PL224720B1 - Sposób wytwarzania cząstek krystalicznych, cząstki krystaliczne oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania cząstek krystalicznych, cząstek krystalicznych odpowiednich do zastosowania w preparacie farmaceutycznym oraz kompozycji farmaceutycznej zawierającej takie cząstki. Wynalazek znajduje szczególne zastosowanie w dziedzinie preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza preparatów do inhalacji i w dziedzinie preparatów agrochemicznych, zwłaszcza zawiesin na bazie cieczy.

Dostępnych jest wiele leków przeznaczonych do leczenia pacjentów cierpiących na astmę lub inne zaburzenia oddechowe. Pewnym korzystnym sposobem podawania takich leków jest inhalacja. Dostępnych jest wiele różnych typów inhalatorów, konkretnie inhalatory z odmierzoną dawką, nebulizatory i inhalatory z suchym proszkiem.

Wielkość i własności powierzchniowe cząstek stosowanych w preparacie farmaceutycznym mogą odgrywać decydującą rolę w zachowaniu cząstek. Skuteczność terapeutyczna ciśnieniowych inhalatorów z odmierzoną dawką na bazie zawiesiny i preparatów do inhalatorów z suchym proszkiem zależy w sposób decydujący od własności fizycznych wdychanych cząstek. Zwykle cząstki leku o stosunkowo małej wielkości są dostarczane w cząstkach nośnika o dużo większej wielkości cząstek. Po inhalacji mniejsze cząstki leku są usuwane z cząstek nośnika i przenoszone do płuc. Zakres wielkości cząstek stałego składnika aktywnego szczególnie wpływa na skuteczność preparatu. Przykładowo optymalna wielkość cząstek do dostarczania agonisty β2 wynosi 6 gm, a w przypadku peptydów wynosi 0,5 do 2 gm. Wielkość cząstek może również wpływać na skuteczność terapeutyczną farmaceutycznych stałych postaci dawkowania, ponieważ wielkość cząstek zmienia profile rozpuszczalności cząstek leku o małej rozpuszczalności do podawania doustnego. Jest zatem pożądane wytworzenie cząstek leku do stosowania w preparacie farmaceutycznym o wąskim rozkładzie wielkości cząstek zbliżonym do wielkości cząstek optymalnej ze względu na skuteczność terapeutyczną.

Zwykle cząstki leku do inhalatorów wytwarza się przez mechaniczną mikronizację, dzięki której przeciwstawne strumienie sprężonego powietrza zmuszają cząstki do wzajemnego zderzania się, przy czym tworzą się cząstki o zmniejszonej wielkości. Taki proces o dużej energii wpływa niekorzystnie na cząstki wytworzone przez mechaniczną mikronizację, a powstałe cząstki wykazują większe pofałdowania powierzchni, wolną energię powierzchniową, ładunek elektryczny i co najważniejsze stopień nieuporządkowania krystalicznego. Sądzi się, że nieuporządkowane obszary są przede wszystkim na powierzchniach cząstek i są metastabilne. W pewnych warunkach, w szczególności w warunkach podwyższonej temperatury lub wilgotności, amorficzne obszary powierzchniowe na cząstkach mogą ulegać procesowi rekrystalizacji, być może powodując aglomerację cząstek. Zatem, na stabilność i parametry cząstek leku podczas przechowywania i manipulowania nimi wpływają skutki procesu mechanicznej mikronizacji. Ponadto, mechaniczna mikronizacja nie ułatwia kontroli własności powierzchniowych cząstek. Istnieje zatem zapotrzebowanie na sposób umożliwiający lepszą kontrolę wielkości cząstek i rozkładu wielkości cząstek oraz wytwarzający cząstki, które są stabilne podczas przechowywania i manipulowania.

Alternatywne techniki wytwarzania cząstek leku obejmują generowanie aerozolu kropelek z roztworu leku i dalsze suszenie rozpyłowe kropelek w celu zestalenia cząstek. Wadą techniki suszenia rozpyłowego jest to, że cząstki mają tendencję do tego, że w 100% są raczej amorficzne niż krystaliczne, ponieważ zestalenie się jest szybkie. Liofilizację kropelek aerozolu stosowano również w celu otrzymania cząstek, lecz znowu szybkie zestalenie prowadzi do wytwarzania cząstek amorficznych.

Preparaty agrochemiczne stosuje się zwykle przez rozpylanie, zazwyczaj jako preparat w postaci rozpylonego płynu na bazie wody. Pewnym typem preparatu jest zawiesina cząstek stałych zawierająca agrochemiczny środek aktywny (zazwyczaj środek aktywny nierozpuszczalny w wodzie) w środowisku ciekłym, zwykle początkowo sformułowany jako koncentrat (koncentrat zawiesiny), który rozcieńcza się przed użyciem jako rozpylony płyn.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek krystalicznych pożądanej substancji, którą jest substancja farmaceutycznie dopuszczalna lub substancja agrochemicznie aktywna polegający na tym, że obejmuje etapy:

i) tworzenia roztworu pożądanej substancji w odpowiednim rozpuszczalniku;

ii) generowania areozolu z roztworu wyżej wymienionej substancji;

iii) zbierania kropelek aerozolu w naczyniu zawierającym nierozpuszczalnik wyżej wymienionej substancji i

PL 224 720 B1 iv) zastosowania ultradźwięków na kropelki rozproszone w nierozpuszczalniku do spowodowania krystalizacji wyżej wymienionej substancji.

Korzystnie rozpuszczalnik odparowuje z kropelek aerozolu między generowaniem aerozolu i zbieraniem kropelek aerozolu w nierozpuszczalniku.

Korzystniej stopień odparowania rozpuszczalnika jest taki, że po zebraniu kropelek w nierozpuszczalniku co najmniej 80% wagowych każdej kropelki jest cząsteczkami pożądanej substancji.

Korzystnie stężenie pożądanej substancji w roztworze wytworzonym w etapie i) sposobu wynosi od 50 mg/ml do 200 mg/ml.

Korzystniej roztwór jest nasyconym roztworem pożądanej substancji.

Korzystnie sposobem generowania aerozolu jest atomizer stosujący wysokie ciśnienie powietrza lub atomizer do rozpylania elektrohydrodynamicznego.

Korzystnie kropelki wytworzone przez generator aerozolu mają początkową średnicę między 1 μm a 50 μm.

W korzystnej postaci sposobu do wytwarzania cząstek o wielkości nanometrycznej kropelki wytworzone przez generator aerozolu mają początkową średnicę między 10 nm a 1 μm.

Korzystnie nierozpuszczalnik, w którym zbiera się kropelki aerozolu, zawiera środek emulgujący.

Korzystnie pożądaną substancją jest lek.

Korzystniej lek jest odpowiedni do stosowania w preparacie do inhalacji.

Najkorzystniej lekiem jest salbutamol.

Przedmiotem wynalazku są także cząstki krystaliczne, odpowiednie do zastosowania w preparacie farmaceutycznym, charakteryzujące się tym, że są kuliste i mają pofałdowania powierzchni w skali manometrycznej, przy czym cząstki stanowią cząstki leku odpowiednie do zastosowania w preparacie do inhalacji, i są wytworzone sposobem jak określono powyżej.

Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera cząstki jak określono powyżej.

Wynalazek dotyczy ponadto cząstek krystalicznych jak określono powyżej do zastosowania jako lek.

Sposób według wynalazku można stosować do wytwarzania cząstek jakiejkolwiek pożądanej rozpuszczalnej substancji. Można go, na przykład, zastosować do wytwarzania cząstek odpowiednich do stosowania w preparacie farmaceutycznym, na przykład, jakiejkolwiek rozpuszczalnej substancji farmaceutycznie dopuszczalnej zawierającej zarówno składniki farmaceutycznie aktywne, jak i farmaceutyczne zaróbki, a szczególnie stosuje się go do wytwarzania cząstek leku. Sposób według wynalazku można także stosować do wytwarzania cząstek odpowiednich do stosowania w preparacie agrochemicznym; można go stosować do wytwarzania cząstek jakiejkolwiek rozpuszczalnej substancji agrochemicznie aktywnej, szczególnie do stosowania w typach preparatów agrochemicznych wymienionych powyżej. Zatem substancją, której cząstki wytwarza się przy użyciu sposobu według wynala zku, jest substancja farmaceutycznie dopuszczalna lub substancja agrochemicznie aktywna, chociaż można również stosować inne typy substancji.

Do generowania aerozolu można stosować jakikolwiek system atomizacji na bazie aerozolu. Dobrze znane są różne systemy generowania aerozoli. Aerozol można, na przykład, wytworzyć z pożądanej substancji rozpuszczonej w odpowiednim rozpuszczalniku za pomocą rozpylania elektrohydrodynamicznego, atomizera stosującego wysokie ciśnienie powietrza lub innych generatorów aerozolu, włączając systemy pneumatyczne, systemy obrotowe (urządzenie wirujące typu bąk), dysze rozpylające, nebulizatory, propelentowe systemy odparowania, przetworniki piezoelektryczne i przetworniki ultradźwiękowe.

W niniejszym wynalazku kontrola własności aerozolu umożliwia kontrolę charakteru wytwarzanych cząstek. Aerozol jest zwykle aerozolem o wielkości mikrometrycznej, a wytwarzanie aerozolu kontroluje się tak, aby kropelki aerozolu miały odpowiedni zakres wielkości w celu wytworzenia cząstek odpowiednich dla pożądanego celu. Jednak sposób można również stosować do wytwarzania nanocząstek, w przypadku których można wytworzyć kropelki nanoaerozolu.

Wielkość i dyspersyjność kropelek aerozolu w decydujący sposób wpływa na wielkość i dyspersyjność cząstek, np. cząstek leku, wytworzonych sposobem według wynalazku. Wielkość kropelek wynosi korzystnie od 10 nm do 1 mm, w szczególności od 1 μm do 200 μm, najkorzystniej od 1 mμ do 50 μm i można, na przykład, kontrolować ją przez zmianę średnicy dyszy, przez którą kropelki są wyrzucane. Jeśli pożądane są cząstki o wielkości nanometrycznej, korzystne będą kropelki aerozolu 10 nm do 1 mμ. Stopień polidyspersyjności kropelek korzystnie zawiera się w obrębie wymaganej

PL 224 720 B1 dyspersyjności pożądanych cząstek krystalicznych. Odpowiednie pomiary dyspersyjności można przeprowadzać za pomocą standardowych technik, takich jak pomiary rozproszenia światła laserowego.

Między wyrzuceniem kropelek z generatora aerozolu i czasem, w jakim kropelki dotrą do powierzchni nierozpuszczalnika, z kropelek odparowuje rozpuszczalnik. Zatem, kompozycja kropelek zmienia się między tworzeniem się kropelek i zbieraniem kropelek w nierozpuszczalniku. Odparowanie rozpuszczalnika zwiększa stężenie pożądanej substancji w kropelce i kropelka może być przechłodzonym roztopionym materiałem substancji do czasu, aż dotrze do powierzchni nierozpuszczalnika. Zwykle udział kropelek może wynosić 100% pożądanej substancji, na przykład 100% cząstek leku do czasu, aż dotrą one do nierozpuszczalnika, natomiast reszta kropelek będzie zawierać zarówno cząsteczki pożądanej substancji, jak i cząsteczki rozpuszczalnika. Kropelki o dużym stężeniu pożądanej substancji dają cząstki, które są bardziej kuliste niż cząstki otrzymane jako kryształy przez wzrost kryszt ałów z przesyconych roztworów. Korzystnie parametrami sposobu steruje się tak, aby po dotarciu do powierzchni nierozpuszczalnika co najmniej 80% wagowych każdej kropelki było pożądaną substancją, korzystniej co najmniej 90% wagowych każdej kropelki było cząsteczkami pożądanej substancji, a najkorzystniej co najmniej 95% wagowych każdej kropelki było cząsteczkami pożądanej substancji.

Zmiana stężenia pożądanej substancji w roztworze wytworzonym w etapie (i) sposobu według wynalazku wpływa na wielkość powstałych cząstek. Ponieważ wzrost stężenia zwiększa liczbę cząsteczek pożądanej substancji w kropelce, wielkość powstałych cząstek zwiększa się ze stężeniem, tak więc można wybrać stężenie tak, aby dostosować wielkość wytwarzanych cząstek. Korzystnie stężenie pożądanej substancji w roztworze stosowanym w celu generowania aerozolu wynosi co najmniej 0,1 mg/ml, korzystniej stężenie wynosi 10 mg/ml do 500 mg/ml, a najkorzystniej stężenie wynosi 50 mg/ml do 200 mg/ml.

Wzrost stężenia zmniejsza ilość rozpuszczalnika w kropelkach i zwiększa udział kropelek, które całkowicie odparowały rozpuszczalnik po zebraniu.

Stopień odparowania rozpuszczalnika zależy również od temperatury roztworu, temperatury dyszy i temperatury podczas odparowania, odległości oddzielenia między punktem wyrzucenia kropelek i powierzchnią nierozpuszczalnika oraz rodzaju stosowanego rozpuszczalnika. Wzrost temperatury zwiększa stopień odparowania rozpuszczalnika. Im większe oddzielenie między punktem wyrzucenia kropelki i powierzchnią nierozpuszczalnika, tym większe odparowanie rozpuszczalnika. Zatem, przez zmianę odległości oddzielenia można również zmieniać stopień odparowania rozpuszczalnika.

W celu osiągnięcia właściwych warunków dla odpowiedniego odparowania można zatem wybrać temperaturę, rozpuszczalnik i odległość oddzielenia z uwzględnieniem ich wzajemnych zależności.

Oczywiście sam zastosowany rozpuszczalnik będzie wpływał również na to, jak szybko zachodzi odparowanie rozpuszczalnika. Odpowiednie rozpuszczalniki zależą od rozpuszczalności substancji będących przedmiotem zainteresowania w jakimkolwiek określonym rozpuszczalniku i obejmują rozpuszczalniki wymienione w Tabeli 1.

T a b e l a 1

Rozpuszczalnik	Prężność pary (jednostki Pa lub Nm'2)
Etanol	5,8 kPa
Metanol	12,3 kPa
Aceton	24 kPa
Cykloheksan	12,7 kPa
Acetonitryl	9,6 kPa
Eter (di)etylowy	58,6 kPa
Aldehyd octowy	99 kPa
Ester dietylowy	10 kPa

Inne odpowiednie rozpuszczalniki mogą obejmować przemysłowe spirytusy metylowane, izopropanol, dimetylosulfotlenek i gazy pędne bardzo lotne przeprowadzone w stan ciekły, włączając n-butan, propan, izobutan, eter (di)metylowy, chlorofluorowęglowodór 12, hydrofluorowęglowodór 134a, hydrofluorowęglowodór 227, HCFC-22, HCFC-123, HCFC-124 i hydrofluoroalkany, takie jak HFA-125 (pentafluoroetan) i HFA-152 (difluoroetan). Rozpuszczalniki o dużej lotności będą mogły odparować

PL 224 720 B1 całkowicie i wytwarzać większy udział kropelek, które są 100% pożądaną substancją po dotarciu do powierzchni nierozpuszczalnika. Można stosować mieszaniny któregokolwiek z rozpuszczalników. Przykładowo, w celu zwiększenia rozpuszczalności pożądanej substancji, np. leku, w rozpuszczalniku lub dostosowania ciśnienia pary rozpuszczalnika, a więc stopnia odparowania rozpuszczalnika z kropelek, można stosować mieszaniny. Możliwe jest również zastosowanie rozpuszczalników nadkrytycznych, takich jak nadkrytyczny CO₂.

Różne czynniki, które wpływają na odparowanie rozpuszczalnika, będą również wpływać na lepkość kropelek, a zmiana temperatury, odległości oddzielenia i stosowanego rozpuszczalnika umożliwia pewien stopień kontroli własności lepkościowych kropelek. Lepkość kropelek aerozolu wymaga starannego kontrolowania, ponieważ lepkość musi być wystarczająco duża, aby gdy kropelka uderza w powierzchnię nierozpuszczalnika, nie rozpryskiwała się lub rozbijała na mniejsze kropelki lub deformowała swej całej kulistej postaci. Jeśli przed zebraniem kropelek w nierozpuszczalniku ma miejsce niedostateczne odparowanie rozpuszczalnika, kropelki mogą byś spłaszczone w porównaniu z bardziej kulistymi kropelkami, w których nastąpiło całkowite odparowanie rozpuszczalnika do czasu, gdy kropelki zostały zebrane w nierozpuszczalniku. Jednakże, z drugiej strony, lepkość musi być dostatecznie mała, aby umożliwić swobodną dyfuzję cząsteczek pożądanej substancji do kropelki tak, aby po poddaniu ich energii ultradźwiękowej cząsteczki były zdolne do pokonania bariery nukleacji kinetycznej ograniczającej szybkość. Jeśli lepkość kropelki jest większa niż lepkość związana z temperaturą zeszklenia pożądanej substancji, rezultatem będą cząstki o zawartości amorficznej. W celu otrzymania odpowiedniej lepkości w zebranych kropelkach można stosować mieszaniny rozpuszczalników.

Kropelki aerozolu zbiera się w nierozpuszczalniku pożądanej substancji. Korzystnie rozpuszczalność pożądanej substancji w nierozpuszczalniku jest nie większa niż 0,1% w/w. Nierozpuszczalnikiem korzystnie jest nierozpuszczalnik o malej lotności. Korzystnie, jeśli całość rozpuszczalnika nie odparowała z kropelek aerozolu po zebraniu w nierozpuszczalniku, rozpuszczalnik miesza się z nierozpuszczalnikiem. Przykłady odpowiednich par mieszalnych rozpuszczalników i nierozpuszczalników podane są w Tabeli 2.

T a b e l a 2

Korzystny rozpuszczalnik (również możliwy nierozpuszczalnik)	Korzystny nierozpuszczalnik (również możliwy rozpuszczalnik)
Metanol	Woda
Aceton	Woda
Etanol	Woda
Etanol	Cykloheksan
Metanol	Cykloheksan
Etanol	Izopropanol
Metanol	Izopropanol
Aceton	Izooktan
Dimetylosulfotlenek	Woda
Przemysłowe spirytusy metylowane	Woda
Dimetyloacetamid	Woda

Którykolwiek z wymienionych rozpuszczalników może również być odpowiednim do stosowania jako nierozpuszczalnik dla określonej substancji i którykolwiek z wymienionych nierozpuszczalników może również być odpowiednim rozpuszczalnikiem.

Nierozpuszczalnik może być mieszaniną rozpuszczalników.

W celu ułatwienia dyspersji kropelek aerozolu w nierozpuszczalniku do nierozpuszczalnika można dodać środek emulgujący. Korzystnie do nierozpuszczalnika dodaje się nie więcej niż 1,0% środka emulgującego, korzystniej nie więcej niż 0,5% środka emulgującego, a najkorzystniej stosuje się nie więcej niż 0,1% środka emulgującego. Odpowiednie środki emulgujące mogą, na przykład, obejmować środki wymienione w Tabeli 3.

PL 224 720 B1

T a b e l a 3

Środek emulgujący	Równowaga hydrofilowo-lipofilowa	Typ emuIsji
Cholesterol	HLB 3	(w/o)
Sól sodowa siarczanu dodecylu	HLB 40	(o/w)
Monooleinian sorbitolu	HLB 4,3	(w/o)
Tween	HLB 15-17	(o/w)
Span	HLB 2-8	(w/o)

w/o oznacza tworzenie się emulsji typu woda w oleju, a o/w oznacza tworzenie się emulsji typu olej w wodzie

Naczyniem zbiorczym może być naczynie zbiorcze o regulowanej temperaturze. Aby przeprowadzić pewną kontrolę stopnia dyfuzji cząsteczkowej w zebranych kropelkach aerozolu można zmieniać temperaturę.

Chociaż odparowanie rozpuszczalnika z kropelek aerozolu może wytworzyć przesycone kropelki cząsteczek pożądanej substancji, substancja nie będzie krystalizować przy braku energii ultradźwiękowej. Zwykle we wcześniejszym stanie techniki w celu otrzymania cząstek stosuje się liofilizację lub suszenie rozpyłowe. Jak stwierdzono poprzednio, sposoby te wytwarzają cząstki raczej amorficzne niż krystaliczne. W sposobie według wynalazku po zebraniu kropelek w odpowiednim nierozpuszczalniku na kropelki stosuje się energię ultradźwiękową. Wywołuje ona nukleację, a następnie krystalizację kropelek, generując w ten sposób cząstki krystaliczne o pożądanej wielkości.

Energię ultradźwiękową można stosować ciągle i w sposób nieciągły, np. za pomocą stosowania impulsowego. Można stosować jakiekolwiek odpowiednie źródło wibracji ultradźwiękowej. Sondę ultradźwiękową można, na przykład, wprowadzić do naczynia zbiorczego, emiter ultradźwięków może być zawarty w naczyniu zbiorczym lub naczynie zbiorcze może znajdować się w łaźni ultradźwiękowej.

Amplituda i częstotliwość fal ultradźwiękowych wpływa na szybkość nukleacji i wzrost kryształów. Częstotliwość fal ultradźwiękowych może, na przykład, wynosić od 20 kHz do 5 MHz.

Sposób według wynalazku można stosować do wytwarzania cząstek, w których każda cząstka zawiera więcej niż jedną substancję. Przykładowo cząstki zawierające dwa lub kilka leków można wytwarzać przez generowanie aerozolu z roztworu dwóch lub kilku leków. Byłoby zatem konieczne uwzględnienie innych aspektów sposobu, takich jak stosowany rozpuszczalnik, stosowany nierozpuszczalnik i temperatura, odnośnie do obu leków.

Cząstki wytworzone sposobem według wynalazku są krystaliczne i mają ogólnie kształt, który jest faktycznie kulisty w porównaniu z morfologią cząstek wytworzonych przez mechaniczną mikronizację. Cząstki jednakże nie mają doskonale gładkiej powierzchni. Powierzchnia cząstek zasadniczo kulistych ma pofałdowania w skali nanometrycznej. Kształt i morfologia powierzchni cząstek wytworzonych sposobem według wynalazku są takie, że powierzchnia zetknięcia między powierzchniami dwóch cząstek różni się od powierzchni zetknięcia cząstek z wcześniejszego stanu techniki. Kulisty kształt i pofałdowana struktura cząstek są korzystne przy zmniejszaniu adhezji cząstek. Cząstki wytworzone sposobem według wynalazku nie mają amorficznego charakteru cząstek wytworzonych sposobami polegającymi na rozpylaniu lub liofilizacji, a amorficzne regiony zwykle znajdowały się na powierzchni cząstek wytworzonych przez mikronizację, a zatem wykazują one zmniejszone wzajemne oddziaływanie międzycząstkowe, tak że nie są one tak podatne na aglomerację. Zatem, cząstki mają większą stabilność podczas przechowywania i manipulowania nimi niż cząstki wytworzone sposobami ze stanu techniki. Cząstki wytworzone sposobem według wynalazku są, co jest charakterystyczne, bardziej monodyspersyjne niż cząstki według wcześniejszego stanu techniki pod względem ich stopnia skośności w kierunku większych wielkości cząstek i większej ostrości szczytu (rozkład leptokurtyczny) rozkładu wielkości cząstek.

Typowe leki, które można formować w cząstki krystaliczne sposobem według niniejszego wynalazku obejmują, na przykład, kortykosteroidy, agonistów β₂, anticholinergiki, antagonistów leukotrienu, wdychalne białka lub peptydy, pirośluzan mometazonu, dipropionian beklometazonu; budezonid; flutikazon; deksametazon; flunizolid, triamcynolon; salbutamol; albuterol; terbutalinę; salmeterol; bitolterol; bromek ipratropium; bromek oksytropium; kromoglikan sodu; nedokromil sodu; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; klenbuterol; prokaterol; broksaterol; (22R)-6a,9a-difluoro-113,21-dihydroksy-16a,17a-propylometylenodioksy-4-pregneno-3,20-dion; TA-2005; tipredan; insuPL 224 720 B1 linę; interferony; kalcytoniny, hormony przytarczycowe i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów.

Inne leki, które mogą być odpowiednie do wytwarzania cząstek według wynalazku, obejmują jakiekolwiek leki użytecznie dostarczane przez inhalację, na przykład, leki przeciwbólowe, np. kodeina, dihydromorfina, ergotamina, fentanyl lub morfina; preparaty dusznicowe, np. diltiazem; leki przeciwalergiczne, np. kromoglikan, ketotifen lub nedokromil; środki przeciwzakaźne, np. cefalosporyny, pen icyliny, streptomycyna, sulfonamidy, tetracykliny lub pentamidyna; leki przeciwhistaminowe, np. metapirylen; leki przeciwzapalne, np. beklometazon; flunizolid; budezonid; tipredan; acetonid triamcynolonu lub flutikazon; środki przeciwkaszlowe, np. noskapina; środki rozszerzające oskrzela, np. efedryna, adrenalina, fenoterol, formoterol, izoprenalina, metaproterenol, fenylefryna, fenylopropanoloamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, izoetaryna, tulobuterol, orcyprenalina lub (-)-4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pirydynylo)etoksy]heksylo]amino]metylo]benzenometanol; środki moczopędne, np. amiloryd; środki przeciwcholinergiczne, np. ipratropium, atropina lub oksytropium; hormony, np. kortyzon, hydrokortyzon lub prednizolon; ksantyny, np. aminofilina, teofilinian choliny, teofilinian lizyny lub teofilina; oraz terapeutyczne białka i peptydy, np. insulina lub glukagon. Będzie jasne dla fachowca w tej dziedzinie, że gdy jest to właściwe, w celu optymalizacji działania i/lub stabilności leku, leki można stosować w postaci soli (np. jako sole metali alkalicznych lub sole amonowe lub kwaśne sole addycyjne) lub jako estry (np. estry niższych alkili) lub jako solwaty (np. hydraty).

Szczególnie korzystne leki do wytwarzania cząstek zgodnie z wynalazkiem obejmują leki przeciwalergiczne, środki rozszerzające oskrzela i przeciwzapalne steroidy stosowane w leczeniu zaburzeń oddechowych, takich jak astma, za pomocą terapii inhalacjami, na przykład kromoglikan (np. jako sól sodowa), salbutamol (np. jako wolna zasada lub jako sól siarczanowa), salmeterol (np. jako sól ksynafonian), terbutalina (np. jako sól siarczanowa), reproterol (np. jako sól chlorowodorkowa), dipropionian beklometazonu (np. jako monohydrat), propionian flutikazonu lub (-)-4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pirydynylo)etoksy]heksylo]amino]metylo]benzenometanol. Szczególnie korzystne są salm eterol, salbutamol, propionian flutikazonu, dipropionian beklometazonu oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.

Będzie wiadome, że cząstki według wynalazku mogą zawierać kombinację dwóch lub kilku składników aktywnych. Leki można wybrać z odpowiednich kombinacji leków wymienionych powyżej.

I tak, odpowiednie kombinacje środków rozszerzających oskrzela zawierają preparaty efedryny i teofiliny, fenoterolu i ipratropium oraz izoetaryny i fenylefryny.

Dalsze odpowiednie kombinacje leków obejmują kombinacje kortykosteroidów, takich jak budezonid, dipropionian beklometazonu i propionian flutikazonu z agonistami β₂, takimi jak salbutamol, terbutalina, salmeterol i formoterol oraz ich fizjologicznie dopuszczalne pochodne, szczególnie sole obejmujące siarczany. Substancją aktywną może również być kombinacja powyższych z bromkiem ipatropium, szczególnie siarczan salbutamolu.

Inne odpowiednie kompozycje lekowe do stosowania w wynalazku mogą zawierać środki rozszerzające oskrzela, takie jak salbutamol (np. jako wolna zasada lub jako sól siarczanowa), salmeterol (np. jako sól ksynafonian) lub izoprenalina w kombinacji z przeciwzapalnym steroidem, takim jak ester beklometazonu (np. dipropionian) lub ester flutikazonu (np. propionian) lub środek rozszerzający oskrzela w kombinacji ze środkiem przeciwalergicznym, takim jak kromoglikan (np. sól sodowa). Kombinacje izoprenaliny i kromoglikanu sodu, salmeterolu i propionianu flutikazonu lub salbutamolu i dipropionianu beklometazonu są szczególnie korzystne.

Substancją aktywną może być również kromon, który może być kromoglikanem lub nedokromilem sodu.

Substancją aktywną może być również węglowodan, na przykład heparyna.

Substancją aktywną może być lek odpowiedni do inhalacji i może być farmakologiczny środek aktywny do stosowania ogólnoustrojowego. Przykładowo, cząstka aktywna może zawierać peptydy lub polipeptydy lub białka, takie jak Dnaza, leukotrieny lub insulina (włączając proinsuliny), cyklosp oryna, interleukiny, cytokiny, antycytokiny i receptory cytokinowe, wakcyny, hormon wzrostu, leuprolid i pokrewne analogi, interferony, desmopresyna, immunoglobuliny, erytropoetyna i kalcytonina.

Alternatywnie substancja aktywna może być odpowiednia do podawania doustnego. Lekiem do podawania doustnego może być jeden z ogólnoustrojowych leków wymienionych powyżej. Substancją aktywną może być substancja, która wykazuje małą rozpuszczalność w przewodzie pokarmowym, na przykład, trikrzemian magnezu, węglan wapnia lub azotan bizmutylu. Związki organiczne mogą obejmować, na przykład, wszystkie produkty chemii kombinatorycznej, rosiglitazon i inne pokrewne leki

PL 224 720 B1 glitazonowe, hydrochlorotiazyd, gryzeofulwinę, lamiwudynę i inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, simwastatynę i inne leki statynowe, bezafibrat i inne leki fibratowe i loratydynę oraz jakiekolwiek inne ich fizjologiczne tolerowane sole i pochodne.

Farmaceutyczne zaróbki odpowiednie do wytwarzania cząstek według wynalazku obejmują, na przykład, węglowodany, szczególnie monosacharydy, takie jak fruktoza, glukoza i galaktoza; disacharydy nieredukujące, takie jak sacharoza, laktoza i trehaloza; oligosacharydy nieredukujące, takie jak rafinoza i melezytoza; produkty polisacharydowe skrobiopochodne nieredukujące, takie jak maltodekstryny, dekstrany i cyklodekstryny oraz alditole nieredukujące, takie jak mannit i ksylitol.

Ponieważ cząstki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku są agrochemicznie aktywne, środek aktywny może, na przykład, być regulatorem wzrostu rośliny, herbicydem i/lub pestyc ydem, na przykład, insektycydem, fungicydem, akarycydem, nematocydem, mitycydem, rodentycydem, bakteriocydem, moluskocydem lub środkami odstraszającymi ptaki. Zwykle środek aktywny będzie materiałem nierozpuszczalnym w wodzie lub niemieszającym się z wodą.

Przykłady organicznych agrochemicznych składników aktywnych nierozpuszczalnych w wodzie obejmują insektycydy, na przykład, wybrane z grupy składającej się z karbaminianów, takich jak metomyl, karbaryl, karbofuran lub aldikarb; tiofosforanów organicznych, takich jak EPN, izofenfos, izoksation, chlorpiryfos lub chlormefos; fosforanów organicznych, takich jak terbufos, monokrotofos lub terachlorwinfos; organicznych związków perchlorowanych, takich jak metoksychlor, syntetycznych piretr oidów, takich jak fenwalerat; nematocydy karbaminianowe, takie jak herbicydy oksamylowe, na przykład, wybrane z grupy składającej się z triazyn, takich jak metrybuzyna, heksaksynon lub atrazyna; sulfonylomoczników, takich jak 2-chloro-N-[(4-metoksy-6-metylo-1,3,5-triazyno-2-ylo)aminokarbonylo]benzenosulfonamid; uracyli (pirymidyny), takich jak lenacyl, bromacyl lub terbacyl, moczników, takich jak linuron, diuron, siduron lub neburon; acetanilidów, takich jak alachlor lub metolachlor; tiokarbam inianów, takich jak bentiokarb (SATURN), trialat; oksydiazolonów, takich jak oksadiazon; kwasów fenoksyoctowych, takich jak 2,4-D; eterów difenylowych, takich jak fluazyfop butylowy, acifluorfen, bifenoks lub oksyfluorfen; dinitroanilin, takich jak trifluralina; fosfonianów glicynowych, takich jak sole i estry glifosatu; dihalobenzonitryli, takich jak bromoksynil lub joksynil; fungicydy, na przykład, wybrane z nitrylo oksymów, takich jak cymoksanil (curzate), imidazoli, takich jak benomyl, karbendazym lub tiofanat metylowy; triazoli, takich jak triadimefon; sulfenamidów, takich jak kaptan; ditiokarbaminianów, takich jak maneb, mankozeb lub tiram, chlorowanych związków aromatycznych, takich jak chloroneb; dichloroanilin, takich jak iprodion; aficydy, na przykład, wybrane z grupy składającej się z karbaminianów, takich jak pirymikarb; mitycydy, na przykład, wybrane z grupy składającej się z siarczynów propynylowych, takich jak propargit; triazapentadienów, takich jak amitraz; chlorowanych związków aromatycznych, takich jak chlorobenzylat lub tetradifan oraz dinitrofenoli, takich jak binapakryl.

Organiczne agrochemiczne składniki aktywne nierozpuszczalne w wodzie mogą być zawarte w cząstkach jako mieszanina kilku składników. Szczególnie korzystnymi organicznymi agrochemicznymi składnikami aktywnymi nierozpuszczalnymi w wodzie są atrazyna, cymoksanil, chlorothalanil, cyprokonazol i tebukonazol.

Tytułem przykładu, pewne przykłady wykonania wynalazku zostaną teraz opisane w odniesieniu do załączonych rysunków, na których:

Fig. 1 jest schematycznym przedstawieniem systemu rozpylania elektrohydrodynamicznego,

Fig. 2 jest schematycznym przedstawieniem systemu atomizacji wysokociśnieniowej,

Fig. 3 przedstawia rozkład wielkości cząstek paracetamolu przed rozpylaniem elektrohydrod ynamicznym i sonokrystalizacją oraz po nich,

Fig. 4 przedstawia cząstki paracetamolu przed poddaniem ich sposobowi według wynalazku,

Fig. 5 przedstawia cząstki paracetamolu po poddaniu ich sposobowi według wynalazku,

Fig. 6 przedstawia mikrografy elektronowe skaningowe cząstek paracetamolu wytworzonych za pomocą przykładu wykonania wynalazku obejmującego atomizację z zastosowaniem ciśnienia powietrza przy rosnącym stężeniu leku (odpowiednio A-B 1% w/w, C-D 5% w/w i E-F 10% w/w),

Fig. 7 przedstawia mikrograf elektronowy skaningowy cząstek dipropionianu beklometazonu wytworzonych z 2% w/w roztworu dipropionian beklometazonu-etanol za pomocą przykładu wykonania wynalazku obejmującego atomizację wysokociśnieniową,

Fig. 8 przedstawia mikrograf elektronowy skaningowy cząstek krystalicznego budezonidu wytworzonych z 8% w/w roztworu budezonidu w dichlorometanie za pomocą przykładu wykonania wynalazku obejmującego atomizację wysokociśnieniową.

PL 224 720 B1

W przykładzie wykonania wynalazku przedstawionym na Fig. 1 system rozpylania elektrohydrodynamicznego stosuje się w celu generowania aerozolu. Dyspergujący system rozpylania elektrohydrodynamicznego obejmuje pojedynczą kapilarę ze stali nierdzewnej 2 lub układ kapilar ze stali nierdzewnej umieszczonych pionowo powyżej naczynia zbiorczego 3 zawierającego nierozpuszczalnik substancji np. leku. Roztwór substancji wtłacza się przez każdą kapilarę za pomocą pompy strzykawkowej 1 przy stałym objętościowym natężeniu przepływu. Każda kapilara jest połączona z zasilaniem o zmiennym wysokim napięciu 4. Urządzenie fotograficzne 7 i przyrząd kontrolny 8 rozmieszcza się jak przedstawiono.

W celu wytworzenia żądanego monodyspersyjnego aerozolu konieczne jest generowanie strumienia stożkowego Taylora poprzez staranny wybór objętościowego natężenia przepływu i odchylenia zastosowanego dla igły kapilarnej. Wielkość monodyspersyjnych kropelek można dostosować zmieniając stężenie substancji rozpuszczonej i wewnętrzną średnicę kapilary. W celu dostosowania lepkości kropelek można również dostosować odległość oddzielenia między punktem wyrzucenia kropelek z kapilary i powierzchnią nierozpuszczalnika. Tabela 4 podaje odpowiednie zakresy zmiennych parametrów.

Silnie naładowane kropelki w postaci aerozolu zbiera się następnie w nierozpuszczalniku. Nierozpuszczalnik uziemia się za pomocą uziemionej elektrody metalowej 5, która zapewnia stabilność stożka Taylora, a następnie rozładowanie kropelek. W celu ułatwienia dyspersji naładowanych kropelek dodaje się małe stężenie środka emulgującego. Krystalizację przesyconych kropelek przeprowadza się przez zastosowanie ultradźwięków za pomocą emitera ultradźwięków 6 umieszczonego w dolnej części reaktora w łaźni ultradźwiękowej 9.

T a b e l a 4

Parametr	Zakres
Natężenie przepływu	3 pl/min do 300 pl/min
Zastosowane wysokie napięcie	3,8 kV do 15 kV
Wewnętrzna średnica kapilar	200 pm do 2 mm
Stężenie leku	0,1% do rozpuszczalności maksymalnej
Odległość oddzielenia kapilara-roztwór	2 do 10 cm
Środek emulgujący	<0,1%

W dalszym przykładzie wykonania wynalazku zilustrowanym na Fig. 2 w celu generowania aerozolu stosuje się system atomizacji wysokociśnieniowej. Roztwór substancji, np. leku, w odpowiednim rozpuszczalniku rozpyla się przez otwór 10 przy odpowiednim wspomagającym natężeniu przepływu powietrza zapewnionym przez źródło wysokiego ciśnienia 12. Natężenie przepływu rozpuszczalnika kontroluje się za pomocą pompy strzykawkowej 1. Tak jak w sposobie rozpylania elektrohydrodynamicznego, kropelki aerozolu zbiera się w nierozpuszczalniku będącym fazą ciągłą substancji 3. Typowa odległość oddzielenia między punktem wyrzucenia kropelek i powierzchnią nierozpuszczalnika wynosi około 15 cm. Cały system generalnie zamyka się hermetycznie za pomocą bocznego ramienia 11 dołączonego do kolby zapewniając drogę przepływu powietrza przez system. Nukleację kropelek zebranych w naczyniu do krystalizacji wywołuje się za pomocą energii ultradźwiękowej.

P r z y k ł a d 1 - Wytwarzanie cząstek krystalicznego paracetamolu

Sposób

W celu wytworzenia cząstek paracetamolu zastosowano przedstawiony powyżej przykład wykonania wynalazku obejmujący rozpylanie elektrohydrodynamiczne. W celu napełnienia strzykawki połączonej przez przewód z igłami kapilarnymi zastosowano 7,5% w/w roztwór paracetamolu w etanolu. Strzykawką operowano przy kontrolowanych natężeniach przepływu za pomocą odpowiedniej strzykawki automatycznej do ciągłego wlewu (Harvard PHD2000). Zwiększono zasilanie wysokim napięciem, aż rozpylony płyn z kapilary miał postać stabilnego strumienia stożkowego. Kropelki aerozolu zebrano w fazie ciągłej w naczyniu do krystalizacji. Fazą ciągłą był cykloheksan z dodatkiem małego stężenia środka emulgującego. W celu stabilizowania quasi-emulsji fazy rozproszonej dodano środek emulgujący. Nukleację kropelek aerozolu wywołano za pomocą energii ultradźwiękowej dostarczonej do naczynia do krystalizacji. Skrystalizowane cząstki zebrano za pomocą filtrowania i prze10

PL 224 720 B1 myto nierozpuszczalnikiem przez filtr 0,22 gm, a następnie suszono w 40°C. Warunki doświadczalne generowania cząstek paracetamolu podane są w Tabeli 5.

T a b e l a 5

Parametr	Warunki doświadczalne
Natężenie przepływu	70 gl/min
Zastosowane wysokie napięcie	9,5 kV
Wewnętrzna średnica kapilar	2001 gm - 1,6 mm
Stężenie leku	7,5% w/w
Odległość oddzielenia kapilara - roztwór	5 cm
Środek emulgujący	0,01% Span 80
Nierozpuszczalnik	Cykloheksan

Wyniki

Linia ciągła na Figurze 3 przedstawia skumulowany rozkład wielkości dla pierwotnych cząstek paracetamolu zastosowanych w celu sporządzenia 7,5% w/w roztworu. Pierwotne cząstki paracetamolu są wyraźnie polidyspersyjne. Linia przerywana na Figurze 3 przedstawia skumulowany rozkład wielkości dla cząstek wytworzonych przez rozpylanie elektrohydrodynamiczne i sonokrystalizację. Cząstki wytworzone za pomocą rozpylania elektrohydrodynamicznego i sonokrystalizacji mają wąski rozkład wielkości między 1 gm a 5 gm. Krystaliczność cząstek wytworzonych za pomocą rozpylania elektrohydrodynamicznego i sonokrystalizacji sprawdzano za pomocą skaningowej kalorymetrii różnicowej i proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej. Figura 4 przedstawia mikrograf elektronowy skaningowy pierwotnych cząstek paracetamolu, a Figura 5 cząstki wytworzone przez rozpylanie elektrohydrodynamiczne i sonokrystalizację. Cząstki wytworzone za pomocą sposobu według wynalazku są faktyc znie kuliste, a ten kontrast z pierwotnymi cząstkami może być wyraźnie widoczny.

P r z y k ł a d 2 - Wytwarzanie cząstek krystalicznego paracetamolu i cząstek dipropionianu beklometazonu (BDP)

W celu wytworzenia cząstek paracetamolu i cząstek dipropionianu beklometazonu (BDP) zastosowano przedstawiony powyżej system atomizacji wysokociśnieniowej.

Roztwór paracetamolu w etanolu rozpylono przez otwór o średnicy 0,7 mm przy wspomagającym natężeniu przepływu powietrza 600 l/h. Natężenie przepływu rozpuszczalnika kontrolowano za pomocą pompy strzykawkowej i ustalono na 16 ml/h. Kropelki aerozolu zebrano w cykloheksanie za pomocą naczynia do krystalizacji o kształcie stożkowym. Odległość między otworem atomizera a naczyniem zbiorczym wstępnie ustalono przy należycie określonych odległościach oddzielenia. T ypowa odległość oddzielenia wynosiła około 15 cm. Cały system zamknięto hermetycznie. Boczne ramię dołączone do kolby zapewniło drogę przepływu powietrza przez system. Nukleację kropelek zebranych w naczyniu do krystalizacji wywołano za pomocą energii ultradźwiękowej. Skrystalizowane cząstki zebrano za pomocą filtrowania i przemyto nierozpuszczalnikiem przez filtr 0,22 gm, a następnie suszono. Figura 6 przedstawia mikrografy elektronowe skaningowe cząstek paracetamolu wytworzonych przez atomizację ciśnieniem powietrza przy rosnącym stężeniu leku (odpowiednio 1% w/w, 5% w/w i 10% w/w).

Stosowanie systemu atomizacji wysokociśnieniowej wykorzystano również przy wytwarzaniu cząstek dipropionianu beklometazonu. Figura 7 przedstawia mikrograf elektronowy skaningowy cząstek wytworzonych z 2% w/w roztworu BDP-etanol. Warunki doświadczalne systemu atomizacji wysokociśnieniowej były takie same jak w przypadku paracetamolu.

P r z y k ł a d 3 - Porównanie na bazie analizy statystycznej mikronizowanych cząstek z cząstkami wytworzonymi za pomocą sposobu według wynalazku

Dla celów analizy statystycznej skumulowany procent jest wykreślony na skali prawdopodobieństwa (rzędna) w zależności od logarytmu wielkości cząstki (odcięta). W większości przypadków rozkłady częstości skumulowanej wykazują tendencję do naśladowania rozkładu logarytmiczno-normalnego. Różnice w rozkładach wielkości cząstek charakteryzowały się parametrami uzyskanymi z porównania pewnych wartości percentylowych z każdego rozkładu. Obliczeniowymi parametrami rozkładu są medianowa energia separacji, skośność i kurtoza.

PL 224 720 B1

Tendencja centralna każdego rozkładu charakteryzuje się przez medianową energię separacji, energię potrzebną do odłączenia 50% przylegających cząstek. Współczynnik Yule'a skośności oddaje stopień odchylenia rozkładu od symetrii. Bezwymiarowa ilość może mieć jakąkolwiek wartość między -1 a 1. Gdy skośność wynosi zero, sugeruje się równomierny rozkład danych wokół jednego odchylenia standardowego od mediany. W przypadku pomiaru silnie niezerowego sugeruje się rozkład asymetryczny, skośny. Rozkłady dodatnio skośne są skośne z ogonem rozkładu rozciągającym się w kierunku dużych wielkości cząstek, natomiast rozkłady ujemnie skośne są skośne z ogonem rozkładu rozciągającym się w kierunku mniejszych wielkości cząstek. Kurtoza oznacza kształt rozkładu wokół centrum. Współczynnik kurtozy ma wartość między 0,99 a 1,11 dla rozkładu typu normalnego (rozkład mezokurtyczny), natomiast bardziej ujemne wartości wskazują wzrost płaskości rozkładu częstości (rozkład platykurtyczny), a bardziej dodatnie wartości wskazują zwiększoną ostrość szczytu rozkładu wielkości cząstek (rozkład leptokurtyczny). Różne wyrażenia stosowane dla obliczenia statystycznych parametrów podane są poniżej.

Skośność

Sk =

Kurtoza (^e84,i% 2e_5Oo_/o + e₁₅,9o_/o) (^e84 ,1% ^el5,9%) ^e15,9%/^e84,l%

T a b e l a 6: Analiza mikronizowanego paracetamolu oraz kontrolowanej atomizacji i sonokrystalizacji paracetamolu

	Mikronizowany	Rozpylany elektro-hydrodynamicznie	Atomizacja wysoko-ciśnieniowa
Średnia średnica /μιτι	2,74	2,31	3,05
Skośność	0,381	0,250
Kurtoza	0,260	0,425

T a b e l a 7: Analiza mikronizowanego dipropionianu beklometazonu oraz kontrolowanej atomizacji i krystalizacji dipropionianu beklometazonu

	Mikronizowany	Atomizacja wysokociśnieniowa
Średnia średnica^m	3,33	1,20
Skośność	0,326	0,266
Kurtoza	0,321	0,401

Wyniki pokazują wyraźnie, że cząstki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku mają mniejszą skośność (tj. bardziej symetryczny rozkład) i większą kurtozę (tj. rozkład o mniejszym rozrzucie) niż cząstki wytworzone sposobami znanymi ze stanu techniki. Parametry te prowadzą do lepszej użyteczności kompozycji farmaceutycznych.

P r z y k ł a d 4: Wytwarzanie cząstek krystalicznego budezonidu

W celu wytworzenia cząstek budezonidu w obrębie wyraźnie określonego zakresu wielkości cząstek zastosowano przedstawiony uprzednio system atomizacji wysokociśnieniowej. Figura 8 przedstawia mikrograf elektronowy skaningowy cząstek wytworzonych po rozpylaniu 8% w/w roztworu budezonidu w dichlorometanie przez otwór o średnicy 0,7 mm przy wspomagającym natężeniu przepływu powietrza 600 l/h. Natężenie przepływu rozpuszczalnika ustalono na 40 ml/h. Kropelki aerozolu zebrano w heksanie przy odległości oddzielenia 20 cm.

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania cząstek krystalicznych pożądanej substancji, którą jest substancja farmaceutycznie dopuszczalna lub substancja agrochemicznie aktywna, znamienny tym, że obejmuje etapy:

   i) tworzenia roztworu pożądanej substancji w odpowiednim rozpuszczalniku;

   ii) generowania areozolu z roztworu wyżej wymienionej substancji;

   iii) zbierania kropelek aerozolu w naczyniu zawierającym nierozpuszczalnik wyżej wymienionej substancji i iv) zastosowania ultradźwięków na kropelki rozproszone w nierozpuszczalniku do spowodowania krystalizacji wyżej wymieni onej substancji.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik odparowuje z kropelek aerozolu między generowaniem aerozolu i zbieraniem kropelek aerozolu w nierozpuszczalniku.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stopień odparowania rozpuszczalnika jest taki, że po zebraniu kropelek w nierozpuszczalniku co najmniej 80% wagowych każdej kropelki jest cząsteczkami pożądanej substancji.
4. 4. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że stężenie pożądanej substancji w roztworze wytworzonym w etapie i) sposobu wynosi od 50 mg/ml do 200 mg/ml.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że roztwór jest nasyconym roztworem pożądanej substancji.
6. 6. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że sposobem generowania aerozolu jest atomizer stosujący wysokie ciśnienie powietrza lub atomizer do rozpylania elektrohydrodynamicznego.
7. 7. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że kropelki wytworzone przez generator aerozolu mają początkową średnicę między 1 μm a 50 μm.
8. 8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6 do wytwarzania cząstek o wielkości nanometrycznej, znamienny tym, że kropelki wytworzone przez generator aerozolu mają początkową średnicę między 10 nm a 1 μm.
9. 9. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że nierozpuszczalnik, w którym zbiera się kropelki aerozolu, zawiera środek emulgujący.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pożądaną substancją jest lek.
11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że lek jest odpowiedni do stosowania w preparacie do inhalacji.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że lekiem jest salbutamol.
13. 13. Cząstki krystaliczne, odpowiednie do zastosowania w preparacie farmaceutycznym, znamienne tym, że są kuliste i mają pofałdowania powierzchni w skali manometrycznej, przy czym cząstki stanowią cząstki leku odpowiednie do zastosowania w preparacie do inhalacji, i są wytworzone sposobem jak określono w którymkolwiek z zastrz. 1 do 12.
14. 14. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera cząstki jak określono w zastrz. 13.
15. 15. Cząstki krystaliczne jak określono w zastrz. 13 do zastosowania jako lek.