) může vést ke vzniku krystalických částic, které mohou mít vhodnou velikost, avšak je všeobecně známo, že tuto techniku je velmi obtížné regulovat, což je příčinou toho, že tato technika nenašla široké uplatnění ve farmaceutickém průmyslu, zejména pak v souvislosti s výrobou inhalačních produktů.

Způsoby míchání tekutin pomocí „vírového mísiče jsou popsány, mimo jiné, v evropských patentových přihláškách číslo EP 0 546 407 a EP 0 449 454, v britském patentu číslo

GB 2 253 162 a v evropském patentu číslo EP 0 153 843.

Podstata vynálezu

Nyní byl vyvinut nový způsob a zařízení pro přípravu částic vhodných pro použití při inhalační terapii, které překonávají nebo podstatně zmírňují jednu nebo více z výše zmíněných nevýhod.

Prvním aspektem předmětného vynálezu tak je způsob výroby krystalických částic látky vhodné pro použití při inhalační terapii, který zahrnuje (i) přivedení proudu roztoku dané látky v kapalném rozpouštědle a proudu kapalného antirozpouštědla uvedené látky, které je mísitelné s uvedeným kapalným rozpouštědlem, v tečném směru do válcové mísící komory opatřené axiálním výstupním otvorem tak, že vytvořením víru • ·* · · · · · · · · • · « * · ·· · « * · · • · · · · · · «· · • «· · · · · · · · · · · * • · · · · « · · ··· ·♦ *· ·· · · ···· dojde k důkladnému promíchání uvedených proudů, čímž je vyvoláno srážení krystalických částic uvedené látky; a (íí) izolaci vzniklých krystalických částic suspendovaných v proudu kapaliny, jenž vychází z uvedeného výstupního otvoru mísící komory.

Zvláštní výhodou způsobu podle předmětného vynálezu je, že tento způsob je možné provozovat kontinuálně (za předpokladu adekvátního dodávání roztoku a antirozpouštědla) a to dokonce i ve zvláštních případech, kdy může být žádoucí provádět uvedený způsob jen poměrně krátkodobě.

Mezi další výhody způsobu podle tohoto vynálezu patří, že tímto způsobem je v případě potřeby možné jednoduchou modifikací provozních parametrů získat „těsné distribuce velikostí částic (tj. distribuce velikostí částic s vysokým indexem homogenity), které jsou soustředěny okolo různých hmotnostně středních průměrů částic (MMD). Tato skutečnost propůjčuje způsobu podle předmětného vynálezu flexibilitu, kterou se běžné způsoby mikronizace z výše uvedených důvodů nevyznačuj í.

Ve výhodném provedení způsobu podle tohoto vynálezu se před izolací vzniklých krystalických částic proud, který vychází z výstupního otvoru uvedené mísící komory, ředí kapalným antirozpouštědlem.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je zařízení pro výrobu krystalických částic látky vhodné pro použití při inhalační terapii, které je zahrnuje ♦ 4 · · · 4 ·«·· • 4 4 · · 4 «4 * •4444 4 44444 > · • 4 ·· 44 · * 44·· (i) první zásobník uvedené látky rozpuštěné v kapalném rozpouštědle;

(ii) druhý zásobník kapalného antiro.zpouštědla uvedené látky, které je mísitelné s uvedeným kapalným rozpouštědlem;

(iii) válcovou mísici komoru, která je opatřena prvním a druhým tečným vstupním otvorem a axiálním výstupním otvorem;

(iv) prostředky pro přivádění obsahu prvního a druhého zásobníku do uvedené mísící komory ve formě proudu, a to prvním, respektive druhým vstupním otvorem'při nezávisle regulovaných průtocích jednotlivých proudů, přičemž uvedené proudy kapaliny ze vstupních otvorů a výstupního otvoru se důkladně mísí v uvedené válcové mísicí komoře prostřednictvím vytvoření víru, čímž dochází k vyvolání srážení krystalických částic uvedené látky; a (vi) prostředky pro izolaci krystalických částic suspendovaných v proudu kapaliny vycházejícího z výstupního otvoru uvedené mísicí komory.

V případě potřeby prostředky pro přivádění obsahu prvního a druhého zásobníku do uvedené mísicí komory prvním, respektive druhým vstupním otvorem, při nezávisle regulovaných průtocích jednotlivých proudů, zahrnují jedno nebo více čerpadel. Ve výhodném provedení je první i druhý zásobník opatřen čerpadlem. Pro použití v zařízení podle předmětného vynálezu je k dispozici celá řada vhodných čerpadel. Uvedeným čerpadlem může být například peristaltické čerpadlo nebo zubové čerpadlo. Výhodně se používají v podstatě nepulzní to ·· · · toto *· ♦· ··· · · ·· · · · · « ·«· ··«· *· · • ··· « · to *·· · · · · * ··· ···» ··· ·· ·· «· ·· ···· čerpadla. Pokud se v zařízení podle předmětného vynálezu používá peristaltické čerpadlo, může být výhodné použít toto čerpadlo ve spojení s tlumičem pulzů.

Obsah prvního a druhého zásobníku je možné přivádět do uvedené mísící komory při různých průtocích, které se volí a optimalizují podle povahy dané látky, rozpouštědla a antirozpouštědla. Obvykle se obsah prvního a druhého zásobníku přivádí do uvedené mísící komory průtokem v rozmezí od 5 litrů/hodínu do 100 litrů/hodinu.

Mísící komora může být vyrobena z různých běžně používaných materiálů, avšak tyto materiály jsou výhodně zvoleny tak, aby nereagovaly s danou látkou, rozpouštědlem a antirozpouštědlem. Uvedená mísící komora může mít jakoukoli vhodnou velikost, ať už se jedná o velikost vhodnou pro zkušební provoz, provoz v poloprovozním měřítku nebo pro výrobu v průmyslovém měřítku.

Částice suspendované v kapalině vycházející z výstupního otvoru uvedené mísící komory je možné izolovat běžným způsobem izolace pevných částic. Tak je například pro tento účel možné použít filtraci, přičemž odborníkovi z dané oblasti techniky je známa celá řada filtrů vhodných pro tento účel. Daný filtr může být opatřen zařízením pro sušení odfiltrovaných částic. Filtrace podle tohoto vynálezu pak probíhá výhodně při zvýšeném tlaku, přičemž vhodně se pro odfiltrování vzniklých částic používají tlaky okolo 300 kilopascalů (tj. 3 barů).

V případě, že dochází ke spékání odfiltrovaných částic, je možné uvedené částice redispergovat v rozpouštědle, ve kterém • 4 • · 4 9 • » · ·

Ί

9 4444 nejsou tyto částice rozpustné (kterým může ve většině případů být například isooktan), a sonifikací vzniklé disperze, po které následuje sušení částic (například odpařením rozpouštědla) nebo sprejové sušení.

Filtrační koláč, který se získává z tlakového filtru, je možné, za účelem formulování farmaceutického prostředku ve formě suchého prášku nebo farmaceutického prostředku pro inhalátory as odměřovanými dávkami, prosít.

V systému, ve kterém dochází ke v podstatě úplné krystalizaci dané látky z roztoku, může být proud vytékající z mísící komory přímo nastřikován do zařízení pro sprejové sušení, takže dochází k odpaření směsi rozpouštědla a antirozpouštědla a uvedené částice je možné izolovat v suchém stavu.

Dalším způsobem izolace pevných částic, jenž je možné použít podle tohoto vynálezu, je odstranění kapaliny pomocí hydrocyklonu. Vzniklá suspenze může být sprejové usušena nebo může být usušena jinými běžnými prostředky. Zvláštní výhodou použití hydrocyklonu je, že hydrocyklon může být použit pro další zjemnění výsledné distribuce velikosti částic odstraněním libovolného podílu částic nebo pro zjemnění libovolného podílu částic vhodnou volbou provozních parametrů.

Při dalším způsobu izolace pevných částic, který je možné použít podle tohoto vynálezu, se suspenze částic podrobuje ultrafiltraci za účelem odstranění kapaliny. Výsledná suspenze může být usušena sprejové nebo jiným, obvykle používaným způsobem.

Zařízení podle předmětného vynálezu může dále zahrnovat prostředky pro ředění proudu kapaliny, jenž vychází z výstupního otvoru mísicí komory, přičemž k tomuto ředění dochází přiváděním proudu antirozpouštědla do uvedeného proudu za výstupním otvorem z uvedené mísicí komory a před prostředkem pro izolaci vzniklých krystalických částic.

Uvedené ředicí prostředky mohou zahrnovat mísicí neboli zřeďovací hlavu nebo nádobu obsahující vstupní otvor pro proud kapaliny vycházející z výstupního otvoru mísící komory, další vstupní otvor pro proud antirozpouštědla a výstupní otvor pro vzniklou zředěnou směs.

Zdá se, že uvedené ředění proudu kapaliny vycházející z výstupního otvoru mísicí komory antirozpouštědlem minimalizuje nežádoucí zrání vzniklých krystalických částic, což umožňuje další ředění rozpouštědla za účelem snížení růstu krystalů, a to zejména při výrobě suspenzí bohatých na rozpouštědlo. Dále toto ředění umožňuje promytí krystalických částic, které napomáhá odstranění zbytkového rozpouštědla, a to zejména v případě, kdy se uvedené částice izolují filtrací. Toto ředění rovněž napomáhá ke snížení spékání a shlukování částic.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob výroby krystalických částic látky vhodné pro použití při inhalační terapii pomocí zařízení podle předmětného vynálezu, který zahrnuj e (i) přivedení obsahu prvního a druhého zásobníku prvním, respektive druhým vstupním otvorem do mísicí komory, přičemž • · · · · ·· ·· «· to· • · · · · · * • toto *· to toto přivádění probíhá při nezávisle regulovaných průtocích; a (ii) izolaci vzniklých krystalických částic suspendovaných v proudu kapaliny, jenž vychází z uvedeného výstupního otvoru z mísící komory. ,

Uvedený způsob je vhodný pro výrobu částic látek, které jsou vhodné pro použití při inhalační terapii, ať už se jedná o farmaceuticky aktivní složky nebo o nosiče. Výhodným způsobem, při kterém se nejvíce projeví výhody spojené s tímto vynálezem, je způsob výroby farmaceuticky aktivních látek vhodných pro použití pří inhalační terapii, zejména pak způsob výroby farmaceuticky aktivních látek vhodných pro použití při inhalační terapii, jejichž částice mají velikost (například aerodynamický průměr) v rozmezí od 1 mikrometru do mikrometrů.

Jako příklad látek vhodných pro použití při inhalační terapii je možné uvést analgetika, jako je například kodein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl nebo morfin; angínové přípravky, jako je například diltiazem; antialergika, jako je například kromoglykát, ketotifen nebo nedokromil; antibiotika, jako jsou například cefalosporiny, peniciliny, streptomycin, sulfonamidy, tetracyklíny a pentamidín; antihístaminika, jako je například methapyrilen; protizánětlivé látky, jako je například beklomethason, flutikazon, fiunisolid, budesonid, rofleponid, mometazon nebo triamcinolon; antitusika, jako je například noskapin; bronchodilatátory, jako je například albuterol, salmeterol, efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metaproterenol, fenylefrín, fenylpropanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalin, isoetharin, tulobuterol, (-)-4-amino-3,5-dichlor• to • to ···· · · · · ·· ···· ·· · to···· · ····· · · • to · ···· to· ·· ·· «· ···· a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]methyl]benzenmethanol nebo 4-hydroxy-7- [2 - [[2-[[3-(2 — fenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)-benzothiazolon; diuretika, jako je například amilorid; anticholinergika, jako je například ipratropium, tiotropium, atropin nebo oxitropium; hormony, jako je například kortizon, hydrokortízon nebo prednízolon; xanthiny, jako je například aminofylin, cholintheofylinát, lysintheofylinát nebo theofylin; terapeuticky účinné bílkoviny a peptidy, jako je například inzulín nebo glukagon; a soli, estery a solváty kterékoli z výše uvedených látek.

Skupina farmaceutických látek zvláštního zájmu zahrnuje flutikazon, beklomethazon, salmeterol, salbutamol a estery, soli nebo solváty těchto látek. Látkou nejvyššího zájmu je flutikazonpropionát. Salmeterolxinafoát je rovněž látkou zvláštního zájmu. Zvláštní zájem je o terapeutické použití kombinace flutikazonpropionátu a salmeterolxinafoátu.

Jako příklad nosné látky je, mimo jiné, možné uvést laktosu.

Konkrétní rozpouštědlo a antirozpouštědlo se vybírá v závislosti na povaze dané látky. Je nezbytné, aby rozpouštědlo bylo v rozsahu použitých vzájemných poměrů snadno mísitelné s antirozpouštědlem. Skupina vhodných kombinací rozpouštědla a antirozpouštědla zahrnuje kombinaci aceton/voda, ethanol/isopropylalkohol, methanol/isopropylalkohol, methanol/voda, dimethylformamid/voda, dimethylacetamid/voda, dimethylsulfoxid/voda, aceton/isooktan a opačné páry.

44 44 44 ·4 ·· 4+49 · · ♦ · • · 4 4 4 · 44 4

444 44 4 444 4 4 4 4 + 4 4 4 4 4 • ·· 44 44 +4 4444

1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFAl34a) a 1,1,1,2,3, 3, 3-heptafluor-n-propan (HFA227) jsou rovněž potenciálně použitelná rozpouštědla nebo antirozpouštědla, jež mohou být párována například s ethanolem, avšak použití .těchto plynů v kapalném stavu by vyžadovalo použití chladicího nebo tlakového zařízení.

Z hlediska vytvoření malých částic pomocí způsobu podle předmětného vynálezu je výhodné, pokud rozdíl v rozpustnosti dané látky v rozpouštědle a antirozpouštědle je co největší.

Z hlediska průmyslové efektivity (zejména za účelem snížení celkového objemu kapaliny) je výhodné pracovat při nejvyšší možné koncentraci dané látky v rozpouštědla. Nicméně uvedené roztoky musí být stabilní a nesmějí mít sklon ke krystalizaci před jejich přivedením do mísící komory. Za tímto účelem může být výhodné použít roztok dané látky v rozpouštědle při zvýšené teplotě, přičemž může být rovněž výhodné před použitím ochladit antirozpouštědlo.

Aby bylo zabráněno předčasnému vysrážení rozpuštěné látky v potrubích, je obvykle třeba před použitím zařízení nejprve naplnit rozpouštědlem. Dále může být výhodné naplnit zařízení podle tohoto vynálezu ohřátým rozpouštědlem, a to zejména v případech, kdy se koncentrace rozpuštěné látky v roztoku blíží mezi rozpustnosti.

Optimální poměr průtoku roztoku dané látky v rozpouštědle ku průtoku antirozpouštědla je obecně závislý na poměru rozpustnosti uvedené látky v daném rozpouštědle k rozpustnosti uvedené látky v daném antirozpouštědle. Čím nižší je hodnota • 99 99 99 ·· 99 • · * 9 · 9 · » 9 ·9 9 • 9« 999· 9 · · • ··· · · 9 ··♦ 9 9 · 9 • 999 9999 ··· ·· 99 99 9· 999 9 tohoto poměru, tím nižší může být poměr průtoku antirozpouštědla k průtoku roztoku dané látky v rozpouštědle.

Při použití vyšších průtoků antirozpouštědla je patrný sklon ke vzniku krystalických částic o menší střední velikosti.

Pokud je uvedenou látkou flutikazonpropionát, je ve výhodném provedení tohoto vynálezu rozpouštědlem aceton a antirozpouštědlem je voda. V alternativním případě je možné výhodně použít jako rozpouštědlo aceton a jako antirozpouštědlo isooktan.

Pokud je uvedenou látkou salmeterolxínafoát, je ve výhodném provedení tohoto vynálezu rozpouštědlem methanol nebo aceton (výhodněji methanol) a antirozpouštědlem je voda nebo průmyslově methylovaný alkohol (IMS) (výhodněji voda).

V alternativním případě je možné výhodně použít jako rozpouštědlo methanol a jako antirozpouštědlo isooktan.

Pokud je uvedenou látkou salbutamolsulfát, je ve výhodném provedení tohoto vynálezu rozpouštědlem voda a antirozpouštědlem je průmyslově methylovaný alkohol (IMS).

Pokud je uvedenou látkou beklomethazondipropionát, je ve výhodném provedení tohoto vynálezu rozpouštědlem průmyslově methylovaný alkohol (IMS) a antirozpouštědlem je voda.

Pokud je uvedenou látkou laktosa, je ve výhodném provedení tohoto vynálezu rozpouštědlem voda a antirozpouštědlem je ethanol.

• fr frfr frfr frfr frfr • fr frfrfrfr frfrfrfr • · frfrfrfr frfr · ····· · frfrfrfrfr · · • frfr · frfrfr

Pokud je uvedenou látkou budesonid, je ve výhodném provedení tohoto vynálezu rozpouštědlem průmyslově methylovaný alkohol (IMS) a antirozpouštědlem je voda.

Pokud je uvedenou látkou formoterolfumarát, je ve výhodném provedení tohoto vynálezu rozpouštědlem methanol nebo aceton a antirozpouštědlem je voda nebo průmyslově methylovaný alkohol (IMS).

V obvyklém případě je koncentrace roztoku dané látky v rozpouštědle v rozmezí od 30 gramů/litr do 50 gramů/litr, ačkoli není možné vyloučit 1 použití roztoků o koncentraci nespadající do uvedeného rozsahu. Pokud je možné dosáhnout vyšší koncentrace dané látky v roztoku, je možné s výhodou použít i takovéto roztoky. Výhodný průtok roztoku a antírozpouštědla je obvykle v rozmezí od 10 litrů/hodinu do 30 litrů/hodinu, respektive v rozmezí od 50 litrů/hodinu do 90 litrů/hodinu. Jako příklad lineární rychlosti, kterou proudy roztoku a antirozpouštědla vstupují do válcové mísící komory podle tohoto vynálezu, je možné uvést rychlost proudu roztoku v rozmezí od 2,8 metru/sekundu do 3,5 metru/sekundu a rychlost proudu antirozpouštědla v rozmezí od 4,9 metru/ sekundu do 6,3 metru/sekundu.

Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou částice, jež je možné získat způsobem podle předmětného vynálezu.

Způsobem podle předmětného vynálezu je možné získat částice farmaceuticky účinné látky nebo nosiče, které jsou vhodné pro použití ve farmaceutické kompozici pro inhalační

44 • 4 4

44

terapii, jako je suchá prášková kompozice (ať už obsahující čisté léčivo nebo léčivo smíchané s nosičem, jako je laktosa) nebo prostředek ve formě stlačeného kapalného aerosolu (jako je například farmaceutický prostředek zahrnující hydrofluoralkanovou pohonnou látku, jako je HFA134a nebo HFA227 nebo jejich směsi).

Výhodným přístrojem pro inhalaci suchých práškových kompozic je inhalátor Diskus (který byl popsán v patentech Spojených států amerických číslo US 5,590,645 a US 5,860,419), který může být naplněn „blistrovými náplněmi, jež obsahují kompozici zahrnující dané léčivo, jak bylo popsáno v patentu Spojených států amerických číslo US 5,873,360. Alternativním přístrojem pro inhalaci je inhalátor Turbohaler, který byl popsán v kanadském patentu číslo CA 1,178,151.

Farmaceutické prostředky zahrnující salmeterolxinafoát a flutikazonpropionát ve směsi s laktosou, které jsou vhodné pro výrobu blistrových náplní do inhalátoru Diskus, obvykle obsahují 72,5 mikrogramu salmeterolxinafoátu na 12,5 miligramu laktosy, respektive 50 mikrogramů, 100 mikrogramů,

250 mikrogramů nebo 500 mikrogramů flutikazonpropionátu na 12,5 miligramu laktosy.

Farmaceutické prostředky zahrnující směs salmeterolxinafoátu a flutikazonpropionátu ve směsi s laktosou, které jsou vhodné pro výrobu blistrových náplní do inhalátoru Diskus, obvykle obsahují 72,5 mikrogramu a 50 mikrogramů, 100 mikrogramů, 250 mikrogramů nebo 500 mikrogramů flutikazonpropionátu na 12,5 miligramu laktosy.

• 44 ·*» 4* 94 44 •4 · · · 4 · 4 · · · · • 4 · 4*44 4« 4 ··· 4 9 4*9*44 4 · • 444 4444 •99 49 99 44 4« 4*44

Farmaceutické prostředky zahrnující salbutamolsulfát a beklomethazondipropionát ve směsi s laktosou, které jsou vhodné pro výrobu blistrových náplní do inhalátoru Diskus, obvykle obsahují 200 mikrogramů salbutamolsulfátu na 12,5 miligramu laktosy, respektive 50 mikrogramů,

100 mikrogramů, 200 mikrogramů nebo 400 mikrogramů beklomethazonpropionátu na 12,5 miligramu laktosy.

Stlačené kapalné farmaceutické prostředky pro inhalátory s odměřovanými dávkami jsou uchovávány v zásobnících, obvykle v hliníkových zásobnících (které mohou být potaženy plastem), které jsou opatřeny dávkovacím ventilem o příslušném dávkovacím objemu.

Farmaceutické prostředky zahrnující flutikazonpropionát v hydrofluoralkanové pohonné látce v obvyklém případě dodávají při každém stisknutí dávkovacího ventilu 25 mikrogramů, mikrogramů, 125 mikrogramů nebo 250 mikrogramů léčiva. Výhodné farmaceutické prostředky zahrnující flutikazonpropionát v hydrofluoralkanové pohonné látce se skládají pouze z flutikazonpropionátu a HFA134a a neobsahují žádné pomocné látky. Vhodné koncentrace flutikazonpropionátu v HFAl34a činí přibližně 0,04 hmotnostního procenta, 0,08 hmotnostního procenta, 0,16 hmotnostního procenta a 0,33 hmotnostního procenta.

Farmaceutické prostředky zahrnující salmeterolxinafoát v hydrofluoralkanové pohonné látce v obvyklém případě dodávají při každém stisknutí dávkovacího ventilu 25 mikrogramů léčiva.

Výhodné farmaceutické prostředky zahrnující salmeterolxinafoát v hydrofluoralkanové pohonné látce se skládají pouze * to·

9 · • · · • to · 9 • 9 »·· >· toto to* • · 9

9 9 • ··· « 9 • to *to ze salmeterolxinafoátu a HFA134a a neobsahují žádné pomocné látky. Vhodné koncentrace salmeterolxinafoátu v HFA134a činí přibližně 0,05 hmotnostního procenta.

Farmaceutické prostředky zahrnující kombinaci flutikazonpropionátu a salmeterolxinafoátu v hydrofluoralkanové pohonné látce v obvyklém případě dodávají při každém stisknutí dávkovaeího ventilu 50 mikrogramů, 125 mikrogramů nebo 250 mikrogramů flutikazonpropionátu a 25 mikrogramů salmeterolxinafoátu. Výhodné farmaceutické prostředky zahrnující kombinaci flutikazonpropionátu a salmeterolxinafoátu v hydrofluoralkanové pohonné látce se skládají pouze z flutikazonpropionátu, salmeterolxinafoátu a HFA134a a neobsahují žádné pomocné látky. Vhodné koncentrace salmeterolxinafoátu a flutíkazonpropionátu v HFAl34a činí přibližně 0,05/0,07 hmotnostního procenta, 0,05/0,17 hmotnostního procenta, 0,05/0,33 hmotnostního procenta.

Farmaceutické prostředky zahrnující salbutamolsulfát v hydrofluoralkanové pohonné látce v obvyklém případě dodávají při každém stisknutí dávkovaeího ventilu 100 mikrogramů léčiva. Výhodné farmaceutické prostředky zahrnující salbutamolsulfát v hydrofluoralkanové pohonné látce se skládají pouze ze salbutamolsulfátu a HFA134a a neobsahují žádné pomocné látky. Vhodné koncentrace salbutamolsulfátu v HFAl34a činí přibližně 0,16 hmotnostního procenta.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice zahrnující částice vyrobené podle předmětného vynálezu.

·» • · 4 · to * to • · 9 *11 *· totototo

Mezi výhody spojené s tímto vynálezem patří skutečnost, že shora popsaný způsob je možné provozovat kontinuálně bez vsázkového zpracování, dále že měřítko shora popsaného způsobu je možné poměrně snadno zvětšit a dále že pomocí zařízení a způsobu podle tohoto vynálezu je možné dosahovat distribuce velikostí částic o velmi vysokém indexu homogenity.

Popis obrázků na výkresech

Na obrázku 1 je schématicky znázorněno jedno z možných uspořádání zařízení pro provedení předmětného vynálezu.

Na obrázku 2 je graf znázorňující zastoupení částic o dané velikosti v celém objemu částic, vyjádřené jako hmotnostní procento dané frakce částic.

Na obrázcích 3 a 4 jsou znázorněny sloupcové grafy udávající hmotnosti frakcí jemných částic.

Na obrázku 5 je schématicky znázorněno další z možných uspořádání zařízení pro provedení předmětného vynálezu.

Na obrázku 6 je znázorněn průřez vířivou směšovací hlavou.

Na obrázcích 7 a 8 jsou znázorněny grafy změny velikostí částic s časem.

V zařízeních zobrazených na obrázcích 1 a 5 regulují průtokoměry JL průtok roztoku a antirozpouštědla z tlakových zásobníků 3 do vířivé směšovací hlavy 2_ (která je zde zobrazena z bočního pohledu) , a to pomocí čerpadel _4. Proudy • ·

Φ ο ·· ·· ·· • 9 · · * · ·

999999 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 roztoku a antirozpouštědla vstupují do uvedené vířivé směšovací hlavy potrubími 12. Krystaly produktu jsou izolovány filtrací na tlakovém filtru 5, na kterém je tlak vytvářen pomocí dusíku (jehož tlak činí maximálně 400 kilopascalů (tj.

bary)), a který je přiváděn potrubím 6.

Zařízení zobrazené na obrázku 5 je výhodným provedením zařízení podle obrázku 1. Zařízení na obrázku 5 dále obsahuje zřeďovací hlavu Ί_ umístěnou za vířivou směšovací hlavou 2 a před tlakovým filtrem 5. Potrubí 15 spojuje výstupní otvor z uvedené vířivé směšovací hlavy a vstupní otvor do uvedené zřeďovací hlavy. Do zřeďovací hlavy je potrubím pomocí čerpadla 9 a průtokoměru 10 přiváděno z příslušného zásobníku (jenž není na obrázku zobrazen) antirozpouštědlo. Čerpadlo 9 může být stejného typu jako čerpadlo _4. V níže popsaných příkladech byla ve všech případech použita zubová čerpadla.

Na výtoku z uvedené zřeďovací hlavy je umístěn obtokový ventil 16. Tento ventil umožňuje, aby suspenze vyrobená na počátku celého procesu, kdy nebylo dosaženo požadovaných průtokových podmínek, byla shromažďována v jiné nádobě, než ve které se shromažďuje produkt získaný za optimálních průtokových podmínek.

Přidání zřeďovací hlavy do zařízení podle tohoto vynálezu slouží pro ředění proudu kapaliny, jenž vychází z výstupního otvoru uvedené vířivé směšovací hlavy, a to antirozpouštědlem za účelem snížení růstu částic a tím zrání distribuce velikosti částic vytvořené po vysrážení částic uvnitř uvedené vířivé směšovací hlavy. Růst částic a zrání distribuce velikosti částic představují problém zejména v případě, kdy • · • » · · • · · · · · • · · • · · · proud kapaliny jenž vychází z výstupního otvoru uvedené vířivé směšovací hlavy, je bohatý na rozpouštědlo.

Aby bylo možné regulovat teplotu uvnitř celého systému, jsou do zásobníků antirozpouštědla zabudovány chladicí hady (které však nejsou na obrázcích zobrazeny). Tyto chladicí hady tvoří okruh připojený k chlazené průtokové (oběhové) lázni, jež rovněž není na obrázcích zobrazena. Zároveň je zásobník rozpouštědla umístěn v ohřívací lázni (která není na obrázcích zobrazena).

Co se týče obrázku 6, obsahuje vířivá směšovací hlava 2 tři tečné vstupní otvory 11, avšak v následujících příkladech byly využívány pouze dva z těchto vstupních otvorů. Do jednoho z uvedených tečných vstupních otvorů je potrubím 12 přiváděn proud roztoku. Do druhého z uvedených tečných vstupních otvorů je jiným potrubím 12 přiváděn proud antirozpouštědla. Uvedená vířivá směšovací hlava zahrnuje válcovou směšovací komoru 13, která je spojena s uvedenými tečnými vstupními otvory, které se nacházejí v obvodové stěně uvedené komory. Tato komora je rovněž spojena s axiálním výstupním otvorem 14, jenž je umístěn v koncové stěně uvedené komory. Shora uvedené proudy vstupují tečným směrem do uvedené komory, vytvářejí zde vír a vystupují uvedeným axiálním výstupním otvorem, přičemž během tohoto procesu dochází k důkladnému promíchání jednotlivých proudů.

Při jiném provedení předmětného vynálezu (jehož uspořádání není na přiložených obrázcích zobrazeno) je vířivá směšovací hlava opatřena dvojicí tečných vstupních otvorů, které se nacházejí naproti sobě.

• · • · • · · ·

• · e· · · · ·

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude dále popsán s odkazem na přiložené obrázky, přičemž tyto příklady slouží jen pro ilustraci a v žádném ohledu neomezují rozsah tohoto vynálezu.

V níže popsaných příkladech 1 až 5 bylo použito zařízení, jehož schéma je uvedeno na obrázku 1, zatímco v příkladu 6 bylo použito zařízení, jehož schéma je uvedeno na obrázku 5.

Příklad 1

Distribuce částic krystalického flutikazonpropionátu

Způsob krystalizace

Pomocí zubového čerpadla (200.350 micropump, Micropump lne.) byla průtokem 90 litrů/hodinu čerpána vířivou směšovací hlavou voda. Poté byl pomocí zubového čerpadla čerpán roztok flutikazonpropionátu v acetonu (koncentrace uvedené látky v roztoku byla 50 gramů/litr), přičemž průtok uvedeného roztoku činil 10 litrů/hodinu. Po stabilizaci průtoků obou těchto proudů bylo shromážděno přibližně 300 mililitrů vytékající suspenze, ze které byly co nejrychleji pomocí tlakové filtrace (s použitím tlaku 300 kilopascalů (tj. 3 bary)) izolovány vzniklé krystaly. Získaný filtrační koláč byl suchý, takže nebylo nutné provádět další sušení ve vakuové sušárně.

Výše popsaný experiment byl proveden ve čtyřech vířivých směšovacích hlavách, které se od sebe lišily svým geometrickým uspořádání.

Φ · « · ·· ·* φ · · · * ♦ ·

Analýza velikost částic

Krystaly flutikazonpropionátu vyrobené výše popsaným způsobem byly pomocí až 6minutové sonifikace dispergovány v roztoku lecithinu v 2,2,4-trimethylpentanu (tj. isooktanu) (ve kterém koncentrace lecithinu činila 0,05 hmotnostního procenta). Následně bylo provedeno měření laserové difrakce (Malvern Mastersizer), které sloužilo pro stanovení velikosti částic obsažených v disperzi. Získané výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 1. Bylo zjištěno, že shora popsaným způsobem byly získány distribuce částic o vhodném hmotnostně středním průměru částic (MMD) a vysokém indexu homogenity·.

Změny provozních parametrů

S použitím vířivé směšovací hlavy 2 byly provedeny další experimenty, které složily pro stanovení účinku změn koncentrace roztoku a změn průtoků roztoku a antirozpouštědla. Získané výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 2.

Porovnání distribuci velikostí získaných částic s distribucí velikosti částic v mikronizovaném vzorku

Distribuce velikostí částic (zjištěné přístrojem Malvern Mastersizer), které byly získány pro tři experimenty provedené s flutikazonpropionátem, kdy cílová velikost částic d₅o byla 1 mikrometr, 4 mikrometry a 9 mikrometrů, byly porovnány s distribucí velikosti částic v běžně používaném mikronizovaném vzorku. Získané výsledky jsou graficky znázorněny na přiloženém obrázku 2. Provozní podmínky pro výše zmíněné tři experimenty jsou uvedeny ve třech posledních řádcích tabulky 2.

« «· · · ·» · · ·· * · · · ♦ ·· · · * · » • · « · · · · · · · • ····· · ····· · * « · · · · · · · • · 9 ·«» · · ·· ♦ · · · ♦ ·

Příklad 2

Distribuce částic krystalického salmeterolxinafoátu

Částice krystalického salmeterolxinafoátu byly vytvořeny způsobem popsaným v příkladu 1 s použitím následujících provozních podmínek:

Vířivá směšovací hlava: 3;

Roztok salmeterolxinafoátu v methanolu: koncentrace 40 gramů/ litr a 6 gramů/litr;

Průtok roztoku: 10 litrů/hodinu;

Průtok vody, jakožto antirozpouštědla: 90 litrů/hodinu.

Analýza velikosti částic byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 1 a zjištěné výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 3.

V tabulkách 1, 2 a 3 je symbolem d₅o označen hmotnostně střední průměr částic (MMD) a zkratka Ul označuje index homogenity vypočtený podle vzorce Ul = 100 x Di₀/D₉₀.

Příklad 3

Hliníkový zásobník mohl být naplněn částicemi (a) flutikazonpropionátu nebo (b) salmeterolxinafoátu nebo (c) flutikazonpropionátu a salmeterolxinafoátu, přičemž všechny tyto částice byly připraveny podle předmětného vynálezu. Zásobník byl opatřen dávkovacím ventilem (Valois, dávkovači objem 63 mikrolitrů) a skrz tento ventil byl do zásobníku přidán zkapalněný HFA134a.

• »· ·· « · 4 4

4 · · 4 «444

444 44 · 4444

4 4 4

Vhodné složení směsi obsažené v uvedeném zásobníku bylo následuj ící:

Pro produkt obsahující v dávce 250 mikrogramů léčiva:

miligramů flutikazonpropionátu doplněný takovým množstvím HFA134a, aby celková hmotnost směsi byla 12 gramů.

Pro produkt obsahující v dávce 125 mikrogramů léčiva:

Příklad 4

Farmaceutický prostředek ve formě suchého prášku pro inhalaci z blistrových náplní pomocí inhalátoru Diskus byl připraven následujícím postupem:

Bylo smícháno 72,5 mikrogramů částic salmeterolxinafoátu o nominální velikosti d₅o 4,1 mikrometru (tyto částice byly připraveny za podmínek uvedených ve druhé řádce tabulky 3, přičemž filtrační koláč získaný při výrobě těchto částic byl pomocí 4minutové sonifikace dispergován v isooktanu a dispergovaný produkt byl následně usušen na vzduchu) a 12,5 miligramu rozemleté laktosy (obsahující 9,5 hmotnostního procenta frakce částic menší než 15 mikrometrů).

Z výše uvedené směsi byly připraveny blistrové náplně. Následně byla pomocí kaskádového impaktoru měřena hmotnost jemných částic (FPM) při jejich dodávání z inhalátoru Diskus (při průtoku 60 litrů/minutu). Uvedená hmotnost jemných částic

(FPM) byla definována jako hmotnost frakcí částic zachycených ve stupních 1 až 5 kaskádového impaktoru, což odpovídá hmotnosti frakce částic o velikosti od přibližně 1 mikrometru do přibližně 6 mikrometrů. Zjištěné výsledky a jejich porovnání s případem, kdy pro výrobu blistrové náplně byly použity částice salmeterolxinafoátu získané běžnou mikronizací, jsou graficky znázorněny na přiloženém obrázku 3. Na obrázku 3 je rovněž znázorněna hodnota hmotnosti jemných částic (FPM) po lměsíčním skladování blistrových náplní při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent.

Bylo zjištěno, že blistrové náplně vyrobené·z částic salmeterolxinafoátu, vyrobených způsobem podle předmětného vynálezu, vykazovaly velmi dobrou hodnotu hmotnosti jemných částic (FPM) a dobrou stabilitu při skladování v porovnání s blistrovými náplněmi vyrobenými z částic salmeterolxinafoátu, jež byly vyrobeny běžnou mikronizací.

Příklad 5

Bylo smícháno 50 mikrogramů částic flutikazonpropionátu o nominální velikosti ds₀ 3,9 mikrometru (tyto částice byly připraveny za podmínek uvedených ve druhé řádce tabulky 2, přičemž filtrační koláč získaný při výrobě těchto částic byl pomocí 4minutové sonifikace dispergován v isopentanu a dispergovaný produkt byl následně usušen na vzduchu) a * ·· ** .·’ .”·>”· *··· · · · · * * R • ··· toto «····· · · • · to · ·»·♦ • ·· · · ·· · · ·»·»··

12,5 miligramu rozemleté laktosy (obsahující 9,5 hmotnostního procenta frakce částic menší než 15 mikrometrů).

Z výše uvedené směsi byly připraveny blistrové náplně. Následně byla pomocí kaskádového impaktoru měřena hmotnost jemných částic (FPM) při jejich dodávání z inhalátoru Diskus (při průtoku 60 litrů/minutu). Zjištěné výsledky a jejich porovnání s případem, kdy pro výrobu blistrové náplně byly použity částice flutikazonpropionátu získané běžnou mikronizací, jsou graficky znázorněny na přiloženém obrázku 4. Na obrázku 4 je rovněž znázorněna hodnota hmotnosti jemných částic (FPM) po lměsíčním skladování blistrových-náplní při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 75 procent nebo při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 procent.

Bylo zjištěno, že blistrové náplně vyrobené z částic flutikazonpropionátu vyrobených způsobem podle předmětného vynálezu vykazovaly velmi dobrou hodnotu hmotnosti jemných částic (FPM) a dobrou stabilitu při skladování v porovnání s blistrovými náplněmi vyrobenými z částic flutikazonpropionátu, jež byly vyrobeny běžnou mikronizací.

Příklad 6

Distribuce částic krystalického flutikazonpropionátu

Způsob krystalizace

Vířivou směšovací hlavou 1 byla čerpána voda. Poté byl skrz uvedenou vířivou směšovací hlavu čerpán roztok flutikazonpropionátu v acetonu. Po stabilizaci průtoků obou těchto proudů byla vytékající suspenze ředěna ve zřeďovací ··· ·

• * · frfrfr • · · · fr # frfrfrfr hlavě, do které byla průtokem 90 litrů/hodinu přiváděna voda, a výsledná směs byla shromažďována. Vzniklé krystaly byly co nejrychleji izolovány pomocí tlakové filtrace.

Shora popsaný postup byl zopakován při různých provozních podmínkách s cílem stanovit účinek změn koncentrace roztoku a změn průtoků roztoku a antirozpouštědla. Získané výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 4.

Analýza velikost částic

Krystaly flutikazonpropionátu vyrobené výše popsaným způsobem byly pomocí 2minutové sonifikace dispergovány v roztoku lecithinu v 2,2,4-trimethylpentanu (tj. isooktanu) (ve kterém koncentrace lecithinu činila 0,05 hmotnostního procenta). Následně bylo provedeno měření laserové difrakce (Malvern Mastersizer S), které sloužilo pro stanovení velikosti částic obsažených v disperzi. Získané výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 4. Bylo zjištěno, že shora popsaným způsobem byly získány distribuce částic o vhodném hmotnostně středním průměru částic (MMD).

Stabilita suspenze

Účinnost zřeďovací hlavy byla hodnocena monitorováním změny v distribuci velikosti částic, které byly obsaženy v suspenzích shromážděných na výtoku z uvedené hlavy, v závislosti na čase. Uvedené suspenze byly získány za dvou různých průtokových podmínek, konkrétně při průtoku roztoku/antirozpouštědla/ředicí kapaliny v poměru

30:70:90 litrům/hodinu, respektive 50:50:90 litrům/hodinu. Sledování uvedených změn probíhalo za normálních podmínek po dobu 18 hodin. Hodnoty di₀, d₅₀ a d₉₀, zjištěné v daných

99 9 » »9 ♦♦ · ♦ 9·»» * * *

99··· ·«···· » · v ». ♦ · · · · · • 9 · 9 9 ·· « i · * · · · · okamžicích během měření, jsou uvedeny v grafech na přiložených obrázcích 7 a 8. V obou případech byl pozorován jen minimální růst částic.

Prosévání produktu určeného pro inhalaci

Alikvotní podíly filtračního koláče, získaného z tlakového filtru po smíchání jednotlivých proudů při průtoku roztoku/ antirozpouštědla/ředicí kapaliny v poměru 30:70:90 litrům/ hodinu, byly prosety, analyzovány laserovou difraktometrií a porovnány s neprosetou frakcí částic, jež byla získána ze stejného filtračního koláče. Zjištěné výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 5. Zdá se, že prosévání nemělo žádný účinek na distribuci velikosti částic získaného produktu, avšak vedlo ke zlepšení charakteristiky filtračního koláče a tím k úpravě uvedeného produktu v tom smyslu, že tento byl vhodnější pro formulaci buď do suchého práškového prostředku pro inhalaci nebo do inhalátorů s odměřovanými dávkami.

V zájmu úspory času při průmyslové výrobě je výhodné používat síta s velikostí oka 355 mikrometrů.

Tabulka 1 Vyhodnocení vlivu použití různých vířivých směšovacích hlav při výrobě krystalického flutikazonpropionátu

Číslo hlavy	d.50 (mikrometr)	dio (mikrometr)	dgo (mikrometr)	UI
1	2,49	0,46	9,27	5,0
2	1,50	0,36	4,91	7,3
3	2,63	0,53	8,09	6, 6
4	3,34	0,54	12, 65	4,3

»· ·· • · · · • · · ·

• · · · * t ···» >(D

O >

•I—I >3

CL <d

Ή o

u x

u

Ή

N

O >

o e

cl

X
o	'3
'Ι>Ί	3
3	O
N	-H
°3	CL
Cl	O
Ή	3 CL
X	3
•H	O
>N	N
3	3
O	X
CL	-H
3	4-1 3
>	1—1
•H	4-1
•—1 >	0
Ή	X '(D
3
(1)	u
O	H
O	1—1
3	Π3
Ό	-P
O	cn
X	£>1
ν>Ί	μ
>

CN (0

X

I-1

X!

f0

A

UI	Cel CD	00 l>	11, 6	16,3	13, 3	σ> LO	10,5	1	13, 1	Γ- ΟΟ I-1	8,2	8,8	12,9
H P 0) ° § -ϊ 0 T3 M Λ! •H e	6, 5	12,9	13,8	13,5	11,3	co LO	15,3	1	13,7	12,8	29,4	ΓΩ	10,1
dio (mikrometr)	0,6	O i—1	LO t—1	CN CN	LO i—l	o	LO <—1	1	1,8	co C4	CN	0,3	co X I—1
d.50 (mikrometr)	2,3	CD X CO	6,0	CO X CO	CD X N¹	LO I—1	šť X co	CQ	o X co	I—1 LO	9,3	1,0	CN •xí¹
Průtok antirozpouštědla (litr/hodinu)	50	O r-	90	50	70	06	70	90	o r-	50	10	06	90
Průtok roztoku (litr/hodinu)	10	30	o LT>	30	30	30	50	10	30	50	90	10	30
Koncentrace roztoku (gram/litr)	40, 0	o X o	O o	47,5	LO r-	LO θ'	LO x Γ	-X o Lf) LD	55,0	o lD UO	55,0	O o	o o

data neuložena hodnoty dio a d₉₀ nebyly zaznamenány

-X « ·· ♦ · « » toto ·· ··· · · · to · » * · * • ·· · · to « ·» » • tototo · · · ··♦ ♦ · · * • ·»· · · · · to·· · to ·* »· · ’ ····

Tabulka 3

Výsledky analýzy velikosti částic salmeterolxinafoátu

Koncentrace salmeterolxinafoátu	d.50 (mikrometr)	dio (mikrometr)	dgo (mikrometr)	Ul
v	methanolu
40	gramů/litr	5,1	1,0	10, 9	9,2
60	gramů/litr	4,1	0, 6	8,2	7,3

Tabulka 4

Průtok roztoku (litr/hodinu)	Průtok antirozpouštědla (litr/hodinu)	Koncentrace roztoku (gram/litr)	dso (mikrometr)
30	70	45	2,1
30	70	45	2,4
30	70	50	2,5
50	90	40	4,7
10	70	45	2,0
30	50	45	3,9
10	50	40	1,9
30	70	45	2,0
50	70	45	5,8
30	70	40	3,0
10	90	50	4,1
50	50	50	4,5
30	90	45	3,0
40	70	45	4,3

* φ ♦ 4 · 4 · * • · * * · » · · • 4 4 · · » 1 • «444«· 4 · · · · · « • 4 4 4 ·» 4444

Tabulka 5

Velikost částic v prosetých a neprosetých frakcích částic léčiva

Velikost oka síta (mikrometr)	Velikost částic (mikrometr)
dio	d₅₀	dgo
Neproseto	0,7	2,0	6, 6
125	0,7	2,0	6, 9
180	0,7	2,0	7,2
355	0,7	2,1	7,0

« *» «« · * • « « • · » ·

Claims

* * « · φ φ ·

PATENTOVÉ NÁROKY « · « * » » @ι~/κηΓ ·» 99 • ♦ ♦ * » ♦ » « 4 * • » · »» · φ ♦ »

1. Způsob výroby krystalických částic látky vhodné pro použití při inhalační terapii, .vyznačující se tím, že zahrnuje (i) přivedení proudu roztoku dané látky v kapalném rozpouštědle a proudu kapalného antirozpouštědla uvedené látky, které je mísitelné s uvedeným kapalným rozpouštědlem, v tečném směru do válcové mísicí komory opatřené axiálním výstupním otvorem tak, že vytvořením víru dojde k důkladnému promíchání uvedených proudů, čímž je vyvoláno srážení krystalických částic uvedené látky; a (ii) izolaci vzniklých krystalických částic suspendovaných v proudu kapaliny, jenž vychází z uvedeného výstupního otvoru mísicí komory.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že před izolací vzniklých krystalických částic je proud kapaliny vycházející z výstupního otvoru uvedené mísicí komory ředěn kapalným antirozpouštědlem.
3. Zařízení pro výrobu krystalických částic látky vhodné pro použití při inhalační terapii, vyznačující se tím, že zahrnuj e (i) první zásobník (3) uvedené látky rozpuštěné v kapalném rozpouštědle;

(ii) druhý zásobník (3) kapalného antirozpouštědla uvedené látky, které je mísitelné s uvedeným kapalným rozpouštědlem;

♦ * ·♦· (iii) válcovou mísící komoru (2), která je opatřena prvním a druhým tečným vstupním otvorem (11) a axiálním výstupním otvorem (14);

• ·· • · * « « Β ·