ES2242653T3 - Nuevo uso y nuevos derivados de n-azabiciclo-amida. - Google Patents

Nuevo uso y nuevos derivados de n-azabiciclo-amida.

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ES2242653T3
ES2242653T3 ES00981994T ES00981994T ES2242653T3 ES 2242653 T3 ES2242653 T3 ES 2242653T3 ES 00981994 T ES00981994 T ES 00981994T ES 00981994 T ES00981994 T ES 00981994T ES 2242653 T3 ES2242653 T3 ES 2242653T3
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azabicyclo
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phenylpropenamide
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George C/O Astrazeneca R & D Boston Mullen
Eifion c/o AstraZeneca US PHILLIPS
Richard c/o AstraZeneca US SCHMIESING
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Abstract

El uso de un compuesto de **fórmula** en la que: A representa: D representa oxígeno o azufre; R1 representa hidrógeno o metilo; R2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-C4); R3 representa: R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), -CO2R7, -CN, -CF3, o Ar, con la condición de que al menos uno de R4 y R5 represente Ar; Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero hasta tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado, de 8 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3, -OR10; R8, R9, y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), -C(O)R11, -C(O)NHR12, -C(O)R13, -SO2R14, o R8 y R9 juntos pueden ser (CH2)jQ(CH2)k en el que Q es O, S, NR15, o un enlace; j es 2 a 4; k es 0 a 2; R7, R10, R11, R12, R13, R14, y R15, son independientemente alquilo (C1-C4); o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos o trastornos intelectuales.

Description

Nuevo uso y nuevos derivados de N-azabiciclo-amida.
Campo técnico
Esta invención se refiere a un nuevo uso médico de acrilamidas quinuclidínicas, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, a procedimientos para prepararlas y a composiciones farmacéuticas que las contienen. La presente invención también se refiere a ciertas nuevas acrilamidas quinuclidínicas, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, a procedimientos para prepararlas y a composiciones farmacéuticas que las contienen. En particular, la invención se refiere al uso de acrilamidas quinuclidínicas para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos intelectuales, así como en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o patologías humanas en las que es beneficiosa la activación del receptor \alpha7 nicotínico.
Antecedentes de la invención
El uso de compuestos que se unen a receptores nicotínicos de la acetilcolina, en el tratamiento de un abanico de trastornos que implican una reducción de la función colinérgica, tal como la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de la atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson, se ha expuesto en McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Capítulo 5 en Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, p. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; y en Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol. 7, p. 205-223.
Del documento EP 581165-A2 se sabe que el uso de ciertos derivados de acrilamidas quinuclidínicas, a las que la presente invención ha encontrado un nuevo uso farmacéutico, tiene efecto como antitusígenos. Se describió que la actividad antitusígena de los compuestos "no tiene efectos sobre el sistema nervioso central", y no se sugirió el uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades que implican al sistema nervioso central.
Descripción de la invención
La presente invención se dirige al uso de compuestos de la fórmula general I:
1
en la que:
A representa:
2
D representa oxígeno o azufre;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{3} representa:
3
R^{4}, R^{5}, y R^{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -CF_{3}, o Ar, con la condición de que al menos uno de R^{4} y R^{5} represente Ar;
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero hasta tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado, de 8, 9 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes:
hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), arilo, heteroarilo, -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10};
R^{8}, R^{9}, y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo, heteroarilo, -C(O)R^{11}, -C(O)NHR^{12}, -C(O)R^{13}, -SO_{2}R^{14}, o R^{8} y R^{9} juntos pueden ser (CH_{2})_{j}Q(CH_{2})_{k} en el que Q es O, S, NR^{15}, o un enlace;
j es 2 a 4;
k es 0 a 2;
R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, y R^{15}, son independientemente alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo, o heteroarilo;
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos o trastornos intelectuales.
Los ejemplos de tales patologías, enfermedades o trastornos son enfermedad de Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con falta de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, demencia asociada con los cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, cese del tabaquismo, adición a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, y para colitis ulcerosa.
Excepto que se indique de otro modo, los grupos alquilo C_{1}-C_{4} citados aquí, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, s-butilo, ya sea solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificados, y los grupos alquilo C_{3}-C_{4} también pueden ser cíclicos, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo.
Excepto que se indique de otro modo, arilo se refiere a un anillo fenílico que puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes escogidos entre lo que sigue: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10}.
Excepto que se indique de otro modo, heteroarilo se refiere a un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene cero hasta tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, con tal de que el anillo contenga al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre los siguientes: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10}.
Excepto que se indique de otro modo, halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos tales como los ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metanosulfónico.
Las realizaciones preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula I, en la que A representa:
4
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención también incluyen compuestos de fórmula I, en la que D representa oxígeno; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención también incluyen compuestos de fórmula I, en la que R^{2} representa hidrógeno; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención también incluyen compuestos de fórmula I, en la que R^{3} representa:
5
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención también incluyen compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} representa:
6
cuando R^{4} representa Ar; R^{5} representa hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4}; R^{6} representa hidrógeno, o halógeno; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención también incluyen compuestos de fórmula I, en la que A representa:
7
D representa oxígeno;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa:
Las realizaciones preferidas de la invención también incluyen compuestos de fórmula I, en la que A representa:
8
D representa oxígeno;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa:
9
R^{4} representa Ar;
R^{5} representa hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} representa hidrógeno, o halógeno;
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención también incluyen compuestos de fórmula I, en la que Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado, de 8, 9 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes:
hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), arilo, heteroarilo, -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10}; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen los siguientes:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-metil-(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen los siguientes:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-metil-(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-2-fluoro-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-formamidofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-aminofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-formamidofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N-metilaminofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2,3-difenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-fluorofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3,4-diclorofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-bromofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(4-bromofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-yodofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-yodofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-piridil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)propenamida];
N-(endo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(exo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I incluyen los siguientes:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-metil-(E-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-2-fluoro-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-formamidofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-nitrofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-aminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-formamidofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-i1)(Z-3-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N-metilaminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2,3-difenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifenil)propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3,4-diclorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-bromofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(4-bromofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-yodofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-yodofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida];
N-(endo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(exo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida),
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
D representa oxígeno, o azufre;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{3} representa:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4}, R^{5}, y R^{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -CF_{3}, o Ar, con la condición de que al menos uno de R^{4} y R^{5} represente Ar;
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado, de 8 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes:
hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2-}C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10};
R^{8}, R^{9}, y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)R^{11}, -C(O)NHR^{12}, -C(O)R^{13}, -SO_{2}R^{14}, o R^{8} y R^{9} juntos pueden ser (CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{k} en el que O es O, S, NR^{15}, o un enlace;
j es 2 a 4;
k es 0 a 2;
R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, y R^{15}, son indenpendientemente alquilo (C_{1}-C_{4});
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición adicional de que Ar no represente 2-, 3-, 4-piridilo, fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), halógeno, fenoxi, hidroxi, OCOR^{11}, NH_{2}, NHCOR^{11}, y nitro, cuando:
A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} representa:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
D representa oxígeno;
R representa metilo;
R^{2} y R^{5} representan, ambos, hidrógeno;
R^{6} representa cualquiera de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, o ciano;
o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto según la fórmula I, como se define anteriormente, en la que A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto según la fórmula I, como se define anteriormente, en la que A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{6} representa cualquiera de 2-furilo; 3-furilo; 2-tienilo; 3-tienilo; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Entre estos compuestos, se prefieren los siguientes compuestos:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
N-(1-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)propenamida];
o un enantiómero y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre estos compuestos, se prefieren particularmente los siguientes compuestos:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
N-(1-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida]
o enantiómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos tales como los ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metanosulfónico.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que son menos tóxicos, más eficaces, actúan más tiempo, tienen un intervalo de actividad más amplio, son más potentes, producen pocos efectos secundarios, se absorben más fácilmente o tienen otras propiedades farmacológicas útiles.
18
Composiciones farmacéuticas
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una patología o trastorno como se ejemplifica a continuación, que se produce por la disfunción de la neurotransmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tratar o prevenir tal trastorno o patología, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una patología o trastorno que se produce por la disfunción de la neurotransmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, pueden ser trastornos psicóticos o trastornos intelectuales, o enfermedades o patologías en los que es beneficiosa la activación del receptor \alpha7 nicotínico. Los ejemplos de tales patologías, enfermedades o trastornos incluyen enfermedad de Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con falta de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, demencia asociada con los cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que existe una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, cese del tabaquismo, adición a la nicotina que incluye la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
Para los usos mencionados anteriormente, la dosis administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, con el modo de administración y con el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 20 mg por kg de peso corporal del animal, dada preferiblemente en dosis divididas 1 a 4 veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para el hombre, la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg hasta 1.400 mg, más preferiblemente de 10 mg hasta 100 mg, y las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de 2 mg hasta 1.400 mg del compuesto, mezclado con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido.
Los compuestos de fórmula I, o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar como tales o en forma de preparaciones médicas apropiadas, para la administración entérica o parenteral. Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80%, y más preferiblemente menos de 50%, en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de diluyentes y vehículos son:
-
para comprimidos y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;
-
para disoluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; para supositorios: aceites naturales o endurecidos, o ceras.
También se proporciona un procedimiento para la preparación de tal composición farmacéutica, que comprende mezclar los ingredientes.
En una realización particular, se usa una composición farmacéutica según esta invención en el tratamiento de trastornos psicóticos o trastornos intelectuales.
En otra realización, se usa una composición farmacéutica según esta invención en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con falta de atención, ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión maníaca, demencia asociada con los cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que existe una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, cese del tabaquismo, adición a la nicotina que incluye la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
En otra realización, se usa una composición farmacéutica según esta invención en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria, demencia asociada con los cuerpos de Lewy, o trastorno de hiperactividad con falta de atención. En otra realización, se usa una composición farmacéutica según esta invención en el tratamiento de la ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión maníaca.
En otra realización, se usa una composición farmacéutica según esta invención en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en los que existe una pérdida de sinapsis colinérgica.
En otra realización, se usa una composición farmacéutica según esta invención en el tratamiento del desfase horario, de la adición a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
En otra realización, se usa una composición farmacéutica según esta invención en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Utilidad
El uso de compuestos de la invención está indicado como productos farmacéuticos, en particular en el tratamiento de trastornos psicóticos y trastornos intelectuales. Los ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía o depresión maníaca, y ansiedad. Los ejemplos de trastornos intelectuales incluyen enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con los cuerpos de Lewy, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria, y trastorno de hiperactividad con falta de atención. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como analgésicos en el tratamiento de dolor (incluyendo dolor crónico), y en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, y de trastornos neurodegenerativos en los que existe una pérdida de sinapsis colinérgica. Los compuestos pueden estar indicados además para el tratamiento del desfase horario, para uso en la inducción del cese del tabaquismo, y para el tratamiento de la adición a la nicotina (incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina).
También se cree que los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de la colitis ulcerosa.
Procedimientos experimentales generales
Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. Los espectros de masas se registraron usando un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5988A o un MicroMass Quattro-1, y se dan como m/z para el ion molecular progenitor. La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son ejemplos no limitantes preferidos que incorporan aspectos preferidos de la invención.
Ejemplo 1 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida)
Se combinaron dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina (7,5 g, 0,038 moles) y ácido E-3-fenilpropenoico (5,6 g, 0,038 moles) en N,N-dimetilformamida anhidra (570 ml), en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó mientras se añade 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (5,8 g, 0,0378 moles). Se añadieron tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (12,1 g, 0,038 moles) y N,N-diisopropiletilamina (26,4 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, y después se colocó en un congelador toda la noche. La disolución se concentró a vacío y el residuo se recogió en cloroformo (360 ml), y se lavó con hidróxido sódico acuoso (1 M, 360 ml). La capa básica se extrajo dos veces más con cloroformo, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó entonces sobre una columna ultrarrápida de gel de sílice, con un gradiente de 5-20% de metanol/cloroformo/hidróxido amónico. La sal de hidrocloruro se preparó a partir de isopropanol y acetato de etilo, dando 9,5 g del polvo ligeramente blanquecino; MS (ES^{+}) 257
(MH^{+}).
Ejemplo 2 (S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida)
Preparada como base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-fenilpropenoico; MS (ES^{+}) 257 (MH^{+}).
Ejemplo 3 (RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida)
Preparada como base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (RS)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-fenilpropenoico; MS (ES^{+}) 257 (MH^{+}).
Ejemplo 4 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida)
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido 3-fenilpropinoico; MS (ES^{+}) 255 (MH^{+}).
Ejemplo 5 (S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida)
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido 3-fenilpropinoico; MS (ES^{+}) 255 (MH^{+}).
Ejemplo 6 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(2-nitrofenil)propenoico; MS (ES^{+}) 302 (MH^{+}).
Ejemplo 7 (S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(2-nitrofenil)propenoico, como un sólido; MS (ES^{+}) 302
(MH^{+}).
Ejemplo 8 (RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (RS)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(2-nitrofenil)propenoico, como un sólido; MS (ES^{+}) 302
(MH^{+}).
Ejemplo 9 (RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)propenamida]
La (RS)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)propenamida] (0,42 g, 0,014 moles) preparada se suspendió en acetona (4,2 ml), y se añadió cloruro de amonio (0,15 g, 0,028 moles) en agua (2,1 ml). La disolución clara se llevó a reflujo usando un baño de aceite, y después se retiró de la calefacción mientras se añadía polvo de cinc (0,42 g, 0,063 moles). La reacción se mantuvo a reflujo durante una hora, en cuyo momento la conversión estaba terminada mediante cromatografía de capa fina. La suspensión se diluyó con cloroformo y con bicarbonato sódico saturado, y se decantó del cinc sólido. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces más con cloroformo. Las capas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La sal de maleato se preparó en isopropanol. El disolvente se decantó, y el sólido delicuescente naranja se transfirió con metanol y se evaporó para dar un vidrio naranja espumoso; MS (ES^{+}) 272 (MH^{+}).
Ejemplo 10 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)-propenamida]
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 9, a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)propenamida]; MS (ES^{+}) 272 (MH^{+}).
Ejemplo 11 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido Z-3-(2-metoxifenil)propenoico; MS (ES^{+}) 287 (MH^{+}).
Ejemplo 12 (RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-metil-(E-3-fenilpropenamida)
Se suspendió (RS)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida) (0,15 g, 0,059 moles) en tetrahidrofurano anhidro, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo mientras se añadía gota a gota, mediante una jeringuilla, un complejo de 1,0 M de borano/tetrahidrofurano comercial (0,59 ml). La suspensión se disolvió inmediatamente, y la disolución se agitó a 0ºC durante 1 hora. La reacción se paralizó cuidadosamente añadiendo agua (2 ml) con enfriamiento. La reacción se diluyó entonces con salmuera y con cloruro de metileno. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. Se suspendió hidruro de sodio (28 mg, 0,00071 moles) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml), en nitrógeno. El complejo de borano bruto se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 ml), y se añadió gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadió el yoduro de metilo (55 \mul, 0,000885 moles) mediante una jeringuilla. Después de agitar 2 horas y media, la reacción se enfrió con un baño de hielo, y se paralizó con agua (1 ml). La suspensión se diluyó con bicarbonato sódico saturado y con acetato de etilo, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El complejo bruto se disolvió en acetona (1,6 ml), y se añadió agua (0,27 ml). La reacción se enfrió con un baño de hielo, y se añadió gota a gota bromuro de hidrógeno acuoso (0,27 ml). La reacción se agitó a 0ºC. Se añadió bromuro de hidrógeno adicional (0,27 ml) después de 5 h, pero no se detectó ningún cambio adicional mediante cromatografía de capa fina. La acetona se eliminó a vacío y se atrapó con una porción de metanol y tres de etanol. El bruto se trituró primeramente con etanol y después con éter. Resultaron dos fases, y la fase inferior se separó y se lavó con más éter, que se decantó. El resto del disolvente se eliminó a vacío. El semisólido amarillo se transfirió usando metanol, y éste se eliminó a vacío y se atrapó con dos porciones de éter. Rendimiento 0,15 g; MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplos 13 y 14
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida)
Preparados como bases libres mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido trans-2-fenilciclopropan-1-carboxílico. Los diastereómeros se pudieron separar mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de 10-30% de metanol/cloroformo/hidróxido de amonio; ambos MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplos 15 y 16
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida)
Preparados como bases libres mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido trans-2-fenilciclopropan-1-carboxílico. Los diastereómeros se pudieron separar mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de 10-30% de metanol/cloroformo/hidróxido de amonio; ambos MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplo 17 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-2-fluoro-3-fenilpropenamida)
Preparada como base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido Z-2-fluoro-3-fenilpropenoico; MS (ES^{+}) 275 (MH^{+}).
Ejemplo 18 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-formamidofenil)-propenamida)
Se combinaron ácido fórmico (98%, 2,9 ml) y anhídrido acético (1,0 ml) en una atmósfera inerte mientras se enfría con un baño de agua fría. Se añadió (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(2-aminofenil)propenamida) (0,16 g, 0,00059 moles), y la reacción se agitó durante tres días a temperatura ambiente. La disolución se vertió en carbonato de sodio saturado, y se añadió más carbonato sólido hasta que la disolución era básica. La capa acuosa se extrajo cuatro veces con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El producto se transfirió usando cloroformo, y éste se evaporó y se atrapó con dos porciones de éter. El sólido blanco se secó a temperatura ambiente con alto vacío, dando 64 mg; MS (ES^{+}) 300 (MH^{+}).
Ejemplo 19 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-nitrofenil)-propenamida]
Preparada como base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(4-nitrofenil)propenoico; MS (ES^{+}) 302 (MH^{+}).
Ejemplo 20 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-aminofenil)-propenamida]
Preparada mediante un método análogo al del Ejemplo 9, a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-nitrofenil)propenamida]; MS (ES^{+}) 272 (MH^{+}).
Ejemplo 21 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-formamidofenil)-propenamida]
Preparada como base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 18, a partir de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-aminofenil)propenamida); MS (ES^{+}) 300 (MH^{+}).
Ejemplo 22 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-metil-3-fenilpropenamida) (A) Ácido Z-3-metil-3-fenilpropinoico
Se suspendió yoduro de cobre (I) (1,1 g, 0,006 moles) en éter anhidro (20 ml), y la suspensión resultante se mantuvo por debajo de -10ºC y se agitó, protegida de la luz, mientras se añadía lentamente, gota a gota, una disolución comercial de metil-litio 1,0 M (6 ml). La suspensión blanca se agitó a -10ºC durante 30 minutos mientras se disolvía el sólido. Se añadió ácido 3-fenilpropinoico (0,44 g, 0,003 moles) en tres porciones a -60ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a -10ºC durante 90 minutos, y después se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido. Se añadió cloroformo, y la emulsión resultante se filtró a través de tierra de diatomeas, y entonces las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo tres veces más con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se secó a alto vacío y se usó sin purificación adicional.
(B) (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-metil-3-fenilpropenamida)
Preparada como una base libre mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido Z-3-metil-3-fenilpropenoico; MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplo 23 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N-metilamino-fenil)propenamida]
Se añadió sodio metálico (0,1 g, 0,0043 moles) en dos porciones a metanol seco (2 ml), agitado a 0ºC en nitrógeno. Después de 20 minutos, se añadió (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-aminofenil)propenamida] (0,27 g, 0,001 moles) en metanol, seguido de paraformaldehído (0,18 g, 0,006 moles), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se calentó a 50ºC durante 4 h, después se añadió borohidruro de sodio (0,10 g, 0,0028 moles), y la disolución se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y se añadió hidróxido potásico acuoso (1M, 0,8 ml). Después de que la mezcla resultante se había agitado a temperatura ambiente durante 1 h, la disolución se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre agua y cloroformo. La capa acuosa se extrajo tres veces más con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El material se purificó primeramente mediante extracción en fase sólida sobre sílice, usando un gradiente de 10-40% de metanol amoniacal/cloroformo, y después mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de 10-60% de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente. La base libre se recuperó mediante neutralización y extracción, dando 45 mg de un polvo amarillo; MS (ES^{+}) 286 (MH^{+}).
Ejemplo 24 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-4-N,N-dimetilamino-fenil)propenamida]
Se combinaron cianoborohidruro de sodio (0,19 g, 0,003 moles) y cloruro de cinc anhidro (0,21 g, 0,0015 moles) en metanol anhidro. La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se añadió (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)E-3-(4-aminofenil)propenamida] (0,27 g, 0,001 moles) disuelta en metanol (3 ml), seguido de paraformaldehído (0,18 g, 0,006 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El metanol se concentró a vacío, y el residuo se recogió en hidróxido sódico 1 M (20 ml). La capa acuosa se extrajo tres veces con cloroformo, y estas capas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. El material se purificó primeramente mediante extracción en fase sólida sobre sílice, usando un gradiente de 10-40% de metanol amoniacal/cloroformo, y después mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de 10-60% de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente. La base libre se recuperó mediante neutralización y extracción, dando 12 mg de polvo amarillo; MS (ES^{+}) 300 (MH^{+}).
Ejemplo 25 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-fenilpropenamida) (A) Ácido Z-3-fenilpropenoico
Se disolvió acetato de níquel (II) tetrahidratado (0,16 g, 0,00063 moles) en etanol (6,3 ml), y se colocó en una atmósfera de hidrógeno. La disolución verde se agitó rápidamente mientras se añadía borohidruro de sodio (0,024 g, 0,00063 moles) en etanol (0,63 ml). La disolución violeta intensa se trató entonces con etilendiamina (0,42 ml, 0,0063 moles), seguido de ácido 3-fenilpropinoico (0,73 g, 0,005 moles). La reacción se agitó en hidrógeno durante 5 horas. El hidrógeno se desplazó con nitrógeno, y la suspensión se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en cloroformo y en agua, y se añadió ácido clorhídrico concentrado para acidificar la capa acuosa. Las capas se separaron, y la capa ácida se extrajo tres veces más con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El material se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de 10-40% de acetonitrilo y 0,25% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente, para dar un sólido blanco (0,51 g).
(B) (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-fenilpropenamida)
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido Z-3-fenilpropenoico; MS (ES^{+}) 257 (MH^{+}).
Ejemplo 26 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-metil-3-fenil-propenamida) (A) Ácido E-3-metil-3-fenilpropenoico
Se preparó un complejo de bromuro de cobre (I) (1,72 g, 0,12 moles) y bromuro de litio (1,0 g, 0,012 moles) en tetrahidrofurano anhidro, y se enfrió hasta -50ºC. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio comercial (3,0 M en éter; 4 ml). La suspensión se agitó a -50ºC durante 15 minutos, después se añadió ácido 3-fenilpropinoico (0,44 g, 0,003 moles) en tres porciones. La mezcla se agitó a -50ºC durante 15 minutos, y después se calentó directamente hasta 30ºC con un baño de agua caliente. Después de agitar durante una hora, la mezcla de reacción se vertió en cloruro amónico saturado. La disolución se acidificó añadiendo lentamente ácido clorhídrico concentrado, y después se extrajo cuatro veces con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El material se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de 20-60% de acetonitrilo y 0,25% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente, para dar un sólido incoloro (0,14 g).
(B) (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-metil-3-fenilpropenamida)
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-metil-3-fenilpropenoico, dando un sólido ligeramente bronceado; MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplo 27 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2,3-difenil-propenamida)
Preparada como base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-2,3-difenilpropenoico; MS (ES^{+}) 333 (MH^{+}).
Ejemplo 28 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida]
Preparada como base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(4-metoxi)fenilpropenoico; MS (ES^{+}) 287 (MH^{+}).
Ejemplo 29 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida)
Preparada como base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-2-metil-3-fenilpropenoico; MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplo 30 (S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida)
Preparada como base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-\alpha-metil-3-fenilpropenoico; MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplo 31 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-metilfenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(2-metilfenil)propenoico; MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplo 32 (S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-metilfenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(2-metilfenil)propenoico; MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplo 33 (RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-metoxifenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina racémico y ácido E-3-(2-metoxifenil)-propenoico; MS (ES^{+}) 287 (MH^{+}).
Ejemplo 34 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(3-metoxifenil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 287 (MH^{+}).
Ejemplo 35 (RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(4-metoxifenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina racémico y ácido E-3-(4-metoxifenil)propenoico; MS (ES^{+}) 287 (MH^{+}).
Ejemplo 36 (RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-fluorofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina racémico y ácido E-3-(2-fluorofenil)propenoico; MS (ES^{+}) 275 (MH^{+}).
Ejemplo 37 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-fluorofenil)-propenamida]
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(3-fluorofenil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 275 (MH^{+}).
Ejemplo 38 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(4-fluorofenil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 275 (MH^{+}).
Ejemplo 39 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-clorofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(2-clorofenil)propenoico; MS (ES^{+}) 291 y 293 (MH^{+}).
Ejemplo 40 (S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-clorofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(2-clorofenil)propenoico; MS (ES^{+}) 291 y 293 (MH^{+}).
Ejemplo 41 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-clorofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(3-clorofenil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 291, 293 (MH^{+}).
Ejemplo 42 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-clorofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(4-clorofenil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 291, 293 (MH^{+}).
Ejemplo 43 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3,4-dicloro-fenil)propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(3,4-diclorofenil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 325, 327, 329 (MH^{+}).
Ejemplo 44 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-bromofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(3-bromofenil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 335, 337 (MH^{+}).
Ejemplo 45 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-bromofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(4-bromofenil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 335, 337 (MH^{+}).
Ejemplo 46 (RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-yodofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina racémico y ácido E-3-(3-yodofenil)propenoico; MS (ES^{+}) 357 (MH^{+}).
Ejemplo 47 (RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-yodofenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina racémico y ácido E-3-(4-yodofenil)propenoico; MS (ES^{+}) 357 (MH^{+}).
Ejemplo 48 (RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-trifluorometil-fenil)propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina racémico y ácido E-3-(2-trifluorometilfenil)propenoico; MS (ES^{+}) 325 (MH^{+}).
Ejemplo 49 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-trifluorometil-fenil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(3-trifluorometilfenil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplo 50 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(2-furil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 247 (MH^{+}).
Ejemplo 51 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(3-furil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 247 (MH^{+}).
Ejemplo 52 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(2-piridil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 258
(MH^{+}).
Ejemplo 53 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-piridil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(3-piridil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 258
(MH^{+}).
Ejemplo 54 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridil)-propenamida]
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(3-piridil)propenoico. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente. El producto se disolvió en methanol, y se añadió cloruro de hidrógeno en exceso (1M en éter). La disolución se evaporó entonces, y la recristalización en methanol/t-butilmetiléter dio la sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES^{+}) 258 (MH^{+}).
Ejemplo 55 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(2-tienil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 263 (MH^{+}).
Ejemplo 56 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)-propenamida]
Preparada mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(3-tienil)propenoico; el compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente. El disolvente se evaporó de las fracciones que contienen el producto, el producto se disolvió después en ácido clorhídrico acuoso y la disolución se evaporó nuevamente para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES^{+}) 282 (MH^{+}).
Ejemplo 57 N-(1-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida)
Se disolvió 1-aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina (preparada mediante un método análogo al descrito por Whelan et al., Synthesis, 1994, 832) (526 mg) en piridina (10 ml). Se añadieron cloruro de cinamoilo (1,22 g) y N,N-dimetil-4-aminopiridina (8 mg). La disolución se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió un exceso de agua, después la disolución se evaporó, y después se coevaporó varias veces con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente. La evaporación del disolvente dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título (801 mg) como un sólido incoloro; MS (ES^{+}) 282 (MH^{+}).
Ejemplo 58 N-(1-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida)
Se añadió lentamente ácido sulfúrico (1 ml, 18,3 mmoles) a una mezcla de 3-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol (265 mg, 1,8 mmoles) y cinamonitrilo (2,2 ml, 17,5 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se repartió entre hidróxido sódico acuoso y cloroformo. La capa de cloroformo se secó (Mg_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de 0,025% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, y 0,025% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron, el residuo se disolvió en metanol, y se añadió cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter). El disolvente se evaporó entonces para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del título (107 mg) como un sólido incoloro; MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplo 59 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(5-nitro-2-furil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 293 (MH^{+}).
Ejemplo 60 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(5-metoxi-3-piridil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 288 (MH^{+}).
Ejemplo 61 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(5-hidroxi-3-piridil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 274 (MH^{+}).
Ejemplo 62 (R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida]
Preparada como una base libre mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de (R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido E-3-(4-imidazolil)propenoico; el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS (ES^{+}) 247 (MH^{+}).
Ejemplo 63 N-(endo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida)
Se agitó a temperatura ambiente toda la noche una mezcla de dihidrocloruro de 3\alpha-aminotropano (3,6 g), ácido E-fenilpropenoico (2,5 g), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (3,2 g), y trietilamina (12 ml) en N,N-dimetilformamida (30 ml). La disolución se evaporó, y el residuo se repartió entre hidróxido sódico acuoso y cloroformo. La disolución se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente. La sal de hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de exceso de disolución de cloruro de hidrógeno (1 M en éter dietílico), y evaporación. Después de secar a vacío, la sal de dihidrocloruro del compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (236 mg); MS (ES^{+}) 307 (MH^{+}).
Ejemplo 64 N-(exo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida)
Se agitó a temperatura ambiente toda la noche una mezcla de dihidrocloruro de 3\beta-aminopropano (1,83 g), ácido E-3-fenilpropenoico (1,57 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (1,16 g), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2,76 g), y N,N-diisopropiletilamina (6,0 ml) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La disolución se evaporó, y el residuo se repartió entre hidróxido sódico acuoso y cloroformo. La disolución se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como el eluyente. La sal del hidrocloruro se preparó mediante evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución del residuo en metanol, adición de exceso de disolución de cloruro de hidrógeno (1 M en éter dietílico), y evaporación. Después de secar a vacío, la sal de dihidrocloruro del compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (243 mg); MS (ES^{+}) 307 (MH^{+}).

Claims (32)

1. El uso de un compuesto de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
19
en la que:
A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
20
D representa oxígeno o azufre;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{3} representa:
\vskip1.000000\baselineskip
21
R^{4}, R^{5}, y R^{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -CF_{3}, o Ar, con la condición de que al menos uno de R^{4} y R^{5} represente Ar;
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero hasta tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado, de 8 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10};
R^{8}, R^{9}, y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)R^{11}, -C(O)NHR^{12}, -C(O)R^{13}, -SO_{2}R^{14}, o R^{8} y R^{9} juntos pueden ser (CH_{2})_{j}Q(CH_{2})_{k} en el que Q es O, S, NR^{15}, o un enlace;
j es 2 a 4;
k es 0 a 2;
R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, y R^{15}, son independientemente alquilo (C_{1}-C_{4});
o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos o trastornos intelectuales.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que:
A representa:
22
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que D representa oxígeno.
4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que R^{2} representa hidrógeno.
5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que R^{3} representa:
23
6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que:
R^{3} representa:
24
R^{4} representa Ar;
R^{5} representa hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{6} representa hidrógeno, o halógeno.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que:
A representa:
25 
\vskip1.000000\baselineskip
D representa oxígeno;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa:
\vskip1.000000\baselineskip
26
8. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que:
A representa:
27
D representa oxígeno;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa:
28
R^{4} representa Ar;
R^{5} representa hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{6} representa hidrógeno, o halógeno.
9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de formula I es un compuesto en el que Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero hasta tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado, de 8 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10}; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-metil-(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-2-fluoro-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-formamidofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-aminofenil)propenamida;
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-formamidofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N-metilaminofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2,3-difenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-fluorofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3,4-diclorofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-bromofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(4-bromofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-yodofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-yodofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida];
N-(endo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(exo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-metil-(E-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-2-fluoro-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-formamidofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-nitrofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-aminofenil)-propenamida;
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-formamidofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-i1)(Z-3-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N-metilaminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2,3-difenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifenil)propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3,4-diclorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-bromofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(4-bromofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-yodofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-yodofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida];
N-(endo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(exo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida),
o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Un compuesto de fórmula general I,
29
en la que:
A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
D representa oxígeno, o azufre;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{3} representa:
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4}, R^{5}, y R^{6} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -CF_{3}, o Ar, con la condición de que al menos uno de R^{4} y R^{5} represente Ar;
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero hasta tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado, de 8 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10};
R^{8}, R^{9}, y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)R^{11}, -C(O)NHR^{12}, -C(O)R^{13}, -SO_{2}R^{14}, o R^{8} y R^{9} juntos pueden ser (CH_{2})_{j}Q(CH_{2})_{k} en el que Q es O, S, NR^{15}, o un enlace;
j es 2 a 4;
k es 0 a 2;
R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, y R^{15}, son independientemente alquilo (C_{1}-C_{4});
o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición adicional de que Ar no represente 2-, 3-, 4-piridilo, fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), halógeno, fenoxi, hidroxi, OCOR^{11}, NH_{2}, NHCOR^{11}, y nitro, cuando:
A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\newpage
R^{3} representa:
33
D representa oxígeno;
R representa metilo;
R^{2} y R^{5} ambos representan hidrógeno;
R^{6} representa cualquiera de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, o ciano;
o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que A representa:
34
o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R^{6} representa cualquiera de 2-furilo; 3-furilo; 2-tienilo; 3-tienilo; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. Un compuesto según la reivindicación 12, siendo dicho compuesto:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)-propenamida];
N-(1-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida];
o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
16. Un compuesto según la reivindicación 12, siendo dicho compuesto:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
N-(1-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida];
o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, para uso en terapia.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos o trastornos intelectuales.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con falta de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, demencia asociada con los cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, cese del tabaquismo, adición a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
20. El uso según la reivindicación 19, en el que la patología o trastorno es enfermedad de Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria, demencia asociada con los cuerpos de Lewy, o trastorno de hiperactividad con falta de atención.
21. El uso según la reivindicación 19, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión maníaca.
22. El uso según la reivindicación 19, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en los que existe una pérdida de sinapsis colinérgica.
23. El uso según la reivindicación 19, en el que la patología o trastorno es desfase horario, adición a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
24. El uso según la reivindicación 19, en el que la patología o trastorno es enfermedad de Alzheimer.
25. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
26. La composición farmacéutica según la reivindicación 25, para uso en el tratamiento de trastornos psicóticos o trastornos intelectuales.
27. La composición farmacéutica según la reivindicación 25, para uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con falta de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, demencia asociada con los cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, cese del tabaquismo, adición a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
28. La composición farmacéutica según la reivindicación 27, para uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria, demencia asociada con los cuerpos de Lewy, o trastorno de hiperactividad con falta de atención.
29. La composición farmacéutica según la reivindicación 27, para uso en el tratamiento de ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión maníaca.
30. La composición farmacéutica según la reivindicación 27, para uso en el tratamiento de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en los que existe una pérdida de sinapsis colinérgica.
31. La composición farmacéutica según la reivindicación 27, para uso en el tratamiento de desfase horario, adición a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
32. La composición farmacéutica según la reivindicación 27, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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