BG106680A - Ново приложение и нови производни на n-азабициклоамид - Google Patents
Ново приложение и нови производни на n-азабициклоамид Download PDFInfo
- Publication number
- BG106680A BG106680A BG106680A BG10668002A BG106680A BG 106680 A BG106680 A BG 106680A BG 106680 A BG106680 A BG 106680A BG 10668002 A BG10668002 A BG 10668002A BG 106680 A BG106680 A BG 106680A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- oct
- azabicyclo
- propenamide
- phenylpropenamide
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 81
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 C 2 -4alkinil Chemical group 0.000 claims description 295
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 136
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 53
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 9
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 9
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 9
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 9
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 claims description 8
- POPPVIRYGJQIOF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl(trimethyl)azanium;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 POPPVIRYGJQIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 claims description 6
- APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 6
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 230000003935 attention Effects 0.000 claims description 5
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 3
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- MPKSATATGYKQTP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbut-2-enamide Chemical compound NC(=O)C=C(C)C1=CC=CC=C1 MPKSATATGYKQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 241001661355 Synapsis Species 0.000 claims 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- QPOFOAHKDBURCL-SNAWJCMRSA-N (e)-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-pyridin-2-ylprop-2-enamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=N1 QPOFOAHKDBURCL-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- LMYLJTJHCPTSPI-VFQAQYNWSA-N (e)-n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 LMYLJTJHCPTSPI-VFQAQYNWSA-N 0.000 claims 1
- ODFSOOCVJPIZNA-LFAOLKIESA-N (e)-n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound N([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 ODFSOOCVJPIZNA-LFAOLKIESA-N 0.000 claims 1
- QONCEXMULRJPPY-VURMDHGXSA-N (z)-2-fluoro-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(\F)=C\C1=CC=CC=C1 QONCEXMULRJPPY-VURMDHGXSA-N 0.000 claims 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- STZHBULOYDCZET-XCUBXKJBSA-N (3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2[C@H](N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-XCUBXKJBSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- STZHBULOYDCZET-KLXURFKVSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2[C@@H](N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-KLXURFKVSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- STZHBULOYDCZET-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2C(N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000015296 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108040006409 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 3
- ODFSOOCVJPIZNA-VOTSOKGWSA-N (e)-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 ODFSOOCVJPIZNA-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- BRJQKJLCLZBQCK-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane;prop-2-enamide Chemical class NC(=O)C=C.C1CC2CCN1CC2 BRJQKJLCLZBQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- XNCRUNXWPDJHGV-BQYQJAHWSA-N (e)-2-methyl-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C1=CC=CC=C1 XNCRUNXWPDJHGV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N trans-2-Phenylcyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KVYQKWPZQKGICY-KTNFEBOISA-N (1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(N)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C KVYQKWPZQKGICY-KTNFEBOISA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- MPUZDPBYKVEHNH-BQYQJAHWSA-N (e)-2-methyl-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(/C)=C/C1=CC=CC=C1 MPUZDPBYKVEHNH-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- ZCJLOOJRNPHKAV-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(furan-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CO1 ZCJLOOJRNPHKAV-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JHAPZUDWRRBZHZ-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(furan-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=1C=COC=1 JHAPZUDWRRBZHZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PEXWJYDPDXUVSV-BQYQJAHWSA-N (e)-3-phenylbut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)C1=CC=CC=C1 PEXWJYDPDXUVSV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SYJFKEQPXPZQSF-ZZXKWVIFSA-N (e)-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-(4-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 SYJFKEQPXPZQSF-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- ATNVHCFFVIVLSM-ONEGZZNKSA-N (e)-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-(furan-2-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)\C=C\C1=CC=CO1 ATNVHCFFVIVLSM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- WMUJNOJUYWXQSG-AORQRIRUSA-N (e)-n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-3-(furan-3-yl)prop-2-enamide Chemical compound N([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)\C=C\C=1C=COC=1 WMUJNOJUYWXQSG-AORQRIRUSA-N 0.000 description 1
- NIJKEAAXBOXSNC-AORQRIRUSA-N (e)-n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-3-thiophen-3-ylprop-2-enamide Chemical compound N([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)\C=C\C=1C=CSC=1 NIJKEAAXBOXSNC-AORQRIRUSA-N 0.000 description 1
- FEGVSPGUHMGGBO-SREVYHEPSA-N (z)-3-(2-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C/C(O)=O FEGVSPGUHMGGBO-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWBWHPZXKLUEX-VOTSOKGWSA-N 2-Methylcinnamic Acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C=C\C(O)=O RSWBWHPZXKLUEX-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IOWKRFFHXWDUIS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 IOWKRFFHXWDUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNSMKDDFAUGFT-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-phenyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UGNSMKDDFAUGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSXWVWBHCINPIG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylthionophosphine sulfide Chemical class COC1=CC=C(P(=S)=S)C=C1 NSXWVWBHCINPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 description 1
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical class S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000007347 radical substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- BIDDLDNGQCUOJQ-SDNWHVSQSA-N α-phenylcinnamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C(C(=O)O)=C\C1=CC=CC=C1 BIDDLDNGQCUOJQ-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до ново приложение на съединения с обща формула, в която А е D e кислород или сяра, R1 е водород или сяра, R2 е водород или С1-4 алкил и R3 е или енантиомер, и до техни фармацевтично приемливи соли. Изобретението се отнася и до методи за получаването им, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до приложението им, по-специално при лечение или профилактика на психични смущения и смущения, свързани с увреждане на интелекта.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася за ново медицинско приложение на хинуклидин акриламиди или техни фармацевтично приемливи соли, метод за получаването им и съдържащи ги фармацевтични състави. Настоящето изобретение се отнася и за някои нови хинуклидинакриламиди или техни фармацевтично приемливи соли, методи за получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат. Конкретно, изобретението се отнася за приложение на хинуклидин акриламиди за получаване на медикаменти или за лечение, или профилактика на психични смущения или смущения, свързани с увреждане на интелекта, както и за лечение и/или профилактика на заболявания на хора или състояния, при които е полезно активиране на а7 никотин рецептора.
Предшестващо състояние на техниката
Приложението на съединения, които свързват никотин ацетилхолин рецептори за лечение на редица смущения, включващи намаляване на холинергична функция като Алцхаймерова болест, смущения в познанието или вниманието, безпокойство, депресия, спиране на пушене, невропротекция, шизофрения, аналгезия, синдром на Турет и Паркинсонова болест се обсъждат от McDonald et al. (1995) “Никотинови ацетилхолин рецептори: Молекулярна биология, Химия и фармакогнозия”, Глава 5 в Annual Reports in Medicinal
Chemistry, vol. 30, 41-50, Academic Press Inc., San Diego, СА; и Williams et al. (1994) “Никотин ацетилхолин рецептори на неврони”, Drug News & Perspectives, vol. 7, pp 205-223.
Използването на някои производни на хинуклидин акриламиди, за които настоящето изобретение намира ново фармакологично приложение е познато от ЕР 581165-А2, където се претендира за антитусивен ефект. Антитусивната активност на съединенията е описана “без ефект върху централната нервна система” и не включва приложение на съединенията за лечение на заболявания, свързани с централната нервна система.
Техническа същност на изобретението
Съгласно настоящето изобретение е намерено, че съединения с обща формула I:
R2 I
D
I където:
А представлява:
II
IV
VI
D е кислород или сяра; R1 е водород или метил;
R е водород или Смалкил;
R3 представлява:
R4, R5 и R6 са независимо водород, халоген, С].4алкил, С2^алкенил, С2 4алкинил, -COOR , -CN, -CF3 или Аг, при условие поне един от R и R да е Аг; Ат е 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула до три азотни атома, нула или един кислороден атом, и нула или един серен атом, или 8-, 9- или 10-членна кондензирана ароматна или хетероароматна циклена система, съдържаща нула до четири азотни атома, нула до един кислороден атом, и нула до един серен атом, които може евентуално да са заместени с един или повече заместители, избрани от следните: водород, халоген, С1.4алкил, С2. 4алкенил, С2-далкинил, арил, хетероарил, -COOR , -CN, -NO2, -NR R , -CF3, OR10;
R8, R9 и R10 независимо са водород, С1_4алкил, арил, хетероарил, -C(O)Rn, C(O)NHR12, -C(O)R13, -SO2R14 или R8 и R9 заедно може да са (CH2)jQ(CH2)k, където Q е 0, S, NR15 или връзка:
j е 2 до 4;
k е 0 до 2;
R7, R10, R11, R12, R13, R14 и R15 са независимо С1_4алкил, арил или хетероарил; или техен енантиомер и фармацевтично приемливи соли, полезни за получаване на медикамент за лечение или профилактика на психични смущения или смущения, свързани с увреждане на интелекта.
Примери за такива състояния, заболявания или смущения са Алцхаймерова болест, дефицит при учение, дефицит на познание, дефицит на внимание, загуба на памет, смущение на хиперактивен дефицит на внимание, безпокойство, шизофрения, мания или маниакална депресия, Lewy Body деменция, Паркинсонова болест, болест на Хънтингтон, синдром на Турет, невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис, пътуване със самолет, спиране на пушене, пристрастяване към никотин, включително в резултат на излагане на продукти, съдържащи никотин, болка и язвен колит.
Освен при наличие на друго обозначение, С1.4алкилови групи означава например, метил, етил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, mpem-бутил, вторбутил, или сами или като част от друга група, която е правоверижна или разклонена и С3.4алкилови групи, които може да са и циклени, например циклопропил, циклобутил.
Освен при наличие на друго обозначение, арил се отнася за фенилов пръстен, който евентуално може да е заместен с един до три от следните заместители, избрани между: халоген, Сх.4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, COOR7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3, -OR10.
Освен при наличие на друго обозначение, хетероарил се отнася за 5- или 6членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула до три азотни атома, нула до един кислороден атом и нула до един серен атом, при условие пръстенът да съдържа най-малко един азотен, кислороден или серен атом, които евентуално може да са заместени с един или повече заместители, избрани у
между следните: С1_4алкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, -COOR , -CN, -NO2, NR8R9, -CF3, -OR10.
Освен при наличие на друго обозначение, халоген се отнася за флуор, хлор, бром или йод.
Фармацевтично приемливи производни включват солвати и соли. Например, съединенията с формула I може да образуват киселинни присъединителни соли с киселини, като конвенционалните фармацевтично приемливи киселини, например, малеинова, солна, бромоводородна, фосфорна, оцетна, фумарова, салицилова, лимонена, маслена, бадемова, винена и метансулфонова киселини.
Предпочитани изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където А представлява:
II или енатиомер и фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани изпълнения на изобретението включват и съединения с формула I, където D представлява кислород; или енатиомер и фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където R2 представлява водород; или енатиомер и фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани изпълнения на изобретението включват и съединения с формула I, където R представлява или енатиомер и фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани изпълнения на изобретението включват съединения с •2 формула I, където R представлява
R6 където R4 e Ar; R5 представлява водород или С^алкил; R6 представлява водород или халоген; или енатиомер и фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани изпълнения на изобретението включват и съединения с формула I, където А представлява:
R5
П
D е кислород; R2 е водород;
R3e:
или енантиомер или фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани изпълнения на изобретението включват и съединения с формула I, където А представлява:
П
D е кислород;
R2 е водород;
R6
R5
R4eAr:
R5 е водород или С^далкил;
R6 е водород или халоген;
или техен енантиомер и фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани изпълнения на изобретението включват и съединения с формула I, където А представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула до три азотни атома, нула или един кислороден атом и нула или един серен атом или 8-, 9- или 10-членна кондензирана ароматна или хетероароматна циклена система, съдржаща нула до четири азотни атома, нула до един кислороден атом и нула до един серен атом, които евентуално може да са заместени с един или повече заместители, избрани от следните: водород, халоген, Смалкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, арил, хетероарил, -COOR , -CN, NO2, -NR8R9, -CF3, -OR10; или техен енантиомер или фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани изпълнения на изобретението включват и съединения с формула I, където А представлява:
П
D е кислород; R1 и R2 са водород;
R3 е:
или R3 е:
където:
R4 е Аг:
R5 е водород или С^алкил;
R6 е водород или халоген;
Аг е 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула до три азотни атома, нула или един кислороден атом, и нула или един серен атом, включително фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил, и 2- или 3 тиенил, всеки от които евентуално е заместен с един или повече заместители, избрани между следните: водород, халоген, Смалкил, С2.4алкенил, Сг-далкинил, -COOR7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3, -OR10; или техен енантиомер и фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани съединения с формула I включват следните: А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-3-фенилпропенамид); А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилпропинамид); А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-нитрофенил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-нитрофенил)пропинамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-аминофенил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[7-3-(2-метоксифенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-А-метил-(£-3-фенилпропенамид);
A-(l - Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-2-фенилциклопропан-1 -карбоксамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[2-2-флуоро-3-фенилпропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-формамидофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-нитрофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-аминофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-формамидофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[2-3-(3-метил-3-фенилпропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-А-метиламинофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-А,А-ДИметиламинофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(2-3-фенилпропенамид);
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-3-метил-3-фенилпропенамид);
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-2,3-Дифенилпропенамид);
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-метоксифенил)пропенамид];
N-( 1 -Азабицикло[2.2.2] окт-3 -ил)(£-2-метил-3 -фенилпропенамид);
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-метилфенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-метоксифенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-флуорофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-флуорофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-(2-хлорофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-хлорофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-хлорофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3,4-дихлорофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-бромофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-бромофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-йодофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-йодофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-трифлуорометилфенил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-трифлуорометилфенил)пропенамид]; ^(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-фурил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-фурил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-пиридил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-пиридил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-пиридил)пропенамид);
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-тиенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-тиенил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-ни1ро-2-фурил)пропенамид]; М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-метокси-3-пиридил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-хидрокси-3-пиридил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-имидазолил)пропенамид];
А'-(е//до-8-Аза-8-метилбицикло[3.2.1]окт-3-ил)(£-3-фенилпропенамид); А-(екзо-8-Аза-8-метилбицикло[3.2.1]окт-3-ил)(£-3-фенилпропенамид); или техен енантиомер или фармацевтично приемливи соли.
Конкретно предпочитани съединения с формула I включват следните: (7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-3-фенилпропенамид);
(5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-3-фенилпропенамид); (£5у)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-3-фенилпропенамид);
(R)-А-(1 - Азабицикл о[2.2.2] окт-3 -ил)(3-фенилпропгнамид); (5)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилпропинамид);
(К)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-нитрофенил)пропенамид]; (5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-нитрофенил)пропенамид]; (ОД-Я-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-нитрофенил)пропенамид]; (£5')-А,-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-аминофенил)пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-аминофенил)пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[7-3-(2-метоксифенил)пропенамид]; (£5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-А-метил-(£-3-фенилпропенамид);
(5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-2-фенилциклопропан-1-карбоксамид);
(R) -N-( 1 - Азабицикло[2.2.2]окт-3 -ил) [Е-2-фенилциклопропан-1 -карбоксамид);
(R) -N-( 1 - Азабицикло [2.2.2] окт-3-ил)(7-2-флуоро-3-фенил пропенамид); (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-формамидофенил)пропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-ни1рофенил)пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-аминофенил)пропенамид]; (7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-формамидофенил)пропенамид];
(Л)-?/-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(2-3-метил-3-фенилпропенамид);
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-3-(4-А-метиламинофенил) пропенамид]; (К)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-3-(4-А,А-диметиламинофенил) пропенамид];
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(2-3-фенилпропенамид); (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-3-метил-3-фенилилпропенамид);
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-2,3-дифенилпропенамид); (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-метоксифенил)пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-2-метил-3-фенилпропенамид); (5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-2-метил-3-фенилпропенамид);
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-метилфенил)пропенамид]; (5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-метилфенил)пропенамид];
(£5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-метоксифенил)пропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-метоксифенил)пропенамид];
(£5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-метоксифенил)пропенамид]; (£5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-флуорофенил)пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-флуорофенил)пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-флуорофенил)пропенамид];
(Л)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-(2-хлорофенил)пропенамид];
(5)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-(2-хлорофенил)пропенамид];
(Е)-^-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-хлорофенил)пропенамид];
(/?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-хлорофенил)пропенамид];
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3,4-дихлорофенил)пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-бромофенил)пропенамид];
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-бромофенил)пропенамид];
(Е5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-йодофенил)пропенамид];
(RS)-N-(l-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-йодофенил)пропенамид];
(Л8>А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-трифлуорометилфенил) пропенамид];
(7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-трифлуорометилфенил) пропенамид];
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-фурил)пропенамид];
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-фурил)пропенамид];
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-пиридил)пропенамид];
(ф-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-пиридил)пропенамид];
(Е)-АЦ1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-пиридил)пропенамид];
(ф-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-тиенил)пропенамид];
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-тиенил)пропенамид]; (ф-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-нитро-2-фурил)пропенамид];
(Я)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(5-метокси-3-пиридил)пропенамид];
(7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(5-хидрокси-3-пиридил) пропенамид];
(Я)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-имидазолил)пропенамид];
А-(еидо-8-Аза-8-метилбицикло[3.2.1]окт-3-ил)(Е-3-фенилпропенамид);
А-(екзо-8-Аза-8-метилбицикло[3.2.1]окт-3-ил)(Е-3-фенилпропенамид) или техен енатиомер и фармацевтично приемливи соли.
В друг аспект настоящето съединение предоставя нови съединения съгласно формула I при допълнителното условие Ат да не е 2-, 3-, 4-пиридил, незаместен фенил или фенил заместен с един или повече заместители, избрани от С]4алкил, С1_4алкокси, халоген, фенокси, хидрокси, OCOR , NH2, NHCOR и нитро, където:
А представлява:
R3 представлява:
D е кислород;
R е метил;
R2 и R5 и двата представляват водород;
R6 е всеки от следните водород, С].4алкил, фенил или циано;
или енатиомер и фармацевтично приемливи соли, които са мощни лиганди за никотин ацетилхолин рецептори.
В предпочитано изпълнение в този аспект изобретението предоставя съединение съгласно формула I, както е дефинирано по-горе, където А представлява:
II или негов енантиомер и фармацевтично приемливи соли.
В друго предпочитано изпълнение в този аспект изобретението предоставя съединение съгласно формула I, както е дефинирано по-горе, където А представлява:
П и R6 е всеки от: 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил или техен енатиомер и фармацевтично приемливи соли.
Измежду тези съединения, следните съединения са предпочитани:
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-трифлуорометилфенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-фурил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-фурил)пропенамид]; #-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-тиенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-тиенил)пропенамид];
А-(1-Аза-3-цианобицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-фенилпропенамид];
Лг-(1-Аза-3-метилбицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-фенилпропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(5-нитро-2-фурил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(5-метокси-3-пиридил)пропенамид];
А-(1 - Азабицикло[2.2.2] окт-3 -ил) [Е-З-(5 -хидрокси-3 -пиридил)пропенамид];
Е-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-имидазолил)пропенамид].
или енантиомер и/или фармацевтично приемливи соли.
Измежду тези съединения, конретно следващите съединения са предпочитани:
(Е)-/У-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-трифлуорометилфенил) пропенамид];
(/?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-фурил)пропенамид]; (Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-фурил)пропенамид]; (Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-тиенил)пропенамид];
(R)-N-(l - Азабицикло[2.2.2]окт-3 -ил) [Е-З -(3 -тиенил)пропенамид]; А-(1-Аза-3-цианобицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-фенилпропенамид]; А-( 1-Аза-3-метилбицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-фенил пропенамид]; (Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(5-нитро-2-фурил)пропенамид]; (Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(5-метокси-3-пиридил)пропенамид]; (Е)-Е-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(5-хидрокси-3-пиридил)пропенамид]; (Е)-А-(1-Азабицикло [2.2.2] окт-3-ил) [Е-З-(4-имидазолил)пропенамид];
Фармацевтично приемливи производни включват солвати и соли. Например, съединения с формула I може да образуват киселинни присъединенелни соли с киселини като конвенционални фармацевтично приемливи киселини, например, малеинова, солна, бромоводородна, фосфорна, оцетна, фумарова, салицилова, лимонена, маслена, бадемова, винена и метансулфонова киселини.
Съединенията на изобретението имат преимуществото, че може да са помалко токсични, по-ефективни, с по-дълго действие, с по-широк спектър на активност, по-мощни, предизвикват по-малко странични ефекти, по-лесно се адсорбират или имат други полезни фармакологични свойства.
Методи за получаване
3
В реакционните схеми и текстът, който следва, A, R , R и R , освен ако не е показано друго, са дефинирани по-горе с формула I. Съединенията с формула I могат да се получат по методите, показани на Схема 1.
R2
I .NH А
VII
I
NC-R3
X
А-ОН
IX
Схема 1.
Съединения с формула I, където D е кислород, може да се получат от съединения с формула VII чрез реакция на съединение с формула VII, където Y е подходяща напускаща група, като се използва подходяща процедура за ацилиране. Подходящи напускащи групи Y включват: ОН, халоген, Оалкил, Оарил, ОСОалкил, ОСОарил, азид. Подходяща процедура за ацилиране включва реакция на съединение с формула I и съединение с формула VIII при 0-120°С в подходящ разтворител. Присъствието на база или където Y=OH, свързващо средство може също да е необходимо за протичане на реакцията. Подходящи бази за реакцията включват: 4-(А,А-диметиламино)пиридин, пиридин, триетиламин, А,А-диизопропилетиламин. Предпочитана база е η,Νдиизопропилетиламин. Подходящи свързващи средства, където Υ=ΟΗ включват: карбодиимиди, например, 1,3-дициклохексилкарбодиимид или 1-(3диметиламино)пропил-3-етилкарбодиимид хидрохлорид; фосфониеви реагенти, например, бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат или бензотриазол-1-илокситрипиролидинофосфониев хексафлуорофосфат; и урониеви реагенти, например, О-бензотриазол-1 -илА,А,А’Д’-тетраметилурониев тетрафлуороборат. Предпочитано свързващо средство е О-бензотриазол-1-ил-А,АлА’,А’-тетраметилурониев тетрафлуороборат. Подходящи разтворители за реакцията включват Ν,Νдиметилформамид, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран или хлороформ. Предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Реакцията се предпочита да протича при температура 0-50°С, като най-предпочитана температура е 20-30°С.
Съединение с формула I, където D е кислород и R е водород може алтернативно да се получи от съединение с формула IX чрез реакция на нитрил с формула X в подходящ разтворител в присъствие на подходяща киселина. Подходящи киселини включват сярна киселина, а подходящите разтворители включват оцетна киселина. Реакцията се провежда при температура 0-50°С, като предпочитана температура е 0-25 °C.
Съединения с формула I, където D е сяра може да се получат от съединения с формула I, където D е кислород чрез реакция с подходящ сулфид в подходящ разтворител. Предпочитани сулфиди са фосфорни сулфиди, конкретно 4метоксифенилтионофосфин сулфиден димер (“Lawesson’s Reagent) и дифосфорен пентасулфид. Подходящи разтворители за реакцията включват арил въглеводородни разтворители, например, толуен или ксилен. Реакцията протича при температура 0-200°С, за предпочитане при температура 50-180С.
Съединения с формула VII, където R2 е алкилова група може да се получат от съединения с формула VII, където R2 е водород чрез подходяща процедура за алкилиране. Основни методи за алкилиране включват реакция на подходящ алкилхалид или сулфонатен естер и база, например, натриев хидрид в подходящ разтворител, например, диметилформамид или редукционно алкилиране като се използва подходящ алдехид или кетон заедно с подходящо редуциращо средство в инертен разтворител. Предпочитан метод е редуциращо алкилиране. Подходящи редуктори включват натриев борохидрид и натриев цианоборохидрид. Предпочитано редуциращо средство е натриев борохидрид. Подходящи инертни разтворители включват вода, метанол или етанол. Предпочитан разтворител е метанол. Реакцията обикновено се провежда при температура 0-100°С, за предпочитане при 20-65°С.
Съединения с формула VII са търговски продукти или може да се получат по добре познати на специалистите методи. Например, някои съединения с формула VII се получават от съединения с формула IX по реакция на Ритер с подходящ нитрил, последвано от хидролиза на получения амид.
Съединения с формула VIII и IX са търговски продукти или може да се получат по добре познати на специалистите методи. Например, по методите, цитирани в “Comprehensive Organic Transformations”, R. C. Larock (VCH Publishers, 1989), pp 819-995 и литературата, цитирана на страница 823 в същия текст.
Специалисти в областта ще оценят въвеждане на конкретни ароматни заместители в съединенията на изобретението чрез използване на заместителни реакции или трансформиране на функционални групи чрез модифициране на съществуващия заместител или тяхна комбинация. Такива реакции се провеждат или преди или непосредствено след използване на изложените погоре методи и са включени в тази част на метода на изобретението. Реагентите и реакционните услония за такива процедури са добре познати. Специфични примери на процедурите, които може да се използват включват, но без ограничение, електрофилно функционализиране на ароматен пръстен, например чрез нитриране, халогениране или ацилиране; трансформация на нитро група до амино група, например, чрез редукция, като каталитично хидрогениране; ацилиране, алкилиране или сулфониране на амино или хидроксилна група; заместване на амино група с друга функционална група чрез превръщане в интермедиат диазониева сол, последвано от нуклеофилно или свободно радикалово заместване на диазониева сол; или заместване на халоген с друга функционална група, например, чрез нуклеофилни или катализирани заместителни реакции.
При необходимост хидрокси, амино или други реактивоспособни групи може да се защитят като се използва защитна група, както е описано в “Protecting groups in Organic Synthesis”, Зто издание, Greene and Wuts.
Гореописаните реакции, освен ако не е обозначено друго, се провеждат обикновено при налягане около една до три атмосфери, за предпочитане при около една атмосфера. Ако не е означено друго, горе описаните реакции се провеждат в инертна атмасфера, за предпочитане в азотна атмосфера.
Съединенията на изобретението и интермедиатите може да се изолират от реакционните смеси по стандартни процедури.
Киселинно присъединителни соли на съединенията с формула I , които може да се споменат включват соли на минерални киселини, например, солна и бромоводородна и соли, образувани с органични киселини като формат, ацетат, малеат, бензоат, тартрат и фумарат.
Киселинни присъединителни соли на съединения с формула I може да се образуват при реакция на свободна база или сол, енантиомер или защитено производно и един или повече еквиваленти подходяща киселина. Реакцията се провежда в разтворител или среда, в които солта е неразтворима или разтворител, в който солта е разтворима, например, вода, диоксан, етанол, тетрахидрофуран или диетилов етер, или смес разтворители, които може да се отстранят под вакуум или лиофилизиране. Реакцията може да е обменна или да се използва йонообменна смола.
Съединенията с формула I съществуват в тавтомерни или енантиомерни форми, които също са включени в рамките на изобретението. Различни оптични изомери може да се изолират чрез разделяне на рацемични смеси на съединенията, като се използват конвенционални техники, например, фракционна прекристализация или хирална ВЕТХ. Алтернативно, индивидуалните енатиомери може да се получат чрез реакция на подходящи оптично-активни изходни продукти и реакционни условия, при които не протича рацемизиране.
Фармацевтични състави
В друг аспект изобретението се отнася за фармацевтичен състав за лечение или профилактика на състояние или смущение, както е показано в по-долните примери, предизвикано от дисфункция на невротрансмисия на никотин ацетилхолин рецептор в бозайник, за предпочитане човек, съдържащ количество съединение с формула I, негов енатмиомер или фармацевтично приемливи соли, ефективни за лечение или профилактика на такова смущение или състояние и инертен фармацевтично приемлив разредител или носител.
Състояние или смущение, предизвикано от дисфункция на невротрансмисия на никотин ацетилхолин рецептор в бозайник, за предпочитане човек, може да е психично смущение или смущения, свързани с увреждане на интелекта или заболявания или състояния, при които е полезно активиране на а7 никотин рецептора. Примери за такива състояния, заболявания или смущения включват Алцхаймерова болест, дефицит при учение, дефицит на познание, дефицит на внимание, загуба на памет, хиперактивно смущение при дефицит на внимание, безпокойство, шизофрения, мания или маниакална депресия, Lewy Body деменция, Паркинсонова болест, болест на Хънтингтон, синдром на Турет, невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис, пътуване със самолет, спиране на пушене, пристрастяване към никотин, включително в резултат на излагане на продукти, съдържащи никотин, болка или язвен колит.
При горе споменатите приложения дозата варира разбира се в зависимост от използваното съединение, от начина на приложение и желаното лечение. Изобщо, затоволителни резултати се получават, когато съединенията на изобретението се прилагат при дневна доза от около 0.1 mg до около 20 mg на kg телесно тегло на животното, за предпочитане дозите се приемат разделено 1 до 4 пъти дневно или се използва форма със забавено освобождаване. За хора общата дневна доза е от 5 mg до 1400 mg, за предпочитане от 10 mg до 100 mg. Единичните форми на дозата, подходящи за перорално приложение съдържат от 2 mg до 1 400 mg съединение в смес с твърд или течен фармацевтичен носител или разредител.
Съединения с формула I или техни енатиомери и фармацевтично приемливи соли, може да се използват или самостоятелно или под форма на подходящ медицински състав за ентерално или парентерално приложение. Съгласно друг аспект на изобретението се предоставя фармацевтичен състав включващ за предпочитане по-малко от 80% или за предпочитане по-малко от 50% тегл съединение на изобретенито в смес с инертен фармацевтично приемлив разредител или носител.
Примери за разредители и носители са:
• за таблетки и дражета: лактоза, нишесте, талк, стеаринова киселина; за капсули: винена киселина или лактоза;
• за инжекционни разтвори: вода, алкохоли, глицерин, растителни масла; за суспозитории: природни или втвърдени масла или восъци.
Предоставя се и метод за получаване на такъв фармацевтичен състав, който
съдържа смес с ингредиенти.
Приложение
Един аспект на изобретението е използване на съединение съгласно изобретението, негов енантиомер или фармацевтично приемливи соли за производство на медикамент за лечение или профилактика на някои от по-долу споменатите заболявания или състояния; и метод за лечение или профилактика на едно от горе споменатите заболявания или състояния, който включва приложение на пациент на терапевтично ефективно количество съединение съгласно изобретението, негов енантиомер или фармацевтично приемливи соли.
Използваните съединения съгласно изобретението са агонисти на никотин ацетилхолин рецептори. Въпреки, че теоретично няма ограничение, се предполага, че агонистите на ct7 nAChR (никотин ацетилхолин рецептор) подтип са полезни за лечение или профилактика на психични заболявания и смущения, свързани с увреждане на интелекта и имат преиимущество пред съединения, които са или също са агонисти на а7 nAChR подтипа. Затова се предпочтат съединения, които са селективни спрямо а7 nAChR подтип. Използване на съдинения на изобретението като фармацевтични средства, поконкретно за лечение или профилактика на психични смущение и смущения, свързани с увреждане на интелекта. Примери за психични смущения включват шизофрения, мания или маниакална депресия и безпокойство. Примери за смущения, свързани с увреждане на интелекта включват Алцхаймерова болест, Lewy Body демеция, дефицит при учение, дефицит на познание, дефицит на внимание, загуба на памет и хиперактивно смущение при дефицит на внимание. Съединенията на изобретението може да са полезни и като аналгетици за лечение на болка (включително хронична болка) и за лечение или профилактика на Паркинсонова болест, болест на Хънтингтън, синдром на Турет и невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис. Съединенията може понататък да се използват за лечение или
профилактика при пътуване със самолет, спиране на пушене и за лечение или профилактика на пристрастяване към никотин (включително в резултат на излагане на продукти, съдържащи никотин).
Предполага се съединенията съгласно изобретението да са полезни за лечение и профилактика на язвен колит.
Фармакология
Фармакологичната активност на съединенията на изобретението може да се определи с помощта на долните тестове:
Тест А. Определяне на афинитета при a? nAChR подтип
Свързване на пП-а-бунгаротоксин (ВТХ) с хипокампусни мембрани на плъхове. Миши хипокампус се хомогенизира в 20 обема студен хомогенизиран буфер (НВ: концентрации на компонентите (тМ): трис(хидроксиметил)аминометан 50; MgCl21; NaCl 120; КС1 5; pH 7.4). Хомогенатът се центрофугира 5 минути при 1000 g, супернатантът се отделя и пелетата се реекстрахира. Супернатантите се центрофугират 20 минути при 12000 g, промиват и ресуспендират в НВ. Мембрани (30-80 pg) се инкубират с 5 пМ [125Ι]α-ΒΤΧ, 1 mg/ml BSA (волски серумен албумин), изпитваното лекарство, и или 2 тМ СаС12 или 0.5 тМ EGTA [етиленгликол-бис(З-аминоетилетер)] 2 часа при 21 °C, след което се филтрува, промива четирикратно върху Whatman стъклени филтри (размер С) като се използва Брандел клетъчен колектор. Предварително обработване на филтрите 3 часа с 1% BSA/0.01% PEI ( полиетиленимин) във вода е критично при ниска празна проба (0.07% тотални измервания на минута). Неспецифично свързване е описано при 100 μΜ (-)-никотин, а специфичното свързване обикновено е 75%.
Тест В. Определяне на афинитета спрямо a? nAChR подтип
Свързване на Г3Н1-(-) никотин. По процедура, модифицирана от Martino-Barrows и Kellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174), мозък на плъх (кора и хипокампус) се хомогенизира, както при анализа на свързване на ^Ι-α-ΒΤΧ, центрофугира се 20 минути при 12,000 х g, промива се два пъти и след това се ресуспендира в НВ, съдържащ 100 μΜ диизопропил флуорофосфат. След 20 минути при 4°С, мембраните (приблизително 0.5 mg) се инкубират с 3 пМ [ЗН]-(-)-никотин, изпитваната проба, 1 μΜ атропин и или 2 тМ СаС12 или 0.5 тМ EGTA 1 час при 4°С и след това се филтрува през стъклен Whatman филтър (размер С) (предварително обработен 1 час с 0.5% PEI) като се използва клетъчен колектор на Брандел. Неспецифично свързване е описано за 100 μΜ карбахол, а специфичното свързване обикновено е 84%.
Анализ на данните за свързване от тест А и В
1С50 стойностите и псевдо Hill коефициентите (пн) са изчислени като е използвана програма ALLFIT за нелинейна KpHBa(DeLean, A., Munson Р..Т. and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol. 235:E97-E102). Кривите на насищане отговарят на едностранен модел, като е използвана линейна регресионна програма ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987), получени са KD стойности 1.67 и 1.70 пМ, респективно за 125Ι-α-ΒΤΧ и [3Н]-(-)-никотин лиганди. Kj стойности са определени като е използвано общото уравнение на Ченг-Прусов:
К,=[1С50]/((2+([лигавд]/[Ко])1/п-1) където е използвана стойност п=1 при пн<1.5 и стойност п=2 при пн>1.5. Пробите са анализирани три пъти и е определено ±5%. Κι стойностите са определени, като са използвани 6 или повече концентрации на пробите. Съединенията на изобретението са съединения с афинитет на свързване (Ki) по малък от 10 μΜ при всеки тест А или В, което показва, че се очаква те да имат полезна терапевтична активност.
Използването на съединения на изобретението има преимуществото, че те са по-малко токсични и по-ефективни, с по-дълготрайно действие, с по-широк обхват на активността, по-мощни, предизвикват по-малко странични ефекти, по-лесно се адсорбират или имат други полезни фармакологични свойства. Общи експериментални процедури
Търговските реагенти са използвани без допълнително пречистване. Масс спектрите са получени или с Hewlett Packard 5988 или с MicroMass Quatro-1 масспектрометър и са дадени в m/z за молекулния йон. Стайна температура 2025°С.
Примери за изпълнение на изобретението
Следните примери са предпочитани, без ограничение, като примерите отразяват предпочитаните аспекти на изобретението.
Пример 1 (7?)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил(Е-3-фенилпропенамид) (7?)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид (7.5 g, 0.038 moles) и Е-З-фенилпропенова киселина (5.6 g, 0.038 moles) се смесват в безводен Ν,Νдиметилформамид (570 ml) в азотна атосфера. Получената смес се бърка при прибавяне на 1-хидроксибензотриазол монохидрат (5.8 g, 0.0378 moles) Обензотриазол-Ьил-А^АТУ^тетраметилурониев тетрафлуороборат (12.1 g, 0.038 moles) и се прибавя Ύ^-диизопропилетиламид (26.4 ml). Разтворът се бърка при стайна температура 6 часа и се оставя една нощ във фризер. Разтворът се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря в хлороформ (360 ml) и се промива с воден натриев хидроксид (1М, 360 ml). Основният слой се екстрахира двукратно с хлороформ и органичните слоеве се обединяват, сушат с магнезиев сулфат и концентрират под вакуум. Съединението се пречиства с флаш хроматография със силикагелна колона и градиентно елуиране с 5-20% метанол/хлороформ/амониев хидроксид. Хидрохлоридната сол се получава в изопропанол и етилацетат. Получава се 9.5 g белезникав прах; ЕСИ-МС 257 (МН)+.
Пример 2 (5)-#-(1-Азабиш1кло[2.2.2]окт-3-ил(Е-3-фенилпропенамид)
Получава се като свободна база по метода, описан в Пример 1, от (5)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и Е-З-фенилпропенова киселина; ЕСЙ-МС 257 (МН)+.
Пример 3 (7?5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил(Е-3-фенилпропенамид)
Получава се като свободна база по метода, описан в Пример 1, от (/?£)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и Е-З-фенилпропенова киселина; ЕСЙ-МС 257 (МН)+.
Пример 4 (#)-7У-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил(3-фенилпропинамид)
Получава се като свободна база по метода, описан в Пример 1, от (7?)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и 3-фенилпропинова киселина; ЕСЙ-МС 255 (МН)+.
Пример 5 (S)-N-(l-Азабицикло[2.2.2] окт-3 -ил(3 -фенилпропинамид)
Получава се като свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (5)-1-азабицикло [2.2.2] окт-3-иламин дихидрохлорид и 3фенилпропинова киселина; ЕСЙ-МС 255 (МН)+.
Пример 6 (#)-#-(1-Азабиш1кло[2.2.2]окт-3-илГЕ-3-(2-нитрофенил)пропенамид]
Получава се като свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (£)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2нитрофенил)пропенова киселина; ЕСИ-МС 302(МН) .
Пример 7 (5)-У-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-илГ£-3-(2-нитроФенил)пропенамид]
Получава се като свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (5)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2нитрофенил)пропенова киселина, като твърд продукт; ЕСЙ-МС 302(МН)+. Пример 8 (£5)-У-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил[£-3-(2-нитрофенил)пропенамид]
Получава се като свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?5)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2нитрофенил)пропенова киселина, като твърд продукт; ЕСИ-МС 302(МН) . Пример 9 (£5)-У-(1-Азабипикло[2.2.2]окт-3-ил1£-3-(2-аминофенил)пропенамид)
Полученият (£5)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил[£-3-(2- нитрофенил) пропенамид] (0.42 g, 0.014 moles) се суспендира в ацетон (4.2 ml) и се прибавя амониев хлорид (0.15 g, 0.028 moles) във вода (2.1 ml). Бистрият разтвор се нагрява на обратен хладник на маслена баня, като нагряването се преустановява по време на добавяне на цинков прах (0.42 g, 0.063 moles). Реакционната смес се нагрява още един час, при което е установено пълно превръщане съгласно тънкослойна хроматография. Суспензията се разрежда с хлороформ и разтвор на наситен натриев хидрогенкарбонат и се декантира от твърдия цинк. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира още два пъти с хлороформ. Обединените слоеве се сушат над магнезиевсулфат и се изпаряват, сол се Получава се сол малеат в изопропанол. Разтворителят се декантира и оранжевият втечнен твърд продукт се прехвърля с метанол, който се отстранява и се получава оранжева стъкловидна пяна; ЕСЙ-МС 272(МН)+.
Пример 10 (£)-У-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил[£-3-(2-аминофенил)пропенамид]
Получава се по метод, аналогичен на описания в Пример 9, от (£)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил[£-3-(2-нитрофенил)пропенамид; ЕСЙ-МС 272(МН)+. Пример 11 (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[2-3-(2-метоксифенил)пропенамид]
Получава се като свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и Z-3-(2метоксифенил)пропенова киселина; ЕСИ-МС 287(МН) .
Пример 12 (£5)-А-(1-Азабипикло[2.2.2]окт-3-ил)-У-метил-(£-3-фенилпропенамид) (£5)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-3-фенилпропенамид) (0.15 g, 0.059 moles) се суспендира в безводен тетрахидрофуран в азотна атмосфера. Реакционната смес се охлажда в ледена баня по време на добавяне на капки със спринцовка на търговски 1.0 М комплекс борен хидрид/тетрахидрофуран (0.59 ml). Суспензията се разтваря веднага и разтворът се бърка при 0°С още един час. Към реакционната смес се добавя внимателно вода (2 ml). След това реакционната смес се разрежда със солен разтвор и дихлорометан. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира двукратно с още дихлорометан. Обединените органични екстракти се сушат с магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Натриев хидрид (28 mg, 0.00071 moles) се суспендира в безводен Ν,Α-диметилформамид (2 ml) под азот. Суровият борен комплекс се разтваря в Α,Α-диметилформамид (1 ml) и се добавя на капки. Реакционната смес се бърка при стайна температура 30 минути и след това се добавя метил йодид (55 μΐ, 0.000885 moles) със спринцовка. След бъркане 2.5 часа реакционната смес се охлажда в ледена баня и се добавя вода (1 ml). Суспензията се разрежда с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и етилацетат и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира двукратно и органичните слоеве се обединяват, сушат с магнезиев сулфат и концентрират под вакуум. Суровият комплекс се разтваря в ацетон (1.6 ml) и се добавя вода (0.27 ml). Реакционната смес се охлажда в ледена баня по време на добавяне на бромоводрод (0.27 ml) на капки. Реакционната смес се бърка при 0°С. Прибавя се допълнително количество бромоводрод (0.27 ml) след 5 часа, но не се наблюдава промяна с тънкослойна хроматография. Отстранява се ацетонът под вакуум и се добавя една част метанол и три части етанол. Към суровия остатък се добавя първо етанол и след това на диетилов етер. Получават се две фази, отделя се подолната и се промива с още етер, който се отделя. Останалият разтворител се отстранява под вакуум. Жълтият полутвърд продукт се отстранява като се използва метанол. Последният се отстранява под вакуум като се добавят две части етер. Добив 0.15 g; ЕСЙ-МС 271(МН)+.
Пример 13 и 14 (5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-3-(2-фенилциклопропан-1-карбоксамид)
Получават се свободни бази по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (5')-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и транс-2-фенилциклопрапан-1-карбоксилна киселина. Диастереомерите може да се разделят чрез хроматография върху силикагел при градиент 10-30% метанол/хлороформ/амониев хидроксид; ЕСЙ-МС 271(МН)+ за двата диастереомера.
Пример 15 и 16 (Е)-^(1-Азабиникло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-2-фенилциклопропан-1 -карбоксамид)
Получават се свободни бази по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и транс-2-фенил31
Пример 20 (7?)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-аминофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 9, от (R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3-ил-Е-3-(4-нитрофенил)пропенамид; ЕСИ-МС 272 (МН)+.
Пример 21 (7?)^-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£'-3-(4-формамидоФенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 18, от (/?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-Е-3-(4-аминофенил)пропенамид; ЕСИ-МС 300 (МН)+.
Пример 22 (7?)-Л1(1-Азабипикло[2.2.2]окт-3-ил)(/-3-метил-3-фенилпропенамид) (A) Z-З-Метил-З-фенилпропинова киселина
Меден йодид (I) (1.1 g, 0.006 moles) се суспендира в безводен етер (20 ml) и получената суспензия се оставя при температура под -10°С и бъркане в отсъствие на светлина по време на прибавяне бавно на капки на разтвор на търговски 1.0 М метил литий (6 ml). Бялата суспензия се бърка при -10°С 30 минути, докато се разтвори твърдият продукт. З-Фенилпропинова киселина (0.44 g, 0.003 moles) се прибавя на три порции при -60°С. Реакционната смес бърка 90 минути при -10°С, след което се изсипва в разредена водна солна киселина. Прибавя се хлороформ, получената емулсия се филтрува през кизелгур и фазите се отделят. Водният слой се екстрахира още три пъти с хлороформ. Органичните слоеве се обединянат, сушат с магнезиев сулфат и концентрират. Суровият продукт се суши при висок вакуум и се използва без следващо пречистване.
(B) (7?)-тУ-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(2-3-метил-3-Фенилпропенамид
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохларид и Z-3-метил-Зфенилпропенова киселина; ЕСИ-МС 271 (МН) .
Пример 23 <7?)-Лг-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-У-метиламинофенил)пропенамид]
Прибавя се натрий (0.1 g, 0.0043 moles) на две порции към сух метанол (2 ml) при бъркане и температура 0°С под азот. След 20 минути се прибавя (£)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-аминофенил)пропенамид] (0.27 g, 0.001 moles) в метанол, след което и параформалдехид (0.18 g, 0.006 moles) и полученият разтвор се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се нагрява 4 часа при 50°С, добавя се натриев борхидрид (0.10 g, 0.0028 moles) и разтворът се нагрява 2 часа на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и се добавя воден разтвор на калиев хидроксид (1М. 0.8 ml). След бъркане на получената смес 1 час при стайна температура, разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между вода и хлороформ. Водният слой се екстрахира още три пъти с хлороформ. Органичните слоеве се обединяват, сушат с магнезиев сулфат и концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства първо чрез екстракция с твърда фаза върху силикагел и градиент 10-40% наситен с амоняк метанол/хлороформ и след това с ВЕТХ с обърната фаза и колона Waters Bondapack® С18 като се използва градиентно елуиране с 10-60% ацетонитрил и 0.1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина. Свободната база се възстановява чрез неутрализиране и екстракция, получават се 45 mg жълт прах; ЕСЙ-МС 286 (МН)+.
Пример 24 (£)-А-(1-Азабипикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-А.А-диметиламинофенил) пропенамид]
Смесват се натриев цианоборохидрид (0.19 g, 0.003 moles) и безводен цинков хлорид (0.21 g, 0.0015 moles) в безводен метанол. Сместа се бърка 5 минути и се прибавя (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4аминофенил)пропенамид] (0.27 g, 0.001 moles), разтворен в метанол (3 ml), след което и параформалдехид (0.18 g, 0.006 moles). Полученият разтвор се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. Метанолът се концентрира под вакуум и към остатъка се добавя 1М натриев хидроксид (20 ml). Водният слой се екстрахира три пъти с хлороформ, трите слоя се обединяват, сушат с магнезиев сулфат и изпаряват под вакуум. Продуктът се пречиства първо чрез екстракция върху твърда фаза силикагел и градиентно елуиране с 10-60% ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуорооцетна киселина. Свободната база се възстановява чрез неутрализиране и екстракция, получават се 12 mg жълт прах; ЕСИ-МС 300 (МН)+.
Пример 25 (7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(7-3-фенилпропенамид) (А) Z-3-Фенилпропенова киселина
Никелов (II) ацетат тетрахидрат (0.16 g, 0.00063 moles) се разтваря в етанол (6.3 ml) и се оставя във водородна атмосфера. Зеленият разтвор се бърка енергично, докато се прибавя натриев борохидрид (0.024 g, 0.00063 moles) в етанол (0.63 ml). Към тъмночервения разтвор се прибавя етилендиамин (0.42 ml, 0.0063 moles), след което и 3-фенилпропинова киселина (0.73 g, 0.005 moles). Реакционната смес се бърка във водородна атмосфера 5 часа. Водородът се замества с азот и суспензията се филтрува през кизелгур, за да се отстрани катализаторът. Филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в хлороформ и вода, прибавя се концентрирана солна киселина за подкиселяване на водния слой. Слоевете се разделят и киселият слой се екстрахира още два пъти с хлороформ. Органичните слоеве се обединяват и концентрират. Продуктът се пречиства с ВЕТХ с обърната фаза и Waters Bondapack С18 колона и градиент на елуента 10-40% ацетонитрил и 0.25% водна трифлуорооцетна киселина и се получава бял твърд продукт (0.51 g).
(В) (£)-А-(1-Азабипикло[2.2.2]окт-3-ил)(/-3-фенилпропенамид )
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохларид и Z-3-фенилпропенова киселина; ЕСЙ-МС 257(МН)+.
Пример 26 (#)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-3-метил-3-фенилпропенамид) (A) £-3-Метил-З-фенилпропенова киселина
Комплекс меден (I) бромид (1.72 g, 0.12 moles) и литиев бромид (1.0 g, 0.012 moles) се получава в безводен тетрахидрофуран и се охлажда при -50°С. На капки се прибавя търговски метилмагнезиев бромид (3.0 М в етер; 4 ml). Суспензията се бърка при -50°С 15 минути. Прибавя се 3-фенилпропинова киселина (0.44 g, 0.003 moles) на три порции. Сместа се бърка при -50°С 15 минути и след това се затопля до 30°С на топла водна баня. Бърка се 1 час и реакционната смес се изсипва в наситен воден разтвор на амониев хлорид. Разтворът се подкиселява като бавно се прибавя концентрирана солна киселина, след което се екстрахира четири пъти с хлороформ. Органичните слоеве се обединяват, сушат с магнезиев сулфат и концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез ВЕТХ с обърната фаза и Waters Bondapack С18 колона и градиент на елуента 20-60% ацетонитрил и 0.25% водна трифлуорооцетна киселина. Получава се безцветен твърд продукт (0.14 g).
(B) (#)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-3-метил-3-фенилпропенамид)
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (/?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохларид и Е-З-метил-3 фенилпропенова киселина, като се получава светло червеникавокафяв твърд продукт; ЕСЙ-МС 271(МН)+.
Пример 27 (7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-2.3-дифенилпропенамид)
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (А)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и Е-2,3дифенилпропенова киселина; ЕСЙ-МС 333 (МН)+.
Пример 28 (Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-метоксифенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и Е-3-(4метокси)фенилпропенова киселина; ЕСЙ-МС 287 (МН)+.
Пример 29 (Е)-А-(1-Азабиникло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-2-метил-3-фенилпропенамид)
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (Е)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и Е-2-метил-Зфенилпропенова киселина; ЕСЙ-МС 271 (МН)+.
Пример 30 (5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-2-метил-3-фенилпропенамид)
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (5)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и Е-2-метил-Зфенилпропенова киселина; ЕСЙ-МС 271 (МН)+.
Пример 31 (7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-(2-метилфенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и Е-3-(2метилфенил)пропенова киселина; ЕСЙ-МС 271 (МН)+.
Пример 32 (S)-N-( 1 - Азабипикло[2.2.2]окт-3 -ил) [£-(2-метилфенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (5)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2метилфенил)пропенова киселина; ЕСЙ-МС 271 (МН)+.
Пример 33 (RS)-N-( 1 - Азабипикло[2.2,2] окт-3 -ил)[£-(2-метоксифенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от рацемичен 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2метоксифенил)пропенова киселина; ЕСЙ-МС 287 (МН)+.
Пример 34 (R)-N-( 1 - Азабипикло[2.2.2]окт-3 -ил)[£-3 -(3 -метоксифенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (£)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(3метоксифенил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смеси наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 287 (МН)+.
Пример 35 (£5)-7У-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-(4-метоксифенил)пропенамид)
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от рацемичен 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(4метоксифенил)пропенова киселина; ЕСЙ-МС 287 (МН)+.
Пример 36 (££)-7У-(1-Азабипикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-(2-флуорофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от рацемичен 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2флуорофенил)пропенова киселина; ЕСЙ-МС 275 (МН)+.
3Ί
Пример 37 (7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-флуорофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(3флуорофенил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол /хлороформ; ЕСЙ-МС 275(МН)+.
Пример 38 (£)-А-( 1 - Азабипикло[2.2.2]окт-3 -ил)[£-3 -(4-флуорофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(4флуорофенил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смеси наситен с амоняк метанол /хлороформ; ЕСЙ-МС 275(МН)+.
Пример 39 (£)-#-(1-Азабипикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-хлорофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (£)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2хлорофенил)пропенова киселина; ЕСЙ-МС 291 и 293 (МН)+.
Пример 40 (5)-А-(1-Азабипикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-хлорофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (5)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2хлорофенил)пропенова киселина; ЕСИ-МС 291 и 293 (МН) .
Пример 41 (#)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-хлорофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(3хлорофенил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смесг наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 291, 293 (МН)+.
Пример 42 (Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-хлорофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (Е)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(4хлорофенил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 291, 293 (МН)+.
Пример 43 (Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3.4-дихлорофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (Е)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(3,4дихлорофенил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез I хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк ί ® метанол/хлорофорзм; ЕСЙ-МС 325, 327, 329 (МН)+.
I Пример 44
I | (Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-бромофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, ί от (Е)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(3бромофенил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 335,337 (МН)+.
Пример 45 (£)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-бромофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(4бромофенил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 335, 337 (МН)+.
Пример 46 (£5')-ЛН1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-йодофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от рацемичен 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(3йодофенил)пропенова киселина; ЕСЙ-МС 357(МН)+.
Пример 47 (£5')-7У-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-йодофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от рацемичен 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(4йодофенил)пропенова киселина; ЕСЙ-МС 357 (МН)+.
Пример 48 (£5')-Лг-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-трифлуорометилфенил) пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от рацемичен 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2флуорофенил)пропенова киселина; ЕСЙ-МС 325(МН)+.
Пример 49 (£)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-трифлуорометилфенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (£)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(340 трифлуорометилфенил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 271 (МН)+.
Пример 50 (R)-N-(l - Азабипикло[2.2.2]окт-3 -ил)[Е-3 -(2-фурил)пропенамид ]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и Е-3-(2фурил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 247(МН)+.
Пример 51 (R)-N-(l - Азабицикло[2.2.2]окт-3 -ил) [Е-З -(3 -фурил)пропенамид ]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и Е-3-(3фурил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 247(МН)+.
Пример 52 (Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-пиридил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (/?)-!-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2пиридил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 258 (МН)+.
Пример 53 (Е)-А-(1-Азабипикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-пиридил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (Е)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(3пиридил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смеси наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 258(МН)+.
Пример 54 (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-пиридил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (£)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(4пиридил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ. Продуктът се разтваря в метанол, добавя се излишък от HCI (1М в етер). Прекристализира се из метанол/трет-бутилметилетер. Разтворът се изпарява и се получава дихидрохлоридна сол на основното съединение като безцветен твърд продукт; ЕСИ-МС 258 (МН) .
Пример 55 (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-тиенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (7?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2тиенил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 263 (МН)+.
Пример 56 (Е)-А/-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-тиенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (/?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(3тиенил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез ВЕТХ с обърната фаза и колона Waters Bondapack® С18, като се използва градиент ацетонитрил и 0.1% водна трифлуорооцетна киселина като елуент. Изпарява се разтворителят от фракциите, съдържащи продукта, след което продуктът се разтваря във водна солна киселина, изпарява се и отново се получава хидрохлоридна сол на основното съединение като безцветен твърд продукт; ЕСЙ-МС 282(МН)+.
Пример 57 (£)-7У-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-нитро-2-фурил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (£)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(5-нитро-2фурил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смеси наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 293 (МН)+.
Пример 58 (£)-Лг-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-метокси-3-пиридил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (£)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(5-метокси-3пиридил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 288 (МН)+.
Пример 59 (£)-У-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-хидрокси-3-пиридил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (£)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(5-хидрокси-3пиридил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 274(МН)+.
Пример 60 (Е)-7У-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-имидазолил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (£)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(4| имидазолил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ; ЕСЙ-МС 247 (МН)+.
Пример 61 #-(ендо-8-аза-8-метилбицикло[3.2.1]окт-3-ил)(Е-3-фенилпропенамид) ©
Смес За-аминотропан дихидрохлорид (3.6 g), Е-З-фенилпропенова киселина (2.5 g), 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-етил-карбодиимид хидрохлорид (3.2 g) и триетиламин (12 ml) в ./ν,Ύ-диметилформамид (30 ml) се бърка при стайна температура една нощ. Разтворът се изпарява и остатъкът се 1’ разпределя между воден разтвор на натриев хидроксид и хлороформ. Разтворът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез ВЕТХ с обърната фаза и колона Waters Bondapack® С18, като се използва градиентно елуиране с ацетонитрил и 0.1% водна трифлуорооцетна киселина. Хидрохлоридната сол се получава след изпаряване на фракциите, съдържащи продукта. Остатъкът се разтваря в © метанол, прибавя се излишък разтвор на HCI (1М в диетилов етер) и се i изпарява. След сушене под вакуум хидрохлоридната сол на основното ч
j съединение се получава като безцветен твърд продукт (236 mg); ЕСЙ-МС 307
I (МН)+.
Пример 62 #-(екзо-8-Аза-8-метилбицикло[3.2.1]окт-3-ил)(£-3-фенилпропенамид)
Смес ЗР-аминотропан дихидрохлорид (1.83 g), Е-З-фенилпропенова киселина (1.57 mg), 1-хидроксибензотриазол хидрат (1.16 g), О-бензотриазол-1ил-Л^А^-тетраметилурониев тетрафлуороборат (2.76 g) и Ν,Ν44
диизопропилетиламин (6.0 ml) в Α,Α-диметилформамид (15 ml) се бърка при стайна температура една нощ. Разтворът се изпарява и остатъкът се разпределя между воден разтвор на натриев хидроксид и хлороформ. Разтворът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез ВЕТХ с обърната фаза и колона Waters Bondapack® С18, като се използва градиентно елуиране с ацетонитрил и 0.1% водна трифлуорооцетна киселина. Хидрохлоридната сол се получава като се изпаряват фракциите, съдържащи продукта. Остатъкът се разтваря в метанол, прибавя се излишък разтвор на HCI (1М в диетилов етер) и се изпарява. След сушене под вакуум дихидрохлоридната сол на основното съединение се получава като безцветен твърд продукт (243 mg); ЕСЙ-МС 307 (МН)+.
Пример 63 (5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-фурил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (5)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(2фурил)пропенова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва елуент смес наситен с амоняк метанол/хлороформ, след което се прекристализира из етилацетат/хексан; ЕСЙМС 274(МН)+.
Claims (38)
1. Използване на съединение с обща формула I
I където:
А представлява:
D е кислород или сяра;
R1 е водород или метил;
R2 е водород или С1.4алкил;
R3 представлява:
R4, R5 и R6 са независимо водород, халоген, С1_4алкил, С2.4алкенил, С2. 4алкинил, -COOR7, -CN, -CF3 или Ar, при условие поне един от R4 и R5 да е Ат;
Ат е 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула до три азотни атома, нула или един кислороден атом, и нула или един серен атом, или 8-, 9- или 10-членна кондензирана ароматна или хетероароматна циклена система, съдържаща нула до четири азотни атома, нула до един кислороден атом и нула до един серен атом, които евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от следните: водород, халоген, Ci. 4алкил, С2^алкенил, С2-4алкинил, арил, хетероарил, -COOR , -CN, -NO2, NR8R9, -CF3, -OR10;
R8, R9 и R10 независимо са водород, С^алкил, арил, хетероарил, -C(O)R11, C(O)NHR12, -C(O)R13, -SO2R14 или R8 и R9 може заедно да ca (CH2)jQ(CH2)k, където Q е О, S, NR15 или връзка:
j е 2 до 4;
k е 0 до 2;
R7, R10, R11, R12, R13, R14 и R15 са независимо С1_4алкил, арил или хетероарил; или техен енантиомер и фармацевтично приемливи соли за получаване на медикамент за лечение или профилактика на психични смущения или смущения, свързани с увреждане на интелекта.
2. Използване съгласно претенция 1, където:
А представлява:
П
3. Използване съгласно претенция 1 или претенция 2, където D представлява кислород.
4. Използване съгласно всяка една претенции 1 до 3, където R2 представлява водород.
Използване съгласно всяка една претенции 1 до 4, където R3 представлява
6.
6.
Използване съгласно всяка една претенции 1 до 4, където R3 представлява
R4 е Аг;
R5 е водород или Смалкил; и
R6 е водород или халоген.
Използване съгласно претенция 1, където:
А представлява
II
D е кислород;
R2 е водород; и
R3 представлява:
8 Използване съгласно претенция 1, където съединение с формула I е съединение, където:
А представлява
П
D е кислород;
R2 е водород;
R3 представлява:
R4 представлява Аг;
I R5 е водород или С^далкил; и
I
I R6 е водород или халоген.
I
9. Използване съгласно всяка претенция 1 до 8, където Аг е 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула до три азотни атома, нула или един кислороден атом, и нула или един серен атом или 8-, 9- или 10-членна кондензирана ароматна или хетероароматна циклена система, съдържаща нула до четири азотни атома, нула до един кислороден атом, и нула до един серен атом, които евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от следните: водород, халоген, С1_4алкил, С2. 4алкенил, С2_4алкинил, арил, хетероарил, -COOR , -CN, -NO2, -NR R , -CF3 и -OR10.
10. Използване съгласно претенция 1, където съединението е: А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-3-фенилпропенамид);
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилпропинамид); А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-нитрофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-нитрофенил)пропинамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-аминофенил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[2-3-(2-метоксифенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-А-метил-(£-3-фенилпропенамид); А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-А-метил-(Е-2-фенилциклопропан-1карбоксамид);
А-(1 - Азабицикло [2.2.2] окт-3 -ил)[2-2-флуоро-3 -фенилпропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-формамидофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-нитрофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-аминофенил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-формамидофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(7-3-(3-метил-3-фенилпропенамид); А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-А-метиламинофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-А,А-диметиламинофенил) пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(2-3-фенилпропенамид); А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-3-метил-3-фенилпропенамид);
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-2,3-дифенилпропенамид); А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-метоксифенил)пропенамид|;
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-2-метил-3-фенилпропенамид); А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-метилфенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-метоксифенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-флуорофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-флуорофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло [2.2.2] окт-3-и л)[Е-(2-хлорофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-хлорофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-хлорофенил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3,4-дихлорофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-бромофенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-бромофенил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-йодо фенил)пропенамид];
А-(1 -Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-йодо фенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-трифлуорометилфенил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-трифлуорометилфенил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-фурил)пропенамид[;
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-фурил)пропенамид[;
N-( 1 -Азабицикло [2.2.2]окт-3-ил) [Е-З -(2-пиридил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-пиридил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-пиридил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-тиенил)пропенамид];
N-(1 - Азабицикло [2.2.2] окт-3-ил) [Е-З -(3 -тиенил)пропенамид]; А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(5-нитро-2-фурил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(5-метокси-3-пиридил)пропенамид]; А-(1 - Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(5-хидрокси-З-пиридил)пропенамид]; А-( 1 -Азабицикло[2.2.2] окт-3 -ил)[Е-3 -(4-имидазолил)пропенамид]; N-(eHdo-8-Аза-8-метилбицикло [3.2.1] окт-3 -ил)(Е-3 -фенилпропенамид); А-(екзо-8-Аза-8-метилбицикло[3.2.1]окт-3-ил)(Е-3-фенилпропенамид); или енантиомер или фармацевтично приемливи соли.
11. Използване съгласно претенция 1, където съединението е:
(7?)-Л^-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-3-фенилпропенамид);
(5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-3-фенилпропенамид);
(Е5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-3-фенилпропенамид);
(£)-Аг-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилпропенамид);
(5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилпропинамид);
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-ни1рофенил)пропенамид];
(5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-нитрофенил)пропенамид];
(Е5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-нитрофенил)пропенамид];
(Е5)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-аминофенил)пропенамид];
(Е)-Е-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-аминофенил)пропенамид];
(Е)-Лг-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[7-3-(2-метоксифенил)пропенамид];
(Е5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-А-метил-(Е-3-фенилпропенамид);
(5)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-2-фенилциклопропан-1 -карбоксамид);
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-2-фенилциклопропан-1-карбоксамид);
(Е)-Аг-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[7-2-флуоро-3-фенилпропенамид);
(Е)-У-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(2-формамидофенил)пропенамид];
(R) -N-(1 - Азабицикло[2.2.2]окт-3 -ил) [Е-3-(4- ни!рофенил)пропенамид];
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-аминофенил)пропенамид];
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4- формамидофенил)пропенамид];
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(/-3-метил-3-фенилпропенамид);
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-3-(4-^метиламинофенил) пропенамид];
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-3-(4-А,ЛГ-диметиламинофенил) пропенамид];
(7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(7-3-фенилпропенамид);
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(Е-3-метил-3-фенилилпропенамид);
(R)-А-(1 - Азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)(Е-2,3 -дифенилпропенамид);
(Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-метоксифенил)пропенамид];
(7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(£-2-метил-3-фенилпропенамид); (5>А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-2-метилфенил)пропенамид]; (7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-метилфенил)пропенамид); (5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-метилфенил)пропенамид]; (ОД-А-(1-Азабицикло[2.22]окт-3-ил)[£-3-(2-метоксифенил)пропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-метоксифенил)пропенамид]; (7?5)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-метоксифенил)пропенамид]; (£5)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-флуорофенил)пропенамид]; (£;-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-флуорофенил)пропенамид]; (£;-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-флуорофенил)пропенамид]; (7?)-АА(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-(2-хлорофенил)пропенамид]; (5)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-(2-хлорофенил)пропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-хлорофенил)пропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-хлорофенил)пропенамид]; (7?£А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3,4-дихлорофенил)пропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-бромофенил)пропенамид]; (R)-N-(l -Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4- бромофенил)пропенамид]; (£5)-Аг-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-йодофенил)пропенамид]; (Е5)-#-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-йодофенил)пропенамид]; (ОД-#-(1-Азабицикло[2.22]окт-3-ил)[£-3-(2-1рифлуорометилфенил) пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-трифлуорометилфенил) пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-фурил)пропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-фурил)пропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-пиридил)пропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-пиридил)пропенамид];
(7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-пиридил)пропенамид];
(7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-тиенил)пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-тиенил)пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-нитро-2-фурил)пропенамид];
(£)-Лг-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-метокси-3-пиридил)пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-хидрокси-3-пиридил) пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-имидазолил)пропенамид];
А-(ендо-8-Аза-8-метилбицикло[3.2.1]окт-3-ил)(£-3-фенилпропенамид);
N-(eK3o-8-Аза-8-метилбицикло[3.2.1 ] окт-3 -ил)(£-3 -фенилпропенамид) или енатиомер или фармацевтично приемливи соли.
12. Съединение с обща формула I:
където:
А представлява:
II III
D е кислород или сяра; R1 е водород или метил;
R е водород или Смалкил;
R3 представлява:
R4, R5 и R6 са независимо водород, халоген, С^алкил, С2.4алкенил, С2. 4алкинил, -COOR7, -CN, -CF3 или Ат, при условие поне един от R4 и R5 да е Ат;
Ат е 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула до три азотни атома, нула или един кислороден атом, и нула или един серен атом, или 8-, 9- или 10-членна кондензирана ароматна или хетероароматна циклена система, съдържаща нула до четири азотни атома, нула до един кислороден атом, и нула до един серен атом, които евентуално са заместени с един или повече заместители, избрани от следните: водород, γ халоген, Смалкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, арил, хетероарил, -COOR , CN, -NO2, -NR8R9, -CF3, -OR10;
R8, R9 и R10 са независимо водород, С1.4алкил, арил, хетероарил, -C(O)Rn, C(O)NHR12, -C(O)R13, -SO2R14 или R8 и R9 може заедно да са (CH2)jQ(CH2)k, където Q е О, S, NR15 или връзка:
j е 2 до 4;
k е 0 до 2;
R7, R10, R11, R12, R13, R14 и R15 са независимо С1.4алкил, арил или хетероарил; или енантиомер и фармацевтично приемливи соли, при допълнителното условие Аг да не е 2-, 3-, 4-пиридил, незаместен фенил или фенил заместен с един или повече заместители, избрани от С1_4алкил, Смалкокси, халоген, фенокси, хидрокси, OCOR11, NH2, NHCOR11 и нитро, където:
циклопрапан-1-карбоксилна киселина. Диастереомерите може да се разделят чрез хроматография върху силикагел при градиент 10-30% метанол/хлороформ/амониев хидроксид; ЕСЙ-МС 271(МН)+ за двата диастереомера.
Пример 17 (E)-A-(l - Азабицикло [2.2,2] окт-3 -ил) [Z-2-флуоро-З -фенил)пропенамид]
Получават се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (/?)-!-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и Z-2-флуоро-Зфенилпропенова киселина; ЕСЙ-МС 275(МН)+.
Пример 18 (Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(Жормамидофенил)пропенамид]
Смесват се мравчена киселина (98%, 2.9 ml) и оцетен анхидрид (1.0 ml) в инертна атмосфера при охлаждане с водна баня. Прибавя се (Я)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-аминофенил)пропенамид] (0.16 g, 0.00059 moles) и реакционната смес се бърка три дни при стайна температура. Разтворът се изсипва в наситен разтвор на натриев карбонат и се добавя още твърд карбонат до получаване на базичен разтвор. Водният слой се екстрахира четири пъти с хлороформ. Органичните екстракти се обединяват, сушат с магнезиев сулфат и концентрират под вакуум. Продуктът се прехвърля с хлороформ, промива и последният се отстранява като се добавят две части етер. Белият твърд продукт се суши при стайна температура и висок вакуум, получават се 64 mg; ЕСЙ-МС 300(МН)+.
Пример 19 (Е)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(4-нитрофенил)пропенамид]
Получава се свободна база по метод, аналогичен на описания в Пример 1, от (1?)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и £-3-(4нитрофенил)пропенова киселина; ЕСЙ-МС 302 (МН)+.
II или
VI
R3 представлява:
D е кислород;
R е метил;
R2 и R5 и двата са водород;
R6 е всеки от следните водород, Сладкия, фенил или циано.
13. Съединение съгласно претенция 12, където А представлява:
или енантиомер или фармацевтично приемливи соли.
14. Съединение съгласно претенция 13, където R6 представлява 2-фурил; 3фурил; 2-тиенил; 3-тиенил; или енантиомер или фармацевтично приемливи соли.
15. Съединение съгласно претенция 12, където съединението е:
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-трифлуорометилфенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-фурил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-фурил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-тиенил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[Е-3-(3-тиенил)пропенамид];
А-(1-Аза-3-цианобицикло [2.2.2]окт-3-ил)[£-3-фенилпропенамид];
N-( 1 - Аза-3 -метилбицикло[2.2.2]окт-3 -ил) [£-3 -фенилпропенамид];
А-(1-Азабицикло [2.2.2] окт-3-ил)[£-3-(5-нитро-2-фурил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-метокси-3-пиридил)пропенамид];
А-( 1-Азабицикло [2.2.2] окт-3 -ил)[£-3-(5 -хидрокси-3 -пиридил)пропенамид];
А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(4-имидазолил)пропенамид];
или енантиомер и фармацевтично приемливи соли.
15. Съединение съгласно претенция 12, където съединението е: (£)-£-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-трифлуорометилфенил) пропенамид];
(£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-фурил)пропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-фурил)пропенамид];
(7?)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(2-тиенил)пропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(3-тиенил)пропенамид];
N-(1 - Аза-3 -цианобицикло [2.2.2]окт-3 -ил) [£-3 -фенилпропенамид];
А-(1-Аза-3-метилбицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-фенилпропенамид]; (£)-А-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-нитро-2-фурил)пропенамид];
(R)-N-( 1 - Азабицикло [2.2.2] окт-3-ил) [£-3 -(5-метокси-З -пиридил)пропенамид]; (£)-£-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)[£-3-(5-хидрокси-3пиридил)пропенамид];
(R)-N-(l - Азабицикло [2.2.2] окт-3-ил) [£-3 -(4-имидазолил)пропенамид].
или енантиомер или фармацевтично приемливи соли.
17. Съединение съгласно всяка претениция от 12 до 16 за използване в терапията.
18. Използване на съединение, както е дефинирано във всяка една от претенции
12 до 16 за производството на медикамент за лечение или профилактика на психични смущения или смущения, свързани с влошаване на интелекта.
19. Използване на съединение, както е дефинирано във всяка една от претенции
12 до 16, за производство на медикамент за лечение или профилактика на заболявания на човек или състояния, при които е полезно активиране на а7 никотин ацетилхолин рецептора.
20. Използване на съединение, както е дефинирано във всяка една от претенции
12 до 16, за производство на медикамент за лечение или профилактика на Алцхаймерова болест, дефицит при учение, дефицит на познание, дефицит на внимание, загуба на памет, хиперактивно смущение при дефицит на внимание, безпокойство, шизофрения, мания или маниакална депресия, Lewy Body деменция, Паркинсонова болест, болест на Хънтингтон, синдром на Турет, невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис, пътуване със самолет, спиране на пушене, пристрастяване към никотин, включително в резултат на излагане на продукти, съдържащи никотин, болка или язвен колит.
21. Използване съгладсно претениця 20, където състояните или смущението е
Алцхаймерова болест, дефицит при учение, дефицит на познание, дефицит на внимание, загуба на памет, хиперактивно смущение при дефицит на внимание.
22. Използване съгласно претениця 20, където смущението е безпокойство, шизофрения, мания или маниакална депресия.
23. Използване съгласно претениця 20, където смущението е Паркинсонова болест, болест на Хънтингтон, синдром на Турет, невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис.
24. Използване съгласно претениця 20, където състоянието или смущението е пътуване със самолет, пристрастяване към никотин, включително в резултат на излагане на продукти, съдържащи никотин, болка или язвен колит.
25. Използване съгласно претениця 20, където състоянието или смущението е
Алцхаймерова болест.
26. Фармацевтичен състав, включващ съединение , както е дефинирано във всяка една претенция от 12 до 16, характеризиращ се с това, че е смес с инертен фармацевтично приемлив разредител или носител.
27. Фармацевтичен състав съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика на психични смущения или смущения, свързани с влошаване на интелекта.
28. Фармацевтичен състав съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика на заболявания на хора или състояния, при които е полезно активиране на а7 никотин рецептора.
29. Фармацевтичен състав съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика на Алцхаймерова болест, дефицит при учение, дефицит на познание, дефицит на внимание, загуба на памет, хиперактивно смущение при дефицит на внимание, безпокойство, шизофрения, мания или маниакална депресия, Lewy Body деменция, Паркинсонова болест, болест на Хънтингтон, синдром на Турет, невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис, пътуване със самолет, спиране на пушене, пристрастяване към никотин, включително в резултат на излагане на продукти, съдържащи никотин, болка или язвен колит.
30. Фармацевтичен състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика на Алцхаймерова болест, дефицит при учение, дефицит на познание, дефицит на внимание, загуба на памет, Lewy Body деменция или хиперактивно смущение при дефицит на внимание.
31. Фармацевтичен състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика на безпокойство, шизофрения или мания, или маниакална депресия.
32. Фармацевтичен състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика на Паркинсонова болест, болест на Хънтингтон, синдром на Турет или невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис.
33. Фармацевтичен състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика при пътуване със самолет, спиране на пушене, пристрастяване към никотин, включително в резултат на излагане на продукти, съдържащи никотин, болка или язвен колит.
34. Фармацевтичен състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика на Алцхаймерова болест.
35. Метод за лечение или профилактика на психични смущения или смущения, свързани с влошаване на интелекта, характеризиращ се с това, че включва използване на терапевтично ефективно количество съединение, както е дефинирано във всяка една от претенции 12 до 16.
36. Метод за лечение или профилактика на заболявания на хора или състояния, при които е полезно активиране на а7 никотин рецептора, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество съединение, както е дефинирано във всяка една от претенции 12 до 16.
37. Метод съгласно претенция 35 или претенция 36, характеризиращ се с това, че смущението е Алцхаймерова болест, дефицит при учение, дефицит на познание, дефицит на внимание, загуба на памет, хиперактивно смущение при дефицит на внимание, безпокойство, шизофрения, мания или маниакална депресия, Lewy Body деменция, Паркинсонова болест, болест на Хънтингтон, синдром на Турет, невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис, пътуване със самолет, спиране на пушене, пристрастяване към никотин, включително в резултат на излагане на продукти, съдържащи никотин, болка или язвен колит.
38. Метод съгласно претенция 37, характеризиращ се с това, че смущението е
Алцхаймерова болест, дефицит при учение, дефицит на познание, дефицит на внимание, загуба на памет, Lewy Body деменция или хиперактивно смущение при дефицита на внимание.
39. Метод съгласно претенция 37, характеризиращ се с това, че смущението е
Паркинсонова болест, болест на Хънтингтон, синдром на Турет или невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис.
40. Метод съгласно претенция 37, характеризиращ се с това, че смущението е безпокойство, шизофрения, мания или маниакална депресия.
41. Метод съгласно претенция 37, характеризиращ се с това, че смущението е пътуване със самолет, пристрастяване към никотин, болка и язвен колит.
42. Метод съгласно претенция 37, характеризиращ се с това, че смущението е
Алцхаймерова болест.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904176A SE9904176D0 (sv) | 1999-11-18 | 1999-11-18 | New use |
| PCT/SE2000/002262 WO2001036417A1 (en) | 1999-11-18 | 2000-11-16 | New use and novel n-azabicyclo-amide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106680A true BG106680A (bg) | 2003-01-31 |
Family
ID=20417766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106680A BG106680A (bg) | 1999-11-18 | 2002-05-09 | Ново приложение и нови производни на n-азабициклоамид |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6683090B1 (bg) |
| EP (1) | EP1233964B1 (bg) |
| JP (1) | JP2003514818A (bg) |
| KR (1) | KR20020058014A (bg) |
| CN (1) | CN1217943C (bg) |
| AR (1) | AR031680A1 (bg) |
| AT (1) | ATE298337T1 (bg) |
| AU (1) | AU784400B2 (bg) |
| BG (1) | BG106680A (bg) |
| BR (1) | BR0015624A (bg) |
| CA (1) | CA2389604A1 (bg) |
| CO (1) | CO5261607A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20021692A3 (bg) |
| DE (1) | DE60020994T2 (bg) |
| DK (1) | DK1233964T3 (bg) |
| EE (1) | EE200200251A (bg) |
| ES (1) | ES2242653T3 (bg) |
| HU (1) | HUP0204245A3 (bg) |
| IL (1) | IL149374A0 (bg) |
| IS (1) | IS6385A (bg) |
| MX (1) | MXPA02004911A (bg) |
| NO (1) | NO20022289L (bg) |
| NZ (1) | NZ518571A (bg) |
| PL (1) | PL355867A1 (bg) |
| PT (1) | PT1233964E (bg) |
| SE (1) | SE9904176D0 (bg) |
| SK (1) | SK6772002A3 (bg) |
| UA (1) | UA74172C2 (bg) |
| WO (1) | WO2001036417A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200203316B (bg) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7214686B2 (en) | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| SE0000540D0 (sv) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6492385B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| WO2002016357A2 (en) * | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands) |
| US6479510B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| AU2001284645A1 (en) * | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| AU2001282875A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| US6599916B2 (en) | 2000-08-21 | 2003-07-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| WO2002016355A2 (en) * | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic) acetylcholine receptor ligands |
| PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
| AR036041A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AU2002320958B2 (en) * | 2001-07-06 | 2008-02-28 | Neurosearch A/S | Novel compounds, their preparation and use |
| CA2458375A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted-heteroaryl-7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease |
| CA2462453C (en) * | 2001-10-02 | 2009-07-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
| JP2005510482A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-04-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 線維筋痛症候群の治療方法 |
| JP2005511574A (ja) * | 2001-10-26 | 2005-04-28 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド |
| US6849620B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-02-01 | Pfizer Inc | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease |
| CA2466375A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
| MXPA04004373A (es) | 2001-11-09 | 2004-08-11 | Upjohn Co | Compuestos heterociclicos condensados con fenilo azabiciclo para el tratamiento de enfermedades. |
| HUP0501017A3 (en) | 2001-12-14 | 2010-06-28 | Targacept | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| EP1480977A2 (en) | 2002-02-15 | 2004-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Substituted aryl compounds for treatment of disease |
| CA2476681A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Bruce N. Rogers | Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease |
| CA2476624A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic compounds for the treatment of disease |
| CN1656093A (zh) | 2002-05-30 | 2005-08-17 | 神经研究公司 | 3－取代的奎宁环及其用途 |
| US7176198B2 (en) | 2002-08-01 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease |
| US7244745B2 (en) | 2002-08-30 | 2007-07-17 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Heterocyclic compounds, methods for the preparation thereof, and uses thereof |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| MXPA05003317A (es) | 2002-09-25 | 2005-07-05 | Memory Pharm Corp | Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos. |
| PL377777A1 (pl) * | 2002-12-11 | 2006-02-20 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Leczenie chorób połączeniami agonistów receptora alfa 7-nikotynowego i innych związków |
| WO2005037832A2 (en) | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Targacept, Inc. | Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders |
| EP1735306A2 (en) | 2004-03-25 | 2006-12-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
| AR049401A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-07-26 | Novartis Ag | Aza-biciclononanos |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7732607B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-06-08 | Anatoly Mazurov | Heteroaryl-substituted diazatricycloalkanes and methods of use thereof |
| WO2007037258A1 (ja) * | 2005-09-28 | 2007-04-05 | Kumamoto University | 注意欠陥・多動性障害の治療薬 |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US9233106B2 (en) * | 2006-07-12 | 2016-01-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Inhibition of beta-amyloid peptide aggregation |
| TW200901974A (en) | 2007-01-16 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Compounds, compositions, and methods of making and using them |
| SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
| WO2009046025A1 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Comentis, Inc. | Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease |
| KR20100113163A (ko) | 2008-02-13 | 2010-10-20 | 타가셉트 인코포레이티드 | 알파 ７ 니코틴 작용제 및 항정신병제의 조합 |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| PE20170923A1 (es) | 2010-05-17 | 2017-07-12 | Forum Pharmaceuticals Inc | Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado |
| FR2974365B1 (fr) * | 2011-04-20 | 2017-08-25 | Centre Nat De La Rech Scient (C N R S) | 1,2,3-triazoles 1,4-disubstituees, leurs procedes de preparation et leurs utilisations diagnostiques et therapeutiques |
| WO2012177856A2 (en) * | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Adispell, Inc. | Cognition modification |
| GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
| EP3461481A1 (en) | 2012-05-08 | 2019-04-03 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| JP6478923B2 (ja) | 2013-02-07 | 2019-03-06 | ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ムスカリンｍ４受容体アゴニストとしてのピペリジン−１−イル及びアゼピン−１−イルカルボキシレート |
| WO2014202999A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Takeda Cambridge Limited | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors |
| GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
| GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| JP2017524736A (ja) | 2014-07-11 | 2017-08-31 | アルファーマゲン，エルエルシー | アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物 |
| US9724340B2 (en) | 2015-07-31 | 2017-08-08 | Attenua, Inc. | Antitussive compositions and methods |
| GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
| GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
| JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
| GB202414197D0 (en) | 2024-09-27 | 2024-11-13 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
| GB202414193D0 (en) | 2024-09-27 | 2024-11-13 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1255467B (it) | 1992-07-29 | 1995-11-02 | Dompe Farmaceutici Spa | Ammidi acriliche farmacologicamente attive |
| GB9304500D0 (en) | 1993-03-05 | 1993-04-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| US5981525A (en) * | 1995-01-10 | 1999-11-09 | Smithkline Beecham Corporation | Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis |
-
1999
- 1999-11-18 SE SE9904176A patent/SE9904176D0/xx unknown
-
2000
- 2000-11-06 AR ARP000105840A patent/AR031680A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 DK DK00981994T patent/DK1233964T3/da active
- 2000-11-16 CA CA002389604A patent/CA2389604A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-16 CZ CZ20021692A patent/CZ20021692A3/cs unknown
- 2000-11-16 EP EP00981994A patent/EP1233964B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 DE DE60020994T patent/DE60020994T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-16 KR KR1020027006257A patent/KR20020058014A/ko not_active Ceased
- 2000-11-16 UA UA2002065003A patent/UA74172C2/uk unknown
- 2000-11-16 HU HU0204245A patent/HUP0204245A3/hu unknown
- 2000-11-16 WO PCT/SE2000/002262 patent/WO2001036417A1/en not_active Ceased
- 2000-11-16 CN CN008184216A patent/CN1217943C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-16 IL IL14937400A patent/IL149374A0/xx unknown
- 2000-11-16 NZ NZ518571A patent/NZ518571A/en unknown
- 2000-11-16 PT PT00981994T patent/PT1233964E/pt unknown
- 2000-11-16 AT AT00981994T patent/ATE298337T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 JP JP2001538906A patent/JP2003514818A/ja active Pending
- 2000-11-16 SK SK677-2002A patent/SK6772002A3/sk unknown
- 2000-11-16 US US10/130,635 patent/US6683090B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-16 ES ES00981994T patent/ES2242653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 BR BR0015624-8A patent/BR0015624A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 AU AU19073/01A patent/AU784400B2/en not_active Ceased
- 2000-11-16 MX MXPA02004911A patent/MXPA02004911A/es active IP Right Grant
- 2000-11-16 EE EEP200200251A patent/EE200200251A/xx unknown
- 2000-11-16 PL PL00355867A patent/PL355867A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-17 CO CO00087729A patent/CO5261607A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-25 ZA ZA200203316A patent/ZA200203316B/xx unknown
- 2002-05-09 BG BG106680A patent/BG106680A/bg unknown
- 2002-05-14 NO NO20022289A patent/NO20022289L/no unknown
- 2002-05-15 IS IS6385A patent/IS6385A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG106680A (bg) | Ново приложение и нови производни на n-азабициклоамид | |
| ES2204711T3 (es) | Acrilamidas de quinuclidina. | |
| ES2316848T3 (es) | Biaril diazabicicloalcano amidas como agonistas de nicotinicos de la acetilcolina. | |
| RU2263114C2 (ru) | Соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения соединений | |
| EP1539764B1 (en) | Aryl-substituted diazabicycloalkanes as nicotinic acetylcholine agonists. | |
| ES2285514T3 (es) | Nonanos de amidicos. | |
| HK1047743B (en) | New use and novel n-azabicyclo-amide derivatives | |
| HK1077571B (en) | Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists | |
| HK1050007B (en) | Novel biarylcarboxamides |