CZ20021692A3 - Nové N-azabicykloamidové deriváty a jejich pouľití - Google Patents

Nové N-azabicykloamidové deriváty a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20021692A3
CZ20021692A3 CZ20021692A CZ20021692A CZ20021692A3 CZ 20021692 A3 CZ20021692 A3 CZ 20021692A3 CZ 20021692 A CZ20021692 A CZ 20021692A CZ 20021692 A CZ20021692 A CZ 20021692A CZ 20021692 A3 CZ20021692 A3 CZ 20021692A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oct
azabicyclo
propenamide
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20021692A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Balestra
George Mullen
Eifion Phillips
Richard Schmiesing
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20021692A3 publication Critical patent/CZ20021692A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Nové N-azabicykloamidové deriváty a jejich použiti
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového lékařského použití chinuklidinakrylamidů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Předkládaný vynález se také týká jistých nových chinuklidinakrylamidů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Zvláště se tento vynález týká použití chinuklidinakrylátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci psychotických poruch nebo poruch poškozením intelektu, stejně jako při léčení a/nebo prevenci nemocí lidí nebo stavů, při kterých je prospěšný nikotinový receptor «7.
Dosavadní stav techniky
Použití sloučenin, které váží nikotinové receptory acetylcholinu, pro léčení škály poruch zahrnujících sníženou cholinergní funkci, jako je Alzheimerova nemoc, poruchy poznávání nebo pozornosti, úzkost, deprese, přerušení kouření, ochrana nervů, schizofrenie, analgesie, Tourete-ův syndrom a Parkinsonova nemoc popsal McDonald a kol., v „Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology, kapitola 5 v Annual Reports in Medicinal Chemistry, Academie Press Inc., San Diego, CA, 30, 205 až 223 (1995) a Williams a kol., „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors, Drug News & Perspectives, Ί_, 205 až 223 (1994).
Použití jistých chinuklidinakrylamidových derivátů, jako jsou ty, pro které předkládaný vynález nalezl nové farmakologické použití, je známo z EP 581 165-A2 tak, že mají • · účinek jako antitusika. Antitusické působení sloučenin bylo popsáno, jako působení „bez účinků na centrální nervový systém, a použití sloučenin pro léčení nemocí zahrnující centrální nervový systém nebylo navrženo.
Podstata vynálezu
Podle předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že obecného vzorce I:
sloučeniny
D ve kterém A představuje
VI
D
R1
R2
R3 představuj e představuj e představuj e představuj e kyslík nebo síru; vodík nebo methyl; vodík nebo C1-C4 alkyl;
.R
R“
R4, R5 a R6 jsou nezávisle vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4 alkynyl -CO2R7, -CN, -CF3 nebo Ar, za předpokladu, že nejméně jeden z R4 a R5 představuje Ar; Ar představuje 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh, který obsahuje od 0 do 3 atomů dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry, nebo 8-, 9- nebo 10-členný kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruhový systém, který obsahuje od 0 do 4 atomů dusíku, od 0 do 1 atomu kyslíku a od 0 do 1 atomu síry, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z následujících: vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl, aryl, heteroaryl, -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3, -OR10;
R8, R9 a R10 jsou nezávisle vodík, Ci-C4 alkyl, aryl, heteroaryl, -C(O)Rn, -C(O)NHR12, -C(O)R13, -SO2R14 nebo R8 a R9 mohou společně tvořit (CH2) jQ (CH2) k, kde Q je 0, S, NR15 nebo vazba;
j je číslo od 2 do 4;
k je číslo od 0 do 2;
R7, R10, R11, R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle Ci-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl;
nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci prevenci psychotických poruch nebo poruch poškozením intelektu.
Příklady takových stavů, nemocí nebo poruch jsou Alzheimerova choroba, porucha učení, porucha poznávání, porucha pozornosti, ztráta paměti, porucha pozornosti vyvolaná hyperaktivitou, úzkost, schizofrénie, mánie nebo maniakální deprese, demence Lewy Body, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, Tourette-ův syndrom, neurodegenerativní poruchy, při kterých dochází k úbytku cholinergních synapsí, desynchronismus, přerušení kouření, návyk na nikotin včetně návyku pocházejícího z vystavení působení produktům obsahujícím nikotin, bolesti a vředová kolitida.
• · • · · · • ·
Pokud není uvedeno jinak, C1-C4 alkylové skupiny, na které je zde odkazováno, jsou např. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, terc-butyl, sek-butyl, buď samotné nebo jako část jiné skupiny, mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a C3-C4 alkylové skupiny mohou být také cyklické, např. cyklopropyl nebo cyklobutyl.
Pokud není uvedeno jinak, týká se aryl fenylového kruhu, který může být popřípadě substituovaný jedním až třemi následujícími substituenty vybranými z následujících: halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, -CO2R7, -CN, -N02, -nr8r9, -cf3, -or10.
Pokud není uvedeno jinak, týká se heteroaryl 5- nebo 6-členného aromatického nebo heteroaromatického kruhu, který obsahuje od nula do tří atomů dusíku, žádný nebo jeden atom kyslíku a žádný nebo jeden atom síry, za předpokladu, že kruh obsahuje nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, a který může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty vybranými z následujících: halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4-alkynyl, -CO2R7, -CN, -NO2, -NR®R9, -CF3, -OR10.
Pokud není uvedeno jinak, týká se halogen fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Farmaceuticky přijatelné deriváty zahrnují solváty a soli. Například sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit adiční soli s takovými kyselinami, jako jsou běžné farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová.
• · · ♦
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A představuje
nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D představuje kyslík; nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje vodík; nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje
Ar nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje n6
• ····· · · • · · · · • · · · · · ·· · kde R4 představuje Ar; R5 představuje vodík nebo C1-C4 alkyl; R6 představuje vodík nebo halogen; nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A představuje
N
II
D představuje kyslík;
R2 představuje vodík;
R3 představuje
Ar nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění sloučeniny obecného vzorce tohoto vynálezu také I, ve kterém A představuje zahrnuj i
II
D
R2 představuje kyslík; představuje vodík;
• · · · • · představuj e
R
R' představuje Ar;
představuje vodík nebo C1-C4 alkyl;
Rs představuje vodík nebo halogen;
nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje 5- nebo β-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh, který obsahuje od nuly do tří atomů dusíku, žádný nebo jeden atom kyslíku a žádný nebo jeden atom síry, nebo 8-, 9- nebo 10-členný kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruhový systém, který obsahuje od nuly do čtyř atomů dusíku, od nuly do jednoho atomu kyslíku a od nuly do jednoho atomu síry, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z následujících: vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl,
C2-C4 alkynyl,-CO2R7, -CN, -N02, -NR8R9, -CF3, -OR10; nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A představuje
D
představuje kyslík; jsou vodík; představuje;
♦ · · 4 • · · · • · 4 · nebo R3 představuje
ve kterém
R4 představuje Ar;
R5 představuj e vodík nebo C1-C4 alkyl;
R6 představuj e vodík nebo halogen;
Ar představuje 5- nebo 6-členný aromatický nebo
heteroaromatický kruh, který obsahuje od nuly do tří atomů
dusíku, žádný nebo jeden atom kyslíku a žádný nebo jeden atom síry, včetně fenylu, 2-, 3- nebo 4-pyridylu, 2- nebo 3-furanylu a 2- nebo 3-thienylu, z nichž kterýkoliv může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z následujících: vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl,
C2-C4 alkynyl,-CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3, -OR10; nebo jejich enentiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnuji následující:
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) amid] ;
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (E-3-fenylpropenamid);
(3-fenylpropynamid);
[E-3-(2-nitrofenyl)propenamid]; [E-3-(2-aminofenyl)propenamid]; [Z-3-(2-methoxyfenyl)propen-N-methyl-(E-3-fenylpropenamid); (E-2-fenylcyklopropan-l• · · · · · ·· · · • · · ·
-karboxamid) ;
N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. amid] ;
N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. amid];
N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. propenamid];
N-(1-azabicyklo[2. propenamid];
N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. amid];
N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. amid];
N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2. N-(1-azabicyklo[2, amid];
N-(1-azabicyklo[2. N- (1-azabicyklo[2, N-(1-azabicyklo[2, N- (1-azabicyklo[2.
2.2] okt-3-yl)(Z-2-fluor-3-fenylpropenamid);
2.2] okt-3-yl)[E-3-(2-formamidfenyl)propen2.2] okt-3-yl)[E-3-(4-nitrofenyl)propenamid];
2.2] okt-3-yl)[E-3-(4-aminofenyl)propenamid];
2.2] okt-3-yl)[E-3-(4-formamidfenyl)propen2.2] okt-3-yl)(Z-3-methyl-3-fenylpropenamid);
2.2] okt-3-yl)[E-3-(4-N-methylaminofenyl)2.2] okt-3-yl)[E-3-(4-N,N-dimethylaminofenyl)2.2] okt-3-yl)(Z-3-fenylpropenamid);
2.2] okt-3-yl)(E-3-methyl-3-fenylpropenamid);
2.2] okt-3-yl)(E-2,3-difenylpropenamid);
2.2] okt-3-yl)[E-3-(4-methoxyfenyl)propen2.2] okt-3-yl)(E-2-methyl-3-fenylpropenamid);
2.2] okt-3-yl)[E-3-(2-methylfenyl)propenamid];
2.2] okt-3-yl)[E-3-(3-methoxyfenyl)propen2.2] okt-3-yl)[E-3-(2-fluorfenyl)propenamid];
2.2] okt-3-yl)[E-3-(4-fluorfenyl)propenamid]; ,2.2]okt-3-yl)[E-(2-chlorfenyl)propenamid];
2.2] okt-3-yl)[E-3-(3-chlorfenyl)propenamid]; ,2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-chlorfenyl)propenamid];
2.2] okt-3-yl)[E-3-(3,4-dichlorfenyl)propen,2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-bromfenyl)propenamid]; ,2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-bromfenyl)propenamid]; ,2.2]okt-3-yl) [E-3-(3-jodfenyl)propenamid]; .2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-jodfenyl)propenamid];
a · · ·
Ν-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-trifluormethylfenyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylfenyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-pyridyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-pyridyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-pyridyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [E-3- (5-nitro-2-furyl)propenamid] ;
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid]; N-(endo-8-aza-8-methylbicyklo[3.2.1]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid);
N-(exo-8-aza-8-methylbicyklo[3.2.1]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid);
nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují následuj ící:
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid);
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid);
(RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid);
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylpropynamid);
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylpropynamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-nitrofenyl)propenamid] ;
•« ·· • Λ « · · · (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-nitrofenyl)propenamid] ;
(RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-nitrofenyl)propenamid] ;
(RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-aminofenyl)propenamid] ;
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-aminofenyl)propenamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[Z-3-(2-methoxyfenyl)propenamid];
(RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-N-methyl-(E-3-fenylpropenamid);
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-2-fenylcyklopropan-l-karboxamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-2-fenylcyklopropan-l-karboxamid);
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(Z-2-fluor-3-fenylpropenamid);
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-formamidfenyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-nitrofenyl)propenamid] ;
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-aminofenyl)propenamid] ;
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-formamidfenyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(Z-3-methyl-3-fenylpropenamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-N-methylaminofenyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-N,N-dimethylaminofenyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(Z-3-fenylpropenamid);
»· • 9 9 9 9 » »11 ·· »* «
-yl)(E-3-methyl-3-fenylpropen-yl)(E-2,3-difenylpropenamid); -yl)[E-3-(4-methoxyfenyl)propen-yl)(E-2-methyl-3-fenylpropen-yl)(E-2-methyl-3-fenylpropen-yl)[E-3-(2-methylfenyl)propen-yl)[E-3-(2-methylfenyl)propen3-yl)[E-3-(2-methoxyfenyl)-yl)[E-3-(3-methoxyfenyl)3-yl)[E-3-(4-methoxyfenyl)3-yl)[E-3-(2-fluorfenyl)propen-yl)[E-3-(3-fluorfenyl)propen-yl)[E-3-(4-fluorfenyl)propen-yl)[E-(2-chlorfenyl)propen-yl)[E-(2-chlorfenyl)propen-yl)[E-3-(3-chlorfenyl)propen-yl) [E-3-(4-chlorfenyl)propen(R)-Ν-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid);
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid);
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid];
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid];
(RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktpropenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 propenamid];
(RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktpropenamid];
(RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid];
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 amid];
• · • · * · • ····· ·· · ♦ · · • ···· ··* ···· ·· * · « ·· ···· (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3,4-dichlorfenyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-bromfenyl)propenamid] ;
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-bromfenyl)propenamid] ;
(RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-jodfenyl)propenamid] ;
(RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-jodfenyl)propenamid] ;
(RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-trifluormethylfenyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylfenyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-pyridyl)propenamid]; (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-pyridyl)propenamid]; (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-pyridyl)propenamid]; (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid]; (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid]; (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid] ;
N-(endo-8-aza-8-methylbicyklo[3.2.1]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid);
N-(exo-8-aza-8-methylbicyklo[3.2.1]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid);
• · • · · · • · · · · · • · · ···· ·· ·« nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu je poskytována nová sloučenina podle obecného vzorce I, s dodatečnou výhradou, že Ar nepředstavuje 2-, 3-, 4-pyridyl, nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z C1-C4 alkylové skupiny, C1-C4 alkoxyskupiny, halogenu, f enoxyskupiny, hydroxyskupiny, skupin OCOR11, NH2, NHCOR11 a nitroskupiny, kde A představuje
II nebo VI
R3 představuje
RS
R5
D představuje kyslík;
R představuje methyl;
R2 a R5 představují oba vodík;
R6 představuje jakýkoliv substituent ze skupiny tvořené vodíkem, C3-C4 alkylem, fenylem nebo kyanoskupinou; nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli, které jsou silnými ligandy nikotinových receptoru acetylcholinu.
Ve výhodném ztělesnění tohoto aspektu vynálezu je poskytována sloučenina obecného vzorce I, jak byla definována výše, ve kterém A představuje • ·
II • · · • · ’ ·> · ♦ * · · · « nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším výhodném ztělesnění tohoto aspektu vynálezu je poskytována sloučenina obecného vzorce I, jak byla definována výše, ve kterém A představuje
II a R6 představuje kterýkoliv ze substituentů zvolených z 2-furylu, 3-furylu, 2-thienylu a 3-thienylu, nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
Z těchto sloučenin jsou výhodné následující sloučeniny:
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylfenyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [E-3- (2-thienyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid];
N-(l-aza-3-kyanobicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid); N-(l-aza-3-methylbicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid); N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid] ;
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid];
• · · * • ····· ·· · · · * • ···· ··· • · · · · « · · · · · · · · «
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid]; nebo jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné následující sloučeniny:
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylfenyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid]; (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid]; N-(l-aza-3-kyanobicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid);
N-(l-aza-3-methylbicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid); (R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid] .
Farmaceuticky přijatelné deriváty zahrnují solváty a soli. Například může sloučenina obecného vzorce I tvořit adiční soli s takovými kyselinami, jako jsou běžné farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají tu výhodu, že mohou být méně toxické, účinnější, déle působící, mohou mít širší • · * · • · • » oblast působení, mohou být silnější, mohou způsobovat méně vedlejších účinků, jsou snadněji abrosbovatelné nebo mají jiné užitečné farmakologické vlastnosti.
Způsoby výroby
V reakčních schématech a textu, který následuje, A, R1, R2 a R3, pokud není uvedeno jinak, mají význam uvedený dříve pro obecný vzorec I. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny podle způsobů nastíněných v schématu 1.
Schéma 1
S
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D představuje kyslík, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce VII reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIII, ve kterém Y představuje vhodnou odstupující skupinu, za použití vhodného postupu acylace. Vhodné odstupující skupiny Y zahrnují skupinu OH, halogen, O-alkyl, O-aryl, OCO-alkyl, OCO-aryl a azidovou skupinu. Vhodný acylační postup zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce I sloučeninou obecného vzorce VIII při 0 až 120 °C ve vhodném rozpouštědle. Přítomnost báze nebo, když Y = OH, kondenzačního činidla, může být také pro vyvolání reakce potřebná. Vhodné báze pro tuto reakci zahrnují 4-(Ν,Ν—dimethylamino)pyridin, pyridin, triethylamin a N,N-diisopropylethylamin. Výhodnou bází je N,N-diisopropylethylamin. Vhodná kondenzační činidla, když Y = OH, zahrnují karbodiimidy, například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid; fosforečná činidla, například benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfát; a uroniová činidla například O-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',Ν'-tetramethyluroniumtertrafluorborát. Výhodným kondenzačním činidlem je O-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',N'-tetra-methyluroniumtertrafluorborát. Výhodná rozpouštědla pro tuto reakci zahrnují N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo chloroform. Výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Reakce je výhodně prováděna při teplotě od 0 do 50 °C, a nejvýhodněji při teplotě od 20 do 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D představuje kyslík a R2 představuje vodík, mohou být alternativně vyrobeny ze sloučenin obecného vzorce IX zpracováním s nitrilem obecného vzorce X ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné kyseliny. Vhodné kyseliny zahrnují kyselinu sírovou a vhodná rozpouštědla zahrnují kyselinu octovou. Reakce je prováděna při teplotě od 0 do 50 °C a výhodně při teplotě od 0 do 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D představuje síru, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém D představuje kyslík, reakcí s vhodnými sulfidy ve vhodném rozpouštědle. Výhodnými sulfidy jsou sulfidy fosforité, zvláště dimer 4-methoxyfenylthionofosfinsulfidu („Lawessonovo činidlo) a sulfid fosforitý. Vhodná rozpouštědla pro reakci ·· ·· ···· · · · ···· • · · · · · · · · · · · • ···· ··· •»·· · · ·· · ·· ···· zahrnuji aryluhlovodíková rozpouštědla, například toluen nebo xylen. Reakce je prováděna při teplotě od 0 do 200 °C a výhodně při teplotě od 50 do 180 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém R2 představuje alkylovou skupinu, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce VII, ve kterém R2 představuje vodík, pomocí vhodného způsobu alkylace. Typické alkylační procesy zahrnují zpracování s vhodným alkylhalogenidem nebo esterem kyseliny sulfonové a bází, například hydridem sodným, ve vhodném rozpouštědle, například DMF, nebo redukční alkylací za použití vhodného aldehydu nebo ketonu společně s vhodným redukčním činidlem v inertním rozpouštědle. Výhodným způsobem je redukční alkylace. Vhodná redukční činidla zahrnují tetraboritan sodný a kyantetraboritan sodný. Výhodným redukčním činidlem je tetraboritan sodný. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují vodu, methanol nebo ethanol. Výhodným rozpouštědlem je methanol. Reakce je obvykle prováděna při teplotě od 0 do 100 °C, výhodně při 20 až 65 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou obchodně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými osobě znalé oboru. Například mohou být jisté sloučeniny obecného vzorce VII vyrobeny ze sloučenin obecného vzorce IX cestou Ritterovy reakce s vhodným nitrilem, po které následuje hydrolýza výsledného amidu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII a X jsou obchodně dostupné nebo mohou být vyrobeny způsoby známými osobě znalé oboru. Viz například způsoby citované v R. C. Larock, „Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 819 až 995 (1989) a obecných odkazech citovaných na stránce 823 stejného textu.
• · · · · · • · · · · · · • · · · · · » · • · · · · • · · · · · · · ·
Osobou znalou oboru bude oceněno, že jisté popřípadě aromatické substituenty v sloučeninách podle tohoto vynálezu mohou být zavedeny za použití substitučních reakcí na aromatických jádrech nebo transformacemi funkčních skupin pro modifikaci existujících substituentů nebo jejich kombinací. Takové reakce mohou být provedeny buď před nebo bezprostředně po následně po způsobech uvedených výše a jsou zahrnuty jako součást aspektu způsobu podle tohoto vynálezu. Reakční činidla a reakční podmínky takových způsobů jsou v oboru známé. Zvláštní příklady postupů, které mohou být použity zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, elektrofilní funkcionalizaci aromatického kruhu, například cestou nitrace, halogenace nebo acylace; transformaci nitroskupiny na aminoskupinu, například cestou redukce, takové jako je katalytická hydrogenace; acylací, alkylací nebo sulfonylací amino- nebo hydroxylových skupin; nahrazením aminoskupiny jinou funkční skupinou cestou konverze na meziprodukt-diazoniovou sůl, po které následuje nukleofilní substituce nebo substituce diazoniové soli volnými radikály; nebo nahrazení halogenu jinou funkční skupinou například cestou nukleofilních nebo katalyzovaných substitučních reakcí.
Když je to potřeba, mohou být hydroxy-, amino- nebo jiné reaktivní skupiny chráněny za použití ochranných skupin podle popisu v standardním textu podle autorů Greene a Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. vydání (1999).
Výše popsané reakce, pokud není uvedeno jinak, jsou obvykle prováděny při tlaku od asi 98,1 kPa do 294,3 kPa (od jedné do tří atmosfér), výhodně při atmosférickém tlaku (asi 98,1 kPa (jedna atmosféra)). Pokud není uvedeno jinak, jsou výše uvedené reakce prováděny v inertní atmosféře, výhodně v dusíkové atmosféře.
♦ 0 *000 • 000 ·· · · 0 0 · • 0···· · · 00 · 0 • 00·· ··· • · · 0 ·· · · · · · · 0 0 ·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a meziprodukty mohou být izolovány ze svých reakčních směsí použitím standardních technik.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, o kterých může být uvažováno, zahrnují soli minerálních kyselin, například soli kyseliny chlorovodíkové a bromovodíkové; a soli tvořené s organickými kyselinami, jako jsou formiátové, acetátové, maleátové, benzoátové, tartarátové a fumarátové soli.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být tvořeny pomocí reakce volné báze nebo soli, enantiomeru nebo jejích chráněného derivátu s jedním nebo více ekvivalenty vhodné kyseliny. Reakce může být prováděna v rozpouštědle nebo prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, např. vodě, dioxanu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru nebo směsi rozpouštědel, které mohou být odstraněny ve vakuu nebo sušením vymrazováním. Reakce může být výměnný proces nebo může být prováděna na inotoměničové pryskyřici.
Sloučeniny obecného vzorce I existují v tautomerních nebo enantiomerních formách, z nichž všechny jsou zahrnuty v rámci vynálezu. Různé optické izomery mohou být izolovány pomocí separace racemické směsi sloučenin za použití běžných technik, např. frakční krystalizace nebo chirální vysocevýkonné chromatografie v kapalné fázi. Alternativně mohou být jednotlivé enantiomery připraveny pomocí reakce odpovídajících opticky aktivních výchozích látek za reakčních podmínek, které nezpůsobí racemizaci.
• ····· · · • · · · · • · · · ·· ·· ·
Farmaceutické prostředky
Další aspekt vynálezu se týká farmaceutických prostředků pro léčení nebo prevenci stavů nebo poruch, jak jsou ve formě příkladů uvedeny dále, vznikající z dysfunkce nikotinových receptorů acetylcholinové neurotransmise u savců, výhodně lidí, obsahujících množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího enantiomeru nebo její farmaceuticky přijatelné soli, účinného při léčení takových poruch nebo stavů a inertní farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Podmínkou nebo poruchou vznikající z dysfunkce nikotinových receptorů acetylcholinové neurotransmise u savců, výhodně lidí, mohou být psychické poruchy nebo poruchy poškozením intelektu nebo nemoci nebo stavy, při kterých je přínosná aktivace nikotinového receptoru a7. Příklady takových stavů, nemocí nebo poruch zahrnují Alzheimerovu chorobu, poruchu učení, poruchu poznávání, poruchu pozornosti, ztrátu paměti, poruchu pozornosti vyvolanou hyperaktivitou, úzkost, schizofrenii, mánie nebo maniakální deprese, demenci Lewy Body, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu nemoc, Tourette-ův syndrom, neurodegenerativní poruchy, při kterých dochází k úbytku cholinergních synapsí, desynchronismus, přerušení kouření, návyk na nikotin zahrnující návyk, který pochází z působení produktů obsahujících nikotin, bolesti nebo vředovou kolitidu.
Pro výše uvedená použití se budou podávané dávky zajisté lišit podle použité sloučeniny, způsobu podávání a požadovaného léčení. Avšak obecně jsou uspokojivé výsledky získány, když jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány v denních dávkách od asi 0,1 mg do asi 20 mg na kg tělesné hmotnosti živočicha, výhodně jsou podáváňy v oddělených dávkách 1-krát až 4-krát denně nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. Pokud • * • · • · • · • · · jde o člověka, pohybuje se celková denní dávka v rozmezí od 5 mg do 1400 mg, výhodněji od 10 mg do 100 mg, a formy jednotkových dávek vhodných pro orální podávání obsahují od 2 mg do 1400 mg sloučeniny smíchané s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli, mohou být použity samostatně nebo ve formě vhodného léčebného prostředku pro enterální nebo parenterální podávání. Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytován farmaceutický prostředek obsahující výhodně méně než 80% a výhodněji méně než 50 % hmotnostních sloučeniny podle tohoto vynálezu ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Příklady ředidel nebo nosičů jsou: pro tablety a dražé: laktóza, škrob, mastek, kyselina stearová; pro kapsle: kyselina vinná nebo laktóza;
- pro injektážní roztoky: voda, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje; pro čípky: přírodní nebo ztužené oleje nebo vosky.
Také je poskytován způsob výroby takového farmaceutického prostředku, který zahrnuje míšení složek.
Přínos
Jedním aspektem vynálezu je použití sloučeniny podle tohoto vynálezu, jejího enantiomeru nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, při výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci jedné z dále uvedených nemocí nebo stavů; a způsoby léčení nebo prevence jedné z dříve uvedených nemocí nebo stavů, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejího enantiomeru nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pacientovi.
• *
Sloučeniny které jsou používány podle tohoto vynálezu, jsou agonisty nikotinových receptorů acetylcholinu. Zatímco to není vymezeno teorií, věří se, že agonisté (nikotinového receptorů acetylcholinu) podtypu c^nAChR jsou užiteční při léčení nebo prevenci psychotických poruch a poruch poškozením intelektu a mají výhody proti sloučeninám, které jsou nebo také jsou agonisty subtypu cunAChR. Proto jsou upřednostňovány sloučeniny, které jsou selektivní pro podtyp cunAChR. Použití sloučenin podle tohoto vynálezu je označeno jako použití léčiv, zvláště při léčení nebo prevenci psychotických poruch a poruch poškozením intelektu. Příklady psychotických poruch zahrnují schizofrenii, mánii nebo maniakální depresi a úzkost. Příklady vyvolaných poruch intelektu zahrnují Alzheimerovu nemoc, demenci Lewy Body, poruchu učení, poruchu poznávání, poruchu pozornosti, ztrátu paměti a poruchu pozornosti vyvolanou hyperaktivitou. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také užitečné jako analgesika při léčení bolesti (včetně chronické bolesti) a při léčení nebo prevenci Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, Tourette-ova syndromu a neurodegenerativních poruch, při kterých dochází k úbytku cholinergních synapsí. Tyto sloučeniny mohou být dále indikovány pro léčení nebo prevenci desynchronismu, pro použití při vyvolání reakce na přerušení kouření, a pro léčení nebo prevenci návyku na nikotin (včetně návyku pocházejícího z působení produktů obsahujících nikotin).
Věří se také, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při léčení a prevenci vředové kolitidy.
Farmakologie • r •0 ί» • » · · • · « • · · • · · • · »♦··
Farmakologické účinky sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být měřeny při zkouškách uvedených dále
Test A - Zkouška afinity na podtyp a7nAChR
Vázání 125I-a-bungarotoxinu (BTX) k membránám hippokampu krys
Krysí hyppokampy byly homogenizovány ve 20 objemech studeného homogenizačního pufru (homogenizační pufr (HB) : koncentrace složek (mM): tris(hydroxymethyl)aminomethan 50; MgCl2 1; NaCl 120; KC1 5; pH 7,4). Homogenát byl odstřeďován po 5 minut při lOOOxg, kapalina nad sedlinou byla uchována a pelety byly reextrahovány. Odtažená kapalina nad sedlinou byla odstřeďována po 20 minut při 12 OOOxg, promyta a resuspendována v homogenizačním pufru (HB) . Membrány (30 až 80 pg) byly inkubovány pomocí 5nM [125Ι]α-ΒΤΧ, 1 mg/ml BSA (albumin hovězího séra), zkoušené účinné látky a buď 2 mM CaCl2 nebo 0,5 mM EGTA [ethylenglykol-bis(β-aminoethylether)] 2 hodiny při 21 °C a pak filtrovány a 4-krát promyty přes Whatmanovy filtry ze skleněných vláken (tloušťky C) za použití Brandelova sklízeče buněk. Předúprava filtrů po dobu 3 hodin pomocí 1% roztoku BSA/0,001% PEI (polyethylenimin) ve vodě byla rozhodující pro nízkou filtrační rychlost při provedení naslepo (0,07 % z celkového počtu za minutu). Nespecifické vázání bylo popsáno za použití 100 pM (-)-nikotinu a specifické vázání bylo obvykle 75%.
Test B — Zkouška afinity k subtypu opnAChR
Vázání [3H]-(-)-nikotinu
Při použití postupu odvozeného modifikací z postupu autorů Martino-Barrows a Kellar, Mol. Pharm., 31, 169 až 174 (1987), byl krysí mozek (kortex a hippokampus) homogenizován jako při • ··* « * • · *· • « · · 0 0 • 00 0 » » 0 04 00 « • · Λ ·
0000 *0 »· • 0 » * • » 0 · t '· ť 0
0 0 ♦ 0 0 e · · r «0 0*00 zkoušce vázání [125I ] α-BTX, odstřeďován po 20 minut při 12 000 x g, dvakrát promyt a potom resuspendován v HB obsahujícím 100 μΜ diisopropyl-fluorofosfátu. Po 20 minutách při 4 °C, byly membrány (přibližně 0,5 mg) inkubovány pomocí 3 nM [3H]—(—)— -nikotinu, zkoušené účinné látky, 1 μΜ atropinu a buď 2 mM CaCl2 nebo 0,5 mM EGTA 1 hodinu při 4 °C a potom filtrovány přes Whatmanovy filtry ze skleněných vláken (tloušťka C) (předupravovány 1 hodinu pomocí 0,5% PEI) při použití Brandelova sklízeče buněk. Nespecifické vázání bylo popsáno za použití 100 μΜ karbacholu a specifické vázání bylo obvykle 84%.
Analýza údajů o vázání pro testy A a B
Hodnoty IC50 a pseudoHillovy koeficienty (nH) byly vypočítány za použití programu pro sestavení nelineární křivky ALLFIT (DeLean A., Munson P. J. a Rodbard D., Am. J. Physiol., 235, E97 až E102 (1977)). Křivky nasycenosti byly vyneseny do jednorovinného modelu za použití nelineárního regresního programu ENZFITTER (Letherbarrow, R. J. (1987)), čímž byly pro [125I] α-BTX a [3H]-(-)-nikotin získány hodnoty KD 1,67 a 1,70 nM. Hodnoty Ki byly stanoveny za použití obecné ChengPrusoffovy rovnice
Ki = [IC50] / ( (2 + ( [ligand] / [KD] ) n)1/n - 1) kde hodnota η = 1 je používána kdykoliv je nH<l,5 a hodnota n = 2 je používána když nH^l,5. Vzorky byly zkoušeny triplicitně a pohybovaly se obvykle v rozmezí ±5%. Hodnoty K± byly stanoveny za použití účinné látky 6 nebo více koncentrací. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeninami s vazebnými afinitami (Ki) menšími než 10 μΜ jak při testu A, tak testu B, což naznačuje, že se očekává, že mají užitečné léčebné účinky.
Použití sloučenin podle tohoto vynálezu má výhodu v tom, že mohou být méně toxické, účinnější, déle působící, mají širší * <
• · · · • · • ·
oblast působení, mohou být silnější, způsobovat méně vedlejších účinků, jsou snadněji absorbovatelné nebo mají jiné užitečné farmakologické vlastnosti.
Obecné experimentální postupy
Průmyslová činidla byla používána bez dalšího čištění. Zaznamenávala se hmotnostní spektra za použití buď přístroje Hewlett Packard 5988A nebo MicroMass Quattro-1 Mass Spectrometer a jsou označovány pro základní molekulární ion jako m/z. Teplota místnosti se vztahuje k teplotě od 20 do 25 °C.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou výhodnými neomezujícími příklady ztělesnění výhodných aspektů tohoto vynálezu.
Příklad 1 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid) (R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochlorid (7,5 g, 0,038 mol) a E-3-fenylpropenová kyselina (5,6 g, 0,038 mol) se uvedou do styku v bezvodém N,N-dimethylformamidu (570 ml) pod dusíkovou atmosférou. Výsledná směs se míchá zatímco se přidává 1-hydroxybenzotriazol-monohydrát (5,8 g, 0,0378 mol), O-benzotriazol-1—yl-N,N,Ν',Ν'-tetramethyluronium-tetrafluorborát (12,1 g, 0,038 mol) a přidá se N,N-diisopropylethylamin (26,4 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti 6 h a potom se dá přes noc do mrazáku. Roztok se odpaří ve vakuu a odparek se vyjme chloroformem (360 ml) a promyje vodným roztokem hydroxidu sodného (1M, 360 ml). Bazická vrstva se navíc dvakrát extrahuje chloroformem a organické vrstvy se spojí, suší se (MgSOd a odpařují ve vakuu. Sloučenina se pak čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s gradientem 5 až 20% methanol/chloroform/hydroxid amonný. Hydrochloridová sůl se připraví z isopropanolu a ethyl-acetátu, za získání 9,5 g mírně bělavého prášku.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 257 (MH+) .
Příklad 2 (S)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid)
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického k způsobu popsanému v příkladu 1 z (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-fenylpropenové kyseliny. Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 257 (MH+) .
Příklad 3 (RS)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid)
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického k způsobu popsanému v příkladu 1 z (RS)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-fenylpropenové kyseliny. Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 257 (MH+) .
Příklad 4 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylpropynamid)
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického k způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a 3-fenylpropynové kyseliny. Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 255 (MH+) .
Příklad 5 (S) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylpropynamid)
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického k způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a 3-fenylpropynové kyseliny. Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 255 (MH+) .
Příklad 6 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-nitrofenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického k způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-nitrofenyl)propenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 302 (MH+) .
Příklad 7 (S)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-nitrofenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického k způsobu popsanému v příkladu 1 z (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-nitrofenyl)propenové kyseliny jako pevná látka.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 302 (MH+) .
Příklad 8 (RS)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-nitrofenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze k způsobu popsanému v příkladu 1 z -3-ylamin-dihydrochloridu a kyseliny jako pevná látka.
pomocí způsobu analogického (S)-1-azabicyklo[2.2.2] oktE-3- (2-nitrofenyl)propenové * · · · · · • ·
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 302 (MH+) .
Příklad 9 (RS)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-aminofenyl)propenamid]
Připravený (RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-nitrofenyl)propenamid] (0,42 g, 0,014 mol) se suspenduje v acetonu (4,2 ml) a přidá se roztok chloridu amonného (0,15 g, 0,028 mol) ve vodě (2,1 ml). Čirý roztok se za použití olejové lázně přivede do varu pod zpětným chladičem a potom se odstaví z tepla, přičemž se přidává zinkový prach (0,42 g, 0,063 mol). Reakce se udržuje pod zpětným chladičem jednu hodinu, v kterémžto okamžiku se dokončení konverze zjistí pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Suspenze se zředí chloroformem a nasycený roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dekantací se oddělí od pevných částic zinku. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dvakrát navíc extrahuje chloroformem. Spojené vrstvy se suší (MgSO4) a odpaří. V isopropanolu se připraví maleátová sůl. Rozpouštědlo se dekantuje a oranžová delikvescentní pevná látka se vyjme methanolem a stripuje se za získání pěnovitého oranžového sklovitého produktu.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 272 (MH+) .
Příklad 10 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-aminofenyl)propenamid]
Připraví se způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 9 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2nitrofenyl)propenamidu].
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 272 (MH+) .
• · · · • « • ·
Příklad 11 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[Z-3-(2-methoxyfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického k způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a Z-3-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 287 (MH+) .
Příklad 12 (RS)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-N-methyl-(E-3-fenylpropenamid) (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid) (0,15 g, 0,059 mol) se v dusíkové atmosféře suspenduje v bezvodém terahydrofuranu. Reakční směs se ochladí pomocí ledové lázně, přičemž se injekční stříkačkou po kapkách přidává roztok l,0M průmyslově dostupného boranového komplexu/tetrahydrofuran (0,59 ml). Suspenze se okamžitě rozpustí a roztok se míchá jednu hodinu při 0 °C. Reakce se opatrně zhasí přídavkem vody (2 ml) za chlazení. Reakční směs se potom zředí roztokem chloridu sodného a methylenchloridu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se navíc dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se suší (MgSOJ a odpaří ve vakuu. Hydrid sodný (28 mg, 0,00071 mol) se v dusíkové atmosféře suspenduje v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) . Nečištěný boranový komplex se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) a přidává se po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se injekční stříkačkou přidá methyljodid (55 μΐ, 0,000885 mol). Po míchání 2,5 h se reakční směs ochladí pomocí ledové lázně a zhasí se vodou (1 ml). Suspenze se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethyl-acetátem a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se navíc dvakrát extrahuje a organické vrstvy se spojí, suší (MgSCu) a odpaří ve vakuu. Surový komplex se rozpustí v acetonu (1,6 ml) a přidá se voda (0,27 ml). Reakční směs se ochladí pomocí ledové lázně a po kapkách se přidá vodný roztok bromovodíku (0,27 ml) . Reakční směs se míchá při 0 °C. Dodatečný roztok bromovodíku (0,27 ml) se přidá po 5 hodinách, ale pomocí chromatografie na tenké vrstvě se nezjistí žádná změna. Aceton se odpaří ve vakuu a odparek se rozemele s jedním dílem methanolu a třemi díly ethanolu. Surová směs se trituruje nejprve s ethanolem a potom s etherem. Vznikají dvě fáze a spodní se oddělí a promyje navíc etherem, který se dekantuje. Zbytky rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Žlutá polotuhá látka se vyjme methanolem a ten se odpaří ve vakuu a odparek se rozemele s dvěma díly etheru. Výtěžek 0,15 g.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 271 (MH+) .
Příklady 13 a 14 (S)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (E-2-fenylcyklopropan-1-karboxamid)
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a trans-2-fenylcyklopropan-1-karboxylové kyseliny. Diastereomery se mohou oddělit chromatografií na silikagelu za použití gradientu 10 až 30% methanol/chloroform/hydroxid amonný.
Hmotnostní spektroskopie pro obě sloučeniny MS (ES+) = 271 (MH+) .
Příklady 15 a 16 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-2-fenylcyklopropan-1-karboxamid) • · · · · • · · · « ·
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a trans-2-fenylcyklopropan-1-karboxylové kyseliny. Diastereomery se mohou oddělit chromatografií na silikagelu za použití gradientu 10 až 30% methanol/chloroform/hydroxid amonný.
Hmotnostní spektroskopie pro obě sloučeniny MS(ES+) = 271 (MH+) .
Příklad 17 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(Z-2-fluor-3-fenylpropenamid)
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a Z-2-fluor-3-fenylpropenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 275 (MH+) .
Příklad 18 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-formamidofenyl)propenamid]
Kyselina mravenčí (98%, 2,9 ml) a acetanhydrid (1,0 ml) se uvedou do styku v inertní atmosféře za chlazení studenou vodou lázní. Přidá se (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-aminofenyl)propenamid] (0,16 g, 0,00059 mol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti tři dny. Roztok se nalije do nasyceného roztoku uhličitanu sodného a dokud není roztok bazický, přidává se další pevný uhličitan. Vodná vrstva se 4-krát extrahuje chloroformem. Organické extrakty se spojí, suší (MgSO4) a odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme chloroformem a • · · · * · • ····· · 4 • · · · · 4 4 4 η 44 44 * rozemele se se dvěma díly etheru. Bílá pevná látka se suší při teplotě místnosti ve vysokém vakuu, čímž se získá 64 mg produktu.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 300 (MH+) .
Příklad 19 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-nitrofenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamin-dihydrochloridu a E-3-(4-nitrofenyl)propenové kyseliny. Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 302 (MH+) .
Příklad 20 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-aminofenyl)propenamid]
Připraví se způsobem analogickým k příkladu 9 z (R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-nitrofenyl)propenamidu]. Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 272 (MH+) .
Příklad 21 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-formamidofenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze způsobem analogickým k způsobu popsanému v příkladu 18 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-aminofenyl)propenamidu].
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 300 (MH+) .
Příklad 22 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(Z-3-methyl-3-fenylpropenamid) »* φφφφ (A) Z-3-Methyl-3-fenylpropynová kyselina
Jodid měďný (1,1 g, 0,006 mol) se suspenduje v bezvodém etheru (20 ml) a výsledná suspenze se udržuje na teplotě nižší než -10 °C a míchá se chráněná před světlem, přičemž se pomalu po kapkách přidává l,0M roztok průmyslově dostupného methyllithia (6 ml). Bílá suspenze se míchá při -10 °C 30 minut, přičemž se pevná látka rozpouští. Ve třech částech se při -60 °C přidá 3-fenylpropynová kyselina (0,44 g, 0,003 mol). Reakční směs se potom míchá při -10 °C 90 minut a potom se nalije do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Přidá se chloroform a výsledná emulze se filtruje přes křemelinu a potom se oddělí fáze. Vodná vrstva se navíc třikrát extrahuje chloroformem. Organické vrstvy se spojí, suší (MgSO4) a odpaří. Odparek se suší ve vysokém vakuu a používá se bez dalšího čištění.
(B) (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (Z-3-methyl-3-fenylpropenamid)
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického k způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a Z-3-methyl-3-fenylpropenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 271 (MH+) .
Příklad 23 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-N-methylaminofenyl)propenamid]
Kovový sodík (0,1 g, 0,0043 mol) se ve dvou částech přidá do bezvodého methanolu (2 ml) míchaného při 0 °C v dusíkové • · · · · » • · · · * • · · 9 9··
Kovový sodík (0,1 g, 0, 0043 mol) se ve dvou částech přidá do bezvodého methanolu (2 ml) míchaného při 0 °C v dusíkové atmosféře. Po 20 minutách se přidá (R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-aminofenyl)propenamid](0,27 g, 0,001 mol) v methanolu, po kterém následuje paraformaldehyd (0,18 g, 0,006 mol) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zahřívá 4 h při 50 °C a potom se přidá tetraboritan sodný (0,10 g, 0,0028 mol) a roztok se zahřívá 2 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá ochladit a přidá se vodný roztok hydroxidu draselného (1M, 0,8 ml). Potom se výsledná směs míchá 1 h při teplotě místnosti, roztok se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi vodu a chloroform. Vodná vrstva se navíc třikrát extrahuje chloroformem. Organické vrstvy se spojí, suší se (MgSCh) a odpaří ve vakuu. Materiál se nejprve čistí extrakcí v pevné fázi na oxidu křemičitém za použití gradientu 10 až 40% amoniakem syceného methanolu/chloroform a potom vysoce výkonnou chromatografií v kapalné fázi s reverzními fázemi na koloně Waters Bondapak® Cis využívající gradient 10 až 60% acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako elučního činidla. Volná báze se získá neutralizací a extrakcí, při výtěžku 45 mg žlutého prášku.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 286 (MH+) .
Příklad 24 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-N,N-dimethylaminofenyl)propenamid]
Kyantetraboritan sodný (0,19 g, 0,003 mol) a bezvodý chlorid zinečnatý (0,21g, 0,0015 mol) se uvedou do styku v bezvodém methanolu. Směs se míchá 5 minut a přidá se (R)-N(1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yl)[E-3-(4-aminofenyl)propenamid] (0,27 g, 0,001 mol) rozpuštěný v methanolu (3 ml), následuje přidání paraformaldehydu (0,18 g, 0,006 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Methanol se odpaří ve vakuu a odparek se vyjme 1M roztokem hydroxidu sodného (20 ml). Vodná vrstva se třikrát extrahuje chloroformem a tyto vrstvy se spojí, suší (MgSCh) a odpaří ve vakuu. Odparek se neprve čistí extrakcí v pevné fázi na oxidu křemičitém za použití gradientu 10 až 40% amoniakem syceného methanolu/chloroformu a potom HPLC s revezní fází na koloně Waters Bondapak® Cie využívající gradient 10 až 60% acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako elučního činidla. Volná báze se získá neutralizací a extrakcí, při výtěžku 12 mg žlutého prášku. Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 300 (MH+) .
Příklad 25 (R)-N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (Z-3-fenylpropenamid) (A) Z-3-Fenylpropenová kyselina
Tetrahydrát octanu nikelnatého (0,16 g, 0,00063 mol) se rozpustí v ethanolu (6,3 ml) a umístí do vodíkové atmosféry. Zelený roztok se rychle míchá, přičemž se přidá tetraboritan sodný (0,024 g, 0,00063 mol) v ethanolu (0,63 ml). Tmavě purpurový roztok se potom zpracuje s ethylendiaminem (0,42 ml, 0,0063 mol) a po něm 3-fenylpropynovou kyselinou (0,73 g, 0,005 mol) . Reakční směs se míchá ve vodíkové atmosféře 5 hodin. Vodík se nahradí dusíkem a suspenze se pro odstranění katalyzátoru filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme chloroformem a vodou a pro okyselení vodné vrstvy se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Vrstvy se oddělí a kyselá vrstva se navíc třikrát extrahuje chloroformem. Organické vrstvy se spojí a odpaří. Odparek se čistí HPLC s reverzní fází na koloně Waters Bondapak® Cis využívající gradient 10 až 40% acetonitrilu a 0,25% vodné • · * · ·· • · ·· ·· • · · trifluoroctové kyseliny jako elučního činidla za získání bílé pevné látky (0,51 g) .
(B) (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(Z-3-fenylpropenamid)
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a Z-3-fenylpropenové kyseliny. Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 257 (MH+) .
Příklad 26 (R)-N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-methyl-3-fenylpropenamid) (A) E-3-Methyl-3-fenylpropenové kyseliny
Komplex bromidu měďného (1,72 g, 0,12 mol) a bromidu lithného (1,0 g, 0,012 mol) se připraví v bezvodém tetrahydrofuranu a ochladí se na -50 °C. Po kapkách se přidá průmyslově dostupný methylmagnesiumbromid (3,0M v etheru, 4 ml). Suspenze se míchá 15 minut při -50 °C a potom se ve třech částech přidá 3-fenylpropynová kyselina (0,44 g, 0,003 mol). Směs se míchá při -50 °C 15 minut a potom se přímo zahřeje na 30 °C pomocí teplovodní lázně. Po míchání 1 hodinu se reakční směs nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Roztok se okyselí pomalým přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se čtyřikrát extrahuje chloroformem. Organické vrstvy se spojí, suší se (MgSO4) a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí HPLC s reverzní fází na koloně Waters Bondapak® Οχ8 využívající gradient 20 až 60% acetonitrilu a 0,25% vodné trifluoroctové kyseliny jako elučního činidla za získání bezbarvé pevné látky (0,14 g).
9t »4 • · · · (B) (R)-Ν-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-3-methyl-3-fenylpropenamid)
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-methyl-3-fenylpropenové kyseliny za získání lehké žlutohnědé pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 271 (MH+) .
Příklad 27 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-2,3-difenylpropenamid)
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-2,3-difenylpropenové kyseliny. Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 333 (MH+) .
Příklad 28 (R)-N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [E-3- (4-methoxyfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(4-methoxy)fenylpropenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 287 (MH+) .
Příklad 29 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(E-2-methyl-3-fenylpropenamid)
9« · ·* ·· » · · * * « 4 · 9 < · · · • · · « · • 9«· »4 ec I
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin dihydrochloridu a E-2-methyl-3-fenylpropenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 271 (MH+) .
Příklad 30 (S)-N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (E-2-methyl-3-fenylpropenamid)
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-a-methyl-3-fenylpropenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 271 (MH+) .
Příklad 31 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-methylfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-methylfenyl)propenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 271 (MH+) .
Příklad 32 (S)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [E-3- (2-methylfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt41 • · · · • * ·· ···· ·· • · · · · ····· ·· · · ·
-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-methylfenyl)propenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 271 (MH+) .
Příklad 33 (RS)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-(2-methoxyfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z racemického-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-methoxyfenyl) propenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 287 (MH+) .
Příklad 34 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-methoxyfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(3-methoxyfenyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform · jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 287 (MH+) .
Příklad 35 (RS)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-methoxyfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z racemického 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(4-methoxyfenyl)propenové kyseliny.
• · · · · ·
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 287 (MH+) .
Příklad 36 (RS)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-(2-fluorfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z racemického 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-fluorfenyl) propenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 275 (MH+) .
Příklad 37 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-fluorfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(3-fluorfenyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 275 (MH+) .
Příklad 38 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-fluorfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(4-fluorfenyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za • · · · · • · · · · » užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 275 (MH+) .
Příklad 39 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-chlorfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického k způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-chlorfenyl)propenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 291 a 293 (MH+) .
Příklad 40 (S) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-chlorfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-chlorfenyl)propenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 291 a 293 (MH+) .
Příklad 41 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [E-3-(3-chlorfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(3-chlorfenyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
• · • ·
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 291, 293 (MH+) .
Příklad 42 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-chlorfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(4-chlorfenyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 291, 293 (MH+) .
Příklad 43 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3,4-dichlorfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(3,4-dichlorfenyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 325, 327, 329 (MH+) .
Příklad 44 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-bromfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt45
-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(3-bromfenyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroforw jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 335, 337 (MH+) .
Příklad 45 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-bromfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(4-bromfenyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 335, 337 (MH+) .
Příklad 46 (RS)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-jodfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z racemického 1-azabicyklo [2 . 2 . 2] okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(3-jodfenyl)propenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 357 (MH+) .
Příklad 47 (RS) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [E-3-(4-jodfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z racemického 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin dihydrochloridu a E-3-(4-jodfenyl)propenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 357 (MH+) .
Příklad 48 (RS)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-trifluormethylfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z racemického 1-azabicyklo [2 . 2 . 2] okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-trifluormethylfenyl)propenové kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 325 (MH+) .
Příklad 49 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylfenyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-trifluormethylfenyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 271 (MH+) .
Příklad 50 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt47 • · · · # · · · • · · « · • · · · · · ·· ·
-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-furyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 247 (MH+) .
Příklad 51 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(3-furyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 247 (MH+) .
Příklad 52 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-pyridyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-pyridyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroformu jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) - 258 (MH+) .
Příklad 53 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [E-3-(3-pyridyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt• · • · • · • · · ·
-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(3-pyridyl)propenové kyseliny.
Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 258 (MH+) .
Příklad 54 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-pyridyl)propenamid]
Připraví způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(3-pyridyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroformu jako elučního činidla. Produkt se rozpustí chlorovodíku v methanolu a (1M v etheru).
přidá se přebytek roztoku Roztok se potom odpaří a rekrystalizací ze směsi methanol/terc-butylmethylether se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny z názvu jako bezbarvá pevná látka.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 258 (MH+) .
Příklad 55 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-thienyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 263 (MH+) .
Příklad 56 • · • · · · (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid]
Připraví způsobem analogickým ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(3-thienyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí HPLC s reverzní fází na koloně Waters Bondapak® Ci8 využívající gradient acetonitril a 0,25% vodná trifluorocotová kyselina jako eluční činidlo. Rozpouštědlo se odpaří z produktu obsahuj čího frakce, odparek se potom rozpustí ve vodné kyselině chlorovodíkové a roztok se znovu odpaří za získání hydrochloridové soli sloučeniny z názvu jako bezbarvé pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) - 282 (MH+) .
Příklad 57 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(5-nitro-2-furyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatografícky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 293 (MH+) .
Příklad 58 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [E-3-(5-methoxy-3-pyridyl) propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt4 · · · • · • 4 · · 4 ·
-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 288 (MH+) .
Příklad 59 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform' jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 274 (MH+) .
Příklad 60 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-thienyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla.
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 247 (MH+) .
Příklad 61
N-(endo-8-Aza-8-methylbicyklo[3.2.1]okt-3-yl) (E-3-fenylpropenamid)
Směs 3a-aminotropan-dihydrochloridu (3,6 g), E-fenylpropenové kyseliny (2,5 g), 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (3,2 g) a triethylaminu (12 ml) v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného a chloroform. Roztok se odpaří a odparek se čistí HPLC s reverzní fází na koloně Waters Bondapak® Cis využívající gradient acetonitrilu a 0,1% vodnou trifluoroctovou kyselinu jako elučni činidlo. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením produktu obsahujícího frakce, rozpuštěním odparku v methanolu, přídavkem přebytku roztoku chlorovodíku (1M v etheru) a odpařením. Po sušení ve vakuu se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v názvu jako bezbarvá pevná látka.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 307 (MH+) .
Příklad 62
N-(exo-8-Aza-8-methylbicyklo[3.2.1]okt-3-yl)(E-3-fenylpropenamid)
Směs 3£-aminotropan-dihydrochloridu (1,83 g) , E-3-fenylpropenové kyseliny (1,57 mg), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (1,16 g), O-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',N'-tertamethyluroniumtetrafluorborátu (2,76 g) a N,N-diisopropylethylaminu (6,0 ml) v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodný hydroxid sodný a chloroform. Roztok se odpaří a odparek se čistí HPLC s reverzní fází na koloně Waters Bondapak® Cis využívající gradient acetonitrilu a 0,1% vodnou trifluoroctová kyselinu jako elučni činidlo. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením produktu obsahujícího frakce, rozpuštěním odparku v methanolu, přídavkem přebytku roztoku chlorovodíku (1M v etheru) a odpařením. Po sušení ve vakuu se získá ί dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v názvu jako bezbarvá pevná látka (243 mg) .
Hmotnostní spektroskopie MS (ES+) = 307 (MH) .
Příklad 63 (S)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [E-3-(2-furyl)propenamid]
Připraví se jako volná báze pomocí způsobu analogického ke způsobu popsanému v příkladu 1 z (S)-1-azabicyklo[2.2 .2]okt-3-ylamin-dihydrochloridu a E-3-(2-furyl)propenové kyseliny. Sloučenina se čistí chromatograficky na silikagelu za užití směsi amoniakem syceného methanolu/chloroform jako elučního činidla, potom následuje rekrystalizace ze směsi ethyl-acetát/hexan.
Hmotnostní spektroskopie MS(ES+) = 247 (MH+) .
• · ·· · · · · · · ··
J * ·· · ···· ·♦· · · ·· ·· I . * • · · · · · ·

Claims (10)

  1. ·· ·· · ······
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce I:
    D ve kterém A představuje
    VI
    D představuje kyslík nebo síru;
    R1 představuje vodík nebo methyl;
    R2 představuje vodík nebo C1-C4 alkyl;
    R3 představuje
    Ar
    R4, R5 a R6 jsou nezávisle vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4 alkynyl -CO2R7, -CN, -CF3 nebo Ar, za předpokladu, že nejméně jeden z R4 a R5 představuje Ar;
    Ar představuje 5- nebo β-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh, který obsahuje od 0 do 3 atomů dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry, nebo 8-, 9- nebo 10* 0 · · 0 ·
    0 0 0 0 · · • · 0 <
    • ••0 00 · · členný kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruhový systém, který obsahuje od 0 do 4 atomů dusíku, od 0 do 1 atomu kyslíku a od substituovaný
    0 do 1 atomu síry, který může být popřípadě jedním nebo více substituenty vybranými z následujících: vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4~alkenyl, C2-C4~alkynyl, aryl, heteroaryl, -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3/
    -OR10;
    R8, R9 a R10 jsou nezávisle vodík, C1-C4 alkyl, aryl, heteroaryl,
    -C(O)R11, -C(O)NHR12,
    -C(O)R13, -SO2R14 nebo R8 a R9 mohou společně tvořit (CH2) jQ (CH2) k, kde Q je 0, S, NR nebo vazba;
    j je číslo od 2 do 4; k je číslo od 0 do 2; R7, P '1!\ R11, R12, R: 13 t R14 nebo heteroaryl;
    a R15 jsou nezávisle C1-C4 alkyl, aryl nebo jejího enantiomeru a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv a pro léčení nebo prevenci psychotických poruch nebo poruch poškozením intelektu.
  2. 2. Použití podle nároku 1, ve kterém
    A představuje
    II
  3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, ve kterém D představuje kyslík.
  4. 4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterém R2 představuje vodík.
    99 9 99 9
  5. 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterém R3 představuje
    Ar
  6. 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterém R3 představuje
    R4 představuje Ar;
    R5 představuje vodík nebo C1-C4 alkyl; a
    R6 představuje vodík nebo halogen.
  7. 7. Použití podle nároku 1, ve kterém A představuje
    N
    D představuje kyslík;
    R2 představuje vodík;
    R3 představuje ν· «9«· «9 Μ * 9 · · · • 99999 « · • » · · 9
    99*9 9 9 «9 »
  8. 8. Použití podle nároku 1, ve kterém sloučenina obecného vzorce I je sloučeninou, ve které A představuje
    II
    D představuje kyslík;
    R2 představuje vodík;
    R3 představuje
    R4 představuje Ar;
    R5 představuje vodík
    R6 představuje vodík nebo C1-C4 alkyl; a nebo halogen.
  9. 9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, ve kterém Ar představuje 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh, který obsahuje od nuly do tří atomů dusíku, žádný nebo jeden atom kyslíku a žádný nebo jeden atom síry, nebo 8-, 9nebo 10-členný kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruhový systém, který obsahuje od nuly do čtyř atomů dusíku, žádný nebo jeden atom kyslíku a žádný nebo jeden atom síry, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z následujících: vodík, halogen, C1-C4alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl,-CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9,
    -CF3 a -OR10.
    • · ·* # · * >
    » » β nároku 1, ve kterém jsou • * « t · · » · · · • » * · • · » » · • · τ · ·· ·
    2]okt-3-yl) 2]okt-3-yl) 2]okt-3-yl) 2]okt-3-yl) 2]okt-3-yl)
    2]okt-3-yl) 2]okt-3-yl)
    2]okt-3-yl)
    2]okt-3-yl) 2]okt-3-yl)
  10. 10. Použití podle sloučeninami:
    N-(1-azabicyklo[2.2 .
    N-(1-azabicyklo[2.2.
    N-(1-azabicyklo[2.2.
    N-(1-azabicyklo[2.2.
    N-(1-azabicyklo[2.2 . amid];
    N-(1-azabicyklo[2.2.
    N-(1-azabicyklo[2.2.
CZ20021692A 1999-11-18 2000-11-16 Nové N-azabicykloamidové deriváty a jejich pouľití CZ20021692A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904176A SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 New use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021692A3 true CZ20021692A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=20417766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021692A CZ20021692A3 (cs) 1999-11-18 2000-11-16 Nové N-azabicykloamidové deriváty a jejich pouľití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6683090B1 (cs)
EP (1) EP1233964B1 (cs)
JP (1) JP2003514818A (cs)
KR (1) KR20020058014A (cs)
CN (1) CN1217943C (cs)
AR (1) AR031680A1 (cs)
AT (1) ATE298337T1 (cs)
AU (1) AU784400B2 (cs)
BG (1) BG106680A (cs)
BR (1) BR0015624A (cs)
CA (1) CA2389604A1 (cs)
CO (1) CO5261607A1 (cs)
CZ (1) CZ20021692A3 (cs)
DE (1) DE60020994T2 (cs)
DK (1) DK1233964T3 (cs)
EE (1) EE200200251A (cs)
ES (1) ES2242653T3 (cs)
HU (1) HUP0204245A3 (cs)
IL (1) IL149374A0 (cs)
IS (1) IS6385A (cs)
MX (1) MXPA02004911A (cs)
NO (1) NO20022289L (cs)
NZ (1) NZ518571A (cs)
PL (1) PL355867A1 (cs)
PT (1) PT1233964E (cs)
SE (1) SE9904176D0 (cs)
SK (1) SK6772002A3 (cs)
UA (1) UA74172C2 (cs)
WO (1) WO2001036417A1 (cs)
ZA (1) ZA200203316B (cs)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492386B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
WO2002017358A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
EP1311505A2 (en) * 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
MXPA04000012A (es) * 2001-07-06 2004-05-21 Neurosearch As Compuestos novedosos, su preparacion y uso.
BR0212101A (pt) 2001-08-24 2004-08-24 Pharmacia & Up John Company 7-aza [2.2.1] biciclo-heptanos substituìdos com heteroarila para o tratamento de doenças
HUP0402289A2 (hu) * 2001-10-02 2005-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Gyógyhatású azabiciklusos csoporttal helyettesített kondenzált heteroaril-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
AU2002339810A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-28 Astrazeneca Ab Azabicyclic compounds for the treatment of fibromyalgia syndrome
BR0213760A (pt) * 2001-10-26 2004-10-19 Upjohn Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
US6919359B2 (en) 2001-11-08 2005-07-19 Pfizer Inc Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US6951868B2 (en) 2001-11-09 2005-10-04 Pfizer Inc. Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds for treatment of disease
EP1463481A4 (en) 2001-12-14 2008-06-25 Targacept Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
AU2003217275A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
JP2005523288A (ja) 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
AU2003227522A1 (en) 2002-05-30 2003-12-19 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use
EP1542999A1 (en) 2002-08-01 2005-06-22 Pharmacia & Upjohn Company LLC 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
JP2006501246A (ja) 2002-08-30 2006-01-12 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション 神経変性疾患の治療において有用なアナバセイン誘導体
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
MXPA05003317A (es) 2002-09-25 2005-07-05 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos.
KR20050085535A (ko) * 2002-12-11 2005-08-29 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트와 다른화합물의 조합물을 사용한 질환의 치료 방법
AU2004282201A1 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Targacept, Inc. Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders
NZ550534A (en) 2004-03-25 2009-07-31 Memory Pharm Corp Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0614874A2 (pt) 2005-08-22 2011-04-19 Targacept Inc diazatricicloalcanos substituìdos com heteroarila, métodos para sua preparação e uso dos mesmos
WO2007037258A1 (ja) * 2005-09-28 2007-04-05 Kumamoto University 注意欠陥・多動性障害の治療薬
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2008008884A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Cornell Research Foundation, Inc. Inhibition of beta-amyloid peptide aggregation
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
DK2217597T3 (da) 2007-10-01 2011-06-20 Comentis Inc Quinuclidin-4-ylmethyl-1h-indol-3-carboxylatderivater som alpha-7-nicotin-acetylcholin-receptor-ligander til behandling af Alzheimers sygdom
JP2011511845A (ja) 2008-02-13 2011-04-14 ターガセプト，インコーポレイテッド アルファ７（α７）ニコチン作動薬と抗精神病薬との組合せ物
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
AR081402A1 (es) 2010-05-17 2012-08-29 Envivo Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidrato
FR2974365B1 (fr) * 2011-04-20 2017-08-25 Centre Nat De La Rech Scient (C N R S) 1,2,3-triazoles 1,4-disubstituees, leurs procedes de preparation et leurs utilisations diagnostiques et therapeutiques
WO2012177856A2 (en) * 2011-06-21 2012-12-27 Adispell, Inc. Cognition modification
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
CA2872005A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Forum Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
WO2014122474A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
HK1219722A1 (zh) 2013-06-21 2017-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-磺酰基派啶衍生物作为前动力蛋白受体的调节剂
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US20170166561A1 (en) 2014-07-11 2017-06-15 Alpharmagen, Llc Quinuclidine compounds for modulating alpha7-nicotinic acetylcholine receptor activity
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
GB202414197D0 (en) 2024-09-27 2024-11-13 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB202414193D0 (en) 2024-09-27 2024-11-13 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1255467B (it) 1992-07-29 1995-11-02 Dompe Farmaceutici Spa Ammidi acriliche farmacologicamente attive
GB9304500D0 (en) 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US5981525A (en) * 1995-01-10 1999-11-09 Smithkline Beecham Corporation Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis

Also Published As

Publication number Publication date
HK1047743A1 (en) 2003-03-07
HUP0204245A2 (hu) 2003-03-28
EP1233964B1 (en) 2005-06-22
US6683090B1 (en) 2004-01-27
IL149374A0 (en) 2002-11-10
AU1907301A (en) 2001-05-30
HUP0204245A3 (en) 2004-12-28
AU784400B2 (en) 2006-03-23
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18
KR20020058014A (ko) 2002-07-12
ZA200203316B (en) 2004-02-25
ATE298337T1 (de) 2005-07-15
DK1233964T3 (da) 2005-09-19
CA2389604A1 (en) 2001-05-25
EE200200251A (et) 2003-06-16
EP1233964A1 (en) 2002-08-28
DE60020994T2 (de) 2006-04-27
PL355867A1 (en) 2004-05-31
CN1423651A (zh) 2003-06-11
NZ518571A (en) 2004-05-28
BG106680A (bg) 2003-01-31
NO20022289L (no) 2002-06-24
AR031680A1 (es) 2003-10-01
JP2003514818A (ja) 2003-04-22
BR0015624A (pt) 2002-07-30
ES2242653T3 (es) 2005-11-16
IS6385A (is) 2002-05-15
CN1217943C (zh) 2005-09-07
NO20022289D0 (no) 2002-05-14
CO5261607A1 (es) 2003-03-31
MXPA02004911A (es) 2002-09-18
WO2001036417A1 (en) 2001-05-25
SK6772002A3 (en) 2002-09-10
UA74172C2 (uk) 2005-11-15
PT1233964E (pt) 2005-09-30
DE60020994D1 (de) 2005-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021692A3 (cs) Nové N-azabicykloamidové deriváty a jejich pouľití
EP1539764B1 (en) Aryl-substituted diazabicycloalkanes as nicotinic acetylcholine agonists.
EP1539765B1 (en) Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists
RU2263114C2 (ru) Соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения соединений
US6642246B1 (en) Quinuclidine acrylamides
IL125620A (en) Azabicyclic esters of cereal phenylic and pyridylic acids, their preparations and medicinal preparations containing them
US20070249588A1 (en) Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands
EP1673372B1 (en) Non-amide nonanes
JP2007515481A (ja) ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
CA2592321A1 (en) Nicotinic acetylcholine receptor ligands
HK1077571B (en) Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists
HK1050007B (en) Novel biarylcarboxamides
HK1047743B (en) New use and novel n-azabicyclo-amide derivatives